Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Морфо-функциональная характеристика печени
Морфо-функциональной единицей печени является шестигранная печёночная долька (500 000 долек). Паренхима дольки образована радиально расположенными балками гепатоцитов, образующих желчные капилляры, и балками эндотелиальных клеток, формирующих печёночный венозный синусоид. Синусоиды, в отличие от капилляров других органов, на 90% своей протяжённости не имеют базальной мембраны, поэтому гепатоциты, отграниченные от эндотелия щелевидным пространством Диссе (лимфатическая щель), омываются непосредственно плазмой, что способствует эффективной оксигенации. Пространства Диссе являются начальным звеном внутрипечёночной лимфатической системы. По синусоидам циркулирует смешанная артерио-венозная кровь: 75% крови поступает в печёночные дольки по воротной вене и 25% - по печёночной артерии, капилляры которой анастомозируют с синусоидами на всём их протяжении. Ток крови в синусоидах направлен от периферии к центру дольки, где расположена центральная вена дольки – начальное звено печёночной вены. По мере прохождения крови к центру напряжение кислорода в ней снижается, что делает центролобулярные гепатоциты наиболее чувствительными к токсическим воздействиям. Центральные вены, объединяясь, образуют печёночную вену, проходящую через диафрагму и впадающую в нижнюю полую вену около правого предсердия. Печёночная вена не имеет клапанов, поэтому перепады давления в правом предсердии передаются в венозную систему печени – истинная, положительная пульсация печени при недостаточности трёхстворчатого клапана, увеличение печени при правожелудочковой недостаточности.
Щелевидное пространство между гепатоцитами обозначается как желчный капилляр. Желчные капилляры на периферии долек впадают во внутрипечёночные желчные протоки (вставочные, дуктулы, холангиолы), которые в свою очередь – в междольковые (дукты, холанги), выстланные эпителием.
В месте смыкания вершин шестигранных долек располагаются портальные поля (тракты), в которых проходят: междольковые разветвления воротной вены, печёночной артерии, междольковые желчные и лимфатические протоки, окружённые тонкой прослойкой соединительной ткани.
В количественном отношении клеточные элементы в ткани печени составляют: гепатоциты – 70%, эндотелиальные клетки – 20%, купферовские клетки (печёночные макрофаги) – 8%, эпителий желчных протоков – 1-2% и соединительно-тканные клетки – менее 1%.
Печень играет центральную роль в поддержании динамического равновесия белков и в промежуточном обмене аминокислот. В печени образуются все альбумины (13-18 г/сутки), 75% α-глобулинов и 50% β-глобулинов. Источником для синтеза белков служат аминокислоты, которые подвергаются процессам переаминирования, регулируемым трансаминазами (аланиновой, аспарагиновой), и дезаминирования. Аммиак, образующийся при окислительном дезаминировании, используется для синтеза мочевины и глютамина, основных форм выведения азота из организма.
В печени осуществляются все виды метаболизма углеводов: синтез и распад гликогена, глюконеогенез, окисление глюкозы, превращение галактозы и фруктозы в глюкозу, синтез глюкуроновой кислоты. Постоянство уровня глюкозы в крови в межпищеварительные интервалы поддерживается посредством мобилизации резервных веществ, в частности, гликогена (гликогенолиз), находящегося в печени (около 100 г) и в мышцах (300 г). Инсулин, ГКС, АКТГ увеличивают содержание гликогена в печени; адреналин, глюкагон, СТГ и тироксин стимулируют распад гликогена.
Печень принимает активное участие в процессах всасывания и метаболизма жиров. Желчные кислоты (ЖК) - составная часть желчи - эмульгируют жиры, активируют панкреатическую липазу с последующим расщеплением нейтральных жиров, оказывают бактериостатическое действие и стимулируют моторику кишечника. ЖК синтезируются из холестерина, поступают в кишечник, где обратно всасываются, находясь в постоянном кишечно-печёночном кругообороте с рециркуляцией до 5 раз в сутки. Составная часть ЖК хенодезоксихолевая кислота (80%), повреждая клеточные мембраны, оказывает цитотоксическое действие, поэтому накопление её в крови при холестатическом синдроме сопровождается вторичным цитолизом. В гепатоцитах синтезируется холестерин, триглицериды, фосфолипиды и липопротеиды. Жиры в норме составляют 5-6% веса печени. Образовавшийся холестерин (1-1,5 г/сутки) используется для синтеза цитоплазматическтих мембран, ЖК, стероидных гормонов. Являясь компонентом желчи, холестерин поступает в кишечник (2 г/сутки), где подвергается обратному всасыванию (1,5 г/сутки) и лишь 0,5 г выделяется с калом. Назначение комплексантов холестерина и ЖК снижает их обратное всасывание, что используется при лечении холестаза и гиперхолестеринемий (атеросклероза). Холестерин, ЖК и фосфолипиды выделяются гепатоцитами в виде специфического макромолекулярного комплекса - мицеллы, поддерживающего холестерин в водорастворимом состоянии.
Связанный билирубин является третьим компонентом желчи. В сутки в печени образуется не менее 400 мг связанного билирубина (400-500 мг). Основным источником билирубина являются молекулы гема, подвергающиеся соответствующим превращениям в клетках ретикуло-макрофагальной системы (печень, селезёнка, костный мозг) с образованием свободного билирубина. Ежедневное образование 220 мг (200-250 мг) свободного билирубина является следствием распада 1% циркулирующих эритроцитов, костномозговых элементов (незавершённый эритропоэз), других гемосодержащих веществ (миоглобин), а также гиперпродукции гема по отношению к глобину (шунтовый билирубин). Транспортную функцию свободного билирубина в крови выполняют альбумины, в связи с чем свободный билирубин не фильтруется в клубочках и не поступает в мочу. Гепатоциты захватывают свободный билирубин, конъюгируют его (присоединяют глюкуроновую кислоту), превращая его в связанный, и экскретируют связанный билирубин в желчные капилляры. Связанный билирубин фильтруется в клубочках и при превышении им почечного порога (40 мкмоль/л) поступает в мочу, окрашивая её (желчные пигменты). В кишечнике связанный билирубин трансформируется в нерастворимую фракцию – стеркобилин (200 мг/сутки), придающий окраску калу, и в растворимую фракцию – уробилин (200 мг/сутки), подвергающийся обратному всасыванию в кишечнике в систему воротной вены. Уробилин возвращается по воротной вене в печень (180 мг/сутки), где захватывается, превращаясь в связанный билирубин. Однако 10% уробилина (20 мг/сутки), всосавшегося в кишечнике, по порто-кавальным анастомозам, функционирующим и в норме, минует печень, поступает в системный кровоток и выделяется с мочой (20 мг/сутки). В связи с низкой разрешающей способностью качественного метода определения уробилина (более 30 мг/сутки) он в норме в моче не определяется. Однако при количественном измерении он определяется с соотношением суточного уробилина к стеркобилину – 1/10. Печень способна утилизировать в 2-3 раза большее, чем в норме, количество уробилина, поступающего по воротной вене, и только при ПКН 2 степени он проникает в системный кровоток и в мочу, увеличивая соотношение уробилин/стеркобилин. Поэтому при достаточной функции печени, увеличение суточного уробилина отражает объём порто-кавального шунтирования. При ЦП чаще выявляются сочетанные причины уробилинурии.
Печень играет ведущую роль в детоксикации промежуточных продуктов пищеварения и бактериального метаболизма в кишечнике: аммиака, фенола, крезола, скатола, индола, низкомолекулярных жирных кислот (масляной, валериановой, капроновой), ароматических (триптофан, тирозин) и серосодержащих (метионин, цистеин) аминокислот. Печень принимает активное участие в инактивации биологически активных веществ: биогенных аминов и медиаторов (гистамина, серотонина, ацетилхолина, катехоламинов, кининов, простагландинов), гормонов (эстрагенов, гестагенов, андрогенов, альдостерона). Многие лекарственные препараты, в частности стероидной структуры – сердечные гликозиды, алкалоиды подвергаются в печени гидролизу, что необходимо учитывать в выборе их доз при недостаточной функции печени. В печени синтезируется α-глобулин – ангиотензиноген.
Печень принимает активное участие во всасывании, депонировании и метаболизме витаминов. Витамины А, Д, Е и К, являясь жирорастворимыми, требуют для всасывания присутствие ЖК. Участие печени в обмене витаминов связано с превращением их в коферменты и депонированием. Депо витамина В12 расходуется при прекращении поступления его в течение 3-5 лет, фолиевой кислоты – 3-4 месяцев, с соответствующим укорочением сроков при поражении печени.
В печени происходит синтез транспортных белков железа (трансферрина и апоферритина) и депонирование его в гепатоцитах и клетках макрофагальной системы в виде металлопротеинов (гемосидерина и ферритина).
Практически все факторы свёртывающей системы являются ферментами, синтезируемыми в печени с использованием витамина К (витамин К-зависимые). Наименее устойчив синтез II, VII, IX и X факторов.
Острые и хронические заболевания печени сопровождаются нарушениями целого ряда функций, определение которых служит целям индикации характера и выраженности поражения печени.
Печёночные синдромы
Диагностика заболеваний печени основана на выявлении характера, выраженности, интеграции и хронологической последовательности развития клинико-функциональных синдромов, представляющих собой сочетание анамнестических, физикальных и лабораторно-инструментальных признаков, объединённых единым звеном патогенеза. Необходима определённая совокупность патогномоничных, используемых для обоснования диагноза и делающих его достоверным. Отсутствие какого-либо из них переводит диагноз в разряд вероятных, диктуя необходимость дифференциации с синдромоподобными заболеваниями. Для обоснования диагноза ХГ помимо установления этиологического фактора требуется наличие иммунно-воспалительного, цитолитического, холестатического синдромов. Присутствие печёночной недостаточности, геморрагического, отёчно-асцитического синдромов и гиперспленизма не является обязательным для обоснования диагноза. Присутствие только цитолитического синдрома требует исключения прежде всего острых вирусных или токсических поражений, при холестатическом синдроме – причин внепечёночного холестаза. Для ЦП патогномоничными являются портальная гипертензия, стойкие печёночно-клеточная недостаточность 2-3 степени и асцит.
Цитолитический синдром
Цитолитический синдром представляет собой нарушение целостности мембран гепатоцитов и их органелл. В зависимости от выраженности и длительности воздействия этиологического фактора он сопровождается обратимыми и необратимыми нарушениями их структуры и функции. Клетки, подвергающиеся цитолизу, чаще сохраняют свою жизнеспособность (обратимый цитолиз), но характеризуются повышенной проницаемостью мембран и нарушением их функции с последующим восстановлением при устранении повреждающего фактора. Необходимо разграничение непосредственных проявлений цитолиза от его последствий - сокращения объёма функциональных единиц (печёночно-клеточной недостаточности), то есть цитолитический синдром сопровождается развитием или утяжелением печёночной недостаточности, но неравнозначен ей.
Основой диагностики синдрома являются биохимические методы, позволяющие быстро и в ранние сроки выявить цитолиз по поступлению содержимого гепатоцитов в кровь.
Возможен изолированный рост ферментов без достоверного увеличения связанного билирубина.
Учитывая этиопатогенетические механизмы, возможна следующая группировка причин, вызывающих цитолиз, что является основой диагностического поиска.
А) вирусы гепатитов, вызывая защитный иммунный ответ организма (антитела, NK-клетки) в стадию размножения (репликации), ведут к иммунному лизису вирусоинфицированных гепатоцитов, то есть организм освобождается от вирусов ценой цитолиза. Поэтому необходимо выявление меток репликации вирусов, что позволяет связать цитолиз с конкретным вирусом. Стадия интеграции вируса B цитолизом не сопровождается;
Б) вирус гепатита D обладает прямым цитолитическим эффектом, что вызывает наиболее выраженный цитолиз при его репликации.
А) врождённой - аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени со спонтанной (значительный дефект) или экзогенно спровоцированной (умеренный дефект) аутоагрессией. В этом случае поступление аутоантигена ведёт к неконтролируемой выработке аутоантител, агрессии NK-клеток, что диктует назначение глюкокортикоидов или цитостатиков. Диагноз аутоиммунного гепатита правомочен при отсутствии меток вирусов.
Б) приобретённой - обусловленной поражением Т-супрессоров и макрофагов вирусами гепатита В, С, D и G, поэтому назначение глюкокортикоидов, не подавляющих репликацию вирусов, а лишь уменьшающих защитный цитолиз, противопоказано или резко ограничено.
А) дозозависимый цитолиз – наглядным примером является этанол, безусловно токсическая доза которого (240г), прогрессивно снижается при хроническом алкоголизме вследствие жирового гепатоза. Аналогично действие промышленных и бытовых токсинов (хлорированные углероды, производные бензола, инсектициды, дефолианты). Дозозависимый эффект также присущ цитостатической терапии.
Б) дозонезависимый цитолиз (идиосинкразия) обусловлен индивидуальной чувствительностью клеток, связанной с неполноценностью её мембран или органоидов. Значительно реже возникает иммунообусловленное повреждение гепатоцитов, так как некоторые вещества или их метаболиты выступают в роли гаптенов, изменяющих антигенные свойства клеточных мембран – токсико-аллергические реакции. Наиболее частой причиной дозонезависимого цитолиза являются гепатотропные лекарственные препараты и/или их метаболиты.
А) вследствие накопления в крови токсических фракций желчных кислот при длительном холестазе любой этиологии;
Б) при накоплении токсических метаболитов – печёночная недостаточность, сахарный диабет;
В) при инфекционных процессах, дисбактериозе кишечника;
Г) опухолевый цитолиз при первичном раке печени (гепатома) или вторичном (метастатическом).
Холестатический синдром
Холестатический синдром является следствием нарушения экскреции и транспорта компонентов желчи из гепатоцитов в 12 перстную кишку. В зависимости от локализации патологического процесса выделяют два уровня холестаза – внепечёночный (подпечёночный) и внутрипечёночный.
А) желчекаменная болезнь – болевой холестаз;
Б) патология поджелудочной железы (рак, фиброзно-индуративный панкреатит, кисты), дуоденального соска, опухоли желчных путей – безболевой холестаз.
Следует отметить, что при внепечёночном холестазе пролиферация эпителия протоков (митогенное влияние желчных кислот), дегенерация и некроз гепатоцитов развиваются уже через 36 часов после обтурации. При этом острая обтурация может сопровождаться увеличением активности АЛТ и АСТ более чем в 10 раз (как при остром вирусном гепатите). Локализовать уровень поражения (вне- и внутрипечёночного) помогают: эндоскопия, ЭРХПГ, ЧЧХГ, холесцинтиграфия, магнито-резонансная холангиография.
2. Внутрипечёночный холестаз. Причины внутрипечёночного холестаза не всегда очевидны: первичный билиарный цирроз, лекарственный гепатит, первичный склерозирующий холангит, вирусы (чаще С, G), алкоголь, аутоиммунный гепатит. В настоящее время в классификации хронических гепатитов отсутствует понятие хронического холестатического гепатита, а указывается конкретная нозология холестатического синдрома.
А) внутриканальцевый холестаз вследствие иммуно-воспалительного поражения междольковых и внутридольковых (вставочных) желчных протоков – первичный билиарный цирроз; реже лекарственные; редко вирусные и аутоиммуннные гепатиты. Повышенная проницаемость мембран и регургитация желчи ведут к поступлению её компонентов в кровь;
Б) внутриклеточный холестаз, в основе которого лежат парциальные, последовательные нарушения метаболизма, внутриклеточного транспорта и экскреции компонентов желчи из гепатоцита в желчный капилляр. Происходит сбрасывание компонентов желчи через синусоидальный полюс гепатоцита в пространство Диссе и кровь (парахолия). Наблюдается определённая последовательность холестаза. Чаще инициально нарушается экскреция холестерина, затем желчных кислот и в последнюю очередь связанного билирубина с их накоплением в крови (зуд задолго предшествует желтухе). Причинами внутриклеточного холестаза могут являться лекарственные препараты, первичный билиарный цирроз, реже вирусные гепатиты, алкоголь.
Несмотря на разные уровни холестаза основные клинико-биохимические проявления его однотипны и складываются из последствий накопления компонентов желчи в крови (холемия) и нарушений функции кишечника при её отсутствии (ахолия).
А) нарушение эксреции холестерина ведёт к гиперхолестеринемии, внутриклеточному (ксантолазмы) и подкожному (ксантомы) отложению холестерина, являющемуся внешним маркёром хронического холестаза. Выявляются плоские или возвышающиеся мягкие образования жёлтого цвета вокруг глаз, на ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди и спине. Реже туберозные ксантомы (в виде бугорков) определяются в области крупных суставов на разгибательной поверхности, ягодицах. При устранении причин холестаза или снижении уровня холестерина (печёночно-клеточная недостаточность) они могут подвергаться обратному развитию.
Б) поступление желчных кислот в кровь сопровождается диффузным зудом, меланозом кожи, эмоциональной лабильностью, бессонницей, брадикардией с экстрасистолией, гипотонией и вторичным цитолизом. Увеличение холеглицина в крови отражает степень холемии.
В) механическая желтуха обусловлена накоплением связанного билирубина в крови с окрашиванием мочи (желчные пигменты). В зависимости от длительности и постоянства холестаза можно выделить оттенки желтушного окрашивания: шафрановый – при остром, перемежающемся холестазе (желче-каменная болезнь); зеленоватый – присущий постоянной, затяжной обтурации (опухоль) и тёмно-оливковый – при длительном внутрипечёночном холестазе (первичный билиарный цирроз, лекарственные гепатиты, первичный склерозирующий халангит).
Г) увеличение маркёров холестаза – ЩФ и ГГТП, а также лейцинаминопептидазы и 5-нуклеотидазы. ЩФ располагается на поверхности клеточных мембран эпителия желчных протоков. Желчные кислоты при их накоплении не только увеличивают её синтез, но и способствуют её отщеплению от мембран эпителия протоков. ЩФ синтезируется не только в печени, но и в костях, кишечнике, поэтому при повышении ЩФ необходимо разграничение её печёночной и костной фракций.
2. Ахолия.
А) снижение поступления связанного билирубина в кишечник и соответственно образования стеркобилина ведёт к обесцвечиванию кала и уменьшению или отсутствию уробилина в моче. Полное обесцвечивание кала требует исключения внепечёночного холестаза.
Б) уменьшение поступления желчных кислот ведёт к нарушению эмульгирования и расщепления нейтральных жиров с увеличением содержания их в кале (стеаторея) более 5% от съеденного жира или 5 г сутки.
В) нарушение всасывания жирорастворимых витаминов: А – куриная слепота (гемиролапия), нарушение эпителизации; Д; Е – нарушение эпителизации, антиоксидантной защиты, бесплодие; К.
Г) билиарный ревматизм - условное обозначение комплекса клинических проявлений поражений костно-суставной системы: остеопороз, оссалгии, разрушение зубов, редко остеомаляции (спонтанные переломы), артралгии, артрозо-артриты, возникающие вследствие:
-снижение всасывания Са в кишечнике из-за его связывания нейтральными жирами (нерастворимые мыла) с последующей декальцификацией костей и гипокальциемией;
-снижение всасывания витамина Д;
-активация остеокластов (костных макрофагов) желчными кислотами и уменьшение пролиферации остеобластов под действием билирубина.
Д) геморрагический диатез синячково-гематомного типа из-за нарушения всасывания витамина К со снижением синтеза в печени витамин К-зависимых факторов свёртывания (гипопротромбинемия, увеличение МНО). Инъекция викасола исправляет гипопротромбинемию. Дополнительным фактором кровоточивости является повреждающее действие желчных кислот на эндотелий и тромбоциты.
Иммунно-воспалительный синдром
Иммунно-воспалительный синдром (ИВС) представляет собой стойкую реакцию иммуннокомпетентной системы на повторяющийся (персистирующий) антигенный стимул - полный набор вирусных антигенов в стадию репликации или аутоантигены. Персистирующая антигенная стимуляция ведёт к стойким активации и пролиферации лимфо-, моноцитарных ростков и к их перемещению в органы мишени с образованием лимфо-, плазмо-, моно-, гистиоцитарных инфильтратов.
Данные изменения обнаруживаются при вирусных гепатитах, если репликация вируса с цитолизом продолжается более 6 месяцев или имелись повторные эпизоды репликации (рецидивы), сохраняясь в межрецидивный период. При иммуннообусловленных гепатитах (АИГ, ПБЦ) выраженность изменений отражает степень аутоагрессии, зависящей от дефекта Т-супрессорной системы. Присутствие ИВС является обязательным критерием хронизации процесса.
Указанные процессы сопровождаются рядом физикально-инструментальных, биохимических и иммунологических проявлений, позволяющих не только диагностировать ИВС, но и установить его этиологию. Кроме того, выраженность ИВС является критерием степени активности хронического гепатита и сопровождается рядом печёночных (цитолиз, холестаз) и внепечёночных проявлений.
А) увеличение печени обусловлено, в частности, лимфо-, плазмо-, моно-, гистиоцитарной инфильтрации, что является морфологическим критерием ХГ и отражает активность этиологического фактора. В связи с этим при исследовании пункционного биоптата, необходимого для дифференциальной диагностики, устанавливается не только факт хронизации процесса, но и степень гистологической активности иммунных клеток в ответ на повреждающий фактор – интенсивность репликации вируса в гепатоцитах или степень аутоагрессии. Чаще морфологические изменения в биоптатах неоднородны, поэтому учитывается их наибольшая выраженность.
1 степень гистологической активности (минимальная или низкая) характеризуется лимфо-макрофагальной инфильтрацией в основном портальных трактов без разрушения терминальной пластины, сохранностью печёночных долек и низким цитолизом (персистирующий гепатит старой классификации); характерно расположение гепатоцитов в виде «булыжной мостовой» (признак регенерации). Возможны отдельные скопления иммунных клеток внутри долек (лобулярный гепатит старой классификации). Всё это соответствует 1 степени активности патологического процесса – репликации вирусов или аутоагрессии.
2 степень гистологической активности проявляется интенсивной пролиферацией иммунных клеток, приводящей к разрушению терминальной пластины и проникновению лимфо-макрофагального инфильтрата в дольку по направлению к центру с заполнением мезенхимальными клетками пространства Диссе и просвета синусоидов. Некрозы гепатоцитов на границе дольки с портальным трактом (перипортальные) обозначаются как ступенчатые. В их зоне выявляются агрессивные лимфоциты (NK-клетки), внедряющиеся в цитоплазму гепатоцитов. Данная морфологическая характеристика соответствует ХГ со 2 степенью активности. Цитолитический синдром более выражен. Регенерация гепатоцитов проявляется в виде псевдожелезистых образований (розеток) и узлов регенерации (псевдодолек).
3 степень гистологической активности – прогрессирующая лимфо-макрофагальная реакция приводит к развитию рассекающих, активных септ, распространяющихся по ходу осевых синусоидов к центру дольки. Возникают обширные лобулярные некрозы, как бы соединяющие между собой портальный тракт и центральную вену – мостовидные некрозы (агрессивный гепатит старой классификации). Возможны мультилобулярные некрозы. Вышеуказанное отражает 3 степень активности гепатита.
На месте лимфо-гистиоцитарных инфильтратов и некрозов формируется соединительная ткань, отражая собой предшествующие поражения. Слабая степень фиброза характеризуется портальной и перипортальной его локализацией, умеренная – наличием порто-портальных фиброзных тяжей и тяжёлая – порто-центральными септами (мостовидный фиброз), более значимыми в перспективе развития цирроза печени.
Указанная выраженность фиброза определяет стадии хронизации процесса.
Б) повышение активности мезенхимальных элементов селезёнки предшествует увеличению её размеров, в связи с чем сцинтиграфия позволяет выявить ИВС раньше и с большей достоверностью, чем УЗИ. Накопление изотопа в селезёнке (более 15% от общей активности) отражает интенсивность макрофагального поглощения, нарастающего параллельно мезенхимальной активности, и позволяет лишь предположить хронизацию процесса, так как аналогичная картина наблюдается и при портальной гипертензии.
В) лимфоаденопатия отражает антигеноиндуцированную плазмоклеточную пролиферацию, особенно выраженную при АИГ и менее постоянную при ПБЦ.
2. Стойкая диспротеинемия, наблюдаемая при ХГ, обусловлена в основном гиперпродукцией антител, представляющих собой γ-глобулиновую фракцию:
А) косвенным отражением увеличения фракции крупнодисперсных белков является ускоренная СОЭ, положительные формоловая, тимоловая, сулемовая пробы, ложноположительная РВ;
Б) увеличение фракции γ -глобулинов при электрофорезе белков плазмы параллельно активности ИВС;
В) увеличение общих иммунноглобулинов М при клинике внутрипечёночного холестаза предполагает ПБЦ.
3. Наличие противовирусных антител является свидетельством контакта с вирусом:
А) при гепатите В выявляются антитела к поверхностному антигену (анти-НВsАg или НВsАb). Обнаружение их при отсутствии меток репликации вируса указывает на перенесенный контакт с вирусом, выздоровление и абсолютный или относительный вторичный иммунитет (20% населения Москвы). Аналогично их появление после вакцинации. Однако поствакционный иммунитет менее длителен (5-10 лет), что требует контроля их титра для определения сроков ревакцинации. Наличие антител к ядерному антигену (анти-НвсАg или НвсАb) из класса иммуноглобулинов М указывает на репликацию вируса и требует определение ДНК-НВV, так как эти антитела могут сохраняться в сыворотке от нескольких месяцев до 1 года после перенесенного острого гепатита В. Наличие НВс-антител только из класса иммуноглобулинов G скорее служат маркёром перенесенной инфекции.
Б) обнаружение антител к вирусам гепатита С и G (анти-НСV, анти-НGV) в связи с очень высоким риском хронизации процесса (80%) требует определения РНК вирусов, указывающих на репликацию. Отсутствие РНК при наличии антител может быть связано с элиминацией вируса после перенесенной инфекции, реже - с низким уровнем виремии (ниже порога чувствительности ПЦР).
В) обнаружение антител к вирусу D (анти-НDV) из класса иммуноглобулинов М предполагает его репликацию с последующим подтверждением по РНК-НDV. Персистенция этих антител коррелирует с активностью НDV инфекции и повреждением печени.
Персистенция полного набора антител вирусов с образованием иммунных комплексов стимулирует пролиферацию макрофагальных элементов мезенхимы селезёнки, а также может вести к иммуннокомплексному поражению почек по типу гломерулонефрита.
4. Трактовка патогенетической роли аутоантител в формировании хронических заболеваний печени не однозначна. С одной стороны, декларируется безусловно цитолитическое действие всего выявляемого спектра аутоантител. С другой стороны, аутоантитела подразделяются на две группы: аутоантитела-свидетели, выполняющие санитарную функцию, и аутоантитела-агрессоры, отражающие дефект Т-супрессорной системы.
А) аутоантитела-свидетели отражают естественную реакцию иммунной системы на поступление антигенных детерминант при повреждении клеточных структур любой этиологии и направлены на элиминацию крупномолекулярных структур деструкции. Учитывая естественную гибель клеток, они обнаруживаются и в норме, увеличиваясь в острый период повреждения. При полноценной функции Т-супрессоров выработка их тормозиться по мере уменьшения аутоантигенного стимула. Как правило, они низкого титра и направлены к поверхностным клеточным структурам – к поверхностному липопротеину, антимитохондриальные и не имеют полиорганной направленности.
Б) аутоантитела-агрессоры образуются при врожденной или приобретённой неполноценности иммунного надзора, в частности Т-супрессорной системы. В зависимости от выраженности дефекта заболевание может развиться спонтанно (выраженный дефект) или после экзогенных повреждающих провокаций с длительным поступлением аутоантигена и срывом иммунной толерантности. Характерно увеличение антител к глубоким клеточным структурам: антитела к ДНК, антинуклеарный фактор (АНФ) с обнаружением LE-клеток в периферической крови - АИГ, реже ПБЦ; антитела к внутренней мембране митохондрий эпителия желчных протоков (ПБЦ). Нередко имеется широкий спектр аутоантител с клиническими и лабораторными проявлениями, что отражает глубокий и распространённый дефект Т-супрессорной системы. В клинической картине присутствие и значимость аутоиммунного компонента устанавливается по органным и системным проявлениям: антитела к синовиальным (артриты) и серозным (полисерозиты) оболочкам; к экзокринным (сухой синдром Шегрена –поражение слюнных и слёзных желёз) и эндокринным (аутоиммунный тиреоидит) железам; к клеткам крови с положительной реакцией Кумбса (иммунные цитопении); к эпителию кишечника (язвенный колит), а также васкулиты, дерматиты, альвеолиты, миокардит.
Однако, в настоящее время, полисистемные проявления при хронических вирусных гепатитах чаще рассматриваются как вирусоиндуцированные поражения. Распространённое инфицирование вирусами разных органов и тканей сопровождается последующей реакцией иммунной системы, направленной на искоренение вируса с образованием иммунных инфильтратов.
Следующие синдромы могут быть сопутствующими при хронических гепатитах или являться обоснованием диагноза – цирроз печени.
Печёночная недостаточность
Выделяют две основные формы печёночной недостаточности (ПН) – печёночно-клеточная (гепато-целлюлярная, истинная, эндогенная) и печёночно-циркуляторная (шунтовая, порто-системная энцефалопатия, ложная, экзогенная).
Печёночно-клеточная недостаточность (ПКН) является следствием прогрессирующего уменьшения функциональной паренхимы печени (истинная) в результате некроза и дистрофии гепатоцитов. Её развитию и утяжелению предшествует цитолитический синдром (желтуха, гиперферментемия). Учитывая лишь частичную обратимость цитолиза, ПКН неуклонно прогрессирует (стадийность) от эпизодов при обострении ХГ до стойких проявлений при сокращении массы функционирующей паренхимы в 1,5-2 раза (цирроз печени). Снижение детоксикационной функции печени сочетается с угнетением метаболической (эндогенной) функции.
Печёночно-циркуляторная недостаточность (ПЦН) развивается за счёт шунтирования крови из портального коллектора в систему полых вен (системный кровоток) через расширенные анастомозы. Токсические метаболиты микробного пищеварения в толстой кишке поступают через анастомозы в системный кровоток, оказывая прежде всего церебротоксическое действие (порто-системная энцефалопатия). В случае достаточной функции печени рециркуляция крови через печёночные артерии снижает уровень токсинов в крови до субнормального уровня при сохранении выраженной энцефалопатии (ложная). ПЦН чаще развивается остро после экзогенных провокаций (экзогенная), увеличивающих образование церебротоксических метаболитов в кишечнике, прежде всего из белка и аминокислот: пищеводно-желудочные кровотечения, избыточное употребление белка, пищевых токсинов, пищевые токсико-инфекции, дисбактериоз. При этом нередко присоединяются индикаторы цитолиза (вторичного).
В чистом виде ПКН развивается как при острых поражениях печёночной паренхимы (острый вирусный гепатит, токсические поражения), так и при начальных рецидивах хронических гепатитов. ПЦН формируется параллельно портальной гипертензии, поэтому при циррозах печени преобладают смешанные варианты, когда на фоне неуклонно прогрессирующей ПКН возникают эпизоды ПЦН, поддающиеся коррекции.
Патогенез печёночной недостаточности
Церебротоксические продукты кишечного, микробного метаболизма играют ведущую роль в развитии ПЦН - шунтовые индикаторы:
- увеличения поступления в кишечник азотистых (белковых) веществ;
- снижения синтеза мочевины;
- порто-кавального шунтирования, при котором концентрации аммиака в крови увеличивается даже при достаточно сохранной функции печени;
- гипокалиемии, увеличивающей образование аммиака в почках
Следует отметить, что указанные вещества помимо выраженного церебротоксического эффекта оказывают гепатодепрессивный и цитолитический эффект (вторичный цитолиз), утяжеляя ПКН.
Для ПКН более характерны следующие признаки, которые отражают снижение эндогенной, метаболической функции печени:
А) снижение активности печёночной холинэстеразы, гистаминазы ведёт к накоплению в крови ацетилхолина и гистамина с последующими биологическими эффектами - ваготония с брадикардией и гипотонией, повышение секреции и моторики желудка с развитием эрозий и язв, бронхоспазм и бронхорея, кожный зуд, узкие зрачки;
Б) снижение моноаминоксидазной активности с накоплением серотонина, способствующего портальной и лёгочной гипертензии и церебральной ишемии;
В) накопление промежуточных метаболитов катехоламинов (ложные нейротранссмитеры) ведёт к блокаде адренорецепторов и сопровождается мышечной гипотонией и тремором;
Г) снижение синтеза ангиотензиногена в печени утяжеляет сосудистую гипотонию и повышает чувствительность к ингибиторам АПФ;
Д) нарушение активации кининов с их накоплением и повышенной сосудистой проницаемостью;
Ж) увеличении е в крови ароматических аминокислот (тирозина, фенилаланина) ведёт к подавлению синтеза дофамина.
Накопление вазодилятирующих и снижение синтеза вазопрессорных биологически активных веществ ведут к падению АД и коллапсу. Снижение элиминации вазоактивных веществ (адреналина, брадикинина) сопровождается увеличением сердечного выброса и минутного объёма крови (МОК) – то есть гиперкинетическим типом кровообращения.
2. Снижение инактивации стероидных гормонов ведёт к их накоплению и появлению соответствующих клинических симптомов:
А) прогестеронов с сосудистыми звёздочками в бассейне верхней полой вены и печёночными ладонями;
Б) изменение вторичных половых признаков за счёт эстрогенемии у мужчин (выпадение волос, гинекомастия, импотенция) и андрогенемии у женщин (гирсутизм, атрофия грудных желёз и матки, дис- и аменорея, бесплодие); у мужчин порто-кавальное шунтирование и снижение инактивации тестостерона и андротестостерона в печени ведёт к превращению их в периферических тканях в эстрогены (эстрон, эстрадиол);
В) развитие отёчного синдрома вследствие вторичного гиперальдостеронизма;
Г) снижение инактивации гликозидов наперстянки.
3 Снижение захвата свободного билирубина и уробилина с накоплением их в крови и нарастающей уробилинурией.
4. Нарушение депонирования и активации витаминов с последующими полигиповитаминозами.
А) белков – гипоальбуминемия;
Б) жиров – гипохолестеринемия;
Г) углеводов - гипогликемия натощак с диабетоподобной кривой после нагрузки глюкозой из-за нарушения синтеза и запасов гликогена в печени. Однако нередко наблюдается гипергликемия вследствие вторичной (рецепторной и пострецепторной) инсулинорезистентности, поэтому более чувствительна и специфична нагрузка галактозой - после приёма 40г больными с ПКН с мочой выделяется за 6 часов более 3 г галактозы.
6. Накопление органических кислот (пировиноградной, молочной, янтарной, α-кетоглютаровой) и их метаболитов (ацетона, бутиленгликоля) ведёт к ацидозу с глубоким шумным дыханием Каусмауля (ацидотическим).
7. Нарушение синтеза факторов свёртывания ведёт к гипокоагуляции с геморрагическим синдромом синячково-гематомного типа – гипопротромбинемия (увеличение МНО) не исправляется иньекцией викасола.
8. Прогрессирующая гипокалиемия и гипомагниемия сопровождаются нарастанием адинамии, патологической сонливостью, ступором. Гипокалиемия, приводя к внутриклеточному ацидозу, снижает запасы гликогена, антитоксическую функцию и увеличивает продукцию аммиака, что может привести к прогрессированию ПКН и энцефалопатии после чрезмерного диуреза и выпускания асцитической жидкости.
ПКН по своей выраженности подразделяется на 3 степени. Прогрессирование ПКН отражает постепенное сокращение функционирующей печёночной паренхимы с присоединением новых симптомов на фоне сохранения предшествующих.
1 степень – латентная, обзначается как синдром малых признаков. Она обусловлена накоплением нейротоксинов и снижением отдельных метаболических функций:
А) последствия действия нейротоксинов – снижение памяти, интеллекта, работоспособности, колебания настроения (апатия – раздражительность, эйфория-депрессия), нарушения сна (сонливость – бессонница), часто головные боли, адинамия, вегетативные расстройства (обмороки, гипергидроз);
Б) нарушения метаболических функций – явления гиповитаминозов: серая сухая кожа с гиперпигментацией открытых частей («шея бродяги»); белые (эмалевые) ногти; хейлит, лакированные губы, язык; гемералопия (куриная слепота); сосудистые знаки, иктеричность склер; снижение аппетита, непереносимость алкоголя, жирной пищи, тошнота, отрыжка, метеоризм, нарушения стула, снижение веса.
Лабораторные критерии: снижение печёночной холинэстеразы, положительный тест с галактозой.
2 стадия – субкомпенсированная характеризуется грубой неврологической симптоматикой, глобальными нарушениями детоксикации и метаболизма:
А) вялость, безразличие, нарушения координации, атаксия, выраженная адинамия, атрофия мышц с мышечной регидностью, мелкий тремор, гиперрефлекия, нарушения равновесия (проба Ромберга), нистагм, хореоатоидные движения, эпилептические припадки вследствие токсико-метаболических нейро-, мио- и миелопатии; субфебрилитет, переходящий в гипертермию;
Б) метаболические нарушения в виде:
А) прекома - может развиваться постепенно или внезапно (ПЦН): появляется чувство тревоги, тоски, эйфории или апатии, ухудшается ориентация, немотивированное поведение;
Б) угрожающая кома – спутанность сознания, дезориентация, приступы возбуждения, иногда с бредом, сменяющиеся депрессией; реакция на болевые раздражители сохранена, сухожильные рефлексы повышены, размашистый, хлопающий тремор дистальных отделов конечностей, хаотическое подёргивание мышц;
В) кома – отсутствие сознания и реакции на боль, регидность затылочных мышц, патологические рефлексы, генерализованные клонические судороги, паралич сфинктеров, остановка дыхания и сердечной деятельности.
Портальная гипертензия
Портальной гипертензией считается повышение давления в воротной вене (норма 40-60 мм вод.ст. или 3-5 мм рт.ст.), определяемого методом спленопортометрии.
В зависимости от локализации препятствия оттоку крови из портальной системы в нижнюю полую вену различают следующие уровни портальной гипертензии:
Наиболее высокий уровень давления достигается при подпечёночном блоке.
К повышению давления в портальной системе при хронических заболеваниях печени ведут анатомо-функциональные факторы:
А) пресинусоидальный блок – сдавление междольковых разветвлений воротной вены иммунновоспалительными инфильтратами с последующим фиброзом; при преобладании этого компонента (чаще ХГ) портальная гипертензия развивается раньше асцита, который редко обратим.
Б) постсинусоидальный блок - сдавление центральной вены дольки при центролобулярных некрозах и воспалении или узлами регенерирующих гепатоцитов. Чаще встречается при токсических (этаноловых) повреждениях. Блокада оттока крови из синусоидов с повышением давления в них и с большим образованием лимфы в пространствах Диссе, превышающим дренажную способность лимфатической системы, что ведёт к поступлению осмотически активной лимфы из печери в брюшную полость с последующим выходом воды (асцитическая жидкость пенится при выпускании). Асцит развивается раньше портальной гипертензии и нередко обратим. Аналогичен механизм образования асцита при надпечёночном блоке.
В) синусоидальный блок – как следствие пролиферации эндотелия и купферовских клеток. Существенное значение имеет увеличение концентрации серотонина, ведущее к сокращению синусоидов и спазму гладкомышечных сфинктеров воротной вены, коррегируемое антисеротониновыми препаратами.
Наиболее ранним косвенным свидетельством портальной гипертензии является расширение основного ствола и внутрипечёночных ветвей воротной и селезёночной вен, определяемое при УЗИ. Затруднение оттока по воротной вене ведёт к варикозному расширению анастомозов (в норме сброс до 10% крови), обеспечивающих больший сброс крови в обход печени в бассейн верхней и нижней полых вен. Клинически значимыми являются порто-кавальные анастомозы между:
Синдром нарушенного всасывания в кишечнике является следствием портальной гипертензии и ранним клиническим проявлением его является метеоризм. Он возникает из-за нарушения обмена газов между кровью и тонкой кишкой и предшествует асциту («дождю предшествует ветер»). Накопление асцита способствует портальной гипертензии.
Провоцирующим фактором кровотечений из расширенных анастомозов являются портальные кризы, возникающие при повышении внутрибрюшного давления: натуживании при запорах, физических нагрузках; метеоризме, переедании.
Сброс крови через анастомозы в системный кровоток, минуя печень, ведёт к развитию ПЦН. Косвенным показателем степени сброса крови и риска развития ПЦН является увеличение суточного уробилина при отсутствии клинико-биохимических признаков ПКН 2 степени.
Отёчно-асцитический синдром
Наличие свободной жидкости физикально определяется при выбухании боковых отделов живота в положении лёжа («лягушачий живот») и доказывается перкуторно: надлобковое притупление в вертикальном положении больного (500-1000 мл), притупление в боковых отделах живота, смещаемое при повороте больного (1500 мл и более).
Наличие жидкости во внеклеточном пространстве (полостные и периферические отёки) у больных с хроническими заболеваниями печени имеют многофакторную обусловленность, что определяет выбор адекватной терапии.
Патогенетические механизмы накопления жидкости в брюшной полости (асцит) представлены в порядке их частоты и значимости:
-поступление осмотически активной лимфы в брюшную полость из печени вследствие постсинусоидального блока; жидкость содержит большое количество белка (альбумина) и пенится при выпускании (по типу экссудата). При этаноловых (токсических) поражениях асцит инициально нередко развивается без видимых признаков портальной гипертензии и в связи с частой обратимостью постсинусоидального блока может полностью исчезать. В хирургическом лечении резистентных асцитов более эффективно создание искусственных анастомозов между грудным лимфатическим протоком и нижней полой веной, улучшающих лимфатический дренаж печени, чем разгрузочные порто-кавальные шунты, увеличивающие риск ПЦН;
-повышение гидростатического давления в капиллярах портальной системы при портальной гипертензии увеличивает транссудацию в соответствии с законом Старлинга;
-гипоальбуминемия, развивающаяся при ПКН, снижает онкотическое давление крови, удерживающее воду в капиллярах, что также ведёт к транссудации (закон Старлинга);
-снижение инактивации альдостерона с его накоплением в крови (вторичный гиперальдостеронизм) и последующей задержкой натрия и воды почками;
-существенную роль в развитии асцита играет состояние системного кровообращения. Накопление сосудорасширяющих веществ при ПКН ведёт к недостаточному наполнению сосудов большого круга из-за их чрезмерного расширения, что уменьшает эффективный объём крови с включением системы ренин-ангиотензин-альдостерон;
-повышение сосудистой проницаемости вследствие накопления биологически активных веществ (гистамин, кинины) имеет меньшее значение.
Помимо асцита нередко наличие жидкости в плевральных полостях, чаще справа.
Для развития периферических отёков значимы лишь три последних механизма, в связи с чем, накопление асцита предшествует появлению отёков.
Наиболее часто дифференциацию отёчного синдрома при заболеваниях печени приходиться проводить с недостаточностью кровообращения. Для ЦП характерна следующая хронологическая последовательность клинических признаков: увеличение печени – асцит – периферические отёки – одышка, что отличается от последовательности при НК: одышка (застой в лёгких) - отёки - увеличение печени - асцит. При правожелудочковом типе НК повышается давление в нижней полой вене (неполное коллабирование её на вдохе при УЗИ), что нехарактерно для ЦП.
Гематологический синдром (гиперспленизм)
Условное понятие, объединяющее по схожести гематологических проявлений различные этиопатогенетические механизмы, сочетающиеся с увеличением размеров селезёнки (гиперспленизм):
Уточнение механизмов цитопении в каждом конкретном случае необходимо для выбора патогенетической терапии. Предполагаются следующие механизмы цитопении в порядке их частотной значимости:
Геморрагический синдром
Характер геморрагий зависит от преимущественности нарушений гуморального, клеточного или сосудистого звеньев гемостаза. При хронических заболеваниях печени чаще наблюдается сочетание причин и, следовательно, клинико-лабораторных проявлений.
Многофакторная обусловленность геморрагического синдрома требует всестороннего лабораторного исследования и точного подбора доз тромбогенных, реже антикоагулянтных препаратов в связи с зыбкой гранью передозировки и осложнений.
Хронические гепатиты
Хронический гепатит (ХГ) – хроническое (более 6 месяцев), диффузное, воспалительно-дистрофическое поражение печени, характеризующееся неспецифической лимфо-, плазмо-, моно-, гистиоцитарной инфильтрацией портальных трактов, гепатоцеллюлярным некрозом, гиперплазией купферовских клеток, умеренным фиброзом при сохранении дольковой структуры органа.
Данное определение, являясь по существу морфологическим, не содержит необходимых условий нозологической самостоятельности заболевания. Поэтому в соответствии с классификацией 1994г ХГ рекомендуется рассматривать не как единую болезнь, а как клинико-морфологический синдром, включающий группу болезней печени, вызываемых различными причинами, объединённых присутствием иммунно-воспалительного синдрома.
Лос-Анжелеская классификация (1994г) выделяет основные характеристики ХГ: этиологию, патогенез, степень активности и стадию хронизации процесса.
Руководствуясь особенностями этиопатогенеза, выделяют следующие виды ХГ:
Учитывая причинную неопределённость иммунной обусловленности АИГ и ПБЦ, выделение этих форм носит не этиологический, а патогенетический характер.
Хронические вирусные гепатиты
Вирусная инфекция является основным этиологическим фактором формирования ХГ в 70-75% от общего числа заболеваний. Хронизация инфекции доказана для вирусов гепатита: В (60-70% больных с хроническими вирусными гепатитами); С и G ,сходных по характеристике вирусов (10-15%); D (5%). Последними из группы вирусов были клонированы и идентифицированы вирусы гепатита F и TTV. Учитывая масштабную вакцинацию против вируса В, его частотная характеристика имеет тенденцию к снижению, обуславливая и уменьшение гепатита D, в то время как удельная частота остальных форм вирусных гепатитов будет возрастать.
Частота хронизации острого вирусного гепатита В (HBV) составляет около 10% с последующей трансформацией в цирроз печени у 20-25% больных ХГ, а при сочетании с суперинфекцией вирусом D (НDV) у 70-80% больных. Переход острого вирусного гепатита С (НСV) в хронический наблюдается в 80% случаев с исходом в цирроз печени.
Вирусный гепатит B (HBV)
Инфекция HBV – одна из самых распространённых вирусных инфекций человека. По данным ВОЗ, более 25% населения уже были инфицированы HBV (обнаружение антител к НВsAg) и от 5 до 10% являются его носителями (по HBsAg). HBV высокоустойчив к внешним воздействиям и сохраняет инфекциозность при: комнатной температуре – 3 месяца, в холодильнике – 6 месяцев, в замороженном виде и в высушенной плазме – 15-25 лет, при автоклавировании – в течение 30 мин и при стерилизации сухим паром – 60 минут.
Основным резервуаром вируса в природе являются здоровые вирусоносители (5% населения) и больные хроническим гепатитом (5%), у которых показатель инфицированности окружающих составляет 25-50% в зависимости от активности процесса. Вирус часто проникает через неповреждённые слизистые и небольшие повреждения кожи и момент заражения остаётся неизвестным.
А) оперативные вмешательства, чаще малые (стоматологические), инъекционная терапия, наркоманы, акупунктуры, экстракорпоральные методы очищения крови;
Б) эндоскопические исследования;
В) медицинские работники хирургического профиля, имеющие контакт с кровью и её компонентами;
Г) переливание крови и её компонентов (реже эритромассы), препаратов факторов свёртывания;
Д) бытовые процедуры – татуировки, проколы ушных мочек, пирсинг, маникюр, бритьё.
2. Большое значение имеют естественные пути передачи инфекции:
А) передача вируса половым путём является основной причиной инфицирования, наиболее частой в возрасте 16-25 лет, когда вероятна смена сексуальных партнёров;
Б) вертикальная передача вируса матерью-вирусоносительницей своему плоду во время родов (интранатальный период), редко трансплацентарное инфицирование, что диктует необходимость пассивно-активной иммунизации новорожденных от матерей с метками репликации вируса;
В) возможно инфицирование в постнатальный период с молоком и слюной, поэтому для диагностики вирусных заболеваний печени необходимо выявление меток инфицирования вирусом и заболеваний печени у родителей.
Выше перечисленное делает целесообразным вакцинацию всех новорожденных в постнатальный период вне зависимости от инфицирования матери.
Вирус гепатита В относится к группе гепаднвирусов, то есть гепатотропных ДНК содержащих вирусов. HBV состоит из поверхностного (HBs), ядерного (HBc) антигенов и.
Ядерный антиген (HBcAg) представляет собой главный белок нуклеокапсида и содержит две циркулярные нити ДНК, одна из которых неполная, поэтому HBV не способен к прямой репликации ДНК. При попадании в цитоплазму клетки вирусная ДНК достраивается вирусной ДНК-полимеразой (становится полной - двухцепочечной) и проникает в ядро, где транслируется под действием клеточной РНК-полимеразы с образованием полных РНК-копий генома. Они в свою очередь кодируют синтез ДНК и белка капсида в ядре, а гликопротеидов оболочки – в цитоплазме, то есть происходит репликация вирусов, которые покидают клетку.
Полная ДНК вируса содержит ген С, который кодирует синтез нуклеокапсида. Ген С имеет два локуса (промотора): собственно ген с, запускающий транскрипцию HBcAg и ген пре-с, кодирующий транскрипцию белка, превращающегося в HBeAg – сигнальный пептид. HBcAg, содержащий ДНК и ДНК-полимеразу, остаётся в основном в ядрах гепатоцитов вне хромосом (экстрахромосомно), где его можно обнаружить в поражённых клетках (биоптаты, лейкоциты) и покидает гепатоциты только в виде частиц Дейна – вирус HBV, поэтому в свободном состоянии он в крови не обнаруживается. HBeAg – сигнальный пептид – растворим, поступает в кровь и является количественным показателем репликации вируса. Помимо крови, HBeAg и HBV-ДНК выявляются в слюне, моче и семенной жидкости у мужчин. Однако, нередко обнаруживается мутация генома вируса с исчезновением гена пре-с, в связи с чем репликация вируса может продолжаться при прекращении продукции HBeAg, снижая информативность его отсутствия. Существует мнение, что HBe-отрицательные мутанты вызывают более агрессивное течение острого и хронического гепатитов и плохо поддаются лечению интерфероном.
Антитела к HBсAg (НВcAb) обнаруживаются приблизительно одновременно с цитолизом (его вызывают). НВcAb из класса иммуноглобулинов М свидетельствуют о репликации вирусов и длительное их сохранение (свыше 6 месяцев) предполагает хронизацию. НВcAb из класса иммуноглобулинов G могут сохраняться в течение многих лет после острого гепатита и у всех носителей, не свидетельствуя об активности процесса. HBeAb определяются в свободном состоянии после исчезновения НВeAg, что свидетельствует о прекращении репликации вируса и рассматривается как благоприятная иммунологическая динамика - обычно развивается длительная ремиссия хронического гепатита. HBeAb в составе иммунных комплексов играют большую роль в развитии васкулитов (гломерулонефрит, узелковый периартериит).
Внешняя оболочка вируса обозначается как НВsAg. Синтез белков оболочки вируса кодируется геном S, в котором выделяют 3 локуса: собственно ген S, при трансляции которого образуется главный белок оболочки и гены пре-S 1 и 2, кодирующих синтез прикрепительных белков. Прикрепительные белки (S1 и S2) участвуют в распознавании вируса рецепторами гепатоцитов и адгезии его на их поверхности. Они стимулируют образование вирусонейтрализующих антител (НВsAb), что используется при вакцинации. НВsAg определяется в плазме гепатоцитов, а также практически во всех биологических жидкостях: крови, сперме, вагинальной секрете, моче, слюне, желчи, грудном молоке, асцитической, синовиальной и спинномозговой жидкости. Он выявляется при остром гепатите и исчезает при реконвалесценции (через 3-6 месяцев). Сохранение его свыше 6 месяцев предполагает хронизацию процесса. У небольшой части он остаётся на долгие годы (фаза интеграции).
Антитела к HBsAg (HBsAb) обнаруживаются после исчезновения HBsAg, обычно сохраняются до конца жизни и имеют протективное действие, блокируя прикрепительный белок и проникновение вируса в клетку при реинфекции. HBsAb выявляются у 20-25% населения, свидетельствуя о перенесённом контакте с вирусом, реконвалесценции и стойком иммунитете, что не требует вакцинации. В настоящее время HBsAb появляются после вакцинации (рекомбинантный НВsAg), обеспечивая посредством блокады прикрепительного белка оболочки вируса поствакционный иммунитет, более стойкий у детей и менее – у взрослых (5-10 лет). Уровень HBsAb в этом случае определяет сроки ревакцинации. При изолированном НВsAg-носительстве (стадия интеграции) сферические и нитевидные частицы, состоящие только из белков внешней оболочки, содержат значительно меньше прикрепительных белков, чем в полных вирионах, поэтому в этом случае возможно выявление низкоаффинных антител к НВsAg в небольшом титре, не обладающих протективным действием и не препятствующих реинфекции и рецидиву.
При заражении НВV выделяют два типа процесса – репликация (размножение) и интеграция (встраивание) фрагментов ДНК вируса в геном клетки.
1. Репликация. При попадании HBV в кровь он прикрепляется к оболочке гепатоцита посредством прикрепительного белка (пре-S), что обуславливает его проникновение в клетку. Происходит трансляция с локусов ДНК вируса генов C и S на транскрипционную РНК с последующими репликацией вирусного генома и синтезом вирусных белков посредством клеточных ферментов. В ядрах гепатоцитов происходит репликация ДНК вируса, синтез HBcAg, а в цитоплазме – НВsAg. Установлен факт репликации вируса и вне печени: в клетках крови (лимфоциты, макрофаги), костном мозге, лимфоузлах, селезёнке, эндотелии, экзокринных (слюнные, молочные, поджелудочная) и эндокринных железах, почках, коже, сперматозоидах. Следовательно, доказательством репликации вируса, обуславливающей цитолиз, является обнаружение в крови HBV-ДНК (количественный метод), НВeAg (качественный метод), НВcAb из иммуноглобулинов М или НВcAg и HBV-ДНК в биоптатах и лейкоцитах.
Интеграция может быть представлена в двух вариантах:
А) трансляционный тип – происходит растормаживание (экспрессия) лишь встроенного гена S с его считкой (трансляций) на транскрипционную РНК и изолированным синтезом в цитоплазме клетки НВsAg с последующим поступлением его в кровь – НВs-антигенемия в виде сферических и нитевидных частиц. Возможно выявление в малом титре низкоаффинных антител к НВsAg, не обладающих протективным действием.
Б) нетрансляционный тип, когда в ДНК гепатоцитов не происходит экспрессии, а следовательно и трансляции интегрированных вирусных генов и в крови отсутствуют маркёры вируса, но в клеточном геноме обнаруживается интегрированная вирусная ДНК. Это определяет возможность инфицирования при переливании крови, её производных и при пересадке органов с отсутствием НВsAg.
Частотная характеристика перехода острого HBV–гепатита в хронический зависит от возраста. У новорожденных инфицирование чаще протекает бессимптомно, но и часто переходит в вирусоносительство (HBs-антигенемия) или в хроническую форму. У молодых, как правило, наблюдается развёрнутая клиническая картина (защитный цитолиз при нормальном иммунитете) с редким переходом в хронический. У взрослых и пожилых хронизация чаще. Особенно ухудшают прогноз сопутствующие заболевания и интоксикации (этанол, наркотики). Таким образом, хронический HBV–гепатит чаще развивается без указаний на острый. Реже – после острого.
Полная элиминация вируса (выздоровление) с исчезновением НВsAg и последующим иммунитетом (HBsAb) происходит у 85-90% инфицированных. HBs-антигенемия сохраняется в течение нескольких лет у 5%, а у 5-10% инфицированных – пожизненно. Дефекты гуморального (снижение продукции интерферона) и клеточного (ингибиция ответа лимфоцитов на интерферон) иммунитета ответственны на неспособность организма быстро элиминировать вирус, что способствует его интеграции и переходу острого гепатита в вирусоносительство или хронический. Существенную роль в хронизации гепатита B и его обострениях играют мутантные формы HBV, которые позволяют избегать иммунного надзора организма. Так появление HBe-отрицательных мутантов в течение 2 лет отмечено у 40% больных ХГ.
Антигеноносительство чаще наблюдается при бессимптомных и субклинических формах острого HBV–гепатита, так как меньшая выраженность иммунной защиты определяет и меньший защитный цитолиз: грудные дети, перенесшие HBV-инфекцию становятся HBs-носителями в 90% случаев, дети - в 20-30% и взрослые – в 5-10% случаев.
Большая частота бессимптомного HBs-носительства (более 1-2% населения Европы, США, 5% - в России и до 20% в Азии, Африке, Латинской Америке) требует разграничения так называемого здорового носительства от персистирующей HBV-инфекции – хронического гепатита в стадии ремиссии. К здоровым HBs-носителям ошибочно относят до 40% больных с хроническим гепатитом, поэтому все HBs-положительные, а также лица с цитолитическим и иммунновоспалительным синдромами должны подвергаться детальному обследованию, включая пункционную биопсию печени. Выявление иммунных (лимфо-макрофагальных) портальных и перипортальных инфильтратов свидетельствует о хронизации гепатита. У «здоровых» HBs-носителей в биоптатах печени могут выявляться изменения от минимальных до цирроза печени. Так у доноров с HBs-антигенемией в 2% случаев обнаружены морфологические признаки хронического гепатита.
Предполагается периодическая сменяемость фаз интеграции (ремиссии) и репликации (рецидива). В ряде случаев можно всё-таки выявить репликацию вируса в клетке современными высокочувствительными методами. Кроме того, понятие здорового вирусоносительства условно. Переход фазы интеграции в репликацию происходит вследствие активации (экспрессии) генома клетки при регенераторных процессах, сопровождающих повреждения печени при экзогенных (этанол) и эндогенных интоксикациях, а также при приёме гепатопротекторов. В этом случае дополнительно к экспрессии гена S происходит растормаживание всех локусов ДНК вируса, включая ген С, их трансляция на РНК с внутриклеточной репродукцией вирусных частиц и переходом в стадию репликации – рецидива. Возможна спонтанная сменяемость фаз. Аналогичной программой репродукции вируса в организме реципиента служит его ДНК, интегрированная в клетки крови или трансплантата донора. Переход интеграции в репликацию сопровождается цитолизом (как при остром HBV-гепатите).
Внепечёночные проявления HBV-инфекции, по-видимому, имеют иммуннокомплексную природу. Отложения ЦИК, состоящие из вирусных антигенов, антител к ним и комплемента выявляются в клубочках (гломерулонефрит), в мелких и средних артериях (узелковый периартериит). Кроме того, распространённое вирусное инфицирование ведёт к перемещению в поражённые органы лимфо-макрофагальных элементов с формированием лимфо-, плазмо-, моно-, гистиоцитарных инфильтратов, отражающих генерализацию иммунно-воспалительного синдрома. Реже встречается доказанное индуцирование вирусами гепатита B аутоагрессивных реакций вследствие инфицирования ими лимфо-макрофагальной системы (в частности Т-супрессоров) с приобретённым снижением толерантности к аутоантигенам.
Существенную роль в хронизации гепатита В и его обострениях играют мутантные формы HBV, которые позволяют избегать иммунного надзора организма. Так появление HBe-отрицательных мутантов в течение 2 лет обнаружено у 40% больных хроническим гепатитом.
Наличие вирусоносительства, даже в стадии интеграции, повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (первичного рака печени) в 5-10 раз.
Вирусный гепатит C (HCV)
Вирус гепатита C является РНК содержащим вирусом. Линейная РНК HCV кодирует РНК-зависимую РНК-полимеразу, необходимую для репликации вируса. В процессе репликации не образуется ДНК, поэтому геном вируса не способен встраиваться в ДНК клетки. Высокая мутабельность РНК HCV сопровождается значительной антигенной изменчивостью белков внешней оболочки вирусов, что препятствует формированию полноценного гуморального иммунитета и позволяет избежать иммунного надзора, так как нейтрализующие антитела (анти-HCV) не могут предотвратить заражения даже тем же самым штаммом вируса. Кроме того, выделено шесть генотипов вирусной РНК с подтипами, различающихся по патогенности и чувствительности к интерферону. Особенно тяжело протекает HCV-инфекция при генотипе 1в (Австралия, США, Европа). Интерферон эффективен при генотипе 2а, в то время как генотип 4 (Средний Восток) устойчив к интерферону. Вариабельность генома ведёт к возможности множественного инфицирования различными вариантами HCV. Это препятствует созданию вакцины и влияет на эффективность антивирусной терапии при хронической HCV-инфекции. Неполноценность иммунной реакции определяет как низкий уровень защитного цитолиза, так и высокий риск хронизации (80-90%) с исходом в цирроз печени и нередко в гепатому. Помимо иммунообусловленного защитного цитолиза предполагается прямой цитолитический эффект HCV, включая повреждение эпителия протоков.
Диагностика HCV-инфицирования основана на обнаружении антител к вирусу (анти-HCV) с последующим уточнением фазы репликации по HCV-РНК. Анти-HCV положительных лиц следует рассматривать как потенциально опасных в плане заразительности. Уровень анти-HCV из класса иммуноглобулинов М коррелирует с активностью вирусной инфекции. Наличие анти-HCV только из класса иммуноглобулинов G при отсутствии РНК вируса (10-20%) предполагает его элиминацию, не исключая низкий уровень виремии – ниже порога чувствительности полимеразной цепной реакции. Основным методом диагностики хронизации гепатита C в этом случае является морфологическое исследование печени, позволяющее установить гистологическую активность процесса (иммуно-воспалительного синдрома), не всегда коррелирующую с уровнем аминотрансаминаз и γ-глобулинов крови. У анти-HCV носителей с нормальной гистологической картиной печени РНК HCV никогда не обнаруживается. Морфологическим своеобразием гепатита С является интенсивная пролиферация гепатоцитов при малой выраженности некрозов. Учитывая наличие прямого цитопатического действия, морфологические признаки иммуно-воспалительного синдрома в печени выражены слабо (особенно лимфоцитарная инфильтрация).
HCV достаточно широко распространён и выявляется у 1-2% населения Европы, достигая 4-10% в Африке, Ближнем Востоке, Азии, Восточной Европе. Предполагается, что в мире число HCV-носителей достигает 300 млн. человек, в том числе в Европе – 20 млн. Ежегодно инфицируется около 170 тысяч человек. Основным путём заражения является парентеральный: наркомания, трансфузия крови и её компонентов, у медработников хирургического профиля, контактирующих с кровью; реже при гемодиализе, трансплантации органов. Низкий уровень виремии делает менее значимым непарентеральные механизмы передачи: сексуальные, бытовые, заражение плода матерью.
Факторы риска не удаётся установить у 40% больных.
Хронический HCV гепатит чаще «немая» болезнь, так как симптомы заболевания не коррелируют с тяжестью поражения печени.
Системность поражений наблюдается при HCV-инфекции у 40-45% больных. С одной стороны, это отражает генерализованный характер инфицирования вирусами многих органов и тканей, где происходит их репликация: лимфоидный тиреоидит Хошимото, В-клеточные лимфомы с частой смешанной криоглобулинемией, идиопатическая тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром Шегрена (лимфоцитарный сиалоаденит), узелковый периартериит, гломерулонефрит, поражения кожи. Так снижение криоглобулинов с исчезновением клинических признаков, выявляемых более чем у 50% больных, наблюдалось при эффективности интерферона параллельно исчезновению РНК-HCV из сыворотки крови. Существенна роль иммунокомплексных поражений (HCV+анти-HCV) в развитии системных васкулитов с пурпурой, синдрома Рейно, нейропатии, мембранозного гломерулонефрита. С другой стороны, репликация вируса в иммуннокомпетентных клетках (макрофаги, лимфоциты) периферической крови, селезёнки, лимфоузлах приводит к нарушению их иммунологической функции с развитием аутоагрессивных процессов – антитела к микросомальным антигенам печени и почек (анти-ЛКМ), что расценивалось ранее как подтип аутоиммунного гепатита (АИГ 2в). Выявляемость HCV среди больных с диагнозом аутоиммунный гепатит составляет 20-30% и указывает на существенную роль вирусообусловленных поражений иммунной системы более частой, чем при HBV-инфекции.
При персистенции HCV риск развития гепатомы (первичного рака печени) увеличивается каждый год на 3-5%.
Вирусный гепатит D (HDV)
Вирус гепатита D представляет собой неполный РНК-содержащий вирус, не способный к самостоятельному размножению. Ядро (капсид) HDV, выявляемый в ядрах гепатоцитов, обозначается как HDAg и состоит из кольцевой минус-цепи РНК. При репликации клеточная РНК-полимераза осуществляет синтез плюс-цепи РНК, на базе которой синтезируется геном вируса. Внешняя оболочка вируса состоит из НВsAg, то есть HDV использует гликопротеиды НВsAg, покрывающие капсид вируса, что способствует гепатотропности, клеточному захвату и проникновению. Таким образом, репликация вируса D требует содействия вируса В только для построения своей оболочки, не участвуя в репликации РНК-HDV. Вирус гепатита В при этом может находиться как в стадии репликации, так и интеграции с экспрессией гена S, что есть проявляется присутствием НВsAg в крови, а его отсутствие исключает репликацию HDV.
Среди носителей HBV-инфекции 5-10% инфицированы также и HDV. Заражение происходит в основном парентерально (кровь и её препараты, инъекции), но возможен и половой путь инфицирования. Происходит как коинфекция HBV и HDV, так и суперинфекция – инфицирование на фоне хронического гепатита В или здорового вирусоносительства.
Вирус гепатита D, оказывая выраженное прямое цитолитическое действие, ведёт к утяжелению поражения печени с быстрым развитием печёночной недостаточности, поэтому быстро прогрессирующие формы HBV-инфекции требуют исключения HDV супер- или коинфекции.
Иммунологическими маркёрами репликации являются: дельта-антиген (DАg) в крови, ткани печени; антитела к антигену HDV из класса иммуноглобулина М - кровь, плазма, сыворотка; РНК-HDV – в плазме, сыворотке, лейкоцитах, биоптатах. Изолированные антитела (анти-HDV) из класса иммуноглобулинов G не являются меткой репликации и выявляются в период реконвалесценции.
Клиника вирусных гепатитов
Цитолитический синдром является доминирующим в клинической картине хронических вирусных гепатитов в стадии обострения (репликации). Его выраженность зависит от активности репликации вируса и ответной защитной иммунной реакции организма, направленной на его искоренение. Стадия интеграции гепатита В цитолизом не сопровождается – ремиссия.
Продолжительность репликации HBV колеблется у больных ХГ от 6 месяцев до многих лет. Приблизительно у 50% больных в течение пятилетнего срока отмечается сероконверсия (исчезновение НВеAg) с прекращением репликации вируса и исчезновением цитолиза, но сохраняется риск рецидивов при НВs–носительстве. Однако у 20% НВе-отрицательных больных цитолиз и репликация вируса продолжаются c выявлением ДНК и НвсAg в биоптате печени. У этих больных выделен мутант, неспособный продуцировать НВеAg. Существует мнение, что мутанты вызывают более агрессивное течение ХГ. Частота мутаций увеличивается с длительностью заболевания и лечением интерфероном. У 10-15% больных репликация продолжается с присутствием всех меток. Это определяет выделение непрерывно-рецидивирующих и интермитирующих форм течения.
Наибольшая выраженность цитолиза наблюдается при суперинфицировании HBV вирусами HDV, когда на фоне монотонного течения ХГ В или здорового носительства НВsAg развивается тяжёлое некротическое обострение цитолитически-холестатического характера, убыстряющего (в течение 2-3 лет) прогрессирование печёночно-клеточной недостаточности с исходом в цирроз. При этом активность АСТ выше, чем АЛТ. При HDV-суперинфекции репликация вируса В чаще снижается, при сохранении НВsAg в крови, но может возникнуть и обострение гепатита B с появлением меток репликации. Отмечен довольно большой процент бессимптомных сочетаний HBV и HDV инфекций, поэтому необоснованное назначение при ХГ В преднизолона или других иммунодепрессантов, снижающих иммунную реактивность, может сопровождаться репликацией HDV и активацией цитолиза.
Хронические гепатиты С и G чаще протекают с изолированным увеличением АЛТ и АСТ, учитывая низкий уровень репликации и виремии, а также защитного цитолиза. Вирусы С и G вызывают поражение желчных протоков с пролиферацией эпителия и синдромом внутрипечёночного холестаза. HCV-инфекция значительно чаще, чем HBV-инфекция приобретает хроническое течение. При бессимптомном течении ХГ С анти-HCV обнаруживаются случайно, поэтому определение РНК-HCV и морфологическое исследование биоптата печени является необходимым. Персистенция HCV может наблюдаться у больного, несмотря на нормализацию трансаминаз и отрицательный тест на РНК-HCV в сыворотке. В этих случаях РНК обнаруживается в печени и других тканях. В большинстве случаев ХГ С протекает бессимптомно, от момента заражения до первых клинических и лабораторных проявлений проходит длительный латентный период (10-20 лет) и заболевание часто диагностируется на стадии цирроза с печёночно-клеточной недостаточностью и портальной гипертензией. Редко при посттрансфузионных гепатитах наблюдается острое течение с исходом в цирроз в течение года. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы при HCV-инфекции в 3 раза выше, чем при HBV-инфекции.
Следует отметить, что наличие других заболеваний, в первую очередь алкоголизма, влияние гепатотоксических лекарств, коинфекция гепатотропными вирусами (HBV, HDV, HCV), вирусами ВИЧ может обусловить большую активность цитолиза и прогрессирования в цирроз печени.
Выявление стойких признаков ИВС служит обоснованием хронизации вирусного гепатита.
Степень гепатомегалии не может служить существенным признаком хронического гепатита, и только пункционная биопсия печени является достоверным его критерием. Увеличение печени отражает совокупность обратимых (островоспалительных, дистрофических), частично обратимых (иммунные инфильтраты) и необратимых (регенераторных, фибропластических) процессов. Присутствие лимфо-, плазмо-, моно-, гистиоцитарных инфильтратов, выявляемых даже при отсутствии цитолиза и меток репликации вирусов, указывает на хронизацию процесса. Степень гистологической активности более точно характеризует активность этиологического фактора. Отсутствие структурных изменений (некроза гепатоцитов, лимфо-макрофагальных инфильтратов) в печёночной дольке при наличии гепатоцитов с матово-стекловидным помутнением свидетельствует о здоровом НВs-носительстве. Морфологическое подразделение на доброкачественный (персистирующий) и активный (агрессивный) гепатиты, положенное раннее в классификацию гепатитов, в настоящее время рассматривается лишь как характеристика её активности.
Спленомегалия обнаруживается физикально у 30% больных и более постоянно инструментальными методами (УЗИ, сцинтиграфия). Учитывая крайнюю редкость пункционной диагностики, повышенное накопление изотопа в селезёнке при изолированном НВsAg и анти-HCV носительстве следует рассматривать как косвенное свидетельство хронизации гепатита.
В патогенезе поражения других органов при вирусных гепатитах обсуждается как опосредованный цитопатический эффект вирусов, обусловленный защитными иммунологическим реакциями, направленными на элиминацию вирусов, так и репликация вирусов в лимфо-макрафагальных элементах с нарушением их иммунологической функции, в частности снижение Т-супрессорного надзора и толерантности к аутоантигенам. В органах обнаруживаются лимфо-макрофагальные элементы, отражающие их миграцию в вирусоинфицированные органы, что расценивалось раньше только как следствие аутоагрессии.
Внепечёночные поражения при вирусных гепатитах наблюдаются в основном в сочетании с поражением печени, но могут расцениваться как самостоятельные заболевания, выходя на первый план в клинической картине (особенно у женщин). Указанное более характерно гепатитов С и G, когда цитолиз мало выражен или не выявляется (до 40% больных).
Системность поражений при вирусных гепатитах (особенно С) отражает генерализованный характер инфекции. Чаще выявляются поражения экзокринных желёз - синдром Шегрена (при отсутствии АНФ и -А антител), поражение поджелудочной железы, реже эндокринных - щитовидной железы (тиреоидит Хошимото), островкового аппарата (сахарный диабет). Возможно поражение кожи по типу крапивницы, узловой и мультиформной эритемы, красный плоский лишай. Указанное связано как с выявлением репликации вирусов (чаще HCV) в кератоцитах, так и с криоглобулинемией. Нередко репликация вирусов происходит в стенке сосудов (узелковый периартериит, болезнь Такаясу). Более чем у 50% больных с ХГ С выявляется смешанная криоглобулинемия (особенно у женщин среднего и пожилого возраста с длительным течением инфекции). В составе криопреципитатов выявляются РНК-HCV анти-HCV. Последствия криоглобулинемии проявляются в виде кожных эритем, артралгий, синдрома Рейно, лёгочных васкулитов, интерстициального фиброза, гломерулонефрита, периферической полинейропатии и др.
Особую группу при вирусных гепатитах составляет патология системы крови (20-40%): иммунные гемолитические цитопении (анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз), мутации в системе гемопоэза (апластическая анемия, В-лимфомы), которые также рассматриваются как следствие инфицирования или вирусообусловленного срыва иммунной толерантности.
Полисистемность поражений приводит к первоначальной гипердиагностике (10-15%) аутоиммунного гепатита, требующего глюкокортикоидной терапии, эффективность которой в виде уменьшения цитолиза ложно подтверждала диагноз. Глюкокортикоиды и при вирусных гепатитах временно эффективны вследствие подавления защитного цитолиза, но не препятствуют репликации вирусов, что и провоцирует рецидив цитолиза после их отмены. В настоящее время исключение вирусообусловленных состояний резко сократило частоту аутоиммунных гепатитов (1-5%) и показания к глюкокортикоидной терапии.
Печёночно-клеточная недостаточность развивается параллельно активности цитолиза с частичным восстановлением функции в период ремиссии. При сохранении цитолиза она неуклонно прогрессирует до стойких проявлений 2-3 степени, указывая на сокращение объёма функционирующей паренхимы на 40-50%, то есть на развитие цирроза печени.
При вирусных гепатитах возможны отдельные проявления внутрипечёночного, преимущественно внутриканальцевого холестаза (увеличение ЩФТ, ГГТП) из-за пролиферации дуктулярного эпителия.
Помимо перечисленных синдромов постоянно встречаются:
1) астено-вегетативный синдром, обусловленный в основном печёночно-клеточной недостаточностью;
2) диспептический синдром;
3) болевой синдром - умеренный, вызываемый как активным цитолизом, так и нарушениями моторной функции желчного пузыря (дискинезии) и желудочно-кишечного тракта.
Перечисленные синдромы не имеют существенного диагностического значения и рассматриваются как сопутствующие.
Учитывая ведущую роль вирусной инфекции в этиологии хронических гепатитов, необходимо установление связи названных синдромов с конкретным вирусом, что доказывается последовательным выявлением меток их репликации: антител из иммуноглобулинов М; ДНК-HBV, ТТV; РНК–HCV, HDV, НGV в плазме, сыворотке крови, лейкоцтах, биоптатах.
Аутоиммунный гепатит (АИГ)
Аутоиммунный гепатит выделен на основании особенностей патогенеза, а не этиологии, так как факторы, снижающие иммунную толерантность неизвестны. Он рассматривается в основном как генетически детерминированное заболевание, связанное с, в частности, снижением Т-супрессорного надзора или активацией Т-хелперов, контролирующих реакцию на аутоантигены (избыток санитарной функции иммунной системы). Врождённый дефект предполагается на основании наследственной предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям у родственников, обнаружение гаплотипов НЛА, связанных с аутоиммунными заболеваниями; экспериментального воспроизведения АИГ у животных посредством инбридинга, полисистемности поражений, схожей с СКВ. Избирательное поражение печени в этом случае связано с провоцирующим гепатотоксическим действием различных экзогенных факторов.
Клинические проявления и темпы аутоагрессии зависят от степени неполноценности иммунного надзора. Так при выраженном дефекте контролирующих систем заболевание манифестируется в более раннем возрасте, часто спонтанно и имеет быстро прогрессирующее течение. В этом случае естественная гибель гепатоцитов с высвобождением клеточных антигенов ведёт к неконтролируемой продукции аутоантител и клеточной агрессии. Чаще (при меньшем дефекте) провоцирующим фактором являются экзогенные гепатотоксические воздействия (гепаторопные инфекции, лекарственные препараты, токсины). Большее высвобождение аутоантигенных детерминант вызывает срыв иммунной толерантности и формирование порочного круга, когда иммуннообусловленный лизис, ведёт к поступлению повторной порции клеточных антигенов и заболевание становиться саморазвивающимся при устранении провоцирующего фактора.
Основой диагностики АИГ является обнаружение иммуно-воспалительного синдрома, имеющего выраженную аутоагрессивную направленность, что позволило его ранее обозначать как люпоидный – волчаночноподобный. Обнаруживаются антитела к ДНК (чаще односпиральной), к нуклеотиду (антинуклеарный фактор – АНФ, волчаночные клетки), к микросомальным антигенам печени и почек, к растворимому печёночному антигену. Диагностичным считается также выявление типичных гаплотипов антигенов гистосовместимости – НЛА В8, ДР3, ДР4.
При распространённом дефекте иммунного надзора обнаруживается широкий спектр аутоантител с генерализованными клиничесими проявлениями: к синовиальным (артриты нередко с ревматоидным фактором) и серозным (плеврит, перикардит) оболочкам, к клеткам крови (иммунные цитопении с положительной реакцией Кумбса), к экзокринным (синдром Шегрена) и эндокринным (лимфоцитарный тиреоидит, сахарный диабет). А также могут быть васкулиты, поражения кожи, полимиозит, тубулоинтерстициальный нефрит, язвенный колит, фиброзирующий альвеолит. Следствие неконтролируемого антителообразования гипергаммаглобулинемия.
В зависимости от выраженности и направленности аутоагрессии АИГ подразделяется на 3 иммунологических типа.
1 тип (наиболее частый) – обнаруживаются антинуклеарные антитела (к ДНК, рибонуклеопротеидам, гистонам - АНФ), выраженная гипергаммаглобулинемия, широкий спектр аутоантител с генерализованной аутоагрессией – собственно люпоидный (волчаночноподобный).
2 тип характеризуется наличием антител к печёночно-цитозольному антигену и к микросомальным антигенам печени и почек с гипергаммаглобулинемией при отсутствии антинуклеарных антител – собственно аутоиммунный гепатит. Этот тип является более редким вариантом, составляя 10-15% от больных АИГ.
3 тип многими рассматривается как подтип АИГ 1, так как помимо иммунного маркёра антитела к растворимому печёночному и печёночно-панкреатическому антигенам часто обнаруживаются антитела из класса иммуноглобулинов М к актину гладких и скелетных мышц (ЛКМ), присутствующему также в мембране и цитоскелете гепатоцитов. Нередко обнаруживаются антинуклеарные антитела с клиникой, подобной АИГ 1 типа.
Пункционная биопсия выявляет выраженную лимфо-макрофагальную инфильтрацию (с преобладанием плазматических клеток), которая характеризует степень иммунной агрессии и, следовательно, активности гепатита от выраженной портальной локализации, ступенчатых перипортальных некрозов вплоть до мостовидных и мультилобулярных некрозов.
Выраженность цитолитического синдрома определяется степенью аутоагрессии – аутоантитела и, особенно значимо, сенсибилизация цитотоксических Т-лимфоцитов (NK-клетки). Уровень трансаминаз колеблется от субнормального в лёгких случаях до повышения в 10 и более раз – в тяжёлых, напоминающих острый вирусный гепатит. Связанная гипербилирубинемия чаще умеренная. Возможно повышение ЩФ, редко достигающее значительных величин, напоминающее клинику ПБЦ (перекрёстный синдром) с выявлением АМА-М4.
Размеры печени прогрессивно увеличиваются, достигая 20-25 см. Спленомегалия нередко опережает увеличение печени, сочетаясь с лимфоаденопатией.
Заболевание развивается преимущественно у женщин с клинической манифестацией чаще в возрасте 10-30 лет, реже в постменопаузе. Возможно действие провоцирующих (тригерных) факторов. Течение АИГ – от лёгких форм со спонтанными ремиссиями до тяжёлых, когда нелеченые больные быстро погибают от печеночной недостаточности. В течение трёх лет от ЦП погибает 40% нелеченых больных АИГ 1 типа и 80% 2 типа.
Нередко первыми симптомами АИГ могут быть внепёченочные системные проявления ИВС, протекающие под маской СКВ, системных васкулитов, цитопений, ревматоидного артрита, которые в ряде случаев доминируют в клинике с последующим присоединением цитолиза.
Диагноз АИГ считается обоснованным при отсутствии м еток вирусов. Требуется чёткое разграничение аутоиммунного и вирусных гепатитов для определения лечебной тактики: при АИГ необходима иммунносупрессивная терапия, противопоказанная при вирусных инфекциях. При гепатитах C и D обнаруживаются антитела к микросомальным антигенам печени и почек с генерализацией иммуно-воспалительного синдрома. Иммуноопосредованные проявления при гепатите С достигают 25-40%, так антинуклеарные антитела выявляются у 30% больных, антигладкомышечные и к микросомам печени и почек – у 10% больных.
Основа иммуносупресивной терапии АИГ – глюкокортикоиды. Лёгкое течение (1 ст. активности) не требует глюкокортикоидов из-за частых спонтанных ремиссий. При 3 ст. активности (тяжёлое течение – 20% больных) назначается преднизолон в дозе 0,75-1,0 мг/кг/сутки в течение 1-2 месяцев с последующим постепенным снижением дозы по показателям активности (антитела к ДНК, антинуклеарный фактор, γ-глобулины, аминотрансферазы) на 0,5 мг в неделю до поддерживающей дозы – 10-20 мг/сутки с продолжительностью лечения 12-18 месяцев. Однако у половины больных после отмены возникают рецидивы. После добавления азатиоприна 50 мг/сутки начальную дозу преднизолона можно уменьшить до 30 мг/сутки. АИГ 2 типа более резистентен к иммуносупресивной терапии. Полное исчезновение серологических и биохимических признаков активности требует биопсии печени для решения вопроса об отмене иммуносупресивной терапии, так как исчезновение гистологических признаков активности наблюдается лишь у 30% больных.
Первичный билиарный цирроз (ПБЦ)
Первичный билиарный цирроз – идиопатичесий, негнойный, деструктивный, гранулематозный (иммуннообусловленный) холангит и холангиолит.
Серологическими маркёрами ПБЦ являются антимитохондриальные антитела (АМА) к аутоантигенам внутренней мембраны митохондрий эпителия протоков, в основном, к антигену М2 (АМА-М2), представляющему собой Е2 субъединицу пируватдегидрогеназного комплекса. Выявление АМА-М8 характерно для быстропрогрессирующих форм ПБЦ, а АМА-М3 предполагает лекарственный гепатит. Это влечёт за собой иммунную агрессию, прежде всего цитотоксичных лимфоцитов (NK-клетки), направленную на междольковые и внутридольковые (вставочные, септальные) желчные протоки – основную мишень при ПБЦ. Врождённая неполноценность иммунного надзора предполагается на основании наследственной предрасположенности, ассоциации с характерными гаплотипами НЛА, частого сочетания с широким спектром аутоиммунных заболеваний и синдромов.
Морфологическими маркёрами ПБЦ являются иммунные гранулёмы, тесно связанные со стенкой мелких желчных протоков и состоящие преимущественно из цитотоксических Т-лимфоцитов. Характер изменений зависит от степени активности иммунопатологического процесса, что позволило морфологически выделить четыре гистологических стадии ПБЦ, отражающие общие тенденции ИВС. Специфические для ПБЦ признаки при биопсии выявляются вначале нечасто (30% случаев) из-за неравномерности поражения протоков.
1 стадия портальные тракты инфильтрированы лимфоцитами (преимущественно цитотоксическими), окружающими повреждённые желчные протоки с формированием фокальных гранулём и лимфоидных фолликул; паренхима интактна – портальная стадия.
2 стадия иммунные инфильтраты из портальных трактов проникают внутрь дольки по ходу септальных протоков по направлению к центру с формированием ступенчатых (перипортальных) некрозов – перипортальная стадия. Характерна пролиферация дуктулярного эпителия, особенно выраженная на уровне холангиол, сочетающаяся с их деструкцией, что ведёт к уменьшению числа протоков и умеренному фиброзу.
3 стадия прогрессирование некроза гепатоцитов на фоне портальных и центролобулярных инфильтратов, нарастание фибротических изменений без образования регенераторных узлов и дальнейшего уменьшения количества протоков (исчезающие желчные протоки).
4 стадия – цирроз печени чаще мелкоузловой, реже крупноузловой с нарушением дольковой структуры и формированием регенераторных узлов на фоне выраженных фиброзных изменений.
Биопсия печени может быть проведена только после исключения обструктивного внепечёночного холестаза из-за угрозы развития желчного перитонита при желчной гипертензии.
ПБЦ страдают в основном женщины, чаще в возрасте 50 лет (40-60), хотя начальные проявления наблюдаются, как правило, в возрасте старше 30 лет. Существенна роль гормональной дисфункции, в частности, гиперэстрогенемии, влияющей на синтез, внутриклеточный транспорт и экскрецию компонентов желчи, а также моторику канальцев. Заболевание нередко выявляется в первую фазу климакса, в последнем триместре беременности (холестаз беременных), при приёме пероральных контрацептивов, анаболиков.
В связи с неуклонным прогрессированием патологического процесса в печени, заболевание уже с самых ранних этапов развития рассматривается как ПБЦ. Однако на ранних этапах преобладает иммунное воспаление, а на поздних этапах – фиброз. В связи с этим клиническая картина ПБЦ условно подразделяется на две стадии.
К моменту установления диагноза ПБЦ протекает бессимптомно у четверти больных, в связи с чем следует обращать внимание на «беспричинное» увеличение ЩФ, ГГТП, АМА с последующим (спустя 2-7 лет) присоединением симптомов.
Начальная стадия – собственно холестатический гепатит. Доминирующим в клинической картине является внутрипечёночный холестаз как внутриканальцевый, так и внутриклеточный: меланоз кожи (), зуд, задолго предшествующий желтухе (у 50-60% больных), ксантолазмы и ксантомы. Увеличивается уровень ЩФ и ГГТП, что в сочетании с гиперхолестеринемий позволяет заподозрить ПБЦ при низком уровне билирубина в крови.
В развёрнутую стадию (собственно цирроз печени) происходит прогрессирование холестаза: уровень ферментов и связанного билирубина превышает границу нормы в 5-10 и более раз, что рассматривается как прогностически неблагоприятный признак, так как при концентрации билирубина более 200 мкмоль/л ожидаемая продолжительность жизни составляет менее двух лет. В дальнейшем присоединяются осложнения длительного холестаза: «билиарный ревматизм» (дефицит витамина D и кальция), гемералопия (дефицит витамина А), стеаторея, гипокоагуляция, исправляемая викасолом.
Постоянно присутствует ИВС разной степени выраженности. Помимо иммунопатологических маркёров при ПБЦ выявляются: гипергаммаглобулинемия со значительным ростом общих иммуноглобулинов М (80-90%) и криоглобулинов, возможно увеличение АНФ, ревматоидного фактора. ПБЦ часто ассоциируется с другими аутоиммунными заболеваниями и синдромами, что отражает генерализацию ИВС: синдромом Шегрена (75% случаев), аутоиммунным тиреоидитом (20-30%), склеродермией (10-15%), фиброзирующим альвеолитом, ревматоидным артритом, язвенным колитом, полисерозитом.
Выявление антинуклеарных и антигладкомышечных антител при отсутствии атнтимитохондриальных (Е2-ПДГ) при клинической и гистологической картине ПБЦ предполагает выделение аутоиммунного холангита, как варианта течения АИГ.
Постоянно выявляется спленомегалия, возможна лимфоаденопатия (чаще увеличение лимфоузлов ворот печени). Печень достигает значительных размеров за счёт пролиферативных процессов, поверхностьеё мелкозернистая, край закруглён.
Цитолитический синдром, в основном, вторичен и развивается параллельно выраженности холестаза из-за накопления гепатотоксичных фракций желчных кислот, что и определяет темпы прогрессирования печёночно-клеточной недостаточности. Активность аминотрансфераз чаще умеренная и пятикратное их превышение не типично и требует исключения других причин цитолиза: вирусные гепатиты, гепатотоксические лекарства, а также перекрёстный синдром с АИГ.
При бессимптомном течении ПБЦ продолжительность жизни 1-20 лет. Появление симптомов существенно ускоряет течение болезни. ПБЦ имеет в этом случае неуклонно-прогрессирующее течение, длительность его составляет обычно 10-15 лет. У 30% больных ПБЦ с самого начала имеет тяжёлое течение с длительностью жизни 3-4 года.
Собственно цирроз печени манифестирует развитием печёночно-клеточной недостаточности: уменьшение зуда, гиперхолестеринемии, связанного билирубина и желтухи, что является прогностически неблагоприятным. Обычно печёночная недостаточность развивается при развёрнутой картине холестаза в течение 3-5 лет. Печень достигает огромных размеров, становиться плотной, поверхность мелкозерниста. Нарушения пищеварения и всасывания служит причиной нарастающего истощения. Гиповитаминоз-К сопровождается геморрагическим синдромом. Портальная гипертензия по пресинусоидальному типу и асцит развиваются поздно.
Первичный слекрозирующий холангит (ПСХ)
ПСХ – редкое заболевание неизвестной этиологии характеризуется облитерацией внутри- и внепечёночных желчных протоков вследствие воспалительной инфильтрации и фиброза серозного и подслизистого слоёв. Стенки желчных протоков утолщены. Чередование сужения и расширения крупных желчных протоков придаёт им вид чёток при холангиографии. Склероз стенок мелких протоков и пространств вокруг них ведут к облитерации и полному их исчезновению. При ПСХ с преимущественным поражением мелких протоков, которое невозможно выявить при холангиографии, биопсия печени является методом выбора.
Болеют преимущественно мужчины в возрасте 40 лет. У 50-90% больных наблюдаются сочетания ПСХ с язвенным колитом, у 10-15% - с болезнью Крона. Это предполагает роль инфекции и объясняет частое сочетание интермитирующей желтухи с лихорадкой, ознобом, лейкоцитозом. В этом случае обнаруживаются внутрипротоковые скопления гнойного детрита.
Печень умеренно увеличена, болезненна. Селезёнка не увеличивается и ИВС не выявляется. Периоды перемежающейся желтухи могут продолжаться неделями и месяцами с частой трансформацией в цирроз печени. У 20% больных ПСХ развивается холангиокарцинома.
Точное разграничение ПБЦ и ПСХ необходимо для проведения глюкокортикоидной терапии, целесообразной при ПБЦ и противопоказанной при ПСХ (ускорение фиброза).
Лекарственные поражения печени
В процессе печёночной рециркуляции лекарственные препараты подвергаются процессам окисления, восстановления, конъюгации, дезаминирования, деалкилирования или метилирования, переводу жирорастворимых в водорастворимые формы посредством конъюгации с глюкуроновой кислотой, что обычно ведёт к их инактивации и выведению. Однако ряд лекарственных препаратов, а также их метаболиты могут оказывать повреждающее действие.
Выделяются дозозависимые поражения печени, когда клинические признаки (преимущественно цитолитического характера) появляются через короткий промежуток времени – от нескольких часов до 1-2 суток – и часто сопровождаются внепечёночными поражениями (изониазид, метилдофа, парацетамол, цитостатики).
В большинстве случаев встречаются дозонезависимые поражения, отражающие индивидуальную чувствительность организма. Чаще наблюдается идиосинкразия, обусловленная токсическим действием метаболитов лекарственных веществ. Реже включаются иммуноопосредованные механизмы. В этом случае лекарственные препараты и их метаболиты представляют собой гаптены, изменяющие антигенную структуру белков организма, в частности, мембранных белков гепатоцитов с последующей гетероиммунной агрессией. Нередко клинические проявления напоминают аллергическую реакцию: кожные сыпи, артралгии, лихорадка, эозинофилия.
При идиосинкразии один и тот же препарат может вызвать различные клинические и морфологические изменения, хотя чаще бывает какой-то определённый вид поражения – холестаз (Х) или цитолиз (Ц).
Во всех случаях желтухи и изменения биохимических показателей функций печени необходимо выяснить, с каким лекарственным препаратом могут быть связаны выявленные изменения. Однако диагноз лекарственного гепатита в большинстве случаев так и остаётся предположительным в связи с многофакторностью поражения печени. Полагают, что 2-4% госпитализированных по поводу желтухи, страдают лекарственным гепатитом.
Лекарственный гепатит чаще протекает по холестатическому типу внутрипечёночный холестаз, который носит как внутриканальцевый, так и внутриклеточный характер нередко с сочетанием этих двух уровней. В основе развития холестаза лежат нарушения транспортных процессов: транспортных ферментов и белков, целостности структур цитоскелета (митохондрий) гепатоцитов и эпителия канальцев, изменение липидного состава и проницаемости мембран. Так нарушение метаболизма желчных кислот и холестерина на этапе синтеза в печени или на одном из этапов их кишечно-печёночной циркуляции, изменениия канальцевых мембран лежат в основе холестаза при приёме половых гормонов: метаболиков (тестостерона, метилтестостерона), пероральных контрацептивов, что связано с влиянием эстрогенов на ферменты мембран и моторику канальцев.
Внутрипечёночный холестаз в этих случаях возникает через несколько недель или месяцев в виде зуда, реже желтухи с положительными лабораторными метками холестаза (увеличение ЩФ, ГГТП, холестерина, связанного билирубина). При гистологическом исследовании обнаруживаются желчные цилиндры в расширенных желчных капиллярах, внутриклеточное накопление билирубина в гепатоцитах при отсутствии инфильтрации портальных трактов, что влечёт за собой полное восстановление после отмены препаратов – доброкачественный холестаз.
Кроме того, эти препараты могут привести к доброкачественным (аденома), реже злокачественным (гепатокарцинома) новообразованиям печени. Возможна роль этих препаратов в провоцировании ПБЦ.
Так же вероятно развитие холестаза при применении других лекарственных групп: антибиотиков (эритромицина, рифампицина), нейролептиков (хлорпромазина-аминазин, диазепама), противосудорожных (карбамазепина), антагонистов кальция (нифедипина, верапамила), сахароснижающих (хлорпропамида, толбутамида), гиполипидемических (ловастатина) препаратов.
В некоторых случаях лекарственного холестаза выявляются антимитохондриальные антитела (АМА), но в отличие от ПБЦ не к М 2 компоненту митохондрий эпителия канальцев, а к М 3, М 6, что предполагает хронизацию процесса. Поражения печени при лечении хлорпромазином (аминазином), метилтестостероном, толбутамидом и некоторыми другими препаратами морфологически напоминает ПБЦ.
Цитолитический синдром также может быть следствием большого числа лекарственных препаратов, нередко в сочетании с внутриклеточным холестазом разной степени выраженности. Преобладает дозонезависимый механизм повреждения (идиосинкразия); реже – дозозависимое действие. Так при одномоментном приёме 10 г парацетамола возникают массивные центролобулярные некрозы. Гепатотоксичность парацетамола усиливается под влиянием алкоголя, при этом его цитолитическая доза снижается до 2 г.
Цитолиз может сопровождать применение следующих групп препаратов:
Острый лекарственный гепатит (ОЛГ)
Течение ОЛГ чаще скрытое, относительно лёгкое с благоприятным исходом (смертность 0,3%). Безжелтушный вариант ОЛГ встречается часто: тупая боль в правом подреберье, умеренное увеличение печени на 2-3 см с незначительным цитолизом (рост трансаминаз в 1,5-2 раза). Однако в 90% случаев отмечается повышение уровня ЩФ и ГГТП, что делает эти тесты необходимыми при применении указанных выше препаратов. Необъяснимая гиперферментемия – первый сигнал побочного действия лекарств.
Тяжёлые цитолитические (некротические) формы ОЛГ могут осложнить лечение парацетамолом, допегитом, тубазидом, рифампицином, мерказолилом, дифенином, метатрексатом, циклоспоринм. Менее тяжёлые формы возникают при приёме антибиотиков (тетрациклинов, лево- и гентамицина, цефалоспоринов), непрямых антикоагулянтов, сульфаниламидов, гипогликемических препаратов, статинов, фибратов.
Хронический лекарственный гепатит (ХЛГ)
Выделение ХЛГ в отдельную рубрику поддерживается не всеми гепатологами. Подвергается сомнению самостоятельная роль лекарств в хронизации процесса, продолжающегося после отмены препарата. Предполагается, что лекарственные препараты выполняют лишь роль индуктора, запускающего иммуннообусловленные процессы. Длительное (перманентное или персистирующее) поступление аутоантигенов при лекарственнообусловленных повреждениях гепатоцитов или эпителия протоков ведёт к срыву исходно низкой иммунной толерантности и включению аутоагрессии по типу ПБЦ или АИГ с формированием ИВС. Этому соответствует выявление лимфо-макрофагальных инфильтратов при биопсии печени. Так поражение печени при лечении хлорпромазином (аминозином), метилтестостероном, толбутамидом и некоторыми другими препаратами морфологически напоминают ПБЦ. В некоторых случаях лекарственного холестаза определяются антимитохондриальные антитела (АМА), но, в отличие от ПБЦ, не к М2 компоненту митохондрий эпителия протоков, а к М3, М6, что предполагает хронизацию процесса. Свидетельством формирования ИВС может также служить увеличение γ-глобулинов и антинуклеарных антител. Применение в этом случае глюкокортикоидов, разрывающих порочный круг аутоагрессии, является целесообразным. Возможной причиной самоподдержания и хронизации являются последствия холестаза с накоплением гепатотоксичных желчных кислот, ведущих к цитолизу и апоптозу с экспрессией антигенов НЛА 1 класса на гепатоцитах и НЛА 2 класса на эпителии протоков, что может быть фактором развития аутоиммунных реакций.
Активность патологического процесса (АПП)
АПП устанавливается на основании сочетания показателей активности этиологического фактора и выраженности патогенетических синдромов. Повреждающее действие вирусов, опосредованное иммунной системой или прямое реализуется только в стадию репликации, о чём свидетельствуют её метки при HBV, HCV, НGУ, HDV и ТТV инфекции. При этом, чем выраженнее цитолиз и ниже уровень ДНК или РНК вирусов, тем эффективнее лечение интерфероном. Степень активности ИВС при АИГ, ПБЦ определяет режим глюкокортикоидной терапии.
Степень АПП в печени устанавливается с учётом количественной оценки биохимических, иммунологических и морфологических данных, отражающих выраженность клинических синдромов – цитолитического, иммунно-воспалительного и холестатического. Выделяют три степени АПП.
1 степень (минимальная):
А) показатели цитолиза – увеличение трансаминаз до 5 раз, билирубина – до 3 раз (за счёт связанной фракции);
Б) показатели ИВС – увеличение γ-глобулинов до 25%, титра антител к ДНК, АНФ – до 2 раз;
В) показатели холестаза – увеличение ЩФ и холеглицина до 3 раз, холестерина – до 1,5 раз;
Г) 1 степень гистологической активности по данным биопсии.
2 степень (умеренная):
А) повышение уровней: трансаминаз в 5-10 раз, билирубина – в 3-5 раз;
Б) γ-глобулины в пределах 25-30%, увеличение анти-ДНК, АНФ в 2-4 раза;
В) ЩФ, холеглицин в 3-5 раз превышает норму, холестерин – в 1,5-2 раза;
Г) 2 степень гистологической активности.
3 степень (высокая):
А) увеличение трансаминаз более, чем в 10 раз, билирубина – более, чем в 5 раз;
Б) γ-глобулины превышают 30%, анти-ДНК, АНФ в 5 и более раз превышают норму;
В) ЩФ и холеглицин увеличены в 5 и более раз, холестерин – более, чем в 2 раза;
Г) 3 степень гистологической активности.
Классификация ХГ, к сожалению, не рассматривает проявления активности процесса за пределами печени, особенно при вирусных и иммуннообусловленных гепатитах. Внепечёночные (системные) проявления ХГ, отражающие активность процесса, представлены разнообразной клинической патологией, порой перекрывающей патологию печени.
ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ (ЦП)
Цирроз печени – полиэтиологическое поражение печени с диффузным фиброзом и перестройкой цитоархитектоники по типу структурно-аномальных регенераторных узлов с недостаточностью функции и портальной гипертензией. Основную роль в фиброгенезе играют перипортальные и порто-центральные некрозы, формирующие соединительнотканные септы, фрагментирующие печёночную дольку. Нарастающий порто-центральный фиброз и узлы регенерирующих гепатоцитов, сдавливая разветвления воротной и центральной вен, ведут к пре- и постсинусоидальному блоку с развитием портальной гипертензии.
По данным патологоанатомических исследований ЦП обнаруживается в 1-3% всех вскрытий. Однако прижизненная диагностика составляет 60-70% случаев, что связано как со сложностью диагностики, так и неоднозначным подходом клиницистов и морфологов к вопросам классификации.
По классификации 1974 г (Мексика), циррозы печени включали 3 этиологические группы постгепатитные, алкогольные и неизвестной этиологии и 3 морфологические варианта – микронодулярный (мелкоузловой), макронодулярный (крупноузловой) и смешанный. В клинической практике часто использовались клинико-морфологические параллели, объединяющие портальный цирроз (старой классификации) с микронодулярным и постнекротический с макронодулярным. Однако основным критерием ЦП остаётся гистологическое исследование. Вместо подразделения по размеру структурно-анамольных регенераторных узлов предлагается разграничение по объёму постнекротического фиброза. Исходом ступенчатых и мостовидных некрозов является образование порто-портальных и порто-центральных соединительнотканных септ, трактуемых как монолобулярный цирроз, то есть изменения в пределах дольки. Следствием мультилобулярных (массивных и субмассивных) некрозов, объединяющих несколько долек, формируется мультилобулярный цирроз, прогностически более неблагоприятный. Для монолобулярного фиброза характерно формирование внутридольковых (септальных) шунтов между портальной системой и системой печёночных вен с преимущественным увеличением индикаторов печёночно-циркуляторной недостаточности. При мультилобулярных циррозах преобладает печёночно-клеточная недостаточность.
При быстропрогрессирующем вирусном гепатите ЦП развивается в течение 1-2 лет по мультилобулярному (постнекротическому, макронодулярному) типу, при более длительном течении (5-30 лет) – по монолобулярному (портальному, микронодулярному) типу.
Цирроз печени рассматривается как финальная, необратимая стадия хронических гепатитов или как следствие суммации острых токсических повреждений (алкоголь). Вирусная обусловленность ЦП составляет 60%, причём у 20% из них в сочетании с алкоголизмом. Злоупотребление алкоголем и его суррогатами рассматривается как единственная причина у 30% больных. Гистологической меткой алкогольного поражения печени является обнаружение гиалиноподобных коагулянтов – телец Маллори. Лекарственные воздействия ответственны за развитие ЦП у 5% больных. Редкие формы ЦП – ПБЦ, аутоиммунный цирроз (АИЦ) составляют 2-3% случаев.
Выделение активной фазы ЦП и темпов его прогрессирования считается необоснованной. ЦП необратимое морфо-функциональное состояние, а ХГ – процессом, определяющим степень активности и прогрессирования. Выявление цитолитического синдрома при ЦП требует уточнения его этиологической причины, скрывающейся за неинформативной формулировкой – активная фаза быстропрогрессирующего ЦП. Возможно автономное самопрогрессирование ЦП вследствие накопления токсических, цитолитических метаболитов и перестройки внутрипечёночного кровотока с ишемией и некрозом гепатоцитов. В данном случае цитолиз является следствием печёночно-клеточной недостаточности, что и требует соответствующей терапии.
Клиническими аргументами обоснования диагноза ЦП являются стойкая печёночно-клеточная недостаточность 2-3 степени, портальная гипертензия, асцит. Наличие портальной гипертензии и ПКН 1 степени (группа А по Чайлду) предполагает компенсированный ЦП. Портальная гипертензия, стойкая ПКН 2 степени и обратимый асцит указывают на субкомпенсированный ЦП (группа В по Чайлду). Развитие ПКН 3 степени (кома), стойкого асцита (группа С по Чайлду) свидетельствует о декомпенсированном ЦП.
Нередкое несовпадение клинического и морфологического диагнозов ЦП в случаях, когда при прогрессирующих ПКН и отёчно-асцитическом синдроме посмертно диагноз ЦП не ставится. То есть выраженность некротически-дистрофических и функциональных нарушений опережает развитие фиброза и узловой регенерации.
Учитывая тесную связь ЦП с предцирротическими состояниями, предполагается следующая формулировка диагнозов:
Хронический вирусный гепатит (В, С, D) с указанием степени активности, ассоциированный с циррозом печени;
Острый алкогольный гепатит, ассоциированный с циррозом печени.
Понятие «ассоциированный» не предполагает обязательного этиологического совпадения патологического процесса (гепатита) и морфо-функционального состояния – ЦП. Например: обострение хронического гепатита С 1ст. активности и алкогольного ЦП, когда установление удельного вклада повреждающих факторов в формирование ЦП не поддаётся клинической оценке. Далее перечисляются патогномоничные для ЦП синдромы: портальная гипертензия, печёночная недостаточность. Присутствие остальных клинических синдромов: отёчно-асцитического, геморрагического, гиперспленизма не обязательно для обоснования диагноза ЦП, но указание на их присутствие в диагнозе (осложнения) необходимо, так как это определяет симптоматическую терапию.
Сформировавшийся ЦП – неизлечимая болезнь, приводящая к смерти вследствие печёночной недостаточности (50%), кровотечений из варикозно расширенных вен (30%), интеркурентных инфекций (10%). ЦП может трансформироваться в гепато-целлюлярный рак печени, достигая 5-10% при вирусных инфекциях.
Нередко ЦП сочетается с поражением других органов и систем: воспалением и дискинезией желчных путей (25-40%), поражением почек (гепато-ренальный синдром), резорбтивной недостаточностью кишечника и энтероколитом (15-30%), поражением лёгких (10-15%), сахарным диабетом (10-15%). Это происходит, возможно, как следствие влияния этиологического фактора, так и сопутствующих токсико-метаболических нарушений.