реферат дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук Харків 1999 Дисертаці

Работа добавлена на сайт samzan.net:

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ

УНІВЕРСИТЕТ

ЛЕБЕЦ Ірина Степанівна

УДК 616.72-002-031.2-053.5/6

ОСОБЛИВОСТІ СУЧАСНОГО ПЕРЕБІГУ

ХРОНІЧНИХ АРТРИТІВ У ПІДЛІТКІВ

( КЛІНІКА, ДІАГНОСТИКА,   ЛІКУВАННЯ )

14.01.10 - педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Харків - 1999

    Дисертація є рукописом.

    Робота виконана в Українському науково-дослідному  інституті охорони здоров'я дітей і підлітків МОЗ України, м. Харків.

Науковий консультант:

* доктор медичних наук, професор, Заслужений діяч науки і техніки України

     КОСТЮРІНА Галина Микитівна, Український науково-дослідний інститут охорони здоров'я дітей і підлітків, м.Харків, головний науковий співробітник.

    Офіційні опоненти:

   * доктор медичних наук, професор

    СУКАЧОВА Галина Іванівна, Харківський державний медичний університет, професор кафедри факультетської педіатрії з медичною генетикою;

    *доктор медичних наук, професор, Заслужений діяч науки і техніки України

    ІВАНОВА Маргарита Василівна Кримський державний медичний університет, завідувач кафедри госпітальної педіатрії;

* доктор медичних наук, професор

    ДРИНЕВСЬКИЙ Микола Павлович, Український науково-дослідний інститут дитячої курортології і фізіотерапії, МОЗ України, м.Євпаторія, директор інституту.

Провідна установа –Інститут  педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, відділення диференційної діагностики, профілактики і терапії захворювань внутрішніх органів у дітей, м. Київ.

    Захист відбудеться  “ 24 " червня 1999г.    о 12 год.

на засіданні спеціалізованої  вченої ради Д 64.600.04. при Харківському державному медичному університеті МОЗ України (310022, м. Харків, пр. Леніна 4).

    З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Харківського державного медичного університету ( 310022, м. Харків, пр.Леніна, 4).

Автореферат розісланий “ 21 "  травня   1999 року.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради, доцент                                 Овчаренко Л.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

    Актуальність проблеми. Хвороби суглобів ( ХС ) значно поширені і часто є причиною тимчасової непрацездатності і ранньої інвалідизації хворих молодого віку (Насонова В.А. c соавт., 1997). У останні десятиріччя  спостерігається зростання частоти як запальних, так і дегенеративних уражень опорно-рухового апарату у всіх вікових групах, в тому числі у дітей і підлітків (Мелихова Н.И., 1991; Дмитрова Н.А.,1997; Андреева Е.И. с соавт., 1998). Разом з тим,  у хворих на етапах статевого дозрівання, в періоді нейро-ендокринної перебудови організму, що супроводжується особливостями функціонування більшості органів і систем, ХС - найменш вивчені (Костюрина Г.Н. с соавт., 1997 ). Передусім це відноситься до ювенільного хронічного артриту (ЮХА), який згідно з сучасною Міжнародною класифікацією ревматичних захворювань (РЗ) виділений в окрему рубрику. До цього часу не встановлено, чи є ЮХА окремою нозологічною формою або являє збірну групу хвороб із схожою клінічною симптоматикою і використовується у разі неможливості встановлення належності до конкретної нозологічної форми (Кузьмина Н.Н., 1995; Шайков А.В., 1995; Prier A.M., 1993 ). Переконливі докази відносно правомірності таких уявлень на основі тривалих клінічних спостережень і параклінічних досліджень відсутні. Схожість, особливо на ранніх етапах розвитку, в клінічній симптоматиці суглобового синдрому при ЮХА і ювенільному ревматоїдному артриті (ЮРА), реактивних артритах ( РеА ), анкілозуючому спондилоартриті ( АС ), а іноді й дегенеративних процесах при відсутності діагностичних і диференціально-діагностичних критеріїв для більшості вказаних захворювань в підлітковому віці утрудняє своєчасну діагностику, збільшує строки встановлення правильного діагнозу і призначення адекватної терапії від декількох місяців до року і більше, що сприяє формуванню тяжких, прогресуючих варіантів перебігу і несприятливих наслідків суглобової патології (Никишина И.П. с соавт., 1996; Борисова Т.П. с соавт., 1997; Amor B. et al,  1989 ).

Дослідження останніх років не тільки стали основою до зміни структури класифікації РЗ, у тому числі захворювань суглобів в дитячому і підлітковому віці, але і визначили ряд спірних і невирішених питань, що стосуються однорідності окремих клінічних форм і варіантів перебігу ЮРА. Дискутуються питання: всі форми ЮРА - єдине захворювання чи самостійні хвороби. Особливу проблему в юнацькому віці становлять реактивні артрити, при яких мало вивчені еволюція  суглобового синдрому і наслідки (Смирнов В.С. с соавт., 1990; Алексеева Е.И. с соавт.. 1998, Fernandes-Vina M.A., 1990).  

Значущість імунної системи в розвитку  РЗ, в тому числі  хвороб суглобів і роль імунопатологічних процесів в ураженні сполучної тканини ( СТ ) відомі (Насонов Е.Л.,1994; Maerker-Alser G., 1990; Romagnoli P. et al,  1992;Harris E.D., 1993 ). Однак у підлітків ці аспекти  суглобової патології   вивчені недостатньо, особливо  при ЮХА. Їх розв'язання  дозволило б розкрити інтимні механізми формування не тільки ЮХА, але ЮРА, РеА та інших хронічних артритів (ХА), а також отримати певні докази відносно самостійності і однорідності як нозологічних форм ЮХА і ЮРА.

    Питання статевої детермінації РЗ та існуючий двонаправлений зв'язок між імунною і ендокринною системами, передусім статевими гормонами (Blalok J.K., 1989; Straube M. et al,  1989; Amento E.P., 1993 ) передбачають їх роль і в суглобовій патології у підлітків. Вивчення клінічної симптоматики ХА у хворих на різних етапах статевого дозрівання з урахуванням порушень в імуногенезі, з боку статевих стероїдів   сприяло  б як поліпшенню діагностики  захворювань в підлітковому віці, так і уточненню важливих ланок патогенезу даної патології.

У розвитку РЗ значна роль відводиться генетичним факторам. Основні напрями генетичних досліджень торкаються ролі спадковості і середовища в детермінації захворювань, генетичної структури схильності та її взаємодія з клінічним поліморфізмом, встановлення типу успадкування і асоціацій генетичних маркерів з хворобою (Беневоленская Л.И., 1989; Сидельникова С.М.,  1991; Rahman M.U. et al,1993; Walder R.L.,1993). Однак при таких захворюваннях, як  ЮХА, ЮРА і РеА  в підлітковому віці подібні дослідження нечисленні, виконані у різних популяційних групах і суттєво відрізняються за результатами. Разом з тим, дані у цій галузі могли б сприяти розшифровці суті захворювань, більш чіткому визначенню їх структури, розширенню діагностичних можливостей і поліпшенню прогнозу.

    Лікування ХС є однією із складних проблем підліткової ревматології  в зв'язку з різноманіттям нозологічних форм з ураженням суглобів, клінічним поліморфізмом, властивим більшості захворювань, недостатньою їх вивченістю. Найбільш розроблені питання лікування ЮРА. Значне розширення арсеналу антиревматичних засобів і накопичення досвіду їх клінічного застосування дозволило  істотно удосконалити принципи і методи терапії цієї важкої недуги (Насонов Е.Л., 1996; Дриневський М.П. із співавт., 1997;.Коваленко В.М, 1997; Шахбазян И.Е. с соавт., 1997; Артамонова Г.Ф. с соавт., 1998; та інш. ). Разом з тим, і при цій нозологічній формі не вирішені питання, що стосуються вибору препаратів при окремих клінічних варіантах, необхідності тривалого застосування базисних і гормональних препаратів, що значно знижує можливості більш сприятливих наслідків захворювання. Вищезгадане свідчить про медичну і соціальну значущість даної патології в підлітковому віці і визначає актуальність проблеми і проведеного дослідження.

    Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалася в рамках союзних, республіканських програм (ДКНТ ), двосторонньої міжнародної співпраці з Польщею і була  фрагментом таких комплексних НДР: “Вдосконалення методів раннього виявлення і реабілітації підлітків із захворюваннями суглобів, системним червоним вовчаком і ревматизмом на основі вивчення клініко-патогенетичних особливостей розвитку з метою підвищення якості ревматологічної допомоги у даному віковому періоді” ( номер державної реєстрації - 01.88.0069576, шифр  СН.19.14.00 12.88) і “Лікування підлітків, хворих на запальні захворювання суглобів, на стаціонарному, поліклінічному і санаторному етапах“ (номер державної реєстрації - 3.0193 02964100, шифр 01.05.00/005-93 ).

     Мета роботи - вдосконалення методів діагностики, лікування і диспансерного спостереження підлітків, хворих на хронічні артрити.

    Відповідно до цільової установки були визначені наступні задачі:                               

    1. Вивчити особливості початкових клінічних проявів, еволюцію симптоматики і наслідки хронічних артритів різної природи у підлітків з урахуванням періоду статевого дозрівання.

. Дослідити у підлітків стан  метаболізму сполучно-тканинних структур, мікроциркуляції, окремих компонентів імунної системи і вміст статевих стероїдів при різних клінічних формах хронічних артритів.

    3. Визначити  роль  генетичних факторів у розвитку ювенільного хронічного і реактивного артритів і уточнити асоціації хронічних артритів з генетичними  маркерами.

    4. З'ясувати  взаємозв'язок статевих стероїдів, імунологічних показників,  компонентів  сполучної тканини і генетичних маркерів у розвитку хронічних артритів.

. Розробити критерії диференціальної діагностики артритів різної природи і прогнозування тяжкості їх перебігу.

. Дати пропозиції щодо  диференційованого лікування неревматоїдних артритів, оцінити його ефективність і внести корективи у диспансерне спостереження  підлітків  з  даною патологією.

    Наукова новизна отриманих результатів. Вперше дана характеристика особливостей перебігу і наслідків ЮХА і РеА у підлітків на окремих  етапах статевого дозрівання. Встановлено, що в ранньому пубертатному періоді спостерігається найбільш маніфестна  симптоматика суглобового синдрому ХА і вираженість ексудативного компонента запалення.

    Вперше при неревматоїдних артритах у підлітків визначено порушення обміну сполучно-тканинних структур і мікроциркуляції.  Встановлено,  що при ЮХА і РеА переважно мають місце зміни у метаболізмі протеогліканів з перерозподілом фракцій ГАГ: наростанням вмісту хондроітин- 6, -4- і дерматансульфатів у хворих на ЮХА  і хондроітин-6-сульфатів у підлітків, хворих на РеА. При ЮРА визначаються складні зміни в обміні колагену, м'язової тканини і протеогліканів із збільшенням I, III і зниженням II фракції ГАГ. При ЮХА і ЮРА виявлена тісна залежність між порушеннями метаболізму колагену і активацією ферменту лужної фосфатази, протеогліканів і кислої фосфатази. Збільшення відхилень у метаболізмі протеогліканів має зв'язок з активацією в гуморальній ланці імунітету.

Встановлено, що на відміну від ЮРА, при якому спостерігаються найбільш виражені і поширені зміни, які стосуються усіх ланок мікроциркуляторного русла, у хворих на ЮХА переважають судинні, в меншій мірі - внутрішньосудинні  розлади, у підлітків, хворих на РеА -  судинні порушення. При ХА будь-якої природи ступінь мікроциркуляторних змін наростає з активністю патологічного процесу.

Виявлено, що імунологічні зсуви при ХА розвиваються на фоні порушень в характері регулюючого впливу  статевих стероїдів на імунні реакції. У цих процесах при ЮХА і РеА має місце тісний зв'язок із естрадіолом; при ЮРА -  одночасно з естрадіолом і тестостероном. При цьому, відхилення  вмісту статевих гормонів при хронічних артритах різної природи характеризуються однонаправленістю і проявляються зниженням  тестостерону і підвищенням естрадіолу.

Доведено, що ЮХА і РеА відносяться до захворювань із спадковою схильністью,  полігенним типом успадкування. Визначено асоціативні зв'язки між дерматогліфічними показниками, антигенами HLA і захворюваннями. Маркером ЮХА є А3, А28, В40; РеА  - А10, В8; рецидивуючого перебігу РеА - С3,4. При ХА у підлітків встановлено збіднення дерматогліфічного рисунка на пальцях і долонях.

Поглиблено уявлення про патогенетичні механізми  ХА у підлітків. На основі проведених досліджень і багатомірного статистичного аналізу отримано докази значущості статевих гормонів, імунопатологічних зсувів, активації лізосомальних і цитолітичних ферментів, генетичних факторів і особливостей їх взаємозв'язків в порушеннях метаболізму сполучно-тканинних структур при кожній нозологічній формі.

    Вперше в підлітковому віці розроблено диференціально-діагностичний алгоритм для хронічних артритів різної природи, а також критерії  прогнозу перебігу ЮХА і РеА.

    Дано пропозиції щодо диференційованого лікування неревматоїдних хронічних артритів. Визначено основні принципи  диспансерного спостереження підлітків, хворих на хронічні артрити, і оцінено ефективність їх лікування з урахуванням застосування розробок протягом тривалого проспективного спостереження.

    На основі даних клінічної симптоматики на ранніх етапах розвитку, тривалих катамнестичних спостережень клінічної еволюції суглобового синдрому, змін в імунній системі і метаболізмі сполучно-тканинних структур, виявлених специфічних генетичних маркерів і багатомірного статистичного аналізу  (факторного аналізу), факторної моделі патогенетичних взаємозв'язків показників встановлено, що ЮХА є самостійною нозологічною формою. Маючи ряд спільних клінічних рис з ЮРА, ЮХА відрізняється  більш сприятливим  перебігом  і  наслідками.

    Практичне  значення отриманих результатів.   Використання отриманих даних про особливості  сучасного перебігу запальних захворювань суглобів у підлітків, у тому числі на етапах статевого дозрівання, а також диференціально-діагностичних алгоритмів для схожих за початковими клінічними проявами ХА  поліпшить їх ранню  діагностику  і прискорить призначення адекватної терапії.

    Застосування даних відносно  “факторів ризику” для менш сприятливих варіантів перебігу ЮХА і РеА і алгоритму їх прогнозу  сприятиме упередженню рецидивування патологічного процесу і прискорить настання ремісії і одужання.

    Використання відомостей про роль сімейної агрегації РЗ, встановлених асоціацій ХА з певними генетичними маркерами (дерматогліфічними, антигенами HLA ) підвищить рівень діагностики даної патології.

Впровадження в практику охорони здоров'я розроблених диференційованих комплексів лікування хворих на ХА і алгоритму  оцінки його ефективності  сприятиме своєчасному проведенню адекватних лікувальних заходів, попередженню менш сприятливих варіантів перебігу і наслідків захворювань і буде мірою їх вторинної профілактики.

Обгрунтована необхідність динамічного спостереження підлітків з ХА дозволить на етапах їх розвитку своєчасно уточнювати характер еволюції патологічного процесу, проводити необхідну корекцію терапії, що поліпшить  наслідки даної патології.

    Особистий внесок здобувача. При проведенні досліджень по дисертації автором  самостійно проводився відбір і спостереження хворих в клініці і на амбулаторному етапі, збирання даних про сім'ю, складання родоводів, генеалогічний і сегрегаційний аналізи,  дерматогліфічні дослідження і розрахунок дерматогліфічних показників, біомікроскопія кон'юнктиви на щілинній лампі, формування комп'ютерної бази набутих даних, підготовка матеріалу досліджень для математичних розрахунків, його статистична обробка, інтерпретація і теоретичне узагальнення отриманих результатів, а також розробка диференціально-діагностичних алгоритмів для окремих нозологічних форм, алгоритмів прогнозу менш сприятливого перебігу ЮХА і РеА, принципів реабілітації підлітків, хворих на хронічні артрити, корекція терапії хворих на стаціонарному і амбулаторному етапі,  оцінка результатів лікування, впровадження рекомендацій відповідно до основних положень і висновків роботи,  обробка даних вітчизняної і зарубіжної літератури. Використовуючи багатомірний  статистичний аналіз, автором створена факторна модель патогенетичних взаємозв'язків показників для різних ХА і концепція розвитку ювенільного хронічного артриту.

    Апробація  результатів дисертації. За основними положеннями роботи зроблено доповіді на IV  Всесоюзному з'їзді ревматологів ( Мінськ, 1991), Міжнародному Симпозіумі ревматологів (Москва,  1986),  XVI  Симпозіумі Європейського товариства остеоартрологів (Москва,  1987),  Всесоюзній конференції ревматологів (Москва,  1988), II з'їзді ревматологів Росії (Москва 1997), Пленумі республіканського товариства ревматологів (Івано-Франківськ,  1991), I і II Конгресі ревматологів України (Тернопіль,  1993; Київ, 1997), I і II з'їздах медичних генетиків України (Львів, 1988, 1995), Всесоюзному і Міжнародному симпозіумах генетиків (Хмельницький,  1988; Харків, 1994), республіканському симпозіумі (Одеса, 1995), республіканських науково-практичних конференціях (Харків,  1990,  1992,  1993, 1995, 1996), на засіданнях товариства ревматологів і дитячих лікарів ХНМТ (1988-1998).

     Результати дослідження  впроваджуються в клініці і консультативній поліклініці Українського НДІ охорони здоров'я дітей і підлітків, дитячих відділеннях районних і обласних лікарень і підліткових кабінетах  поліклінік Харківської,  Полтавської, Сумської, Луганської, Кіровоградської, Львівської,  Івано-Франківської,  Миколаївської, Чернівецької областей, республіки Крим.  

   На підставі проведених досліджень опубліковано 2  методичні рекомендації, розроблено алгоритми диференціального діагнозу, прогнозу несприятливого перебігу захворювань, оцінки ефективності лікування. Результатами впровадження є підвищення якості діагностики, запобігання трансформації захворювань в більш тяжкі варіанти перебігу, а також розвитку інвалідизації підлітків.

Теоретичні положення і практичні рекомендації, викладені в дисертаційній роботі,  використовувалися при читанні лекцій на курсах стажування і інформації для кардіоревматологів,  педіатрів, терапевтів підліткових кабінетів, на кафедрах удосконалення лікарів, а також  в лекційному курсі для студентів Харківського державного університету.

    Публікації. За результатами дисертації  опубліковано 48 наукових робіт, у тому числі: в журналах - 18 ( 17 з них в журналах ВАК України), в наукових збірниках- 10, решта –тези і матеріали симпозіумів, конгресів, з”їздів, конференцій.

    Обсяг та структура роботи. Дисертація викладена на  327 сторінках машинопису, ілюстрована 46 таблицями, 20 рисунками  і включає вступ, огляд літератури ( 2 розділи), власні дані та їх обговорення ( 11 розділів ), висновки, практичні рекомендації. Список використаних джерел літератури  включає 546 найменувань, в тому числі 160 робіт авторів далекого зарубіжжя.

ЗМІСТ РОБОТИ

    Матеріали і методи дослідження.  З 1986 по 1998 роки  під спостереженням знаходилося 343  підлітки  10 - 18 років. Серед них  з патологією суглобів було 69 хворих на ЮХА, 89 - ЮРА, 119 - РеА, 23 - анкілозуючий спондилоартрит (АС). Групу порівняння становили 43 підлітки, хворі на остеоартроз.

    З метою поставлення діагнозів керувалися сучасною Міжнародною класифікацією РЗ, класифікацією ювенільного ревматоїдного артриту (1980), Східноєвропейськими діагностичними критеріями ЮРА ( 1979 ), критеріями АРА для АС і  критеріями діагностики ОА, розробленими співробітниками Інституту ревматології АМН колишнього СРСР ( 1983 ).

Результати проведених досліджень аналізувалися з урахуванням паспортного віку і ступеня біологічної зрілості хворих ( препубертат, ранній пубертат, власне пубертат ).     

    Вивчено дебют, клінічну симптоматику та її еволюцію в процесі тривалого ( 7-10 років ) спостереження, рентгенологічні зміни в опорно-руховому апараті і наслідки захворювань суглобів, особливості їх перебігу на етапах статевого дозрівання підлітків.

Для уточнення  ступеня запальних змін, нарівні з клінічним аналізом крові, проводилося визначення серомукоїду, глікопротеїдів, сіалових кислот, С- реактивного білка, протеїнограма. Крім того, використані загальноприйняті клінічні критерії, що характеризують ступінь запального процесу в суглобах в балах: тривалість ранкової скутості, число суглобів з ексудатом, індекс припухлості,   суглобовий індекс, болючість в суглобах при пасивному  русі в них, число активних суглобів.

Імунологічні дослідження включали вивчення показників клітинного і гуморального імунітету. Т - ланку імунітету досліджували шляхом визначення відносної кількості  Т-лімфоцитів (Е-РУК)  в периферичній крові  реакцією спонтанного розеткоутворення ( Jondae M. еt al., 1972), функціональну активність Т- лімфоцитів визначали за тестами  бласттрансформації (РБТЛ) з фітогемаглютинином (ФГА), субпопуляції Т-лімфоцитів - за допомогою теофілінової проби (Shore et al,1978). В - лімфоцити (ЕАС-РУК) визначалися реакцією розеткоутворення з лімфоцитами, сенсибілізованими антисироваткою до еритроцитів барана   (Bianco et al,  1970),. Рівень імуноглобулінів сироватки крові досліджений методом простої радіальної імунодифузії за G. Manchini (1965 ), циркулюючі імунні комплекси ( ЦІК ) - спектрофотометричним методом із використанням розчину ПЭГ (Стручков П.Ф.с соавт., 1985). Комплементарна активність сироватки крові визначалася за 50% гемолізом. Фагоцитарна ланка імунітету юцінювалась за допомогою визначення фагоцитарного числа та фагоцитарного індексу лейкоцитів (Пастер Е.У. с соавт. 1989).

Вміст статевих стероїдів, тестостерону і естрадіолу, креатинкінази, міоглобіну, кальцитоніну, антитіл до ДНК досліджувалося радіоімунологічним методом з використанням наборів стандартних реактивів зарубіжних фірм:  Amersham    ( Англія ), Pharmacia Diagnostik ( Швеція ), International CIS   (Франція ), Mallinckrodt Diagnostica ( Німеччина ), Diagnostic System Laboratories INC ( США ),  ХОП і БОХА НРБ ( Мінськ ).

Для оцінки метаболізму СТ визначалися глікозоаміноглікани за методом  Р.Н.Штерн із співавт. ( 1982 ), оксипролін в сечі за методикою А.А.Крель із співавт. (1968 ), загальні хондроітинсульфати - реакцією з риванолом, уронові кислоти - за методикою Р.В Меркур’євої  із співавт.( 1974 ), екскреція кальцію з сечею, кисла фосфатаза, лужна фосфатаза - за уніфікованими методиками.

     Стан мікроциркуляції вивчений за методом біомікроскопії кон'юнктиви на щілинній лампі ЩЛ-56 при збільшенні в 18 - 60 разів. Використано кількісно- якісні критерії оцінки периферичного кровообігу за методом Н.Б.Шульпіної (1979 ) і І.Ф.Костюк ( 1981 ).

Генетичні дослідження включали збирання даних про сім'ю, складання родоводів, генеалогічний і сегрегаційний аналізи, дерматогліфіку. Вивчено особливості перебігу захворювань із урахуванням обтяженої спадковості по  РЗ. При аналізі дерматогліфічних показників використано методику Н.Cummis,  C. Midlo ( 1961 ), оцінено 49 кількісних і якісних ознак на лівій і правій руці нарізно.  Використано індекси Данкмейера, Фуругата і Пола.

    Специфічність HLA визначалася за допомогою стандартного двоступеневого лімфоцитотоксичного тесту  Тарасакі. Використано гістотипуючу панель анти - HLA - сироваток виробництва Санкт - Петербурзького НДІ гематології і переливання крові, яка містить моно-, ді - і триспецифічні антисироватки до антигенів HLA першого класу локусів А, В, С.

Для контролю був використаний рівень показників, розроблений у відповідних лабораторіях інституту.

Лікування хворих проводилося в стаціонарі Українського НДІ охорони здоров'я дітей і підлітків, надалі здійснювалося амбулаторно, а у частини хворих - в санаторії “Здравниця” м. Євпаторія і місцевому кардіоревматологічному санаторії з корекцією терапевтичних заходів кожні 6 місяців в умовах клініки або поліклініки інституту. Щодо оцінки ефективності лікування використано клінічні і лабораторні показники, що характеризують ступінь запального процесу і характер його прогресування.

    При розробці алгоритмів діагнозу і прогнозу захворювань суглобів застосовано системно-інформаційний аналіз і методика неоднорідної послідовної процедури Вальда з визначенням інформативності ознак за допомогою критерію Кульбака.

    Статистична обробка отриманих результатів виконана на персональному комп’ютері IВМ РС. Для визначення достовірності відмінностей показників використано параметричні і непараметричні критерії Стьюдента, Вілкоксона, Фішера. Для виявлення характеру взаємозв'язків між показниками застосовано  кореляційний аналіз, а також багатомірний статистичний аналіз  - факторний аналіз ( метод головних компонент, “varimax” обертання, обчислення індивідуальних значень факторних внесків), (Айвазян С.А. с соавт.,1989). Використано програму Statgraphics’  plus 2.1 для Windows.

    Результати дослідження та їх обговорення. Вивчення дебюту і еволюції різних за природою хронічних артритів в процесі 5 - 10 років проспективного спостереження підлітків і ретроспективний аналіз клінічної симптоматики дозволили визначити характерні особливості сучасного перебігу цієї патології і отримати дані відносно рішення ряду  дискусійних питань.

    Результати багаторічного  спостереження хворих на  ЮХА свідчили про те, що захворювання має ряд певних   клінічних рис.  У підлітків в анамнезі, як правило, спостерігалися  часті  інтеркурентні захворювання, високий інфекційний індекс, виявлялися хронічні  вогнища інфекції, передусім тонзиліт ( 63,3 % ). Серед попередніх ЮХА чинників у 1/3 хворих зустрічалася травма суглоба, у частини - респіраторні захворювання. У більшості хворих зв'язок ЮХА з яким-небудь провокуючим чинником  встановити не вдалося.

ЮХА характеризувався підгострим началом, невисокою активністю і моноолігоартикулярними ураженнями, переважно змінами у колінних  (78,3 %) і гомілковостопниих ( 33,3 % ) суглобах, рідко  - в суглобах верхніх кінцівок. Вже на початкових етапах хвороби відзначалися певні закономірності в її розвитку. Майже у половини хворих ( 47,8 % ) мало місце залучення до патологічного процесу парних суглобів, однак, симетричне ураження дрібних суглобів, що спостерігається при ЮРА, було відсутнє. На відміну від ЮРА, при ЮХА рідко розвивалися зміни в 4 і більш суглобах, не виявлено ранкової скутості, бурситів, ураження органу зору. Крім того, при ЮХА, в порівнянні з ЮРА, не встановлено   деструкції кісткової тканини. Лише у 23,2 % підлітків  не раніше ніж через рік від дебюту артриту мав місце остеопороз, але прогресування рентгенологічних змін в  процесі подальшої еволюції хвороби було відсутнє. Незважаючи на значну тривалість артриту (в середньому - 120,7 днів ),  вираженість його була помірною, у тому числі ступінь набряклості суглобів і болючості в них при активних і пасивних рухах.  Суглобовий синдром при ЮХА мав схильність до рецидивування, особливо часто на другому і третьому році захворювання ( 42,6% і 41,7%  відповідно ). Разом з тим, еволюція суглобового синдрому при ЮХА, незважаючи на періодичне рецидивування патологічного процесу, мала доброякісний характер і на кінець спостереження у більшості хворих (89,9 %)  настала  стійка  ремісія з цілковитим зникненням ознак ураження суглобового апарату. В цілому,  відсутність клінічних проявів хвороби протягом 5 років на фоні цілковитого скасування медикаментозної терапії було нами розцінено як видужання (26,0%). На основі аналізу клінічної симптоматики були виділені наступні варіанти перебігу ЮХА: рідко рецидивуючий (66,7%) і часто рецидивуючий (33,3%).  Рідко рецидивуючий перебіг передбачав періодичне загострення хвороби з кількістю рецидивів не більше  1 разу за 2 роки, часто рецидивуючий - варіант захворювання з рецидивами щорічно або більш 1 разу за рік.

Виявлено особливості  проявів ЮХА у підлітків з різним рівнем біологічної зрілості, які свідчили про певні ендокринні впливи на клінічну симптоматику захворювання у різні періоди пубертату. Встановлено, що найбільш виражена клініка артриту з яскравим ексудативним компонентом запалення і його часті рецидиви  спостерігаються у ранньому пубертатному періоді. У власне пубертатному періоді переважали олігоартикулярні ураження, зменшувалася ступінь клінічних проявів артриту і його тривалість.

Імунологічні дослідження виявили при ЮХА порушення в Т- і В   системах імунітету. Встановлено у порівнянні із здоровими зниження у більшості хворих відносної кількості Т-лімфоцитів (р<0,001) та їх проліферативної активності (р <0, 001). Підтвердженням розвитку автоімунних процесів було зниження кількості теофілінчутливих лімфоцитів (супресорів) (р <0,05).  У підлітків, хворих на ЮХА, мали місце також  відхилення  в моноцитарно-фагоцитарній системі  у вигляді   зниження активності моноцитарно-фагоцитарних клітин. Найбільш виражені імунологічні зсуви спостерігалися при частому рецидивуванні патологічного процесу  у ранньому пубертатному періоді і виявлялися більш частим зниженням  Т-лімфоцитів і підвищенням В-лімфоцитів, IgA, IgM, ЦІК, комплементу (р<0,001 -  0,05). Встановлено, що по мірі наростання активності патологічного процесу зберігалися схожі  закономірності в імунологічних зсувах, але в той же час відмічалося збільшення частоти відхилень в Т- системі імунітету і виявлення ЦІК (р < 0,001).  При збільшенні тривалості захворювання до трьох років у 1/3 підлітків  навіть при настанні клінічної ремісії спостерігалося зниження кількості і проліферативної активності Т-лімфоцитів, а середній рівень IgА і IgМ був вищим, ніж у здорових (р <0,001). При тривалості хвороби п'ять років у 1/5 підлітків зберігалося зменшення кількості Т-лімфоцитів і підвищення рівня IgM.  Такі порушення  свідчили  про стійкі відхилення в імунологічному гомеостазі, що могло впливати на розвиток рецидивів артриту.

     Характер мікроциркуляторних порушень при ЮХА відповідав помірній глибині імунологічних зсувів.  Судинні зміни (70,6%) виявлялися в невеликому числі судин  у вигляді звивистості, нерівномірності калібру, зрідка -  ішемічних зон і одиничних аневрізм (9,7%). Внутрішньосудинні порушення (53,4%) характеризувалися появою, переважно у венулах, сповільнення кровотока, дрібнозернистої агрегації еритроцитів. Розлади в судинах бульбарної кон'юнктиви не були стійкими, із збільшенням тривалості захворювання  і настанням ремісії вони зникали і знову з'являлися   при загостренні патологічного процесу.  Нарівні з цим, стійкий спазм артеріол був несприятливим показником відносно тривалості артриту.

Відомий вплив імунопатологічних процесів  на метаболізм сполучної тканини (Серов В.В. с соавт., 1981). Встановлено, що при ЮХА мали місце помірні відхилення  в обміні сполучно-тканинних структур, які переважно характеризувалися порушеннями в метаболізмі протеогліканів (75,7%). Підтвердженням цьому було   підвищення сумарних ГАГ з перерозподілом вмісту їх фракцій: збільшення хондроітин-6-сульфатів, хондроітин-4-сульфатів,  дерматансульфатів і   зниження  кератан -  і гепарансульфатів.  Крім того, встановлено  підвищення активності ферментів, що нерідко спостерігається при розвитку катаболічних процесів в сполучній тканині. Виявлено збільшення  активності кислої фосфатази,  рідше  - лужної фосфатази (р< 0,001 -  0,05).  З урахуванням рівня міоглобіну істотних  порушень метаболізму  м'язових структур не було. Зміни в  кальцієвому обміні (за даними екскреції кальцію, кількості кальцитоніну) у більшості хворих не відмічалися. Це відповідало відсутності рентгенологічних ознак деструкції кісткової тканини.

    Таким чином, на основі тривалих  спостережень встановлено досить чітку клінічну окреслюваність даної патології в дебюті і на етапах еволюції з помірними імунологічними зсувами в клітинній і гуморальній ланці імунітету, які носять автоімунний характер, і особливостями  порушень метаболізму  сполучно-тканинних структур, передусім протеогліканів,  що дозволяє розглядати ЮХА як конкретну  нозологічну форму. Мікроциркуляторні  порушення при ЮХА не є специфічними і наростають у відповідності з ступенем активності патологічного процесу.

    Вивчення клінічної симптоматики  РеА показало, що провідними ознаками захворювання є асиметричні моноолігоартикулярні ураження  ( 89,9 % ), переважно суглобів нижніх кінцівок, мінімальна запальна активність, підгострий початок. У підлітків, як і  у дорослих, РеА розвивався на фоні або після перенесених напередодні інфекцій з  переважанням постносоглоткових варіантів. Середня тривалість артриту становила 64,4 дні. Найбільш яскрава  клініка артриту з вираженим ексудативним компонентом, больовим синдромом, але й швидкою інволюцією змін спостерігалася у ранньому пубертатному періоді. Певну схожість із симптоматикою суглобового синдрому у дорослих з постносоглотковим варіантом хвороби ( Лапшина Л.Г. с соавт., 1991 ) мали підлітки власне пубертату, у якому частіше, ніж на попередніх етапах статевого дозрівання були уражені дрібні суглоби стоп, розвивалися не тільки олігоартрити, але  й поліартрити (р  < 0,01 ) Оцінка характеру еволюції суглобових змін дозволила  виділити два варіанти перебігу РеА: рецидивуючий  (63,0% ) і  нерецидивуючий  ( 36,9 % ). Рецидивування патологічного процесу  не завжди мало зв'язок з новим проникненням інфекційного агента і, очевидно, було зумовлено тривалою його персистенцією в організмі хворого, що підтверджувалося позитивними титрами антитіл,   передусім до хламідій. Це дозволяє, як і у дорослих (Агабабов С.В., 1985; Сидельникова С.М., 1991 ), говорити про хронічний перебіг урогенних артритів. Загалом,  РеА у підлітків характеризувався сприятливими наслідками: на кінець спостереження у 2/3 хворих відмічався повний зворотний розвиток і стійка відсутність змін в уражених суглобах, що було розцінено як видужання.

     За даними клініко-імунологічних зіставлень виявлено відповідність вираженості клінічних ознак й  імунологічних зсувів. Взагалі,  частота і ступінь імунологічних порушень при РеА були менш виражені, ніж при ЮХА. Встановлено  помірне зниження відносної кількості і функціональної активності Т-лімфоцитів, підвищення рівня IgА і IgМ ( р <0,01 ). У частини підлітків виявлялися ЦІК (25,6%). У хворих із рецидивуючим перебігом  вказані відхилення в клітинній і гуморальній ланці імунітету спостерігалися частіше, ніж з нерецидивуючим (р <0,05 -  0,001). Схожі, але більш виражені зміни в ланках імунітету відмічалися у періоді появи вторинних статевих ознак. Із збільшенням тривалості РеА до п'яти років  імунологічні зсуви зберігалися у поодиноких випадках.  

    Мікроциркуляторні порушення у хворих на РеА виявлялися переважно у вигляді судинних розладів (62,5%), зберігалися лише в періоді клініко-лабораторних проявів і при настанні ремісії зникали.

Зміни в сполучно-тканинних структурах при РеА носили катаболічний характер. У більшій мірі страждав метаболізм протеогліканів, причому сумарні ГАГ мали  інакший фракційний розподіл, в порівнянні з ЮХА, що виявлялося у більшості хворих (61,5%) підвищенням  хондроітин-6-сульфатів і зниженням інших фракцій. У цих процесах значна роль відводилася кислій фосфатазі, підвищення показників якої встановлено у 69,2% підлітків. Отримані дані свідчили про істотні відмінності між РеА і ЮХА в  метаболізмі протеогліканів. У той же час при цих захворюваннях мала місце схожість у відсутності порушень кальцієвого обміну і метаболізму м'язових структур, що підтверджувалося і даними тривалих  спостережень.

    Сучасний ЮРА у підлітків як в дебюті, так і на етапах еволюції відрізнявся поліморфізмом клінічної симптоматики з переважанням суглобової форми (60,7% ), помірної активності ( 71,9 % ), повільного прогресування патологічного процесу (74,2 %). Для ЮРА були характерні зміни у колінних, гомілковостопних, променевозап'ясткових  і дрібних суглобах кистей,  рідше - в ліктьових, дрібних суглобах стоп, шийному відділі хребта,  симетричні ураження дрібних суглобів ( 57, 3 %), ранкова скутість,  аміотрофії, бурсити і випіт в порожнину суглоба. Середня тривалість активного артриту становила 238,2 днів. Рентгенологічні зміни в суглобах мали місце у 76, 4 % підлітків, відповідно II - IV стадіям -  у 52,8 %. Ураження органу зору  зустрічалося нечасто ( 6, 7 % ) і переважно виявлялося у вигляді стійкого двостороннього увеЇту, і лише у окремих хворих - стрічкоподібної дистрофії рогівки, катаракти.  Серед варіантів суглобово-вісцеральної форми переважав синдром Стілла (51,4% ), у 1/3 встановлено ЮРА з окремими вісцеритами, рідше зустрічався алергосептичний варіант ( 11,4 % ).  Найчастіше розвивався кардит, гепатит, спленіт, рідше - нефропатія.  На етапах еволюції захворювання прогресування змін в суглобах і внутрішніх органах відбувалося в перші 3 роки хвороби, на 5 році темпи його знижувалися вдвоє,  10-ому - в 3 рази. При моноолігоартикулярному ЮРА прогресування спостерігалося значно рідше, ніж при поліартикулярному ( р < 0,01 ) і частіше - цілковитий зворотний розвиток суглобового синдрому  ( р < 0,01 ).  Із збільшенням тривалості суглобової форми ЮРА відмічалося зростання числа хворих з повним зворотним розвитком і стійкою відсутністю запальних змін в суглобах, що на 10 році хвороби становило 22,71%. У частини хворих (11,4%)  спостерігалася  ліквідація і відсутність протягом подальших років спостереження  вісцеральних уражень з відновленням функціональної здатності органу, що свідчило про трансформацію суглобово- вісцеральної форми в суглобову.

    Встановлено відмінності в клінічній симптоматиці ЮРА у підлітків на  етапах статевого розвитку. При появі вторинних статевих ознак, в  ранньому пубертатному періоді, в порівнянні з власне пубертатом, частіше виявлялися ознаки кістково-хрящової деструкції ( р< 0,01 ), яскравішим був ступінь проявів артриту і більша його тривалість ( р < 0,05 ). При суглобово - вісцеральній формі  вираженість ексудативних проявів, больового синдрому, прогресування суглобових уражень  частіше визначалися у хворих в препубертатному періоді. Загалом,  переважання суглобової форми захворювання, помірної активності і повільного прогресування патологічного процесу,  настання більш ніж у 1/3 хворих на фоні лікування стійкої ремісії з інволюцією змін в суглобах, трансформація у частини підлітків суглобово- вісцеральної форми у суглобову дозволяє вважати, що ЮРА у підлітків на сучасному етапі має тенденцію до більш сприятливого перебігу.

    Отримані результати дослідження узгоджуються з даними В.О.Насонової із співавт. (1997) про розвиток при ЮРА автоімунного запалення. Виявлено виражений  лімфоцитарний дисбаланс, імунорегуляторні зсуви, які проявлялися зниженням кількості Т-лімфоцитів, теофілінчутливих лімфоцитів (супресорів),  проліферативної активності Т-лімфоцитів. Крім того, встановлено підвищення кількості В-лімфоцитів, IgA, IgM, IgG,  комплементу, рівня ЦІК, антитіл до ДНК, появу РФ (50,6%), зниження активності моноцитарно-фагоцитарних клітин. Імунологічні зсуви були найбільш значні при суглобово - вісцеральній формі, поліартикулярному варіанті ЮРА і у підлітків в періоді появи вторинних статевих ознак.

Зміни в мікроциркуляторному руслі у хворих на ЮРА розвивалися відповідно до вираженості імунопатологічних реакцій, активності запального процесу і на відміну від ЮХА і РеА охоплювали всі ланки мікроциркуляції (судинні  -  92,3%; внутрішньосудинні  - 76,3%;  периваскулярні  34,2%), частіше зустрічалися при суглобово-вісцеральній формі, швидко прогресуючому перебігу і стійко зберігалися навіть при настанні ремісії у 1/3 підлітків, але переважно у вигляді судинних порушень.

Оцінюючи відхилення в обміні сполучно-тканинних структур при ЮРА, потрібно зазначити їх істотну відмінність і значну вираженість  в порівнянні з ЮХА і РеА. Передусім відмічалися зміни в метаболізмі колагену і протеогліканів, які проявлялися у більшості підлітків підвищенням оксипроліну, перерозподілом  вмісту всіх фракцій  ГАГ із збільшенням хондроітин-6-сульфатів, кератан-гепаран-сульфатів, хондроітин-4-сульфатів, дерматансульфатів, високою активністю цитолітичних і лізосомальних ферментів. Відхилення в показниках міоглобіну вказували на активні деструктивні процеси в м'язових структурах, що відповідало  частоті й вираженості  клінічних проявів аміотрофій.   Виявлено зміни в кальцієвому обміні, про що свідчило підвищення кальцитоніну в крові і екскреції кальцію. Розлади в метаболізмі СТ наростали з активністю, поширеністю,тривалістю патологічного процесу.

    Отримані дані про відмінності у вираженості суглобового синдрому, активності патологічного процесу, частоті рецидивів, темпах прогресування змін в суглобах  і вісцеральних уражень свідчили на користь гетерогенності варіантів суглобової і суглобово-вісцеральної форм ЮРА. Передусім це відноситься до суглобової форми монооліго- і поліартикулярного ЮРА.

Встановлено, що ускладнення в діагностиці  анкілозуючого спондилоартриту в перші роки хвороби були обумовлені пізньою появою типових ознак ураження осьового скелета, сакроілеальних зчленувань і переважанням у підлітків  периферичної форми АС з моноолігоартритами, помірно вираженими ексудативними проявами і  частими рецидивами суглобового синдрому. На відміну від ЮРА, у частини підлітків, хворих на АС (17,4 % ), вже  з початку хвороби спостерігалося ураження тазостегнових суглобів, яке на  кінець року мало місце у 34,5%  юнаків. Характерним симптомом АС була поява ентезопатій, ранній розвиток міотрофій, передусім в зоні уражених суглобів. Виявлено відсутність паралелізму між появою клінічних і рентгенологічних ознак, особливо в зоні крижово-клубових зчленувань. При постановці діагнозу АС у підлітків з артритом нижніх кінцівок важливе діагностичне значення мали значні відхилення в рівні показників ШЗЕ, серомукоїду, глікопротеїдів, сіалових кислот, не відповідні помірній вираженості клінічних проявів  суглобового синдрому. АС характеризувався схожими з ЮРА порушеннями в Т- і В системах імунітету, розвитком автоімунного  запалення. У той же час  у більшості хворих на АС частіше визначався підвищений рівень ЦІК ( 70,0 % ), зниження вмісту  IgG ( 60,0 %  ), комплементу (80,0%). Вказане дозволяло припускати неоднаковий склад ЦІК при ЮРА і АС і більш часте включення IgG  в ЦІК у хворих на АС, що  могло впливати на характер і темпи ушкодження опорно-рухового апарату.

    АС відрізнявся значними і різносторонніми відхиленнями в обміні сполучно-тканинних структур, що носили катаболічний характер і проявлялися  підвищенням у більшості хворих екскреції оксипроліну (55,6%) і сумарних ГАГ (68,9% ). Зростання показників сумарних ГАГ відбувалося за рахунок  хондроітин-6-сульфатів і дерматансульфатів, при зниженому вмісті інших фракцій. Крім того,  спостерігалася виражена активація ферментів, які беруть участь в катаболічних процесах -  кислої   і лужної фосфатаз.  АС характеризувався також особливостями в кальцієвому обміні, які проявлялися значним підвищенням кальцитоніну при нормальних показниках екскреції кальцію, що дозволяло думати про мінералізацію тканин, яка в процесі подальшого спостереження підтверджувалася  даними рентгенологічного дослідження.  Прогресування  клінічної симптоматики із збільшенням тривалості захворювання супроводжувалося наростанням порушень в метаболізмі СТ: відбувався більш глибокий перерозподіл  фракційного складу ГАГ, збільшення оксипролінурії і активності вказаних ферментів.

Відображенням активності запального процесу при АС були порушення в мікроциркуляторному руслі, які носили різносторонній характер і мали діагностичне значення, оскільки вже з перших років хвороби у більшості підлітків з'являлися судинні (100,0%), внутрішньосудинні (88,9%) і периваскулярні (44,4%) зміни.

Таким чином, сучасний АС  на початкових етапах розвитку в підлітковому віці відрізняється від проявів у дорослих малосимптомністю або відсутністю типових ознак ураження осьового скелета, переважанням периферичних артритів, характеризується ранніми і глибокими мікроциркуляторними розладами  в поєднанні з  високою лабораторною активністю, значними порушеннями  метаболізму колагену і протеогліканів.

Виявлені відхилення і відмінності  рівня  статевих стероїдів у хворих на ХА вказували на їх вірогідну значущість в характері й особливостях імунологічних розладів (Аhmed S.A. et al, 1985), що визначало своєрідність клінічної симптоматики у підлітків на етапах статевого дозрівання і еволюцію захворювань загалом.  Встановлено, що при ЮХА і РеА відмічалося в рівній мірі підвищення естрадіолу (відповідно: 29,0% і 34,4%), зниження тестостерону або естрадіолу (відповідно: 27,4% і 33,8%;  19, 5% і 28,7%). При ЮРА у більшості хворих спостерігалося зменшення вмісту тестостерону (69,5%) і схожі за частотою з ЮХА і РеА зміни в рівні естрадіолу. Це дозволяло припускати  різну міру участі естрадіолу  і тестостерону в патогенетичних механізмах   окремих нозологічних форм.      

Дані генетичного аналізу дозволили  не тільки віднести ЮХА і РеА  до захворювань з спадковою схильністю, але й отримати докази на користь полігенного типу успадкування. Підтвердженням цьому була відсутність з високим ступенем достовірності ( р < 0,001 ) відповідності фактичного розподілу хворих серед родичів пробандів при обох типах шлюбу теоретично очікуваному як для домінантної, так і рецесивної моделі успадкування. Встановлено високу вірогідність повторення вивчених захворювань в сім'ї при наявності  хворого сибса і, особливо, батьків. Виявлено асоціації ХА і генетичних маркерів. Визначено статистично достовірні  асоціативні зв'язки між антигенами HLА  і захворюваннями, а також варіантами їх перебігу. Маркером ЮХА є антигени А3, А28, В40;  РеА - А10, В8;  ЮРА - В27, В40.  Маркером рецидивуючого перебігу при РеА був гаплотип С3,4. Хворі на ЮХА, РеА, ЮРА і АС мали істотні, в порівнянні із здоровими, відмінності (р < 0,01   0,001)  в кількісних і якісних дерматогліфічних показниках, а також відмітні ознаки між захворюваннями. Зазначено зменшення малих петель на III подушечці при ЮХА і ульнарних дуг на гіпотенарі при РеА.  Загалом,  при ХА встановлено збіднювання рисунка на пальцях. Результати клінічних спостережень, генеалогічного аналізу, наявність специфічних генетичних маркерів  дозволяють з достатньою переконливістю розглядати ЮХА окремою, генетично детермінованою нозологічною формою. Отримані дані  підтверджуються  і результатами сумісних  досліджень з І.П. Кривич  і Н.В.Багацькою [1994] по вивченню генетично детермінованого основного структурного С-гетерохроматину хромосом, що виявили відмінності при ЮХА і ЮРА у варіабельності гетерохроматину гомологів 9  (9’   р< 0,01) і 16 хромосом ( 16’’р< 0,001), а також у відносних розмірах хромосом 1 ( р< 0,001), 9 (р< 0,001), 16 ( р< 0,001)  й їх гомологах (1’-  р <0,001; 1” - р <0,001; 9’-  р< 0,01; 16” -  р< 0,001). Це свідчило про генетичну неоднорідність обох захворювань.

З метою уточнення механізмів розвитку хронічних артритів проведений кореляційний аналіз,  який дозволив встановити при ЮХА, РеА і ЮРА статистично достовірні корелятивні зв'язки між окремими показниками імунітету, сполучно-тканинних структур, статевими стероїдами, лізосомальними, цитолітичними ферментами, генетичними маркерами.   Незважаючи на виявлені не тільки схожі тенденції, але й відмінності у взаємовідносинах між показниками, визначити особливості в механізмах формування кожного захворювання на основі кореляційного аналізу не вдалося. Для уточнення структури залежності між показниками й різними системами організму й виявлення прихованих за змінними механізмів і явищ, що не завжди піддаються вимірюванню, застосований багатомірний статистичний аналіз -  факторний аналіз ( методом головних компонент). Встановлено, що при ЮХА має місце активне включення клітинної і гуморальної ланки імунітету в імунопатологічні реакції (відображені в кожному з чотирьох факторів - F), на характер вираженості яких впливає естрадіол (F1), ( рисунок ).  У той же час, функціональний зв'язок між імунною системою і тестостероном, за даними F4, свідчив  про незначне зниження його імуносупресивного ефекту. Система взаємозв'язків показників (F1 і F3) вказувала на те, що на етапах реалізації імунопатологічних процесів відбуваються порушення в метаболізмі сполучно-тканинних структур, в більшій мірі  -  протеогліканів. При цьому, істотне значення  в розвитку катаболічних процесів в структурах протеогліканів має активація кислої фосфатази,  колагену -  лужної фосфатази. Роль генетичних факторів при даному захворюванні  відображав F2.

     Виявлено певну схожість в механізмах розвитку  ЮХА і РеА, в тому числі значущості  імунопатологічних процесів ( F1  - F4 ) і естрадіолу в їх реалізації (F1). Встановлено, що катаболічні процеси в сполучно-тканинних структурах мають при РеА безпосередній зв'язок з активністю в гуморальній ланці імунітету і лізосомальними ферментами (F2). На  участь генетичних факторів в розвиту РеА вказували взаємозв'язки показників в F2, F4.

Дані факторного аналізу свідчили про те, що при ЮРА  на характер імунопатологічних реакцій активно впливає як естрадіол (F2), так і тестостерон (F1). По рівню факторних внесків і дисперсії  F1  тестостерон в розвитку ЮРА грав істотно більшу роль, ніж при ЮХА і РеА. Це відносилося також до ЦІК і антитіл до ДНК ( F1, F2). Взаємозв'язок активації гуморальної ланки імунітету і кислої фосфатази в порушеннях метаболізму протеогліканів (F3), лужної фосфатази і метаболізму колагену (F4) був схожий з ЮХА. Внесок генетичних факторів в розвиток ЮРА відображали  F2, F4.

    В процесі уточнення схожих механізмів розвитку і встановлення особливостей формування кожної нозологічної форми створена спільна факторна модель для ЮХА і ЮРА. Виявлено характерні для обох захворювань механізми: порушення метаболізму колагену за участю лужної фосфатази (F1),  зв'язок змін обміну протеогліканів з активацією процесів в гуморальній ланці   імунітету (F2  і F3 ) і вплив естрадіолу на Т-лімфоцити (F4). Разом з тим, отримано і високо достовірні відмінності ( критерій Уїтні- Вілкоксона) по  F2 (р<0,01), F3 (р< 0,001)  і F4 (р<0,05) і достовірне збільшення F2, F3  і F4 (р> 0,01  0,001) при ЮРА, в порівнянні з ЮХА. Це вказує на те, що при ЮРА спостерігається більш тісна взаємодія між гуморальними факторами імунітету і протеогліканами, а також естрадіолом і Т-лімфоцитами. Останнє, очевидно, посилює  дисбаланс імунокомпетентних клітин, додає імунопатологічним процесам більш агресивний характер стосовно впливу на структури СТ.  У розвитку ЮХА і РеА, за даними спільної факторної моделі, спостерігалася схожість в процесах порушення метаболізму колагену на фоні підвищеного антитілоутворювання і активації лужної фосфатази (F1), участі естрадіолу в  активації В-ланки імунітету (F2), розвитку катаболічних процесів на рівні протеогліканів й їх зв'язок з активністю гуморальної ланки імунітету (F3). Разом з тим, по F1  і F3 виявлено істотні статистичні відмінності (р<0,05-0,001), що вказувало на більш глибокі порушення в системах імунітету, метаболізмі колагену і протеогліканів при ЮХА. Взагалі,   дані  факторного аналізу  взаємозв'язків показників, що дозволяють розглядати особливості в механізмах розвитку ЮХА, РеА,  ЮРА й їх відмінності, подають переконливу інформацію на користь самостійності як окремої нозологічної форми ЮХА. Проведені дослідження дозволили побудувати таку концепцію розвитку ЮХА: в основі патогенетичних процесів при даному захворюванні лежать імунопатологічні механізми, автоімунне запалення з дисбалансом імунокомпетентних клітин, зниженням Т-лімфоцитів, теофілінчутливих лімфоцитів (супресорів), посиленням активації В-лімфоцитів, на ступінь вираженості якої впливає естрадіол. У частини хворих це відбувається на фоні збільшеного вмісту гормону. У разі знижених або нормальних показників естрадіолу, очевидно, має значення підвищення рівня естрогенових рецепторів на мононуклеарах (Подчерняева Н.С. с соавт, 1998). На відміну від ЮРА, в розвитку ЮХА з урахуванням даних дисперсії факторів роль тестостерону менш значуща, ніж естрадіолу і, мабуть,  мало порушується  його імуносупресивний механізм, що зменшує ефект посилення естрадіолом антитілоутворювання. Розвиток катаболічних процесів на рівні протеогліканів і колагену при ЮХА має  зв'язок  зі ступенем вираженості порушень у гуморальній ланці імунітету, активністю лізосомальних ферментів,  лужної фосфатази і контролюється естрадіолом за допомогою подвійного впливу: вищезгаданого через клітинні фактори імунітету і безпосередньо на фізико-хімічні і функціонально-морфологічні властивості протеогліканів (Peavonen T., 1987).

   Помірний характер імунопатологічних зсувів при ЮХА зменшує значущість участі лізосомальних ферментів і лужної фосфатази в процесах деструкції тканин і визначає  сприятливі наслідки захворювання.

Комплексний аналіз клінічної симптоматики хронічних артритів на різних етапах їх еволюції, виявлені закономірності  з боку показників імуногенезу, обміну СТ, дерматогліфичних параметрів дозволили отримати достовірну інформацію про ступінь відмінностей між ХС, що вивчаються, і за допомогою системно-інформаційного аналізу, математичного підходу Вальда розробити диференціально-діагностичні алгоритми для хронічних артритів загалом  (ЮХА, ЮРА, РеА і АС ) і окремо для суглобової форми ЮРА і ЮХА,  РеА і ЮХА, а також алгоритми прогнозу менш сприятливого перебігу РеА і ЮХА.

У прогнозі часто рецидивуючого перебігу ЮХА найбільш значущими ознаками є: наявність рецидивів артриту на першому році хвороби, тривалість повторних артритів більше двох місяців, підвищення показників IgM, зниження комплементу, відсутність повного зворотного розвитку артриту і приєднання уражень інших суглобів на кінець першого року хвороби. Для рецидивуючого перебігу РеА високу інформативну значущість мала наявність хронічних вогнищ інфекції, артриту ліктьових суглобів, більше трьох суглобів з ексудатом, підп'яткового бурситу,   тривалість артриту більш 1,5 місяців, рецидиви на першому році хвороби. Випробування розроблених алгоритмів дозволило у 86,4% випадків визначити нозологічну належність вже на ранніх етапах розвитку захворювання, а при ЮХА і РеА до кінця першого року патологічного процесу  - характер його еволюції   і свідчило про доцільність їх використання в практиці.

Виявлені значні і стійкі порушення в метаболізмі сполучно-тканинних структур, мікроциркуляції, імунній системі при ХА різної природи й їх особливості при кожній нозологічній формі визначили основні принципи реабілітації підлітків: етапність ( стаціонар  - поліклініка  - санаторій) й індивідуальність. При розробці схем і комплексів терапії  враховувався характер  клінічних проявів, активність запального процесу, ступінь ураження суглобового апарату і його прогресування.  Відновне лікування хронічних неревматоїдних артритів включало медикаментозні і немедикаментозні методи. На всіх етапах реабілітації використовувалися  засоби і методи, спрямовані на упередження і боротьбу із запально-деструктивними змінами і активацію природних механізмів видужання. На стаціонарному етапі проводився підбір оптимальних по дії лікарських засобів, а також методів фізичної реабілітації і місцевого лікування. У хворих на ЮХА при наявності активного запального процесу основне місце займали нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), які призначалися на весь період запальних змін в суглобах і протягом наступних 1,5 - 3 місяців в половинній дозі,  враховуючи виявлену при настанні ремісії тенденцію до зберігання змін в Т-  В- системах імунітету, стійких мікроциркуляторних розладах (таблиця), (комплекс №1). При тривалому  артриті  більш 2,5-3 місяців  і відхиленнях, що зберігалися в клітинній або гуморальній ланці імунітету, до лікування НПЗП приєднувалися базисні засоби (делагіл, плаквеніл, салазопиридазин), тривалість застосування яких складала від 6 місяців до року (комплекс №3). Поява яскраво виражених ексудативних проявів в суглобах визначала необхідність посилення протизапальної терапії призначенням  внутрішньосуглобового введення препаратів  - кеналога, кеналога+циклофосфаміда,  діпроспана (комплекс №2). На даному етапі реабілітації визначалися також  підходи і методи  щодо  місцевої терапії з використанням фізіотерапевтичних процедур (магнітолазерної терапії, електропунктури ), механотерапії, лікувальної фізкультури, масажу.

    При РеА  проводилася етіотропна терапія з призначенням антибіотиків, переважно дії широкого спектра -тетрациклінового ряду. У хворих із хламідійною інфекцією лікування включало еритроміцин, левоміцетин, ієрсиніозною -  гентаміцин,  левоміцетин. Антибактеріальна терапія, курс якої становив 3-4 тижні, призначалася на фоні  протизапального лікування  НПЗП, які застосовувалися, як і при ЮХА, протягом всього періоду активного артриту, а у хворих з рецидивуючими варіантами перебігу, стійкими змінами в показниках мікроциркуляції, імуногенезу - до двох місяців в половинній дозі після вщухання запальних змін (комплекс №4). При РеА принципи внутрішньосуглобового призначення і введення препаратів, застосування немедикаментозних методів були ідентичними з ЮХА (комплекс №5).

Лікування підлітків, хворих на  ЮРА, було диференційованим, чітко враховувалася форма, варіант перебігу процесу, його активність, наявність вісцеритів. Арсенал медикаментозних препаратів  при суглобовій формі ЮРА був схожим з ЮХА. Однак тривалість використання НПЗП у зв’язку із значними порушеннями, що зберігаються  в імунологічному гомеостазі, переважанні виражених катаболічних процесів , нерідко складала місяці, а базисних засобів (делагілу, плаквенілу)  - декілька років, особливо, при поліартикулярних варіантах, швидкому прогресуванні процесу (комплекс №6). У хворих на ЮРА з розвитком вісцеритів на фоні глибокого дисбалансу імунокомпетентних клітин, активації гуморальної ланки імунітету до терапії приєднувалися глюкокортикоїди, переважно преднізолон, дози якого залежали, насамперед, від активності захворювання і характеру його прогресування (комплекс № 7). У разі тяжких, прогресуючих варіантів і відсутності ефекту від вказаних медикаментозних засобів використовувалися імунодепресанти  - азатіопрін,  метатрексат ( комплекс №8). При тяжкому, торпідному перебігу ЮРА  хворим  призначалися препарати тимуса. Методи фізичної і соціальної реабілітації при ЮРА використовувалися з урахуванням розробок А.М.Коломієць [1992] по їх застосуванню. При периферичній формі АС тривало, нерідко роками застосовувалися НПЗП. Препаратом вибору був індометацин (комплекс №1). У разі розвитку вісцеральних уражень призначалися, як і при ЮРА,  комплекси №№ 6-7. У хворих на АС широко використовувалися фізичні методи реабілітації, які включали ЛФК, масаж, електропунктуру, магнітолазеротерапію.

    Для оцінки ефективності був розроблений алгоритм із включенням клінічних  ( припухлість суглобів, суглобовий синдром Річи, симптом “бічного стиснення кисті”, число активних суглобів, ранкова скутість ), а також біохімічних й імунологічних показників, що характеризують активність запального процесу. Отримано позитивні результати у всіх хворих  на РеА і ЮХА і у більшості підлітків, хворих на  ЮРА (89,6%).

   Враховуючи, що у хворих на ХА  зміни в системах імунітету, метаболізмі СТ спостерігалися навіть при настанні клінічної ремісії, на поліклінічному етапі реабілітації на фоні зменшення  ознак артриту і загальної запальної активності зберігалися основні принципи призначення розроблених комплексів лікування, але зменшувалися дози протизапальних препаратів до підтримуючих, розширявся діапазон фізіотерапевтичних процедур, тривало вживання базисних препаратів в межах вказаних вище строків.

    При досягненні клініко-лабораторної ремісії хворі продовжували лікування на санаторно-курортному етапі, де в залежності від нозологічної форми і клініко-патогенетичних особливостей захворювання, функціонального стану органів використовувалися природні лікувальні чинники ( кліматолікування, електофорез грязі, грязьові аплікації, бальнеолікування), проводилася фізична розробка суглобів, ЛФК, механотерапія, а також продовжувалося використання протизапальних і базисних засобів у хворих із  запальними змінами в суглобах і порушеннями в показниках імунітету.  

    Розроблено принципи диспансерного спостереження хворих на ЮХА, РеА,  внесено корективи в нього для підлітків, хворих на ЮРА  і АС з урахуванням активності процесу, частоти рецидивів, характеру прогресування.

Таблиця  –Диференційовані комплекси лікування підлітків,

хворих на  хронічні артрити

Нозологічна форма, варіант перебігу	Лікувальний комплекс
ЮХА, моноолігоартрит, 1-2 ступінь активності	НПЗП, ЛФК, масаж, механотерапія, магнітолазерна терапія (комплекс №1)
ЮХА, моноолігоартрит, 1-2 ступ. активності, виражений ексудативний компонент запалення	НПЗП, внутрішньосуглобове введення препаратів, масаж, механотерапія, магнітолазерна терапія (комплекс №2)
ЮХА. монооліго-поліартрит, часто рецидивуючий  перебіг	НПЗП, базисні засоби (хінолінові, сульфасалазин), внутрішньосуглобове введення препаратів, масаж, механо-, магнітолазерна терапія (комплекс №3)
РеА, 1-2 ступінь активності	НПЗП. Антибіотики, ЛФК, масаж, магнітолазерна терапія (комплекс №4)
РеА, суглобовий синдром з яскраво вираженим ексудативним компонентом	НПЗП, антибіотики, внутрішньосугл. Введення препаратів, ЛФК, масаж, магнітолазерна терапія (комплекс №5)
ЮРА, суглобова форма, повільно прогресуючий перебіг, 1-2 ступінь активності	НПЗП, базисні засоби (хінолінові, сульфасалазин, Д-пеніциламін), ЛФК, масаж, лікувальна ходьба, психо- терапевтична корекція, магнітолазерна і механотерапія  (комплекс №6)
ЮРА, суглобова форма, моноолігоартрит, повільно прогрес., перебіг, 1-2 ступінь. активності	Комплекс №3
ЮРА, суглобова (поліартрит) і суглобово-вісцеральні форми, швидко прогрес. перебіг, активність 2-3 ступ	Кортикостероїди, НПЗП,  ЛФК, масаж, лікувальна ходьба, механотерапія, психотерапевтична корекція (комплекс №7)
ЮРА, суглобово-вісцеральна форма, швидко прогр. перебіг, 2-3 ст. акт. і відсутність ефекту від комплексу №7	Комплекс №8 (цитостатики + комплекс №7)
АС, 1-2 ступінь активності	Комплекс 1

   На кінець спостереження позитивний результат лікування з повним зворотним розвитком клініко-лабораторних ознак захворювання  мав місце у 93,39% хворих на РеА,  у 50,87%  хворих на ЮХА і у 22,80% хворих на ЮРА. Задовільний результат, який характеризувався повільним прогресуванням клінічної симптоматики з помірним порушенням функції суглобів при ЮРА і АС, рецидивами суглобового синдрому при ЮХА і  РеА, склав  відповідно: 36,8%; 63,6%; 49,1%;  6,6%.  Отримані дані свідчать про те, що використання розробок по реабілітації підлітків із хронічними артритами сприяє зниженню частоти загострень, прогресування захворювань, інвалідизації підлітків і є певним внеском у вторинну профілактику  даної патології.

ВИСНОВКИ

    1. Хронічні артрити  у підлітків (ревматоїдний артрит, ювенільний хронічний артрит, реактивний артрит, анкілозуючий спондилоартрит) характеризуються схожістю клінічних проявів суглобового синдрому на початку захворювання і однонаправленістю змін показників запальної активності,  дисбалансу Т- і В   систем імунітету, порушень обміну сполучно-тканинних структур, мікроциркуляції, відхилень  вмісту статевих стероїдів. Нарівні з цим, кожна нозологічна форма має  особливості, що визначаються глибиною і тяжкістю патологічного процесу, темпами еволюції, періодом статевого дозрівання.

. Ювенільний хронічний артрит є самостійним захворюванням, яке  характеризується  невисокою активністю запального процесу (82,6%), моноолігоартикулярними ураженнями (88,4%), артритом колінних і гомілковостопних  суглобів, що тривало ( 4 місяці і більше ) зберігається,   рецидивуючим перебігом хвороби без прогресування суглобового синдрому. У ранньому пубертатному періоді артрит супроводжується вираженим ексудативним компонентом в периартикулярних тканинах і частими рецидивами хвороби у 3/4 підлітків. У власне пубертатному періоді переважають олігоартикулярні ураження і щорічні рецидиви захворювання (85.7%), але зменшується ступінь клінічних проявів артриту  і його тривалість.

. Реактивний артрит у підлітків має хронологічний зв'язок із перенесеною інфекцією, переважно носоглотковою, рідше - кишковою і урогенітальною, характеризується підгострим (86,5%) початком, асиметричним моноолігоартритом великих  і середніх  суглобів нижніх кінцівок і у більшості хворих рецидивуванням суглобового синдрому (63,0%). У ранньому пубертатному періоді переважає олігоартрит (64, %) з вираженим больовим синдромом і ексудативним компонентом запалення. У періоді власне пубертату спостерігається менш яскрава симптоматика артриту і частіше уражаються дрібні суглоби стоп (25,6%). Відмінності в тривалості артриту і його частоті у підлітків на окремих етапах становлення статевої функції відсутні.  

     4. Сучасний ювенільний ревматоїдний артрит характеризується гострим  і підгострим  початком, переважанням суглобової форми (60,6%), ранньою появою аміотрофій (70,4%), ранкової скутості (76,4%), симетричним ураженням дрібних суглобів (57,3%), частим розвитком кістково-хрящової деструкції (52,9%), високими темпами прогресування змін в суглобах і внутрішніх органах в перші 3 роки хвороби. У ранньому пубертатному періоді найбільш виражена клінічна симптоматика артриту, його тривалість (6-10 місяців) і прогресування змін в суглобах на першому році хвороби. У власне пубертатному періоді проліферативні зміні в суглобах переважають над ексудативними, тривалість артриту не перевищує 7 місяців, а темпи прогресування не залежать від строків захворювання.

    5.  У підлітків переважає периферична форма анкілозуючого спондилоартриту  зі стійким і рецидивуючим, але повільно прогресуючим артритом переважно нижніх кінцівок, ураженням тазостегнових суглобів (36,3%) на першому році хвороби і повільними темпами розвитку змін в хребті, високою активністю запального процесу. У дебюті хвороби діагностично значущі: артрит тазостегнових суглобів, наявність ентезопатій,  підвищення  ШЗЕ більше за 30 мм/год. і збільшення в 1/5 - 2 рази показників серомукоїду, сіалових кислот, глікопротеїдів на фоні помірно вираженої симптоматики змін в суглобах.

. У механізмах розвитку і наслідках хронічних артритів важлива роль належить порушенням  метаболізму сполучно-тканинних структур, які проявляються  при неревматоїдних артритах переважно змінами  в обміні протеогліканів з перерозподілом фракцій ГАГ:  наростанням вмісту хондроітин -6-, -4- і дерматансульфатів у хворих на ювенільний хронічний артрит, хондроітин-6-сульфатів у підлітків, хворих на реактивний артрит. Ювенільний ревматоїдний артрит характеризується збільшенням I і III фракцій ГАГ і зниженням II фракції,  відхиленнями в обміні колагену, м'язової тканини. Зміни в метаболізмі сполучної тканини - результат порушення взаємодії між сполучно-тканинними структурами, імунною системою, естрадіолом. Виявлений зв'язок змін   в обміні протеогліканів  з активацією кислої фосфатази, колагену- лужної фосфатази має діагностичну і прогностичну значущість   стосовно розвитку деструкції кісткової тканини.  

    7. Мікроциркуляторні порушення при хронічних артритах зростають зі ступенем активності і генералізацією патологічного процесу.  Ювенільний хронічний артрит характеризується судинними (70,8%) і внутрішньосудинними (54,2%) розладами, реактивний артрит  - переважанням судинних порушень (62,5%). Найбільш виражені і поширені зміни, що стосуються всіх ланок мікроциркуляторного русла, спостерігаються при суглобово-вісцеральній формі ювенільного ревматоїдного артриту і анкилозуючому спондилоартриті. Прогностично несприятливими ознаками відносно збільшення тривалості артриту при ювенільному ревматоїдному артриті є  зміни форми, що стійко зберігаються, і тонусу судинних стінок,  периваскулярні порушення, ретроградний кровоток і стази; при ювенільному хронічному і реактивному артритах -  стійкий спазм артеріол.

. У розвитку хронічних артритів істотне значення мають зміни у взаємодії  статевих гормонів й  імунної системи. Встановлено, що при хронічних артритах різної природи відхилення  вмісту статевих стероїдів мають однонаправлений характер і проявляються зниженням тестостерону і підвищенням або зниженням естрадіолу. Однак дані  кореляційних зв'язків статевих гормонів з показниками клітинного і гуморального імунітету і факторної моделі взаємозв'язків показників свідчать про те, що при ювенільному хронічному і реактивному артритах на характер імунопатологічних реакцій в більшій мірі впливає естрадіол,  при ювенільному ревматоїдному артриті  - одночасно обидва гормони, посилюючи ефект антитілоутворювання,  й імунопатологічний процес набуває більшу “агресивність”.

. Ювенільний хронічний і реактивний артрити відносяться до захворювань із спадковою схильністю  і полігенним типом успадкування з наявністю в сім'ях хворих агрегації ревматичних захворювань й їх підвищеній поширеності серед родичів першого ступеня спорідненості, мікроформ хвороб і невідповідністю фактичного розподілу хворих родичів домінантній і рецесивній моделі успадкування. Визначено   асоціативні зв'язки між антигенами HLA і захворюваннями. Маркером ювенільного хронічного артриту є А3, А28, В40; реактивного артриту- А10, В8, рецидивуючого перебігу реактивного артриту –гаплотип С3,4. Хронічні артрити характеризуються збіднюванням дерматогліфічного рисунка на пальцях і долонях. Тісний кореляційний зв'язок генетичних маркерів з імуноглобулінами, комплементом, лізосомальними ферментами вказує на можливі генетично детерміновані дефекти в їх структурах.

. Програма диференційованого лікування неревматоїдних артритів, беручи до уваги значні порушення в імунній системі, обміні сполучно- тканинних структур, мікроциркуляції й їх особливості при кожній нозологічній формі, передбачає етапність, індивідуальність, призначення медикаментозних   препаратів і фізичних методів реабілітації.  Лікування хворих на ювенільний хронічний артрит  включає НПЗП, які з метою попередження  рецидивів і прогресування суглобового синдрому застосовуються протягом усього періоду клініко-лабораторних проявів запального процесу і в підтримуючих дозах  протягом наступних 1,5-3 місяців після його зникнення. При вираженому ексудативному компоненті і тенденціях до збільшення  тривалості артриту використовується внутрішньосуглобове  введення препаратів, а при торпідному і часто рецидивуючому артриті - раннє призначення базисних засобів ( хінолінових препаратів,  салазопиридазину) строком  6 - 12 місяців. Тривалість антибактеріальної терапії у хворих на реактивний артрит  складає не менше трьох тижнів, лікування НПЗП - до стихання ознак артриту і 1-2 місяці після його усунення.

. Позитивний результат лікування  з повним зворотним розвитком клініко-лабораторних ознак захворювання  спостерігається у 93,3% хворих на реактивний артрит,  у 50,8% підлітків, хворих на ювенільний хронічний артрит і у 22,8% хворих на ювенільний ревматоїдний артрит. Задовільний ефект, що включає повільне прогресування клінічної симптоматики  при ювенільному ревматоїдному артриті й анкилозуючому спондилоартриті, часте рецидивування суглобового синдрому при ювенільному хронічному і реактивному артритах становить відповідно: 36,8%; 63,6%; 49,1%; 6,6%. На кінець спостереження видужання настало у 20,0 % хворих на ювенільний хронічний артрит і у 66,3%  підлітків , хворих на реактивний артрит, а також стійка, більше за 7 років ремісія  у 32,5 % випадків при моноолігоартикулярному ювенільному ревматоїдному артриті.

ПРАКТИЧНІ  РЕКОМЕНДАЦІЇ

    1. Для диференціальної діагностики хронічних артритів різної природи,  а також прогнозу менш сприятливого перебігу патологічного процесу необхідно використовувати алгоритми, розроблені з урахуванням відмінностей в клінічних проявах захворювань, біохімічних показниках активності запального процесу, імунологічних, дерматогліфічних параметрах і показниках метаболізму сполучно-тканинних структур.

    2. При ювенільному хронічному артриті прогностично менш сприятливі відносно частого рецидивування процесу є :  рецидиви артриту на першому році хвороби, тривалість повторних артритів більш двох місяців, зниження  комплементу, підвищення показників IgG, приєднання уражень раніше здорових суглобів протягом першого року хвороби, відсутність цілком зворотного розвитку артриту на кінець першого року хвороби.

    3. У прогнозі рецидивуючого перебігу реактивного артриту необхідно враховувати: наявність хронічних вогнищ інфекції, артриту ліктьових суглобів, більше трьох суглобів з ексудатом, підп'яткового бурситу, тривалість артриту більше 1,5 місяців, рецидиви артриту на першому році хвороби.

. До числа несприятливих показників відносно збільшення тривалості артриту при ювенільному ревматоїдному артриті потрібно відносити: значні і стійкі зміни форми і тонусу судинної стінки, наявність периваскулярних порушень, ретроградного кровотоку;  при ювенільному хронічному і реактивному артритах - стійкий спазм артеріол.

    5. Підлітків з обтяженою спадковістю по ревматичних захворюваннях, особливо осіб жіночої статі,  в періоді появи вторинних статевих ознак і хворих у власне пубертатному періоді необхідно вважати групою підвищеного ризику по можливому розвитку більш тяжких варіантів перебігу ювенільного хронічного, ревматоїдного і реактивного артритів.

. Лікування підлітків, хворих на хронічні артрити, повинно бути етапним, комплексним,  тривалим з включенням медикаментозних засобів і раннім призначенням фізичних методів - лікувальної фізкультури з розробкою суглобів, масажу, фізіотерапії.

    7. Контингенти з прогностично несприятливими варіантами перебігу захворювання потребують ретельного диспансерного спостереження, в тому числі в період ремісії для уточнення характеру еволюції клінічної симптоматики і корекції терапії.

СПИСОК НАУКОВИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ

ЗА ТЕМОЮ  ДИСЕРТАЦІЇ

    1.Лебець І.С. Характеристика клінічних проявів ювенільного хронічного артриту // Педіатрія, акушерство і гінекологія. - 1996. - №4. - С. 71 - 72.

    2. Лебец И.С. Роль половых стероидов в развитии заболеваний суставов у подростков// Вестник проблем биологии и медицины. - 1996.- №4. - С.55 - 61.

. Лебец И.С. Значение наследственного фактора при воспалительных заболеваниях суставов у подростков //Вестник проблем биологии и медицины. - 1996. - №4. - С. 62 - 69.

. Лебец И.С. Клинико-иммунологическая характеристика реактивных артритов у подростков// Вестник проблем биологии и медицины.- 1996.- №4.-С.70 - 74.

. Лебец И.С. Иммунологическая характеристика заболеваний суставов у подростков //Вестник проблем биологии и медицины. - 1996. - №8. - С.34-41.

. Лебець І.С. Діагностика деформуючого остеоартрозу у дітей і підлітків //Педіатрія, акушерство і гінекологія. - 1997. - №5-6. -  С. 29-32.

. Костюріна Г.М., Лебець І.С., Богмат Л.Ф., Коломієць А.М., Тимофєєва О.М. Особливості сучасного перебігу та наслідків моноолігоартикулярного ревматоїдного артриту у підлітків// Педіатрія, акушерство і гінекологія. - 1997. - №1. - С.17 - 19.

    8. Крамний І. О., Кущ П.І., Гаркуша А.М, Лебець І.С. Рентгенологічні особливості остеохондрозу в дитячому і підлітковому віці //Педіатрія, акушерство і гінекологія. - 1989. -  № .  -  С. 29 - 30.

. Лебец И.С. Реактивный артрит у подростков: особенности течения и метаболизм соединительно-тканных структур // Ортопедия, травматология и протезирование. - 1998. - №2. - С.40 –.

. Леонтьева Ф.С., Лебец И.С. Клинико-биохимическая характеристика ревматоидного артрита у подростков // Ортопедия, травматология и протезирование. - 1998. - № 2. - С.83 –.

. Лебец И.С. Особенности течения анкилозирующего спондилоартрита у подростков // Ортопедия, травматология и протезирование. - 1998.-№3.- С.84 - 86.

. Лебець І.С. До питання діагностики ювенільного хронічного артриту //Педіатрія, акушерство і гінекологія. - 1998. - №3. - С.31 –.

. Лебец И.С. К вопросу о патогенезе ювенильного хронического артрита //Вестник проблем биологии и медицины. - 1998. № 6  . - С.94 –.  

    14. Лебец И.С. Состояние микроциркуляции при хронических артритах у подростков //Вестник проблем биологиии и медицины. - 1998. - № 8 . - С.146 –.

    15. Лебец И.С. Сравнительная характеристика нарушений обмена соединительной ткани при хронических артритах у подростков // Вестник проблем биологии и медицины. - 1998. - № 5. - С. 58 –.

    16. Лебець І. С . Особливості сучасного перебігу ревматоїдного артриту у підлітків // Практична медицина. - 1996. - № 1 - 2. - С. 12 - 16.

. Лебец И.С., Костюрина Г.Н. Актуальные проблемы заболеваний суставов у подростков//   Врачебная практика. - 1998. - №2. - С.4 - 7.

.  Костюрина Г.Н., Лебец И.С., Шевченко Н.П., Тимофеева О.Н. Осложнения кортикостероидной терапии у подростков с диффузными болезнями соединительной ткани // Детская ревматология. - 1997. -  № 4. - С. 9 –.

.Костюрина Г.Н,  Лебец И.С. Ревматоидный артрит //Справочник врача подросткового кабинета. - К.:Здоровя, 1991.- С.161-166.

. Костюрина Г.Н., Коломиец А.М. Лебец И.С. Организация диспансерного наблюдения подростков, болных ревматоидным артритом //Охрана здоровья детей и подростков: Респ. межвед. сб. - К., 1986. - Вып. 17. - С. 35 - 38.

. Костюрина Г.Н., Коломиец А.М., Лебец И.С. Организация диспансеризации подростков, больных ревматоидным артритом //Социальная гигиена, организация здравоохранения и история медицины: Респ. межвед. сб. - К. , 1987. - Вып. 18. - С. 64 - 67.

. Лебец И.С. Генетические аспекты ревматоидного артрита у подростков // Охрана здоровья детей и подростков: Респ. межвед. сб. - К., 1989. - Вып. 20. - С. 22-25.

    23.Лебец И.С. Дерматоглифическая характеристика заболеваний суставов у подростков //Охрана здоровья детей и подростков: Респ.межвед. сб.- К.,1994.- Вып.24.- С.105- 108.

    24. Лебец И.С. Диагностические и прогностические алгоритмы ювенильного хронического и реактивного артрита // Охрана здоровья детей и подростков: Респ.межвед. сб. - К., 1996. - Вып.25. - С. 26 - 29.

    25. Лебец И.С. Особенности обмена соединительной ткани при ювенильном хроническом артрите у подростков // Охрана здоровья детей и подростков: Респ.межвед. сб. - К., 1996. Вып.25. С. 121 - 124.

. Лебец И.С., Костюрина Г.Н., Коломиец А.М. Принципы восстановительного лечения заболеваний суставов у детей и подростков // Тр. ин-та детской курортологии и физиотерапии: - Евпатория, 1993. - Вып.1.- С.51- 42.

    27. Костюрина Г.Н., Лебец И.С., Тверитникова Л.И. Эволюция и исходы моноолигоартикулярного ЮРА // Тр. ин-та детской курортологии и физиотерапии: -  Евпатория, 1995. –Вып.3.- С. 32 - 33.

. Костюрина Г.Н., Богмат Л.Ф., Лебец И.С., Тимофеева О.Н., Шевченко Н.С. Комплексное дифференцированное лечение детей и подростков с хроническими артритами на этапах реабилитации // Тр. ин-та детской курортологии и физиотерапии :  - Евпатория, 1997. - Вып. 5. - С. 43.

. Костюрина Г.Н., Лебец И.С., Коломиец А.М., Тимофеева О.Н. Реабилитация детей и подростков, больных ревматоидным артритом //Тр. ин-та детской курортологии и физиотерапии: - Евпатория, 1998. –Вып.6. –С. 54 –.

    30. Lebets I.S., Kostoyrina G.N., Kramnoy I.E. On the problem of diagnosing dysplastic lesions of  bones and joints in children and adolescents // 16th Symposium the European society of osteoarthrology. -  Moscow: Abstr.-  М.., 1987. - P. 84.

    31. Коstyurina G.N., Кramnoy I..E., Lebets I.S. Clinicoroentgenologic characteristics of osteochondrosis in adolescents // 16th Symposium the European society of osteoarthrology. –Moscow: Abstr. –M., 1987. - P.75.

    32. Коломиец А.М., Костюрина Г.Н., Лебец И.С., Неструева З.Н. Применение физических факторов  в восстановительном лечении больных ювенильным ревматоидным артритом// Всесоюзн. конф. ревматологов : Тез.докл. - М., 1988. С.96.

. Костюрина Г.Н., Лебец И.С.,Коломиец А.М.,Тверитникова Л.И., Сыроватская А.К. Внутрисуставное применение гидрокортизона и циклофосфамида у подростков при ревматоидном артрите // Всесоюзн. конф. ревматологов : Тез.докл. - М., 1988. - С.97.

. Костюрина Г.Н., Лебец И.С., Багацкая Н.В., Тверитникова Л.И. Клинико - генетические аспекты ревматоидного артрита у детей и подростков // Генетические маркеры в антропогенетике и медицине : Тез.докл. IV Всесоюзн. симпозиума генетиков. - Хмельницкий, 1988. -  С.184 - 185.

    35. Костюрина Г.Н., Лебец И.С., Кривич И.П., Багацкая Н.В., Гришко А.А. Клинико-дерматоглифическая характеристика ревматоидного артрита у подростков // I съезд медицинских генетиков Украинской ССР : Тез.докл. - Львов, 1988. - С.47 - 48.

. Костюрина Г.Н., Кривич И.П., Лебец И.С., Багацкая Н.В., Генетические аспекты хронических артритов // Пренатальный и неонатальный скрининг врожденной и наследственной патологии : Тез.докл Всесоюзн. науч.-практ.конф. - Харьков, 1990. - С.72 - 73.

. Костюрина Г.Н., Коломиец А.М., Лебец И.С., Неструева З.Н. Психологическая и физическая реабилитация подростков, больных ревматоидным артритом // Пленум республ. науково –медичного товариства ревматологів : Тези допов. - К.,1991.- С. 48.

. Костюрина Г.Н., Лебец И.С., Коломиец А.М., Этапное лечение ревматоидного артрита у подростков // IV Всесоюзн. съезд ревматологов : Тез.докл. - М., 1991. - С. 109 - 110.

. Лебец И.С., Костюрина Г.Н., Тимофеева О.Н. Сравнительная характеристика ювенильного хронического и реактивного артритов у подростков // IV Всесоюзн. съезд ревматологов : Тез. докл. - М., 1991. - С.111 -112.

. Кривич І.П., Лебець І.С.. Багацька Н.В., Акимова О.В., Особливості клінічних проявів реактивних артритів у підлітків// I Конгрес ревматологів України : Тез.допов.. - К., 1993. - С. 65.

. Лебець І.С., Костюріна Г.М., Тимофеєва О.М., Головко А.О. Клініко-діагностичні аспекти запалювальних та дегенеративних захворювань суглобів у підлітків // I Когрес ревматологів України : Тези допов. - К., 1993. - С. 71 - 72.

     42. Костюріна Г.М., Тверітнікова Л.І., Лебець І.С. До питань про клінічну та патогенетичну гетерогенність ревматичних захворювань у підлітків // I Конгрес ревматологів України : Тези  допов.- К., 1993. - С. 63.

. Кривич И.П., Багацкая Н.В., Акимова Е.В., Лебец И.С. Характеристика антигенов системы HLA и С - гетерохроматиновых районов хромосом при реактивном артрите у подростков // Проблемы клинической генетики и пренатальной диагностики : Тез. докл. II Междун. симпозиума. - Харьков, 1994. - С. 38 - 39.

    44. Костюрина Г.Н., Лебец И.С.. Тимофеева О.Н., Эволюция и исходы моноолигоартикулярных  форм хронических артритов у подростков // Актуальные вопросы ревматологии : Материалы республ. симпозиума. - Одесса, 1995. -С.45- 46.   

. Лебець І.С., Кривич І.П., Багацька Н.В. Роль генетичних факторів у розвитку ревматичних захворювань //Матеріали II з’їзду медичних генетиків України. - Львів, 1995. - С. 92.

    46. Лебець І.С., Костюріна Г.М., Тимофеєва О.М. Багацька Н.В. До питання про хронічні артрити у підлітків // Матеріали II Національного  конгресу ревматологів України. - К., 1997. - С. 40 - 41.

. Лебець І.С., Тимофеєва О.М., Саво І..Д., Неліна І. М. Системні форми ревматоїдного артриту у підлітків //Матеріали II Національного конгресу ревматологів України. - К., 1997. - С.41.

. Костюрина Г.Н., Лебец И.С. Лечение детей и подростков с хроническими артритами //II  съезд ревматологов  России : Тез. докл.. М., 1997. - С. 102 -103.

Анотації

    Лебец І.С. Особливості сучасного перебігу хронічних артритів у підлітків (клініка, діагностика, лікування). - Рукопис.

    Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальностю 14.01.10  - педіатрія.   Харківський державний медичний університет, Харків, 1999.

    Представлені результати дослідження підлітків із запальними захворюваннями суглобів. Дана характеристика початковим проявам, еволюції клінічної симптоматики, наслідкам ювенільного хронічного, ювенільного ревматоїдного, реактивного артритів і анкілозуючого спондилоартриту. Проаналізовані особливості перебігу захворювань на етапах статевого дозрівання підлітків. При різних клінічних формах хронічних артритів визначені найбільш характерні порушення в  метаболізмі сполучно-тканинних стуктур, мікроциркуляції, системах імунітету, вмісті статевих стероїдів. Отримані нові дані про значущість генетичних факторів у розвитку хронічних артритів, їх асоціації з генетичними маркерами, а також роль взаємозв'язку між статевими стероїдами, імунологічними показниками, компонентами сполучної тканини, генетичними маркерами. Запропонована концепція розвитку ювенільного хронічного артриту. Розроблено критерії диференціальної діагностики хронічних артритів різної природи, прогнозування тяжкості їх перебігу. Обгрунтовані і представлені пропозиції щодо диференційованого лікування підлітків. Розроблено критерії ефективності терапії і проведена інтегральна її оцінка. Визначені основні принципи диспансерного спостереження підлітків із захворюваннями суглобів різної природи із урахуванням проведення лікувально-оздоровчих заходів щодо попередження загострень патологічного процесу при кожній нозологічній формі.

    Ключові слова: підлітки, хронічні артрити, клініка, статеві стероїди, системи імунітету, спадковість, метаболізм сполучної тканини, диференціальна діагностика, лікування, диспансерне спостереження.

     Лебец И.С. Особенности современного течения хронических артритов у подростков ( клиника, диагностика, лечение). –Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.10 –педиатрия. –Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 1999.

Представлены результаты исследования подростков с воспалительными заболеваниями суставов, в том числе ювенильным хроническим, ювенильным ревматоидным, реактивным артритами, анкилозирующим спондилоартритом.

Группу наблюдения составили 343 подростка с хроническими артритами. Использованы клинические, биохимические, иммунологические, радиоиммунологические, генетические исследования. На основании длительного проспективного наблюдения ( до 10 лет) больных и ретроспективного анализа клинической симптоматики определены особенности течения и исходы различных по природе заболеваний суставов. Установлено, что ювенильный хронический артрит, имея ряд общих клинических черт с ювенильным ревматоидным артритом, отличается более благоприятным течением и исходами. Выявлены отличия в проявлениях изучаемой патологии у подростков на этапах полового созревания, причем в раннем пубертатном периоде отмечена наиболее выраженная симптоматика суставных поражений с ярким экссудативным компонентом. В собственно пубертатном периоде ювенильный хронический отличается частыми рецидивами, ювенильный ревматоидный артрит –преобладанием пролиферативных изменений над экссудативными.     

У больных с хроническими артритами установлены характерные для каждой нозологической формы сложные нарушения в метаболизме коллагена, протеогликанов, мышечной ткани, активация ферментов кислой и щелочной фосфатаз, кретинкиназы, отклонения в обмене кальция. Наиболее значительные изменения в метаболизме различных компонентов соединительной ткани выявлены при ювенильном ревматоидном артрите; при ювенильном хроническом и реактивном артритах  преобладало перераспределение фракций  гликозоаминогликанов.  При различных по природе хронических артритах определена связь нарушений в обмене протеогликанов с активацией кислой фосфатазы, коллагена –щелочной фосфатазы.

Выявлены существенные изменения в микроциркуляторном русле. Ювенильный хронический артрит характеризуется сосудистыми и внутрисосудистыми нарушениями, ювенильный ревматоидный артрит –поражением всех звеньев микроциркуляции, реактивный артрит –преобладанием сосудистых изменений. Установлена связь микроциркуляторных расстройств с активностью патологического процесса.

Определено, что иммунологические сдвиги при хронических артритах у подростков развиваются на фоне изменений в характере регулирующего влияния половых стероидов на иммунные реакции. При этом отклонения в содержании половых гормонов проявляются преимущественно снижением тестостерона и у части больных –повышением эстрадиола. Отмечено, что клинический полиморфизм форм и вариантов течения  хронических артритов определяется гетерогенностью иммунологических нарушений, которые носят аутоиммунной характер и в целом при каждой нозологической форме характеризуются лимфоцитарным дисбалансом, иммунорегуляторными сдвигами, дефицитом Т-лимфоцитов и активацией В-системы иммунитета.

Получены новые данные о значимости генетических факторов в развитии ювенильного хронического и реактивного артритов. Доказано, что ювенильный хронический и реактивный артрит относятся к заболеваниям с наследственным предрасположением. Уточнены ассоциации заболеваний, вариантов их течения с антигенами системы HLA и дерматоглифическими показателями.  Определено, что маркером  ювенильного хронического артрита является А3, А28, В40; реактивного артрита –А10, В8. Выявлено обеднение дерматоглифического рисунка на пальцах и ладонях у лиц обоего пола, особенно при ювенильном хроническом и ювенильном ревматоидном артритах.

Расширены представления о патогенетических механизмах хронических артритов у подростков. На основании проведенных исследований и многомерного статистического анализа получены доказательства значимости особенностей взаимодействия генетических факторов, иммунологических показателей, половых стероидов, лизосомальных ферментов в нарушениях метаболизма соединительно-тканных структур при каждой нозологической форме. Обоснована концепция развития ювенильного хронического артрита.

Разработан дифференциально- диагностический алгоритм для хронических артритов различной природы, а также критерии прогноза характера течения ювенильного хронического артрита и реактивного артрита с использованием клинических признаков, показателей иммуногенеза, обмена соединительно- тканных структур.

    С учетом полученных данных об особенностях клинической эволюции хронических артритов и патогенетических механизмах их развития  внесены предложения по дифференцированному лечению подростков. Обосновано применение медикаментозных средств с различным механизмом воздействия на патологический процесс при ювенильном хроническом и реактивном артритах, уточнены сроки лечения. Рассмотрены основные принципы назначения немедикаментозных методов при неревматоидных артритах. Внесены коррективы в лечение ювенильного ревматоидного артрита. Использованы основные принципы восстановительного лечения : индивидуальность и этапность –стационар –поликлиника – санаторно-курортный этап. Разработаны критерии эффективности  терапии больных и проведена интегральная оценка результатов лечения.

Определены основные принципы диспансерного наблюдения подростков с заболеваниями суставов различной природы с разработкой мероприятий по предупреждению обострений патологического процесса при каждой нозологической форме.      

    Ключевые слова: подростки, хронические артриты, клиника, половые стероиды, системы иммунитета, наследственность, метаболизм соединительной ткани, дифференциальная диагностика, лечение, диспансерное наблюдение.

    Lebets I.S. Peculiarities of the Рresent-day Course of Chronic Arthrites in Adolescents (clinical picture, diagnosis, therapy). Manuscript.

    Competitive Thesis for the Degree of Doctor of Science (Medicine). Speciality 14.01.10 –Pediatrics. Kharkiv State Medical University, Kharkiv, 1999.

The work presents the results of studying adolescents with inflammatory lesions of the joints. It gives description of initial manifestations, evolution of clinical symptoms, and outcome of JCA, JRA, RA and ankylosing spondylarthritis. There have been analyzed certain peculiarities of the course of the disease in teen –agers at their various stages of puberty. Most characteristic  disorders in the metabolism of connective tissue structures, in microcirculation, in immunity systems, and in sex  steroid contents have been determined for various clinical forms of chronic arthrites (CA).

New data on the genetic factor significance in the CA development and on their associations with genetic markers, as well as on the role of relationships between sex steroids, immunologic findings, connective tissue components and genetic markers have been obtained. There has been proposed a conception of JCA development. Criteria for differentially diagnosing CA of various origin and predicting the severity of their course have been worked out; propositions on differential treatment of adolescents have been presented. Certain criteria regarding therapy effectiveness have been developed, and its integral evaluation has been performed. There have been defined the basic principles of clinical observation of teen-agers with articular diseases of various etiology including treatment-and-sanitary measures aimed at preventing pathological process getting aggravated for each nosologic  form.

Key words: adolescents, chronic arthrites, clinical picture, sex steroids, immunity systems, heredity, connective tissue metabolism, differential diagnosis, treatment.

ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ

    АС  - анкилозуючий спондилоартрит

    ВЛ  - В-лімфоцити     

    ГАГ - глікозоаміноглікани     

    Д   - дерматогліфічні показники:

    ab - гребеневий рахунок 

    TRC - загальний гребеневий рахунок

Е   - естрадіол

    Ig - імуноглобуліни

КК  - креатинкіназа

КФ  - кисла фосфатаза 

Лф  - лужна фосфатаза     

НПЗП - нестероїдні протизапальні препарати

    ОА - остеоартроз 

ОКС - оксипролін     

    РЗ  - ревматичні захворювання

РеА - реактивний артрит      

    СТ  - сполучна тканина

СН50- комплемент

Т   - тестостерон

ТЛ  - Т-лімфоцити

ХА –хронічні артрити       

Х   - хондроітинсульфати

ЦІК - циркулюючі імунні комплекси

ЮРА - ювенільний ревматоїдний артрит

ЮХА - ювенільний хронічний артрит

    F  - фактор

1. Ветераны Бенет Жилстрой 9 Здравствуйте дорогие болельщики Прошел первый матч второго круга
2. Слепая рыба
3. Честно отвечать на эти вопросы в Ваших интересах- тогда в случае если Вы пройдете отбор программа и уровень
4. истец труддог МУП А
5. Тема 2- Под охраной здоровья здорового человека в настоящей Концепции понимаетс
6. Задание 30 1Дайте определение лихорадка гипертермический синдром
7. тема и источники административного права
8. Внимание и восприятие
9. Биология клетки Кафедра биологи МГМСУ Ю.html
10. Гражданство РФ
11. тема запалювання автомобіляРозділ- Технічні науки Система запалювання автомобіля Робоча суміш у циліндр
12. рии предприятий устанавливают специальные щиты
13. ПЕРИНАТАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ПРОТОКОЛ ФОЛЛИКУЛОМЕТРИИ дата
14. Синергетика
15. тема послевоенного устройства мира
16. Клостридии Общая характеристика клостридий
17. ЛАБОРАТОРНАЯ РАБОТА 7 71 7 72 Тема- Диагностирование и обслуживание двигателей внутреннего сгорания
18. . Общее положение 1
19. ходатайство с просьбой принять студентов на практику Не менее чем за 2 недели до начала прохожден
20. реферату- Святий МиколайРозділ- Сценарії Святий Миколай Святий Миколай Святий отець Миколай здавна в н

Материалы собраны группой SamZan и находятся в свободном доступе