Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
49
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського
ТОВТ-КОРШИНСЬКА МАРІАННА ІВАНІВНА
УДК 616.24-007.272-036.1: 612.017: 159.9]-085
КЛІНІКО-ІМУННІ ТА ПСИХОЕМОЦІЙНІ РОЗЛАДИ В ПАТОГЕНЕЗІ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ І ХРОНІЧНОГО ОБСТРУКТИВНОГО БРОНХІТУ, МЕТОДИ ЇХ КОРЕКЦІЇ
14.01.27 –пульмонологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ –3
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Ужгородському національному університеті МОН України.
Наукові консультанти: доктор медичних наук, професор
Чопей Іван Васильович, Ужгородський
національний університет МОН України, завідувач кафедри терапії та сімейної медицини;
доктор біологічних наук, професор
Співак Микола Якович, Інститут мікробіології та вірусології ім. Д.К. Заболотного, завідувач відділу інтерферонів.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Дзюблик Олександр Ярославович, Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського АМН України, завідувач відділенням технологій лікування НЗЛ;
доктор медичних наук, професор Асмолов Олександр Костянтинович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри фтизіопульмонології;
доктор медичних наук, професор Свінціцький Анатолій Станіславович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедрою госпітальної терапії N2.
Провідна установа: Львівський державний медичний університет
ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедра фтизіатрії і пульмонології, м. Львів.
Захист відбудеться “21” квітня 2003 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України за адресою: 31101, м. Київ, узвіз Протасів Яр, 7.
З дисертацією можна ознайомитись бібліотеці Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (31101, м. Київ, узвіз Протасів Яр, 7).
Автореферат розісланий “20” березня 2003 року.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. Хвороби органів дихання залишаються найбільш розповсюдженими в Україні (Ю.І. Фещенко, 1997). Збільшується абсолютна поширеність та відносна значимість бронхіальної астми (БА) серед інших нозологій (J. Bousquet et al., 2000). За рівнем смертності хронічний обструктивний бронхіт (ХОБ) зараз займає четверте місце у світі (R.M. Senior, S.D. Shapiro, 1998); спостерігається критичний ріст захворюваності ХОБ у жінок (C. Camago, 2001). Cеред причин несприятливої динаміки першочергове значення можуть мати погіршення екологічних умов, поширення шкідливих звичок, зростання частоти психологічних стресів (M.E. Northride, 1999; P.P. Plaschke et al. 2000). Шкідливі екзогенні та ендогенні впливи призводять до змін реактивності людського організму, перш за все в нейроендокринній та імунній сфері, що, в свою чергу, сприяє хронізації патологічних процесів (R.K. Bush, 2000). Разом з тим, патологічні подразники далеко не у всіх індивідів викликають хронічні захворювання. Так, незважаючи на поширеність алергізуючих факторів, БА розвивається приблизно у 4% населення; і хоч куріння тютюну є основним фактором ризику ХОБ, тільки у 10-15% активних курців розвивається це захворювання (W. Jacson et al., 1998). Тобто, більшості населення притаманні механізми адаптації та захисту, які попереджують виникнення хронічного алергічного і/або інфекційного патологічного процесу в бронхолегеневій системі. Для розуміння цих механізмів необхідне вивчення стану адаптаційних та захисних процесів як при розверненій клінічній картині БА та ХОБ різної важкості перебігу, так і у осіб на етапі ризику їх розвитку.
Вирішальна роль у патогенезі БА і ХОБ відводиться змінам в імунній системі (Б.Т. Величковский, 2000; Е.Ф. Чернушенко, 2002), однак практично не вивчався взаємозв’язок між імунітетом та психоемоційним станом індивідів на різних етапах розвитку цих захворювань. Разом з тим, дослідження останнього десятиріччя доводять тісну функціональну єдність імунної та психо-нервової сфер та необхідність їх сприйняття як єдиної захисної системи (G.P. Chrousos, 2000). Психо-імунні дослідження на сьогоднішній день вважаються одними з найбільш перспективних не тільки для вивчення механізмів патогенезу хронічних захворювань, але й для розробки нових профілактичних та терапевтичних методів (Г.М. Бутенко, О.П. Терешина, 2001; R.J. Martin, M. Kraft, 2000). Недостатньо вивченими залишаються статеві особливості імунного та психоемоційного реагування індивідів в патогенезі хронічних захворювань (R. De Marco et al., 2000), виявлення яких безумовно матиме значення для здійснення адекватних профілактичних та терапевтичних заходів.
Таким чином, вивчення імунних та психоемоційних змін та можливостей їх корекції на різних стадіях розвитку і перебігу БА і ХОБ є актуальним, особливо у зв’язку з необхідністю цілісного підходу до хворої людини з її соматичними та психо-соціальними проблемами.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана в рамках таких наукових програм:
Мета і задачі дослідження –визначити характер, клінічне і патогенетичне значення імунних і психоемоційних розладів, а також психо-імунних та психо-ендокринних зв’язків при різній важкості БА і ХОБ та на етапі ризику розвитку хронічних неспецифічних захворювань легень (ХНЗЛ); виявити можливість медикаментозної і немедикаментозної корекції цих розладів при проведенні реабілітаційного лікування.
Для реалізації мети роботи необхідно було вирішити наступні задачі:
1. Вивчити зміни в показниках клітинного та гуморального імунітету при різній важкості БА і ХОБ та на етапі ризику розвитку ХНЗЛ, їх роль у патогенезі цих захворювань, а також зв’язок з факторами ризику та клінічними проявами.
. У хворих різної важкості БА і ХОБ та на етапі ризику розвитку ХНЗЛ визначити наявність та характер психоемоційних змін, їх значення у патогенезі та клінічному перебігу цих захворювань.
. Дослідити особливості імунного та психоемоційного реагування чоловіків і жінок на клінічні прояви захворювання при різній важкості та тривалості БА і ХОБ, а також на дію факторів ризику ХНЗЛ у практично здорових людей.
4. Виявити і проаналізувати психо-імунні та психо-ендокринні взаємозв’язки у хворих на БА і ХОБ, визначити параметри імунних та ендокринних показників, які б відповідали оптимальним психологічним профілям хворих.
. Вивчити можливості корекції імунних та психоемоційних розладів у реабілітаційному лікуванні хворих різної важкості БА і ХОБ деякими медикаментозними та немедикаментозними засобами. Розробити прості методи прогнозування ефективності відібраних терапевтичних засобів у хворих на БА і ХОБ, а також оптимальні їх варіанти застосування.
Об’єкт дослідження –лікування і профілактика бронхіальної астми і хронічного обструктивного бронхіту.
Предмет дослідження –клініко-імунні та психоемоційні розлади на різних стадіях патогенезу та клінічного перебігу бронхіальної астми і хронічного обструктивного бронхіту, методи їх корекції.
Методи дослідження. Комплексність досліджуваної проблеми зумовила необхідність застосування відповідної системи методів: клінічних, функціональних, імунологічних, психологічних, ендокринних, статистичних. Для постановки діагнозу, визначення стану хворих та вивчення результатів лікування виконувалися загальноприйняті клінічні, функціональні та лабораторні методи дослідження. Для характеристики імунного стану та виявлення впливу вибраних методів лікування на імунітет вивчалися показники клітинного та гуморального імунітету крові, харкотиння, слини та рідини бронхо-альвеолярного лаважу. Вибір імунних ланок, які вивчалися, був обумовлений можливим їх значенням у патогенезі БА і ХОБ, чутливістю до стресових впливів як фізичного, так і психічного характеру. Для вивчення психоемоційного стану виконувалися анкетні методи багатосторонньої психодіагностики, а також методи визначення рівня тривожності та депресії, оскільки саме ці розлади найчастіше зустрічаються при захворюваннях внутрішніх органів та можуть мати значення в їх патогенезі. Визначення глюкокортикоїдної та тиреоїдної забезпеченості організму було необхідним, оскільки ці гормони відіграють важливу роль як в регуляції імунних і психоемоційних реакцій, так і в патогенетичних механізмах при БА і ХОБ. Для обчислення даних обстеження та підтвердження вірогідності одержаних результатів використовувалися метод Стьюдента, кореляційний аналіз, прогностична інформативність показників та загальний F-тест багато-варіаційного аналізу MANOVA статистичного пакету SPSS.
1. При порівняльних клініко-імунних дослідженнях у хворих на БА і ХОБ різного ступеня важкості та у осіб з ризиком розвитку ХНЗЛ вперше встановлені особливості змін у показниках імунітету, порівняно з групою здорових без факторів ризику ХНЗЛ. При інтермітуючій БА, як і на етапі ризику, відмічене підвищення значень фагоцитозу, секреторного та сироваткового IgА; при персистуючому перебігу хвороби –відносне зниження цих показників до нормального рівня для здорових, а також пригнічення натуральної кілерної активності та підвищення значень сироваткового інтерферону і фактору некрозу пухлин. При легкому перебігу ХОБ виявлена активація поглинальної здатності фагоцитів з поступовим зниженням при помірному і важкому перебігу, а також пригнічення активності натуральних кілерів та стимульованого тесту з нітросинім тетразолієм, найбільш виражене при важкому ХОБ.
. На етапі ризику розвитку ХНЗЛ та при різній важкості перебігу БА і ХОБ відмічені зміни в імунітеті, пов’язані з частими гострими респіраторними захворюваннями (ГРЗ) і/або загостреннями хвороби. Встановлено, що у курців тютюну як у ретро-, так і проспективних дослідженнях часті ГРЗ поєднуються з пригніченням функції натуральних кілерів та зниженням кількості CD4 лімфоцитів і рівня сироваткового IgA. При різній важкості БА і ХОБ відмічений різного характеру та направленості зв’язок між частотою ГРЗ і/або загострень хвороби та показниками імунітету (активністю натуральних кілерів, значеннями сироваткового інтерферону, фактору некрозу пухлин та ін.), що необхідно враховувати при проведенні профілактичних та лікувальних заходів.
. Встановлені статеві відмінності клініко-імунної реактивності у практично здорових осіб на дію факторів ризику ХНЗЛ, а у хворих на БА та ХОБ різної важкості і тривалості перебігу на клінічні прояви захворювання. У курців тютюну при клінічних дослідженнях відмічена більша схильність чоловіків до інфекційних респіраторних захворювань, а жінок до алергій. У чоловіків, хворих на БА чи ХОБ, зміни імунної реактивності та більша інфікованість виявлені на більш ранніх етапах патогенезу (ризик розвитку ХНЗЛ, легкий перебіг захворювання), порівняно з жінками.
4. У хворих на БА і ХОБ, порівняно з контрольною групою здорових, виявлені однонаправлені зміни психологічних профілів за даними тесту Minnesota Multiphasic Personality Inventory (ММРІ), що вказують на зниження психологічних адаптаційних можливостей і залежать від статі, віку хворих, тривалості та клінічних проявів захворювання.
. Вперше встановлені статеві відмінності у психоемоційному реагуванні при різній важкості БА і ХОБ на клінічні прояви захворювання. Показано, що жінки психоемоційно є більш чутливими, порівняно з чоловіками: у жінок підвищені значення за шкалами ММРІ виявляються вже при легкому перебігу, незначній тривалості БА та ХОБ і у ширшому діапазоні. У чоловіків вірогідні зміни за ММРІ відмічені тільки при середній важкості та важкому перебігу захворювання; при цьому залежність від тривалості у чоловіків є більш вираженою, порівняно з залежністю від важкості хвороби. Якщо у чоловіків з віком прямо зв’язані тривожність та депресивні тенденції, то у жінок –соматична тривога, витіснення факторів, що викликають тривогу, та ригідність афекту.
. У хворих на БА і ХОБ виявлені психо-імунні та психо-ендокринні взаємозв’язки. Вперше показано, що більш сприятливі психологічні профілі та клінічний стан характерні для хворих з нормальними і підвищеними значеннями деяких імунних показників (активності натуральних кілерів, антитіл до тканини легень і наднирників, тесту з нітросинім тетразолієм) та гормонів (тироксину, трийодтироніту і кортізолу), що свідчить про необхідність нормального рівня одних ланок ендокринної та імунної систем і напруження інших для забезпечення оптимальної психоемоційної реактивності у хворих на БА і ХОБ. Разом з тим, більш високі значення тривожності та депресивних тенденцій при вищих показниках сироваткового інтерферону у хворих на важку БА вказують на можливість патогенного впливу цього фактора на психічну сферу. При однакових лабораторних проявах алергії у хворих на БА важчий перебіг захворювання зв’язаний з більш вираженими тривожністю, депресивними тенденціями та соціальною інтроверсією.
7. У хворих з легким перебігом БА і ХОБ, поряд з клінічною ефективністю та поліпшенням функції зовнішнього дихання, відмічена також імунокорегуюча дія сольової аерозольтерапії. Вперше показана можливість відновлення пригніченої функції натуральних кілерів, виділених як з рідини бронхо-альвеолярного лаважу, так і з периферичної крові, після сольової аерозольтерапії у осіб з ризиком розвитку ХНЗЛ та при легкому ХОБ, але не у хворих помірного та важкого перебігу. Виявлений зв’язок між пробою з гіпертонічним розчином NaCl і клінічною та імунорегулюючою ефективністю методу.
8. При БА легкого перебігу відмічена ефективність застосування коротких курсів розвантажувально-дієтичної терапії як самостійно, так і в поєднанні з фітотерапією; показаний їх вплив на деякі параметри імунітету, а також зниження рівня тривожності.
9. Вперше при застосуванні препарату циклоферон в комплексному реабілітаційному лікуванні хворих на БА і ХОБ середньої важкості відмічені активація клітинних та гуморальних механізмів протиінфекційного захисту (функції натуральних кілерів, спонтанного тесту з нітросинім тетразолієм, рівня протимікробних антитіл) а також подальше зниження захворюваності ГРЗ.
10. Вперше встановлено, що у хворих на персистуючу БА середньоважкого та важкого перебігу клінічна і функціональна ефективність поєднаної терапії кортикостероїдами з антилейкотрієновим препаратом монтелукаст супроводжується зниженням рівня тривожності і депресивних тенденцій, а також нормалізацією деяких імунних показників. Для виявлення чутливості до монтелукасту у хворих на БА відмічена інформативність таких показників, як кількість еозинофілів харкотиння, загальний IgE крові та функціональний тест з цим препаратом.
11. Вперше у хворих на БА та ХОБ відмічена залежність ефективності реабілітаційного лікування від початкового психоемоційного стану при поступленні: меншу ефективність терапії у чоловіків зумовлюють конвенційність та конформність, у жінок –тривожність та депресивні тенденції. Показана клінічна та психокорегуюча ефективність раціональної психотерапії з врахуванням статевих особливостей психоемоційного реагування хворих при проведенні комплексного реабілітаційного лікування.
Практичне значення одержаних результатів
1. Врахування виявлених нами особливостей імунного та психоемоційного реагування, психо-імунних та психо-ендокринних зв’язків при різній важкості БА і ХОБ, а також у осіб з ризиком розвитку ХНЗЛ можуть бути корисними для практичних лікарів при проведенні комплексних профілактичних та лікувальних заходів.
. Запропоноване використання сольової аерозольтерапії при проведенні реабілітаційного лікування у хворих на БА і ХОБ легкого перебігу, а також у осіб з ризиком розвитку ХНЗЛ для активації протиінфекційного захисту. Розроблений інформативний метод прогнозування ефективності сольової аерозольтерапії у хворих на БА з використанням проби з гіпертонічним розчином NaCl.
. Запропоновані короткі курси розвантажувально-дієтичної терапії є ефективними для корекції імунного та психологічного стану при БА легкого перебігу. Завдяки більшій доступності і безпечності, порівняно з тривалими курсами, короткі курси розвантажувально-дієтичної терапії можуть ширше використовуватися як у стаціонарній, так і в амбулаторній практиці.
. Для активації протиінфекційного захисту та зниження захворюваності ГРЗ пропонується застосування препарату циклоферон у комплексному реабілітаційному лікуванні хворих на БА та ХОБ середньої важкості. Розроблений спосіб вибору імуномодулятора та його оптимальної дози може застосовуватися для адекватної імунокорекції.
. Показано, що у хворих на персистуючу БА середньої важкості та важкого перебігу доцільним є застосування поєднаної терапії кортикостероїдів з антилейкотрієновим препаратом, яка, поряд з клінічною і функціональною ефективністю, сприяє також корекції імунного та психоемоційного статусу. Відмічена інформативність застосування розробленого нами функціонального тесту з оцінкою відібраних імунних показників (кількості еозинофілів харкотиння, ІgЕ крові) для виявлення позитивної чутливості до антилейкотрієнового препарату монтелукаст у хворих на БА.
6. Для корекції психоемоційних розладів у хворих на БА і ХОБ відмічена ефективність застосування раціональної психотерапії з врахуванням виявлених статевих особливостей реагування на захворювання. Виявлено, що у чоловіків заняття доцільно фокусувати на реалістичному сприйнятті обмежувального впливу хвороби на життєві та соціальні функції, у жінок –на усвідомленні можливості дистресу, переважно тривожного характеру, вже при легкому перебігу хвороби.
7. У хворих на БА і ХОБ пропонується застосування тесту ММРІ при підозрі на наявність психоемоційних розладів для їх виявлення та для використання результатів тесту при проведенні раціональної психотерапії в комплексному реабілітаційному лікуванні. Для динамічного контролю змін психоемоційного стану більш доцільним є застосування тестів Спілбергера та Бека.
Особистий внесок здобувача. Автор особисто підібрав тематику, визначив мету і завдання роботи, проводив підбір дослідного контингенту, об’єму і методів досліджень; брав участь у клінічних, лабораторних та інструментальних дослідженнях; проводив психологічне тестування, аналіз та статистичну обробку даних клініко-лабораторних та інструментальних методів досліджень з наступною розробкою відповідних діагностичних та лікувально-профілактичних заходів; брав участь в апробації діагностичних і лікувально-профілактичних методів, проводив аналіз результатів апробації, готував матеріали до публікації. Впровадив розроблені методики в роботу лікувально-профілактичних закладів.
Клінічні, функціональні, імунологічні, ендокринні та вірусологічні дослідження виконувалися на базах: Науково-практичного об’єднання “Реабілітація” МОЗ України (м. Ужгород) у співпраці з І.С.Лемко, Т.А.Александрович, І.І.Копинець, К.Я.Кирей, О.І.Лемко, О.О.Мелега, С.О.Рудаковою, В.П.Казанкевич, М.Л.Габор, В.О.Ільїною, С.В.Копилець, М.І.Михайловою; Інституту мікробіології та вірусології НАН України (м. Київ) у співпраці з О.М.Карніліною, Л.М.Лазаренко, Л.О.Гановою, Л.Ф.Яковенко; Російського інституту профілактичної медицини (м. Санкт-Петербург, Російська Федерація) у співпраці з П.П.Горбенко, Н.В.Яковлевою, І.Б.Беляєвою. У статистичній обробці частини матеріалу приймала участь М.А.Д’ю з Пітсбургського університету (США). Всім висловлюю щиру подяку за сприяння у виконанні дисертації.
Апробація результатів дисертації. Основні результати досліджень доповідались і обговорювались на щорічних підсумкових наукових конференціях професорсько-викладацького складу Ужгородського державного університету в 1996-2001 роках; на постійно діючих семінарах кафедри післядипломної підготовки медичного факультету а з 2000 року кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти Ужгородського державного університету; на постійно діючих терапевтичних товариствах Закарпатської області (1996); на Першому національному конгресі з профілактичної медицини (Ст-Петербург, Росія, 1994); на міжнародному регіональному семінарі “Захист довкілля: сучасні дослідження з екології та мікробіології” (Ужгород, Україна, 1997); на симпозіумі “Діагностика та профілактика негативних наслідків радіації” (Київ, Україна, 1997); на IV національному конгресі з профілактичної медицини та валеології та ІІ національному конгресі з натуротерапії та рекреації (Ст-Петербург, Росія, 1997); на VII конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Ужгород, Україна, 1998); на ІІ з’їзді фтизіатрів і пульмонологів України (Київ, Україна, 1998); на XIV з’їзді терапевтів України (Київ, Україна, 1998); на Світовому астма конгресі (Барселона, Іспанія, 1998); на щорічній зустрічі європейської академії з алергології та клінічної імунології (Брюсель, Бельгія, 1999); на конференції “Соціальні проблеми та соціальні трансформації в сучасній Україні” (Київ, Україна, 2000); на ХІХ конгресі Європейської академії алергології та клінічної імунології (Лісабон, Португалія, 2000); на 3 міжнародній конференції з соціальної роботи в охороні здоров’я (Тампере, Фінляндія, 2001); на міжнародній конференції “Проблеми післядипломної освіти у класичному університеті України та актуальні питання сімейної медицини” (Ужгород, Україна, 2001); на 48 щорічному з’їзді Академії психосоматичної медицини (San Antonio, USA, 2002); на 1 з’їзді алергологів України (Київ, Україна, 2002).
Обсяг та структура дисертації. Рукопис викладений на 354 сторінках набраного комп’ютерним способом тексту, включаючи 98 таблиць, 7 рисунків. Дисертація містить вступ, 6 глав (огляд літератури, матеріали і методи досліджень, результати власних спостережень та їх обговорення), висновки, практичні рекомендації. Список літератури складається з 516 джерел: вітчизняних –, зарубіжних - 395.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи досліджень. Проводилися комплексні динамічні клініко-функціональні, лабораторні та психологічні дослідження 752 дорослих людей: 464 хворих на БА і 201 на ХОБ, а також 87 осіб з ризиком ХНЗЛ. До групи ризику ввійшли 48 практично здорових чоловіків і 39 жінок, середній вік відповідно (36,81,5) та (32,51,7) років з екзо- та ендогенними факторами ризику розвитку ХНЗЛ (куріння тютюну, спадкова схильність до ХНЗЛ, часті ГРЗ, позалегеневі прояви алергії). До групи хворих на БА ввійшли 205 чоловіків середнього віку (35,82,0) років та 259 жінок середнього віку (36,51,7) років; легкого інтермітуючого (n=71) та персистуючого перебігу (n=97), а також середньо важкого (n=242) та важкого персистуючого перебігу (n=39); у фазі затихаючого загострення та ремісії; 15 хворих на БА середньої важкостi (7 чоловiкiв i 8 жiнок), середнiй вiк (42,25,4) рокiв постраждали вiд повенi. Групу хворих на ХОБ склали 133 чоловіків середнього віку (46,01,5) років та 52 жінки середнього віку (41,22,3) років; з легким перебігом захворювання (n=48), помірним (n=98) та важким (n=55); у фазі затихаючого загострення та ремісії. Контрольну групу склали 96 практично здорових осіб (56 чоловіки і 40 жінок), середній вік відповідно (32,53,2) та (30,92,0) років без факторів ризику ХНЗЛ.
Виконувалися загальноприйняті клінічні та лабораторно-інструментальні дослідження, бронхоскопічне та вірусологічне обстеження. За бальною шкалою оцінювалися симптоми БА (астма-рахунок) та ХОБ. Функція зовнішнього дихання (ФЗД) оцінювалася за спірографічним, пневмотахографічним та пікфлоуметричним методами. Визначалися: форсована життєва ємність легень (ФЖЄЛ), об’єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1), максимальна об’ємна швидкість у точках 25%, 50% і 75% петлі ФЖЄЛ, середня об’ємна швидкість видиху на відрізку 25–% та 75–% петлі ФЖЄЛ; добові коливання пікової об’ємної швидкості видиху (ПОШВ). Проводилися спірографічні фармакологічні проби з М-холінолітиками та -адреноміметиками.
Для вивчення імунного статусу використовувався комплекс показників клітинного та гуморального імунітету. Для ідентифікації поверхневих структур Т-лімфоцитів та їх субпопуляцій використовували метод прямої імунофлюоресценції з використанням моноклональних антитіл (АТ) фірми Bioprobe (Голандія). Визначалася активність натуральних кілерів (НК) периферичної крові та рідини бронхо-альвеолярного лаважу (РБАЛ) в цитотоксичній реакції з мішенями, міченими Н-уридіном клітинами культури К-562. Поглинальна здатність нейтрофілів (Н) та моноцитів (М) крові оцінювалася у реакції захоплення клітинами частинок латексу і відображалася фагоцитарним числом (ФЧ) і фагоцитарним індексом (ФІ). За рівнем активації кисеньзалежного метаболізму в спонтанній реакції відновлення нітросинього тетразолію (НСТ) визначався ступінь функціонального подразнення нейтрофілів. Функціональний резерв фагоцитів визначався в присутності пірогенала у стимульованому НСТ тесті, інтенсивність стимуляції виражали індексом стимуляції (ІС). Вміст інтерферону (ІФН) у сироватці крові визначали титруванням у диплоїдній культурі клітин людини М-19 з використанням вірусу везикулярного стоматиту, штам Індіана; фактор некрозу пухлин (ФНП) –у цитотоксичному тесті з клітинами L-929. Рівень сироваткових імуноглобулінів (IgA, G, M) та секреторного IgA слини тестували методом радіальної імунодифузії, вміст циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) у сироватці крові –шляхом осадження поліетіленгліколем. Титри АТ до тканинних (легень, бронхів, наднирників) та до мікробних (стафілокок, стрептокок, пневмокок) антигенів, а також титр загального IgE крові, визначалися з допомогою імуноферментного аналізу в реакції споживання комплементу. Тиреоїдна забезпеченість оцінювалася радіоімунологічним методом за рівнем в крові трийодтироніну (ТТ) та тироксину (ТТ), які визначалися з використанням ізотопних наборів “Immunotech”, глюкокортикоїдна –за вмістом кортизолу в сироватці крові з використанням радіоізотопних наборів Стерон-К-І.
Для виявлення психоемоційних змін використовували комп’ютерний варіант тесту ММРІ. Для визначення рівня тривожності застосовували методику Спілбергера (STAI): стан тривоги на даний момент –за анкетою S-STAI, рівень тривоги взагалі –за T-STAI. Виявлення депресивних тенденцій здійснювалося за анкетним методом Бека-2. Крім того використовувалася власна анкета для вивчення психо-імунних зв’язків.
Обстеження хворих проводилося під час реабілітаційного лікування, яке включало фармакологічну терапію, фізіотерапію, немедикаментозні методи: стандартні методи масажу та лікувальної фізкультури, а також штучний мікроклімат та розвантажно-дієтичну терапію. Фармакологічне лікування хворих на БА (в залежності від важкості та фази) включало базисну (кортикостероїди, кромони) та бронхолітичну терапію (β-агоністи, антихолінергічі препарати, метілксантини); хворих на ХОБ (в залежності від важкості та фази) –антихолінергічі препарати, β-агоністи, відхаркуючі, муколітики, кортикостероїди та ін.
Крім загальноприйнятої базисної терапії у хворих на БА використовувався також антилейкотрiєновий препарат монтелукаст (по 10,0 мг ввечерi щоденно протягом 24 днiв). Як імуномодулятор у хворих на БА і ХОБ застосовувався iндуктор iнтерферону циклоферон за методикою, запропонованою в Iнститутi мiкробiологiї i вiрусологiї НАН України (3 iн’єкцiї по 2 мл 12,5% розчину через 2 днi). Нами розроблений і запатентований спосіб вибору імуномодулятора та його оптимальної дози (в тому числі і циклоферону) для корекції імунореактивності організму з використанням нейтрофілів периферичної крові.
Курс лікування сухим мікродисперсним аерозолем NaCl в камерах штучного мікроклімату (сольова аерозольтерапія) включав: підготовчий період; період адаптації до сольової аерозольтерапії та основний лікувальний період. Розвантажувально-дiєтична терапiя (РДТ) складалася з пiдготовчого, розвантажувального (власне голодування) та вiдновлювального перiодiв, порівнювалася ефективнiсть коротких та тривалих курсiв РДТ з розвантажувальними перiодами (РП) вiдповiдно до 7 та 14 днiв. Для об’єктивного контролю за проходженням періоду ацидозу протягом розвантажувального періоду здійснювався збір конденсату повітря, що видихалося хворим, де визначалася концентрація ацетону.
Ефективність лікування хворих оцінювалася за 5-бальною системою (вiдмiнно, добре, незначний ефект, без ефекту, погiршення) з урахуванням динаміки клінічних проявів захворювання, функціонального стану бронхолегеневої системи (показники ФЗД) і клініко-лабораторних показників.
Статистична обробка одержаних результатів проводилася з використанням програми Microsoft Exel та Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) для програмного забезпечення Windows, випуск 8.0. Використовувався метод Стьюдента, кореляційний аналіз з визначенням коефіцієнта кореляції (К), проводився загальний F-тест багато-варіаційного аналізу MANOVA та визначалася прогностична інформативність показників.
Клініко-імунні та психоемоційні зміни у осіб з ризиком розвитку ХНЗЛ. Оскільки куріння тютюну розглядається як один з основних екзогенних факторів ризику розвитку ХНЗЛ, вивчався вплив цього фактору на клініко-імунні показники у практично здорових людей. При клінічних дослідженнях виявлено, що часті та затяжні ГРЗ у курців тютюну спостерігалися при вищій спадковій схильності до ХНЗЛ (30,4%), порівняно з курцями, які рідко хворіли ГРЗ (17,2%, р<0,05), що, очевидно, свідчить при роль тютюнового диму (ТД) як провокаційного фактору у маніфестації вродженої слабкості певних захисних систем. Проводилося вивчення імунних змін, зв’язаних з частими ГРЗ у курців тютюну.
Показано, що у курців тютюну, які практично не хворіли ГРЗ, порівняно з контрольною групою, відмічені підвищені значення CD3 (70,52,3)% та CD4 лімфоцитів (38,92,3)%; відносного числа лімфоцитів (38,82,4)%; поглинальної здатності моноцитів: ФЧМ –(59,15,4) %, ФІM –(6,51,6) ум.од.; спонтанного НСТ тесту (23,03,4)%; сироваткового IgA (3,60,3) г/л та SIgA (0,530,1) г/л. Разом з тим, часті та затяжні ГРЗ у проспективних дослідженнях, як і в ретроспективних, були зв’язані з пригніченням активності НК (37,22,8)%, зниженням до нормальних значень кількості CD4 лімфоцитів (36,51,4)% і рівня сироваткового IgA (2,70,3)г/л периферичної крові. Ці дані показують, що пригнічення чи виснаження саме цих ланок при дії екзогенних шкідливих факторів (куріння тютюну) може сприяти виникненню частих ГРЗ.
Аналіз статевих особливостей клініко-імунної реактивності на дію факторів ризику ХНЗЛ виявив наступне. При відсутності вірогідної різниці між групами за тривалістю та інтенсивністю куріння, серед чоловіків курців у більшому відсотку випадків відмічалися часті ГРЗ (30,8%), ніж серед жінок курців (20%, р<0,05), що узгоджується з літературними даними про більшу схильність чоловіків до ХОБ (L.Von Hertzen et al., 1998). Дані клінічного обстеження підтверджувалися імунними тестами. Так, виявлено більш виражене зниження функції НК клітин крові чоловіків курців (38,55,0)%, порівняно з не курцями (54,62,2)% (р<0,05), ніж у жінок курців (41,04,2)%, порівняно з не курцями (48,42,3)%, що могло сприяти більшій схильності чоловіків до інфекційних захворювань. Разом з тим, у жінок відмічена більша схильність до позалегеневих алергій: серед жінок курців –у 34%, серед чоловіків курців –у 19,2% (р<0,05). Ці результати показують, що вже на найбільш ранніх етапах патогенезу ХНЗЛ можна прослідкувати певну статеву схильність як до інфекційних, так і до алергічних захворювань бронхо-легеневої системи.
Необхідно також відмітити, що нам не вдалося виявити більш виражену алергічну схильність у курців тютюну, порівняно з некурцями, і у курців при частих ГРЗ, порівняно з тими, що рідко хворіли ГРЗ. Згідно одержаних даних, на етапі ризику наявність алергій не відображалася і на показниках протиінфекційного імунітету, які ми досліджували.
Вивчався зв’язок між факторами ризику розвитку ХНЗЛ та психологічними профілями у практично здорових осіб. У курців тютюну чоловіків, порівняно з не курцями, виявлене підвищення значень за 4 клінічною шкалою ММРІ: (63,52,6) та (54,81,8) Т-балів відповідно (р<0,05), що свідчило про більш виражені незадоволеність життям, конфліктність, схильність до дисфорій. Оскільки при курінні тютюну відбувається гіперсекреція глюкокортикоїдів та катехоламінів (О.Б. Иоффина, 1999), очевидно, ТД діє як хронічний стресор, подразнюючи організм і викликаючи більшу схильність до дисфорій у чоловіків. Групи жінок, які курили і не курили тютюн, вірогідно не відрізнялися між собою за шкалами ММРІ, що може свідчити про різного характеру вплив ТД на чоловічий та жіночий організм і узгоджується з літературними даними, згідно яких ТД здійснює більш виражену активуючу дію саме на чоловічий організм (І. Fukuda, 1998).
Серед чоловіків та жінок курців тютюну виділені групи тих, що часто хворіли та не хворіли ГРЗ. У чоловіків між цими групами за показниками ММРІ вірогідної різниці ми не виявили. У жінок курців, що часто хворіли ГРЗ, порівняно з тими, що не хворіли, виявлені вищі значення за 2 шкалою –відповідно (58,04,3) та (39,72,5) Т-балів (p<0,01) та 0 –відповідно (60,04,0) та (45,73,0) Т-балів (p<0,05), що вказує на більш виражені тривожність та замкнутість.
Таким чином, виявлені виражені клініко-імунні та психоемоційні зв’язки у курців тютюну, які розширяють наші уявлення про етап ризику ХНЗЛ. Відмічено, що куріння тютюну викликає активацію деяких імунних ланок у здорових людей, що, очевидно, забезпечує їм необхідну резистентність від інфекційного зараження у несприятливих умовах, а зниження цих параметрів навіть до нормальних значень (для здорових осіб без факторів ризику) зв’язане з частими ГРЗ. Виявлена особлива чутливість до дії ТД НК-клітин, пригнічення їх функції поєднувалося з частими ГРЗ. Як клінічно, так і імунологічно відмічена більша схильність чоловіків до інфекційних респіраторних захворювань, а жінок до алергій. У психологічному плані у курців чоловіків виявлена більша схильність до дисфорій, порівняно з некурцями; часті ГРЗ у жінок були зв’язані з вищим рівнем тривожності та замкненості.
Клініко-імунні та психоемоційні зміни у хворих на бронхіальну астму і хронічний обструктивний бронхіт. Розлади імунітету мають важливе значення в патогенезі БА, однак стан імунного захисту при лікуванні цього захворювання практично не враховується. Оскільки значна роль в патогенезі БА відводиться вірусним інфекціям і навіть, за деякими даними літератури, до 80% загострень можуть бути зв’язані з ними (S.T. Holgate, 1997; R.C. Welliver, 1999), при проведенні клініко-імунних досліджень більша увага приділялася механізмам противірусного захисту та проявам його недостатності.
Звертає на себе увагу відмінність в імунній реактивності при інтермітуючому перебігу БА, порівняно з персистуючим (рис.1). При інтермітуючій БА виявлені нормальні значення НК активності, сироваткового ІФН та ФНП, тоді як при персистуючій (легкого, середньо важкого та важкого перебігу) –значення НК активності було вірогідно зниженими, а ІФН та ФНП –підвищеними, що свідчить про більш виражений дисбаланс імунного захисту при персистуючій БА. Не виключено, що підвищений рівень сироваткового ІФН та ФНП є результатом компенсаторних механізмів, які виникають внаслідок недостатності НК.
Рис. 1. Показники імунітету (у відсотках від норми, радіус кола відображає норму відповідного показника) при бронхіальній астмі інтермітуючого легкого (переривиста лінія) та персистуючого легкого, середньо важкого і важкого перебігу (суцільна лінія, товщина якої відображає важкість перебігу).
Примітка. * - вірогідні відмінності порівняно з контрольною групою.
Разом з тим, при інтермітуючій БА середні значення поглинальної здатності моноцитів і нейтрофілів, а також ІgА та ІgМ були значно вищими як порівняно з групою здорових, так і з хворими на персистуючу БА, у яких згадані показники були переважно в межах норми. На нашу думку, активація вказаних ланок як клітинного, так і гуморального захисту при інтермітуючій БА відображає адаптаційні та компенсаторні механізми у відповідь на підвищену алергізованість організму та, при інфекційному компоненті патогенезу, на часті та затяжні інфекції. При цьому, нормальні, по відношенню до здорових, значення відповідних показників при БА, очевидно, не можуть розглядатися як адекватні, адже дія патогенних факторів при персистуючій БА посилюється.
При легкій та середній важкості БА виявлена вірогідна від’ємна кореляція між частотою ГРЗ та НК активністю (відповідно К=-0,58 і К=-0,56) чи рівнем сироваткового ІФН (відповідно К=-0,30 і К=-0,72), що очевидно вказує на захисну роль нормальних значень НК активності та підвищених показників ІФН від вірусного зараження. З літератури також відомо, що ІФН-γ знижує синтез ІgE В-лімфоцитами у відповідь на стимуляцію IL-4, однак супресії вже простимульованих IL-4 клітин ІФН-γ не викликає (D.L. Musselman et al., 2001). Саме ця ситуація можлива при важкій БА, оскільки найвищі значення сироваткового ІФН відмічені саме у хворих з важким перебігом, а коефіцієнт кореляції частоти ГРЗ з ІФН при цьому був мінімальним (К=0,03). Згідно літературних даних, підвищена продукція ІФН при важкому перебігу БА може відігравати навіть патогенну роль, підтримуючи еозинофільне запалення (A.J. Frew, 1998). Не виключене патогенне значення і підвищених показників ФНП при важкій БА, оскільки відмічена виражена позитивна кореляція між частотою ГРЗ і рівнем ФНП при важкому перебігу хвороби (К=0,72). Разом з тим, при легкій БА кореляція була від’ємною (К=-0,42), вказуючи на захисну роль фактора. Відомо, що ФНП індукує синтез ІФН- НК-клітинами та є костимулятором ІL-2 залежної продукції ІФН лейкоцитами, який, у свою чергу, здатний активувати фагоцитарні клітини та НК (B.M. Goldman, 2000). Пригнічення стимульованої НСТ реакції при БА середньої важкості та важкого перебігу свідчить про виснаження функціональних резервів фагоцитів.
При вивченні імунних показників у хворих на ХОБ в залежності від важкості перебігу виявлено наступне. Cпостерігалося вірогідне зниження НК активності та стимульованого НСТ тесту при легкому перебігу ХОБ –відповідно (39,84,4)% і (1,50,2) ум.од.; помірної важкості –відповідно (26,25,0)% і (1,40,2) ум.од. і особливо важкого перебігу –відповідно (24,63,0) % і (1,20,1) ум.од., порівняно з контрольною групою –відповідно (55,42,9)% і (2,10,2) ум.од. Пригнічення цих показників у хворих на ХОБ очевидно є результатом дії екзогенних шкідливих факторів, оскільки вже у частини осіб з групи ризику ХНЗЛ спостерігалося зниження НК-активності, що сприяло виникненню частих та затяжних ГРЗ у них. Посереднім свідченням зниження елімінаційної функції фагоцитозу, на яке вказує пригнічення стимульованого НСТ тесту, є також підвищені, порівняно з контрольною групою (p<0,05), значення ЦІК у хворих на ХОБ легкого, помірного та важкого перебігу: (130,112,5)%, (125,212,4)% та (117,516,4)% відповідно.
Разом з тим, при помірному та важкому ХОБ, як і при БА, нормальні, порівняно зі здоровими, значення імунних показників (поглинальна здатність моноцитів, спонтанний НСТ тест, SIgA), були зниженими, порівняно з показниками при ХОБ легкого перебігу. Очевидно, активація певних ланок імунного захисту при легкому ХОБ відображає адаптаційні механізми у відповідь на пригнічення більш чутливих (НК-активності, стимульованого НСТ тесту) до дії шкідливих екзогенних факторів. Як і при БА, нормальні, по відношенню до здорових, значення відповідних показників у хворих при помірному і важкому перебігу ХОБ, очевидно, не можуть розглядатися як адекватні і свідчать про зрив адаптаційних процесів.
Щоб відповісти на запитання, зміни в яких показниках імунітету зв’язані з виникненням частих ГРЗ у хворих на ХОБ проведений кореляційний аналіз між цими параметрами. Найбільш виражені від’ємні зв’язки були виявлені між частотою ГРЗ і/або загостреннями хвороби в анамнезі та НК активністю і сироватковим ІgА. Причому, значення НК активності та ІgА були від’ємно вірогідно зв’язані з частими ГРЗ при легкому (відповідно К=-0,67 і К=-0,56) та помірному перебігу хвороби (відповідно К=-0,36 і К=-0,60), при важкому перебігу зв’язки були слабо виражені (відповідно К=-0,12 і К=-0,24).
Аналіз показників імунітету при різній важкості БА окремо у чоловіків і жінок дозволив нам виявити статеві особливості в імунній реактивності на клінічні прояви захворювання (рис. 2). Так, у чоловіків виражені зміни імунних показників (зниження титру комплементу, підвищення рівня протимікробних АТ) спостерігалися вже при інтермітуючій та персистуючій БА легкого перебігу. В той же час, у жінок при БА легкого перебігу рівень цих показників не виходив за межі нормальних значень. Очевидно зниження деяких ланок протиінфекційного імунітету та вища інфікованість є більш характерними для хворих на БА чоловіків, ніж для жінок, і спостерігаються у чоловіків на більш ранніх етапах патогенезу БА.
Рис. 2. Показники імунітету при БА інтермітуючого (1) та персистуючого легкого (2), середньо важкого (3) та важкого (4) перебігу у чоловіків та жінок .
Примітка.* –вірогідні відмінності (р < 0,05) між групами.
Як у чоловіків, так і у жінок при БА легкої та середньої важкості титр АТ до наднирників був підвищеним, очевидно відображаючи механізми, направлені на активацію цих залоз за рахунок рецепторної їх стимуляції (А. Ройт и др., 2000). Разом з тим при важкій БА у чоловіків, на відміну від жінок, виявлене виражене зниження даного показника. На наш погляд, це свідчить про більше виснаження функції наднирників і/або механізмів їх активації у чоловіків, порівняно з жінками, при важкому перебігу захворювання.
Аналіз показників імунітету при ХОБ різної важкості та тривалості окремо у чоловіків і у жінок, як і при БА, виявив статеві особливості в імунному реагуванні цих хворих. У чоловіків активація спонтанного НСТ тесту відмічена вже при легкому перебігу ХОБ (20,12,3)% (p<0,05 порівняно з контрольною групою), а у жінок при цьому середні значення показника були в межах норми (14,11,8)%, що може бути зв’язаним з більш частим та інтенсивним курінням чоловіків і, можливо, з більшою чутливістю деяких ланок імунітету чоловіків до шкідливих екзогенних впливів. При важкому ХОБ у чоловіків спостерігалося відносне вірогідне зниження НСТ тесту (12,01,3)%, порівняно з легким перебігом хвороби (p<0,05), а у жінок –навпаки, вірогідне відносне підвищення (22,31,3)%, порівняно з легким ХОБ (p<0,05), що вказує, як ми вважаємо, на більше виснаження захисних пристосувальних механізмів у чоловіків. Зв’язок між величиною НСТ тесту та тривалістю захворювання у чоловіків був негативним (К=-93), а у жінок позитивним (К=89). Зниження титру комплемента у чоловіків спостерігалося вже при легкому ХОБ (34,03,5) ум.од. (p<0,05), тоді як у жінок –тільки при важкому перебігу хвороби (40,12,2) ум.од, (p<0,05), що узгоджується з результатами, одержаними при БА. Підвищення рівня протимікробних АТ у чоловіків з ХОБ було більш вираженим, ніж у жінок: відповідно стафілококових (13,62,3) та (8,60,8) ум.од. (p<0,05); пневмококових (14,42,5) та (7,41,5) ум.од. (p<0,05), дана тенденція зберігалася при всіх ступенях важкості. Як і при БА, титр АТ до наднирників при важкому перебігу ХОБ у чоловіків був значно нижчим (6,31,7) ум.од., порівняно з жінками (21,05,5) ум.од. (p<0,01). Тобто, як і при БА, у чоловіків, порівняно з жінками, зміни в імунній реактивності, а також їх подальше виснаження спостерігалися при легшому і менш тривалому перебігу ХОБ, інфікованість у них була більш вираженою.
Дослідження психоемоційної реактивності хворих на БА і ХОБ вивчалося в залежності від важкості, тривалості захворювання, а також від статі. При вивченні психологічних профілів за тестом ММРІ у хворих на БА виявлені більш високі значення за клінічними шкалами, порівняно з контрольною групою здорових осіб, що вказує на зниження адаптаційних можливостей даної сфери та наявність дистресу, в основному тривожного характеру, з переважанням соматичних скарг та депресивними тенденціями. Виявлені виражені статеві відмінності у психоемоційному реагуванні на хронічне страждання при БА (табл. 1).
Зміни у психоемоційному реагуванні чоловіків, порівняно з групою здорових чоловіків, були відмічені тільки при БА середньої важкості перебігу (за 2 шкалою); при важкому перебігу БА ці відмінності зберігалися, але не посилювалися. У чоловіків з інтермітуючою та персистуючою БА легкого перебігу ми не відмітили вірогідних змін за ММРІ тестом, порівняно з контрольною групою.
Зміни у психологічних профілях жінок, порівняно з контрольною групою жінок, спостерігалися вже при інтермітуючій та персистуючій легкій БА, тобто при значно легшому перебігу захворювання, ніж у чоловіків. Причому ці підвищені значення (за 1, 7 та 8 шкалами) як при інтермітуючій, так і при легкій персистуючій БА не перевищували рівня загальновизнаної норми, тільки середні показники за 6 шкалою при легкій персистуючій БА були дещо вищими. Тобто жінки реагували не тільки при легшому перебігу хвороби, ніж чоловіки, але й у ширшому діапазоні –за більшою кількістю клінічних шкал. З посиленням важкості БА характер виявлених змін зберігався, але їх вираженість збільшувалася.
У чоловіків залежність від тривалості захворювання була більш вираженою, порівняно з залежністю від важкості хвороби. При тій самій важкості перебігу БА (середній) та меншій тривалості хвороби (< 5 років) змін у психологічних профілях ми не виявили, а при більшій тривалості (5-10 років) зміни виявлені за 2 та 0 шкалами, > 10 років –за 1, 2, 3, 4, 5, 6, 0 шкалами. У жінок з БА середньої важкості вже при тривалості менше 5 років спостерігалися зміни, порівняно з контрольною групою, за двома шкалами (6 та 8). При тривалості БА у жінок 5-10 років та більше 10 років зміни за шкалами ММРІ були практично однаковими (за 1, 2, 3, 6, 7, 8 та 0 шкалами).
Результати ММРІ-тесту в Т-балах (Mm) у групах чоловіків та жінок з бронхіальною астмою (БА) різного ступеня важкості
|
Клінічні шкали |
Інтермітуюча БА |
Персистуюча БА: |
||
|
легка |
середньої важкості |
важка |
||
|
Чоловіки 1 Жінки 1 |
56,74,1 ,24,1 ,93,8 ,33,9 ,73,1 ,22,8 ,94,3 ,25,0 ,83,4 50,33,2 47,73,5* ,23,3 ,82,5 ,32,9 ,22,8 ,22,8 ,63,3* ,23,0* ,03,0 52,32,2 |
61,36,5 ,93,6 ,93,7 ,83,0 ,03,3 ,74,2 ,12,3 ,48,3 ,83,3 48,04,9 46,73,9* ,93,4 ,62,4 ,63,3 ,82,9 ,42,4* ,75,5* ,75,5* ,55,1 49,84,1 |
61,53,1 ,13,3* ,93,7 ,32,1 ,43,0 ,92,2 ,92,3 ,15,2 ,21,9 55,11,7 49,83,9* ,52,5* ,83,5 ,13,2 ,02,9 ,52,8 ,13,5* ,73,8* ,12,9 51,92,5 |
59,44,5 ,03,1* 49,53,5 ,14,1 ,63,6 ,33,5 ,13,8 ,74,3 ,44,3 52,43,5 54,54,4* ,14,2* 63,74,8* ,73,3 ,53,0 ,74,3* ,33,8* ,13,8* ,84,5 53,73,9 |
Примітка. * - вірогідні відмінності порівняно з контрольною групою здорових чоловіків чи жінок.
Проведений кореляційний аналіз між віком хворих на БА та значеннями клінічних шкал ММРІ окремо у чоловіків та жінок. Виявлений виражений прямий зв’язок між тривожністю з депресивними тенденціями та віком у чоловіків, що проявлялося у позитивній кореляції з показниками 2 шкали (К=0,51) та від’ємною –з показниками 9 (К=-0,50). У жінок відмічений сильний прямий зв’язок між віком та значеннями 1 (К=0,79), 3 (К=0,70), 6 (К=0,60) та 8 (К=0,67) клінічних шкал, тобто у жінок з віком прямо зв’язаними були соматизація тривоги, витіснення факторів, що викликають тривогу та ригідністю афекту.
Як і у хворих на БА, найбільш виражений ступінь дистресу виявлений при важкому перебігу ХОБ, порівняно з відповідними групами хворих легкої і помірної важкості, а також групами здорових осіб, що, очевидно, вказує на зв’язок між несприятливими змінами у психоемоційному реагуванні та обструкцією бронхів. Як і при БА, відмічені статеві особливості психологічних профілів (рис. 3).
Рис. 3. Результати ММРІ (відсоток від норми) у групах чоловіків та жінок з хронічним обструктивним бронхітом (ХОБ) легкого, помірного і важкого перебігу.
Примітка. * - р < 0,05 порівняно з контрольною групою.
Якщо у жінок ознаки дистресу, спостерігалися за багатьма клінічними шкалами ММРІ і вже при легкому ХОБ (підвищення, порівняно з контрольною групою, за 1, 2, 3, 6, 7 і 8 шкалами), то у чоловіків –за одною-двома шкалами і тільки при помірному (зниження за 9 шкалою) і важкому перебігу захворювання (підвищення за 2 і зниження за 9 шкалами). У жінок зміни стосувалися широкого спектру емоційних характеристик (схильність до соматичної тривоги, демонстративної та обмежувальної поведінки, ригідності афекту) з незначними відмінностями в залежності від важкості хвороби, у чоловіків переважала схильність до депресивних реакцій при помірній важкості ХОБ з приєднанням тривожності при важкому ХОБ. Зниження балів за 4 шкалою при легкій ХОБ у чоловіків, на нашу думку, свідчить про пристосувальні психоемоційні реакції (схильність до конвенційності та прагнення стабільності). Слід зауважити, що саме за 4 шкалою відмічене підвищення балів у здорових чоловіків курців, що може свідчити про вплив куріння тютюну не тільки на імунні механізми в патогенезі ХОБ, але й на психоемоційні, відомо, що основним психоактивним компонентом ТД є нікотин (M.L.Sopori, W. Kozak, 1998).
Як у чоловіків, так і у жінок хворих на ХОБ виявлена залежність психоемоційної реактивності від тривалості захворювання. У чоловіків з ХОБ помірної важкості несприятливі психоемоційні зміни, по відношенню до здорових чоловіків, спостерігалися тільки при тривалості захворювання більше 10 років за 1, 2, 4, 6, 7, 8 та 0 шкалами ММРІ. Разом з тим, у жінок хворих на ХОБ, несприятливі психоемоційні зміни відмічені вже при тривалості менше 10 років (за 1, 3, 7 та 8 шкалами); при більшій тривалості зміни дещо посилювалися (додатково за 2, 6 та 0 шкалами).
Таким чином, при БА і ХОБ виявлені зв’язки між важкістю і тривалістю захворювання з одного боку, та імунними чи психоемоційними показниками –з іншого. При різній важкості БА та ХОБ відмічене як пригнічення, так і активація імунних параметрів; крім того, виділені розлади імунітету, що були зв’язані з виникненням частих ГРЗ. Одержані результати свідчать про доцільність проведення прицільної імунокорекції з врахуванням виявлених зрушень для одержання оптимального терапевтичного результату. Зміни в протиінфекційній резистентності у чоловіків спостерігалися на більш ранніх етапах розвитку БА і ХОБ, порівняно з жінками, що вказує не тільки на більшу схильність чоловіків до бронхо-легеневих інфекцій, але й про можливість переважання у жінок дещо інших механізмів у патогенезі цих захворювань, очевидно ГР бронхів, оскільки відома більша частота ГР саме у жінок (R. Pauwels, 1998). Встановлені статеві відмінності у психоемоційному реагуванні при різній важкості та тривалості БА і ХОБ: у жінок явища дистресу спостерігалися вже при легкому перебігу та незначній тривалості хвороби, у чоловіків –тільки при значних обструктивних змінах та тривалому перебігу. Виявлені статеві особливості доцільно враховувати при проведенні профілактичних та лікувальних заходів.
Взаємозв’язок між імунними, ендокринними і психоемоційними показниками при бронхіальній астмі та хронічному обструктивному бронхіті, їх залежність від клінічних проявів захворювання. У хворих на БА та ХОБ виявлені виражені психо-імунні взаємозв’язки, які залежали від клінічних проявів захворювання.
При легкому перебігу БА наявність об’єктивних ознак алергії (еозинофілії крові, підвищеного рівня IgE) поєднувалася з нижчими показниками за 2 шкалою ММРI (42,43,4) Т-балів, порівняно з хворими без цих ознак (52,42,9) Т-балів, (p<0,05), що відображало більшу схильність до тривожності та дисфорії у другій з цих груп. У зв’язку з цим, відсутнiсть об’єктивних проявів алергії при БА легкого перебігу, на нашу думку, свiдчить на користь психосоматичної природи захворювання. При наявності еозинофілії та підвищених значень ІgE у хворих на персистуючу БА легкий перебіг захворювання супроводжувався нижчими значеннями за 2 (47,13,2), 9 (59,02,7) та 0 шкалами (41,51,9) Т-балів, порівняно з середньою важкістю хвороби: відповідно (59,42,6), (51,52,4) та (53,02,6) Т-балів, (p<0,05 у кожному випадку), що свідчить про більшу схильність до тривожності, депресивних тенденцій та соціальної інтроверсії у хворих з важчою БА. Очевидно, саме ці психоемоційні особливості хворих сприяють важчому перебігу захворювання при однакових об’єктивних проявах алергії.
При вивченні психоемоційного стану хворих на БА та ХОБ в залежності від інших показників імунітету досліджувані групи підбиралися таким чином, щоб вони не відрізнялися за основними клінічними та функціональними параметрами. У хворих на БА при знижених титрах АТ до тканини наднирників спостерігалися підвищені показники за 2, 3, 4, 5 та 6 шкалами ММРІ: відповідно (66,55,1), (65,66,0), (58,85,0), (54,73,2) і (48,74,2) Т-балів, при нормальних АТ –за 5 (48,03,1) Т-балів (p<0,05) та 6 шкалами (59,04,1) Т-балів (p<0,05), порівняно з хворими з підвищеними АТ: відповідно (49,93,2), (50,73,6), (46,72,4), (39,23,0) і (47,03,2) Т-балів (p<0,05 у кожному випадку). Приведені дані показують, що при подібних клініко-функціональних проявах оптимальний психоемоційний стан відмічений при підвищеному рівні АТ до тканини наднирників, найменш сприятливий –при зниженому рівні АТ (схильність до тривожності, ригідності афекту, демонстративної поведінки та зниженого настрою). При проведенні цих досліджень у хворих на ХОБ, а також окремо у чоловіків та жінок характер змін зберігався.
Подібні зв’язки відмічені і при вивченні психоемоційного стану в залежності від рівня спонтанного НСТ тесту нейтрофілів. У хворих на БА і ХОБ при підвищених показниках НСТ реакції виявлені більш сприятливі психологічні профілі, порівняно з відповідними групами хворих з нормальними значеннями НСТ тесту. У чоловіків при нормальних значеннях показника спостерігалася більша схильність до тривожності та сенситивності (вищі значення за 2, 4 та 5 шкалами), у жінок –до соматизації тривоги, демонстративної поведінки та замкненості (вищі значення за 2, 4 та 5 шкалами). Оскільки АТ до наднирників посередньо відображають функціональну активність цих залоз, а НСТ тест виявляє ступінь подразнення нейтрофілів, будучи своєрідним дзеркалом гомеостазу, очевидно, що при хронічному патологічному процесі для підтримки відносної рівноваги в організмі, включаючи і психічну сферу, необхідне значне напруження захисних систем.
Інший характер зв’язків спостерігався між показниками психоемоційного стану та АТ до тканини легень, патогенетично найбільш ушкодженого органу при ХНЗЛ. При БА та ХОБ оптимальні психологічні профілі виявлені при нормальному титрі АТ до тканини легень, а менш сприятливі –при підвищених і знижених титрах. Як у чоловіків, так і у жінок при знижених та підвищених титрах АТ відмічені більша тривожність з іпохондричними тенденціями (вищі значення за 1 та 2 шкалами). При знижених титрах АТ до легеневої тканини, порівняно з групою з підвищеним титром, і у чоловіків, і у жінок відмічена більша сенситивність та замкнутість, що проявлялося у протилежно направлених змінах за 5 шкалою та підвищенням показників за 0 шкалою у чоловіків і за 8 –у жінок.
Проводився кореляційний аналіз між рівнем НК активності та клінічними шкалами у хворих на БА і ХОБ. Незалежно від статі, найбільш виражені позитивні зв’язки були виявлені між НК активністю та 9 шкалою (відповідно К=0,49 і К=0,54) у поєднанні з від’ємними –з 2 шкалою (відповідно К=-0,35 і К=-0,43), що свідчить про посилення тривоги та депресивних тенденцій при нижчих значеннях НК активності. Одержані результати узгоджуються з літературними даними, які вказують на високу частоту пригніченої функції НК при клінічній депресії (W. Jung, M. Irwin, 1999).
Проводився також кореляційний аналіз між рівнем cироваткового ІФН та показниками тесту Спілбергера і Бека у хворих на БА різного ступеня важкості. Звертає на себе увагу від’ємний, хоч і слабо виражений, зв'язок між рівнем ІФН та значеннями даних тестів при легкому (відповідно К=-0,20 і К=-0,28) та помірному (відповідно К=-0,21 і К=-0,12) перебігу захворювання, поряд з позитивним зв’язком при важкій БА (відповідно К=0,34 і К=0,41). Тобто, якщо при легшому перебігу БА нижчі показники тривожності та депресивних тенденцій спостерігалися при вищих показниках ІФН, то при важкому перебігу –при нижчих. Ці результати не суперечать літературним даним, згідно яких високі дози препаратів ІФН сприяють погіршенню психічного стану, зокрема виникненню депресії (K. Ademmer et al., 2001; O.I. Ekereke, 2002).
Проведений кореляційний аналіз зв’язків між показниками гормонів та значеннями шкал ММРІ окремо у чоловіків та жінок хворих на БА. Відмічені від’ємні зв’язки між рівнем ТТ4, ТТ3, кортізолу і значеннями невротичної тріади. Кореляції були більш вираженими у жінок між ТТ4 і 2 (К=-0,54) та 3 шкалами (К=-0,76), ТТ3 і 1 (К=-0,64) та 3 шкалами (К=-0,78); у чоловіків між ТТ3 і 2 шкалою (К=-0,51). Кортізол був від’ємно зв’язаний з 1 шкалою і у чоловіків (К=-0,32), і у жінок (К=-0,36), а також з 0 шкалою у жінок (К=-0,59). Від’ємні зв’язки між ТТ4, ТТ3 і 2 шкалою поєднувалися з вираженими позитивними показниками 9 шкали як у чоловіків (відповідно К=0,57 і К=0,73), так і у жінок (відповідно К=0,62 і К=0,81), що свідчить про депресивні тенденції на фоні тривожності при нижчих значеннях ТТ4, ТТ3 (у межах нормальних значень). Тобто, у хворих на БА при нижчих показниках ТТ4, ТТ3 і кортізолу, спостерігалася більша схильність до тривоги, особливо соматичної, з депресивними тенденціями, у жінок –також до демонстративної поведінки і замкненості; зв’язки між рівнями гормонів та показниками ММРІ у жінок переважно були сильнішими. Більш виражені рішучість та домінантність були зв’язані з вищими значеннями ТТ4, що проявлялося у протилежних кореляціях по відношенню до 5 шкали ММРІ у чоловіків (К=0,52) і жінок (К=-0,58).
Таким чином, у хворих на БА та ХОБ виявлені виражені психо-імунні та психо-ендокринні взаємозв’язки, які свідчать про необхідність нормального рівня одних ланок ендокринної та імунної систем (ТТ3 і ТТ4; НК активність, АТ до тканини легень) і напруження інших (кортізол; АТ до тканини наднирників, НСТ тест) для забезпечення оптимальної психоемоційної реактивності хворих. Разом з тим, підвищені значення частини показників (АТ до тканини легень, сироватковий ІФН при важкій БА) були зв’язані з вищою тривожністю та депресивними тенденціями. Виявлені результати свідчать про необхідність врахування характеру психо-імунних та психо-ендокринних взаемозв’язків при застосуванні як імунокорегуючих, так і психокорегуючих методів.
Методи корекції імунних і психоемоційних розладів при бронхіальній астмі та хронічному обструктивному бронхіті. Можливості впливу на виявлені імунні та психоемоційні розлади вивчалися при проведенні реабілітаційного лікування з застосуванням як медикаментозних, так і немедикаментозних методів.
З метою саногенетичного відновлення функціонального стану слизової оболонки бронхів у реабілітаційному лікуванні хворих на БА та ХОБ застосовували метод сольової аерозольтерапії. При БА клінічне поліпшення за астма рахунком спостерігалося як при легкому, так і при середньоважкому перебігу: відповідно до лікування (2,90,8) і (4,60,7), після лікування (1,10,3) і (2,60,5) балів, р<0,05 в обох випадках. При важкій БА метод не проводився, у зв'язку з загрозою ускладнень (J.K. Sont et al., 1995). Вірогідне підвищення ОФВ1 відмічене при легкій БА, при середньо важкому перебігу –теденція до підвищення. При вивченні імунних змін після проведення сольової аерозольтерапії при легкому перебігу БА відмічене вірогідне підвищення попередньо знижених значень комплементу, зниження АТ до стрептококів та до тканини бронхів, зниження попередньо підвищеного рівня ІгЕ, а також кількості лейкоцитів та еозинофілів у харкотинні. При середній важкості БА вірогідної зміни цих показників ми не спостерігали, але відмічена нормалізація попередньо зниженого рівня НК активності - при легкій БА показник був у межах норми і до лікування.
Вивчалася можливість впливу методом сольової аерозольтерапії на НК-активність мононуклеарів периферичної крові та місцевих, виділених з РБАЛ. Після проведення лікування у осіб з ризиком ХНЗЛ (курці тютюну з частими та затяжними ГРЗ) та при легкому ХОБ виявлене підвищення НК активності периферичної крові, вірогідне при легкому перебігу ХОБ; при ХОБ помірного та важкого перебігу підвищення функції клітин крові було мінімальним (рис. 4). Хоч середні значення НК-активності місцевих клітин РБАЛ вірогідно не змінилися після лікування, але звертає на себе увагу, що до лікування у 25% осіб з ризиком ХНЗЛ і у 35% хворих на легкий ХОБ місцева НК-активність не відмічалася, після сольової аерозольтерапії –виявлялася у всіх осіб з ризиком та легким ХОБ. Однак у хворих на ХОБ помірного і важкого перебігу як до лікування, так і після місцева НК-активність була мінімальною або практично не відмічалася. Тобто відновлення функції НК дихальних шляхів і периферичної крові з допомогою сольової аерозольтерапії можливе на етапі ризику та при легкому перебігу ХОБ. При проведенні лікування без сольової аерозольтерапії у відповідних групах порівняння підвищення НК-активності клітин крові відмічене тільки у хворих на ХОБ з клінічними проявами ГРЗ під час лікування, відновлення НК-активності клітин РБАЛ у хворих ми не спостерігали.
Рис. 4. Середні значення НK-активності крові та РБАЛ до (1) і після (2) сольової аерозольтерапії у осіб з ризиком ХНЗЛ та при ХОБ легкого, помірного та важкого перебігу.
Примітка. * - р<0,05 порівняно з контрольною групою; ● - р<0,05 порівняно з показниками до лікування.
Оскільки сольова аерозольтерапія не є однаково ефективною у різних хворих на БА, а у деяких може викликати ускладнення (А.В.Червинская и др., 2000), для прогнозування ефективності методу та можливості появи ускладнень був розроблений функціональний тест з гіпертонічним розчином NaCl. Як і очікувалося, у частини хворих (31,4%) відмічене вірогідне зниження ОФВ1 після проведення проби з гіпертонічним розчином, практично у всіх цих хворих спостерігалося незначне погіршення стану під час лікування (посилення кашлю, утруднення виділення харкотиння, поява або посилення утрудненого дихання) з поліпшенням до кінця курсу: ОФВ1 до лікування (76,95,3)%, після лікування –(88,76,1)%. При парадоксальній реакції (приріст ОФВ1, найбільш виражений через годину після проби), відміченій у 21% хворих, переважно при легкій БА, спостерігалося поліпшення клінічного та функціонального стану без проявів загострення: ОФВ1 до лікування (93,46,3)%, після –(110,14,5)%, р<0,05. При відсутності вірогідних змін ОФВ1 після проби частіше, порівняно з попередніми групами, ефекту від лікування не спостерігалося, зростання середнього значення ОФВ1 після лікування (92,05,1)%, порівняно з показниками до лікування (86,24,7)%, було незначним. Ці групи відрізнялися і за динамікою імунних показників, причому ліпші результати лікування відмічені при наявності вірогідних функціональних змін на пробу, що, очевидно, підтверджує тренувальний ефект сольової аерозольтерапії. Тобто, тип реагування на пробу з гіпертонічним розчином NaCl у хворих на БА дозволяв прогнозувати не тільки клініко-функціональні результати лікування, але й найбільш ймовірні імунні зміни в ході сольової аерозольтерапії.
Незалежно від початкових клінічних, функціональних та імунних показників, хворі БА з позитивною динамікою після реабілітаційного лікування з включенням сольової аерозольтерапії вірогідно відрізнялися за початковими психологічними показниками від хворих, у яких поліпшення не спостерігалося. У чоловіків без ефекту від лікування, порівняно з групою чоловіків з добрим та відмінним ефектом, відмічене підвищення показників за оціночними шкалами L –відповідно (63,75,0) і (49,44,7) Т-балів (р<0,05) i K –(58,42,1) і (47,14,5) Т-балів (р<0,05), що вказує на більшу конформність та стурбованість своїм соціальним статусом у першій з цих груп. У жінок без ефекту від лікування, порівняно з групою жінок з добрим та відмінним ефектом, відмічене підвищення показників за 2 шкалою: відповідно (65,01,9) і (55,93,9) Т-балів (р<0,05) та зниження за 9: відповідно (43,33,3) і (53,52,8) Т-балів (р<0,05), що свідчить про більш виражені тривожність та депресивні тенденції.
При динамічному вивченні психоемоційної реактивності хворих за тестами ММРІ, Бека та Спілбергера до і після сольової аерозольтерапії вірогідних змін показників ми не спостерігали. За 1 шкалою ММРІ зберігався підвищений рівень тривожності як у хворих БА: до лікування (57,02,9), після –(52,83,4) Т-балів, так і ХОБ: до лікування (60,73,6), після –(61,34,2) Т-балів. За тестом Спілбергера при БА спостерігалося незначне зниження показників, але у хворих, що постраждали від повені, відмічена навіть тенденція до підвищення балів (рис. 4). Тільки у пацієнтів, з якими ми проводили індивідуальні заняття з елементами раціональної психотерапії (з використанням результатів всіх виконаних тестів), виявлене вірогідне зниження балів за тестом Спілбергера після реабілітаційного лікування. При проведенні занять враховувалися виявлені нами статеві особливості психоемоційного реагування на захворювання. Так, у чоловіків заняття фокусувалися на реалістичному сприйнятті обмежувального впливу хвороби на життєві та соціальні функції, у жінок –на усвідомленні можливості дистресу, переважно тривожного характеру, вже при легкому перебігу хвороби з розробкою стратегії уміння справлятися з проблемами.
Інший немедикаментозний метод саногенетичного відновлення організму, вплив якого на клініко-імунні та психологічні показники ми вивчали, –це РДТ. Оскільки застосування тривалих курсів РДТ обмежується необхідністю госпіталізації, значною частотою ускладнень, психологічним бар’єром перед тривалою депревацією їжі (Э. Архий, 1997), більшу увагу ми зосередили на дослідженні ефективності коротких курсів. Під час коротких курсів рідше спостерігалися клінічні прояви ГРЗ (18,5%), ніж під час тривалих (36%, р<0,05). Вірусному зараженню могли сприяти нижчі значення НК активності, які ми виявили в останній день РП під час тривалих курсів РДТ (36,53,8)%, порівняно з короткими (45,53,2)% (р<0,05). Разом з тим, відсутній або незначний ефект частіше відмічався після коротких курсів РДТ (переважно у пацієнтів з надлишковою вагою), порівняно з тривалими (відповідно 22,1% і 8%, р<0,05), що очевидно зв’язане з більш вираженими елімінаційними та дезінтоксикаційними процесами при тривалих. Так, в кінці тривалих курсів попередньо підвищені значення ЦІК крові (128,514,5)% вірогідно знизилися (106,67,3)% (р<0,05), тоді як в кінці коротких курсів спостерігалася тільки тенденція до їх зниження: відповідно (130,813,5)% і (118,010,8)%. Вивчення психоемоційного стану в динаміці РДТ здійснювалося з допомогою тестів ММРІ та Спілбергера у хворих зі змішаною патологією дихальної та шлунково-кишкової систем. Тест ММРІ виконувався до і після РП під час тривалих курсів РДТ. Хоч вірогідних змін при цьому ми не спостерігали, але якщо до РДТ значення за 1 шкалою (соматична тривога), були підвищені (51,45,0) Т-балів, порівняно з контрольною групою здорових (40,02,0) Т-балів (р<0,05), то після РП відмічена нормалізація показника (48,65,3) Т-балів. Разом з тим, відмічене вірогідне зниження рівня тривожності за тестом Спілбергера (S-STAI) після коротких курсів РДТ: до лікування (47,12,2), після –(39,52,3) балів (р<0,05), що вказує на можливість нормалізації психоемоційного стану хворих з допомогою коротких курсів РДТ навіть без додаткової психотерапії.
Оскільки при середній важкості БА і ХОБ виявлене пригнічення функції НК та інші зміни в імунітеті, а результативність сольової аерозольтерапії для відновлення їх функції була недостатньою, з метою імунокорекції був застосований індуктор інтерферону циклоферон, у зв’язку з його здатністю стимулювати клітини-кілери та інші механізми протиінфекційного захисту (Ершов Ф.И. и др., 1999; Руденко А.А. и др., 2000). При важкому перебігу препарат не застосовувався, оскільки при важких БА і ХОБ ми не відмітили від'ємної вірогідної кореляції між активністю НК і частотою ГРЗ. Крім того, при важкій БА виявлені високі значення сироваткового ІФН та позитивна кореляція між його рівнем та депресивними тенденціями, що вказувало на можливість погіршення психоемоційного стану при застосуванні циклоферону у цих хворих. При середній важкості БА, як і при помірному перебігу ХОБ, у проспективному порівняльному дослідженні після курсу лікування циклофероном (основна група) відмічене зниження частоти ГРЗ і пов’язаних з ними загострень хвороби: до лікування (2,670,16), після – (1,670,16) ГРЗ за рік (р<0,01); у порівняльній групі хворих, що не лікувалися циклофероном, вірогідного зниження ми не спостерігали: до лікування (2,570,14), після –(2,00,28) ГРЗ за рік. Зниженню захворюваності ГРЗ очевидно сприяла активація показників імунітету, яку ми спостерігали в основній групі –відмічені підвищення функції НК: до лікування (32,33,1), після – (44,03,5)%, р<0,05; спонтанного НСТ тесту: до лікування (19,01,3), після –(26,02,2)%, р<0,01 та нормалізація титру АТ до пневмококів: до лікування (2,00,7), після –(11,33,2) ум. од., р<0,01. У порівняльній групі подібних змін ми не виявили. Оскільки препарати інтерферону можуть викликати психоневрологічні ускладнення, до і після лікування циклофероном контролювався рівень тривожності та депресивні тенденції, однак за показниками S-STAI і тесту Бека при проведенні лікування циклофероном ні при БА, ні при ХОБ вірогідних змін не виявили.
Для прогнозування ефективності циклоферону та інших імуномодулюючих препаратів розроблений спосіб вибору препарата і його оптимальної дози для корекції імунітету хворих з використанням нейтрофілів периферичної крові у спонтанному НСТ тесті.
Як показано вище, найбільш виражені зрушення в імунній та психоемоційній сфері виявлені при cередньому і особливо важкому перебігу БА і ХОБ, при цьому немедикаментозні методи виявилися малоефективними, а застосування циклоферону при важкому перебігу хвороби обмежувалося можливістю несприятливих змін як імунних, так і психічних. З іншого боку, високі дози кортикостероїдів у базисній терапії важкої БА можуть спричиняти як імунодепресію, так і психічні розлади (K. Wada et al., 2001). З літератури відома клінічна ефективність поєднаного застосування кортикостероїдів з антилейкотрієновими препаратами, що сприяє спарінг-ефекту (Л.А. Яшина, 2002; J.C. Virchow, 1998). У зв’язку з цим, у проспективному порівняльному дослідженні вивчався вплив на деякі показники імунітету та психоемоційний стан хворих БА середньо важкого та важкого персистуючого перебігу в фазі нестабільної ремісії поєднаного лікування кортикостероїдів з антилейкотрієновим препаратом монтелукаст (сінгулар). При клінічній (за астма рахунком) та функціональній (за ОФВ1) ефективності препарату у хворих на БА середньо важкого, як і важкого перебігу, виявлене зниження відносної кількості еозинофілів крові: до лікування (8,92,1), після - (3,21,7)%, p<0,05; підвищення титру АТ до тканини наднирників: до лікування (5,61,5), після - (9,81,0) ум. од., p<0,05; зниження рівня тривожності за шкалою Спілбергера: до лікування (42,62,5), після - (34,13,0) балів, р<0,05. При важкій БА відмічена також нормалізація попередньо підвищених показників депресії за тестом Бека: до лікування (9,71,2), після - (6,71,0) балів, р<0,05. При неефективній поєднаній терапії подібних змін ми не відмітили. У групі порівняння хворих на важку БА (у яких для поліпшення клінічного стану доза кортикостероїдів збільшувалася, або до інгаляційних додавалися системні) на фоні вірогідних позитивних клінічних та функціональних змін, сприятливої динаміки в імунній та психічній сфері ми не спостерігали.
Для виявлення чутливих до монтелукасту хворих на БА відмічена висока інформативність еозинофілії харкотиння (3,4 ум.од.) та підвищення загального IgE крові (2,6 ум.од). Показано також, що 3-денний прийом препарату відображав клінічну та функціональну його ефективність і при тривалому застосуванні.
Таким чином показано, що для корекції виявлених імунних та психоемоційних розладів у реабілітаційному лікуванні хворих на БА і ХОБ доцільно застосувати як немедикаментозні, так і медикаментозні засоби, що, в свою чергу, матиме сприятливий вплив на клінічний перебіг цих захворювань. При легкому перебігу захворювань та у осіб з ризиком ХНЗЛ відмічена ефективність немедикаментозних методів - сольової аерозольтерапії та РДТ; при середній важкості спостерігалася позитивна імунокорегуюча дія циклоферону; показана також клінічна ефективність застосування раціональної психотерапії. У хворих з середньоважким і важким перебігом БА сприятливий імуно- і психокорегуючий вплив мала поєднана терапія кортикостероїдів з антилейкотрієновим препаратом.
ВИСНОВКИ
У дисертаційній роботі обґрунтований новий науковий напрямок у пульмонології –визначення ролі імунного дисбалансу в поєднанні з психоемоційними змінами у патогенезі та клініці бронхіальної астми і хронічного обструктивного бронхіту, розроблений диференційований підхід до корекції виявлених розладів при різній важкості цих захворювань та на етапі ризику розвитку хронічних неспецифічних захворювань легень.
. У хворих на БА і ХОБ різного ступеня важкості та у осіб з ризиком розвитку ХНЗЛ встановлені особливості змін у показниках імунітету, по відношенню до здорових людей без факторів ризику, що необхідно враховувати при проведенні профілактичних та лікувальних заходів. При інтермітуючій БА, як і на етапі ризику, відмічене підвищення значень фагоцитозу, секреторного та сироваткового IgА; при персистуючому перебігу хвороби –відносне зниження цих показників до нормального рівня для здорових, а також пригнічення НК активності та підвищення значень сироваткового ІФН та ФНП. При легкому перебігу ХОБ виявлена активація поглинальної здатності фагоцитів з поступовим зниженням при помірному і важкому перебігу, а також пригнічення НК активності та стимульованого НСТ тесту, найбільш виражене при важкому ХОБ.
. Встановлені зміни в показниках імунітету, пов'язані з частими ГРЗ як на етапі ризику розвитку ХНЗЛ, так і при БА та ХОБ. У осіб з ризиком (курців тютюну) часті ГРЗ поєднуються з пригніченням функції НК та зниженням кількості CD4 лімфоцитів і рівня сироваткового IgA. При БА і ХОБ, в залежності від ступеня важкості, відмічені різного характеру та вираженості зв'язки між частотою ГРЗ і/або загостреннями хвороби та параметрами імунітету. Якщо при легкому перебігу захворювання, як переважно і при середній важкості, залежність між частотою ГРЗ і значеннями НК активності (К=-0,65), сироваткового ІФН (К=-0,35), ФНП (К=-0,42) та ін. є виражено від’ємною, то при важкому –вірогідний зв’язок відсутній, або навіть є сильним позитивним (ФНП: К=0,72), вказуючи на різну ступінь захисної ролі цих показників при різній важкості перебігу БА чи ХОБ.
. Встановлені статеві відмінності клініко-імунної реактивності у практично здорових осіб на дію факторів ризику ХНЗЛ, а у хворих на БА та ХОБ різної важкості і тривалості перебігу на клінічні прояви захворювання. У курців тютюну при клінічних дослідженнях відмічена більша схильність чоловіків до інфекційних захворювань бронхо-легеневої системи, а жінок до алергій. Знижені титри комплементу, підвищення значень протимікробних антитіл, спонтанного НСТ тесту, загального IgЕ та кількості еозинофілів крові у чоловіків спостерігаються вже при легкому перебігу БА і ХОБ, і навіть на етапі ризику, у жінок ці зміни відмічені тільки при важчому та більш тривалому перебігу захворювань.
. У хворих на БА та ХОБ виявлені однонаправлені зміни психологічних профілів за даними ММРІ, тобто більш високі значення, порівняно з контрольною групою здорових, що свідчать про наявність дистресу, в основному тривожного характеру, з переважанням соматичних скарг та депресивними тенденціями.
5. Встановлені статеві відмінності у психоемоційному реагуванні при різній важкості та тривалості БА і ХОБ на клінічні прояви захворювання. У жінок підвищені значення за клінічними шкалами ММРІ (явища дистресу) спостерігаються вже при легкому перебігу та незначній тривалості БА і ХОБ, а також у ширшому діапазоні (за більшою кількістю шкал). У чоловіків вірогідні зміни за ММРІ виявлені тільки при середньої важкості та важкому перебігу БА і ХОБ. Залежність психоемоційного реагування від тривалості захворювання у чоловіків є більш вираженою, порівняно з залежністю від важкості хвороби. При БА і ХОБ у чоловіків з віком прямо зв’язані тривожність (К=0,51) та депресивні тенденції (К=0,50), у жінок –соматична тривога (К=0,79), витіснення факторів, що викликають тривогу (К=0,70), та ригідність афекту (К=0,67).
6. У хворих на БА та ХОБ виявлені виражені психо-імунні та психо-ендокринні взаємозв’язки. Більш сприятливі психологічні показники характерні для хворих з нормальними значеннями НК активності, антитіл до тканини легень та рівнів ТТ3 і ТТ4; а також з підвищеними показниками НСТ тесту, антитіл до наднирників та рівня кортізолу. Виявлені зв’язки свідчать про необхідність нормального рівня або напруження деяких ланок ендокринної та імунної систем для забезпечення оптимальної психоемоційної реактивності. Однак при важкій БА відмічені більш високі значення тривожності та депресивних тенденцій при вищих показниках сироваткового ІФН, вказуючи на можливість патогенного впливу цього фактора на психічну сферу. Важчий перебіг захворювання у хворих БА при однакових лабораторних проявах алергії (еозинофілії, підвищеному рівні IgE крові) зв’язаний з більш вираженими тривожністю, депресивними тенденціями та соціальною інтроверсією.
7. У хворих з легким перебігом БА, поряд з клінічною ефективністю та поліпшенням ФЗД, відмічена також імунокорегуюча дія сольової аерозольтерапії (нормалізація показників комплементу, протимікробних АТ, ІgЕ, еозинофілів та ін.). Після сольової аерозольтерапії у осіб з ризиком розвитку ХНЗЛ та при легкому перебігу ХОБ, але не у хворих помірного та важкого перебігу, показане відновлення НК функції клітин периферичної крові та дихальних шляхів, яке поєднувалося зі зниженням захворюваності ГРЗ. Виявлений зв’язок між пробою з гіпертонічним розчином NaCl і клінічною та імунорегулюючою ефективністю сольової аерозольтерапії.
8. У реабілітаційному лікуванні хворих на БА легкого перебігу ефективним є застосування коротких курсів РДТ, відмічені переваги перед тривалими курсами: менш виражене пригнічення показників противірусного імунного захисту (НК активності) та менша ймовірність виникнення ГРЗ. Виявлене вірогідне зниження рівня тривожності після коротких курсів РДТ.
9. Після застосуванні препарату циклоферон в комплексному реабілітаційному лікуванні хворих на БА і ХОБ середньої важкості перебігу відмічені активація клітинних та гуморальних механізмів протиінфекційного захисту (функції НК, спонтанного НСТ тесту, рівня протимікробних антитіл) у поєднанні з подальшим зниженням частоти ГРЗ і/або загострень хвороби (р<0,01); у групах хворих на БА і ХОБ, що не проходили лікування циклофероном, подібних змін не виявлено.
10. У хворих на персистуючу БА середньо важкого та важкого перебігу клінічна ефективність і поліпшення функції зовнішнього дихання при поєднаній терапії кортикостероїдів з антилейкотрієновим препаратом монтелукаст супроводжується зниженням рівня тривожності та депресивних тенденцій, а також нормалізацією кількості еозинофілів крові і підвищенням титру антитіл до тканини наднирників. Для виявлення чутливих до монтелукасту хворих на БА відмічена інформативність таких показників: кількості еозинофілів харкотиння, загального IgE крові та функціонального тесту з цим препаратом.
11. У хворих на БА та ХОБ встановлена залежність клінічної та функціональної ефективності реабілітаційного лікування від початкового психоемоційчного стану при поступленні: меншу ефективність терапії за даними ММРІ у чоловіків зумовлюють конвенційність та конформність, у жінок –тривожність та депресивні тенденції. Показана клінічна та психокорегуюча ефективність раціональної психотерапії з врахуванням статевих особливостей психоемоційного реагування хворих при проведенні комплексного реабілітаційного лікування.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. При проведенні комплексного реабілітаційного лікування у хворих на БА і ХОБ рекомендується враховувати особливості імунних та психоемоційних змін, психо-імунні та психо-ендокринні зв’язки в залежності від важкості та тривалості захворювання, статі та віку хворих.
. Для активації протиінфекційного захисту як місцевого дихальних шляхів, так і периферичної крові у хворих на БА і ХОБ легкого перебігу, а також у осіб з ризиком ХНЗЛ ефективним є застосування сольової аерозольтерапії. Функціональна проба з гіпертонічним розчином NaCl пропонується для прогнозування ефективності сольової аерозольтерапії у хворих на БА.
. Для корекції імунного та психоемоційного стану у хворих на БА легкого перебігу пропонуються короткі курси розвантажувально-дієтичної терапії, які, порівняно з тривалими курсами, ширше можуть використовуватися як у стаціонарній, так і в амбулаторній практиці завдяки більшій доступності і безпечності.
. У комплексному реабілітаційному лікуванні хворих на БА і ХОБ середньої важкості запропонований короткий курс терапії циклофероном для активації гуморальних та клітинних ланок протиінфекційного захисту, перш за все противірусного, та зниження захворюваності гострими респіраторними інфекціями. Розроблений спосіб вибору імуномодулятора та його оптимальної дози може застосовуватися для адекватної імунокорекції.
. У хворих на персистуючу БА середньої важкості та важкого перебігу доцільним є застосування поєднаної терапії кортикостероїдів з антилейкотрієновим препаратом, яка, поряд з клінічною і функціональною ефективністю, сприяє також корекції імунного та психоемоційного статусу. Для виявлення позитивної чутливості до антилейкотрієнового препарату монтелукаст у хворих на БА рекомендовано застосовувати розроблений нами функціональний тест з оцінкою відібраних інформативних імунних показників (еозинофіли харкотиння, ІgЕ крові).
6. Для корекції психоемоційних розладів у хворих на БА і ХОБ ефективним є використання раціональної психотерапії з врахуванням виявлених статевих особливостей реагування на клінічні прояви захворювання. У чоловіків заняття рекомендується фокусувати на реалістичному сприйнятті обмежувального впливу хвороби на життєві та соціальні функції, у жінок –на усвідомленні можливості дистресу, переважно тривожного характеру, вже при легкому перебігу хвороби, з розробкою стратегії уміння справлятися з проблемами.
7. У хворих на БА і ХОБ доцільним є застосування тесту ММРІ при підозрі на наявність психоемоційних розладів з метою їх виявлення та використання результатів тесту при проведенні раціональної психотерапії в комплексному реабілітаційному лікуванні. Для динамічного контролю змін психоемоційного стану більш доцільним є використання тестів Спілбергера та Бека.
Список опублікованих праць за темою дисертації
Товт-Коршинська М.І. Клініко-імунні та психоемоційні розлади в патогенезі бронхіальної астми і хронічного обструктивного бронхіту, методи їх корекції. –Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.27 –пульмонологія. –Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського, Київ, 2003.
Робота присвячена вивченню імунних та психоемоційних розладів, їх взаємозв’язку та можливостей їх корекції при різній важкості бронхіальної астми (БА) і хронічного обструктивного бронхіту (ХОБ), а також у осіб з ризиком розвитку хронічних неспецифічних захворювань легень (ХНЗЛ). Встановлений різного характеру та вираженості дисбаланс, по відношенню до здорових людей, у показниках імунітету хворих на БА і ХОБ різного ступеня важкості, що необхідно враховувати при проведенні профілактичних та лікувальних заходів. Виявлені зміни параметрів імунітету, які у осіб на етапі ризику та у хворих на БА і ХОБ зв’язані з частими гострими респіраторними інфекціями і/або загостреннями хвороби. Встановлені статеві відмінності клініко-імунної реактивності у практично здорових осіб на дію факторів ризику ХНЗЛ, а у хворих на БА та ХОБ на клінічні прояви захворювання. Виявлені відхилення у психологічних профілях хворих на БА і ХОБ вказують на зміни переважно тривожного характеру, їх залежність від клінічних проявів, тривалості захворювання та від віку і статі хворих. Виявлені психо-імунні та психо-ендокринні зв’язки у хворих на БА та ХОБ свідчать про необхідність нормального рівня одних ланок імунної та ендокринної систем і напруження інших для забезпечення оптимальної психоемоційної реактивності. Розроблений диференційований підхід до імуно- і психокорекції при різній важкості БА і ХОБ з застосуванням медикаментозних (лікування циклофероном, поєднана терапія кортикостероїдами і антилейкотрієновим препаратом) і немедикаментозних методів (сольова аерозоль терапія, розвантажувально-дієтична терапія, раціональна психотерапія).
Ключові слова: бронхіальна астма, хронічний обструктивний бронхіт, імунітет, психоемоційний стан, корекція розладів.
Tovt-Korshynska M.I. Clinical-immune and psychoemotional alterations in pathogenesis of bronchial asthma and chronic obstructive bronchitis, methods of their correction. –Manuscript.
Thesis for the doctor’s degree in medicine in speciality 14.01.27. –pulmonary medicine. Institute of phthisiology and pulmonology named after F.G. Yanovsky, Kyiv, 2003.
The work is devoted to the research of immune and psycho emotional disturbances, their connection and methods of correction in bronchial asthma (BA), chronic obstructive bronchitis (COB) patients, and in subjects with risk of their development. Immune test’s imbalance of different type and expression was detected in BA and COB patients with different severity, what is necessary to mean while conducting preventive and treating methods. We revealed immune parameters changes, which were connected with frequent acute respiratory infections and/or disease exacerbation in BA and COB patients or in subjects with risk of their development. Gender differences of clinical and immune reactivity in BA and COB patients or in subjects with risk of their development were shown. Psychological profiles in BA and COB patients reflect changes mainly of anxiety type, which depend on patient’s gender, age, clinical manifestation and duration of the disease. The revealed psycho-immune and psycho-endocrine connections in BA and COB patients reflect the necessity of some immune and endocrine functions’normal level and high level of other’s for optimal psycho emotional reactivity. The system of differential approach to immune and psycho emotional disorders treatment in BA and COB patients with different severity was elaborated utilizing pharmacological (treatment with cycloferonum, combined therapy with corticosteroids and leukotriene-receptor antagonist) and non pharmacological methods (salt aerosol therapy, fasting therapy, cognitive psychotherapy).
Key words: bronchial asthma, chronic obstructive bronchitis, immunity, psychoemotional state, disorders treatment.
Товт-Коршинская М.И. Клинико-иммунные и психоэмоциональные изменения в патогенезе бронхиальной астмы и хронического обструктивного бронхита, методы их коррекции. –Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.27 –пульмонология. –Институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского, Киев, 2003.
Работа посвящена изучению иммунных и психоэмоциональных расстройств, их взаимосвязи и возможностей коррекции при различной тяжести бронхиальной астме (БА) и хроническом обструктивном бронхите (ХОБ), а также у лиц с риском развития хронических неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ). Обнаружен дисбаланс различного характера и выраженности, по отношению к здоровым людям, в показателях иммунитета (натуральной киллерной (НК) активности, сывороточного интерферона (ИФН), фактора некроза опухолей, функции фагоцитирующих клеток, показателей гуморального иммунитета и др.) у больных БА и ХОБ различной тяжести течения, что необходимо учитывать при проведении профилактических и лечебных мероприятий. Выявлены изменения в параметрах иммунитета, которые у больных БА и ХОБ, а также у лиц с риском ХНЗЛ связаны с частыми острыми респираторными инфекциями и/или обострениями заболевания. Установлены половые различия в иммунном реагировании на клинические проявления болезни при различной степени тяжести БА і ХОБ. Сниженные титры комплемента, повышение значений противомикробных антител, спонтанного теста с нитросиним тетразолием, общего IgЕ и количества эозинофилов крови у мужчин отмечаются уже при легком течении БА і ХОБ, у женщин –только при более тяжелом и длительном течении заболевания.
Психологические профили, выявленные у больных БА и ХОБ по тесту ММРI, свидетельствует об однонаправленности отклонений, преимущественно тревожного характера, с преобладанием соматических жалоб и депрессивными тенденциями; характер изменений зависел от тяжести и продолжительности заболевания, а также от возраста больных. Проявления дистресса у женщин наблюдались уже при легком течении БА и ХОБ, у мужчин –лишь при средней тяжести и тяжелом течении болезни. Обнаруженные связи между психологическими профилями и иммунными или гормональными показателями у больных БА и ХОБ свидетельствуют о необходимости нормального уровня некоторых звеньев иммунной и эндокринной систем (НК активности, титра антител к ткани легких; ТТ3, ТТ4) и повышенного уровня других (функции фагоцитов, титра антител к ткани надпочечников, уровня кортизола,) для обеспечения оптимальной психоэмоциональной реактивности. При тяжелой БА более высокий уровень тревожности и депрессии отмечены при более высоких показателях ИФН, указывая на возможность патогенного влияния этого фактора на психическую сферу.
Разработаны методы коррекции выявленных иммунных и психоэмоциональных расстройств при проведении реабилитационного лечения у больных БА и ХОБ а также у лиц с риском их развития. У больных с легким течением БА и ХОБ, наряду с клинической эффективностью и улучшением функции внешнего дыхания, отмечено также иммунокоррегирующее действие солевой аэрозольтерапии. При проведении солевой аэрозольтерапии наблюдалось восстановление угнетенной функции НК, выделенных из жидкости бронхо-альвеолярного лаважа и периферической крови, у лиц с риском ХНЗЛ и при легком ХОБ, но не у больных умеренного и тяжелого течения ХОБ. При легкой БА показаны также преимущества коротких курсов разгрузочно-диетической терапии (РДТ) по сравнению с длительными курсами: менее выраженное угнетение показателей противовирусной иммунной защиты (НК активности) и меньшая вероятность развития острой вирусной инфекции. Выявлено достоверное снижение уровня тревожности после коротких курсов РДТ. При использовании иммуномодулирующего препарата циклоферон в реабилитационном лечении больных БА и ХОБ средней тяжести выявлена активация гуморальных и клеточных механизмов противоинфекционной защиты с дальнейшим снижением частоты острых респираторных инфекций и обострений заболевания. У больных БА среднетяжелого и тяжелого течения при клинической и функциональной эффективности сочетанной терапии стероидов с антилейкотриеновым препаратом наблюдается также улучшение психоэмоционального состояния и нормализация иммунных показателей. Показана клиническая и психорегулирующая эффективность рациональной психотерапии с учетом половых особенностей психоэмоционального реагирования у больных БА и ХОБ при проведении комплексного реабилитационного лечения. Разработаны информативные способы прогнозирования эффективности отобранных методов лечения на основании клинико-функциональных, иммунных и психологических показателей.
Ключевые слова: бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, иммунитет, психоэмоциональный статус, коррекция расстройств.