Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Рак легкого занимает второе место в общей структуре онкологических заболеваний и первое среди злокачественных опухолей у мужчин.
Рак легкого объединяет группу опухолей, различающихся по биологической природе, клиническому течению, морфологическому строению, темпам роста и способности метастазировать. В связи с этим клиническая диагностика наряду с определением клинико-анатомической формы и стадии заболевания предусматривает установление морфологических критериев злокачественного процесса (уточнение гистологической структуры опухоли и степени анаплазии), получение данных о компенсаторных и резервных возможностях жизненно важных органов больного.
Практическое применение получила клинико-анатомическая классификация рака легкого, предложенная А. И. Савицким (1957):
1. Центральный рак (эндобронхиальный, перибронхиальный, разветвленный).
2. Периферический рак (круглая опухоль, пневмониеподобный рак верхушки легкого).
3. Атипичные формы, связанные с особенностями метастазирования (ме-диастинальная, милиарный карциноматоз и др.).
В клинике преобладают центральный и периферический рак, которые существенно отличаются друг от друга по анатомическому расположению, симптоматике и клиническому течению. Центральный рак поражает крупные бронхи (главный, долевые и сегментарные), периферический—субсегментарные и более мелкие бронхи.
1. Плоскоклеточный рак (эпидермоидный):
а) веретеноклеточный (плоскоклеточный).
2. Мелкоклеточный рак:
а) овсяноклеточный;
б) промежуточно-клеточный;
в) комбинированный овсяноклеточный.
3. Аденокарцинома:
а) ацинарнная;
б) папиллярная;
в) бронхиоло-альвеолярный рак;
г) солидный рак с образованием муцина.
4. Крупноклеточный рак:
а) гигантоклеточныи;
б) светлоклеточный.
5. Железисто-плоскоклеточный рак.
6. Карциноидная опухоль.
7. Рак бронхиальных желез:
а) аденокистозный рак;
б) мукоэпидермоидный рак;
в) другие виды.
8. Прочие опухоли.
ОТЕЧЕСТВЕННАЯ ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ РАКА ЛЕГКОГО, ПРЕДЛОЖЕННАЯ Н. А. КРАЕВСКИМ (1976) и И. Г. ОЛЬХОВСКОЙ (1982)
I. Плоскоклеточный (эпидермоидный) рак:
а) высокодифференцированный;
б) умеренно дифференцированный;
в) малодифференцированный.
II. Мелкоклеточный рак:
а) овсяноклеточный (лимфоцитоподобный), веретеноклеточный;
б) плеоморфный.
III. Аденокарцинома:
а) высокодифференцированная (ацинарная, папиллярная);
б) умеренно дифференцированная (железисто-солидная);
в) малодифференцированная (солидный рак с образованием слизи);
г) бронхиоло-альвеолярная (“аденоматоз”).
IV. Крупноклеточный рак:
а) гигантоклеточный;
б) светлоклеточный.
V. Смешанный рак (плоскоклеточный и аденокарцинома и т. д.).
Для плоскоклеточного рака легкого характерно торпидное течение, для железистого — раннее поражение плевры с развитием специфического плеврита и гематогенное метастазирование.
Мелкоклеточный рак — особая форма рака легкого, характеризующаяся высокой биологической агрессивностью, своеобразием морфологического строения и реакций, возникающих в ответ на различные противоопухолевые воздействия. Среди вариантов недифференцированного рака легкого, отличающихся особо злокачественным течением, Мелкоклеточный рак выделен в отдельную клинико-морфологическую нозологическую единицу.
Широкое изучение различных аспектов мелкоклеточного рака легкого позволило получить данные, на основании которых определены перспективные направления улучшения результатов лечения этого тяжелого быстротечного заболевания. Дискуссия о том, является ли эта форма рака легкого изначально локорегионарной либо первично-генерализованной опухолью, продолжается до сих пор. Однако большинство исследователей склонны считать, что мелкоклеточный рак легкого проходит локально-регионарную стадию. В связи с этим в настоящее время меняются подходы к его лечению, обсуждается роль и место локального метода — хирургического и лучевого, хотя из-за фатальной склонности мелкоклеточного рака легкого к метастазированию эти виды лечебных пособий можно, по-видимому, рассматривать только как компоненты комплексной терапии.
I стадия — опухоль сегментарного, долевого или периферического бронха до 3 см в диаметре без поражения висцеральной плевры. Метастазы в регионарных лимфатических узлах отсутствуют.
IIа стадия — опухоль сегментарного, долевого или периферического бронха от 3 до 6 см в диаметре, не выходящая проксимально за пределы долевого бронха и не прорастающая висцеральную плевру, или опухоль тех же либо меньших размеров, прорастающая висцеральную плевру. Метастазы в регионарных лимфатических узлах отсутствуют.
IIb стадия — опухоль той же или меньшей степени местного распространения с одиночными метастазами в бронхопульмональных лимфатических узлах.
IIIa стадия —опухоль долевого или периферического бронха более 6 см в диаметре, нс выходящая проксимально за пределы долевого бронха и не прорастающая висцеральную плевру, или опухоль тех же либо меньших размеров, выходящая за пределы доли: распространяется на соседний долевой, промежуточный или главный бронх, прорастает висцеральную плевру, врастает в соседнюю долю и (или) врастает на ограниченном участке в париетальную плевру, перикард, диафрагму.
IIIb стадия —опухоль той же либо меньшей степени местного распространения с множественными метастазами в бронхопульмональных и (или) одиночными или множественными удалимыми метастазами в лимфатических узлах средостения.
IVa стадия — опухоль любой величины и локализации в легком, прорастающая жизненно важные анатомические структуры или органы (верхняя полая вена, аорта, пищевод) и (или) с обширным распространением на грудную стенку, диафрагму, средостение. Ре гионариыс метастззьг отсутствуют.
IVb стадия —опухоль тон же степени местного распространения с любыми вариантами регнопарного метастазирования или опухоль меньшей степени местного распространения с неудалимыми регио-нарными метастазани, диссемииацией по плевре, специфическим плевритом, или опухоль любой степени местного распространения с клинически определяемыми отдаленными метастазами.
МЕЖДУНАРОДНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ПО СИСТЕМЕ TNM
Т — первичная опухоль
Tis —прединваэивный рак (carcinoma in situ).
ТО —первичная опухоль не определяется.
Т1 —опухоль не более 3 см в наибольшем измерении, окруженная легочной тканью или висцеральной плеврой, без видимой инвазии проксимальнее долевого бронха при бронхоскопии.
Т2 — опухоль более 3 см в наибольшем измерении или опухоль любого размера, которая сопровождается ателектазом доли либо обструктивной пневмонией, распространяющейся на область корня легкого, без плеврального выпота. По данным бронхоскопии, проксимальный край опухоли располагается не менее чем в 2 см от карины.
ТЗ — опухоль любого размера непосредственно переходит на соседние анатомические структуры (грудная стенка, диафрагма, средостение) или опухоль, не доходящая до карины менее чем на 2 см, или опухоль с сопутствующим ателектазом, обструктивной пневмонией всего легкого либо плевральным выпотом.
ТХ — любая опухоль, которая не может быть определена, или опухоль, выявленная при цитологическом исследовании мокроты либо смыва из бронхов, но не видимая при рентгенологическом и бронхоскопическом исследовании.
N — регионарные лимфатические узлы
NO — нет данных о поражении регионарных лимфатических узлов.
N1 — поражены перибронхиальные и (или) лимфатические узлы корня легкого на стороне поражения, включая непосредственное распространение опухоли на лимфатические узлы.
N2 — поражены лимфатические узлы средостения.
NX — недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов.
М — отдаленные метастазы
МО — нет признаков отдаленных метастазов.
Ml — имеются отдаленные метастазы.
MX — недостаточно данных для определения отдаленных метастазов.
Группировка по стадиям
Скрытый рак ТХ NO МО
Iа стадия Tl NO МО
T2 NO МО
Ib стадия Tl N1 МО
II стадия Т2 N1 МО
ТЗ NO,N1 МО
III стадия T3 N2 МО
IV стадия TO—3 NO—2 Ml
Клиника и диагностика.
Распознавание первичной опухоли на основании клинических проявлений представляет определенные трудности, поскольку рак легкого не имеет патогномоничных симптомов; основное значение имеют клинико-рентгенологические и инструментальные методы.
Для диагностики первичной опухоли (компонент Т) используют клиническое, рентгенологическое и бронхологическое исследования, цитологическое исследование мокроты, трансторакальную пункцию, компьютерную томографию, радионуклидное исследование, ангиографию, диагностическую торакотомию.
Рентгенологическое исследование является основным в диагностике рака легкого. К первым рентгенологическим симптомам центрального рака легкого относится рецидивирующий пневмонит —наиболее частая “маска” этой формы заболевания, длительный период расценивающийся как хроническая неспецифическая пневмония, хронический бронхит и т. д. Следующей стадией нарушения бронхиальной проходимости являются экспираторная эмфизема, гиповентиляция и ателектаз. В поисках типичных изменений, обусловленных ателектазом, рентгенологи часто просматривают стадии гиповентиляции и эмфиземы. В связи с этим необходимо подчеркнуть важность выявления всех симптомов бронхостеноза с учетом их динамики и степени выраженности.
В выявлении центрального рака легкого большое значение имеет томографическое исследование. Для получения отображения зональных, особенно сегментарных, бронхов наряду с широко используемой томографией в прямой и боковой проекциях необходимо применять томографию в специальных проекциях, которая позволяет получить исчерпывающую информацию о состоянии бронхиального дерева.
При периферическом раке легкого в начальных стадиях развития тень опухоли чаще всего имеет вид инфильтрата: она малоинтенсивна, состоит из двух—трех сливающихся небольших облаковидных участков и лишь по мере роста приобретает вид более однородного узла. В большинстве случаев контуры тени нечеткие и имеют короткие тяжи, уходящие в окружающую легочную ткань, — “спикулы”.
По мере роста опухоли и вовлечения в процесс сегментарных бронхов возникают симптомы стеноза бронха (вентильный стеноз, гиповентиляция, ателектаз). В этот период рентгенологическая картина периферического рака соответствует таковой при центральной форме роста.
Бронхологическое исследование наряду с рентгенологическим является одним из основных в диагностике первичной опухоли. Бронхоскопия позволяет осмотреть трахею, главные, долевые, сегментарные и субсегментарные бронхи, получить представление об эндобронхиальном компоненте опухоли. Ценность метода определяется также тем, что с его помощью можно получить материал для морфологического исследования и уточнения гистологической структуры опухоли. Применение телевизионного бронхоскопа с передачей изображения через видеопроцессор на дисплей телевизионного монитора с последующей цифровой обработкой цветного изображения [Ono R., 1986] значительно расширяет возможности бронхологического исследования в ранней диагностике рака легкого.
Проводимое под наркозом бронхологическое исследование в сочетании с фибробронхоскопией позволяет установить правильный диагноз у 100% больных центральным раком легкого, а у 98% из них морфологически верифицировать его. Наиболее эффективным методом получения материала для морфологического исследования является биопсия в сочетании с чрезбронхи-альной пункцией опухоли. При преимущественно эндобронхиальном росте опухоли производят мазки-отпечатки, при пери-бронхиальном—зондирование или катетеризацию бронха с последующим цитологическим исследованием полученных мазков. Бронхоскопия под наркозом с использованием трансбронхиальной пункции и зондирования периферических бронхов абразивной щеткой обеспечивает морфологическую верификацию диагноза периферического рака у 60% больных.
В диагностике первичной опухоли применяют и компьютерную томографию, которая позволяет определить размеры и топографоанатомическое положение опухоли, ее структуру и взаимоотношение с окружающими органами и тканями. Точность компьютерной томографии в определении Т при Tl составляет 70—85% [Konig R. et al., 1985]. Метод особенно эффективен при определении прорастания опухоли в соседние органы и структуры: точность исследования составляет 81—90% [Takasugi J. E. et al., 1985; Mori К. et al., 1986].
В последнее время в диагностике первичной опухоли используют ЯМР-томографию. Показания к ее применению такие же, как для компьютерной томографии. Точность ЯМР-томографии составляет 64—97% [Martini N. et al., 1985; Levitt R. G. et al., 19851.
Для распознавания прорастания первичной опухоли в грудную стенку используют ультразвуковую эхографию. Точность метода составляет 62%, причем он превосходит компьютерную томографию в детальной визуализации изменений висцеральной плевры и позволяет наблюдать дыхательные экскурсии опухоли и плевры [Kumino К. et al., 1986].
Методы радионуклидного исследования локально-регионарного поражения при раке легкого имеют ограниченное применение. В дифференциальной диагностике округлых образований легких с помощью сканирования органа (Cа-цитрата, Тс-глюкогептонат, Со-блеомицин) можно установить опухолевую природу процесса. Ошибки (ложноположительные, ложноотрицательные результаты) составляют 10—12%, поэтому результаты сканирования необходимо оценивать в комплексе с показателями, полученными при других диагностических исследованиях.
Ангиография сосудов корня легкого и средостения позволяет предположить распространение первичной опухоли на перикард и внутриперикардиально на предсердие, что имеет значение при определении возможности произвести оперативное вмешательство и выборе объема операции.
Цитологическое исследование мокроты при морфологической диагностике рака легкого в настоящее время используют сравнительно редко. Результативность метода у больных центральным раком колеблется в пределах 52—88%, периферическим раком—33—61%. Необходим последовательный неоднократный забор материала (4—5 анализов) ежедневно или с интервалом 1—2 дня. Целесообразно брать утреннюю порцию мокроты после стимуляции ее отделения различными аэрозолями и раздражающими веществами, применения растворителей слизи, уменьшающих вязкость секрета.
Трансторакальную пункцию опухоли под рентгенологическим контролем применяют для морфологической верификации периферического рака легкого. Результативность метода зависит от размеров и локализации новообразования, методики получения материала для исследования и количества пункций и составляет в среднем 80%.
При исследовании материала, полученного при пункции опухоли, правильный цитологический диагноз рака устанавливают почти у 100% больных, причем с наибольшей достоверностью удается осуществить дифференциальную диагностику плоскокле-точного ороговевающего и неороговевающего рака. Установить диагноз малодифференцированного плоскоклеточного рака при цитологическом исследовании оказывается возможным не более чем у половины больных, поскольку цитограммы сходны с теми, которые наблюдаются при малодифференцированной аденокарциноме и крупноклеточном раке. Почти безошибочно распознается цитологически любой вариант мелкоклеточного рака.
Несмотря на применение комплекса различных методов диагностики, у ряда больных не удается выяснить природу патологического процесса в легком. В этих случаях заключительным этапом диагностики должна служить диагностическая торакотомия, во время которой выполняют пункционную биопсию очага поражения или клиновидную резекцию легкого по типу тотальной биопсии. Окончательный объем операции определяют по результатам срочного цитологического или гистологического исследования полученного материала.
Для выработки тактики лечения больного раком легкого необходима информация не только о состоянии первичной опухоли, но и о степени вовлечения в опухолевый процесс внутригрудных лимфатических узлов, поскольку наиболее часто поводом к проведению пробной торакотомии являются обширные метастазы в лимфатических узлах средостения, которые чаще. выявляют при недифференцированных формах рака.
С этой целью применяют рентгенологическое и бронхологическое исследования, радионуклидные методы диагностики, компьютерную томографию и ЯМР-томографию, ангиографию, ме-диастиноскопию и парастернальную медиастинотомию.
Рентгенологическое исследование (томография) позволяет выявить увеличение лимфатических узлов корня легкого и средостения. Ценность метода в значительной мере снижается вследствие того, что с его помощью невозможно дифференцировать метастатическое поражение и воспалительную гиперплазию лимфатических узлов, которая наблюдается у 30—46% больных центральным раком легкого [Розенштраух Л. С. и др., 19871. В связи с этим рентгенологические данные должны быть подтверждены результатами других исследований — бронхоскопии, медиастиноскопии или парастернальной медиастинотомии,.
При установлении причины увеличения внутригрудных лимфатических узлов обязательным компонентом бронхологического исследования является транстрахеобронхиальная пункция. Она. позволяет уточнить распространенность опухолевого процесса и у 80—92% больных с метастазами во внутригрудных лимфатических узлах подтвердить наличие в них опухоли [Максимов И. А. и др., 1984].
Исследование с применением Cа-цитрата, Со-блеомицина; и Тс-глюкогептоната дает возможность оценить состояние внутригрудных лимфатических узлов. По данным литературы, чувствительность метода колеблется от 45 до 100%, специфичность—от 50 до 96% [Sautiago S. et al., 1986; Milroy К. et al., 19861.
Компьютерная томография — один из наиболее информативных методов определения метастатического поражения внутригрудных лимфатических узлов. Исследование целесообразно применять для выявления метастазов в лимфатических узлах средоcтения, при исследовании лимфатических узлов корня легкого его эффективность снижается. Чувствительность метода 30— 100%, специфичность 35—98% [Filderman A. E. et al., 1986; Li Voisi F. et al, 1986].
При определении состояния внутригрудных лимфатических узлов показания к применению ЯМР-томографии такие же, как и к компьютерной томографии. Точность ЯМР-томографии свыше 60% [Beyer Н. К. et al., 1985], причем в ряде случаев метод превосходит компьютерную томографию, так как более отчетливо визуализирует сосудистые и мягкотканные структуры корней легких [Gamsu G, 1986]. Следует отметить, что с помощью компьютерной томографии и ЯМР-томографии, как и путем обычного рентгенологического исследования, нельзя дифференцировать метастазы от гиперплазии лимфатических узлов.
Ангиографическое исследование сосудов корня легкого и средостения позволяет у некоторых больных получить информацию о состоянии внутригрудных лимфатических узлов. Сужение, деформация, краевой дефект наполнения или ампутация сосуда иногда имеют решающее значение в определении возможности проведения радикального лечения.
Медиастиноскопия дает возможность оценить состояние внутригрудных лимфатических узлов, морфологически подтвердить диагноз и определить резектабельность процесса. При увеличении лимфатических узлов средостения и корня легкого на основании результатов рентгенологического исследования и бронхоскопии метастазы выявляют у 41%, а в отсутствие их увеличения—только у 26% больных [Трахтенберг А. X., 1987].
Применение парастернальной медиастинотомии расширяет возможности исследования средостения за счет биопсии лимфатических узлов. К достоинствам метода относятся обеспечение доступа к лимфатическим узлам средостения, пространству кпереди от верхней полой вены, дуги аорты, корня легкого, широкая возможность пальпаторного исследования клетчатки и органов средостения, а также получения нескольких лимфатических узлов из различных групп для морфологического исследования.
Нерезектабельными по результатам медиастиноскопии и парастернальной медиастинотомии следует считать процессы, при которых выявляют неподвижный “вколоченный” конгломерат метастатических лимфатических узлов, обширное прорастание верхней полой вены, аорты, перикарда, метастазы в контралатеральных лимфатических узлах, опухолевую инфильтрацию клетчатки средостения.
Важнейшая задача диагностики—выявление отдаленных метастазов (символ М), так как они определяют возможность радикального лечения. Метастазы рака легкого чаще всего локализуются в печени, почках, надпочечниках, головном мозге, костях скелета, реже—в других органах. Если удается доказать отсутствие метастазов в печени, почках, надпочечниках, то вероятность поражения остальных органов значительно уменьшается.
Для диагностики отдаленных метастазов чаще всего применяют радионуклидные методы исследования, компьютерную томографию и ЯМР-томографию, ультразвуковую биолокацию, ангиографию, лапароскопию, прескаленную биопсию и диагностическую лапаротомию. Ни один из перечисленных методов исследования не имеет решающего значения в определении стадии рака легкого. Лишь совокупность данных исследований позволяет установить истинную распространенность опухолевого процесса. Основываясь на полученной информации, можно определить стадию рака легкого, выбрать рациональный метод лечения и объективно оценить его эффективность.
Комбинированное и комплексное лечение
Применяемые в настоящее время методы лечения рака легкого далеки от совершенства. Отдаленные результаты хирургического лечения малоудовлетворительны (табл. 11), и повышение его эффективности зависит в первую очередь от совершенствования организационных форм выявления и своевременной диагностики заболевания. Лучевое лечение в большинстве случаев не приводит к радикальному излечению, а позволяет лишь добиться ремиссии различной длительности (табл. 12). Все отмеченное выше в полной мере относится также к лекарственному и физическим методам лечения рака легкого. Поскольку у значительного числа первично выявленных операбельных больных диагностируют III стадию заболевания, прогноз при которой наименее благоприятен, важнейшей задачей повышения эффективности терапии является разработка методов комбинированного лечения. В это понятие включают как обязательный компонент радикальную операцию, которую дополняют лучевой или лекарственной терапией.
Комбинированное лечение. Хирургический метод является основным по значимости и эффективности компонентом комбинированного лечения дифференцированного рака легкого. До настоящего времени нет единого мнения о правомерности хирургического лечения мелкоклеточного рака, хотя в последние годы появился ряд работ, авторы которых утверждают, что мелкоклеточный рак также имеет свою “локорегионарную” стадию и хирургическое вмешательство в этой стадии оправдано [Григорьева С. П. и др., 1981; Jett J. et al., 1983; Grescluchna D., .Maasen W., 1986; Iglehart J. D. et al., 1987; Counolly C. K. et al., 1987]. По данным МНИОИ им. П. А. Герцена, 16% таких больных живут свыше 5 лет [Трахтенберг А. X., Ким И. К., 1985]. К абсолютным онкологическим противопоказаниям к операции на легком относят наличие отдаленных метастазов в лимфатических узлах (надключичные, шейные и др.) или внутренних органах и тканях (плевра, печень, почки и др.), паралич возвратного нерва, обширное прорастание опухоли в пищевод, трахею, диафрагму, верхнюю полую вену, аорту и др.
Скопление серозной жидкости в плевральной полости, распространение опухоли на перикард, блуждающий и диафрагмальный нервы, грудную стенку, поражение главного бронха, трахеи не являются абсолютными противопоказаниями к оперативному вмешательству, поскольку расширенная операция в сочетании с лучевой или медикаментозной терапией в ряде случаев дает удовлетворительный результат.
Основными радикальными операциями при раке легкого являются пневмонэктомия и лобэктомия, а также их варианты: расширенная или комбинированная пневмонэктомия, лобэктомия с циркулярной резекцией бронхов, билобэктомия и др. При выполнении радикальных операций на легких при раке требуется особый подход к оценке характера и степени распространенности опухолевого процесса и тщательности выполнения технических приемов, направленных на удаление единым блоком пораженного участка органа (доли или всего легкого) и регионар-ных лимфатических узлов с окружающей их клетчаткой, т. е. в пределах анатомического футляра и зоны метастазирозания. Основным условием радикализма вмешательства является от-стояние линии пересечения бронха на 1,5—2 см от видимого края опухоли и отсутствие опухолевых клеток, определяемых микроскопически в крае пересеченных бронха и сосудов. , Под типичной пневмонэктомией подразумевают удаление единым блоком легкого с высоким пересечением главного бронха, лимфатических узлов (корня легкого, верхних и нижних трахеобронхиальных) с окружающей их клетчаткой. Показаниями к пневмонэктомии являются поражение долевых бронхов с вовлечением в опухолевый процесс главного бронха при центральном раке, периферический рак со значительным поражением соседней доли, множественные метастазы в лимфатических узлах нескольких зон регионарного метастазирования, а также опухолевая инфильтрация сосудов корня легкого независимо от локализации и характера роста первичной опухоли. Расширенную и комбинированную пневмонэктомию обычно производят лишь при высокодифференцированных формах рака легкого.
Опухолевый процесс, ограниченный долей (периферический рак, центральный рак сегментарных и дистального отделов долевого бронха), без регионарных метастазов или с одиночными метастазами в бронхолегочных лимфатических узлах (I стадия) является показанием к лобэктомии. Нередко возникает необходимость в резекции бронхов (реконструктивно-пластическая лобэктомия), краевой резекции соседней доли (комбинированная лобэктомия), удалении второй доли (билобэктомия) и т. д-
У лиц пожилого возраста со сниженными функциональными возможностями дыхательной и сердечно-сосудистой систем, которым противопоказана пневмонэктомия, лобэктомия с резекцией бронхов или без нее может быть выполнена при поражении метастазами лимфатических узлов корня легкого. Такие операции следует считать условно-радикальными.
Лобэктомия, являющаяся радикальным оперативным вмешательством при соответствующих показаниях, имеет ряд преимуществ перед пневмонэктомией: отсутствие резких нарушений функции дыхания в ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде, уменьшение частоты осложнений, особенно тяжелых бронхоплевральных, снижение послеоперационной летальности, более ранняя и полная медицинская и социально-трудовая реабилитация, возможность выполнения повторных операций при рецидивах и проявлении первичной множественности опухолей.
Особое место в хирургии рака легкого занимает лобэктомия с резекцией и пластикой бронхов. Она позволяет значительно расширить показания к лобэктомии при поражении устья долевого бронха с переходом процесса на соседний бронх (главный, промежуточный) у пожилых больных центральным раком легкого при низких функциональных показателях, т. е. выполнить операции пациентам, у которых пневмонэктомия сопряжена с большим риском или вообще невыполнима. Такая операция имеет ряд принципиальных особенностей: главный бронх при. верхней лобэктомии резецируют почти полностью, что создает оптимальные условия для удаления верхних и нижних (бифуркационных) трахеобронхиальных лимфатических узлов, как и при пневмонэктомии.
Операции при раке легкого могут быть выполнены из любого операционного доступа: переднебокового, бокового и задне-бокового. Каждый из них имеет свои показания, преимущества и недостатки. Техника выполнения пневмонэктомии и лобэктомии, а также их вариантов подробно описана во многих руководствах и монографиях, посвященных хирургии легких.
Осложнения. Наиболее тяжелыми и опасными осложнениями хирургического лечения являются бронхоплевральные, к которым относят несостоятельность культи бронха и эмпиему плевры. Бронхиальный свищ, по данным литературы, встречается у 2—12% больных, причем после пневмонэктомии в 2—4 раза чаще, чем после лобэктомии. Для предупреждения развития этого грозного осложнения рекомендуется сохранять васкуляризацию культи бронха, оставляя ее возможно короче и не травмируя бронх чрезмерной скелетизацией. Определенное значение имеет плевризация культи бронха лоскутом плевры, бронхоперикарди-альной фасцией, жировым подвеском или лоскутом перикарда.
Для профилактики развития бронхиального свища в МНИОИ им. П. А. Герцена разработан и применяется уже в течение 7 лет ручной способ обработки бронха — так называемый бескультевой метод. При пневмонэктомии (справа и слева) бронх пересекают скальпелем по межхрящевой связке, оставляя одно (первое) хрящевое полукольцо. Вначале суживают просвет главного бронха, накладывая швы на его мем-бранозную стенку, увеличивая расстояние между вколом и вы-колом в дистальном направлении, т. е. образуют дубликату-ру их сохраненной мембраноз-ной стенки (рис. 23). Затем культю бронха ушивают атрав-матическими иглами узловыми швами таким образом, чтобы выкол на внутренней стенке проходил через киль бифуркации трахеи, а по наружной стенке—между последним трахеальным и первым бронхиальным хрящевыми полукольцами, т. е. через трахео-бронхиальный угол. Таким образом накладывают провизорные швы. Перед завязыванием узлов остающееся первое хрящевое полукольцо главного бронха пересекают скальпелем по передней стенке, в результате чего устраняется натяжение и создаются условия для адаптации краев. При затягивании швов шпора бифуркации трахеи примыкает к трахео-бронхиальному углу, что исключает образование кармана и мертвого пространства в культе. Дополнительную плевризацию культи не применяют.
При лобэктомии, особенно верхней, производят открытую обработку бронха. Его тотально удаляют и выполняют клиновидную резекцию главного и промежуточного бронхов. Отдельные швы синтетической нитью атравматическими иглами накладывают перпендикулярно длиннику бронхов.
Разработанные способы ручной обработки бронха при типичных пневмонэктомии и лобэктомии с онкологических позиции отвечают требованиям хирургии рака легкого. Одновременно они способствуют наряду с соблюдением общих принципов предупреждения гнойных осложнении резкому снижению частоты развития бронхиального свища—с 8,3 до 1,6, т. е. в 5 раз: после пневмонэктомии с 12,4 до 2% и после лобэктомии—с 3,3 до 0,4%. В последние годы данное осложнение явилось причиной летального исхода лишь у 0,8% больных после операции по поводу рака легкого, что в 4—5 раз меньше, чем в предыдущие годы. Так, в 1960—1975 гг. бронхиальный свищ явился основной причиной смерти 48 (4,1%) из 1229 оперированных больных, в 1976—1980 гг.—у 15 (3,3%) из 452, а в 1981—1986 гг.—у 6 (0,8%) из 710.
Вторым по тяжести осложнением является эмпиема плевральной полости—следствие ее инфицирования и почти постоянный спутник бронхиального свища. Частота этого осложнения варьирует от 2 до 11%. Для его профилактики имеют значение рациональная предоперационная подготовка больных, санация бронхиального дерева, асептичность оперативного вмешательства, методика ушивания культи бронха и т. д.
Острая сердечно-сосудистая и легочная недостаточность также занимают одно из ведущих мест среди осложнений, возникающих после операций по поводу рака легкого. Частота этих осложнений находится в прямой зависимости от тяжести операции, кровопотери и компенсаторных возможностей сердечно-сосудистой системы. Чаще они наблюдаются после расширенных и комбинированных пневмонэктомии и обычно у больных пожилого возраста. К предрасполагающим факторам относятся сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, пневмосклероз, эмфизема легких и др.
Пневмония чаще возникает после частичных резекций легкого. Основными причинами пневмонии служат травматическое повреждение и нарушение васкуляризации сохраненных отделов легочной ткани, нарушение дренажной функции бронхов, неразрешившиеся ателектазы, а предрасполагающим моментом — хронические воспалительные процессы в легких, бронхит и др. Другие осложенния (внутриплевральное кровотечение, тромбоэмболия легочной артерии и др.) редки.
Послеоперационная летальность является основным показателем в оценке непосредственных результатов хирургического компонента комбинированного лечения рака легкого. Совершенствование оперативной техники, функциональной диагностики, анестезиологии и интенсивной терапии, улучшение предоперационной подготовки и послеоперационного ведения больных способствовали ее снижению.
В МНИОИ им. П. А. Герцена послеоперационная летальность за последние 7 лет снизилась в 4 раза и более чем в 2 раза по сравнению с предыдущим 7-летним периодом (табл. 13). Снижение послеоперационной летальности отмечено как при частичных резекциях, так и при пневмонэктомии, в том числе выполняемой по вынужденным показаниям расширенной и комбинированной пневмонэктомии (табл. 14). Это отражает общую тенденцию к снижению послеоперационной летальности в ведущих отечественных и зарубежных торакальных клиниках [Пирогов А. И. и др., 1985; Ginsberg R. et al., 1983; Kutsche-ra W„ 1985; Pearson F., 1986; Ghiringhell P., 1986].
Хирургическое лечение и лучевая терапия. Неудачи хирургического лечения рака легкого убеждают в необходимости дополнительного воздействия на локально-регионарную зону с целью увеличения абластики. Лучевая терапия, являясь вторым по значимости и эффективности компонентом комбинированного лечения, может быть использована до, во время операции или после нее.
У больных с дифференцированными формами рака легкого целесообразно комбинировать предоперационную лучевую терапию с последующим оперативным вмешательством. По мнению А. В. Козловой и соавт. (1974), Р. И. Вагнера и соавт. (1977), М. И. Перельмана и соавт. (1982), А. С. Барчука (1984), предоперационная лучевая терапия способствует увеличению продолжительности жизни больных, не отягощая оперативное вмешательство и не оказывая отрицательного влияния на частоту послеоперационных осложнений. Данные литературы о результативности хирургического лечения в комбинации с предоперационной лучевой терапией приведены в табл. 15.
Вместе с тем некоторые зарубежные хирурги весьма сдержанно относятся к возможностям комбинации предоперационной лучевой терапии и оперативного вмешательства [Backer R., Robinson D„ 1975; Beynold В. D. et al., 1977; Lovi G. A., 1980; Kjaer M., 1982; Bitran J. D. et al., 1988], а отдельные авторы высказываются против ее применения [Thomas P., 1972; van Houtte Р. et al., 1980; Tsukiama J. et al., 1985].
Несмотря на такую противоречивую оценку эффективности комбинированного лечения, клинические поиски путей ее повышения продолжаются как в нашей стране, так и за рубежом. В последнее десятилетие использован дифференцированный подход к выработке показаний и противопоказаний к применению комбинированного лечения больных раком легкого в зависимости от распространенности процесса, его гистогенетической принадлежности, степени дифференцировки опухолевых клеток. Так, среди зарубежных онкологов появились сторонники комбинированного лечения больных дифференцированным раком легкого в резектабельных стадиях. Все они, как правило, высказываются о целесообразности предоперационного облучения при наличии регионарных метастазов [Hackl Н., 1984; Merlier M., Le Brigand Н., 1984; Heilmann Н. Р., 1986], особенно у больных плоскоклеточным раком легкого [Little A. et al., 1983], или независимо от состояния лимфатических узлов средостения, полагая, что при подведении дозы 50 Гр вероятность уничтожения субклинических метастазов достигает 90% [Raab P., Sabitzeir S., 1984J. Показания к применению предоперационного облучения суживаются до индивидуальных при местно-распространенных процессах [Mountain С. F., 1983] и плановых при опухолях Пен-коста [Hackl Н., 1984; Seshadri S., 1985; Alth G., 1986; von Lieven Н., 1986].
Предоперационная лучевая терапия противопоказана при активном туберкулезе, некомпенсированном сахарном диабете, сердечно-легочной недостаточности III степени, анемии, лейкопении (количество лейкоцитов менее 3 х 109), общем ослабленном состоянии больного. Распад в опухоли или ателектазе с умеренным кровохарканьем не является абсолютным противопоказанием к проведению предоперационной лучевой терапии.
Выбор адекватного объема полей облучения, центрация рабочего пучка — важнейшие моменты подготовки к лучевой терапии. Для определения объема облучения используют информацию, полученную при рентгенологическом, эндоскопическом и радионуклидном исследованиях, включая по возможности компьютерную томографию. Полученные данные переносят на эскиз поперечного сечения тела больного на уровне центра опухоли.
При центральном раке легкого из-за нарушения проходимости бронхов с развитием гиповентиляции и ателектаза на рентгенограммах чрезвычайно трудно отличить тень опухоли и увеличенных лимфатических узлов от тени ателектаза. Облучение же недостаточно вентилируемых участков легочной ткани чревато развитием осложнений в виде распада и пневмонита. Для уточнения истинных границ опухоли в этих случаях необходимо провести тщательный анализ серии исходных томограмм и повторное исследование после подведения первых 10—20 Гр.
Лучевая терапия при периферическом раке легкого имеет свои особенности. Облучению обязательно подлежит “дорожка” от первичного очага к корню, обусловленная инфильтрацией пе-рибронхиальной и периваскулярной тканей элементами опухоли.
Лучевая терапия рака легкого может сопровождаться местными и общими лучевыми реакциями, а также осложнениями. К симптомам общей лучевой реакции относят нарастающую слабость, снижение аппетита, нарушение сна, лейко- и тромбоцитопению, анемию, расстройства сердечно-сосудистой деятельности. Эти реакции, как правило, кратковременны, слабо выражены и не являются препятствием к продолжению лучевой терапии. Для профилактики лучевой реакции целесообразно назначать большие дозы рутина (до 2 г/сут) с аскорбиновой кислотой, антигистаминные препараты, кортикостероиды, лекарственные средства, активирующие деятельность сердечно-сосудистой и дыхательной систем. При стойкой лейкопении (количество лейкоцитов менее З-К^/л) необходимо прервать облучение на несколько дней до нормализации гемограммы.
К местным реакциям относят пневмонит и эзофагит. При остром лучевом пневмоните лечение прекращают и проводят активную терапию антибиотиками, сульфаниламидными препаратами, хлоридом кальция, антигистаминными препаратами, кортикостероидами, витаминами, увлажненным кислородом и т. д.
Лучевой эзофагит обычно развивается в середине курса. При его развитии необходимо назначить спазмолитики, щадящую диету, обволакивающие препараты типа алмагеля внутрь. Хорошее действие оказывают масло шиповника и облепихи, оливковое масло. Как правило, при развитии эзофагита не требуется прекращение лучевого лечения, но необходима коррекция полей.
Большинство лучевых терапевтов при предоперационном облучении используют дистанционную гамма-терапию методикой классического дробления дозы: по 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю, до суммарных доз 35—60 Гр. При применении больших суммарных доз (50—60 Гр) отмечено увеличение показателей резектабельности, однако одновременно резко возросли частота послеоперационных осложнений и летальность, в связи с чем суммарные дозы снижены до 35—40 Гр. В тех случаях, когда операцию производили через 4—6 нед после подведения указанных суммарных доз, частота осложнений почти не превышала таковую при хирургическом лечении, при ранних вмешательствах (до 7—14 дней) процент осложнений возрос [Пирогов А. И. и др., 1974].
При использовании данной методики комбинированного лечения отмечена четкая зависимость продолжительности жизни от стадии заболевания и состояния внутригрудных лимфатических узлов. Эффективность хирургического и комбинированного лечения у больных с опухолевым процессом I—III стадии была практически одинаковой. У пациентов с заболеванием III стадии и метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов комбинированное лечение имело явное преимущество перед хирургическим. Так, при комбинированном лечении свыше года жили 83%, 3 лет—50% и 5 лет—37%, а при хирургическом—соответственно 66, 21 и 11% [Павлов А. С. и др., 19791.
Поскольку в задачи предоперационного облучения входит не только тотальное разрушение опухоли, но и снижение ее биологического потенциала, подведение суммарных доз 35—40 Гр вполне обеспечивает их реализацию. Вместе с тем после подведения этих доз интервал между завершением облучения и операций не следует увеличивать до 6 нед, так как из-за репопуляции оставшихся жизнеспособными опухолевых клеток сводится на нет эффект предоперационного облучения.
Таким образом, наметились серьезные разногласия в отношении выбора сроков оперативного вмешательства после предоперационного облучения методикой классического фракционирования дозы в зависимости от степени противоопухолевого эффекта, частоты и тяжести послеоперационных осложнений. Действительно, методика классического дробления дозы уязвима для критики. Во-первых, продолжительное предоперационное облучение отдаляет проведение основного этапа лечения — операции. Во-вторых, сохраняется опасность метастазирования в период длительного предоперационного облучения и промежутке между его завершением и операцией. Наконец, что важнее всего, велика опасность возобновления роста опухолевых клеток, сохранивших жизнеспособность после подведения предоперационных доз, в период стихания лучевых реакций.
В последнее десятилетие во многих клиниках классическое фракционирование заменено методикой облучения укрупненными фракциями, которая получила название “интенсивно-концентрированная”. Данная методика предполагает подведение ежедневно в течение 4—5 дней разовых доз 3—5 Гр (в сумме 20— 25 Гр), которые по степени биологической эффективности эквивалентны 32—40 Гр при условии классического дробления дозы.
Предоперационную лучевую терапию большинство больных переносят удовлетворительно, без выраженных местных и общих лучевых реакций, что позволяет у большинства из них выполнить оперативное вмешательство в намеченные сроки. Лучевая терапия не создает дополнительных технических трудностей при выполнении последующего оперативного вмешательства и не отражается на характере и частоте интраоперацион-ных осложнений. По данным А. X. Трахтенберга и соавт. (1983), в послеоперационном периоде осложнения развились у 22,7% больных, которым провели хирургическое лечение, и у 33,9%, перенесших комбинированную терапию. На первом месте были гнойные осложнения в виде бронхиального свища и эмпиемы плевры (при хирургическом лечении у 5,8% больных, комбинированном—у 13,8%), на втором—сердечно-сосудистая недостаточность (соответственно у 5,4 и 8%) и на третьем—пневмония (у 3,9 и 5,8%). Летальность после хирургического лечения составила 3,1%, после комбинированного—8%. Аналогичные данные приводят А. А. Садовников (1981), В. П. Харченко и соавт. (1985). Создается впечатление, что частота осложнений заметно не возрастает, но резко изменяется их структура: увеличивается процент бронхиальных свищей, эмпием, пневмоний. Следует отметить, что при использовании методики “бескультевой” ручной обработки бронха, разработанной в МНИОИ им. П. А. Герцена, частота осложнений и летальность не отличаются от таковых при хирургическом лечении.
Анализ продолжительности жизни больных, при лечении которых использовали предоперационную лучевую терапию интенсивно-концентрированным курсом, показал, что, как и при других вариантах комбинированного лечения, эффективность его зависит от стадии заболевания и состояния внутригрудных лимфатических узлов. При опухолевом процессе I—II стадии продолжительность жизни больных была одинаковой при хирургическом и комбинированном лечении. При III стадии после хирургического лечения 3 года жили 26,9% больных, 5 лет— 14,2%, после комбинированного—соответственно 40,6 и 26,4%. Аналогичная зависимость отмечена при наличии метастатического поражения внутригрудных лимфатических узлов. Так, у больных, леченных хирургическим методом, 3- и 5-летняя выживаемость составила 24,2 и 14,9%, комбинированным—соответственно 34,6 и 28%. Особенно наглядно преимущество комбинированного лечения у пациентов, которым в связи со значительной распространенностью процесса произведена расширенная и(или) комбинированная пневмонэктомия. Пятилетняя выживаемость при хирургическом лечении составила 3,6%, комбинированном—24,9% [Трахтенберг А. X. и др., 1986].
Показатели полного разрушения опухоли, несмотря на сравнимые уровни суммарных поглощенных доз при использовании классического фракционирования и концентрированных курсов облучения, колеблются в значительных пределах—от 4% [Га-пул В. Л. и др., 1979; А. С. Павлов и др., 1979] до 54% [Иванов А. Н., 1982; Kirschner P. A., 1981]. По нашему мнению, показатели тотальной гибели опухолевой паренхимы можно будет признать достоверным критерием эффективности предоперационного облучения только в том случае, если будет выявлена корреляция этих показателей с выживаемостью. По данным М. И. Перельмана и соавт. (1977), D. Paulson и соавт. (1975), наиболее благоприятные отдаленные результаты отмечены в тех случаях, когда при морфологическом исследовании, проведенном после операции, установлено полное разрушение опухоли. К сожалению, пока параллелизма в показателях степени повреждения опухоли и выживаемости не установлено.
Нами обобщены результаты изучения эффективности комбинированного лечения больных раком легкого в МНИОИ имени П. А. Герцена, Московском научно-исследовательском рентгено-радиологическом институте и Ленинградском научно-исследовательском онкологическом институте им. Н. Н. Петрова [Трахтенберг А. X. и др., 1986]. Из общего числа 1382 больных комбинированное лечение проведено 679, из них предоперационная лучевая терапия применена у 380, а послеоперационная—у 299, только хирургическое лечение осуществлено у 703 больных.
Анализ показал, что при использовании предоперационной лучевой терапии 3- и 5-летняя выживаемость увеличивалась по сравнению с таковой при хирургическом лечении: соответственно 49,8 и 37,3 по сравнению с 39,9 и 25,9%.
Продолжительность жизни больных зависит от стадии заболевания. При I—II стадии комбинированное лечение не имеет преимуществ перед хирургическим, различия в показателях 5-летней выживаемости статистически недостоверны. Улучшения отдаленных результатов комбинированного лечения удалось добиться при III стадии заболевания (рис. 24). Увеличение продолжительности жизни больных после комбинированного лечения наглядно прослеживается при поражении метастазами внутригрудных лимфатических узлов (рис. 25). Тенденция к увеличению 3- и 5-летней выживаемости сохраняется при плоскоклеточном раке (рис. 26). При аденокарциноме предоперационная лучевая терапия интенсивно-концентрированным курсом не оказывает влияния на этот показатель.
По данным J. Kazem и соавт. (1984), изучавших эффективность этой методики предоперационного облучения (20 Гр за 5 дней, операция через 2—3 дня) в рандомизированном исследовании и проследивших судьбу больных в течение 10 лет, средняя продолжительность жизни больных возросла с 30 мес после хирургического до 72 мес после комбинированного. В отсутствие регионарных метастазов 10 лет пережили 50 и 82%, а при наличия таковых—35 и 50% (соответственно методу лечения).
Заслуживает внимания предложение о дифференцированном по объемам и дозам предоперационном облучении [Яськевич Л. С. и др., 1984; Муравская Г. В. и др., 1985]: подведение на зону определяемой опухоли доз, эквивалентных 50—60 Гр, а на область субклинического распространения — 30—40 Гр.
В тех случаях, когда во время операции выявлены регионарные метастазы, проводят дополнительное послеоперационное облучение. При использовании различных вариантов комбинированного лечения 5-летняя выживаемость больных раком легкого увеличивается на 10—12%.
С целью воздействия на гематогенное метастазирование и предотвращение развития отдаленных метастазов применяют внутривенное введение радиоактивного коллоидного золота — Au в комбинации с предоперационной дистанционной лучевой терапией [Яськевич Л. С. и др., 1984]. В исследование были включены больные плоскоклеточным раком легкого. Предоперационную лучевую терапию проводили в двух режимах: первый—на первичный очаг по 4 Гр ежедневно в течение 5 дней, суммарно 20 Гр; второй—на первичный очаг по 6 Гр ежедневно в течение 5 дней, суммарно 30 Гр, к зонам регионарного мета-стазирования по 4 Гр ежедневно на протяжении 5 дней, суммарно 20 Гр. Облучение осуществляли с двух—трех полей, операцию выполняли через 1—3 сут. На 1—3-й сутки после операции в вену вводили Au в дозе 1,48 ГБк (из расчета 0,026—0,03 ГБк на 1 кг массы тела больного).
Изучали два варианта лечения: предоперационная лучевая терапия (первый—второй режимы) и радикальная операция (двухкомгюнентное лечение), а также предоперационная лучевая терапия (второй режим), радикальная операция и послеоперационное введение Аu (трехкомпонентное лечение). Предоперационное лучевое воздействие не увеличивало послеоперационную летальность и не отражалось на частоте послеоперационных осложнений, но приводило к изменению их характера: увеличилась частота легочно-сердечной недостаточности, составившая в группе больных, которым проведена предоперационная лучевая терапия в суммарной очаговой дозе 30 Гр, 48%.
Изучение отдаленных результатов показало, что при I— II стадии заболевания достоверных различий в показателях 5-летней выживаемости в зависимости от метода лечения не получено. При III стадии наиболее эффективным оказалось лечение, включавшее предоперационное облучение (30 Гр), радикальную операцию и внутривенное введение Аu. Пятилетняя выживаемость достигла 62,8% по сравнению с 43,6% у больных, которым проведено комбинированное лечение (20 Гр).
Важным прогностическим фактором является состояние регионарных лимфатических узлов. В отсутствие в них метастазов существенных различий в эффективности изученных вариантов лечения не получено. Убедительное преимущество комплексного (трехкомпонентного) лечения отмечено у больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах (рис. 27).
Таким образом, при плоскоклеточном раке легкого III стадии и метастазах во внутригрудных лимфатических узлах преимущество имеет комбинированное лечение, включающее предоперационную лучевую терапию в режиме крупного фракционирования дозы (суммарно 30 Гр) и внутривенное введение Au в 1—3-й сутки после операции.
До сих пор не определена целесообразность проведения послеоперационной лучевой терапии. Данные литературы по этому вопросу представлены в табл. 16.
Некоторые авторы полагают, что послеоперационное лучевое воздействие приводит к ухудшению отдаленных результатов [van Houtte P. et al., 1980]. Согласно их наблюдениям, более 5 лет после хирургического лечения прожили 43%, а после операции с последующим облучением—24%.
В противоположность этому имеется другая точка зрения относительно эффективности послеоперационной лучевой терапии [Барчук А. С., 1984]. При сочетании радикальной операции с последующей дистанционной гамма-терапией в дозе 40—50 Гр достоверно увеличивается продолжительность жизни больных плоскоклеточным раком легкого, у которых имеются регионарные метастазы, по сравнению с таковой после хирургического лечения. После комбинированного лечения 3 года прожили 50,7% и 5 лет—35,8%, после хирургического 28,2 и 18,7% соответственно.
Аналогичные данные приводят В. П. Харченко и соавт. (1985). Облучение проводили до или после операции в разовой дозе 3 Гр и суммарной 36 Гр, что эквивалентно 45 Гр. При I—II стадии 5-летняя выживаемость в группе больных, которым проводили хирургическое лечение, составила 61,5%, предоперационное облучение—54,3% и послеоперационную лучевую терапию—55,2%. При III стадии рака легкого аналогичные показатели составили 15,1; 14,9 и 37,8% соответственно, т. е. отмечено достоверное увеличение продолжительности жизни при использовании послеоперационного лучевого воздействия.
Анализ результатов хирургического лечения в комбинации с послеоперационной лучевой терапией (разовая доза 2—3 Гр, суммарная 40—50 Гр) показал, что в целом она не оказывает существеного влияния на продолжительность жизни больных по сравнению с хирургическим методом: более 5 лет прожили соответственно 33,3 и 25,9% [Трахтенберг А. X. и др., 1988]. Эта зависимость прослеживается при раке легкого I—II стадии и отсутствии метастазов во внутригрудных лимфатических узлах. При III стадии намечается тенденция к увеличению 5-летней выживаемости. В то же время послеоперационная лучевая терапия способствует увеличению 3- и 5-летней выживаемости больных, у которых во время операции выявлены метастазы в регионарных лимфатических узлах. На эффективность послеоперационной лучевой терапии у больных раком легкого с поражением внутригрудных лимфатических узлов, особенно средостения, указывают многие авторы [Little A. et al., 1983; Sack H., 1984; Heil-mann H. P., 1986; Teshima T. et al., 1987].
Заслуживают также внимания отдаленные результаты послеоперационной лучевой терапии остаточного рака по линии резекции бронха [Heikkila Z. et al., 1986]. Пятилетняя выживаемость больных с микроскопически определяемой по линии резекции опухолью в зависимости от ее стадии составила 22—41%. Она существенно не отличается от выживаемости больных после радикальных операций. По данным R. Sauer (1982), лучевая терапия, проведенная после нерадикальных операций, повышает 5-легнюю выживаемость с 8 до 43%.
Таким образом, на основании собственного опыта и данных литературы мы пришли к заключению, что при I—II стадии дифференцированных форм рака легкого без регионарных метастазов проводить дополнительное лучевое лечение не следует. При III стадии и наличии регионарных метастазов целесообразно использовать предоперационное облучение, поскольку наличие регионарных метастазов — весьма неблагоприятный прогностический фактор.
В тех случаях, когда в дооперационной диагностике распространенности процесса допущена ошибка—предполагалось наличие рака I—II стадии без регионарных метастазов, а во время операции выявлена III стадия либо вовлечение в процесс регионарных лимфатических узлов, следует проводить послеоперационное облучение. Его обычно начинают через 3—4 нед после вмешательства, когда нормализуются общее состояние больного и состояние тканей, подлежащих облучению. Лечение проводят с двух полей, но в зону облучения включают только культю бронха и средостение.
Следует рассмотреть еще одну клиническую ситуацию, когда больным, перенесшим предоперационное облучение, произведена нерадикальная операция. В этих случаях целесообразно проводить маркировку во время операции и дополнительное локальное прицельное облучение небольших объемов в послеоперационном периоде. Эти дополнительные поля облучения необходимо выбирать, учитывая дозу предшествовавшего облучения, чтобы не превысить толерантность “критических” тканей.
Предоперационное и послеоперационное облучение может существенно повлиять на эффективность лечения только при подведении достаточно высоких доз. При предоперационном облучении этот уровень лимитируется необходимостью сохранить репаративные способности нормальных тканей, поэтому оправдано использование доз в пределах 40—50 Гр. Подведение доз, близких к радикальным, может привести к увеличению частоты послеоперационных осложнений и летальности, поэтому может быть оправдано только при сочетании пред- и послеоперационного облучения либо в послеоперационном периоде при высокой вероятности рецидивирования или метастазирования.На наш взгляд, показания к применению послеоперационного облучения целесообразно расширить, особенно учитывая относительно невысокий уровень диагностики и хирургической техники в ряде онкологических учреждений. Такое облучение следует рассматривать как метод воздействия не только на ложе опухоли, но и на весь регионарный лимфатический аппарат. Уровень суммарных доз и объем облучения необходимо соизмерять с операционными находками, в большинстве случаев суммарные дозы должны быть на уровне лечебных — не менее 55—60 Гр.
При предоперационном облучении на сегодняшний день можно рекомендовать интенсивно-концентрированное облучение (по 4 Гр ежедневно, суммарная очаговая доза 20 Гр), хотя, по-видимому, в ближайшее время оно уступит место схемам нетрадиционного фракционирования дозы, апробации которых начаты во многих клиниках. Классическое фракционирование дозы целесообразно использовать только при очень распространенных опухолях из-за опасности развития специфического лимфангита и образования опухолевых эмболов в сосудах, а также обширном регионарном метастазировании, при которых требуются подведение высоких доз и облучение больших объемов. При послеоперационном облучении по-прежнему предпочтение следует отдавать классическому фракционированию как достаточно щадящему, тем более что опухолевый субстрат как таковой в данной ситуации отсутствует. Вместе с тем, по нашему мнению, в перспективе его заменит методика суперфракционирования, которая также обеспечивает щажение тканей и значительно уменьшает длительность лечения.
Если больной признан операбельным, а опухоль — резектабельной, то по существу нет противопоказаний к предоперационному облучению, за исключением высокой лихорадки, являющейся следствием абсцедирования в ателектазе или распада опухоли.
Как видно из изложенного выше, своевременный этап клинической легочной онкологии характеризуется разработкой комбинированного лечения больных раком легкого. Предпосылки так заманчивы, что оправдывают продолжение клинического поиска в направлении изыскания оптимальных вариантов сочетания лучевой терапии и оперативных вмешательств, поскольку очевидно, что резервы подобной комбинации раскрыты еще не до конца. Помимо нетрадиционных схем фракционирования дозы, изучаются различные радиомодлфикаторы (ГБО, электрон-акцепторные соединения, гипоксическая гипоксия).
Хирургическое лечение и химиотерапия. Химиотерапию как компонент комбинированного лечения применяют в пред- и послеоперационном периодах.
При определении показаний к такому комбинированному воздействию большое значение имеет гистологическая структура опухоли. Для немелкоклеточного рака легкого целесообразность хирургического лечения с химиотерапией по-прежнему остается предметом дискуссии. Имеются данные как в пользу применения такой комбинации [Петерсон Б. Е. и др., 1983; Miussi A. et al., 1986; Holmes Е. С., 1986], так и против [Girling D. J. et al., 1985; Spiro S. G., 1986; von Lieven H., 1986J. При мелкоклеточном раке позиция большинства исследователей более определенная: если планируется оперативное вмешательство, то методом выбора при комбинированном лечении служит послеоперационная химиотерапия [Переводчикова H. И., Бычков М. Б., 1984; Муа-zawa N. et al., 1986; Toomes H. et al., 1986].
Предоперационную химиотерапию применяют для повреждения опухолевых клеток, снижения степени их злокачественности, “санации” лимфатических путей корня легкого и средостения с целью предупреждения лимфо- и гематогенного метаста-зирования, а также рецидива болезни. Эффективность предоперационной химиотерапии определяется уменьшением размеров первичной опухоли и метастазов, улучшением функции внешнего дыхания. Послеоперационную химиотерапию проводят для подавления жизнедеятельности опухолевых клеток и субклинических метастазов, недостижимых для хирургического или лучевого воздействия.
Химиотерапия у больных раком легкого противопоказана при истощении больного; выраженной опухолевой или гнойной интоксикации; распаде опухоли, сопровождающемся значительным кровохарканьем, при котором существует опасность возникновения легочного кровотечения; выраженных патологических изменениях печени, почек, сердечно-сосудистой системы; низких показателях содержания в крови лейкоцитов (менее 3 х 109л), тромбоцитов (менее 12 х 109 л), эритроцитов (менее 3 х 109/л).
В клинической практике для лечения рака легкого с определенным успехом применяют несколько противоопухолевых препаратов: циклофосфан, винкристин, метотрексат, фосфемид, этопозид, цисплатин, митомицин, виндесин, адриамицин, нитро-зометилмочевину и др. [Бычков М. Б., 1984; Klastersky J., Sculier J. P., 1985; Davis J. et al., 1986; Shinkai Tetsu et al., 1986; Driugs P., 1987]. При плоскоклеточном раке наиболее эффективны схемы САР, МСМ, CAMP, MAP и МАСС [ChahinianA. et al., 1980; Bitran J., 1983; Eagan R. Т. et al., 1986], железистом — МАСС, CAMP, МСМ и CCM [Hausen H. et al., 1982; Chuki-man A. et al., 1984; Shepard K. V. et al., 1985], мелкоклеточном раке — CMC, COMB, BACO, МАСС, CAV и CMC [Переводчикова H. И., Бычков М. Б., 1984; Greco F. A. et al., 1985; Living-ston R. В., 1986]. Изучается целесообразность лечения мелкоклеточного рака легкого циклофосфаном, метотрексатом, винкристином, 5-фторурацилом на фоне введения антикоагулянтов вардарина и гепарина, а также контрикала или гордокса [Манцуров H. Е., 1983; Lachovesky М. et al., 1984]. Применение этих препаратов направлено на снижение токсичности химиотерапии и уменьшение метастазирования [Aisner J. et al., 1983].
Данные литературы по вопросу о целесообразности комбинированного лечения рака легкого с использованием химиотерапии разноречивы, большинство из них касается применения противоопухолевых препаратов в послеоперационном периоде (табл. 17).
На первых этапах развития химиотерапии применяли один препарат, чаще всего циклофосфан. Его вводили внутривенно в повышенных разовых дозах (1—2 г), в суммарной дозе 4—8 r, а при до- и послеоперационном лечении—8—12 г. Операцию выполняли через 1—3 нед после окончания химиотерапии. Лекарственное лечение возобновляли через 1—4 нед после операции [Трахтенберг А. X., 1971]. Оказалось, что химиотерапия, проведенная в предоперационном периоде, не влияла на продолжительность жизни больных. Некоторое увеличение выживаемости отмечено при послеоперационной химиотерапии в виде повторных (до 6) курсов. При анализе продолжительности жизни в зависимости от гистологической структуры опухоли отмечено статистически достоверное увеличение продолжительности жизни больных плоскоклеточным раком легкого (рис. 28). При аденокарциноме подобной зависимости не отмечено.
Важными факторами, определяющими прогноз при комбинированном лечении с послеоперационной монохимиотерапией, являются стадия заболевания и состояние внутригрудных лимфатических узлов. Лучшие результаты достигнуты при раке легкого I—II стадии и отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах (рис. 29). При III стадии и метастатическом поражении лимфатических узлов этот вариант комбинированного лечения не имеет преимуществ перед хирургическим методом.
О проведении предоперационной и послеоперационной адъювантной химиотерапии блеомицином у больных плоскоклеточным раком легкого сообщили F. M. Jiittner и соавт. (1986). Препарат вводили до и через 3 и 6 мес после операции в дозе 150 мг на курс (общая доза 450 мг). Контрольную группу составили больные, которым проводили только хирургическое лечение. Авторы не отметили отрицательного влияния предоперационной монохимиотерапии на заживление раны, частоту послеоперационных осложнений, летальность и функциональное состояние легких. Пятилетняя выживаемость после комбинированного лечения составила 46,3%, после хирургического — 40,5%. Не отмечено также статистически достоверных различий в продолжительности жизни больных в зависимости от стадии-заболевания.
Заслуживают внимания рандомизированные исследования, в которых изучали эффективность длительной (10 курсов) системной послеоперационной монохимиотерапии препаратом CCNU [Петерсон Б. Е. и др., 1979]. Больные получали препарат внутрь. один раз в день из расчета 100 мг на 1 м2 поверхности тела, интервал между курсами составлял 8 нед. Химиотерапию начинали через 8 нед после операции. При комбинированном лечении свыше 2 лет прожили 75% и более 3 лет—72,1%, а после хирургического лечения—соответственно 58,1 и 51,8% больных. По данным В. Ф. Абрамова (1984), добавление к CCNU, применяемому по описанной методике, левомицетина в дозе 2,5 г/м2 способствует увеличению продолжительности жизни больных раком легкого I стадии по сравнению с таковой после хирургического лечения: 5-летняя выживаемость соответственно составила 73,9 и 44%. У больных раком легкого II и III стадии комбинированное лечение с длительной послеоперационной химиотерапией CCNU не имело преимуществ перед хирургическим лечением.
X. А. Абисатов (1982) показал прямую зависимость отдалённых результатов комбинированного лечения от количества курсов послеоперационной химиотерапии. При плоскоклеточном раке применяли метотрексат (по 30 мг с интервалом 3 дня, суммарная доза 90 мг), при железистом—5-фторурацил (по 1 г с интервалом 3 дня, суммарная доза 3 г), при недифференцированном раке—циклофосфан (по 1 г 3 раза с таким же интервалом, суммарная доза 3 г). Химиотерапию начинали через 3—4 нед после операции, далее осуществляли каждые 3 мес в течение 2 лет. Трехлетняя выживаемость больных, которым проводили до четырех курсов химиотерапии, составила 57%, 5-летняя — 36%, а в группе больных, получавших более 4 курсов,— соответственно 69 и 48%.
В последние годы появились сообщения о проведении предоперационной химиотерапии путем введения препаратов в бронхиальную артерию. Инфузия цисплатина (25 мг) приводила через 2 нед к уменьшению размеров опухоли на 20—49% у 12% больных, а при введении митомицина С и системной химиотерапии винкристином эффект отмечен у 36% больных [Hisada Tetsuya et al., 1986]. S. E. Ekholm и соавт. (1986) больным с клинически неоперабельным плоскоклеточным раком легкого вводили митомицин С в бронхиальную артерию в дозе 10 мг (1—4 раза). У всех больных отмечено значительное уменьшение размеров опухоли, что позволило в дальнейшем выполнить оперативное вмешательство.
В настоящее время практически при всех гистологических типах рака легкого при комбинированном лечении проводят химиотерапию путем одновременного или последовательного применения нескольких противоопухолевых препаратов различного механизма действия. Так, проведение комбинированной химиотерапии циклофосфаном и адриамицином по сравнению с монохимиотерапией циклофосфаном позволило увеличить продолжительность жизни больных более чем в 2 раза [Wolf К. et al., 1979].
В рандомизированном исследовании, в котором изучали эффективность адъювантной послеоперационной химиотерапии CCNU (70 мг/м2 внутрь каждые 6 нед) и гидрооксимочевиной (1 г/м2 внутрь 2 раза в неделю), проводившейся в течение года у 432 больных немелкоклеточным раком легкого, Т. Shields и соавт. (1982) не обнаружили преимуществ комбинированного лечения перед хирургическим. Авторы также отметили снижение выживаемости через 2 года, когда адъювантную химиотерапию проводили больным при отсутствии у них признаков метастази-рования в лимфатические узлы.
Заслуживают внимания результаты кооперированных рандомизированных исследований, представленные К. Karrer и соавт. (1980). Химиотерапию проводили в виде внутривенных инфузий эндоксана (12 мг/кг) и винбластина (0,1 мг/кг) на 500 мл раствора левулезы. После операции проводили три такие инфузий с интервалом 7 дней, а в дальнейшем лечение осуществляли каждые 3 мес в течение 3 лет (13 курсов полихимиотерапии). Наилучшие отдаленные результаты достигнуты при мелкокле-точном раке. При плоскоклеточном раке без метастазов в лимфатических узлах эффекта не отмечено. Другие авторы получили наилучшие отдаленные результаты комбинированного хирургической) лечения с химиотерапией у больных плоскоклеточным раком легкого [Konrad R. et al., 1983]. Полихимиотерапию (шесть курсов) проводили винкристином, метотрексатом и ифос-фамидом. Пятилетняя выживаемость составила 41% у больных, которым проводили комбинированное лечение, и 29% в контрольной группе. После хирургического лечения отдаленные ме-тастазы развились у 47%, а после применения комбинации его с полихимиотерапией—лишь у 25% больных. По мнению A. Picciocchi и соавт. (1984), обнаружение во время операции метастазоз в лимфатических узлах средостения является абсолютным показанием к послеоперационной полихимиотерапии (метотрексат, циклофосфан, адриамицин и цисплатин).
А. X. Трахтенберг и соавт. (1989) изучали эффективность комбинированного лечения (операция с послеоперационной полихимиотерапией) больных раком легкого. Полихимиотерапию проводили повторными курсами (четыре) тремя препаратами (метотрексат, 5-фторурацил, циклофосфан) с интервалом 8— 9 нед между ними: метотрексат—внутривенно 15 мг/м2 один раз в неделю до суммарной дозы 75—80 мг, 5-фторурацил— внутривенно 150 мг/м2 2 раза в неделю до суммарной дозы 1,5— 2 г, циклофосфан — внутримышечно 250 мг/м2 3 раза в неделю до суммарной дозы 3,5—4 г.
Анализ отдаленных результатов комбинированного лечения (хирургическое вмешательство с полихимиотерапией) 357 больных показал, что при I—II стадиях заболевания послеоперационная полихимиотерапия не имеет преимуществ перед хирургическим методом. В то же время при III стадии адъювантная полихимиотерапия способствует статистически достоверному повышению 3- и 5-летней выживаемости больных. Установлена аналогичная зависимость отдаленных результатов от состояния внутригрудных лимфатических узлов (рис. 30). При аденокар-циноме данный вариант комбинированного лечения малоэффективен.
Перспективным представляется применение комбинаций нескольких методов лечения. Например, Ikeda Takaaki и соавт. (1987) проводили послеоперационную химиотерапию адриамицином, винкристином, митомицином С, метотрексатом, цисплатином и виндесином в сочетании с иммуностимулирующими препаратами PSK или ОК-432. Пятилетняя выживаемость достигла 39% после химиоиммунотерапии, а при проведении только послеоперационной химиотерапии этот показатель составил 15,9%. Особенно большие различия в показателях выживаемости отмечены при I и III стадиях опухолевого процесса.
Таким образом, многие вопросы комбинированного лечения рака легкого с применением противоопухолевых препаратов до сих пор не изучены, что оправдывает дальнейший поиск оптимальных вариантов комбинации полихимиотерапии с хирургическим методом. Перспективным представляется применение противоопухолевых препаратов до операции с изучением лекарственного патоморфоза в опухоли для определения ее чувствительности и целесообразности применения этих препаратов в послеоперационном периоде.
Следует отметить, что подход к лечению больных немелкоклеточным раком легкого должен быть дифференцированным, поскольку на сегодняшний день при распространенном раке легкого отчетливо выявляются преимущества комбинированного метода. Показанием к его применению является III стадия заболевания и наличие метастазов во внутригрудных лимфатических узлах (рис. 31). Если метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов диагностировано до операции, то следует начинать лечение с предоперационной лучевой терапии. Особое внимание необходимо обратить на методику обработки культи бронха у этих больных. При ручной обработке бронхов значительно уменьшается частота послеоперационных гнойных осложнений, особенно бронхиального свища. Если внутригрудные ме-тастазы и III стадию заболевания диагностируют во время операции, то в послеоперационном периоде целесообразно проведение полихимиотерапии. При применении обоих вариантов комбинированного лечения 5-летняя выживаемость больных увеличивается на 13—16%.
Благодаря успехам лучевой и лекарственной противоопухолевой терапии возникла идея комбинации этих методов. Многочисленные экспериментальные исследования по применению лучевой терапии в комбинации с химиотерапией показали возможность получения как аддитивного, так и синергического эффекта без суммации побочного токсического действия этих агентов.
Имеется серьезное теоретико-экспериментальное обоснование применения комбинации лучевой и лекарственной противоопухолевой терапии при раке легкого. В первую очередь это обусловлено высокой частотой лимфогенных и гематогенных метастазов и относительной точностью исходной информации о распространенности процесса. На вскрытии умерших в ближайшем послеоперационном периоде после так называемых радикальных операций практически у каждого 3-го больного выявляют отдаленные метастазы. Если же учесть, что консервативное лечение, как правило, проводят у больных, у которых установлена значительная распространенность процесса, то можно предположить, что у многих из них имеются невыявленные отдаленныеметастазы. Это подтверждает целесообразность применения комбинации местно-регионарного лучевого лечения с общерезорбтивным лекарственным воздействием.
Второй предпосылкой служит тот факт, что для тотального повреждения больших по объему опухолей необходимо ^подведение доз ионизирующего излучения, значительно превышающих толерантность окружающих нормальных тканей. При раке легкого из-за нарушения дренажной функции бронхов и сопутствующих воспалительных изменений величина терапевтического интервала чрезвычайно мала, что при дифференцированных формах рака усугубляется их невысокой радиочувствительностью. М. Nakajama (1975) отметил, что при опухолях размером 5 см и более подведение дозы 50 Гр не обеспечивает их полного повреждения и рецидивирование неизбежно в 100%. D. Sherman и соавт. (1981) наблюдали локальные рецидивы у 50% больных раком легкого после подведения доз менее 50 Гр, у 22% —50— 55 Гр и лишь у 5% —более 60 Гр. Эти данные подтверждены результатами наблюдений С. Perez (1985). При использовании доз до 40 Гр полная резорбция опухоли в локально-регионарной зоне зарегистрирована у 14%, эффект отсутствовал у 43% больных, а после подведения 50—60 Гр—соответственно у 25 и 27% больных. При аналогичном диапазоне доз Р. van Houtte (1985) выявил рецидивы соответственно у 52 и 35,5% больных. В связи с этим даже при подведении канцерицидных доз у части больных можно рассчитывать лишь на частичное повреждение опухоли. Следовательно, дополнительное лекарственное воздействие необходимо и для повреждения опухоли в местно-регионарной зоне.
Химиотерапия в комбинации с лучевым лечением может быть проведена в различных вариантах: 1) одновременное назначение химиотерапии и лучевого лечения; 2) лучевая терапия с последующей химиотерапией; 3) химиотерапия с последующим облучением [Линченко И. Ф., Данильян В. М., 1985]. Авторы считают, что положительным моментом первого варианта лечения является максимальное “уничтожение” клеток опухоли в первичном очаге и за его пределами, однако при этом возрастает токсическое влияние на костный мозг и увеличивается частота осложнений. Достоинством второй методики является разрушение основной массы опухоли с помощью лучевой терапии уже на первом этапе лечения, но при этом невозможно воздействовать с самого начала на микрометастазы, локализующиеся вне поля облучения. Кроме того, сопутствующее повреждение здоровых тканей, окружающих опухоль, обычно усиливается под влиянием последующей химиотерапии. Достоинства третьего варианта — повышение радиочувствительности опухоли и возможность воздействовать на микрометастазы. Кроме того, такая последовательность лечебных мероприятий позволяет определить чувствительность опухоли к цитостатикам до облучения.
Для проведения лучевого лечения в комбинации с химиотерапией чаще всего используют циклофосфан, цисплатин, винде-син\адриамицин, этопозид, метотрексат и т. д. [Абисатов X. А., 1982\ Киселева Е. С. и др., 1983; Wils J. A., 1985; Le Chevalier T.\t al., 1985; Cox J. D. et al., 1986, и др.]. В литературе приведено более 30 схем химиотерапии с использованием от одного до'б—6 препаратов {Линченко И. Ф., Данильян В. М., 1985; Aisner J\Hausen H., 1981].
Многий клиники располагают значительным опытом применения при раке легкого комбинации химиотерапии с лучевым лечением с использованием какого-либо одного противоопухолевого препарата или схемы лечения. Полученные данные разноречивы. Наряду с сообщениями о повышении непосредственного объективного эффекта и продолжительности жизни больных имеются работы, в которых отрицается преимущество комбинации химиотерацин с лучевым лечением по сравнению с применением только лучевой терапии [Koga К. et al., 1984; Seydel H., Gunter К., 1984]. По-видимому, это связано с применением различных источников и доз облучения, доз и схем введения противоопухолевых препаратов. Немаловажное значение имеет и гистологическая структура опухоли.
Б. М. Алиев и соавт. (1985) изучили результаты применения комбинации химиотерапии с лучевым лечением у 76 больных плоскоклеточным раком легкого. Лучевое лечение проводили расщепленным курсом (интервал между половинами курса 2—3 нед) с использованием классического фракционирования (суммарная доза 50—60 Гр) или по интенсивно-концентрированной методике (4—6 Гр 5 раз в неделю, суммарная доза 60—72 Гр). Одной группе больных во время лучевого лечения проводили полихимиотерапию циклофосфаном (1 г внутривенно 1 раз в неделю, курсовая доза—3—5 г), винкриетином (1 мг 1 раз в неделю, курсовая доза 5—6 мг), метотрексатом (30 мг внутривенно 1 раз в неделю, курсовая доза 120 мг), а другой в указанную выше схему добавили проспидин (200 мг 2 раза в неделю, курсовая доза 1,8—2,4 г).
Несмотря на то что лучший непосредственный эффект (уменьшение размеров опухоли на 50% и более) наблюдался у 37,5% больных при лучевом и у 66,7% при химиолучевом лечении, продолжительность жизни была практически одинаковой—более 3 лет прожили соответственно 15 и 11% пациентов.
J. D. Сох и соавт. (1986) также не отметили преимуществ комбинации химиотерапии с лучевым лечением по сравнению с лучевой терапией у больных плоскоклеточным раком. Проводили полихимиотерапию цисплатином (60 мг/м2 внутривенно в 1-й и на 22-й день) и этопозидом (120 мг/м2 внутривенно на 1-й, 6-, 8; 25-, 27- и 29-й день) с последующей лучевой терапией по методике классического фракционирования на первичную опухоль и зоны регионарного метастазирования до суммарной дозы 50—60 Гр. Авторы считают, что проведение химиотерапии перед лучевой терапией при лечении неоперабельного рака легкого существенно не влияет на результаты лечения. Подобного мнения придерживаются и S. J. Кагр и соавт. (1986).
Аналогичные данные при лечении больных немелкоклеточным раком легкого получены в рандомизированном исследовании Е. С. Киселевой и соавт. (1983). Авторы обследовали больных с аденокарциномой, плоскоклеточным и недифференцированным раком. Лучевую терапию проводили по методике классического фракционирования (2 Гр 5 раз в неделю до суммарной дозы 50—60 Гр). Параллельно с лучевой терапией осуществляли полихимиотерапию метотрексатом (2,5 мг ежедневно за 2 ч до облучения, суммарная доза 75 мг) и 5-фторурацилом (250 мг 2 раза в неделю в дни, свободные от облучения, суммарная доза 3 г). Непосредственные результаты химиотерапии с лучевым лечением были несколько лучше, однако существенных различий в выживаемости больных не отмечено. Три года после химиотерапии в комбинации с лучевым лечением прожили 9,8%, после лучевого лечения—7,1% больных.
Наиболее перспективно, очевидно, применение комбинации химиотерапии с лучевым лечением у больных малодифференцированным и недифференцированным немелкоклеточньш раком легкого. X. А. Абисатов (1982) привел результаты лечения 126 больных. Лучевую терапию проводили по методике классического фракционирования либо средними фракциями (3,5—4 Гр 3 раза в неделю, суммарная доза 50—65 Гр). Одной группе больных вводили циклофосфан 1 раз в неделю внутривенно по 1 г (на курс 4—5 г), другой—5-фторурацил при ежедневном облучении 250 мг за 2 'ч до облучения, при методике среднего фракционирования 500 мг внутривенно в дни, свободные от лучевой терапии (суммарная доза 4—5 г).
Анализ отдаленных результатов показал преимущество комбинации химиотерапии с лучевым лечением. Так, одногодичная и 2-летняя выживаемость больных, получавших лучевое лечение с циклофосфаном, составила 48,8 и 11,6%, с 5-фторурацилом— соответственно 37,5 и 10%, а при проведении только лучевого лечения год прожили с момента начала лечения 10,8% и ни один больной не пережил 2 года. Автор отмечал, что наилучшие результаты химиотерапии с лучевым лечением отмечены у тех больных, которые получали более 5 г химиопрепаратов.
Аналогичной концепции придерживаются А. С. Павлов и соавт. (1979), И. В. Касьяненко и соавт. (1977). Авторы считают, что оптимальным условиям химиотерапии с лучевым лечением с использованием циклофосфана и 5-фторурацила соответствует суммарная очаговая доза облучения не менее 50 Гр при одновременном введении более 5 г препарата. При этих условиях у больных раком легкого III—IV стадии более чем в 60% наблюдений наступает непосредственное субъективное и объективное улучшение (полная регрессия или значительное уменьшение первичной опухоли и регионарных метастазов в лимфатических узлах, ликвидация признаков компрессионного синдрома, исчезновение или уменьшение основных клинических симптомов болезни). Непосредственный положительный клинический эффект чаще наблюдается у больных недифференцированным и малодифференцированным раком легкого, особенно при использовании. циклофосфана. При лечении больных железистым раком легкого-создается впечатление о целесообразности комбинации лучевой терапии s 5-фторурацилом, а больных плоскоклеточным раком легкого циклофосфаном.
А. С. Павлов и соавт. (1979) изучили продолжительность. жизни 754 больных раком легкого III—IV стадии, которым проведена химиотерапия с лучевым лечением, только химиотерапия или только симптоматическое лечение.
Лучевая терапия осуществлялась методикой классического фракционирования до сумарной дозы 30—72 Гр. У больных применяли циклофосфан, 5-фторурацил или тиофосфамид одновременно с лучевой терапией, реже — последовательно. Циклофосфан вводили внутривенно ежедневно до облучения в дозе 200 мг препарата или 1 г раз в неделю (суммарно 4—7 г). 5-фторурацил вводили внутривенно в дозе 250 мг за 30—60 мин до облучения (суммарно 3—7 г). Тиофосфамид вводили внутривенно 40—60 мг (суммарно 180—250 мг) последовательно. Химиотерапию проводили теми же препаратами в аналогичных дозах.
Как следует из таблицы, в целом химиотерапия с лучевымг лечением не имела преимуществ перед лучевым. Аналогична” ситуация имела место при плоскоклеточном раке—три года после химиотерапии с лучевым лечением жили 13,8%, а после лучевого—11,6% больных.
Заслуживают внимания данные, касающиеся больных недифференцированным раком легкого. Все пациенты, которым была проведена лучевая терапия, умерли в течение первого года. Поели химиотерапии с лучевым лечением более года жили 38,6% и более 2 лет—4,3% леченых; средняя продолжительность их жизни составила 10,4 мес, что в 2 раза превышает сроки после одного лучевого лечения (5,2 мес) или химиотерапии (5,6 мес). Без противоопухолевого лечения средняя продолжительность жизни больных составила 3,7 мес.
Анализ также выявил целесообразность химиотерапии лучевым лечением железистого рака легкого, после которого более года жили 45,4% и более 3 лет—16,7%. Средняя продолжительность жизни составила 11,5 мес, а при использовании -5-фторурацила— 13,8 мес. Эти сроки заметно выше полученных при проведении одной химиотерапии (7,3 мес) или у больных без противоопухолевого лечения (4,5 мес).
Аналогичные результаты сообщили Р. J. MadeJ et al. (1984). Химиотерапию с лучевым лечением (циклофосфан, адриамицин, метотрексат, прокарбазин и лучевая терапия в дозе 30—42 Гр) провели 101 больному. Все пациенты с плоскоклеточным раком умерли в срок до 30 мес, 18% больных аденокарциномой и 20% крупноклеточным раком жили длительные сроки, но при этих гистологических формах опухоли чаще отмечали метастазиро-вание в головной мозг. В связи с этим авторы рекомендуют проводить профилактическое облучение головного мозга.
Совсем по-иному решается вопрос о целесообразности химиотерапии с лучевым лечением применительно к недифференцированному раку легкого, в частности мелкоклеточному, на долю которого приходится 18—25%. Полихимиотерапии здесь отводится главенствующая роль, а целесообразность лучевой терапии остается предметом дискуссии [Bodeman P., 1981].
В настоящее время общепризнано, что основными прогностическими факторами при мелкоклеточном раке легкого являются морфологический подтип, изначальная распространенность процесса и выраженность локального эффекта при первичном лечении. При “чистых” лимфоцитоподобных опухолях хорошие результаты могут быть получены только при применении полихимиотерапии. Но если в опухолях присутствуют другие структуры, то кажущаяся чувствительность к противоопухолевым препаратам оказывается ложной. В этих случаях быстрая репо-пуляция сохранивших жизнеспособность опухолевых клеток приводит к рецидивам и генерализации. Но МРЛ почти всегда гетерогенен как по типу клеток, так и по степени их дифференцировки [Ewing S. L. et al., 1980; Kron R. et al„ 1982; Radice S. et al., 1982]. Эту гетерогенность следует рассматривать как основное показание к использованию комбинации химиотерапии с ионизирующим излучением.
Что касается второго прогностического фактора, то при локализованных стадиях, когда процесс ограничен одной половиной грудной клетки, применение лучевой терапии в комбинации с полихимиотерапией обосновано большими объемами поражения, при которых только несколько курсов агрессивной полихимиотерапии могут привести к полной регрессии опухоли. Путем адекватной лучевой терапии аналогичного эффекта можно добиться за 1,5—2,5 нед.
И, наконец, относительно корреляции показателей выживает моста с выраженностью локального эффекта. По данным большинства исследователей, лучевая терапия в комбинации с химиотерапией способствует увеличению процента полной регрессии в локально-регионарной зоне, существенно уменьшает риск местного рецидивирования, тем самым улучшая показатели выживаемости л группах больных с локализованной стадией (Tlicker P., 1983; Voss A. P. et а1„ 1983; Hiromatsu Yuji et al., 1985; Perry M. C. et al., 1987].
В первые годы разработки метода химиотерапии с лучевым лечением больных мелкоклеточным раком легкого лучевую терапию комбинировали с одним химиопрепаратом. В дальнейшем исследования по оценке результатов химиотерапии с лучевым лечением с применением полихимиотерапии подтвердили ту же закономерность — увеличение средней продолжительности жизни больных по сравнению с больными, подвергнутыми только лучевой терапии [Переводчикова Н. И., Бычков M. В., 1981; Киселева Е. С. и др., 1983; Krauss S., Perez С., 1979; Voss A., 1983; Mirstyn G. et al„ 1984; Shultz P. et al., 1984].
Эффективность химиотерапии с лучевым лечением изучена. в ВОНЦ АМН СССР [Переводчикова Н. И., Бычков M. Б., 1984]. Использованы четыре режима полихимиотерапии (циклофосфан + метотрексат + CCNU; циклофосфан + метотрексат+нитро-зометилмочевина; адриамицин+винкристин+ДТИК; циклофосфан + адриамицин-)-метотрексат) в комбинации с облучением. Лечение начинали с химиотерапии, на 4-й неделе присоединяли; лучевое лечение, которое проводили в течение 4, 5, 6, 8 и 9 нед. Курс лечения длился 10 нед (табл. 19).
При данных схемах химиотерапии с лучевым лечением регрессия опухоли более чем на 50% отмечена у 72% больных, а полное исчезновение всех симптомов заболевания—у 22%. Средняя продолжительность ремиссии составила 12,8 мес: при локализованном процессе—14,6 мес, при распространенном—4 мес.
Поддерживающую химиотерапию начинали через 1 мес после окончания основного курса лечения и с интервалом в 1 мес проводили постоянно, пока сохранялся достигнутый эффект. Максимальный срок поддерживающей терапии—2 года. Циклофосфан по 1 г и метотрексат по 20 мг вводили внутривенно 1 раз в 10 дней в течение 3 нед, CCNU в дозе 50 мг/м2 назначали внутрь 1 раз в 6 нед. Средняя продолжительность жизни больных равнялась 14,2 мес: при полной регрессии—30,4 мес, при регрессии менее 50% — 10 мес, у больных с локализованным процессом—16,3 мес, с распространенным—8,3 мес. Таким образом, продолжительность жизни больных зависела в основном от выраженности непосредственного эффекта и была наибольшей при полной регрессии опухоли.
Сводные данные ВОНЦ АМН СССР об эффективности сочетания различных схем полихимиотерапии с дистанционной гамма-терапией (табл. 20) показывают, что полная регрессия достигается в среднем у 33% больных, средняя продолжительность жизни которых составляет 30,6 мес. Свыше 2 лет жили 13% и 5 лет—5% больных. Стойкий клинический эффект получен только гтои локализованном опухолевом процессе.
По данным Е. С. Киселевой и соавт. (1985), при подведении дозы 510—60 Гр методикой классического фракционирования полная регрессия опухоли достигнута примерно у '/з больных. С учетов наличия радиорезистентных опухолевых клеток при мелкоклеточном раке легкого и особенностей его клеточной кинетики (большой пролиферативный пул, короткое время удвоения опухоли, высокая скорость репопуляции, наличие гипоксических клеток) признано целесообразным применять укрупненные фракции (3,6 Гр). Из-за низкой толерантности нормальной легочной ткани разработан метод расщепления ежедневной укрупненной дозы на три части по 1,2 Гр, подводимые с интервалом 5 ч. При воздействии облучения в дозе 32,4 Гр (эквивалентно 44 Гр при классическом фракционировании) положительный объективный эффект достигнут у 100%, из них у 35% наступила полная резорбция опухоли. При такой методике v половины больных в сроки до 12 мес наступил рецидив в зоне облучения, что побудило повысить суммарную очаговую дозу до 52,4 Гр. Дополнительно 20 Гр по 2 Гр 5 раз в неделю подводили после 3-недельного курса химиотерапии. Это обеспечило достоверное увеличение показателя полной регрессии опухоли до 65,5%.
После химиотерапии с лучевым лечением в течение 2 лет проводили поддерживающую полихимиотерапию циклофосфаном (400 мг/м2 внутривенно на 2, 9 и 16-й день), винкристином (2 мг/м2 на 5, 12, 19-й день). Курс лечения длился три недели, интервал между курсами 2—3 мес. Средняя продолжительность жизни больных составила 15,8. мес, свыше 2 лет жили 14% (а при полной регрессии опухоли около 50% больных).
Наилучшие результаты достигнуты при химиотерапии с облучением по методике суперфракционирования (1,2 Гр 3 раза в день с интервалом 5 ч) и подведением 46,8 Гр по непрерывному курсу за 13—14 дней, что эквивалентно 62 Гр при классическом фракционировании. Свыше 2 лет прожило 23,5%, а при полной резорбции опухоли—57,1% [Киселева Е. С. и др., 1985].
По данным большинства авторов, профилактическое облучение головного мозга у больных мелкоклеточным раком легкого в 5—10 раз уменьшает риск метастазирования в центральную нервную систему [Михина 3. П. и др., 1985; Bunn P. et al., 1977; Komaki R. et al., 1981]. Однако, по мнению многих исследователей, средняя продолжительность жизни больных практически не увеличивается [Блохин Н. Н., Переводчикова Н. И., 1984; Howard J. et al., 1981; Seydel Н. e-l al., 1983].
В последние годы делают попытки профилактического облучения верхней и нижней половины тела с использованием обычно дневной дозы 6—8 Гр, подводимых в два приема (6 Гр утром и 2 Гр вечером) и суммарной очаговой дозы 15—30 Гр. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности дальнейшего испытания такой методики лечения {Woods R. et al., 1981; Payne D. et al., 1983; Guttner J. et al., 1984; Barlee R. et al.” 19871.
В заключение следует отметить, что подход к химиолучевому лечению больных раком легкого также должен быть дифференцированным. У пациентов с высокодифференцированными формами аденокарциномы и плоскоклеточного рака легкого химиотерапия с лучевым лечением не имеет существенных преимуществ перед лучевой терапией. У больных низкодифференцированным и недифференцированным немелкоклеточным раком легкого химиотерапия с лучевым лечением предпочтительнее, чем лучевая терапия или химиотерапия, так как дает более длительную ремиссию. У больных мелкоклеточным раком легкого методом выбора является интенсивная химиотерапия с лучевым лечением с повторными курсами полихимиотерапии. Лечение целесообразно начинать с лучевой терапии, используя методику суперфракционирования по интенсивной программе в течение 2—2,5 нед. Подобная лечебная тактика обеспечивает быструю регрессию опухоли и тяжелых симптомов заболевания. Достижение полной клинической ремиссии после основного курса лечения увеличивает выживаемость больных мелкоклеточным раком легкого и открывает определенную перспективу излечения.