ЛЕКЦИЯ 2 Генетика человека ПЕРЕДАЧА ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИНФОРМАЦИИ ОТ КЛЕТКИ К КЛЕТКЕ Одним из фундам
Работа добавлена на сайт samzan.net:
ЛЕКЦИЯ № 2 «Генетика человека»
ПЕРЕДАЧА ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИНФОРМАЦИИ
ОТ КЛЕТКИ К КЛЕТКЕ
Одним из фундаментальных свойств живых организмов является самовоспроизведение, которое обеспечивается уникальной способностью ДНК реплицироваться. Во время репликации генетический материал удваивается, а в ходе клеточного деления распределяется равным образом в дочерние клетки. Таким образом, деление клетки - это сложный комплекс генетических, биохимических и морфологических событий, которые обеспечивают передачу генетической информации последующим поколениям клеток или организмов.
Передача генетической информации от клетки к клетке осуществляется благодаря двум основным процессам:
- удвоению хромосомной ДНК;
- точному и равному распределению хромосом между дочерними клетками.
Точность удвоения генетического материала и распределения хромосом в ходе клеточного деления обеспечивается последовательностью запрограммированных генетически событий клеточного (митотического) цикла. Клеточный цикл состоит из двух периодов: интерфазы и митоза.
Интерфаза - это период между двумя последовательными делениями, в ходе которого генетический материал деконденсирован и представлен в виде хроматина. В интерфазе происходит реализация генетической информации путем экспрессии определенных генов и синтеза белков, необходимых для роста, жизнедеятельности, специализации и интеграции клетки в ткань. Во время интерфазы клетка получает митогенные сигналы (для клеток пролиферативных тканей индукция митоза запрограммирована) и осуществляет, в ответ на них, процессы подготовки к митозу. К ним относятся:
- репликация хромосомной ДНК и удвоение генетического материала, в результате чего хромосомы становятся двухроматидными;
- проверка качества генетического материала и устранение дефектов в молекуле ДНК путем активации различных систем репарации;
- удвоение центриолей, которые обеспечивают образование веретена деления в митозе.
Удвоение генетического материала
Репликация - это молекулярный процесс точного удвоения молекул ДНК (нуклеотидных последовательностей) и, как следствие, точного удвоения генетического материала. Из одной молекулы ДНК образуются две новые молекулы, идентичные как между собой, так и с исходной молекулой ДНК. Процесс репликации обусловлен уникальными свойствами ДНК, а именно комплементарностью и антипараллельностью ее цепей.
В основе репликации лежат следующие основные принципы:
- синтез ДНК является полуконсервативным, т.е. каждая из двух цепей исходной ДНК служит матрицей для синтеза новой цепи, а каждая новая молекула содержит одну старую и одну новую цепи;
- репликация происходит лишь один раз в ходе митотического цикла, а именно, в периоде S интерфазы;
- процесс репликации является асинхронным, т.к. некоторые последовательности ДНК (эухроматин) реплицируются раньше, а другие (гетерохроматин) - позже.
В результате репликативного синтеза ДНК генетический материал удваивается, а хромосомы становятся двухроматидными. Так, если до репликации в клетке 46 однохроматидных хромосом и, соответственно, 46 молекул ДНК, то после репликации в клетке 46 двухроматидных хромосом, которым соответствуют 92 молекулы ДНК. Образованные в результате репликации две новые молекулы ДНК остаются соединенными в области центромеры до анафазы (каждая из сестринских хроматид одной хромосомы содержит по одной молекуле ДНК).
Распределение генетического материала путем эквационного деления (митоза)
Митоз представляет собой эквационное деление, в результате которого из одной клетки образуются две новые клетки, идентичные между собой и сходные с материнской клеткой. Митоз относится к непрямому типу деления и сопровождается формированием веретена деления, обеспечивающему точное распределение хромосом. В ходе митоза, который является очень динамичным процессом, происходят следующие события:
- конденсация генетического материала - хроматин преобразуется в хромосомы, что облегчает точное и равное распределение генетического материала;
- хромосомы становятся двухроматидными, а сестринские хроматиды, образованные в результате репликации хромосомной ДНК, являются идентичными и соединены в области центромеры до анафазы;
- в области центромеры (с обеих сторон) образуется по кинетохору, которые обеспечивают взаимодействие хромосом с нитями веретена деления;
- формирование аппарата деления - центриолей в периоде S удваиваются, а в профазе мигрируют к полюсам, обеспечивая образование веретена деления;
- микротрубочки веретена деления соединяются с хромосомами по обе стороны центромеры при помощи кинетохоров;
- перемещение максимально конденсированных хромосом в область экватора с образованием метафазой пластинки;
- распределение реплицированного и конденсированного генетического материала путем:
- продольного расщепления центромеры;
- расхождения сестринских хроматид (из каждой двухроматидной хромосомы образуются две однохроматидные хромосомы);
- одновременной и синхронной миграции хроматид к противоположным полюсам клетки.
- процесс распределения генетического материала завершается образованием двух идентичных ядер, за которым следует цитокинез.
Генетический материал 46 реплицированных хромосом соматической клетки передаётся в митозе дочерним клеткам. Каждая из образованных клеток наследует 46 хромосом, содержит идентичный генетический материал и одинаковый набор генов. Следовательно, митоз является механизмом обеспечивающим наследственность — свойство клеток или организмов передавать из поколения в поколение сходные признаки и свойства.
Биологическая роль митоза:
- обеспечивает точное и равное распределение генетического материала в дочерние клетки;
- является универсальным механизмом размножения соматических клеток в многоклеточном организме;
- обеспечивает рост многоклеточных организмов на пренатальном и постнатальном этапах;
- лежит в основе обновления тканей;
участвует в процессах регенераций тканей;
- является основой клонального размножения соматических клеток.
ОШИБКИ МИТОЗА И ИХ ПОСЛЕДСТВИЯ
Ошибки митоза представляют собой нарушения, связанные с распределением генетического материала в ходе клеточного деления. Известно, что распределение наследственного материала имеет место в анафазе и происходит путем продольного расщепления центромеры, разделения хроматид и миграции их к полюсам клетки, за чем следует разделение цитоплазмы и образование двух дочерних клеток, каждая из которых содержит одинаковый набор хромосом. В силу различных причин (генетические и метаболические дефекты, действие факторов среды) эти процессы могут нарушаться. К таким нарушениям относятся следующие:
- нарушения в сборке веретена деления и взаимодействии кинетохоров с его нитями;
- асинхронная деполимеризация микротрубочек, вследствие чего хромосомы мигрируют к полюсам неодновременно;
- нарушения в структуре центромеры, препятствующие ее нормальному расщеплению и разделению сестринских хроматид;
- изменения вязкости цитоплазмы, что препятствует нормальному процессу перемещения хромосом к полюсам клетки и др.
Основные ошибки, ведущие к нарушениям распределения генетического материала:
- поперечное расщепление центромеры с образованием изохромосом;
- нерасхождение хроматид с образованием анеуплоидных клеток (трисомных и моносомных);
- анафазное отставание с образованием анеуплоидных клеток (моносомных).
Различные ошибки митоза и типы образованных клеток из исходной клетки с участием двух пара хромосом:
Нормальный набор хромосом – дисомия — 2n;
Аномальный набор хромосом:
- трисомия – 2n + 1;
- моносомия— 2n - 1;
наборы со структурными нарушениями хромосом:
- с iso p - 2n, i(?p);
- с iso q - 2n, i(?q).
Поперечное расщепление центромеры
В анафазе двухроматидные хромосомы разделяются на две хроматиды путем расщепления центромеры. В норме это расщепление происходит продольно, в результате чего образуются две идентичные по размерам, морфологии и генетическому материалу хромосомы, каждая из которых имеет два плеча: проксимальное (р) и дистальное (q). Иногда расщепление может происходить поперечно, что приводит к образованию двух разных хромосом, отличающихся по размерам, морфологии и генетическому материалу. Они называются изохромосомами и бывают двух типов:
- iso p (ip) - хромосома из двух плеч р, но без плеча q;
- iso q (iq)- хромосома из двух плеч q, но без плеча р.
В результате поперечного расщепления дочерние клетки будут иметь удвоенный генетический материал одного плеча и в них будет отсутствовать генетический материал другого плеча. Например:
46,X,i(Xp) - кариотип ♀ с iso p хромосомы X
46,X,i(Xq) - кариотип ♀, с iso q хромосомы X
46,X,i(Yp) - кариотип ♂, с iso p хромосомы Y
46,X,i(Yq) - cariotip ♂, с iso q хромосомы Y
46,XX (XY), i(21p) - кариотип ♀ или ♂, с iso p хромосомы 21
46,XX (XY), i(21q) - кариотип ♀ или ♂, с iso q хромосомы 21.
Хроматидное нерасхождение
Сестринские хроматиды, образованные в результате предшествующей митозу репликации, соединены в области центромеры до анафазы, когда они разделяются и мигрируют к полюсам. Этот процесс является ключевым моментом в распределении генетического материала в ходе деления. В случае нерасщепления/нерасхождения обе сестринские хроматиды одной хромосомы мигрируют к одному полюсу, что приводит к неравному распределению генетического материала. В результате одна клетка наследует одну дополнительную хромосому (2n+1 → 47 хромосом - трисомия), в то время как в другой клетке одна их хромосом этой пары отсутствует (2n-1 → 45 хромосом - мономосия). Например:
- 45,Х / 47,ХХХ - кариотип ♀, с моносомией X в одной клетке и трисомией X в другой клетке;
- 45,Х / 47,XYY- кариотип ♀/♂, с моносомией X в одной клетке и гоносомной трисомией
(дисомия Y) в другой клетке;
- 45,ХХ,-13 / 47,ХХ,+13 - кариотип ♀, с моносомией 13 в одной клетке и трисомией 13 в
другой клетке;
- 45,XY, -18 / 47,XY,+18 - кариотип с ♂, с моносомией 18 в одной клетке и трисомией 18 в другой клетке;
- 45,XY,-21 /47,XY,+21 - кариотип ♂, с моносомией 21 в одной клетке и трисомией 21 в другой клетке;
- 45,ХХ,-8 / 47,ХХ,+8 - кариотип ♀, с моносомией 8 в одной клетке и трисомией 8 в другой клетке.
Анафазное отставание
Разделившиеся после расщепления центромеры сестринские хроматиды (однохроматидные хромосомы) одновременно мигрируют к противоположным полюсам клетки. Таким образом, к концу анафазы на каждом из полюсов располагается по 46 хромосом. После реорганизации ядерной оболочки в телофазе и цитокинеза образуются две дочерние клетки с набором хромосом, идентичным материнской клетке. Иногда синхронность миграции хромосом к полюсам может нарушаться вследствие дефектов деполимеризации микротрубочек или изменения вязкости цитоплазмы. В результате, не все хромосомы достигнут одновременно полюсов и, соответственно, не попадут в дочерние клетки. "Опоздавшие" хромосомы образуют в цитоплазме микроядра, которые затем деградируют. Образованные в результате деления дочерние клетки имеют разные наборы хромосом: одна из клеток - нормальный диплоидный набор, в то время как другая клетка является моносомной. Например:
45,Х / 46,ХХ - кариотип ♀, с моносомией X в одной клетке и нормальным набором хромосом - в другой;
45,Х / 46,XY - кариотип ♀/♂, с моносомией X в одной клетке и нормальным набором хромосом - в другой;
45,ХХ,-13 / 46,ХХ - кариотип ♀, с моносомией 13 в одной клетке и нормальным набором хромосом - в другой;
45,XY, -18 / 46,XY - кариотип ♀, с моносомией 18 в одной клетке и нормальным набором хромосом - в другой.
Последствия ошибок митоза
Нарушения в распределении генетического материала приводят к появлению в организме клеток с различным набором хромосом, которые делятся и образуют два или более клеточных клона, отличающиеся по числу хромосом. Такие организмы называются мозаиками. В результате поперечного расщепления центромеры образуются следующие мозаики:
- 46,isop/46,isoq - если ошибка происходит при делении зиготы;
- 46 /46,isop /46,isoq - если ошибка происходит при любом последующем делении.
Хроматидное нерасхождение приводит к появлению мозаик 45/46/47 sau 45/47:
- 45/47 - если ошибка происходит при делении зиготы;
- 45/46/47 - если ошибка происходит при любом последующем делении.
Анафазное отставание является причиной образование мозаик 45/46.
Эволюция аномальных клонов зависит от жизнеспособности клеток с нарушениями:
- тяжелые аномалии, как правило, несовместимы с жизнью и вызывают гибель клеток (аномальные клоны элиминируются);
- при незначительных нарушениях аномальные клетки делятся и образуют аномальные клоны.
Трисомии характеризуются меньшими последствиями, чем моносомии, а нарушения половых хромосом не столь тяжелы, как нарушения аутосом. Кроме того, чем меньше хромосомы по размерам и количеству генов, тем к меньшим последствиям приводдят нарушения в них.
|
Хромосомные аномалии |
Ошибки митоза – причины хросомомных аномалий |
Жизнеспособные хромосомные аномалии |
Летальные хромосомные аномалии |
|
Трисомии (47,+?) |
Хроматидное нерахождение |
47,ХХХ 47,XXY 47,XYY 47,XX(XY),+21 47,XX(XY),+13 47,XX(XY)+18 47,XX(XY),+8 |
Все остальные аутосомные трисомии |
|
Моносомии (45,-?) |
Хроматидное нерахождение Анафазное отставание |
45,X |
Все аутосомные моносомии |
|
i(?p) |
Поперечное расщепление центромеры |
46,X,i(xp) 46,X,i(Yp) |
Все остальные аномалии 46,XX(XY),i( p) |
|
i(?q) |
46,X,i(Xq) 46,Xi(Yq) 46,XX(XY),i(Dq) 46,XX(XY),i(Gq) |
Все остальные аномалии 46,XX(XY),i(q) |
Фенотипические последствия ошибок митоза зависят от времени их возникновения в онтогенезе. Если они происходят в эмбриогенезе - нарушается нормальное формирование тканей и органов с развитием врожденных аномалий (патологический фенотип при рождении); в случае, если нарушения возникают в постнатальный период, они приводят к изменению структуры или функций отдельно взятого органа или ткани и неоплазиям (опухоли).
ПЕРЕДАЧА ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИНФОРМАЦИИ ОТ РОДИТЕЛЕЙ ДЕТЯМ
Постоянство вида и сохранение его отличительных признаков определяются фундаментальным свойством живых организмов размножаться. Появление полового размножения в ходе эволюции живых организмов явилось важным шагом, так как оно обеспечивает внутривидовое разнообразие и имеет особое значение для адаптации и выживания организмов в постоянно меняющихся условиях среды. Благодаря рекомбинации генетического материала возникают новые комбинации признаков, что значительно расширяет адаптивные возможности организмов и предоставляет исходный материал для естественного отбора.
У размножающихся половым путем организмов связь между поколениями, хранение и передачу генетической информации от поколения к поколению обеспечивают два процесса:
- гаметогенез - формирование половых клеток с гаплоидным набором хромосом (n=23), слияние гамет и образование зиготы с диплоидным набором хромосом (2n=46) и новой генетической конституцией.
ГАМЕТОГЕНЕЗ
Гаметогенез представляет собой сложный комплекс генетических, биохимических и морфологических процессов, лежащих в основе образования и созревания гамет в гонадах (семенниках и яичниках). Овогенез — это процесс формирования гаплоидных яйцеклеток из недифференцированных диплоидных овогониев. Он происходит в яичниках, причем начальные этапы имеют место еще до рождения девочки, в пренатальном периоде, а другие - только с наступлением половой зрелости и продолжаются до менопаузы. В процессе овогенеза есть две фазы ожидания: диктиотена профазы I и метафаза II мейоза. Сперматогенез — это процесс формирования гаплоидных сперматозоидов из недифференцированных диплоидных сперматогониев. Он происходит в семенниках, начинается с наступлением половой зрелости, включает несколько этапов и характеризуется постоянным обновлением половых клеток.
Гаметогенез состоит их следующих этапов:
- период размножения, когда клетки делятся митотически и образуют первичные половые клетки - гаметогонии. (2n=2с);
- период роста, в ходе которого происходит репликация ДНК, синтез необходимых для мейоза веществ, накопление факторов, обеспечивающих образование и развитие зиготы; в результате образуются гаметоциты I-го порядка (2n=46);
- период созревания, когда путем мейоза - решающего для гаметогенеза процесса - образуются гаплоидные гаметы:
- в овогенезе из одного овогония образуется только одна функциональная яйцеклетка и два/три полярных тельца;
- в сперматогенезе из одного сперматогония образуются четыре функциональных сперматозоида;
- период формирования/дифференциации, характерный только для сперматогенеза, когда в результате морфологических изменений сперматиды трансформируются в сперматозоиды, подвижные и способные к оплодотворению.
ОПЛОДОТВОРЕНИЕ
Процесс слияния гаплоидных гамет разного родительского происхождения называется оплодотворением. Образованная в результате этого клетка имеет диплоидный набор хромосом и называется зиготой. Половые клетки (гаметы) отличаются большим генетическим разнообразием, как следствие внутри- и межхромосомной рекомбинации в ходе гаметогенеза. Сочетание мужской и женской гамет при оплодотворении носит случайный характер (геномная рекомбинация), обеспечивая, тем самым, образование новых генетических вариантов в зиготе.
Кроме того, слияние гамет восстанавливает нормальный диплоидный набор хромосом, характерный для данного вида. Следующие за этим митотические деления обеспечивают рост и развитие многоклеточного организма. В соматических клетках организма хромосомы представлены парами, а хромосомы одной пары являются гомологичными - идентичными по морфологии и набору генов, но разными по происхождению.
Таким образом, организм взрослого человека содержит:
(i) соматические клетки, из которых состоят ткани и органы:
- имеют диплоидный набор хромосом (2n=46);
- возникают в результате митотических делений зиготы;
- 51% генетического материала имеет материнское происхождение (включая митохондриальную ДНК) и 49% - отцовское;
- делятся митотически, обеспечивая рост, регенерацию и обновление тканей;
(ii) половые клетки, которые обеспечивают передачу наследственной информации от родителей детям и образование зиготы; имеют гаплоидный набор хромосом (n=23);
образуются из диплоидных гаметогониев - специализированных клеток, обеспечивающих гаметогенез;
- созревают в гонадах в результате мейоза
- определяют постоянство числа хромосом данного вида.
ДИНАМИКА ХРОМОСОМ В МЕЙОЗЕ
Мейоз ("meiosis" - уменьшение) является сложным процессом из двух последовательных делений, завершающихся уменьшением числа хромосом в два раза. Из каждой клетки с 46 хромосомами (диплоидный набор) образуются 4 гаметы с 23 хромосомами (гаплоидный набор). Гаметы отличаются чрезвычайным генетическим разнообразием вследствие внутрихромосомной и межхромосомной рекомбинации.
Мейозу предшествует интерфаза, во время которой имеет место репликация ДНК. Между двумя мейотическими делениями есть очень непродолжительная фаза - интеркинез - в ходе которой ДНК не реплицируется.
Первое мейотическое деление - редукционное, обеспечивает уменьшение числа хромосом в два раза. В результате этого деления из гаметоцитов 1-го порядка с 46 двухроматидными хромосомами образуются гаметоциты II-го порядка с 23 двухроматидными хромосомами.
Сокращение числа хромосом в два раза обеспечивается следующими механизмами:
- конъюгация гомологичных хромосом с образованием 23 бивалентов (тетрад) в профазе I;
- расположение бивалентов в экваториальной плоскости в метафазе I;
- расщепление гомологичных хромосом и миграция их к противоположным полюсам, по одной к каждому из них;
Рис. Особенности расщепления хромосом в мейозе овогенеза и сперматогенеза
- цитокинез обеспечивает разделение цитоплазматической массы с образованием двух клеток с гаплоидным набором двухроматидных хромосом (1n=2с) - гаметоцитов II-го порядка.
Одновременно с процессами, обеспечивающими распределение хромосом в ходе редукционного деления, происходит рекомбинация генетического материала:
- внутрихромосомная рекомбинация — в результате кроссинговера, или обмена участками (генами) между материнской и отцовской гомологичными хромосомами, в профазе I, благодаря конъюгации и образованию бивалентов;
- межхромосомная рекомбинация - результат независимого сочетания негомологичных отцовских и материнских хромосом в ходе их распределения к полюсам клетки в анафазе I,благодаря случайному расположению бивалентов в экваториальной плоскости.
Конъюгация гомологичных хромосом и кроссинговер
Второе мейотическое деление - эквационное, обеспечивает точное и равное распределение генетического материала в дочерние клетки - гаметы. Образование гаплоидных гамет (1n=1с) из гаметоцитов II-го порядка (1 n=2с) обеспечивается следующими процессами:
- созревание кинетохоров - с обеих сторон центромеры;
- расположение в экваториальной плоскости отдельных хромосом;
- продольное расщепление центромеры и разделение сестринских хроматид;
- одновременная и синхронная миграция хроматид (однохроматидных хромосом) к противоположным полюсам;
- разделение цитоплазмы с образованием двух гаплоидных гамет из каждого гаметоцита II-го порядка, а всего 4-х клеток в результате мейоза.
Биологическая роль мейоза
- обеспечивает воспроизводство организмов и передачу родительских признаков и, тем самым, - связь между родителями и детьми;
- увеличивает генетическое разнообразие в популяции человека путем внутрихромосомной (в профазе I) и межхромосомной (в анафазе I) рекомбинации;
- является материальной основой основных законов наследственности (закон независимого наследования, закона сцепленного наследования).
Динамика хромосом в мейозе
ОШИБКИ МЕЙОЗА И ИХ ПОСЛЕДСТВИЯ
В ходе мейоза могут происходить следующие нарушения в распределении генетического материала:
- неравный кроссинговер с образованием гамет - носителей хромосомных делеций или дупликаций;
- хромосомное или хроматидное нерасхождение с образованием нулисомных или дисомных гамет;
- анафазное отставание с образованием нулисомных гамет;
- неразделение гаметоцитов с образованием диплоидных гамет;
- поперечное расщепление центромеры с образованием изохромосом.
Неравный кроссинговер является результатом неправильной конъюгации гомологичных хромосом и, как следствие, обмена негомологичными участками между несестринскими хроматидами бивалента. В результате неравного кроссинговера возникают хромосомы с удвоенным участком (дупликацией) и с отсутствием одного из участков (делецией), а образованные гаметы являются носителями хромосомных мутаций, [например: 23,X(Y),lp- и (23,X(Y),lp+ приведут к образованию зигот с частичной моносомией и трисомией - 46,XX(XY), 1р и46,ХХ(ХУ),1р+].
Хромосомное нерасхождение может происходить в анафазе I, когда обе гомологичные хромосомы отходят к одному и тому же полюсу и, как следствие, попадают в один и тот же гаметоцит II-го порядка. Хроматидное нерасхождение имеет место в анафазе II, когда, по различным причинам, не происходит расщепления центромеры и обе хроматиды одной хромосомы отходят вместе к одному полюсу. В обоих случаях образуются гаметы с хромосомными анеуплоидиями - дисомией и нулисомией, которые, участвуя в оплодотворении, приведут к образованию аномальных зигот: трисомных и моносомных.
Анафазное отставание хромосомы или хроматиды является следствием отставания одной из хромосом в мейозе I или хроматиды - в мейозе II в процессе миграции к полюсам (опоздавшая хромосома/хроматида остается за пределами ядра в цитоплазме и далее расщепляется. В результате анафазного отставания образуются нулисомные гаметы.
Неразделение гаметоцитов происходит в случае, если за делением ядра не следует деление цитоплазмы и оба ядра остаются в одной клетке, которая, таким образом будет диплоидной. Образованные диплоидные гаметы (2n), участвуя в оплодотворении, дадут начало триплоидным зиготам (3n).
Поперечное расщепление центромеры, вызванное нарушениями центромерной ДНК или аномальной сборкой центромерных белков, может произойти в анафазе II. В результате образуются гаметы с изохромосомами 23,ip (с удвоенным генетическим материалом плеча р данной хромосомы и без генетического материала плеча q) или 23,iq (с удвоенным генетическим материалом плеча q данной хромосомы и без генетического материала плеча р), которые, участвуя в оплодотворении, дадут начало зиготам с частичной моносомией и трисомией.
Таким образом, все ошибки в распределении генетического материала в мейозе приводят к образованию анеуплоидных гамет, а после оплодотворения - к образованию анеуплоидных зигот (моносомных и трисомных), которые являются причиной репродуктивных нарушений (стерильности, спонтанных абортов, мертворождений или врожденных аномалий), нарушений роста и развития (пренатального и постнатального), умственного отставания и т.д.
Ошибки оплодотворения
Двойное оплодотворение - возможно в случае, когда в процессе овуляции образуются две яйцеклетки, которые, будучи оплодотворенными двумя сперматозоидами, дают начало двум зиготам; зиготы, в дальнейшем могут развиваться независимо или совместно, образуя, в последнем случае, одну эмбриональную структуру, называемую химерой; если образующие химеру зиготы одного генетического пола, то отклонений в репродуктивном развитии обычно не наблюдается, в то время как, если зиготы имеют разный генетический пол, то кариотип организма будет XX/XY с вытекающими из этого нарушениями в дифференцировке пола - истинный гермафродитизм.
Диспермия - наблюдается тогда, когда одна яйцеклетка оплодотворяется двумя сперматозоидами, приводя к образованию триплоидных зигот (69,ХХХ или 69,XXY или 69,XYY).
Дигиния или диандрия - процесс слияния нормальной гаплоидной гаметы с диплоидной (яйцеклеткой или сперматозоидом); образованные триплоидные зиготы развиваются с серьезными нарушениями, как правило, несовместимыми с жизнью.
ГЕНЫ ЧЕЛОВЕКА
СТРОЕНИЕ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ И ФУНКЦИИ ГЕНОВ ЧЕЛОВЕКА
Согласно классической концепции ген является фрагментом хромосомы, контролирующим фенотипическое проявление признака. В современной концепции ген - это участок ДНК, кодирующий синтез полипептида или РНК; Таким образом, молекулярным субстратом наследственной информации является молекула ДНК, в то время как молекулярным субстратом признака является белок.
Связь между локализацией, строением и функциями гена в геноме человека.
ОРГАНИЗАЦИЯ СТРУКТУРНЫХ ГЕНОВ ЧЕЛОВЕКА
Гены человека можно условно разделить на две категории: структурные гены, несущие информацию о полипептидах, и гены, кодирующие рРНК и тРНК.
В состав структурных генов входят следующие регулирующие и кодирующие последовательности:
- проксимальные регуляторные последовательности - промотор, энхансер и сайленсер, которые ответственны за инициацию транскрипции и контролируют ее скорость и интенсивность;
- дистальные регуляторные последовательности - терминатор и сайт полиаденилирования которые участвуют в контроле терминации транскрипции и процессинга первичных транскриптов;
- кодирующий участок, образованный экзонами и нитронами.
Гены локализованы вдоль ДНК в линейном порядке и разделены некодирующими участками - спейсерами. Каждый ген занимает определенное положение, которое называется локус. Гены не имеют чётких морфологических границ, а разделены лишь функционально. В геноме человека 30000-40000 пар структурных генов, что составлявляет около 2% от генома. В настоящее время известны функции для 50% генов. Размеры генов человека варьируют, а их среднее значение составляет около 3000 п.н. Ниже представлены длины некоторых генов человека:
- ген β глобина- 1,5 kb;
- ген инсулина - 1,7 kb;
- ген каталазы - 34 kb;
- ген дистрофина - 2,5 mb/
Классификация генов человека по размерам
|
Категория |
Название гена |
Размеры, в kb |
Размеры мРНК, в kb |
Число нитронов |
|
Малые гены |
Ген α-глобина |
0,8 |
0,5 |
2 |
|
Ген β-глобина |
1,5 |
0,6 |
2 |
|
|
Ген инсулина |
1,7 |
0,4 |
2 |
|
|
Средние гены |
Ген фактора коагуляции IX |
34,0 |
2,8 |
7 |
|
Ген каталазы |
34,0 |
1,6 |
12 |
|
|
Крупные гены |
Ген фенилаланингидроксилазы |
90 |
2,4 |
12 |
|
Гигантские гены |
Ген фактора коагуляции VIII |
186,0 |
9 |
26 |
|
Ген тиреоглобулина |
~300,0 |
8,7 |
36 |
|
|
Супергигантские гены |
Ген дистрофина |
~200,0 |
16,0 |
60 |
Распределение генов человека по длине
|
Длина, kb |
% от общего числа |
|
до 10 |
23,3 |
|
10-25 |
35,6 |
|
25-50 |
20,2 |
|
51-100 |
13,0 |
|
101-500 |
6.7 |
|
более 500 |
1,2 |
Особенности структурных генов человека:
a. сложное строение:
- могут иметь более одного промотора или сайтов инициации транскрипции;
- могут иметь более одного инициирующего и стоп-кодонов;
- имеют сложно организованные регулирующие последовательности;
- альтернативный сплайсинг;
b. наличие различных механизмов регуляции активности генов в зависимости от:
- типа клетки;
- фазы клеточного цикла и этапа онтогенеза;
- внешних и внутренних факторов.
Ген дистрофина и его изоформы
|
Типы |
Длина мРНК, в kb |
Локализация промотора |
Проявление |
|
|
Полноразмерные |
Мышечный |
14 |
Конец 5´ не транскрибируется |
Сердце, скелетные мышцы |
|
Спинномозговой |
14 |
Интрон I |
Кора, гипоталамус |
|
|
Спинномозговой |
14 |
Интрон I |
Клетки Пуркинье |
|
|
Укороченные |
1-Dр71 |
4,5-4,8 |
Интрон 63 |
Везде, кроме мышц |
|
2-Dр116 |
5,5 |
Интрон 56 |
Периферические нервы |
|
|
3-Dр40 |
2,2 |
Везде, кроме мышц |
||
|
Dр140 |
7,5 |
Интрон 44 |
Эмбриональные нейроны |
|
|
Dр260 |
Сетчатка |
свойства генов человека
1. Репликация. Гены, являясь участками ДНК, реплицируются и передаются от клетки к клетке (в митозе) и от поколения к поколению (в мейозе). Это обеспечивает преемственность наследственной информации в ряду поколений и генеалогическую передачу признаков - наследственность;
2. Специфичность - один ген кодирует один полипептид, определяет один признак;
3. Эффект дозы. Ген обладает дозированным действием, то есть количество конечного продукта гена (РНК или полипептид) строго определено;
4. Стабильность. Гены стабильны, благодаря преемственности наследственного материала, что определяет сходство между родителями и детьми. Исключением являются нестабильные гены, которые реорганизуются в ходе дифференцировки (например, гены тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов);
5. Различная экспрессивность. Проявление некоторых генов зависит от негенетических факторов и отличается при разных условиях или у различных лиц; при этом факторы среды могут: модулировать проявление генов (усиливать или ослаблять); изменять экспрессию генов (измененное проявление, отсутствие проявления);
6. Плейотропное действие. Плейотропия, или множественное действие гена, позволяет одному гену контролировать несколько признаков. Различают первичную и вторичную плейотропию. В случае первичной плейотропии ген непосредственно контролирует проявление нескольких признаков, а при вторичной плейотропии результат экспрессии плейотропного гена влияет на другие признаки (в разных клетках, тканях, органах);
7. Множественный аллелизм. Гены могут существовать в нескольких молекулярных формах. Путем генных мутаций возникают новые варианты гена - аллели, которые контролируют различные состояния или формы одного и того же признака. Эти аллели образуют серии и называются множественными, а контролируемые ими признаки называются полиморфными. Около 25% генов человека характеризуются множественным аллелизмом.
ФУНКЦИИ ГЕНОВ ЧЕЛОВЕКА
Функциями генов человека является хранение и передача наследственной информации о полипептидах и различных признаках (биохимических, морфологических, физиологических, психических и поведенческих).
Гены передают наследственную информацию благодаря репликации ДНК и деления клетки тем самым осуществляют связь между поколениями и обеспечивают генеалогическое наследование признаков в пределах семьи, вида.
Реализация наследственной информации обеспечивается транскрипцией в РНК и трансляцией в ходе синтеза белка - материального субстрата различных признаков на уровне клетки, ткани и организма.
Фенотипическое проявление гена
Экспрессия гена представляет собой процесс реализации закодированной в гене информации в виде признака - фенотипа. На клеточном уровне она заключается в последовательности этапов, в результате которых записанная в ДНК информация реализуется путем формирования признаков. На молекулярном уровне это процесс реализации генетической информации в виде полипептида, рРНК или тРНК.
Экспрессия генов является сложным процессом и включает следующие этапы:
→ активация и транскрипция гена - переписывание генетической информации, с ДНК и синтез первичных транскриптов (гетерогенная ядерная РНК);
→ процессинг - созревание мРНК: кэпирование, полиаденилирование, сплайсинг;
→ перенос мРНК в цитоплазму;
→ трансляция — процесс перевода генетической информации из нуклеотидной последовательности в последовательность аминокислот полипептидной цепи;
→ конформация - преобразование полипептидной цепи в белок.
На клеточном уровне экспрессия гена является результатом интеграции вновь синтезированного белка в определенную клеточную структуру, цепь метаболизма или в систему клеточной сигнализации. Фенотип клетки - морфология и функции - определяются ее геномом и реализуется при участии целого набора синтезированных клеткой белков - протеосома. Специфичность белков является основой дифференцировки и специализации клеток.
На уровне организма экспрессия гена проявляется в виде различных признаков и свойств благодаря взаимодействию молекулярных и надмолекулярных компонентов в процессе морфогенеза и развития организма человека.
Следовательно, в рамках современной концепции гена выделяют три уровня экспрессии генов:
- молекулярный - заключается в синтезе полипептида, который является первичным продуктом экспрессии генов;
- клеточный - конформация и образование функциональных белков, выполняющих различные функции в клетке;
- организменный - фенотипическое проявление гена в виде признака.
Например, мутация гена β-глобина является причиной серповидно-клеточной анемии. На молекулярном уровне это проявляется в виде синтеза дефектной полипептидной цепи, в которой глутаминовая кислота заменена на валин. Как следствие, вместо нормального гемоглобина НЬА образуется мутантный гемоглобин HbS. На клеточном уровне наблюдается образование аномальных эритроцитов серповидно-клеточной формы. Это приводит к проявлению патологических признаков анемии на уровне организма.
КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕНОВ ЧЕЛОВЕКА
Различают несколько классификаций генов, основанных на разных критериях. Например:
1. по типу конечного продукта:
- гены, кодирующие белки - структурные гены;
- гены, кодирующие рРНК и тРНК;
2. по количеству копий в геноме:
- уникальные - представлены, как правило, одной копией;
- повторяющиеся - организованы тандемно или разбросаны по геному;
3. по количеству клеток, в которых гены активны:
- общие гены ,или гены домашнего хозяйства;
- тканеспецифичные гены.
4. по времени фенотипического проявления:
- активные в эмбриональном периоде;
- активные на этапе полового созревания;
- активные во взрослом организме.
5. по степени активности:
- нормоморфные;
- гипоморфные;
- гиперморфные;
- аморфные.
Об активности генов можно судить по количеству транскрибированной РНК и количеству синтезированного белка.
6. по функции конечного продукта:
- ферменты - 31,2%;
- модуляторы функции белков -13, 6 %
- рецепторы;
- факторы транскрипции;
- белки внутриклеточного и внеклеточного матриксов; 50%
- транспортные белки;
- сигнальные молекулы;
- гормоны;
- иммуноглобулины.
7. по зависимости экспрессии генов от негенетических факторов:
- стабильные;
- пластичные.
ЛОКАЛИЗАЦИЯ ГЕНОВ
Согласно хромосомной теории наследственности Т.Моргана (1911): (1) гены расположены в хромосомах в линейном порядке, занимая определенное место - локус; (2) гены одной хромосомы образуют одну группу сцепления и наследуются вместе; (3) количество групп сцепления равно гаплоидному числу хромосом; (4) между гомологичными хромосомами может происходить обмен участками - кроссинговер (5) частота кроссинговера прямо пропорциональна расстоянию между генами и обратно пропорциональна силе сцепления; (6) расстояние между генами измеряется в сантиморганидах - 1сМ = 1% кроссинговера.
Гены, расположенные в идентичных локусах гомологичных хромосом выполняют одинаковые функции и называются аллельными, в то время как гены, расположенные в разных локусах гомологичных или негомологичных хромосом, называются неаллелъными.
Распределение генов вдоль хромосом неодинаково: хромосомы отличаются по количеству и плотности расположения генов. Некоторые гены представлены в одном экземпляре, а другие - многими копиями и образуют семейства повторяющихся и неповторяющихся генов.
Гены одной хромосомы, расположенные близко друг от друга, образуют гаплотип и имеют часто общие регуляторные элементы. В широком смысле под гаплотипом понимают совокупность генов одной молекулы ДНК.
Гены, локализованные в аутосомах, определяют аутосомные признаки и наследуются независимо от пола, а гены, расположенные в гоносомах, определяют сцепленные с полом признаки, и их наследование зависит от пола:
- Х-сцепленные гены и признаки передаются от матери к дочерям и сыновьям, а от, отца - только дочерям;
- Y-сцепленные гены и признаки (голандрические) передаются исключительно от отца к сыну.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ КАРТЫ
В состав генома человека входят две различающиеся по организации и особенностям наследования системы: ядерный геном и митохондриальный геном. В ядре соматических клеток человека содержится около 30 000 пар генов, которые локализованны в 46 молекулах ДНК.
Каждая хромосома содержит в среднем 2000 генов. Гены расположены в линейном порядке и разделены некодирующими последовательностями (сателлитная ДНК, спейсеры). Гены одной хромосомы наследуются совместно. Это явление называется сцеплением генов. Каждая хромосома, таким образом, представляет одну группу сцепления. Митохондриальный геном представлен кольцевыми молекулами ДНК и содержит 37 генов, расположенными очень компактно и наследуемыми по материнской линии.
Явление сцепление характерно только для генов одной и той же хромосомы, в то время как расположенные в разных хромосомах гены наследуются независимо, по законам Менделя. Сцепление бывает полным и неполным. Причина неполного сцепления - кроссинговер, происходящий в мейозе. В ходе кроссинговера происходит взаимный обмен аллельными генами.
Частота кроссинговера неодинакова для различных локусов и может варьировать от 0% до 50%, коррелируя с расстоянием между генами. Чем далее друг от друга расположены гены, тем больше частота кроссинговера между ними и, наоборот. Данное положение позволяет определить расстояние между генами по частоте кроссинговера и лежит в основе составления генетических карт. Эти карты представляют собой графическое изображение хромосом и расположенных на них генов с указанием расстояния между ними.
В настоящее время, благодаря методам дифференциальной окраски и соматической гибридизации, разработаны физические карты хромосом, в которых показано точное расположение генов с указанием расстояния между ними в парах нуклеотидов.
Установление сцепления между генами и определение групп сцепления представляет значительный интерес в медицинской генетике. Примерами сцепленных генов у человека являются: ген фактора Rh и ген эллиптоцитоза; ген АВО и ген пигментной ксеродермы (ХР); гены Duffy и врожденной катаракты; ген MNSs и dentinogenesis imperfecta-1 (DI-1); ген Xg и гены гемофилии А (НЕМА), гемофилии В (НЕМВ), дальтонизмаI (Dalt).
МЕТОДЫ АНАЛИЗА ГЕНОВ
Методы рекомбинантной ДНК создали предпосылку для разработки новых методов молекулярной диагностики с большей разрешающей способностью и, следовательно, более точных и информативных. Об абсолютном преимуществе молекулярного подхода говорит тот факт, что в отличие от других методов диагностики, ограниченных выявлением исключительно фенотипических аспектов, анализ ДНК, направленный непосредственно на изучение генотипа, является единственным методом, изучающим первичные нарушения (мутации), то есть именно первопричину возникновения болезней.
Технология рекомбинантной ДНК позволяет определить нормальные гены и/или мутантные их варианты, установить носителей мутантного гена, диагностировать наследственную патологию до рождения ребенка или в предсимптоматической стадии, а в ближайшем будущем проводить и генную терапию.
Молекулярное изучение генов может осуществляться многими путями в зависимости от поставленной цели:
1. секвестрование ДНК для определения первичной структуры гена;
2. метод Саузерн-блот для определения позиции гена в геноме;
3. метод Нозерн-блот для определения экспрессии генов (анализ мРНК);
4. метод Вестерн-блот для определения белкового продукта гена;
5. метод ПЦР для специфичной амплификации фрагментов ДНК.
В лабораториях молекулярной биологии используются различные варианты перечисленных методов.
Все перечисленные методы основаны на различных принципах манипулирования нуклеиновыми кислотами:
- специфическая рестрикция ДНК с целью получения интересующего фрагмента;
- идентификация фрагментов ДНК или РНК е помощью специальных зондов, комплементарных искомому участку;
- идентификация нормальных и патологических генов путем ПЦР - специфическая реакция отбора праймеров, комплементарных гену/последовательности;
- визуализация необходимого фрагмента по результатам электрофореза и специфического маркирования ДНК/РНК с использованием компьютерных программ чтения и анализа результатов;
- комплексная интерпретация результатов в зависимости от использованного метода.
|
Для разделения полученных фрагментов ДНК применяется электрофорез макромолекул в агарозном или полиакриламидном геле. Будучи отрицательно заряжены, фрагменты молекул нуклеиновых кислот в электрическом поле перемещаются с разной скоростью в зависимости от молекулярной массы. Более короткие фрагменты перемещаются быстрее, в то время, как более длинные - медленнее. Для определения размеров фрагментов в геле, одновременно с интересующими фрагментами помещаются на соседние дорожки и фрагменты - маркеры длины. Молекулы нуклеиновых кислот могут быть обнаружены в геле при окраске флуоресцентным красителем или по радиоактивной метке. В случае радиоактивного мечения, фрагменты определяются с помощью авторадиографии, которая заключается в накладывании на гель светочувствительной пленки. |
Секвенирование ДНК
Секвенирование заключается в определении последовательности нуклеотидов (азотистых оснований) в исследуемом фрагменте ДНК. Анализ последовательностей нуклеотидов ДНК может быть осуществлен двумя путями: 1) химическим (метод Максима - Гильберта), при котором используются химические реакции последовательного расщепления фрагмента ДНК на отдельные нуклеотиды, однако этот метод очень трудоемкий, сложный и в последнее время не используется; 2) ферментативным (метод Сэнгера), при котором фрагменты ДНК синтезируются in vitro таким образом, что реакция завершается в положении, соответствующем определенному основанию. Для определения последовательности нуклеотидов любым из этих методов, ДНК подвергается серии из 4-х отдельных реакций, каждая из которых является специфической для одного из 4-х видов нуклеотидов. При одновременном электрофорезе продукты реакции на 4-х соседних дорожках будут мигрировать по ним с разной скоростью. Размер синтезированных фрагментов можно определить, а, следовательно, может быть определен и порядок нуклеотидов в
ДНК.
Метод Сэнгера (дидеокси) использует ферментативный синтез одной цепи, комплементарной клонированной матрице. В ходе данного процесса синтез ДНК останавливается добавлением одного из дидезоксинуклеозидтрифосфата, аналога нуклеотидов. Дидезоксинуклеозидтрифосфат содержит в позиции 3' не группу ОН, а Н-группу, которая препятствует полимеризации нуклеотидов. Используя четыре разных аналога дидезокси в процессе синтеза новой цепи ДНК, можно, таким образом, определить каждый нуклеотид матричной цепи. Электрофорез полученных фрагментов позволяет определить порядок нуклеотидов ДНК.
В последние годы применяются методы автоматического секвенирования.
С целью диагностики носителей мутантного гена результат секвенирования сравнивают с первичной структурой гена. К сожалению, не для всех генов человека к настоящему моменту известны последовательности нуклеотидов, поэтому применяются и непрямые методы диагностики: сцепление с близлежащими ДНК-маркерами (определение гйпервариабельных мини- и микросателлитных повторов), определение характерных для данного гена полиморфных сайтов рестрикции, гибридизация со специфическими зондами и др.
Метод Саузерн-блот
Метод основан на специфическом анализе определенных фрагментов геномной ДНК/гена, полученных путем рестрикции ДНК одной или несколькими рестриктазами. Ферменты рестрикции действуют не случайно, а разрезают ДНК в строго определенных местах, поэтому в результате действия одной рестриктазой получают двухцепочечные фрагменты ДНК разной длины (количество фрагментов и их длина специфичны для данной рестриктазы). Учитывая полиморфизм ДНК/генов, обусловленный точечными мутациями, длины фрагментов специфичны и неодинаковы у разных индивидов (полиморфизм длины рестрикционных фрагментов - ПДРФ).
Для анализа ПДРФ ряда генов необходимо знать специфическую локализацию сайтов рестрикции. Эта информация может быть полезна для сравнения нормальных и мутантных генов для раннего выявления носителей патологических генов. На данном принципе основан метод Саузерн-блот, который позволяет идентифицировать интересующий фрагмент в смеси из тысячи разных фрагментов, полученных в результате рестрикции геномной ДНК. Идентификация необходимого фрагмента осуществляется на основе гибридизации ДНК-мишени с комплементарным меченым зондом.
Метод Саузерн-блота состоит из последовательности следующих этапов:
(1) выделение высокомолекулярной геномной ДНК из клетки;
(2) ферментативное расщепление ДНК разными рестриктазами с образованием фрагментов разной длины;
(3) разделение рестрикционных фрагментов в агарозном геле;
(4) денатурация фрагментов ДНК щелочным раствором;
(5) нейтрализация геля буферным раствором;
(6) капиллярный перенос фрагментов на нейлоновый или нитроцеллюлезный фильтр;
(7) гибридизация с одноцепочечными радиоактивными зондами;
(8) авторадиография для выявления гибридов: исследуемая ДНК / зонд.
Перенос фрагментов на нитроцеллюлезный фильтр - блоттинг - предложил Эдвард Саузерн.
В результате анализа полученного материала можно определить наличие или отсутствие некоторых сайтов рестрикции, характерных для изучаемого гена, которые ассоциируются с определенными мутациями. Различные варианты расположения сайтов рестрикции в ДНК у двух разных людей называют Полиморфизмом Длины Рестрикционных Фрагментов (ПДРФ). Этот полиморфизм используется как генетический маркер в изучений генотипа.
Практическое применение метода Саузерн-блот:
- выявление точечных мутаций, затрагивающих сайты рестрикции (появляются новые или исчезают старые сайты рестрикции) по изменению количества и длины фрагментов рестрикции;
- выявление мутаций типа делении, дупликации, инсерции более длинных фрагментов (50-100 п.н.) по изменению длины фрагментов рестрикции.
Это позволяет проводить пренатальную и пресимптоматическую диагностику патологических мутаций и выявление гетерозиготных носителей мутантных генов.
Метод Саузерн-блот имеет, однако, следующие недостатки: (1) не позволяет выявить точечные мутации, не затрагивающие сайтов рестрикции (в пределах фрагмента рестрикции); (2) является достаточно трудоемким, сложным и дорогим методом.
Метод Нозерн-блот
Метод состоит в переносе разделенных молекул РНК на нейлоновые или нитроцеллюлезные фильтры с последующей гибридизацией с мечеными зондами. Метод схож с методом Саузерн-блот, за исключением того, что выделенные и очищенные мРНК не подвергают рестрикции, а электрофорез не происходит в условиях денатурации.
Метод Нозерн-блот позволяет идентифицировать транскрипты анализируемых генов, количества мРНК, их размеры.
Метод Бестерн-блот
Этот метод заключается в определении специфического белка из смеси клеточных белков. Для этого белки разделяют электрофорезом в условиях денатурации, в присутствии додецилсульфатa Na. Белки, разделённые по молекулярной массе, переносят на плотный фильтр и обрабатывают специфическими мечеными антителами. Этот метод позволяет определить наличие или отсутствие белка, его размер и скорость экспрессии гена по количеству синтезированного белка.
Техника ПЦР в анализе генов
Метод ПЦР используется для выборочного размножения определенной последовательности гена. В результате получают гомогенные популяции фрагментов, которые используются в исследованиях по молекулярной генетике или диагностике. Для осуществления амплификации определенной последовательности необходимо знать первичную структуру нормального или мутантного гена и синтезировать специфические праймеры, комплементарные концам интересующих фрагментов. Праймеры представляют собой искусственно синтезированные одноцепочечные олигонуклеотиды (20-30 нуклеотидов). ПЦР основана на гибридизации исследуемой последовательности ДНК - праймер и полуконсервативной репликации ДНК.
Преимущества метода ПЦР следующие: требуются минимальные количества ДНК; высокая скорость амплификации (за несколько часов получают более миллиона копий одинаковых фрагментов); благодаря специфичности праймера амплифицируетея только нужный фрагмент, который затем используется как зонд в других методах.
Использование техники ПЦР для обнаружения точечных мутаций
при помощи специфичных для нормального гена праймеров
Практическое применение метода ПЦР:
- выявление известных мутаций у больных или носителей;
- пренатальная и пресимптоматическая диагностика генетических болезней;
- определение генов предрасположенности к распространенным болезням взрослого населения (коронаропатии, гипертония, психические расстройства и др.);
- ранняя диагностика и помощь в прогнозе онкологических заболеваний;
- пренатальное определение пола;
- выявление патогенных возбудителей (вирусов, бактерий);
- опознание личности методом геномной дактилоскопии;
- установление отцовства, материнства;
- типирование тканевых антигенов HLA.
Гибридизация in situ
Гибридизация in situ представляет собой молекулярный метод, при котором специфический меченый зонд может гибридизоваться прямо на цитологическом препарате, выявляя:
- определенный тип мРНК в какой-то клетке или ткани;
- ген на хромосоме или фрагменты хромосомы;
- изменение количества мРНК (а значит и активности гена) в зависимости от периода
онтогенеза или типа ткани.
- наличие в клетке вирусной ДНК;
- субмикроскопические делеции;
- наличие генов, отвечающих за развитие рака, их локализацию и уровень их экспрессии.
В последние годы используется метод FISH (Fluorescent In Situ Hybridization), при котором зонды метятся различными флуоресцентными красителями. Метод FISH очень прост, используется и на архивных препаратах, быстрый, не вызывает разрушения клеток.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ПРИЗНАКИ
ВЗАИМООТНОШЕНИЕ ГЕНОТИП - ФЕНОТИП
Биологическая индивидуальность человека определена совокупностью морфологических, физиологических, биохимических, психических и поведенческих признаков - фенотипом, контролируемых воздействием, в разных пропорциях, генетических факторов и факторов среды. Система генов диплоидного набора хромосом одного человека, которая определяет формирование фенотипа, называется генотип. Признаки, в образовании которых доля участия генотипа составляет более 50%, называются наследственными признаками. Наследственные признаки могут иметь моногенный или полигенный (мультифакториальный) детерминизм.
ХАРАКТЕРИСТИКА АЛЛЕЛЬНЫХ И НЕАЛЛЕЛЬНЫХ ГЕНОВ
Аллельные гены локализованы в идентичных локусах гомологичных хромосом и контролируют один признак или альтернативные формы одного признака. Аллельные гены могут быть представленными в популяции многими молекулярными формами (множественные аллели), но в генотипе одного индивидуума могут быть только два аллеля - пара аллелей (исключение составляют гены X и Y хромосом у мужчин, представленные только одним аллелем).
Генотип каждого человека содержит около 30 000 пар аллельных генов; по некоторым из них он является гомозиготным - имеет одинаковые аллели, по другим является гетерозиготным - имеет разные аллели, а у мужчин также гемизиготным - для генов, сцепленных с хромосомой X. В случае гетерозиготности проявляется только один аллель (доминантный ген), в то время как проявление другого аллеля (рецессивного гена) подавлено. По степени проявления различают аллели:
- нормоморфные - с умеренной активностью;
- гиперморфные - с повышенной активностью;
- гипоморфные - с пониженной активностью;
- аморфные - неактивные;
- неоморфные - с новой функцией.
Фенотипическое проявление аллеля зависит от других аллелей, а также факторов среды.
В процессе мейоза аллельные гены распределяются в разные гаметы (происходит сегрегация), а в результате оплодотворения сочетаются разным образом, образуют различные генотипы. Это процесс определяет расщепление признаков и лежит в основе законов менделевского наследования. Аллели одной пары имеют разное происхождение -материнское и отцовское. Гомозиготный организм формирует идентичные гаметы по данному аллелю, а гетерозиготный организм образует разные гаметы - 50% будут иметь один из аллелей и 50% - другой аллель.
Неаллельные гены имеют следующие характеристики:
- занимают разные локусы на гомологичных или негомологичных хромосомах;
- контролируют образование разных признаков;
- одна хромосома содержит много неаллельных генов (от нескольких сотен до нескольких тысяч); в течение мейоза гены одной хромосомы, как правило, передаются блоком – сцепленно;
- неаллельные гены разных (негомологичных) хромосом в мейозе сегрегируют,
определяя независимое их комбинирование.
МОНОГЕННЫЕ МЕНДЕЛИРУЮЩИЕ ПРИЗНАКИ
Моногенные признаки - это признаки, контролируемые одной парой аллельных генов (одна пара аллелей - один признак, что соответствует классической "догме генетики"). Примерами моногенных нормальных признаков являются:
- группы эритроцитарных антигенов (ABO, Rh, MN, Xg, др.);
- белки плазмы (гаптоглобины, трансферрины, и др.);
- ферментативные группы; тканевые антигены (HLA).
Эти признаки являются результатом взаимодействия двух аллелей, между которыми существуют отношения доминантности / рецессивности и/или кодоминирования.
Моногенные признаки передаются по законам Менделя, подчиняются законам моногибридного скрещивания.
В популяции распределение моногенных признаков, как правило, имеет бимодальный характер и характеризуется дискретными фенотипами (пр.: 75% популяции носители Rh+, a 25% -Rh-). Некоторые моногенные признаки проявляются в нескольких альтернативных формах, которые определены существованием множественных аллелей и/или взаимодействием с другими генетическими и негенетическими факторами - явление полиморфизма (пр.: несколько вариантов эритроцитарных групп по системе АВО -1 (О); II (А1 или А2); III (В); IV(A1B или А2В).
Моногенные признаки могут быть как нормальными, так и патологическими (пр.: полидактилия, альбинизм, фенилкетонурия, гемофилия, дальтонизм, некоторые формы дисплазии эмали зубов).
Одни гены контролируют формирование одного признака (один ген - один признак), другие - имеют множественное действие. Явление, когда один ген контролирует формирование нескольких признаков, называется плейотропией.
Признаки, в зависимости от фенотипического проявления могут быть: доминантными, рецессивными и промежуточными. Ген, который проявляется фенотипически и у гомозигот и у гетерозигот, называется доминантным (А), а тот, который проявляется только у гомозигот - рецессивным (а). Каждый человек гетерозиготен по одним локусам и гомозиготен по другим локусам.
Между аллельными генами существуют различные типы взаимодействия:
- полное доминирование - у гетерозигот проявляется доминантный аллель (пр.: DD или Dd → Rh+, a dd → Rh-);
- неполное доминирование - у гетерозигот образуется промежуточной признак:
о НbА НbА - нормальный гемоглобин, нормальные эритроциты;
о НbА HbS - легкая форма анемии, 50% нормальных эритроцитов, 50%
эритроцитов необычной, серповидной формы;
о HbS HbS - серповидно-клеточная анемия, летальная форма.
- кодоминирование - у гетерозигот проявляются оба аллеля (пр.: IV группа крови - А1В или А2В).
Фенотипическое проявление моногенных признаков может зависеть и от других неаллельных генов из той же группы сцепления или из других хромосом, т.е. взаимодействия неаллельных генов. К ним относятся:
- эпистаз - это феномен, когда один ген (эпистатический) влияет на активность другого неаллельного гена (гипостатического) (пр.: ген h в гомозиготном состоянии (hh) блокирует экспрессию генов системы АВО - фенотип Bombay),
- комплементарное действие генов - в формировании одного признака участвуют разные неаллельные гены, посредством одновременного взаимодействия их продуктов (пр.: гемоглобин А образуется в результате экспрессии гена α-глобина с хромосомы 16 и гена β-глобина с хромосомы 11);
- эффект положения (позиции) - активность одного гена зависит от других соседних генов; изменение соседних последовательностей приводит к инактивации или анормальной активности гена (пр.: гены CDE, контролирующие фактор Rh).
Генотип находится под воздействием различных генетических и негенетических внутренних и внешних факторов, которые могут влиять на фенотипическое проявление гена, например:
- пенетрантность - это частота, с которой ген проявляется фенотипически у гетерозигот; пенетрантность может быть:
о полной - все гетерозиготы проявляют доминантной признак;
о частичной - только у части гетерозигот проявляется доминантный признак;
- экспрессивность — это степень или интенсивность фенотипического проявления гена у разных индивидуумов при одном и том же генотипе (пр.: полные и неполные формы некоторых синдромов, легкие или тяжелые формы ряда наследственных болезней).
НОРМАЛЬНЫЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ МОНОГЕННЫЕ ПРИЗНАКИ
ГРУППЫ КРОВИ
Группа крови - это 100% наследственный биохимический признак, который определен присутствием на поверхности эритроцитов некоторых антигенных веществ (в основном белков или мукополисахаридов).
Система групп крови представляет собой совокупность антигенных веществ, контролирующих их генов и взаимодействий между генами, а также взаимоотношений генотип-фенотип. Группы крови изучают давно из-за необходимости учета их особенностей при переливании крови:
- 1900 - Landsteiner вперые описал систему АВО;
- 1940 - Landsteiner совместно с Weiner описал систему Rh, имеющую особое значение в несовместимости плод-мать;
- на сегодняшний день описаны более 20 систем среди которых: ABO, Rh, MN, Ss, Le, Xg.
ГРУППЫ КРОВИ СИСТЕМЫ АВО
Система АВО представлена следующими фенотипами - группами крови I (0), П (Al, A2), Ш (В), IV (А1В, А2В) и фенотипом Bombay (0). Генотипы обусловлены аллельными генами Al, A2, В, О, расположенными в хромосоме 9 и существующими в эпистатическом взаимодействии с генами Н и h, локализованными в хромосоме 19.
Отношения между аллелями могут быть следующими: кодоминирования: А1 и В; А2 и В;
- доминантности/рецессивности: А1 > О, А2 > О; В > О; А1 > А2; Н > h;
- эпистаза: Н и О, Al, A2, В.
[(Al>A2)=B]>o;H>h
Разнообразные отношения между аллелями можно объяснить следующим образом:
- гены h и О являются аморфными (не имеют первичного продукта);
- аллель А2 является гипоморфным по отношению к А1;
- аллели А и В имеют разные конечные продукты;
- ген Н необходим для проявления генов Al, A2, В, О;
- фенотип Bombay серологически выражается идентично группе О, но не имеет AgH на поверхности эритроцитов.
Образование антигенов системы АВО можно выразить следующей схемой:
СИСТЕМА ГРУППЫ КРОВИ ПО Rh
В системе Rh различают фенотипы Rh+ (85%) и Rh- (15%), обусловленные наличием /отсутствием на поверхности эритроцитов антигена D (AgD). В норме в сыворотке, нет специфических антител (Ас анти-D), они могут образовываться только в результате контакта с AgD у лиц Rh-.
На хромосоме 1 существует три локуса, передающиеся сцепленно (D,C,E), и каждый имеет несколько аллелей. Таким образом, у каждого человека есть по два гаплотипа (чаще встречаются Cde\cde и CDe\Cde), расположенных на гомологичных аутосомных хромосомах. Ген D определяет AgD, имеющий самые сильные антигенные свойства и определяет Rh фенотипы. Отношение между аллелями локуса D — по типу доминантности\рецессивности: D, так как ген d является аморфным. Фенотип Rh+ людей генотип может быть DD или Dd; у Rh- людей генотип может быть только гомозиготным dd.
Система Rh имеет важное практическое значение, так как она связана с гемолитической болезнью новорожденных детей (ГБНД). Данная патология поражает плод Rh+, у которого мать Rh-, и которая предварительно была иммунизирована против AgD. В этом случае Ас анти-D (типа IgG) переходят от матери к плоду через плацентарный барьер и определяют гемолиз в контакте с AgD плода Иммунизация матери достигается переливанием ей Rh+ крови или переход в ее кровеносную систему антигенов D во время предыдущей беременности.
ГРУППА КРОВИ MNSs
В этой системе есть несколько фенотипов: MS, Ms, NS, Ns, MNS, MNs, которые определяются двумя парами с одинаковой частотой, (М, N и S, s). Они расположены в очень близких локусах, чем и объясняется сцепленная наследуемость. Гены М и N являются кодоминантными, а гены S и s находятся в доминантно - рецессивном взаимодействии. Знание этой системы важно, в основном, для судебной медицины.
ГРУППА КРОВИ СИСТЕМЫ Xg
Различают два фенотипа Xg(a+) и Xg(a-), которые определяются присутствием или отсутствием Ag Xg на поверхности эритроцитов. Генотипы определяются 2 аллелями: Xg(a+) (доминантным) и Xg(a-) (рецессивным), расположенными на X хромосоме; женский пол гомо- или гетерозиготен; мужской - гемизиготен. Связь между генотипом и фенотипом следующая:
- у женщин: Xg(a-)Xg(a-)→Xg(a-); у мужчин: Xg(a-)Y → Xg(a-)
Xg(a+)Xg(a+) → Xg(a+) Xg(a+)Y → Xg(a+)
Xg(a+)Xg(a-) →Xg(a+)
В. СЕКРЕТОРНЫЕ ГРУППЫ
Фенотипы секретор и несекретор, определены наличием или отсутствием в выделениях (моче, желудочном соке, слюне, молоке, поте, сперме) антигенов системы АВО и Le. Генотипы образуются сочетанием двух аллелей Se (доминантного) и se (рецессивного), расположенных на хромосоме 19. Продукт гена Se определяет преобразование жирорастворимых Ag эритроцитов в водорастворимые Ag, которые выделяются через секреты.
Связь генотип-фенотип следующая:
- SeSe и Sese →секреторы (78%)
- sese → несекреторы (22%).
С. ГРУППЫ СЫВОРОТКИ КРОВИ И ГРУППЫ ФЕРМЕНТОВ
Фенотипы данных групп определяются наличием структурных белков или ферментов в сыворотке или на поверхности эритроцитов в многочисленных формах и комбинациях → выраженный полиморфизм. Каждый индивидуум имеет определенную белковую структуру, детерминированную генетически, стабильную на протяжении всей жизни, что и определяют его биологическую индивидуальность.
Гаптоглобины - это альфа-2 глобулины, определяющие фиксацию и рециркуляцию гемоглобина. Возможные фенотипы: Нр 1-1; Нр 1-2; Нр 2-2. Они детерминированы 2 кодоминантными аллелями: Нр-1 и Нр-2, расположенными в хромосоме 16.
Трансферины - это β-l- глобины, определяющие фиксацию и транспорт тяжелых металлов (Fe, Си и др.). Существует 14 разных фенотипов, контролируемых несколькими кодоминантными аллелями, из которых, чаще встречаются TfC, TfD, TfB.
Система Gc (GROUP SPECIFIC COMPONENT) - α-2 глобулины, в данной системе есть 3 фенотипа - Gc 1-1, Gc 1-2, Gc 2-2, контролируемые 2-мя кодоминантными аллелями Gc-1, Gc-2. Система имеет значение как маркер в изучении популяций.
Иммуноглобулины представляют собой гамма глобулины с разнообразными фенотипами и контролируются многими аллелями, расположенными в хромосомах 2, 14 и 22.
Ферментные группы многочислены и представлены ферментами эритроцитов и плазмы крови, отличаются значительным генетическим полиморфизмом (например: кислая фосфатаза эритроцитов).
D. ТКАНЕВЫЕ ГРУППЫ (HLA)
Фенотипы в системе тканевых антигенов отличаются чрезвычайным разнообразием и характеризуются наличием на поверхности клеточной мембраны ряда белков с антигенными свойствами, которые имеют структурную или защитную роль, значение в иммунном надзоре, клеточной сигнализации и ряде других важных процессов. Они находятся на поверхности ядерных клеток, эритроцитов, тромбоцитов.
Генотипы в этой системе определяются генами, расположенными в коротком плече 6-ой хромосомы близко друг к другу, причем каждый ген представлен несколькими аллелями (А, В, С, D), которые образуют гаплотип и наследуются сцеплено. Система HLA имеет значение в распознавании клеток организма, совместимости при трансплантации и в судебной медицине.
Е. ВКУСОВАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
Вкусовая чувствительность / нечувствительность - это физиологический признак, определяемый генетически; он характеризуется разным порогом вкусовой чувствительности на сладкое, горькое, соленое, кислое. Тестирование проводится при помощи фенилтиокарбамида (РТС) - вещества с горьким вкусом. В популяции существуют 2 категории лиц: 2/3 населения чувствительны и 1/3 нечувствительна. Кроме того, существуют различия в чувствительности в зависимости от возраста, пола, момента тестирования, расовой принадлежности. Генотипы определяются 2-мя аллелями: G - доминантным и g - рецессивным. Связь генотип-фенотип следующая: GG — чувствительный, Gg - чувствительный, gg - нечувствительный.
НАСЛЕДОВАНИЕ МОНОГЕННЫХ НЕМЕНДЕЛИРУЮЩИХ ПРИЗНАКОВ
Большинство нормальных моногенных признаков человека наследуются по законам Г.Менделя и отличаются четким бимодальным проявлением в зависимости от генотипа. В то же время, есть ряд исключений, обусловленных взаимодействием генов друг с другом и со средой. К ним относятся неполная пенетрантность и вариабельная экспрессивность. Кроме того, есть ряд отклонений от законов наследования, которые обусловлены необычными генетическими явлениями:
- нестабильностью генов,
- геномным импринтингом;
- однородительской дисомией,
- мозаицизмом;
- митохондриальной наследственностью.
Пенетрантность представляет собой частоту, с которой ген фенотипически проявляется у гетерозиготных лиц. Пенетрантность может быть полной (все гетерозиготы проявляют доминантный признак) и неполной (только часть гетерозигот проявляет данный признак). Причиной неполной пенетрантности гена является взаимодействие неаллельных генов типа эпистазии, эффекта положения или действие факторов среды.
Экспрессивность отражает степень фенотипического проявления конкретного гена у разных индивидуумов в одной и той же популяции. Причинами вариабельной экспрессивности также являются взаимодействие генов и действие факторов среды. В медицинской практике это явление характеризуется разной степенью проявления клинических признаков и тяжестью протекания болезни.
Нестабильность генов в ряду поколений обусловлена динамическими мутациями. Этот тип мутаций был открыт недавно и связан с увеличением количества тринуклеотидных повторов в проксимальной, а иногда, и внутри кодирующей части структурных генов. Увеличение происходит в ходе последовательных митотических делений клеток-носителей. В зависимости от количества этих повторов различают несколько состояний:
- доброкачественные полиморфизмы ДНК;
- предмутация — последовательность ДНК становится нестабильной, но не вызывает патологических проявлений на уровне фенотипа;
- полная мутация — число повторов переходит пороговое значение, что приводит к патологическим проявлениям.
Носители предмутации фенотипически нормальны, увеличение количества повторов происходит в гаметогенезе. Для каждого типа повторов существует пороговое значение, переход которого приводит к проявлению нарушений на уровне фенотипа. Таким образом, у родителей число повторов может быть ниже порогового, и они фенотипически здоровы. В результате увеличения количества повторов в гаметогенезе это число может стать больше порогового у детей и привести к патологии (явление антиципации).
Геномный импринтинг является генетическим процессом, вовлеченным в регуляцию активности генов, в особенности в пренатальный период. Он связан с контролем дозы генов путем выборочного подавления действия гена материнского или отцовского происхождения. Механизмы геномного импринтинга недостаточно изучены. Предполагают, что одним из механизмов является метилирование ДНК — процесс, связанный с инактивацией генов.
Однородительская дисомия - это явление, когда зигота содержит две гомологичные хромосомы одного родительского происхождения. Это происходит в случае нерасхождения хромосом в мейозе у одного из родителей с последующей элиминацией дополнительной хромосомы, полученной от другого родителя. Таким образом, лица с однородительской дисомией наследуют от одного родителя оба алелля для одного признака. Но нормальное развитие организма требует равного участия обоих родителей в формирование признака. Примером однородительской дисомии у человека являются синдромы Прадера-Вилли и Энгельмана, которые обусловлены геномным импринтингом гена Snrpn, локализованным в хромосоме 15: 15ql 1-13.
ПОЛИГЕННЫЕ ПРИЗНАКИ
Полигенные признаки контролируются несколькими неаллельными генами, которые действуют независимо друг от друга (нет взаимодействий типа доминантности/ рецессивности или эпистаз) и, как правило, имеют незначительный количественный аддитивный эффект. Полигенные признаки в популяции имеют непрерывное распределение, по Гауссу; нет резко сличающихся форм признака, специфичных для моногенных признаков. Каждый индивидуум популяции отличается, почти незаметно, ото всех остальных. Экспрессия полигенных признаков может измениться под воздействием факторов среды, поэтому они называются мультифакториальными. Примеры полигенных нормальных признаков: пигментация кожи, рост, масса тела, умственная способность, дерматоглифы и др.
Цвет кожи зависит от множества факторов: толщины и прозрачности эпидермиса; состояния кровообращения на уровне сосудов кожи; количества пигмента - меланина и его распределения (самый важный фактор). Количество меланина в коже определено 2-6 парами генов. Модель наследования пигментации кожи представлена на рисунке. Каждый доминантный аллель (А,В,С) определяет синтез определенного количества меланина, а рецессивные (а,в,с) являются аморфными (неактивными). Количество меланина, и в результате - интенсивность пигментации, зависит от суммы доз доминантных генов, а феномен называется аддитивной полигенией (кумулятивная полигения или полимерия).
СЦЕПЛЕННОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ КАРТЫ
Геном клетки включает две системы генов с различной организацией и разным механизмом наследования: ядерный геном и митохондриальный геном. В ядрах клеток человека содержатся 70-80000 генов, которые расположены по длине 46 молекул ДНК, что соответствует 46 хромосомам диплоидного набора. Каждая хромосома содержит в среднем 2000 генов. Гены на хромосоме расположены линейно, один за другим, и разделены некодирующими последовательностями (сателлитная ДНК, спейсеры). Гены одной хромосомы передаются от поколения поколению блоком, феномен называется сцепленное наследование. Каждая хромосома представляет одну группу сцепления. Митохондриальный геном организован в виде кольцевой ДНК, содержит 37 генов, которые расположены компактно и передаются по материнской линии.
У человека 25 групп сцепления:
- 22 группы аутосом (гомологичные хромосомы имеют одинаковые группы сцепления);
- 1 группа сцепления X хромосомы;
- 1 группа сцепления У хромосомы;
- 1 группа - митохондриальные гены.
Феномен сцепления проявляется только в отношении генов одной хромосомы, в то время когда гены, расположенные на разных хромосомах, наследуются независимо, по законам Менделя. Изучение механизмов наследования показало, что не всегда гены одной группы сцепления передаются сцеплено. Исключение объясняется возможностью рекомбинации гомологичных хромосом - кроссинговером, который возможен в мейозе. Во время кроссинговера происходит реципрокный обмен аллелями между хромосомами одной пары - гомологичными хромосомами.
Частота кроссинговера является разной для различных локусов, варьирует от 0% до 50% и коррелирует с расстоянием между генами. При показателях свыше 50% уже происходит не рекомбинация, а независимая сегрегация. На основании наблюдений установлено, что между генами, которые расположены очень близко друг к другу, возможность образования хиазмы и соответственно кроссинговера является малой, а между генами, расположенными дальше друг от друга возможность кроссинговера возрастает до 50%. Таким образом, определение частоты генных рекомбинаций в % является критерием для определения локализации генов на хромосоме а, соответственно, составления генетических карт.
Генетические карты составляются на основании феномена сцепления, кроссинговера, линейного расположения генов на хромосоме. Эти карты отражают относительное расположение генов, которые образуют различные группы сцепления (1% кроссинговера = 1сМ (сантиМорганида)).
В настоящее время, благодаря методам молекулярной генетики, были разработаны физические карты хромосом: точное расположение генов на хромосоме; длина генов и расстояние между генами указаны в парах нуклеотидов.
Определение групп сцепления генов и феномена сцепления признаков очень важно в медицинской генетике. Прослеживается совместная передача определенных нормальных и патологических признаков. Нормальный признак служит маркером (указателем) патологии, и это особенно важно для болезней, которые проявляются позже с возрастом. Примерами групп сцепления могут быть: гены Rh и эллиптоцитоза; гены АВО и xeroderma pigmentosum (XM); гены групп крови Duffo и врожденной катаракты; гены групп крови Lutheran, секреторного статуса и миопатии; гены группы MNSs и dentinogenesis imperfecta-l (DI-1); гены группы крови Xg и дальтонизма (Dalt); и.т.д.
ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗУЧЕНИЯ НОРМАЛЬНЫХ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ПРИЗНАКОВ (МОНОГЕННЫХ И ПОЛИГЕННЫХ)
Теоретическое значение:
- демонстрирует достоверность законов Менделя у человека;
- позволяет изучить генетические функции (синтез белков - ферментов);
- позволяет выявить у человека генетические феномены, известные для др. видов (химеры, двойное оплодотворение, генетическая рекомбинация, нерасхождение хромосом в мейозе);
- увеличивает возможности исследования локализации генов в хромосоме и составления "генетических карт" (использования нормальных признаков в качестве маркеров, анализа сцепления нормальных генов, детерминирующих группу сцепления, а также и других генов, нормальных или анормальных);
- освещение некоторых аспектов популяционной генетики.
Практическое значение:
- тест идентификации личности;
- каждому индивидууму свойственна уникальная специфическая комбинация нормальных наследственных признаков = биологическая индивидуальность;
- примеры: уникальные дерматоглифы, специфическая комбинация иммуноглобулинов (HLA);
- установление совместимости между донором и реципиентом (группы крови для переливания крови; тканевые группы, группы крови - для трансплантации);
- экспертиза родственных связей и для установления отцовства;
- установление моно- и дизиготности близнецов (у монозиготных близнецов конкордантность по моногенным признакам 100%, по дерматоглифам 95 %);
- связь с различными болезнями;
- патогенез гемолитической болезни новорожденных = несовместимость матери и плода по резус фактору (Rh);
- диагностика некоторых заболеваний посредством изучения сцепления аномальных генов с определенными нормальными генами (пример: эллиптоцитоз, локус которого сцеплен с локусом Rh -фактора);
- соотношения между системой HLA и предрасположенностью или резистентностью к определенным болезням;
- наличие некоторых модификаций дерматоглифов при некоторых хромосомных аномалиях (пример: при синдроме Дауна - единая поперечная ладонная складка, главный, осевой, трирадиус tI или tII , преобладание ульнарных петель; при синдроме Тернера сумма пальцевых гребней больше (повышен гребневой счет), аксиальный трирадиус расположен дистально и др).
2. Курсовая работа- Особенности и пути формирования мотивационно-волевой сферы в спорте
3. Ethernet
4. Это те инструменты которые фирма может использовать для оказания воздействия на спрос своего товара
5. ЕКОНОМІЧНИХ ПРАВ КОНСТИТУЦІЙНИМ СУДОМ УКРАЇНИ У статті досліджено становлення та сучасний стан феномена
6. Расследование имущественных преступлений
7. Ламаизм
8. преподаватель Еремченко Н
9. Питання державного комитету по нагляду за охороною праци
10. появление первого счетного устройств аббак 17 век логарифмическая линейка арифметические машины Шипк
11. тематический характер и основываться на ясных объективных критериях Анализ функционирования хозяйстве
12. Контрольная работа студента группы 112918 Сасимовича А
13. Князь Александр Невский и Новгород. Их взаимоотношения
14. 1Формирование портфеля предложений по разработке новой продукции и продаже лицензий на объекты ИС.
15. А называется вероятность события В вычисленная в предположении что событие А уже наступило
16. РЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук Київ ~
17. основных индикаторов
18. Контрольная работа- Професійні навички документознавця-референта
19. Виды кредитов коммерческих банков
20. . ~ 200 с. ил. 144 ~ 146 ДВА НАПРАВЛЕНИЯ ХАЙТЕКА Вопросы- Первое направление ~ усложненные композиции