Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Острые отравления ядовитыми техническими жидкостями (ЯТЖ) – одна из актуальных проблем военной медицины. Они занимают одно из ведущих мест среди экзотоксинов как по частоте, так и в качестве причины неблагоприятных исходов. Наряду со значительной тяжестью указанных отравлений, возникающих, как правило, вследствие приема больших количеств яда внутрь, причиной высокой летальности в подобных случаях служат дефекты диагностики и лечения, зависящие от субъективных и объективных факторов. Одним из таких факторов является наблюдающееся в последние годы изменение частоты отдельных видов отравления, другим – расширение перечня ЯТЖ, вызывающих интоксикации. Так исключительно редкими стали отравления тетраэтилсвинцом, значительно сократилось количество токсикозов, обусловленных метанолом и дихлорэтаном (ДХЭ). В то же время появились сообщения об отравлениях новыми ЯТЖ (эфирами этиленгликоля, некоторыми спиртами и др.).
Общая характеристика этиленгликоля и его эфиров.
С0. ЭГ хорошо растворяется в этаноле, ацетоне, воде и плохо – в жирах и эфирах. Коэффициент распределения ЭГ в системе масло/вода равен 0,5. Летучесть этого соединения не велика - насыщающая концентрация в воздухе при 25 С0, составляет 0,5 мг/л. ЭГ вступает во все реакции, характерные для спиртов: при взаимодействии с одноосновными кислотами образует неполные и полные эфиры, под действием щелочных металлов трансформируется в соответствующие гликоляты, а под влиянием соединений, отнимающих водород (H2SO4, ZnCl2 и др.) - в уксусный альдегид. Окисляется до щавелевой кислоты.
Еще в 1917 году было установлено, что водные растворы ЭГ обладают низкими температурами замерзания (до –65 С0). Это свойство гликоля нашло применение в жидких смесях, обеспечивающих функционирование различных технических систем при низких температурах - антифризных, тормозных, балансировачных жидкостях, антиоблединителях и т.д.. Так, от 25 до 60 % ЭГ присутствует в антифризах глизантин, В-2, ГГ-1, 40, 4ОМ, 60 и др., тормозных жидкостях ГТЖ-22, "Нева", антиоблединителях "Арктика", "3А" и т.д.Сходными, однако отнюдь не идентичными свойствами обладают и эфиры этиленгликоля, которые носят общее название"целлозольвы". Наибольшее практическое значение имеют неполные эфиры алифатического
ряда - монометиловый, моноэтиловый и др. Показано также, что токсичность эфиров ЭГ возрастает с увеличением их молекулярной массы - по показателям ЛД50 они располагаются следующим образом: моноэтиловый (3000 +- 222 мг/кг) > монопропиловый (2167 +- 222 мг/кг) > моноизопропиловый (2167 +-172 мг/кг) > монометиловый (2125 +- 108 мг/кг) > монобутиловый (1167 +- 124 мг/кг); исключение из правила составляет метилцелллозольв, более токсичный, чем ЭЦ.
Способность ЭГ и его эфиров вызывать отравления человека в значительной мере зависит от их физико-химических свойств и токсичности. ЭГ и интересующие нас целлозольвы (МЦ, ЭЦ) способны проникать в организм любыми путями - ингаляционно, перкутанно и энте- рально, однако значимость этих путей для развития интоксикации не одинакова.Так, острые ингаляционные отравления ЭГ мало вероятны из-за его низкой летучести, однако возможно развитие хронической интоксикации при длительном воздействии паров и аэрозоля этого яда. Подавляющее большинство отравлений ЭГ развивается в результате его приема внутрь. В отличие от ЭГ его эфиры, обладающие значительно большей летучестью, способны вызывать ингаляционные интоксикации. Особенно высока опасность ингаляционных поражений метилцеллозольвом, для других целлозольвов этот тип острого отравления менее реален. Накожные аппликации целлозольвов сопровождаются в основном местными эффектами, а при длительном воздействии, так же, как и повторные ингаляции, приводят к хронической интоксикации. Некоторые эфиры ЭГ способны к кумуляции в организме и к значительному перкутантному всасыванию. Имеются сообщения о пероральных, в том числе массовых отравлениях человека целлозольвами. Изложенное позволяет считать, что наиболее актуальны интоксикации ЭГ и его эфирами вследствие приема ядов внутрь.Острая пероральная токсичность ЭГ менее значительна, чем у его эфиров. Этот яд более токсичен для млекопитающих, чем для грызунов. Так, ЛД50 для крыс составляет 13,0 г/ кг, для кроликов она равна 5,0 г/кг, у мышей - 8,05 г/кг, для морских свинок - 11,15 г/кг.
Судя по данным литературы, диапазон доз, вызывающих тяжелое отравление человека ЭГ, достаточно широк. В большинстве случаев смертельными для принявших яд людей являлись 100 - 150 мл жидкостей, содержащих этиленгликоль. По другим данным летальные дозы в пересчете на чистое вещество составляют 1,5 - 5,0 мл/кг. По всей вероятности, существуют значительные различия в чувствительности отдельных индивидумов к яду, поскольку в одних
случаях прием 30 - 60 мл чистого ЭГ приводит к гибели пострадавшего, в то время как в других 240 - 280 мл не являются фатальными. В последнее время, в связи с ранним применением методов экстренной детоксикации, стали доступны успешному лечению отравления ЭГ, развивающиеся вследствие приема внутрь 500 и даже 1200 мл яда, однако, подобные случаи все-таки следует отнести к разряду казуистики.
Что же касается токсичности целлозольвов для человека, то имеющиеся в литературе данные немногочисленны и фрагментарны. Так, по данным Young E.D. смертельные исходы могут наблюдаться при приеме внутрь от 10-50 до 100 мл метилцеллозольва. Высказывается также мнение, что минимальной смертельной дозой ЭЦ может являться 10 мл, однако более реальными представляются данные, согласно которым развитие выраженных форм интоксикации наблюдается после приема внутрь порядка 100 мл и более ЭЦ.
Патогенез интоксикации этиленгликолем и его эфирами.
Исследованию патогенеза интоксикации ЭГ посвящено значительное количество работ, благодаря которым многие аспекты данного вопроса изучены достаточно подробно. ЭГ считается протоплазматическим и сосудистым ядом, вызывающим поражение нервной системы, паренхиматозных органов (особенно почек) и желудочно-кишечного тракта. При поступлении в желудок это вещество быстро всасывается в кровь и относительно равномерно распределяется в биосферах. В отдельных сообщениях отмечается особенно высокое содержание ЭГ в тканях головного мозга.
Этиленгликоль подвергается в организме достаточно интенсивному метаболизму, который осуществляется преимущественно в печени и в почках. Выделение яда из организма осуществляется как в неизмененном виде, так и в форме продуктов его биотрансформации.
Также, как этиленгликоль, его эфиры быстро всасываются в кровь и относительно равномерно распределяются в биосредах. Экспериментальное изучение элиминации целлозольвов показало, что эти соединения выводятся из организма как в неизмененном виде, так и в форме метаболитов.
Токсикокинетика ЭГ и его эфиров у человека исследована в меньшей степени. Максимальная концентрация в крови при пероральных отравлениях ЭГ определяется в первые 6 часов после приема яда, а его критический уровень в первые часы и к концу первых суток составляет соответственно 0,7 и 0,2 г/л. Вместе с тем, в оценке длительности присутствия его в организме данные литературы не однозначны. Большинство авторов придерживаются мнения, что длительность циркуляции ЭГ равна 24 - 48 часам, в то время как В.П.Кутлунин с соавт., обнаруживали этиленгликоль в крови и моче пострадавших на 3 - 6 сутки отравления. Имеются также данные, свидетельствующие о том, что в течение суток с момента приема яда с мочей выводится до 20% принятой дозы яда в виде ЭГ и 1% - в форме щавелевой кислоты. Концентрация ЭГ в моче в фазе элименации превышает его уровень в крови. Материалы по изучению токсикокинетики эфиров ЭГ у человека крайне ограничены. Так, Gijsenbergh F.P. et. Al. наблюдавшие тяжелое отравление бутоксиэтанолом установили, что концентрация ядов в крови при поступлении пострадавшей составила 432 мг/л, а через 2 часа снизилась до 304 мг/л. По данным S.Nitter-Hause в 2 случаях тяжелых пероральных отравлений МЦ во второй половине первых суток интоксикации яд в моче пострадавших обнаружен не был. Было показано также, что при ингаляции бутилцеллозольва добровольцами его период полувыведения, среднее время присутствия, общий клиренс и объем распределения составили соответственно 40 мин., 42 мин., 1,2 л/мин. и
54 л при исходном уровне яда в крови 7,4 мкмоль/л. С мочей было выведено 0,03% от ингаляционно введенного вещества и 17 - 55% в форме бутоксиацетата (период полувыведения последнего составил 5,77 часа). Изложенное позволяет считать, что показатели токсикокинетики ЭГ у животных и человека в значительной мере сходны. Что же касается этих показателей для эфиров ЭГ, то необходимо отметить фрагментарность имеющихся материалов и необходимость дальнейших исследований, как в эксперименте, так и в клинике.
Механизм токсического действия.
Механизм токсического действия ЭГ достаточно сложен. В нем принято выделять эффекты, обусловленные действием неизмененной молекулы яда и продуктами биотрансформации ЭГ. В действии неизмененной молекулы ЭГ можно выделить два аспекта. Первый из них состоит в наличии у ЭГ характерных для спиртов вообще наркотических свойств, выраженных, однако, в незначительной степени. Второй заключается в высокой осмотической активности ЭГ и, по-видимому, его метаболитов, что способствует перераспределению жидкости по осмотическому градиенту с развитием гидропической дегенерации клеток. Однако в настоящее время наиболее признанной является точка зрения, согласно которой ядовитые свойства ЭГ в основном определяются продуктами его биотрансформации. Поскольку метаболизм ЭГ тесным образом связан с деятельностью ферментов, осуществляющих в организме расщепление алкоголей,
представляется целесообразным остановиться на характеристике указанных энзимов более подробно.
По современным представлениям окисление алкоголей в организме происходит по схеме: спирт -> альдегид -> кислота.
В начальной стадии процесса принимают участие четыре ферментные системы: алкогольдегидрогеназа, микросомальная этанолоксисляющая система, каталаза и ксантиноксидаза. НАД-зависимая АДГ (КФ.1.1.1.1.) является основным энзизом,
метаболизирующим алифатические спирты - на ее долю приходится до 90 и более процентов окисления в организме экзогенного этанола. СМ схему:
Следующий этап биотрансформации алифатических спиртов состоит в превращении образующихся альдегидов. Реакции метаболизма альдегидов в основном не связаны с эндоплазматическим ретикулумом и осуществляются тремя группами ферментов: альдегиддегидрогеназами, альдегидоксидазами и альдегидлиазами, причем и у животных, и у человека окисление
альдегидов в основном происходит при участии неспецифической АльДГ (КФ.1.2.1.3).
Судьба кислот, образующихся в результате метаболизма спиртов, может быть различна; они подвергаются дальнейшей ферментной биотрансформации, вступают в реакциях конъюгации, включаются в межуточный обмен, выводятся из организма, главным образом с мочей. Деятельность ферментных систем, метаболизирующих спирты, оказывает весьма существенное влияние на реализацию токсических потенций этиленгликоля. Метаболизм этого соединения исследован в настоящее время достаточно подробно (см. схему). Большая часть поступающего в организм ЭГ подвергается биотрансформации в печени и почках. На первом этапе ЭГ метаболизируется НАД-зависимой АДГ в гликолевый альдегид. В этом процессе возможно также участие МЭОС, однако ее реальный вклад остается недостаточно ясным.
Дальнейший распад ЭГ происходит под влиянием альдегидоксидазы или АльДГ, которая трансформирует гликолевый альдегид в гликолевую кислоту, а последняя при участии ЛДГ превращается в глиоксиловую кислоту. Трансформация глиоксаля в глиоксилат может происходить как ферментным (с помощью АльДГ), так и неэнзиматическим путями. Превращения глиоксиловой кислоты осуществляется несколькими путями :
- трансформацией в щавелевую кислоту под влиянием ЛДГ или альдегид оксидазы;
- образованием муравьиной кислоты с последующим окислением до угольной и разложением последней на H2O и CO2;
- трансформацией в глицин путем трансаминирования при участии витамина B6 и далее, при взаимодействии с бензойной кислотой – в гиппуровую;
- конъюгацией с образованием оксаломалата, a-гидроксиb-кетоадипината, a-гидрокси- b-кетоглютарата, формил - S - CoA.
МЕТАБОЛИЗМ ЭТИЛЕНГЛИКОЛЯ.
Экскреция с
мочой СН2—ОН
СН2—ОН
Этиленгликоль
Алкоголь ДГ
О Н Н О
С—N—С—С—ОН
Н О
НО—С—С—ОН
Гликолевый альдегид
Гиппуровая кислота О О
Альдегит ДГ Н—С—С—Н
Глиоксаль
+ НО—С—С—ОН
Н Н О Н
N—С—С—ОН Гликолевая кислота
Н Н
Глицин Вит.В6 ЛДГ или оксидаза или с помощью АльДГ,
гидроксикислот или неферментным путем
О О ЛДГ О О
НО—С—С—ОН или Н—С—С—ОН
Щавелевая кислота альдегид- Глиоксиловая кислота О
оксидаза Н—С—ОН Н2О+СО2
муравьиная кислота
формил-S-КоА
О О Н О О Н Н ОН О О ОН Н О О
НО—С—С—С—С—ОН НО—С—С—С—С—С—ОН НО—С—С—С—С—С—ОН
Н—С—ОН Н Н Н Н Н
СО
ОН
оксалат -гидрокси--кетоадипинат -гидрокси--кетоглутарат
По данным Richardson K.E. токсичность основных продуктов биотрансформации ЭГ распределяется следующим образом: глиоксиловая кислота > гликолевый альдегид > оксалат > гликолевая кислота. Все указанные вещества, кроме самого ЭГ, способны угнетать дыхание, окислительное фосфорилирование и синтез белка. Аналогичной точки зрения придерживаются Clay K.L.; Murphy R.C., по данным которых глиоксиловая кислота является сильнейшим агентом, разобщающим окисление и фосфорилирование, а, взаимодейтсвуя с оксалоацетатом,
трансформируется в оксаломалат - мощный ингибитор изоцитратдегидрогеназы и аконит-гидратазы - важнейших энзимов цикла Кребса. В то же время, ряд авторов, не отрицая весьма высокой токсичности глиоксилата, тем не менее считают, что при отравлениях ЭГ
основным носителем токсичности является гликолевая кислота, которая вследствие медленного разрушения накапливается в организме в концентрациях, превышающих уровень глиоксилата в 1300 - 1400 раз.
Отравления ЭГ сопровождаются следующими нарушениями обмена: Электролитные сдвиги характеризуются гипокальцемией, повышением уровня неорганических фосфатов в крови и снижением экскреции магния почками. В процессе развития интоксикации заметно снижается
синтез гликогена вследствие угнетения активности гликогенсинтетазы, гексокиназы и стимуляции фосфорилазы , что приводит к повышению уровня глюкозы. Эти процессы стимулируют окисление глюкозы по пентозному циклу, накопление НАДФН, что может способствовать метаболизму ЭГ с помощью МЭОС. Определенный вклад в развитие интоксикации вносят расстройства баланса жидкости вследствие высокой осмотической активности ЭГ и его метаболитов, которые, накапливаясь в клетках (печени, почек, мозга и др.), способствуют их отеку и гидропической дегенерации. Поражение клеток усугубляются расстройствами микроциркуляции. Так, Зимина Л.Н. показала, что метаболиты ЭГ вызывают паралитическое расширение капилляров почек, образование эритроцитарных сладжей и набухание эндотелия капилляров, а по данным
Садовникова Л.Д. отравление ЭГ сопровождается поражением эндотелия артериол и капилляров, которое носит распространенный характер и обнаруживается во многих органах и тканях.
Как известно, клиническая картина отравлений ЭГ включает проявления токсической энцефалопатии (возбуждение, сопор, кома), поражений желудочно-кишечного тракта (боли в животе, тошнота, рвота и тд.), метаболического ацидоза (церебральные расстройства, гиперкинезы, дыхание типа Куссмауля и др.), а позднее - токсической нефро- или гепато-нефропатии с острой почечной или почечно- печеночной недостаточностью (боли в пояснице, жажда, анурия, гипертензия, симптомы уремии, желтуха и т.д.); кроме того при тяжелых интоксикациях возможно развитие неспецифических синдромов (дистрофии миокарда, экзотоксического шока, отека легких и т.д.) – см. таблицу по клинической характеристики тяжелых отравлений и травм (в приложении).
Морфологический субстрат метаболических расстройств и клинических проявлений, развивающихся при отравлениях ЭГ, изучен достаточно тщательно. При гибели пострадавших в 1 - 2 сутки интоксикации наиболее выражены сосудистые расстройства, прежде всего в ткани головного мозга - венозное полнокровие, участки ангиоспастической ишемии, кровоизлияний, а также выраженный отек; в части случаев в мозге обнаруживаются кристаллы оксалата кальция. Характерны также дистрофические изменения нервных клеток, наиболее значительные в
стволовых отделах. Дистрофические процессы определяются и во внутренних органах. В более поздние сроки наиболее выраженные морфологические изменения обнаруживаются в печени и почках. Почки увеличены в размерах, с кровоизлияниями. Характерный признак отравлений ЭГ -
двухсторонние субтотальные или тотальные корковые некрозы. В сосудах коры - фибриноидные тромбы, слущивание эндотелия, признаки баллонной дистрофии и некроза эпителия канальцев, кристаллы оксалата в их просвете. При гистологическом исследовании печени - гидропическая дистрофия и центрилобулярные некрозы гепатоцитов. Обращаясь к обсуждению материалов, посвященных механизму токсического действия целлозольвов, необходимо отметить, что эта проблема находится в стадии разработки. Так, если в отношении ЭГ токсификация этого соединения в организме признается практически всеми авторами, то для эфиров ЭГ эта закономерность однозначно не декларируется. Однако, большинство исследований, посвященных токсикологии целлозольвов, в той или иной мере затрагивают вопрос о их биотрансформации и связи ее с токсичностью. Рассматривая структуру моноэфиров ЭГ, можно прийти к выводу, что существуют два основных пути метаболизма этих веществ - разрыв эфирной связи и окисление спиртовой группировки. В первом случае возможно образование соответствующего спирта (альдегида) и ЭГ, во втором - альдегида и оксикислоты. В литературе обсуждаются обе эти возможности.
Эти материалы позволили высказать предположение, что в начальной фазе метаболизма эфиров ЭГ принимает участие АДГ, окисляя их до соответствующих альдегидов, которые затем превращаются в кислоты. Подтверждением данного положения служат результаты экспериментов Band F.S. о снижении образования оксикислот из целлозольвов под влиянием 4-метилпиразола, специфического ингибитора алкогольдегидрогеназы.
Основные аспекты этиотропной и патогенетической терапии отравлений этиленгликолем и его эфирами
Как известно, лечение острых экзогенных интоксикаций традиционно включает мероприятия по прекращению дальнейшего поступления и ускоренному выведению яда, применение специфических антагонистов (антидотов), комплекс мер по поддержанию витальных функций и
постоянства внутренней среды организма, органопротективные пособия, профилактику и терапию осложнений, причем наиболее значимы для течения и исхода отравлений экстренная дезинтоксикация и использование противоядий. Не являются исключением из этого правила и отравления этиленгликолем.
Поскольку острые интоксикации ЭГ развиваются вследствие приема яда внутрь, важное значение приобретает деконтаминация желудочно-кишечного тракта путем промывания желудка, введения солевого слабительного (предпочтительно - сальфата магния), очищения кишечника. Традиционно применяются и энтеросорбенты, хотя их емкость по отношению к ЭГ не велика. Эти мероприятия наиболее эффективны в первые 4 - 6 часов после приема яда, но на практике проводятся и в более поздние сроки.
При всей значимости указанных выше мероприятий, они, как правило, не обеспечивают достаточного очищения организма от яда, поскольку ЭГ быстро всасывается, а картина отравления развивается после латентного периода. Поэтому ведущую роль в терапии интоксикации ЭГ играют методы ускоренного выведения всосавшегося яда. При всем многообразии подобных методов самостоятельное значение для данной интоксикации имеют форсированный диурез и пособия, основанные на принципе диализа. Использование форсированного диуреза определяется тем обстоятельством, что ЭГ и его токсичные метаболиты преимущественно выводятся из организма с мочей. Кислые метаболиты ЭГ более интенсивно выделяются при повышении pH мочи, поэтому рекомендуется сочетание форсирования диуреза с ощелачиванием. В то же время данный метод не свободен от недостатков. Так, стимуляция диуреза, особенно мочегонными осматического действия, может усугубить повреждение канальцев почек. Кроме того, элиминационный эффект метода, хотя и довольно высок, но все же явно недостаточен для кардинального изменения течения тяжелых интоксикаций ЭГ. Поэтому форсированный диурез используется как базисный метод, а также в ситуациях, когда более действенные элиминационные пособия по тем или иным причинам не могут применяться.
В настоящее время наиболее эффективным способом депурации при отравлениях ЭГ признается гемодиализ с помощью искусственной почки. Основанием для применения ГД служит высокая иализабельность как исходного соединения, так и его метаболитов. Показательны данные Peterson C.D. et. al., установивших, что в процессе 6-часового диализа из организма отравленного, принявшего около 600 мл гликольсодержащей жидкости, было выведено более 100 г яда, тогда как с мочей за это же время - лишь 10 г. Для повышения выведения метаболитов ЭГ целесообразно использование щелочного диализирующего раствора. Большенство авторов дают высокую оценку не только элиминационной, но и лечебной эффективности ГД при интоксикации ЭГ. Более того, применение ГД является, по-существу, основой системы неотложной помощи этой категории пострадавших. Некоторые разночтения существуют в вопросе о сроках эффективности операции. Так, до недавнего времени считалось, что ГД показан в пределах 6 - 12 часов после прием яда, однако в последние годы появились сообщения о целесообразности гемодиализа в пределах 24 и даже 48 часов. В отдельных публикациях содержатся рекомендации повторных "коротких" ГД в 1 - 2 сутки, поскольку после первой операции возможно нарастание концентрации яда в крови вследствие выхода его из тканей. Меньшей, но все же довольно высокой элиминационной способностью и лечебной эффективностью, судя по данным литературы, обладает перитонеальный диализ. Что же касается таких современных методов детоксикации, как гемосорбция и плазмаферез, то они, по мнению большинства авторов, менее действенны, чем диализационные пособия. Высоко оценивая ГД как способ этиотропного лечения отравлений ЭГ, нельзя, тем не менее, не отметить, что имеется ряд факторов, ограничивающих его практическое использование и снижающих результаты. К ним относятся наличие у ряда больных противопоказаний к ГД, его дороговизна, длительность транспортировки и невозможность в части
случаев доставки пострадавших на этап специализированной помощи в оптимальные сроки, трудности одновременного проведения операции значительному количеству нуждающихся при групповых и массовых отравлениях. Эти факторы должны учитываться при оценке перспектив совершенствования терапии интоксикаций ЭГ.
Вторым важным элементом комплексного лечения отравлений этиленгликолем является антидотная терапия. Основным антидотом ЭГ служит этиловый спирт. Использование этанола преследует цель снижения токсификации ЭГ путем конкуренции за АДГ, метаболизирующую оба эти соединения. Считается, что сродство фермента к этиловому спирту в 9 - 20 раз выше, чем к ЭГ. Это обеспечивает преимущественное расщепление этанола и торможение биотрансформации гликоля. По данным Peterson C.D. применение этилового спирта увеличивает время полураспада ЭГ с 3 до 17 часов. Этанол может вводиться в организм через рот или внутривенно соответственно в 30 - 50 и 5 - 10% растворах. Его использование необходимо начинать как можно раньше и продолжать в течение 1 - 2 суток. Поскольку взаимодействие ЭГ и этилового спирта с
АДГ носит конкурентный характер, очень важно обеспечить постоянное присутствие этанола в биосредах на уровне, эффективно тормозящем метаболизм ЭГ. Это достигается равномерным распределением используемой дозы этанола на период проведения антидотной терапии. Если изложенные выше принципы применения этанола при отравлениях ЭГ являются общепринятыми, то в отношении оптимальных доз этилового спирта существуют различные точки зрения. Так, в ряде публикаций подобной дозой считается 1 - 1,5 мл спирта на кг массы тела в сутки. Однако, по мнению других авторов это количество этанола явно недостаточно, поскольку не обеспечивает его концентрации в биосредах на уровне 1 - 2 (г/л), эффективно тормозящей метаболизм ЭГ и должно быть увеличено в 1,5 - 2 раза. Разработаны и специальные формулы, позволяющие расчитать необходимую дозу этилового спирта в зависимости от массы тела больного. В некоторых сообщениях подчеркивается, что этанол во время гемодиализа удаляется интенсивнее, чем ЭГ. Этим мотивируется необходимость добавления этилового спирта в диализирующий раствор или увеличение его дозы при энтеральном или парэнтеральном введении.
В то же время нельзя не отметить, что высокие дозы этанола не безразличны для организма. Они могут способствовать усилению церебральных и гемодинамических нарушений, а также метаболических сдвигов в организме, главным образом за счет изменения соотношения НАДН/НАД, образования значительных количеств ацетальдегида и ацетата. Поэтому вполне оправданным представляется поиск других препаратов, способных подавлять токсификацию ЭГ, но лишенных недостатков этанола. Перспективным в этом отношении соединениями являются ингибиторы АДГ.
Указанное направление терапии интоксикации ЭГ разрабатывается недавно, поэтому возможна лишь предварительная оценка немногочисленных, преимущественно экспериментальных данных. Первоначальные попытки использования в терапии отравлений метанолом и ЭГ пиразола выявили значительные ограничения возможности применения этого соединения в связи с его собственной токсичностью. Более обнадеживают характеристики 4-метилпиразола, столь же мощного ингибитора АДГ, но значительно менее токсичного. Это соединение, судя по данным экспериментов, способно эффективно подавлять окисление ЭГ печенью животных и человека. По мнению Baud F.S., Bismuth C. 4-метилпуазол может в дальнейшем стать не только альтернативой этанолу, но и основным методом терапии отравлений ЭГ. В отдельных сообщениях приводятся данные о способности ингибиторов АДГ иной природы, в частности, амидов, существенно подавлять окисление ЭГ в ткани печени. Изложенное позволяет говорить о необходимости
дальнейших разработок этого направления терапии отравлений ЭГ.
В некоторых публикациях в качестве антидотов ЭГ рассматриваются такие соединения, как препараты кальция и магния. Основанием для применения кальций содержащих веществ считается гипокальциемия вследствие связывания кальция щавелевой кислотой, а использование
магния мотивируется его способностью к образованию растворимого и удаляемого с мочей оксалата магния. Убедительными фактическими материалами о эффективности подобной терапии мы не располагаем.
Важным в лечении отравлений ЭГ является коррекция декомпенсированного метаболического ацидоза, закономерно развивающегося при тяжелых формах интоксикации. Судя по данным литературы, используются два основных способа его устранения: с помощью ощелачивания диализирующего раствора при проведении ГД и путем энтерального или внутривенного введения гидрокарбоната натрия. Следует подчеркнуть, что дозы гидрокарбоната, необходимые для адекватной коррекции сдвигов КОС при отравлении ЭГ, могут значительно превышать обычно используемые. Что же касается возможности применения для этих целей других традиционных буферных растворов (трис, лактата натрия), то в доступной литературе подобных разработок нам обнаружить не удалось.
Лечение отравлений этиленгликолем включает также значительное количество патогенетических и симптотических мероприятий, которые не являются специфичными для данной интоксикации. Рассмотрение их выходит за рамки нашего доклада.
В отличие от отравлений этиленгликолем, лечение интоксикаций, вызванных его эфирами, специально не разрабатывалось. На практике оказание помощи отравленным целлозольвами строится по аналогии с терапией, принятой для интоксикаций ЭГ и включает мероприятия по очищению желудка и кишечника, форсирование диуреза и гемодиализ, применение этанола, коррекцию ацидоза и симптоматические пособия.
Интегральным показателем, характеризующим эффективность лечебных мероприятий, является летальность. Анализируя действенность терапии отравлений этиленгликолем, необходимо отметить, что за последние годы, главным образом за счет более интенсивного использования методов экстракорпоральной детоксикации с целью ускоренного выведения яда из организма, летальность этой категории больных имеет четкую тенденцию к снижению. Так, если в 70-ых годах она колебалась по данным различных авторов в пределах 50 - 80%, то в 80-ые равнялась 30
- 50%. В литературе появляются сообщения, хотя и единичные, об успешном излечении больных, отравленных сверхлетальными дозами ЭГ. В отличие от отравлений ЭГ для интоксикаций целлозольвами, которые приобрели клиническую значимость лишь в последние годы, многолетняя динамика летальности оценена быть не может. В отдельных сообщениях указано, что при массовых отравлениях этими ядами летальность составляет 10 - 30%. Изложенное позволяет говорить о том, что достигнуты определенные успехи в терапии тяжелых форм отравлений ЭГ. Вместе с тем, эти показатели не дают достаточно оснований считать проблему лечения интоксикаций этиленгликолем и его эфирами решенной и свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований.
10