Лекция 13 Патофизиология опухолевого роста Опухоль это патологическое разрастание клеток характер

Работа добавлена на сайт samzan.net:

- 16 -

Лекция №13

Патофизиология опухолевого роста

Опухоль - это патологическое разрастание клеток, характеризующееся их бесконтрольным делением, а также рядом других биологических особенностей,  называемых атипизмом, или анаплазией (А.X. Коган).

Опухоль (новообразование, бластома, неоплазма) - патологическое разрастание, отличающееся от других патологических разрастаний (гиперплазия, гипертрофия, регенерация после повреждения) наследственно закрепленной способностью к неограниченному, неконтролируемому росту (А.В. Лихтенштейн, В.С. Шапот).

Опухолевый (злокачественный)  рост - местный,  автономный, нерегулируемый тканевый рост (т.е. в отличие от физиологического  он ничем не ограничен и теоретически мог бы продолжаться до бесконечности); он автономен,  поскольку не регулируется  соответствующими механизмами пораженного организма; имеет также процессуальный  характер, поскольку злокачественно  перерожденные клетки удерживают свои особые свойства на всем протяжении своего существования и передают их последующим генерациям.

Опухоль - типический патологический процесс, представляющий собой нерегулируемое, беспредельное разрастание ткани, не связанное с общей структурой пораженного органа и его функциями (В.А. Горбань).

Опухоль - патологический процесс, характеризующийся безудержным разрастанием клеточных элементов без явлений их  созревания (В.А. Фролов).

Для обозначения любой опухоли используется чаще всего один из латино-греческих терминов: tumor, blastoma, neoplasma, oncos.

Существует два основных типа опухолей - доброкачественные и злокачественные.

Доброкачественные опухоли растут, раздвигая прилежащие ткани, иногда сдавливая их, но, обычно не повреждая (экспансивный рост); в некоторых случаях они инкапсулируются. Доброкачественные опухоли, как правило, не оказывают неблагоприятного воздействия на организм, поэтому их можно рассматривать как местные разрастания, не препятствующие отправлению жизненно важных функций. Их клиническое значение невелико. Исключение составляют лишь те случаи, когда локализация опухоли является фактором, угрожающим жизнедеятельности организма, например, при ее возникновении в головном мозге и сдавлении вследствие этого нервных центров.

Рис. 13.1. Аденома (доброкачественная опухоль) коркового вещества надпочечника.

Злокачественные опухоли - многочисленная группа тяжелых, хронических заболеваний, заканчивающихся, как правило, летальным исходом, если отсутствовала или запоздала лечебная помощь. Злокачественные опухоли характеризуются инвазивным ростом, они инфильтрируют прилегающие ткани, образуют перифокальные очаги воспаления, часто метастастазируют в близлежащие лимфатические узлы и отдаленные ткани, оказывают генерализованное воздействие на весь организм, расстраивая его гомеостаз.

Рис. 13.2. Хондросаркома (злокачественная опухоль) лопатки.

Гистологические типы опухолей

Для обозначения злокачественной опухоли к одному из терминов (tumor, blastoma, neoplasma, oncos) добавляют слово malignus, а доброкачественной опухоли - слово benignus.

Для обозначения доброкачественных опухолей используются также термины, которые образуются из корня латино-греческого названия ткани и окончания «ома»: например, доброкачественная опухоль из мышечной ткани - миома, из фиброзной ткани - фиброма, из костной ткани - остеома, из железистой ткани - аденома и т.д.

Рис. 13.3. Меланома кожи (злокачественная опухоль, рак).

В зависимости от типа трансформированных клеток опухоли подразделяются на раки (происходят из клеток эпителия) и саркомы (происходят из клеток соединительной ткани).

Злокачественные опухоли обозначают специальными терминами: рак - carcinoma, cancer - злокачественная опухоль из эпителиальных тканей; саркома (греч. sarkos – рыбье мясо) - злокачественная опухоль из соединительной ткани.

Поскольку первые возникают примерно в 10 раз чаще, чем вторые, термином «рак» зачастую пользуются расширительно для обозначения всех злокачественных новообразований. Вместе с тем благодаря повсеместному присутствию в организме соединительнотканных элементов саркомы могут появиться практически в любом органе или ткани.

Локализация и гистологический тип опухоли во многом определяют скорость ее роста, чувствительность к тем или иным терапевтическим воздействиям, способность давать метастазы и рецидивы и в конечном итоге - клиническое течение и прогноз. Поэтому гистологический диагноз опухоли имеет первостепенное значение для выбора стратегии лечения.

Существует много форм раков, например аденокарцинома (рак железистый, возникающий из эпителия желез), рак папиллярный (образует сосочковые структуры), бронхоальвео-лярный (из эпителия бронхов), раки плоскоклеточные, перстневидно клеточные, овсяноклеточные, мелкоклеточные, гиган-токлеточные (по форме образующих их клеток), рак медуллярный (по внешнему сходству с тканью мозга), скирр («твердый» рак с преобладанием стромальных элементов), рак эпидермоидный (по сходству с многослойным плоским эпителием кожи) и т.д.

Саркомы подразделяются (по своей локализации) на саркомы костей, мягких тканей и органов, а по типу исходных клеток - на фибросаркомы, липосаркомы, лейомиосаркомы и рабдосаркомы (происходят из мышечных элементов), а также лимфосаркомы, хондросаркомы и т.д.

1.  Особенности пролиферативных процессов в различных тканях организма. Изменения их в онтогенезе.

Частота возникновения опухолей из тканей различных видов зависти от интенсивности их пролиферации и регенерации.

Регенерация - восстановление  утраченных тканей и  органов  может быть физиологической и патологической. Если физиологическая - процесс постоянного восстановления эпителия  и  других клеток организма,  то патологическая регенерация связана с восстановлением тканей после  их  повреждения.

В регенерирующей ткани образуются вещества, стимулирующие размножение клеток - продукты повреждения,  протеазы, полипептиды. Выявлено и стимулирующее действие продуктов распада лейкоцитов (трефоны). Важное значение в регенерации имеет нервная трофика,  физиологическое  соотношение гормонов, влияние температурного фактора, адекватного обеспечения аминокислотами, витаминами.

Лучше регенерируют и наиболее интенсивно делятся эпителиальная и соединительная ткани, слабее мышечная.  В нервной ткани высокая регенерационная способность отмечается только у нейроглии. Поэтому чаще всего, в 95% всех случаев, возникают опухоли эпителия (раки, аденомы и др.), опухоли белой крови - лейкозы (соединительная ткань).

По распространенности чаще всего возникают злокачественные новообразования легких (13-16%), простаты (32%), молочных желез (32%), кишечника (12-13%).

В каком-то смысле опухоль - это расплата за хорошую регенерацию повреждений.

Предрак -  патолгическое  состояние,  характеризующееся длительным существованием атрофических, дистрофичесих и пролиферативных процессов, которые предшествует злокачественной опухоли и в большом числе случаев с наростающей вероятностью в нее переходит.

Выделяют облигатные  формы перехода в злокачественные - пигментная ксеродерма и дерматоз  Боуэна;  и  факультативные формы - необязательного перехода.

Часто предраки сочетаются с длительно текущей  воспалительной пролиферацией,  причем  сопровождающейся  атрофией и дистрофией. В части случаев предрак связан с длительным  существованием в организме очагов разрастания клеток,  явлений клеточного и тканевого атипизма.

Частота возникновения злокачественных опухолей растет с возрастом («болезнь пожилых»), хотя нередки случаи их появления в относительно раннем и даже детском и младенческом возрасте. Если учесть то обстоятельство, что клиническим проявлениям опухоли предшествует очень длительный, занимающий годы и десятилетия латентный период, то вполне вероятно предположение, что неопластические «ростки» на разных стадиях формирования присутствуют в любом организме: в молодом организме - в меньшем числе и менее продвинутые, в пожилом - в большем числе и более «зрелые». С этой точки зрения, имеет право на существование мнение о неизбежности опухолевого перерождения - просто «не каждый доживает до своего рака».

Канкрофилия – увеличение вероятности развития опухоли в зрелом и старческом возрасте.

После 40 лет заболеваемость новообразованиями растет в геометрической прогрессии.

1.  Этиология опухолей. Теории канцерогенеза. Проканцерогены. Канцерогены. Синканцерогенез. Коканцерогены. Ятрогенный канцерогенез.

Условия возникновения опухолей (факторы риска)

1.  Дурные привычки
   •  Табакокурение (около 90% случаев рака легкого - наиболее частой формы рака у мужчин, 5% общей медицинской смертности); смертность от рака легкого прямо пропорциональна числу выкуриваемых в день сигарет: у людей, выкуривающих 16-25 сигарет в день, риск заболеть раком легкого в 30 раз выше, чем у некурящих.

А	Б

Рис. 13.4. Рак легкого (А – макропрепарат, Б – электронная микрофотография).

•  Чрезмерное употребление алкоголя (опухоли желудка, полости рта, глотки, печени), вместе с курением дает кумулятивный эффект (синканцерогенез).
  •  Факторы питания: диета, богатая жирами животного происхождения и копчеными продуктами, с высоким содержанием соли и низким содержанием грубых растительных волокон, с высокой концентрацией нитратов и пестицидов способствует новообразованиям; напротив, диета, включающая овощи, фрукты и витамины (С, А, -каротин), оказывает защитный эффект.
  •  Многочисленные случайные половые связи (промискуитет), повышающие вероятность опухолей с вирусной этиологией (например, инфицирование вирусом папилломы человека при раке шейки матки).
  •  Чрезмерный загар (высокий риск возникновения меланом, особенно у лиц с пониженной способностью к образованию меланина - у голубоглазых блондинов).

1.  Условия труда - около 100 веществ, с которыми человек сталкивается в своей трудовой деятельности, являются предположительно канцерогенными (анилиновое производство, производство асбеста, асфальта и т.д.).

Классическим примером профессионального рака является описанный в 1897 г. рак мошонки у трубочистов в Лондоне. Рак рассматривался как профессиональное заболевание, которым страдали трубочисты в возрасте 30-35 лет (до сих пор остается непонятным вопрос о локализации опухоли именно в мошонке). Трубочисты, очищая дымоходы, втирали себе в кожу сажу и через 10-15 лет заболевали раком кожи. Объяснение механизмов развития этой формы рака послужило началом новой эры в исследовании опухолевого процесса. Было выяснено два основных фактора вызывающих развитие рака - постоянное раздражение, повреждение и действие определенных веществ (сажи), которые были названы канцерогенами. Эта модель заболевания была воспроизведена японскими учеными, которые в течение года втирали в ухо кролика сажу и получили сначала доброкачественную (папиллому), а затем и злокачественную опухоль.

1.  Экологические факторы - к их числу относятся загрязнение водоемов и атмосферы промышленными отходами, содержащими канцерогены и радиоактивные соединения; загрязнение пищевых продуктов пестицидами и нитратами; строительство промышленных зданий и жилых помещений с использованием материалов, содержащих канцерогенные вещества (радон, фенолы и т.п.).

Канцерогенез (бластомогенез) – это процесс возникновения опухолей.

Канцерогены (канцерогенные или бластомогенные факторы) – это все факторы, вызывающие опухоли.

Коканцерогены – это агенты, усиливающие действие канцерогенов, но сами не вызывающие опухоли или вызывающие их крайне редко (например, лечение  глюкокортикоидами и иммунодепрессантами).

Синканцерогены – это совместно действующие канцерогены с возможным потенцированием эффектов.

У курильщиков способствуют развитию рака легких следующие факторы - высокая температура, которая создается при курении, хронические бронхиты - вызывающие активную пролиферацию, и в табаке содержатся метилхолантрены - сильные канцерогены.

У моряков профессиональным заболеванием является рак кожи лица (воздействие ветра, воды, ультрафиолетового излучения солнца).

Проканцерогены (преканцерогены) – соединения, которые могут превращаться в канцерогены в организме (например, нитриты и нитраты под влиянием HCl желудка превращаются в нитрозамины; полициклические ароматические углеводороды эндогенно превращаются в эпоксиды).

Непосредственные причины опухолей (теории канцерогенеза)

1.  Вирусно-генетическая теория Зильбера объясняет развитие опухолей под воздействием биологических канцерогенов – вирусов.

На сегодняшний день  существует три «доказанных» онковируса:

•  ДНК-вирус Эпштейн-Барра (вызывает лимфому Беркитта и рак носоглотки или назофарингеальный рак);
•  вирус паппиломы человека (вызывает рак шейки матки);
•  ретровирус Human-N-leukemia virus, HTLV-1 (вызывает Т-клеточный лимфолейкоз).
•  ретровирус Human-N-leukemia virus, HTLV-3 (вызывает предположительно саркому Капоши);
•  вирус гепатита В (вызывает предположительно рак печени).

ДНК-вирусы могут сразу внедряться в геном, начиная разрушительную работу, инициируя некотролируемое деление и др.

РНК-вирусы (онкорновирусы), чаще всего это ретровирусы, имеющие фермент обратная транскриптаза (синтез молекул ДНК на информационной РНК вируса).

1.  Физико-химическая  теория Вирхова.

Физические канцерогены

•  Высокая (реже низкая) температура.

Повторные ожоги могут вызвать так называемый «ожоговый» бытовой рак  «кангри» (в северных областях Индии при использовании для согревания глиняных горшков с горячими углями, укрепляемых под одеждой на животе).

У северных народов наблюдается более высокая частота заболеваемости раком пищевода в связи с употреблением очень горячей пищи - горячей рыбы.

•  Механическое раздражение (например, зубными протезами).

•  Ионизирующая радиация.

К ионизирующей радиации относятся рентгеновское излучение(квантовое электромагнитное излучение), α-излучение (поток положительно заряженных ядер гелия, обладает высокой ионизирующей, но малой проникающей способностью), -излучение (поток электронов со сравнительно высокой проникающей, но низкой ионизирующей способностью), γ-излучение (квантовое электромагнитное излучение с длиной волны, меньшей, чем у рентгеновского излучения). Поток нейтронов (электрически нейтральных частиц) обладает высокой проникающей способностью и, сталкиваясь с атомами различных веществ, вызывает вторичное α-, -, γ-излучение.

У людей рентгеновские лучи могут быть причиной так называемого профессиовального («рентгеновский» рак кожи и лейкоз у рентгенологов) и ятрогенного рака (опухоли, возникающие после врачебного лечения).

•  Солнечная и ультрафиолетовая радиация. Длительное воздействие УФ спектра солнечных лучей является основным индуктором меланом на открытых участках кожи (голова, шея, руки).

Химические канцерогены

1.  Органические канцерогены
   •  полициклические углеводороды (ПАУ) - наиболее важные из них, «сильные» канцерогены, бенз(а)пирен (содержится в сигаретах, в почве, в выбросах вулканов) и диметилбенз(а)антрацен; становятся конечными канцерогенами в организме, превращаясь в соответствующие эпоксиды;
   •  ароматические амины и амиды - нафтиламин, бензидин вызывают профессиональный рак мочевого пузыря;
   •  аминоазосоединения - ортоаминоазотолуол, диметиламиноазобензол;
   •  нитрозосоединения - диметилнитрозамин, диэтилнитрозамин, этил- и диэтилнитрозомочевина; могут синтезироваться в организме из нитритов (нитратов) и вторичных аминов, содержащихся в пище; кроме того, вторичные амины могут образовываться в толстой кишке при участии бактериальной флоры, которая в то же время способна переводить нитраты в нитриты
   •  афлатоксины - вещества, образуемые плесенью Aspergilus flavus, поражающей пищевые продукты (особенно арахис);
   •  другие органические канцерогенные вещества, относящиеся к различным классам соединений - уретан, этионин, четыреххлористый углерод, хлорэтиламины, эпоксиды, лактоны, винилхлорид, пластмассы, липидные перекиси и др.

1.  Неорганические канцерогены: хром, мышьяк (примесь его в сигаретах в 15 раз превышает его максимально допустимое количество), кобальт, никель (содержится в табачном дыме), бериллий, свинец, кадмий и др.

Асбест широко использовался как изоляционный и огнеупорный материал, найден почти во всех постройках, возведенных в США с 1940 по 1970 год. Самое большое индивидуальное поражение асбестом происходило у рабочих верфей во время второй мировой войны.

1.  Лекарственные канцерогены
   •  Рентгеноконтрастный препарат торотраст (включавший окись тория) применялся в 1930-1945 годах для диагностических целей при заболеваниях печени и селезенка и способствовал спустя 15–20 лет возникновению злокачественных опухолей. Отлагаясь в костях близ кроветворных тканей, природный торий-232 становится источником гораздо более опасных для организма изотопов - мезотория, тория-228, торона.
   •  Противоопухолевые лекарства - некоторые лекарства, используемые для лечения опухолей (алкилирующие агенты, типа циклофосфамида, хлорамбуцила, бисульфана и тиотефа) воздействуют на синтез нуклеиновых кислот и в опухолевых клетках, и в нормальных клетках и могут вызывать онкогенные мутации (например, лейкемия - наиболее частое неопластическое осложнение химиотерапии рака).
   •  Эстрогены – вызывают гиперплазию эндометрия, которая сопровождается сначала цитологической дисплазией, переходящей затем в рак эндометрия.

Предполагаемый механизм образования ДНК-повреждающих реактивных метаболитов в процессе обмена эстрогенов (J.Liehr, 1990) заключается в том, что благодаря ферментативным реакциям в тканях-мишенях (молочная железа, эндометрий и др.) из классических эстрогенов типа эстрадиола или эстрона образуются катехолэстрогены, в ходе метаболического восстановительного цикла возникают свободные радикалы, в частности семихиноны и их производные, которые в свою очередь индуцируют образование других свободных радикалов, включая супероксидный анион и перекиси липидов, которые могут повреждать белки и ДНК.

Диэтилстилбэстрол – синтетический эстроген, использовался в высоких дозах с 1950 по 1960 год для лечения угрожающего выкидыша. У детей, которые внутриутробно были подвержены влиянию диэтилстилбэстрола, было определено значительное увеличение заболеваемости светлоклеточной аденокарциномой, которая является редким раком влагалища и развивается у молодых женщин между 15 и 30 годами.

•  Стероидные гормоны – использование оральных контрацептивов и анаболических стероидов иногда связывают с возникновением доброкачественных печеночноклеточных аденом, описано несколько случаев возникновения печеночноклеточного рака.
•  Препараты различных групп, вызывающие гинекомастию (некоторые с известным стероидным эффектом, механизм действия других неясен), которая является предраковым заболеванием (рак молочной железы у мужчин): изониазид, ранитидин, метронидазол, метилдофа, эналаприл, амиодарон.

1.  Полиэтиологическая теория объединяет две выше упомянутые теории.

1.  Генотоксическая (современная) теория

Превращение нормальной клетки в опухолевую является результатом стойких изменений в геноме клетки. Т.е. все канцерогены генотоксичны, поскольку вызывают повреждение ДНК. С открытием молекулярных механизмов канцерогенеза появился новый взгляд на этиологию – генотоксическая теория. Вирусы, физические факторы и химические вещества - это только виды канцерогенов.

1.  Стадии опухолевого роста. Общие закономерности развития опухолей.

Молекулярные механизмы опухолевого роста

У делящейся клетки с поврежденной ДНК есть выбор: либо приостановка деления до полной репарации повреждений, либо самоуничтожение путем апоптоза. Гибель одной клетки не может иметь никаких отрицательных последствий, а ее сохранение таит смертельную угрозу возникновения клона дефектных (потенциально опухолевых) клеток. Можно предполагать, что опухолевый рост возможен лишь потому, что дефектные клетки способны каким-то образом избегать апоптоза.

Существует несколько механизмов, повреждение которых может способствовать опухолевому росту:

•  промитогенные факторы (протоонкогены и протоонкобелки);
•  антимитогенные факторы (супрессоры) активностью;
•  механизмы защиты (репарация ДНК и апоптоз).

На периферии клетки существуют рецепторы ростовых факторов, воспринимаемые рецепторами внешние сигналы в виде каскадов реакций фосфорилирования передаются внутрь клетки. Перенос митогенного сигнала от периферии клетки к ее генетическому аппарату осуществляется в виде каскада реакций фосфорилирования посредством протеинкиназ (ферментов, фосфорилирующих белки). Волна митогенной импульсации в упрощенном виде сводится к передаче фосфатной группы, наподобие эстафетной палочки, от одной протеинкиназы к другой. В конечном итоге она достигает ядерных регуляторных белков (транскрипционных факторов), активирует их (тоже посредством фосфорилирования) и тем самым индуцирует перепрограммирование генома. После обработки сигнала в клеточном ядре поток молекул мРНК индуцирует митотическую активность.

Рис. 13.5. «Рефлекторная дуга» митогенного сигнала.

Нерегулируемое размножение измененной клетки можно представить,  как возникновение очага «застойного» возбуждения в том или ином звене пути переноса митогенного сигнала. Повреждение гена и как следствие - структурный дефект какого-либо из сигнальных белков, способный зафиксировать его в постоянно активном состоянии (т.е. сделать независимым от «вышестоящих» регуляторных инстанций), один из главных механизмов канцерогенеза. Нормальные гены, участвующие в переносе митогенного сигнала и потенциально способные на такое превращение, называются протоонкогенами.

Протоонкогены являются акселераторами клеточного деления и в случае превращения в онкогены проявляют себя как доминантный признак.

В нормальных клетках присутствуют факторы, тормозящие клеточное деление, блокирующие каждый своим способом разные этапы митогенной стимуляции, это гены-супрессоры. Одним из таких генов является ген р53, продукт этого гена является регулятором транскрипции, его называют «главным хранителем генома». Деятельность р53 проявляется в момент вхождения клетки в фазу синтеза ДНК (граница фаз G1/S, когда проверяется целостность ДНК), в случае неудовлетворительной целостности ДНК запускается апоптоз.

Полная трансформация клетки, таким образом, является следствием нескольких генетических событий: активации онкогена(ов) и инактивации гена(ов), осуществляющих супрессорные функции.

Два типа генов управляют размножением клеток: протоонкогены, которые играют роль акселераторов деления, и гены-супрессоры, выполняющие функцию тормозов. Заклиньте акселератор или уберите тормоза - и клетка, будто спущенная с цепи, начнет безостановочно делиться (J.M. Bishop, лауреат Нобелевской премии 1989 г.).

Стадии канцерогенеза

1.  Индукция (инициация) заключается в мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение (протоонкоген превращается в онкоген) → клетка становится потенциально способной к неограниченному делению; инициирующими факторами являются различные канцерогены.

1.  Промоция (ускорение) - стимуляция клеточного деления промоторами, благодаря которой создается критическая масса инициированных клеток Промоторы – это химические вещества, не вызывающие повреждения ДНК, не являющиеся канцерогенами. Свою деятельность начинают онкогены → синтезируются онкобелки → количество инициированных клеток увеличивается.

1.  Прогрессия - наряду с увеличением массы опухоли она постоянно приобретает новые свойства, «озлокачествляется» - все большую автономность от регулирующих воздействий организма, деструктивный рост, инвазивность, способность к образованию метастазов (обычно отсутствующую на ранних этапах) и, наконец, приспособляемость к меняющимся условиям.

Опухоль представляет собой потомство (клон) одной первичной клетки, которая в результате многостадийного процесса приобрела способность нерегулируемого роста. Первичная трансформированная клетка передает свои свойства только своим потомкам, т.е. «вертикально». При этом окружающие опухоль нормальные клетки в процесс перерождения не вовлекаются. Это представление получило название положения о клональном происхождении опухоли.

Клональная гетерогенность опухоли развивается из-за генетической нестабильности опухолевой клетки. Это приводит к появлению новых клонов, различающихся генотипически и фенотипически. В результате селекции отбираются и выживают самые злокачественные клоны. После химиотерапии остается всего 0,1% клеток опухоли, но так как клеточный цикл равен 24 часам, то опухоль может восстанавливаться через 10 суток и быть резистентной к прежней химиотерапии.

Рис. 13.6. Стадии развития опухоли на примере формирования рака легкого.

1.  Свойства опухолевого роста. Атипизмы. Влияние опухоли на организм.

Атипизм (от а + греч. typicos - образцовый, типичный) - совокупность признаков,  отличающих  опухолевую  ткань  от  нормальной, и составляющих биологические особенности опухолевого роста.

Анаплазия или катаплазия (от ana - обратное, противоположное, kata - вниз + греч. plasis - формирование) - изменение структуры и биологических свойств опухоли, делающее их похожими на недифференцированные ткани.

Термин введен ввиду определенного формального сходства опухолевых клеток с эмбриональными (интенсивное размножение, усиленный анаэробный гликолиз). При этом опухолевые клетки принципиально отличаются от эмбриональных. Они не созревают, способны к миграции и инвазивному росту в окружающие соседние ткани с разрушением их и т.д.

Биологические особенности, характерные для доброкачественных и злокачественных опухолей

1.  Атипизм размножения - бесконтрольное деление опухолевых клеток.

•  нерегулируемое размножение клеток (например, ослабление свойств опухолевых клеток тормозить митотический цикл и передвижение при контакте друг с другом, т.е. отсутствие контактного торможения);
•  утрата верхнего «лимита» числа делений клетки  (так называемого лимита Хайфлика): нормальные клетки делятся до определенного максимального предела (у млекопитающих в условиях клеточной культуры до 30-50 делений), после чего они погибают, а опухолевые клетки приобретают способность к бесконечному делению (иммортализация - «бессмертие» данного вида клеток).

1.  Атипизм регуляции роста и дифференцировки (дедифференцировка) - частичное или полное подавление процесса созревания клеток.

Опухоль приобретает сходство с эмбриональными клетками, (мало митохондрий, рецепторов, особые белки-фетопротеины), при этом созревание остановлено, нет специализации, обучения клеток.

Этот атипизм резко выражен у злокачественных опухолей и слабо - у доброкачественных. Причинами его являются утрата опухолью факторов, стимулирующих дифференцировку ее клеток, или пониженная чувствительность клеток к ним.

Процессы роста, дифференцировки и деления в норме находятся под контролем центральной эндокринной регуляции, которая осуществляется соматотропным гормоном, гормонами щитовидной железы, инсулином.

Кроме этих общих факторов, в каждой ткани существуют свои факторы роста и дифференцировки (фактор роста эпидермиса, тромбоцитарный фактор, интерлейкины).

Индукция роста и дифференцировки начинается с взаимодействия фактора роста с рецептором фактора роста на клеточной мембране (в опухолевой клетке этот этап может быть нарушен). На следующем этапе образуются вторичные посредники - циклические аденозин- и гуанозинмонофосфат, причем для нормального роста и дифференцировки характерно преобладание цАМФ. Образование цГМФ сочетается с усилением пролиферации. В опухолевых клетках это типичный признак.

1.  Биохимический атипизм новообразований включает:
   •  интенсивный синтез онкобелков («опухолеродных» или «опухолевых» белков).

Эти белки обусловливают появление у клеток обязательных опухолевых особенностей (бесконтрольное деление, утрата лимита деления, иммортализация и др.). Синтез онкобелков программируется активными клеточными онкогенами. Активные онкогены выявляются только в опухолевых клетках, протоонкогены - во всех нормальных клетках.

•  уменьшение   синтеза   и   содержания   гистонов   (белков-супрессоров синтеза ДНК).

Дефицит гистонов способствует активации синтеза ДНК- и РНК-матриц, что в свою очередь приводит соответственно к удвоению генов,  хромосом, белковой массы и к делению клеток.

•  образование несвойственных здоровым клеткам белков (например,    α-фетопротеина) и других веществ, называемых онкомаркерами (позволяют обнаружить рецидив, или метастазы опухоли на 3,5 месяца раньше появления клиники).  

α-фетопротеин (АФП)   синтезируется   в норме  в   антенатальном   периоде  гепатоцитами   плода (от лат. fetus - плод), но почти не образуется постнатальными, «зрелыми» гепатоцитами.

•  изменение   способа   ресинтеза АТФ заключается в увеличении доли АТФ,   образуемой  в   ходе  гликолиза (анаэробного и аэробного) и уменьшения, соответственно, доли АТФ, ресинтезируемой в процессе тканевого дыхания (аэробного окисления).

В нормальных клетках и тканях в анаэробных условиях усиливается гликолиз. В присутствии кислорода он ингибируется (положительный эффект Пастера). Напротив, в опухолевых клетках интенсивный анаэробный гликолиз при смене анаэробных условий на аэробные не снижается, а сохраняется (отрицательный эффект Пастера).

Усиление гликолиза в опухолевых клетках обусловливает их высокую выживаемость в условиях гипоксии.

Преобладание гликолиза приводит к повышению концентрации молочной кислоты в клетках опухоли, характерен ацидоз, приводящий к нарушению жизнедеятельности самой клетки (зона некроза расположена обычно в центре опухоли).

•  феномен субстратных «ловушек» заключается в усиленном захвате и использовании субстратов для энергообразования (глюкозы), для построения цитоплазмы (аминокислот - отсюда «ловушка азота»), мембран клеток (холестерина), для защиты от свободных радикалов и стабилизации мембран (например, антиоксиданта - токоферола).

Эта особенность повышает выживаемость опухолевых клеток при контакте их с нормальными клетками в условиях инвазивного роста и метаста-зирования.

•  снижение содержания в клетках опухолей цАМФ, оказывающего, как правило, тормозное влияние на их деление и увеличение цГМФ, стимулирующего пролиферацию клеток.

1.  Физико-химический атипизм проявляется увеличением содержания в опухолевых клетках воды, ионов калия и уменьшением в них кальция и магния.

•  увеличение содержания воды облегчает диффузию субстратов метаболизма внутрь клеток и его продуктов наружу.
•  снижение содержания Са2+ уменьшает межклеточную адгезию, а это в свою очередь облегчает «отшнуровывание» клеток от ткани опухоли и движение их в окружающие нормальные ткани при инвазивном росте.
•  увеличение содержания К+ препятствует в определенной мере развитию внутриклеточного ацидоза в связи с усилением гликолиза и накоплением молочной кислоты.
•  повышается величина отрицательного заряда поверхности опухолевых клеток, что способствует увеличению их взаимоотталкивания и проникновению по межклеточным щелям в нормальные ткани. Увеличение отрицательного заряда поверхности клеток происходит вследствие накопления на ней анионов нейраминовой кислоты.
•  повышается электропроводность и снижается вязкость клеточных коллоидов.
•  опухолевые клетки излучают в большом количестве митогенетические лучи Гурвича (ультрафиолетовые лучи с длиной волны 190-325 нм, способные стимулировать деление соседних клеток).

1.  Функциональный атипизм проявляется нарушением функций клеток:

•  снижение секреции желудочного   сока   при   раке   желудка, образования желчи при раке печени и т.д.
•  неадекватное, нецелесообразное усиление   функций,   например   повышение синтеза инсулина инсулиномой - опухолью из клеток островков Лангерганса поджелудочной железы вызывает гипогликемическое состояние, а в ряде случаев - гипогликемическую кому.
•  «извращение» функций, например синтез опухолевыми клетками при раке молочной железы гормона щитовидной железы кальцитонина; синтез клетками при раке легких некоторых гормонов передней доли гипофиза - АДГ, АКТГ и др.

1.  Антигенный атипизм состоит в разнонаправленных изменениях антигенного состава опухолевых клеток (антигенном упрощении или появлении новых антигенов).

•  антигенное упрощение - утрата опухолевыми клетками антигенов, имеющихся в исходных нормальных клетках (например, утрата раковыми гепатоцитами органоспецифического печеночного антигена, h-антигена).
•  появление новых антигенов, отсутствовавших в нормальных (например, эмбрионального антигена α-фетопротеина в раковых гепатоцитах).

Утрата клетками новообразований органоспецифического антигена и появление в них эмбриональных антигенов (к которым не образуются антитела, так как они воспринимаются иммунной системой как свои) способствуют антигенной «маскировке» опухолевых клеток и «неузнаваемости» их иммунной системой.

1.  Морфологический атипизм делят на тканевый и клеточный.

•  Тканевый атипизм заключается в нарушении нормального соотношения тканевых структур.
•  Клеточный атипизм проявляется полиморфизмом - разной формой и размерами клеток (клеточный полиморфизм) и ядер (ядерный полиморфизм); увеличением ядерно-цитоплазматического отношения; гиперхромией ядер; изменением числа, формы и размеров хромосом (хромосомные аберрации); увеличением количества свободнолежащих в цитоплазме рибосом, участвующих в синтезе белков, увеличением размеров и числа ядрышек в ядрах, увеличением числа митоза, появлением различных по величине и форме митохондрий.

1.  Атипизм «взаимодействия» клеток опухоли с организмом.
2.  Опухоль – «ловушка» питательных веществ, таких как глюкоза, азот, витамины  развитие гипогликемии, анемии.
3.  Изменение иммунного надзора (см. ниже).
4.  Опухоль - источник биологически активных веществ: ростовые и ангиогенные факторы, эктопические гормоны (АКТГ при раке легкого), гиперпродукция или угнетение синтеза гормонов при опухолях эндокринных желез.
5.  Паранеопластический синдром – проявление генерализованного воздействия опухоли на организм. Его формы разнообразны: состояние иммунодепрессии, гиперкоагуляция, сердечно-сосудистая недостаточность, мышечная дистрофия, пониженная толерантность к глюкозе, острая гипогликемия при опухолях больших размеров и др.

Одним из проявлений паранеопластического синдрома является раковая кахексия, которая возникает в периоде, близком к терминальному. Она характеризуется потерей массы тела в основном из-за усиленного распада белков скелетных мышц (частично миокарда), а также истощения жировых депо.

В развитие раковой кахексии вносят вклад ряд явлений, развивающихся в организме опухоленосителя:

•  нарушение нервно-эндокринной регуляции обмена веществ;
•  усиление образования АТФ за счет гликолиза, что повышает расход субстратов энергообразования;
•  ингибирование липопротеинлипазы, катализирующей накопление липидов в организме;
•  снижение синтеза РНК, обеспечивающих синтез белков и дифференцировку   адипоцитов;  
•  образование фактора некроза опухолей, он же - кахектин - цитотоксический полипептидный гормон, известный также как TNF (tumor necrosis factor — фактор некроза опухолей). Он секретируется макрофагами и опосредует, воспалительные реакции. Практически все клетки организма обладают рецепторами к этому гормону, эффекты которого поэтому могут быть весьма многообразными: шоковое состояние, падение артериального давления, расстройства липидного и углеводного обмена, метаболический ацидоз, активация нейтрофилов вплоть до гибели организма, состояния анорексии и истощения организма.
•  снижение синтеза каталазы  накопление избытка продуктов свободно-радикального и перекисного окисления;
•  сопутствующие опухоли осложнения:  боль,  кровотечение,  нарушение функций гастроинтестинальной системы; феномен улавливания опухолью субстратов из крови.

Кахексия может наблюдаться не только при злокачественных, но и при некоторых доброкачественных опухолях при их определенной локализации: в желудочно-кишечном тракте (вследствие развития непроходимости или резкого нарушения секреторной, моторной и всасывательной функций); в головном мозге, в области трофических центров (вследствие нарушения нервно-гормональной регуляции обмена веществ и энергии).

Биологические особенности, характерные для злокачественных опухолей

1.  Инфильтративный  (или   инвазивный)  рост заключается в проникновении клеток опухоли в окружающие нормальные ткани, сочетается с деструкцией этих тканей. Этому способствуют:
   •  приобретение клетками способности к отделению от опухолевого узла и к активному перемещению.
   •  образование опухолевыми клетками   белковых  веществ   -   «канцероагрессинов», проникающих в окружающие нормальные ткани и стимулирующих хемотаксис и благодаря этому - инвазию в них опухолевых клеток.
   •  уменьшение сил клеточной адгезии - у опухолевых клеток уменьшается площадь поверхности соприкосновения, уменьшается количество нексусов - контактов, обеспечивающих адгезивность клеточных мембран, меняется состав мембранных гликопротеидов, что облегчает отделение опухолевых клеток и их последующее движение.
   •  уменьшение контактного торможения.

1.  Ангионеогенез – образование новых сосудов в олухоли, имеет исключительное значение, поскольку без него рост опухоли ограничивается 1-2 мм.

Стимулирует процесс новообразования сосудов белок ангиогенин (кроме того так же ФНО, ИЛ8 и др.). Сосуды содержат лишь базальную мембрану и эндотелий, мышечной оболочки нет, поэтому сосуды не могут менять просвет. При отставании васкуляризации в центре опухоли развивается некроз.

Тормозят васкуляризацию ангиостатины (α- и -интерфероны, гепариназа). Таким образом, опухоль сама регулирует свой ангионеогенез. Иногда хирургическое удаление опухоли провоцирует ангионеогенез.

1.  Метастазирование (от греч. metastasis — перемена места, перемещение, перенос) - перемещение опухолевых клеток из первичной опухоли в органы и ткани, расположенные на расстоянии, и образование в них новых,  вторичных, опухолевых узлов той же гистологической структуры.

Рис. 13.7. Метастазы остеогенной саркомы в паренхиму легких.

Различают следующие пути метастазирования опухолевых клеток:

•  лимфогенный - перенос клеток лимфой по лимфатическим сосудам;
•  гематогенный - транспорт их кровью по кровеносным сосудам;
•  гематолимфогенный - перенос и лимфогенным и гематогенным путем;
•  «полостной» - перенос опухолевых клеток жидкостями в полостях тела, например цереброспинальной;
•  имплантационный - прямой переход опухолевых клеток с поверхности опухоли на поверхность органа или ткани, с которыми она контактирует (например, имплантация опухолевых клеток рака верхней тубы на нижнюю).

Рис. 13.8. Этапы метастазирования.

В развитии лимфогенных, гематогенных и гематолимфогенных матастазов различают три стадии:

1.  Стадия инвазии - проникновение опухолевых клеток через стенку сосудов в их просвет.
   1.  Стадия клеточной эмболии - перенос током лимфы или крови, проникших в просвет сосудов опухолевых клеток, остановка их в просвете микрососудов с последующим образованием на их поверхности нитей фибрина, что ведет к превращению клеточного эмбола в клеточный тромбоэмбол, прикрепляющийся к эндотелию.
   2.  Стадия проникновения опухолевых клеток из клеточного тромбоэмбола через стенку сосудов в окружающие нормальные ткани, размножение их с образованием новых опухолевых узлов.

1.  Рецидивирование. Причинами рецидивов являются:
   •  неполное удаление опухолевых клеток, чему способствует инфильтративный рост новообразования;
     •  имплантация опухолевых клеток в окружающую нормальную ткань при травматично выполненной операции с нарушением правил абластики;
     •  проникновение нуклеиновых кислот (ДНК онкогенов) в клетки окружающих нормальных тканей;
     •  иммунодепрессия, возникающая в части случаев после операции.

1.  Опухолевые маркеры. Механизмы изменения иммунного надзора при опухолях.

Опухолевые маркеры - соединения, обнаруживаемые в биологических жидкостях онкологических больных и синтезируемые либо собственно раковыми клетками, либо клетками нормальных тканей в ответ на инвазию опухоли.

Маркерами опухоли могут быть различные белки (ферменты, гормоны, антигены - внутриклеточные или ассоциированные с поверхностными мембранами) и метаболиты, концентрация которых в среде коррелирует с массой опухоли, с ее пролиферативной активностью и иногда со степенью злокачественности.

Маркёры, продуцируемые опухолью

1.  Онкофетальные протеины
   •  Раково-эмбриональный антиген (Carcinoembryonic antigen, cEA) - продукция повышается при раке толстой кишки, поджелудочной железы, молочной железы, легкого.
   •  α-фетопротеин (Alpha fetoprotein, AFP) - продукция повышается при гепатоцелюлярном раке.
2.  Гормоны

•  Хорионический гонадотропин (Horionic gonadotropin, HCG).
•  Аденокортикотропный гормон (Adrenocorticotropic hormone, ACTH) – продукция может повышаться при раке легкого.       

1.  Другие

•  Иммуноглобулины (например, белок Бенс-Джонса).
•  Простатический специфический антиген (Prostate-specific antigen, PSA).

Маркёры, ассоциированные с опухолью

1.  Белки острой фазы воспаления (церрулоплазмин, гаптоглобин, α2-глобулины, С-реактивный белок) – повышение продукции связано со стимуляцией ростовыми факторами, секретируемыми опухолями, или вторичным воспалением.
2.  Нормальные энзимы в высоких концентрациях (лактатдегидрогеназа (ЛДГ), креатинфосфокиназа (КФК)).
3.  Гормоны

•  Аденокортикотропный гормон (Adrenocorticotropic hormone, ACTH).       

Противоопухолевый иммунитет

1.  Естественный иммунитет.

Макрофаги и NK-клетки, особенно активированные, могут сдерживать рост опухоли (цитостаз) или разрушать её (цитолиз). При интенсивной стимуляции макрофаги выделяют фактор некроза опухоли (ФНО), который разрушает некоторые опухоли, но вызывает побочные эффекты - потерю массы тела и др. ФНО действует вместе с интерфероном. γ-ИФ необходим для активации макрофагов и NК-клеток.

NК-клеток (естественные или натуральные киллеры) весьма эффективны в противоопухолевой защите, поскольку распознают чужеродные клетки по отсутствию антигенов главного комплекса гистосовместимости (но NK-клеток мало, менее 1% из всей массы лимфоцитов).

1.  Приобретенный (адаптивный) иммунитет.

Антитела эффективнее действуют против свободных клеток (лейкозы, метастазируюшие опухоли), чем против солидных опухолей. Антитела могут содействовать росту опухоли (эффект усиления), возможно, за счёт формирования комплексов с растворимыми антигенами и блокады опосредованной Т-клетками цитотоксичности. Антительный ответ более эффективен, чем активированные макрофаги, для защиты от химических канцерогенов.

Клеточный иммунитет. Т-хелперы активируют макрофаги и выделяют ФНО. Некоторые опухолевые клетки утрачивают в процессе формирования многие нормальные антигены, в том числе молекулы ГКГС, и становятся недоступными для Т-киллеров.

Супрессия. Опухоли из В-клеток, инфицированных вирусом Эпштейн-Барра (лимфома Беркитта), возникают из-за того, что Т-киллеры, подавленные Т-супрессорами, не могут выполнять свои защитные функции.

Механизмы «ускользания» опухоли от иммунного контроля

•  интоксикация иммуннокомпетентных органов;
  •  слишком интенсивное размножение;
  •  фибриновая пленка, мешающая распознаванию опухолевых антигенов;
  •  антигенное упрощение  иммунокомпетентной системе нечего распознавать;
  •  антигенный туман - синтез нефиксированных антигенов вокруг опухоли, на которые и «бросаются» специфические иммунокомпетентные клетки и антитела;
  •  синтез собственных экранирующих антител-колпачков на чуждые антигены;
  •  активация Т-супрессоров;
  •  увеличение продукции глюкокортикоидов, угнетающих иммунитет, в ответ на гипогликемию.

Рис. 13.9. схема противоопухолевого иммунитета.

1.  Принципы фармакологического торможения опухолевого роста.

Главное направление этой области фармакотерапии -  препятствовать повышенной митотической активности опухолевой клетки.

С этой целью применяются цитостатики, или цитотоксичные препараты (допан, циклофосфан, тиотэф, миелосан). Поскольку данная группа препаратов не может действовать избирательно только на опухолевые клетки, в значительной степени страдают и те органы и ткани, в которых изначально велика интенсивность клеточного деления:  эпителиальная  (что может проявиться  в виде плохого заживления ран после операций) и, особенно, кроветворная система (что может проявиться анемией и лейкопенией). Тем более, что данные симптомы возникают и вследствие интоксикации красного костного мозга продуктами жизнедеятельности опухолевых клеток, а также  феноменом "ловушек" аминокислот и глюкозы, каковыми являются опухолевые клетки с их неестественно повышенным метаболизмом.  Последнее требует коррекции прежде всего в виде стимуляторов эритро- и лейкопоэза.

Поскольку среди условий возникновения опухолей, а также неизбежных звеньев патогенеза присутствует ослабление иммунной системы, лечение опухолей включает назначение иммуностимуляторов в качестве этиотропной и патогенетической терапии. В последние годы предпринимаются успешные попытки лечения лейкокинами  интерлейкинами (ИЛ2, α-интерферон).

БЦЖ (ослабленные туберкулёзные бациллы) применяется для лечения больных с меланомой, саркомой и другими опухолями. Главное воздействие направлено на активацию макрофагов и NK-клеток. Большое количество бактериальных и других иммуностимулирующих агентов используется в активации противоопухолевой защиты.

Пассивная иммунизация моноклональными антителами к опухолеассоциированным антигенам, конъюгированными с токсическими препаратами и др., могут усилить разрушение опухоли.

Из соображений возможности ятрогенного канцерогена, надо также  с осторожностью (особенно при предопухолевых состояниях) применять лекарственные препараты, содержащие в составе тяжелые металлы и их аналоги, полициклические ароматические углеводороды (например, стероидные структуры), ароматические амины (например, производные анилина), нитриты и нитраты (возможность образования нитрозаминных групп). Вместе с тем, учитывая высокую интенсивность метаболизма в опухолевых клетках, делаются попытки заблокировать его путем назначения именно тяжелых металлов как блокаторов многих ферментов. Еще издавна делались попытки лечить опухоли препаратами ртути, в частности, сулемой  HgCl2, но из-за высокой токсичности последней метод не получил распространения. Теперь этот подход переживает второе рождение. Менее токсичные органические препараты ртути более избирательно поражают опухолевые клетки благодаря идее "кондуктора"  проводника, который интенсивно поглощается именно опухолевой клеткой и проводит за собой нужную часть молекулы противоопухолевого препарата.

Несмотря на то, что, как говорилось выше, многие стероиды могут служить по крайней мере коканцерогенами и синканцерогенами (особенно половые гормоны при предраковых состояниях  в своих органах - мишенях),  при гормон-зависимых опухолях половой сферы применяют блокаторы секреции половых гормонов за счет торможения секреции гонадотропных гормонов (леупролид, гозерелин) и блокаторы рецепторов к половым гормонам – антигормоны (антагонист эстрогенов тамоксифен или антагонист андрогенов флутамид). Оригинален метод лечения таких гормон-зависимых опухолей половыми гормонами противоположного пола, что основано на выключении секреции  собственных половых гормонов по механизму обратной связи.

Некоторые опухолевые клетки (лимфобласты при  остром лимфолейкозе) не могут синтезировать необходимый им метаболит  (аспарагинат), поэтому для большего уменьшения поступления  этой аминокислоты в опухолевые клетки  применяют введения  в организм фермента (L-аспарагиназа).

Среди других групп лекарственных препаратов, применяющихся при опухолях, следует отметить еще ряд адаптогенов растительного и животного происхождения, повышающих неспецифическую резистентность организма  (апилак, чага, жень-шень), а также другие средства симптоматической терапии  препараты для нормализации белкового и углеводного состава плазмы крови, при необходимости  обезболивающие.

1. Свет в обезбоженном мире. Эстетическая концепция творчества Дамира Ишемгулова.html
2. Управленческий учет предприятия
3.  ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИСПОЛНИТЕЛЬНОГО ПРОИЗВОДСТВА4 1
4. МУП ЖЭУРуководитель практики на предприятии- Гл.html
5. Особенности комплекса продвижения в маркетинге услуг
6. Тема 3 Люминесцентная флуоресцентная микроскопия в вирусологии В люминесцентной микроскопии использ
7. тема Договор купли ~ продажи Выполнил студент группы 1077-20 А
8. ИННОВАЦИИ В ОБРАЗОВАНИИ ДЛЯ ОБЕСПЕЧЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОГО РЫНКА ТРУДА
9. Тема 19 На пути к новой цивилизации
10.  Круговороты веществ До возникновения биосферы на Земле имели место три круговорота веществ- минераль
11. государственная власть властеотношения преломляются важнейшие стороны бытия человеческой цивилизации
12. Ответственность за преступления террористической направленности по уголовному российскому законодательству.html
13. От первых электрических звонков до «звонкового» реле в радиоприемнике А С Попова
14. На тему- ldquo;Категорії діалектики і загальнонаукові поняттяrdquo; ВІННИЦЯ 1999 ПЛАН
15. вариантах включая искусство администрации Шэнь Бухая и всеобъемлющую концепцию Хань Фэй цзы стало осуществ
16. Эджворт Ф. Дальнейшее развитие чистой теории в Англии связано с именем Фрэнсиса Эджворта 1845 1926 проис
17. Дробницкий Олег Григорьевич
18. Геометрия Лобачевского
19. Вираж представляют- Турнир по спортивным танцам Снежные танцы ~ 2013 14 декабря 2013 года Псковская
20. Сиккатив жирносмоляной марок КМ КС и КК представляет собой растворы металлических солей резинатов марга

Материалы собраны группой SamZan и находятся в свободном доступе