Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Технологический процесс получения таблеток
ВР-1. Санитарная подготовка производства (подготовка помещений, оборудования, воздуха, технологической одежды и персонала)
Указанная стадия проводится согласно требований ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)». На данной стадии проводятся мероприятия, направленные на обеспечение надлежащих санитарных условий производства таблеток и в конечном итоге микробиологической чистоты готового продукта. Кроме того, обязательно проводится весь комплекс подготовительных работ, позволяющих в дальнейшем оборудованию работать в оптимальном режиме.
ВР-2. Подготовка материала (лекарственных и вспомогательных веществ)
Фармацевтическая промышленность получает лекарственные и вспомогательные вещества, отвечающие требованиям ГФ XI и ГОСТов, как пра вило, в из мельченном и просеянном виде, поэтому подготовка материалов сводится к распаковке порошков и их отвешиванию. Если исходные материалы не отвечают требуемому фракционному составу, указанному в рег ламенте, их измельчают. Выбор оборудования для этой операции определяется свойствами обрабатываемых материалов и степенью измельчения.
При измельчении твердых материалов практически не получается однородного продукта, поэтому необходимо просеивание для отделения более крупных частиц. Тщательный отбор фрак ций позволяет получить продукт определенного гранулометрического состава. В производстве таблетированных лекарственных форм исходные сыпучие ве щества обычно просеивают на машинах с вибрацион ным принципом действия. Широкое применение нашло вращательно-вибрационное сито ВС-2М во взрывобезопасном исполнении.
ТП-3. Приготовление массы для таблетирования
ТП-3.1. Смешивание порошков
Составляющие таблеточную смесь лекарственные и вспомогательные вещества необходимо тщательно смешивать для их равномерного распределения в об щей массе. Получение однородной по составу смеси лекарственных и вспомогательных веществ является очень важной и в то же время довольно сложной технологической операцией, так как смешиваемые порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др.
Рис. 1. Технологические схемы проиводства таблеток
Примечание: знак * означает, что операция может отсутствовать.
В производстве таблетированных лекарственных форм широко используют смесители периодического действия лопастного типа, форма лопастей может быть различной, но чаще всего червячная или зетобразная. Качество смешения проверяют путем определения в смеси какого-либо компонента.
ТП-3.3. Гранулирование
Гранулирование – процесс превращения порошко образного материала в частицы (зерна) определенной величины. Гранулирование порошков позволяет:
Задача гранулиро вания состоит в обеспечении тесного сближения час тиц порошкообразного материала и формирования из них однородных и прочных гранул определенного размера.
Гранулирование проводится разными способами. Наиболее ранним и долгое время основным промышленным способом был способ «влаж ного» гранулирования – способ протирания овлажненной массы через перфорированную поверхность (специальное сито). Затем в ряде слу чаев оказался более целесообразным способ размола предварительно полученных брикетов таблетируемой массы до крупинок определенного размера. В отличие от первого этот способ стал называться сухим. В последнее десятилетие все шире используется в промышленности так называемое структурное гранулирование, при котором образование гранул из порошков происходит в псевдосжиженном слое, в дражировальном котле, распылением. К новым способам гранулирования нужно отнести также оригинальный способ гранулирования – плавлением.
Гранулирование продавливанием состоит из следующих операций:
1. Измельчение и смешивание (в случае сочетания двух и более ингредиентов). Эту операцию проводят в шаровых мельницах. Порошок просеивают через сито № 38;
2. Увлажнение. Необходимое количество связывающих веществ ус танавливают опытным путем для каждой таблетируемой массы. Это относится как к концентрации, так и к количеству раствора связывающего вещества. Для того чтобы порошок гранулировался и при этом не забивал отверстия сита, он должен быть увлажнен до определенной степени.
Операции смешивания и равномерного увлажнения порошкообразной смеси до заданных параметров раз личными гранулирующими растворами обычно совме щают и проводят в смесителях лопастного типа.
3. Формование гранул осуществляется протиранием (продавливание) увлажненных масс через прочные, сделанные, как правило, из специальных сортов стали сита с определенным размером отверстий. В зависи мости от требуемого гранулометрического состава таблетируемого материала диаметр отверстий сита составляет от 1 до 5 мм. Процесс механизирован. Используются грануляторы различных модификаций (или протирочные машины).
Рис. 2. Гранулятор для влажного гранулирования
(И.А. Муравьев, 1980)
1 – цилиндр с отверстиями; 2 – протирающие лопасти;
3 – электродвигатель; 4 – коническая передача;
5 – приемник для гранул
Конструкция гранулятора для влажного гранулирования показана на рис. 2. В вертикальный перфорированный цилиндр (1) насыпают гранулируемую массу и протирают через отверстия с помощью пружинящих лопастей (2).
В последние годы в фар мацевтическую промышленность все шире внедряются аппараты и машины, в которых совмещаются несколь ко технологических операций. Так, процесс гранули рования все чаще комбинируется со смешиванием либо с сушкой. Перспективны смесители-грануляторы, предназначенные для смешивания сыпучих материалов с жидкостью и их гранулирования.
Высокоскоростные смесители-грануляторы выпус каются фирмами: «Baker Perkine» (Англия) и «Machines collete» (Бельгия). Высокоскоростной смеситель-гранулятор (рис. 3) сделан в виде герметичной полированной емкости с закругленным дном. В ем кости имеются две мешалки: одна – в виде централь ного скребка (3), приводимого в действие через цент ральный вал (14), предназначена для сообщения об рабатываемому продукту регулируемого движения; другая (10) – для разрушения частиц неправильной формы. Обе мешалки работают с регулируемой час тотой вращения, которая у второй мешалки примерно в 10 раз выше, чем у первой. В аппарате осуществ ляется смешивание и гранулирование. Смешивание в основном обеспечивается за счет энергичного при нудительного кругового перемешивания частиц и стал кивания их друг с другом. Процесс перемешивания для получения однородной по составу смеси длится 3-5 мин.
Рис. 3. Высокоскоростной смеситель-гранулятор
(Л.А. Иванова, 1991)
1 – картер привода; 2 – гомогенизатор;
3 – вращающийся скребок; 4 – водяная рубашка;
5 – ось крышки; 6 – выпускные клапаны; 7 – крышка;
8 – система блокировки крышки; 9 – корпус; 10 – мешалка;
11 – разгрузочный клапан; 12 – узел наклона резервуара;
13 – привод; 14 – центральный вал
При влажном гранулировании к предварительно смешиваемому порошку в смеситель (9) подается гранулирующая жидкость и в зависимости от состава смесь перемешивается еще 3-10 мин. Подбирая ско рость вращения мешалок, добиваются получения гранулята необходимой дисперсности.
После завершении процесса гранулирования от крывают разгрузочный клапан (11) и при медленном вращении скребка (3) готовый продукт высыпается из емкости в течение 30-90 с для сушки в кипящем (псевдоожиженном) слое.
4. Сушка гранулята. Сушка увлажненных гранулятов является одним из самых энергоемких процессов. В производстве таблетированных лекарственных форм для сушки гранулятов используются сушилки различ ных конструкций и принципов действия. Наиболее перспективна сушка в псевдоожиженном слое. Основ ными ее преимуществами являются: высокая интен сивность процесса; уменьшение удельных энергети ческих затрат; возможность полной автоматизации процесса; сохранение сыпучести продукта. В отече ственной химико-фармацевтической промышленности применяются сушилки этого типа, разработанные ЛНПО «Прогресс» и предназначенные для сушки таблеточных гранулятов, не содержащих органиче ских растворителей, а также сушилки СП-30, СП-60, СП-100, где цифрами обозначена номинальная за грузка исходного материала в килограммах.
Сушилка СП-30 (сушилка порошков с загрузкой 30 кг порошка) представляет собой цельносварной металлический шкаф, облицованный металлическими листами и разделенный на два отсека (рис.4). В первом малом отсеке размещены воздухозаборное уст ройство 1 и воздухоподогреватель 2. На входе из первого во второй от сек установлен воздушный фильтр 3. Вторым отсеком является сушиль ная камера, которая в вертикальной плоскости разде лена на три части. Первая служит для установки в ней тележки 4 с резервуаром из оргстекла 6, наполненным продуктом 5. Резервуар с гранулятом размещается на тележке 4, имеющей подъ емное устройство. При подъ еме верхний срез резервуара прижимается к уплотнению горизонтальной перего родки. Вторая (средняя) часть сушилки предназначе на для размещения рукавно го фильтра 7 со встряхива ющим устройством. В треть ей (верхней) части сушил ки размещается вентилятор 8, насаженный непосредст венно на вал электродвига теля 11 и шибер 9 с рукояткой управления, расположенной на лицевой стенке шкафа для регули рования потока воздуха (10), проходящего через сушилку.
Рис. 4. Аппарат СП-30 для сушки гранулята в кипящем слое (И.А. Муравьев, 1980)
На лицевой стенке сушилки имеется герметически закрывающаяся дверь, на тыльной стороне – предохранительные клапаны для съема давления внутри сушилки в случае взрыва.
В процессе сушки в результате трения частиц возникает электричес кий заряд, который может дать искру, вызывающую взрыв смеси. Для съема электростатического заряда с продукта в резервуар вставляется стержневая рамка 12, которая через штепсельный разъем соединена с корпусом сушилки.
Во время сушки предохранительные клапаны вследствие создающе гося в сушилке вакуума прижимаются резиновыми уплотнителями к корпусу и открываются при возникновении избыточного давления внут ри сушилки.
Сушилка работает следующим образом: поток воздуха 1, всасывае мый вентилятором 8 в верхнюю часть каркаса, проникает через возду хонагреватель 2, воздушный фильтр 3 и попадает непосредственно в сушильную камеру, где проходит через резервуар с гранулятом 6 сни зу вверх. При этом гранулят приходит во взвешенное состояние. Далее воздух проходит через установленный над резервуаром рукавный фильтр, который исключает возможность уноса мелких частиц высуши ваемых гранул. Воздух при прохождении через гранулят насыщается парами влаги и через вентиляционный канал выходит наружу.
Перед сушкой в резервуар с гранулятом вставляют стержневую рам ку 12, тележку с резервуаром вкатывают в сушилку. Замыкают штеп сельный разъем заземляющего устройства 13. Поворотом рукоятки те лежки осуществляют подъем резервуара с гранулятом и одновременное уплотнение резервуара с корпусом сушилки и закрывают дверь. На ре гуляторе температур устанавливают температуру сушки (но не выше 70 °С), на реле времени – продолжительность сушки. Включают пакет ный выключатель общего включения; при этом загорается сигнальная лампа зеленого цвета. Поворотом рукоятки механизма управления шибером закрывают выхлопное отверстие. Нажимают кнопку «пуск» сис темы управления вентилятором (на пульте загорается красная лампа). Медленно открывают клапан регулировки воздуха вращением рукоятки механизма управления шибером до тех пор, пока материал в резервуа ре не придет во взвешенное состояние. После заданного времени сушки (20-60 мин) вентилятор останавливается автоматически.
После сушки путем многократного поворота ручки встряхивающего устройства встряхивают рукавный фильтр. Открывают дверь сушиль ной камеры. Опускают резервуар с материалом посредством вращения рукоятки тележки. Тележку вместе с резервуаром выкатывают из су шилки.
После высушивания гранулят не представляет собой равномерной массы и часто содержит комки слипшихся гранул, поэтому повторно поступает в протирочную машину. Затем при необходимости от гранулята отсеивают образовавшуюся пыль.
Гранулы некоторых веществ (фенилсалицилат, терпингидрат и др.) подсушивают на воздухе при комнатной температуре (поскольку фенилсалицилат имеет температуру плавления 420С, а терпингидрат является летучим веществом), а гранулы боль шинства веществ – в сушильных шкафах или сушильных помещениях при температуре 30-40 °С. При сушке гранулята находят применение силикагельный метод, а также сушка при помощи инфракрасных лучей и токов высокой частоты.
5. Обработка гранул. Сухие гранулы, которые не представляют собой равномерной массы и часто содержат комки слипшихся гранул, повторно поступают в протирочную машину с пластинками, имеющими диаметр отверстий меньший, чем для влажных гранул, или подвергают обкатыванию до сферической формы в специальном аппарате – marmeriser. Он представляет собой неподвижный вертикальный, от крытый сверху цилиндр с гладкими стенками. Внутри цилиндра у основания вращается рифленая пластина со скоростью 400-1600 об/мин, поверхность которой покрыта углублениями 2-4 мм. Вермишелеобразный, цилиндрической формы гранулят, полученный продавливанием пластичной массы через радиальное или торцовое сито, поступает в мармеризер. В нем цилинд ры разламываются на кусочки длиной, равной диа метру гранулята, и обкатываются до сферической фор мы под действием центробежных и фрикционных сил. Время обкатки гранул равно в среднем 2 мин, про изводительность – до 20 000 кг/ч.
Однородность размера, правильность сфер и время процесса зависят от пластичности и влажности гра нулята, его состава, температуры, скорости вращения фрикционной пластины, глубины и размещения насе чек на ней и количества обрабатываемого материала. Масса для изготовления гранул должна быть плас тичной и в то же время ломкой. Это достигается пу тем выбора склеивающих веществ, регулированием их количества и свойствами введенной в массу жид кости. Для предотвращения слипания гранул в чашу мармеризера добавляют тонко измельченную мелко кристаллическую целлюлозу, крахмал или тальк.
В ряде работ подчеркивается преимущество гра нул сферической формы, обеспечивающих хорошую стабильную сыпучесть и получение таблеток с минимальными отклонениями по массе. Например, при исследовании гранулятов кальция фосфата двухоснов ного, магния гидроксида и сульфадимезина, изготовленных методом влажного гранулирования с последующей обкаткой, оказалось, что их сыпучесть была выше на 40-100%.
6. Опудривание гранулята. Эта операция осуществляется свободным нанесением тонкоизмельченных ве ществ на поверхность гранул. Путем опудривания в таблетируемую массу вводят скользящие вещества, разрыхляющие и др. Опудривание гранулята проводят обычно в смесителях с вращающимся корпусом и вращающимися лопастями, циркуляционных смесителях (с псевдоожиженным слоем), дражировальных котлах, специальных машинах для опудривания. В последнее время для этой цели чаще используют циркуляционный смеситель с псевдоожиженным слоем. За короткое время (от 1 до 5 мин) происходит равномерное перемешивание опудривающих компонен тов с гранулятом.
Жиры и жироподобные вещества вводят в виде эфирного раствора путем опрыскивания при непрерывном перемешивании гранул, после чего эфиру дают испариться.
Структурное гранулирование – это такое воздействие на увлажненный материал, которое приводит к образованию округлых и достаточно однородных по размеру гранул. Это перспективный способ, т.к. гранулы получаются сферической формы и одинакового гранулометрического состава.
Выделяют 3 способа структурного гранулирования:
1. Гранулирование распылительным высушиванием.
Использование распылительной сушки для гранулирования целесообразно особенно тогда, когда желателен кратковременный контакт продукта с теплоносителем – воздухом и имеется возможность проводить гранулирование непосредственно из раствора. Например, для таких термолабильных продуктов как экс тракты из лекарственного растительного и животного сырья, энзимы, антибиотики и др. Сущность метода заключается в том, что раствор или водная взвесь компонентов распыляется форсунками в сушильной камере, через которую проходит нагретый воздух. При распылении образуется большое количество поли дисперсных капель. Благодаря большой поверхности диспергированных частиц происходит интенсивный тепло- и массообмен с агентом сушки, при этом рас пыленные частицы быстро теряют влагу. Из обезвожен ных во взвешенном состоянии капель взвеси образуют ся сферические пористые гранулы, которые падают на дно камеры и затем удаляются конвейером. Про цесс сушки гранул занимает всего несколько секунд, причем максимальная температура частиц в процессе испарения влаги в зоне повышенных температур прак тически не превышает 200 °С. Распылительные сушил ки характеризуются большим разнообразием конструк ций, что является следствием различных свойств высушивающих веществ и требований, предъявляемых к готовому продукту.
Для гранулирования используются односекцион ные, однонаправленные (прямоточное движение ка пель взвеси относительно потока теплоносителя) сушилки (рис. 5), снабженные пневматическими или чаще центробежными механическими форсунками.
Рис. 5. Распылительная сушилка (Л.А. Иванова, 1991)
1 – распылительная фор сунка;
2 – патрубок для удаления воздуха и пыли;
3 – вывод готового продук та;
4 – патрубок для подачи горячего воздуха
Гранулирование распылительным высушиванием может осуществляться в двух вариантах:
а) распыление суспензий наполнителей (например, лактозы, кальция сульфата и др.) с добавлением склеивающего вещества и разрыхлителя. Количество твердой фазы в суспензии может быть 50-60%. Полученные гра нулы затем смешивают с тонкоизмельченными лекар ственными веществами и, если необходимо, со вспо могательными веществами, не введенными в состав суспензии;
б) распыление растворов или суспензий, состоящих из лекарственных и вспомогательных веществ.
Распылительным высушиванием получают сфери ческие гранулы размером 100-250 мкм. Они облада ют хорошей сыпучестью и легко подвергаются прессованию.
Широкому внедрению метода распылительного гранулирования препятствуют относительная громозд кость аппаратуры, большой расход воздуха, слож ность улавливания мелких частиц и как следствие – большие энергетические затраты. Поэтому такой ме тод гранулирования целесообразно использовать лишь при производстве очень дорогих препаратов.
2. Гранулирование в псевдоожиженном слое.
Гранулирование во взвешенном (псевдоожижен ном) слое также относится к влажному гранулиро ванию, но является наиболее технически совершен ным и перспективным, так как позволяет совместить операции смешивания, гранулирования, сушки и опудривания в одном аппарате и организовать непрерыв ное производство с высокой производительностью. Гранулирование в псевдоожиженном слое материала заключается в смешивании порошкообразных ингре диентов во взвешенном слое с последующим их увлаж нением гранулирующей жидкостью при продолжаю щемся перемешивании. Существует несколько гипотез о механизме образования гранул. Одни из них осно ваны на предположении, что центрами гранулирова ния в мелкодисперсном порошке являются капельки гранулирующей жидкости, другие предполагают цент рами частицы определенной величины, внесенные в дисперсный состав порошка. Но и в том и другом слу чае предусматривается наличие мелкодисперсного порошка, находящегося в псевдоожиженном состоя нии, и гранулирующей жидкости, распыленной до необходимой степени дисперсности. Для гранулиро вания таблеточных смесей во взвешенном слое широко используются установки периодического действия, к которым относятся сушилки-грануляторы типа СГ-30 (503) и СГ-60 (543).
Принцип работы аппарата СГ-30 (503) и его уст ройство представлены на рис. 6. Корпус аппара та (11) сделан из трех цельносваренных секций. Продуктовый резервуар (3) имеет форму усеченного ко нуса, расширяющегося вверх и переходящего затем в обечайку распылителя (4), которая соединяется с обечайкой рукавных фильтров (5).
Рис. 6. Принцип работы аппарата СГ-30
для гранулирования таблеточных смесей (Л.А. Иванова, 1991)
Резервуар с исходными компонентами на тележ ке (1) закатывается в аппарат, поднимается пневмоцилиндром (2) и уплотняется с обечайкой распылителя. Поток воздуха всасывается вентилятором (8), приводимым в действие электродвигателем (7), очи щается в воздушных фильтрах (12), нагревается до заданной температуры в калориферной установке (16) и проходит снизу вверх через воздухораспределитель ную беспровальную решетку, установленную в нижней части продуктового резервуара. При этом продукт приходит во взвешенное состояние – перемешивается. Затем в псевдоожиженный слой исходных компонен тов из емкости (14) дозирующим насосом (13) пода ется через форсунку гранулирующая жидкость и про исходит гранулирование таблеточной смеси. Сжатый воздух, подаваемый к пневматической форсунке по специальной системе (15), применяется не только для распыления гранулирующей жидкости, но и для дис танционного управления форсункой. В ходе гранули рования осуществляется автоматическое встряхива ние рукавных фильтров. Встряхивающее устройст во (6) электропневматически сблокировано с устрой ством, перекрывающим заслонки (10). При встряхи вании рукавных фильтров заслонка перекрывает до ступ псевдоожижающего воздуха к вентилятору, пре кращая таким образом псевдоожижение продукта и снимая воздушную нагрузку с рукавных фильтров. Встряхиванием фильтры очищают от продукта, нахо дящегося в виде пыли, который затем гранулируется. В выходной части вентилятора размещен шибер (9) с ручным механизмом управления. Он предназначен для регулирования расхода псевдоожижающего воз духа. Через определенный промежуток времени отклю чается система распыления и начинается сушка гранулята. Аппарат работает в автоматическом режиме. Реле времени обеспечивает последовательность и не обходимую продолжительность операций, а также цикличность и длительность процесса встряхивания рукавных фильтров и синхронной с ним работы за слонки. По окончании всего цикла гранулирования автоматически выключается вентилятор и прекраща ется подача пара в калориферную установку. Опус кается продуктовый резервуар. Тележку вместе с ре зервуаром выкатывают из сушилки, гранулят посту пает на таблетирование.
Применение установок с псевдоожижением дает ряд преимуществ: сокращение производственного цикла, в боль шинстве случаев он длится 25-45 мин (вместо 11-30 ч); уменьшение количества применяемого обору дования (с 5 до 2 видов) и соответственно сокращение производственных площадей почти на 50%; снижение трудоемкости процесса, так как отпадает ряд ручных производственных операций. Следует также отметить, что в псевдоожиженном слое гранулят получается более однородный по фракционному составу, чем приготовленный методом продавливания. Основная масса гранул (60-80%) имеет размер от 0,25 до 1,5 мм. Такой гранулометрический состав способствует более равномерной работе таблеточных прессов.
Однако специфика каждого лекарственного веще ства такова, что по однажды отработанной технологии гранулирования с использованием установки с псевдоожижением другое вещество в данном режиме гранулировать не удается. Требуется вновь отрабатывать режимы, опре делять количество, качество, скорость подачи грану лирующей жидкости и т. д.
3. Гранулирование в дражировальном котле.
Гранулирование в дражировальном котле также относится к влажному гранулированию. Суть данного метода заключается в следующем: лекарственные и вспомогательные вещества загружают в дражировальный котел, вращающийся со скоростью 20-40 об./мин (рис. 7), перемешивают и с помощью пульверизатора, установленного у края котла (обдуктора), разбрызгивают гранулирующий раствор. При его попадании на порошкообразный материал образуются маленькие гранулки. После этого скорость вращения котла плавно уменьшается, и в котел подается горячий воздух для сушки гранулята. Заключительный этап – опудривание гранулята в дражировальном котле скользящими и рыхлящими веществами.
Сухое гранулирование. В некоторых случаях, если лекарственное вещество разлагается в присутствии воды, является термолабильным, или нет необходимости во влажном гранулировании, (т. е. порошок хорошо прессуется, но обладает недостаточной сыпучестью) применяют сухое гранулирование.
Метод основан на том, что порошкообразный ма териал подвергают первоначальному уплотнению (прессованию) и получают гранулят, который затем таблетируют – вторичное уплотнение. Первоначальное уплотнение можно рассматривать как прием для уве личения времени воздействия на порошок давления прессования. Его проводят на брикетировочных ма шинах или специальных компакторах. Полученные брикеты или пластины затем разламывают и превра щают в гранулят, обладающий лучшей сыпучестью, чем исходный порошок.
Наиболее перспективными являются комбиниро ванные установки, в которых совмещаются процессы компактирования, измельчения и разделения получен ных гранул. Схема такой установки изображена на рис. 8. Смесь порошков, подлежащая гранулирова нию, из питателя (11) по трубопроводу (9) загружа ется в смеситель (8), где перемешивается и подается шнеком (7) в валковый пресс (6). Проходя через валки, требуемое расстояние между которыми уста навливается регулирующим устройством (5), масса прессуется под давлением, а затем предварительно измельчается в измельчителе ударного действия (4). Измельченный материал попадает в собственно гранулятор (3) и проходит через его сетку (10). Готовые гранулы разделяют по размерам на вибросите (2). Гранулы требуемого размера собираются в емкость (1) для дальнейшего таблетирования, а остальное – слишком крупные гранулы и пылевая фракция – по трубопроводу возвращаются в смеситель.
(Л.А. Иванова, 1991)
Гранулят, полученный любым методом должен иметь:
определенный фракционный состав;
оптимальную насыпную массу;
хорошую текучесть (сыпучесть);
достаточную прессуемость;
необходимую влажность.
Данные показатели определяются аналогично порошкообразному материалу (см. раздел 4).
ТП-3.2 Прессование
Прессование (собственно таблетирование) можно определить как процесс образования таблеток из гра нулированного или порошкообразного материала под действием давления.
Таблетирование лекарственных веществ обычно происходит при величинах давления, равных 25-250 мПа; более высокое давление применяют крайне редко.
Таблеточные машины
Процесс прессования осуществляется на таблеточных машинах 2-х типов:
- с покоящейся матрицей и подвижной загрузочной воронкой;
- с подвижной мат рицей и покоящейся загрузочной воронкой.
Первый тип машин получил название экс центриковых, или кривошипных (по типу механизма, приводящего в движение пуан соны), или ударных (по характеру прессу ющего усилия). Машины второго типа на зываются роторными, револьверными или карусельными (по характеру движения матрицы с системой пуансонов). Эксцентриковые таблеточные машины как более простые появились раньше.
На отечественных заводах применяются как таблеточные машины заграничных фирм «Килиан» (Германия), «Стокс» (США), «Манести» (Англия) и др., так и выпускаемые Ждановским заводом технологического оборудования.
Пресс-инструмент таблеточных машин
Под пресс-инструментом таблеточных машин понимается комплект, состоящий из двух пуансонов и матрицы.
Матрица – это стальной диск, в котором просверлено цилиндрическое отверстие диаметром от 3 до 25 мм. Сечение отверстия равно диаметру таблетки. Матрицы большей частью делаются круглыми и вставляются в соответствующее отверстие столешни цы – рабочей поверхности. С целью увеличения производительности матрицы могут быть двух- и трехгнездными.
Пуансоны – это стержни из хромированной стали. Диаметр их чуть меньше диаметра матричного канала, чтобы они могли в нем перемещаться. Прессующие поверхности пуансонов делаются плоскими или вогнутыми (разного радиуса кривизны), гладкими или с поперечными бороздками (насечками) или с выгравированной надписью.
Кривошипные таблеточные машины
КТМ являются однопозиционными машинами, в которых при вы полнении основных операций объект обработки (таблетки) – транспортного движения не совершают. Каждую операцию технологического цикла выполняет отдельный исполнительный механизм: механизмы загрузки (дозирования), прессования, выталкивания. Для КТМ также характерно, что все таблетки производятся на одном комплекте пресс-инструмента.
Операция загрузки (дозирования). В процессе работы КТМ она же является операцией сброса отпрессованной таблетки. После того как загрузочная воронка, столкнув таблетку, становится в поло жение над матрицей, происходят опускание нижнего пуансона и на полнение канала матрицы таблетируемой массой. Ход вниз нижнего пуансона регулируется. Его конечным положением определяется объем дозы таблетируемой массы.
Операция прессования. Загрузочная воронка отходит в сто рону, открывая отверстие заполненной матрицы. Верхний пуансон, на ходившийся до этого в крайнем верхнем положении, опускается и с силой входит в матричное отверстие, уплотняя массу до получения прочной таблетки.
Операция выталкивания (выпрессовки). Верхний пуансон поднимается вверх, а нижний следует за ним и останавливается точно на уровне среза матрицы. Загрузочная воронка движется к матричной зоне.
Далее загрузочная воронка, подойдя к матричной зоне, своей перед ней кромкой сдвигает вытолкнутую таблетку на край столешницы, от куда та попадает в лоток, а сама своим устьем накрывает матрицу для новой загрузки, после чего цикл начинает повторяться и т. д.
КТМ отечественной конструкции (ТП-1М) имеют производительность при одногнездном пресс-инструменте до 4800 шт. в час. Размер табле ток 12 мм, глубина заполнения матрицы 15 мм, усиление прессования 1,7 т/с. Машина рассчитана на одностороннее прессование.
Роторные таблеточные машины
РТМ являются многопозиционными машинами, в которых основные и вспомогательные операции технологического цикла выполняются при непрерывном транспортном перемещении таблеток. В связи с этим в РТМ применяется до нескольких десятков комплектов пресс-инстру мента, с помощью которых одновременно, но на разных фазах осуще ствляется процесс таблетирования.
РТМ могут иметь в роторе от 12 до 55 матриц (позиций). Помимо того, они могут быть однопоточными (с одной загрузочной воронкой) и двухпоточными (с двумя загрузочными воронками). В последнем слу чае весь производственный цикл заканчивается за пол-оборота ротора. В результате резко повышается производительность РТМ.
Такой высокопроизводительной машиной является, в частности, отечественная конструкция РТМ-41, которая является двухпоточной машиной, имеющей 41 гнездо (позицию). Производительность РТМ-41 при одногнездном пресс-инструменте достигает 204000 шт. в час. Диаметр таблетки до 16 мм, глубина наполнения 18 мм, усилие прессования 6 т/с.
Рис. 9. Схема движения пуансонов в многоматричной
ротационной машине (И.А. Муравьев, 1980)
1 – ползун; 2 – ролик; 3 – верхний копир; 4 – верхний пуансон;
5 – столешница; 6 – матрица; 7 – нижний пуансон;
8 – нижний ползун; 9, 11, 12, 15 – ролики;
10 – нижний копир; 13 – воронка; 14 – мешалки в воронке;
16 – нож для сбрасывания таблетки; 17 – лоток; 18 – таблетка
РТМ-41 (и ее вариация РТМ-2 MB) позволяют получать таблетки из сыпучих материалов, обладающих различными физическими и технологическими свойствами.
Еще более скоростной машиной является РТМ-55, рассчитанная на выпуск таблеток диаметром до 7 мм. Ее производительность может до стигать 448000 шт. в час, скорость вращения ротора 17-68 об./мин.
Поскольку в РТМ давление двустороннее и нарастает (снимается) постепенно, таблетки получаются высокого качества. Эти машины ра ботают равномерно, не пылят. В загрузочной воронке может быть ус тановлена мешалка. Вращающийся ротор допускает установку приспо соблений для опудривания матричного отверстия перед загрузкой, а также после нее (для опыливания поверхности заполненной матрицы). В некоторых конструкциях имеются щеточные обтирающие или очища ющие приспособления, обеспечивающие чистоту пуансонов.
В мировой практике созданы высокопроизводительные таб леточные прессы, оснащенные приборами для авто матического контроля массы таблеток, давления прес сования. Имеются модели машин, выпускающие в час более полумиллиона таблеток.
В таблеточных машинах используется объемный метод дозирования. Загрузочное устройство РТМ со стоит из загрузочной воронки – бункера и питателя-дозатора, укрепленных неподвижно на станине ма шины. Бункер обеспечивает непрерывность потока таблетируемого материала. Для равномерной подачи плохо сыпучих материалов из бункера в питатель пер вые могут быть снабжены мешалками, шнеками, ворошителями. Питатель-дозатор предназначен для фор мирования, направления и дозированной подачи таб леточной смеси в зону прессования.
Конструкция питателя должна обеспечивать рабо ту РТМ с высокой производительностью, точность и стабильность массы таблеток, таблетирование мате риалов с различными свойствами и характеристика ми, заполнение матричных отверстий от минималь ных до максимальных диаметров, соответствующих размерам таблеток согласно требованиям фармако пеи.
Процесс таблетирования можно рассмотреть на циклограмме – развертке машины (рис. 10).
Из бункера (1) порошок самотеком поступает в питатель-дозатор (3), неподвижно укрепленный на станине машины. Заполняющий ворошитель лопастями (4) осуществляет подачу порошка в матрицу (6), при этом пуансоны (8), укрепленные в толкателях (9), опускаются по неподвижному копиру (10) и регули руемому копиру (15) на полную глубину заполнения матриц. При дальнейшем вращении ротора толкатель следует по горизонтальному участку копира к дози рующему механизму, который состоит из копира (16) и шарнирно связанного с ним регулируемого дозато ра (17). Копир-дозатор перемещает толкатель с пуан соном вверх, поднимая порошок в матрице на высо ту, соответствующую по объему заданной массе таб летки. В это время лопасти (20) дозирующего ворошителя срезают излишек дозы и передают ее обратно в зону действия заполняющего ворошителя. Посколь ку лопасти находятся на 1,0–1,5 мм выше дна кор пуса питателя, то в дозировании участвует и кромка корпуса (21) питателя, отстоящая от зеркала стола на 0,1 мм. Окончательно отсекает дозу нож (22) с фторопластовой пластиной, плотно прижатой к столу.
Рис. 10. Принцип работы РТМ-41 (Л.А. Иванова, 1991)
Во время дальнейшего переноса дозы нижний тол катель попадает на горизонтальный копир (18), верх ний – проходит под копиром-отбойником (23), опус кающим верхние пуансоны до захода их в матрицу. Ролики (19) осуществляют предварительное прессо вание (подпрессовку), а ролики давления (11) – собственно прессование. При этом на РТМ порошок выдерживается под давлением за счет наличия плос кого торца на головке толкателя, смещения, на 3-4 мм осей верхнего и нижнего роликов давления, вве дения специальных копиров (2), размещенных на уровне ролика давления в момент прессования. Выталкивание таблетки из плоскости матрицы на поверх ность зеркала стола осуществляется механизмом вы талкивания, состоящим из трех элементов. Ролик вы талкивания (12) отрывает таблетку от стенки мат рицы. Копир выталкивания (13) доводит таблетку до верхнего уровня, а выталкиватель (14) регулируется таким образом, чтобы таблетка выводилась из мат рицы на поверхность стола, затем ротором таблет ка (7) подводится к ножу (5), который направляет ее на лоток и далее в приемную тару. Современные таблеточные машины взрывобезопасны.
Таблеточные машины комплектуются установкой для сбора потерь таблеточной массы при изготовле нии и фасовке, оборудованы приборами для автома тического контроля таблеток на металлические вклю чения, которые не только обнаруживают, но и извле кают из потока таблетки, имеющие металлические включения. Минимальные размеры обнаруживаемых металлических включений 0,5 мм при средней ско рости непрерывного потока таблеток 100 тыс. штук в час.
Для автоматического контроля массы таблеток при производстве их на машинах типа РТМ-41 исполь зуется устройство, состоящее из блока отбора табле ток, преобразователя, блока контроля и сигнализа ции. Сигнал с преобразователя поступает в блок конт роля и сигнализации, где он сравнивается с заранее заданным сигналом, соответствующим определенной массе таблетки. В случае отклонения массы таблетки от номинала загорается сигнальная лампа. Произ водительность устройства не менее 2000 операций в час при массе контролируемой таблетки от 0,15 до 0,75 г.
Для удаления с поверхности таблеток, выходящих из пресса, пылевых фракций применяются обеспылеватели. Таблетки проходят через вращающийся пер форированный барабан и очищаются от пыли (заусе ниц и неровностей), которая отсасывается из обеспылевателя пылесосом.
Эксплуатация таблеточных машин и пресс-инструмента
КТМ используются только в условиях лаборатории, промышленного значения не имеют в виду своей малой производительности. РТМ в техническом отношении далеко превосходят КТМ, поэтому находят широкое применение на фармацевтических предприятиях.
Перед прессованием любая таблеточная машина должна быть тща тельно выверена и отрегулирована. Затем проводят пробное таблетирование (пуская машину вручную), в результате которого добиваются необходимой массы таблеток, должной прочности и распадаемости, а также устранения внешних изъянов таблеток. Если, например, таблет ка выталкивается с поврежденной или неровной поверхностью, это ука зывает, что масса сильно прилипает или недостает скользящих веществ, или прессующие поверхности недостаточно гладки. Если у таблетки имеются кромки, то мал диаметр пуансона. Если поверхность таблетки сбита, то нижний пуансон поднимается недостаточно высоко. Если таб летки при выбрасывании рассыпаются, то либо давление слишком ма ло, либо (что значительно хуже) в массе мало связывающих веществ. Расслаивание таблеток свидетельствует о слишком высоком давлении или о том, что гранулят слишком сух.
Первые таблетки обычно запачканы машинным маслом, поэтому их отбрасывают. Только после устранения всех недостатков можно начи нать серийное таблетирование. Особенно бережного отношения к себе требует пресс-инструмент. В отдельных руководствах его даже сравнивают с отношением хирурга к операционным инструментам.
Многочисленные наблюдения за эксплуатацией пресс-инструмента показывают, что в первую очередь изнашивается матрица. Скорость ее износа в 3-4 раза выше скорости износа нижнего пуансона; верхний пуансон изнашивается в меньшей степени, чем нижний. В матрице из нос локализуется в основном в зоне прессования. Очень важно, чтобы зазор между стенками пуансона и матрицы был минимальным. Попа дание сыпучего материала в зазоры может приводить к заеданию толкателей и поломке пресс-инструмента.
Прямое прессование
Прямое прессование – это процесс прессования негранулированных порошков. Оно обладает рядом преимуществ:
- из технологической схемы производства таблеток (см. рис. 1) следует, что прямое прессование позволяет исключить 4-ре технологические операции и, таким образом, сократить время производства;
- позволяет понизить себестоимость продукта;
- исключает разложение лекарственных веществ, возможное при влажном гранулировании под действием влаги и температуры;
- снижает побочное действие лекарственных препаратов за счет снижения продуктов разложения;
- повышает срок годности таблеток.
Однако, несмотря на кажущиеся преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин прессуемый материал должен обладать опти мальными технологическими характеристиками (сы пучестью, прессуемостью, влажностью и др.). Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков, таких как натрия хло рид, калия йодид, натрия и аммония бромид, гексаметилентетрамин, бромкамфора, ПАСК-натрий и дру гие вещества, имеющие изометрическую форму час тиц, приблизительно одинакового гранулометрического состава и, как правило, не содержащие большого количества мелких фракций (т. е. частиц размером менее 0,1 мм). Они способны к самопроизвольному объемному дозированию и достаточно хорошо прес суются. При этом бромиды, хлориды и йодиды прес суют непосредственно, без вспомогательных веществ, предварительно просушив до оптимальной влажности и отсеяв от крупных и пылевидных частиц. При пря мом прессовании бромкамфоры, гексаметилентетрамина и ПАСК-натрия в состав массы для прессования вводят разрыхляющие и антифрикционные вещества.
Выделяют три основных направления обеспечения прямого прессования:
- добавление вспомогательных веществ, улучшающых технологические свойства таблетируемого материала;
- предварительная направленная кристаллизация лекарственных веществ;
- принудительная подача таблетируемого материала из загрузочной воронки в матрицу.
Первое направление позволяет улучшить технологические свойства таблетируемого материала. При этом используют вспомогательные вещества:
- обладающие хорошей сыпучестью за счет зернистости и небольшой удельной поверхности (гранулированный маннит, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, высушенная распылением, обезжиренный молочный порошок);
- обладающие хорошей прессуемостью (натрия хлорид, микрокристаллическая целлюлоза, кальция дифосфат, безводная или распылительно высушенная лактоза);
- уменьшающие трение между частицами (аэросил, кальция силикат (аэрогель), модифицированные крахмалы, кислота стеариновая, магния и кальция стеараты).
Для прямого таблетирования лекарственных ве ществ, применяемых в малых дозировках (например, витамины, гормоны и др.), интерес представляют на полнители, обладающие хорошей прессуемостью даже в присутствии лекарственных веществ. Часто с этой целью применяют лактозу безводную или высушен ную распылением, микрокристаллическую целлюло зу и кальция дифосфат. Безводная лактоза способна к прямому прессованию и имеет хорошую текучесть. Она не теряет свойств таблетируемости даже при из мельчении до тонкого порошка, хотя при этом ее те кучесть и уменьшается. Лактоза, высушенная распы лением, состоит из микрокристаллов, частичек аморф ной и стекловидной структуры. Основная масса час тиц имеет сферическую форму, обеспечивающую хо рошую текучесть материала. Благодаря сочетанию частиц и микрокристаллов лактоза обладает хорошей прессуемостью. Недостатком ее является побурение в присутствии веществ основного характера и ухуд шение текучести после измельчения. При высыхании и потере воды, обычно присутствующей в лактозе, она теряет способность к прямому прессованию. Микро кристаллическая целлюлоза, получаемая жестким гид ролизом целлюлозы специальных сортов древесины, значительно повышает прессуемость. Добавления 5-20% микрокристаллической целлюлозы к лекарствен ным веществам бывает достаточно для придания смеси способности к прямому прессованию. Кальция ди фосфат двуводный в основном применяется в смеси с другими наполнителями для прямого прессования, такими как микрокристаллическая целлюлоза, лак тоза, крахмал. Отмечено, что прямое прессование об легчается при добавлении гранулированных маннита и сорбита, смесей лактозы с мальтозой, крахмалом или микрокристаллической целлюлозой и др. Иногда добавление небольшого количества таких веществ как аэросил, кальция силикат (аэрогель), модифици рованные крахмалы, делает смесь пригодной для пря мого прессования. Так, оптимальное количество аэро сила, добавляемого для улучшения текучести смеси, составляет 0,05-1,0 %.
Второе направление позволяет получить таблетируемые вещества в кристаллах заданной сыпучести, прессуемости и влажности путем подбора определенных условий кристаллизации или перекристаллизацией уже готовых лекарственных веществ в определенном режиме. В РФ этим методом получают кислоты – ацетилсалициловую и аскорбиновую (с определенными размерами кристаллов).
Третье направление возможно при наличии в загрузочной воронке таблеточных машин питателей-дозаторов, обеспечивающих загрузку таблетируемого материала в матрицу. По конструкции питатели-дозаторы могут быть вибрационные, вибро-механические, шнековые и вакуумные. Вакуумные питатели-дозаторы являются наиболее распространенными, т.к. не только подают таблетируемый материал, но и уплотняют, удаляя из него воздух.
Питатели-дозаторы ротационных таблеточных ма шин могут обеспечить заполнение полости матриц порошками с плохой сыпучестью, но скорость заполнения будет ниже оптимальной. Показано, что при повышении сыпучести с 1,92 до 26 см/с, т. е. в диа пазоне от порошка плохой сыпучести до материала высокой сыпучести, скорость заполнения матрицы, эквивалентная производительности РТМ, возрастала в 8,8 раз.
Прямое прессование в современных условиях – это прессование смеси, состоящей из лекарственных веществ, наполнителей и вспомогательных веществ. Существенным требованием к методу прямого прес сования является необходимость обеспечения одно родности содержания активного компонента. Особенно повышены требования к качеству многокомпонент ной смеси с небольшим содержанием активных ве ществ. Чтобы добиться высокой однородности смеси, необходимой для обеспечения лечебного эффекта каждой таблетки, стремятся к наиболее тонкому помолу лекарственного вещества.
Анализ состава лекарственных препаратов, опи санных в ГФ X, показал, что примерно 55% из них содержат 50-100% лекарственного вещества от мас сы таблетки и могут быть смешаны с высокой степенью равномерности. В роли критического компонента (т. е. содержащегося в минимальном количестве) выступают скользящие и разрыхляющие вещества, которые долж ны быть высокодисперсными. Однако почти 40% ле карственных препаратов, содержащих 10% и менее лекарственного вещества от массы таблетки, требуют тщательного смешивания и высокой дисперсности час тиц всех компонентов. Такие смеси обладают низкой текучестью.
Трудности прямого прессования связаны также с дефектами таблеток, такими как расслоение и трещи ны. При прямом прессовании чаще всего отделяются верхушка и низ таблетки в виде конусов. Одной из основных причин образования трещин и расслоений в таблетках является неоднородность их физических, механических и реологических свойств из-за влияния внешнего и внутреннего трения и упругой деформации стенок матрицы. Внешнее трение ответственно за пе ренос массы порошка в радиальном направлении, что приводит к неравномерности плотности таблетки. При снятии давления прессования из-за упругой дефор мации стенок матрицы таблетка испытывает значи тельные напряжения сжатия, которые приводят к тре щинам в ее ослабленных сечениях за счет неравно мерной плотности таблетки из-за внешнего трения, ответственного за перенос массы порошка в радиаль ном направлении.
Оказывает влияние и трение о боковую поверх ность матрицы во время выталкивания таблетки. При чем чаще всего расслоение наступает в момент, когда часть таблетки выходит из матрицы, так как в это время проявляется упругое последействие части таб летки при выталкивании из матрицы, в то время как часть ее, находящаяся в матрице, еще не имеет воз можности свободно деформироваться. Установлено, что на неравномерность распределения сил прессова ния по диаметру таблетки оказывает влияние форма пуансонов. Плоские без фасок пуансоны способствуют получению самых прочных таблеток. Наименее проч ные таблетки со сколами и расслоениями наблюда лись при прессовании пуансонами с глубокой сферой. Плоские пуансоны с фаской и сферические с нормальной сферой занимают промежуточное положение. Отмечено также, что чем выше давление прессования, тем больше предпосылок для образования трещин и расслоений.
Таким образом, в настоящее время прямое прес сование применяется для ограниченного круга лекар ственных веществ. Поэтому гранулирование остается основной технологической операцией при подготовке масс к таблетированию.
ТП-3.3. (3.7.). Покрытие таблеток оболочками
В тех случаях, когда это предусматривает регла мент, таблетки покрывают оболочками. Нанесение оболочек преследует следующие цели: придать таб леткам красивый внешний вид, увеличить их механи ческую прочность, скрыть неприятный вкус, запах и пачкающие свойства таблеток, защитить от воздей ствия окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха и т. д.), локализовать или пролонгировать действие лекарственного вещества, содержащегося в таблетке, защитить слизистые оболочки пищевода и желудка от разрушающего действия лекарственного вещества.
Покрытия, наносимые на таблетки, в зависимости от их состава и способа нанесения можно разделить на три группы: дражированные, пленочные и прессованные.
Дражированные покрытия
Этот тип оболочек применяется с начала XX в. и до настоящего времени.
Процесс нанесения оболочек методом дражирования (наращивания) осуществляется в дражировочных котлах – обдукторах. Обдуктор представляет собой вращающийся котел овальной (чаще всего эллипти ческой) формы, укрепленной на наклонном валу. Ско рость вращения котла меняется в зависимости от хода технологического процесса (от 20 до 60 об./мин). Для получения таблеток с сахарным покрытием исполь зуются в основном открытые дражировочные котлы, а также автоматические линии, имеющие от 2 до 6 котлов (рис. 11).
Рис. 11. Линия дражировочных котлов
(И.А. Муравьев, 1980)
Наполнение обдуктора таблетками должно быть оптимальным, его загрузка обычно составляет 1/5-1/6 объема. При большей загрузке таблетки могут разрушаться под тяжестью вращающейся массы, при меньшей – истираться за счет интенсивного переме шивания внутри котла. Оболочкой покрывают обычно двояковыпуклые таблетки. Готовый продукт – таб летки, покрытые оболочкой, имеют красивую, овальной (или круглой) формы поверхность.
Дражированные покрытия в настоящее время наносятся на многие таблетки, содержащие гормональные препараты (тиреодин), желчегонные средства и ферментные препараты (аллохол, фестал), синтетические препараты (глутаминовая кислота, акрихин, дипразин), растительные экстракты и БАВ из растений (таблетки из экстракта крушины, раунатин).
Процесс нанесения оболочек методом наращивания состоит из нескольких стадий: грунтовка (обволакивание), тестовка (наслаивание), шлифовка (сглаживание) и глянцевание. При этом используются сле дующие вспомогательные вещества: мука, магния карбонат основной (просеянные через сито с размером отверстий 0,2 мм), сироп сахарный (охлажденный до температуры 20-25 С и профильтрованный через сито с размером отверстий 0,12 мм), красители (тартразин, индиго, кислотный красный 2 С и др.). Для глянцевания применяют массу, полученную сплавлением растительного масла, воска и парафина или специальную пасту, состоящую из воска, спермацета, бутилацетата и спирта бутилового.
Грунтовка. Эта обработка проводится с целью со здания на таблетках широховатой поверхности – ба зисного слоя, на котором впоследствии легко нарас тить другой слой, который будет хорошо держаться. Таблетки загружают в обдуктор и при вращении по следнего (40 об./мин) увлажняют сиропом сахарным и равномерно обсыпают сначала мукой, а через 3-4 мин магния карбонатом основным. После 25-30 мин в котел подают профильтрованный воздух, подогретый до температуры 40-50 °С. Масса высыхает через 30-40 мин. Операцию повторяют 2-3 раза.
Тестовка. Загрунтованные таблетки обливают тес тообразной массой, состоящей из муки и сиропа са харного (1 кг муки на 2 л сиропа), и обсыпают магния карбонатом основным. Затем подают горячий воз дух на 30-40 мин. Операцию повторяют 2-3 раза. Далее наслаивают тесто из муки и сиропа (1 кг муки на 2 л сиропа). Эту операцию проводят до 14 раз. В последние порции добавляют краситель. Операцию заканчивают тогда, когда на таблетке образуется слой покрытия, увеличивающий ее массу в 2 раза.
Шлифовка. Сглаживание поверхностей, шерохова тостей, небольших выступов и щербинок на поверх ности оболочек осуществляется во вращающемся обдукторе небольшим количеством сиропа сахарного с добавлением 1% желатина. Затем таблетки сушат в течение 30-40 мин.
Глянцевание. Массу для глянца небольшими пор циями вносят во вращающийся котел. Для ускорения процесса прибавляют небольшое количество талька. Процесс глянцовки может быть проведен и в отдель ном котле, внутренние стенки которого предваритель но покрыты слоем массы для глянца или слоем воска. Покрытие таблеток оболочками вышеописанным спо собом отличается значительной трудоемкостью, дли тельностью (от 8 до 80 ч), трудностью механизации и автоматизации процесса.
Во ХНИХФИ (в настоящее время ГНЦЛС г. Харьков) разработана технология покрытия таблеток методом дражирования, основанная на ис пользовании суспензии, содержащей как увлажнитель, так и порошкообразные вещества. Этот метод позво ляет полностью автоматизировать процесс, сократить его до 10 ч, уменьшить энергозатраты и в конечном итоге снизить себестоимость продукции. Технологи ческий процесс состоит из следующих основных ста дий: приготовление суспензии, покрытие таблеток, глянцевание.
При изготовлении суспензии в воде комнатной температуры растворяют ПВП в концентрации 0,75%. На полученном растворе готовят сироп сахарный. После охлаждения до комнатной температуры, при постоянном перемешивании последовательно в сироп вносят 1% аэросила (стабилизатор), 1% титана диоксида (пигмент), до 14% магния карбоната ос новного и 1% талька. В случае необходимости окра шивания покрытия краситель растворяют в воде до внесения ПВП.
Покрытие таблеток осуществляется в обдукторах, у отверстия которых устанавливается форсунка. Пред варительно проводится обкатывание и обеспыливание таблеток во вращающемся котле (под вакуумом), либо с помощью обдувания воздухом. Затем на по верхность таблеток распыляется суспензия в количе стве 4-5% по отношению к массе покрываемых таб леток. После равномерного распределения суспензии на поверхности таблеток обкатка продолжается в те чение 3-5 мин (без подачи воздуха), затем с пода чей воздуха при температуре 40-45 °С в течение 2-4 мин. Чередование этих операций повторяют до получения таблеток заданной средней массы.
Для придания покрытым таблеткам блеска (глян цевание) во вращающийся котел вносят около 0,05% массы, состоящей из воска, парафина жидкого и таль ка, и обкатка продолжается в течение 30-40 мин.
Пленочные покрытия создаются на таблетках пу тем нанесения раствора пленкообразующего вещества с последующим удалением растворителя. При этом на поверхности таблеток образуется тонкая (порядка 0,05-0,2 мм) оболочка. Пленочные покрытия в зави симости от растворимости принято делить на следующие группы: водорастворимые, растворимые в желу дочном соке, растворимые в кишечнике и нераство римые покрытия.
Водорастворимые покрытия улучшают внешний вид таблеток, корригируют их вкус и запах, защищают от механических повреждений, но не предохраняют от воздействия влаги воздуха. Водорастворимые оболочки образуют ПВП, ПЭГ, МЦ, оксипропиленметилцеллюлоза, NaKMЦ, и др., наносимые на таблетки в виде водно-этанольных или водных растворов.
Покрытия, растворимые в желудочном соке, пред ставляют собой пленки, которые надежно защищают таблетки от действия влаги, в то же время не препятствуют быстрому разрушению их в желудке (в тече ние 10-30 мин). К пленкообразователям этой груп пы относятся полимеры, имеющие в молекуле замес тители основного характера, главным образом амино группы, например диэтиламинометилцеллюлоза, бензиламиноцеллюлоза, парааминобензоаты сахаров и ацетилцеллюлозы и др. Покрытие таблеток осуществ ляется растворами указанных веществ в органиче ских растворителях: этаноле, изопропаноле, ацетоне и др.
Покрытия, растворимые в кишечнике, обладают выраженным влагозащитным эффектом. Они локали зуют лекарственное вещество в кишечнике, пролон гируя в определенной степени его действие. Варьируя различными полимерами и различной толщиной плен ки, можно добиться распадения таблетки в определен ном отделе кишечного тракта. Для получения покры тий, растворимых в кишечнике, применяют две группы вспомогательных веществ:
- полусинтетические (ацетилфталилцеллюлозу, метафталилцеллюлозу, поливинилацетатфталат, фталаты декстрина, лактозы, маннита, copбита, бутилстеарат, стеариновая кислота с жирами или жирными кислотами);
- природного происхождения (шеллак, спермацет, церезин, цетиловый спирт).
За рубежом широко используют сополимеры винилацетата с кислотами акриловой, метакриловой; смолы полиакриловые (Eudragit). На основе сополимеров алифатических эфиров кислот акриловой и метакриловой, например, с кислотой акриловой или диметиламиноэтилакрилатом, созданы лаковые покрытия, растворимые в желудке или кишечнике (Eudragit RS, RL фирмы «Rohm Pharma»).
Пленкообразователи нано сят на таблетку в виде растворов в этаноле, изопропаноле, этилацетате, ацетоне, толуоле или в смесях указанных растворителей. В Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии разработана технология покрытия таблеток водно-аммиачным раствором шел лака и ацетилфталилцеллюлозы. Для улучшения ме ханических свойств пленок к ним часто добавляют пластификатор: диметилфталат, масло касторовое, диэтилстеарат и др.
Нерастворимые покрытия представляют собой пленки с микропористой структурой. Создают их с по мощью некоторых синтетических производных целлю лозы, в частности этилцеллюлозы и ацетилцеллюло зы, которые наносят на таблетки в виде растворов в этаноле, изопропаноле, ацетоне, хлороформе, этилацетате, толуоле и др. Для увеличения прочности и эластичности оболочек в их состав добавляют плас тификаторы: масло касторовое, мочевину, уретан, воски.
Механизм высвобождения лекарственного веще ства из таблеток с нерастворимыми оболочками со стоит в том, что пищеварительные соки могут быстро проникать сквозь поры оболочки и растворять дейст вующее вещество таблетки или вызывать его набу хание. В первом случае растворенное вещество диф фундирует через пленку в обратном направлении, во втором – происходит разрыв оболочки, после чего лекарственное вещество высвобождается обычным способом. Равномерное высвобождение вещества сквозь неповрежденную оболочку происходит неза висимо от состава, ферментного действия и значения рН содержимого желудочно-кишечного тракта. Оно зависит только от растворимости и величины пор обо лочки, которые могут быть модифицированы по же ланию. Поэтому можно получать таблетки с заранее рассчитанной скоростью высвобождения лекарствен ного вещества.
Нанесение пленочных покрытий на таблетки осу ществляется в дражировочных котлах, в псевдоожиженном слое и установках центробежного действия.
Метод нанесения покрытий в дражировочном кот ле. Данный метод прост, отличается высокой произ водительностью, позволяет получить на таблетках тонкое, равномерной толщины покрытие. Для нанесения покрытия двояковыпуклые таблетки загружаются в дражировочный котел, который в период работы вра щается со скоростью 40-60 об./мин. Перед началом процесса покрытия с поверхности таблеток удаляется пыль (с помощью воздушной струи, вакуума или от сеивания). Покрывающий раствор вводится в котел обычно путем многократного разбрызгивания (с по мощью установленной у отверстия котла форсунки), так как отдельные слои оболочки слишком тонки и непрочны. После нанесения последнего слоя покрытия таблетки во вращающемся обдукторе обдуваются в течение 5-10 мин холодным воздухом, затем выгру жаются и, если необходимо, досушиваются при ком натной температуре до полного удаления остатков растворителя.
Для нанесения пленочных покрытий на таблетки из растворов на основе органических растворителей применяется установка типа УЗЦ-25 (209), имеющая замкнутую систему улавливания и регенерации раство рителя. Установка работает следующим образом (рис. 37). В дражировочный котел (6), вращаю щийся от привода (4), загружаются подлежащие по крытию таблетки. Система изолируется. В блоке (7), имеющем два аппарата с мешалкой, готовится покры вающий раствор. Система трубопроводов (3) запол няется азотом. На пульте управления (8) задаются параметры ведения процесса – температура осушаю щего воздуха, время распыления раствора; на дози рующем насосе – расход раствора. Вентилятором (13) азот подается в калорифер (12), где нагревается до заданной температуры, затем, входя в котел (6), омывает перемешиваемые таблетки (10), на ко торые с помощью распыливателя (11) наносится по крывающий раствор. Азот с парами растворителя поступает в конденсатор (2), где растворитель кон денсируется и собирается в сборнике (14). При не обходимости к конденсатору подключается водоохлаждающая установка (1). Осушенный азот вновь поступает на вентилятор. Этот цикл повторяется мно гократно до полного покрытия таблеток. По окончании процесса производится разгерметизация кожуха дра жировочного котла (9), для чего предварительно из системы с помощью вакуума удаляется азот с пара ми растворителя. Котел открывается, остаток паро-газовой смеси удаляется из котла местным отсо сом (5). Покрытые таблетки выгружаются путем на клона котла.
Рис. 12. Установка типа УЗЦ-25 для покрытия таблеток (схема)
(Л.А. Иванова, 1991)
Масса таблеток, загружаемых в котел единовре менно, составляет 25 кг. Продолжительность цикла – не более 4 ч. Покрытие наносится из этаноло-ацетонового или ацетонового раствора.
Нанесение покрытий в псевдоожиженном слое. Дражировочные котлы имеют низкие показатели тепло- и массопереноса, поэтому при использовании вод ных растворов, процесс покрытия протекает медленно, что снижает производительность аппарата. Учитывая большую температуру парообразования и удельную теплоту испарения, покрытие водными растворами проводится, как правило, в псевдоожиженном слое, что позволяет за счет высокого коэффициента эффективной теплопроводности и теплопередачи от тепло носителя к покрываемым таблеткам значительно уско рить процесс.
Использование водных растворов полимеров имеет ряд неоспоримых преимуществ: отпадает необходи мость в улавливании и регенерации растворителя; готовить водные растворы проще, они лучше распределяются по поверхности таблеток, их пленки более эластичны.
Для получения пленочных покрытий используют водные растворы оксипропилметилцеллюлозы, аммо нийных солей шеллака и ацетилфталилцеллюлозы. Для увеличения адсорбции молекул пленкообразователя на границе раздела фаз таблетка-раствор и для исключения проникновения влаги из раствора внутрь таблетки ее поверхности необходимо придать гидрофобность – нанести слой 1-2% растительного (подсолнечного) масла.
Принципиальная схема установки для покрытия таб леток оболочкой в кипящем слое с одновременной сушкой показана на рис. 13.
Рис. 13. Установка для покрытия таблеток в кипящем слое
(И.А. Муравьев, 1980)
Таблетки, прошедшие обеспыливание, помещают в емкость (1), кото рая фиксирована в установке с помощью пневматического устройства (2) и обечайки (3) с резиновой прокладкой. После этого включают вентилятор (5). В создаваемом потоке воздуха таблетки приводятся в движу щееся (вращающееся) состояние. Опрыскивающий состав находится в сосуде (4). Тонкое распыление производится распылителем (8) с датчиком давления (9). Если раствор покрывающих веществ спиртовой или на другом легко летучем органическом растворителе, последний удаляет ся самопроизвольно с током воздуха. Если покрывающий раствор вод ный, то оболочки сушат в токе кипящего воздуха (40-60 °С) в течение необходимого времени. Воздух для этой цели поступает через ввод (12) и фильтр (6); в калорифере (7) воздух нагревается до необходимой темпе ратуры сушки и снизу через перфорированное дно (13) поступает в ка меру (1), где приводит таблетки в «кипящее» состояние. Многослойный фильтр (11) и устройство (10) служат для защиты атмосферы от выброса продуктов производства. На рис. 14 показан внешний вид установки для покрытия оболочками в кипящем слое конструкции СПКБ-Медпром (Санкт-Петербург). Установка малотоннажная, комбинированная. На ней можно также смешивать порошки, гранулировать, опудривать таблетируемые смеси. Загрузка для гранулирования 10 кг (цикл 20-60 мин), для нанесения покрытий 5 кг (цикл 60-180 мин). Габариты: длина 1192 мм, ширина 1146 мм, высота 2294 мм.
Рис. 14. Установка для покрытия таблеток конструкции
СКПБ для малотоннажных производств (И.А. Муравьев, 1980)
Для нанесения пленочных покрытий на таблетки из водных растворов в ЛНПО «Прогресс» разработан аппарат, принципиальная схема которого представле на на рис. 15.
Таблетки, подлежащие покрытию (9), загружают ся в камеру (8), которая с помощью подъемника (4) устанавливается в аппарат. На пульте управле ния (2) задаются технологические параметры про цесса (время покрытия, температура псевдоожижаемого воздуха). На дозирующих насосах системы по дачи и распыления покрывающего раствора (11), за дается его расход. Аппарат герметизируется с по мощью пневмоцилиндра уплотнения (5). Вентилято ром (13) в аппарате создается разрежение, засасы ваемый из атмосферы воздух очищается в фильтре (14), затем нагревается в колорифере (12) и по ступает в камеру, где псевдоожижает покрываемые таблетки. После этого воздух очищается от таблеточ ных крошек и пыли в фильтре (10) и выбрасывается в атмосферу. Через 1-2 мин включается система рас пыления покрывающего раствора (6), который наносится в аппарате (3) на таблетки. Унос покрываемых таблеток предупреждается зонтом (7), который одно временно служит и для снятия с псевдоожиженных таблеток зарядов статистического электричества. По окончании процесса аппарат должен быть разгерме тизирован при помощи пневмоцилиндра (5), камера покрытия опускается и выводится из аппарата. Покрытые таблетки выгружаются с помощью устройст ва (1).
Рис. 15. Аппарат для нанесения покрытий на таблетки
в кипящем слое из водных дисперсий полимеров
(Л.А. Иванова, 1991)
Разовая загрузка таблеток, подлежащих покры тию, составляет 60 кг. Температура сжижающего воз духа – 18-75 °С. Время покрытия – до 3 ч. В аппарате могут покрываться таблетки диаметром 7-9 мм, при радиусах сферы 1,5; 1,1; 0,75.
Нанесение покрытий в установке центробежного действия. Этот процесс осуществляется движением обрабатываемых материалов тонким слоем по вращающимся рабочим поверхностям (в поле центро бежных сил). Существенными преимуществами их является большая поверхность контакта смешиваемых фаз и низкие удельные энергетические затраты. Прин цип работы и устройство установки центробежного действия представлены на рис. 16. Устройство содержит кор пус (1) с загрузочным (2) и разгрузочным (3) при способлениями, патрубки (4) и (5) для подачи и вы вода теплоносителя. Внутри корпуса под загрузочным приспособлением (2) на вертикальном валу (6), со единенном с приводом (7), расположен перфориро ванный приемник в виде усеченного конуса, помещен ного внутрь ванны (9). Последняя соединена с рас положенным снаружи корпуса сообщающимся резер вуаром (10). Таблетки, покрываемые оболочкой, загружают в специальное приспособление (2), откуда они свободно попадают в перфорированный прием ник (8), где поддерживается заданный уровень покрывающего раствора, поступающего из резервуара (10) в ванну (9). Под действием центробежной силы таблетки после погружения в раствор вместе с жидкостью поднимаются по наклонным стенкам при емника и выбрасываются из него. Между корпусом и ванной происходит подсушка таблеток в потоке теплоносителя.
Рис. 16. Аппарат центробежного действия для нанесения
покрытий (Л.А. Иванова, 1991)
Пленочные покрытия являются наиболее перспек тивными. Они незначительно (на 3-5%) увеличи вают массу таблеток, более выгодны экономически, позволяют получить качественную продукцию, улуч шают санитарно-гигиенические условия производства. Отечественная промышленность выпускает таблетки с пленочной оболочкой (ПАСК-натрий, кислота глютаминовая, антибиотики тетрациклинового ряда и др.).
Прессованные покрытия. Этот способ наложения оболочек требует таблеточных машин спе циальных конструкций. Принцип их работы показан на рис. 17.
В позиции (1) матрица наполняется гранулятом для нижней части оболочки. В позиции (2) туда помещается таблетка. В позиции (3) дви жением верхнего пуансона таблетка вдавливается в гранулят (предва рительное прессование). В позиции (4) вместо ушедшего вверх пуансо на подходит загрузочная воронка с гранулятом для образования верх него слоя оболочки. В позиции (5) происходит окончательное прессова ние, после чего в позиции (6) нижний пуансон выбрасывает таблетку, за ключенную в оболочку, на поверхность столешницы.
(И.А. Муравьев, 1980)
Для нанесения прессованного покрытия предложено несколько конструкций машин. Все они состоят из двух таблеточных машин ротаци онного типа. В одной из них производятся сами таблетки, в другой – наложение оболочки. Одна из таких машин, вернее агрегат, «Drycota» («Драйкота») производства английской фирмы «Манести» показана на рис. 18. На машине слева происходит таблетирование, для чего гра нулят насыпают в бункер (1), откуда он передается в матрицы, находя щиеся в роторе (2). Прессование происходит посредством пуансонов (3) и роликов (4). Массу таблетки регулируют винтом (5). В машине справа происходит наложение оболочки. С этой целью массу для оболочки насыпают в бункер (6), откуда она поступает в матрицы (нижняя засыпка). В это время с левой машины при помощи передатчика (7) и (8) полу ченная таблетка опускается в матрицу. Затем следуют верхняя засып ка и прессование. Готовые таблетки ссыпаются в емкость (9).
Отечественная конструкция для изготовления таблеток с твердым покрытием – РТМ-24Д, подобно машине «Драйкота», состоит из двух прессов, каждый из них однопоточный с 24 комплектами пресс-инструмента. Производительность машины от 15 000 до 60 000 таб леток в час, при диаметре таблеток от 8 до 16 мм.
Рис. 18. Таблеточная машина «Драйкота»
(И.А. Муравьев, 1980)
Для получения прессованных оболочек использует ся гранулят различного состава в зависимости от це лей, которые преследует покрытие. Если покрытие защитное (и преследует цель скрыть неприятный вкус, запах лекарственного вещества), то в его состав мо гут входить сахароза, лактоза, крахмал, мука пшеничная, кислота стеариновая и ее соли. Если при по крытии преследуют цель локализации действия лекар ственного вещества, то в его состав чаще всего вво дят метилфталилцеллюлозу или ацетилфталилцеллюлозу.
При изготовлении таблеток пролонгированного действия лекарственное вещество вводят как в ядро, так и в состав покрытия. При этом покрытие получают из гранул легко распадающихся в желудке, а ядро готовят на основе гранулята, не распадающего ся в желудочном соке. Такое прессованное покрытие после приема таблетки быстро разрушается и осво бождает лекарственное вещество (доза называется начальной), а затем медленно распадается таблетка (ядро), поддерживая постоянную концентрацию ве щества в организме.
Таблетки с прессованными покрытиями позволяют преодолеть явления несовместимости и при необходи мости совместить в одной лекарственной форме хими чески реагирующие вещества. В этом случае покрытие и ядро таблетки можно составить из сахарного, лактозного или другого гранулята, но в состав ядра вклю чить одно лекарственное вещество, а в состав покры тия – другое.
Кроме указанных выше возможностей, которые открывают прессованные покрытия, они обладают еще одним очень важным достоинством – быстротой, с ко торой производится нанесение покрытий. При средней производительности машин, применяемых для нане сения сухого покрытия, экономия во времени по срав нению с сахарным дражированием составляет около 50%. Около 12% таблеток с покрытием, выпускае мых в настоящее время в России, имеют напрессован ную оболочку. Наряду с достоинством этот способ нанесения покрытий имеет свои недостатки: трудность регенерации брака, большой расход материала для покрытия, большие размеры и масса таблеток, нерав номерность оболочки по толщине. Существенным не достатком прессованных покрытий является их зна чительная пористость, что в ряде случаев приводит к набуханию таблеток (ядер), при поглощении ими влаги из воздуха, проникающего сквозь поры оболоч ки. Результатом этого является образование трещин в прессованной оболочке или даже ее отслаивание. Поэтому основными причинами, сдерживающими ши рокое внедрение этого метода в производство, явля ются более низкие характеристики покрытий по срав нению с пленками и менее привлекательный товарный вид.
PAGE 17
ВР.2.1. Сушка
ВР.2.2. Измельчение*
ВР.2.3. Просеивание
ВР.2.4. Отвешивание – отмеривание
ТП.3. Получение массы для таблетирования
ВР.1. Санитарная подготовка производства
(Подготовка помещений, оборудования, воздуха, технологической)
одежды и персонала
ТП.3.1. Смешивание порошков
ТП.3.2. Увлажнение, смешивание
ТП.3.3. Гранулирование
П.3.4. Сушка
ТП.3.5. Опудривание, смешивание
ТП.3.1. Смешивание порошков
ТП.3.2. Компактирование
ТП.3.3. (Измельчение)*
ТП.3.4. Просеивание
ТП.3.5. Опудривание, смешивание
ТП.4. Прессование
ТП.5. Покрытие оболочкой*
ТП.3.1. Смешивание порошков
УМО.6. Фасовка,
упаковка и маркировка
ВР.2. Подготовка материала