Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
Інститут дерматології та венерології АМН України
БАРКАЛОВА ЕЛЕОНОРА ЛЕОНІДІВНА
УДК 618.15 /.16 – 002 – 085 : 612.018
КОМПЛЕКСНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ
НА КАНДИДОЗНИЙ ВУЛЬВОВАГІНІТ З УРАХУВАННЯМ
ГОРМОНАЛЬНИХ ПОРУШЕНЬ І СТАНУ
МІКРОБІОЦЕНОЗУ ПІХВИ
14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Харків – 2002
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті
ім. М. Горького МОЗ України
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Романенко Всеволод Миколайович,
Донецький державний медичний університет,
завідувач кафедри шкірних та венеричних хвороб
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, доцент Бочаров Василь Андрійович, Вінницький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри шкірних та венеричних хвороб
кандидат медичних наук, доцент Савоськіна Вікторія Олександрівна, Харківська державна медична академія післядипломної освіти МОЗ України, доцент кафедри дерматовенерології
Провідна установа: Національний медичний університет ім. акад. О. Богомольця, кафедра шкірних та венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу МОЗ України, м. Київ
Захист відбудеться “29” травня 2002 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 64.603.01 при Інституті дерматології та венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту дерматології та венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9.
Автореферат розісланий “22” квітня 2002 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
кандидат медичних наук, ст.н.с. Бондаренко Г.М.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Кандидозний вульвовагініт (КВВ) в останні роки привертає велику увагу у зв'язку зі зростанням його питомої ваги в структурі урогенітальної патології [Мавров И.И., 1994; Мавров Г.И. и соавт., 1999; Коляденко В.Г. и соавт., 1999]. За даними ВООЗ урогенітальні мікози займають друге місце серед урогенітальних інфекцій, що зустрічаються найчастіше [Роджерс К.А. и соавт., 2000; Сергеев А.Ю. и соавт., 2001; Fidel P.L. et аl., 2000]. Це пов'язують із несприятливою соціально-економічною ситуацією [Адаскевич В.П., 1996], широким використанням хімічних засобів у побуті [Ахрарова А.М., 1993], забрудненням повітря [Оркин В.Ф., 1992; Кира Е.Ф., 1999], застосуванням гормональних контрацептивів [Краснопольский В.И. и соавт., 1997; Irving G. et al., 1998], антибіотиків [Суколин Г.И., 1997; Кисина В.И. и соавт., 1999], імунодепресантів [Егорова Е.В. и соавт., 1988], що приводять остаточно до зниження імунобіологічного захисту організму [Риф С.Е. и соавт., 1996; Прилепская В.Н., 1996; Курята С.И., 1998].
Близько 75% жінок на протязі життя мають щонайменше один епізод КВВ, у 40% з них захворювання рецидивує, несприятливо впливаючи не лише на стан здоров'я, але й на якість життя в цілому [Риф С.Е. и соавт., 1996; Чайка В. К., 1998; Бингем Дж.С., 2000; Fidel P.L. et al., 2000]. У здорових жінок частота виділення Candida із піхви складає 19-22% [Пристли С.Дж.Д. и соавт., 1997; Золотухин Н.С. и соавт., 1999], а КВВ констатується від 3 до 10% [Быков В.Г., 1988; Sobel J.D. et al., 1998].
КВВ найчастіше спостерігається в репродуктивному віці жінок, що може несприятливо впливати на стан здоров'я їх потомства [Яговдик Н.З., 1998; Луб'яна С.С., 2000]. У породіль установлена найвища частота кандиданосійства (20%); у 25% із них виявляється вульвовагініт [Мавров И.И., 1994; Скрипкин Ю.К., 1999]. КВВ – є найбільш частим чинником тимчасової непрацездатності серед хворих із інфекціями, що передаються статевим шляхом, що пояснюється атипічними та ускладненими формами, тенденцією до хронізації процесу на фоні резистентності до багатьох лікарських препаратів [Родионов А.Н., 1998; Золотухин Н.С. и соавт., 1999; Бингем Дж.С., 2000; Mendling W., 1998]. У ряді випадків КВВ призводить до розвитку інфекційної патології жіночих статевих органів, плоду і новонародженого [Акопян Т.Э., 1996; Рыженко С.А. и соавт., 1999; Ордиянц И.М., 1999; Луб'яна С.С., 2000; Sobel J.D., 1997].
Зростання числа хворих на КВВ, відсутність чітких критеріїв діагностики, вплив мікозу на репродуктивну функцію, низька ефективність традиційної терапії, пов'язана із складністю і нез'ясованістю багатьох аспектів патогенезу захворювання, робить цю проблему надзвичайно актуальною [Мавров И.И., 1994; Анкирская А.С. и соавт., 1998; Федотов В.П., 1998; Тумасян К.П., 2001].
Вважають, що одним із ключових механізмів розвитку КВВ є зміни гормонального статусу жіночого організму, які призводять до імуно-біохімічних порушень у піхві [Dennerstein G., 1998; Sobel J.D. et al., 1998]. Застосовувані сучасні методи лікування і вторинної профілактики КВВ недостатньо враховують можливості корекції цих порушень. Розробка нових патогенетично обгрунтованих методів лікування кандидозу геніталій залишається дотепер важливим медичним і соціальним завданням [Мавров И.И., 1994; Риф С.Е. и соавт., 1996; Калюжна Л.Д. із співавт., 1996].
Враховуючи вищезазначене, особливої значущості набуває комплексне вивчення гормонального статусу та імуно-біохімічного стану слизової оболонки піхви, що дозволить судити про ступінь впливу гормонів на мікробіоценоз, а також розробити новий, патогенетично обгрунтований метод лікування, спрямований на підвищення ефективності лікування хворих на КВВ.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження є частиною комплексної науково-дослідницької роботи кафедри шкірних та венеричних хвороб Донецького державного медичного університету ім. М.Горького “Вивчення особливостей патогенезу, клініки і діагностики деяких хронічних дерматозів та інфекцій, що передаються статевим шляхом, корекція їх лікування і профілактики”, шифр УН 00.03.03 №0100И000025. Дисертант виконувала розділ “Нові патогенетично обгрунтовані підходи до тактики ведення та лікування хворих на кандидозний вульвовагініт”.
Мета і задачі дослідження. Мета дослідження – підвищення ефективності лікування хворих на хронічний рецидивуючий кандидозний вульвовагініт (ХРКВВ) шляхом використання системного антимікотика ітраконазолу, препарату “Вагілак”, що містить лактобактерії, та гормональної корекції на підставі вивчення мікробіоценозу піхви і гормонального статусу.
Досягнення поставленої мети передбачає реалізацію таких задач:
1. Виявити клініко-епідеміологічні особливості ХРКВВ у жінок репродуктивного віку.
2. Визначити динаміку змін показників естрадіолу, прогестерону, пролактину, кортизолу, тестостерону, дегідроепіандростерону у хворих на ХРКВВ у різні фази менструального циклу до лікування.
3. Оцінити стан мікробіоценозу піхви хворих на ХРКВВ у різні фази менструального циклу до лікування.
4. Оцінити вплив змін гормонального статусу на стан мікробіоценозу піхви хворих на ХРКВВ на підставі найбільш значущих показників.
5. Розробити метод комплексного лікування хворих на ХРКВВ із використанням ітраконазолу, “Вагілаку” і гормональної корекції з урахуванням виявлених порушень гормонального статусу і мікробіоценозу піхви.
6. Оцінити ефективність терапії по клінічному перебігу, стану мікробіоценозу піхви та гормонального статусу розробленого методу комплексного лікування хворих на ХРКВВ із використанням ітраконазолу, “Вагілаку” та гормональної корекції, і впровадити його в практику.
Об'єкт дослідження: хворі на хронічний рецидивуючий кандидозний вульвовагініт.
Предмет дослідження: використання ітраконазолу, “Вагілаку” і гормональної корекції в комплексній терапії хворих на хронічний рецидивуючий кандидозний вульвовагініт.
Методи дослідження.
1. Клінічний: аналіз скарг, анамнезу життя та захворювання й об'єктивного статусу.
2. Мікроскопічний: дослідження клітинного складу та флори вагінального секрету.
3. Культуральний: дослідження росту грибів роду Candida та лактобактерій, отриманих із вмісту піхви, та загальної кількості мікроорганізмів.
4. Радіоімунологічний: визначення вмісту естрадіолу (Е2), прогестерону (Пр), пролактину (ПРЛ), кортизолу (Кр), тестостерону (Тс), дегідроепіандростерону (ДГЕА) у сироватці крові.
5. Біохімічний: визначення вмісту глікогену, глюкози, активності б-амілази у вагінальному секреті.
6. Імунологічний: визначення вмісту секреторного IgA (s-IgА) у секреті піхви.
7. Статистичний: оцінка достовірності та визначення кореляційних зв'язків між отриманими показниками.
Наукова новизна отриманих результатів. Науково обгрунтовано комплексне лікування хворих на ХРКВВ жінок репродуктивного віку з використанням ітраконазолу, “Вагілаку” і гормональної корекції на підставі вивчення показників гормонального статусу та мікробіоценозу піхви.
Вперше вивчено вміст гормонів (Е2, Пр, ПРЛ, Кр, Тс, ДГЕА) у хворих на ХРКВВ у різні фази менструального циклу.
Обгрунтована необхідність комплексного вивчення вмісту глюкози і глікогену, активності б-амілази у секреті піхви і встановлено їх високі показники у хворих на ХРКВВ незалежно від фаз менструального циклу, а також виявлена виражена залежність їх вмісту від рівня естрадіолу.
Встановлено тісний взаємозв'язок між мікробіологічними (лактобактерії, загальна кількість мікроорганізмів), імунологічними (s-IgА) і біохімічними (глікоген, глюкоза, б-амілаза) показниками екосистеми піхви, а також їх залежність від гормонального статусу хворих на ХРКВВ.
Вперше запроваджено, що за рівнем глюкози у вільному відділенні піхви можливо прогнозувати розвиток кандидозного вульвовагініту.
Практичне значення отриманих результатів. На підставі проведених досліджень розроблено і впроваджено у практику ефективний метод комплексного лікування хворих на ХРКВВ із використанням ітраконазолу, “Вагілаку” і гормональної корекції, що забезпечує позитивний клінічний ефект у 96,5 % хворих, зменшує частоту і тривалість рецидивів відповідно у 3,2 і 2,6 рази; збільшує тривалість ремісій у 3,3 рази.
Доведена необхідність (Пат. 39559А Україна “Спосіб лікування кандидозного вульвовагініту”) включення в комплексне лікування хворих на ХРКВВ препаратів, які містять лактобактерії, що коригують мікробіоценоз піхви.
Показана доцільність призначення гормональних контрацептивів, що усувають гормональний дисбаланс, який є пусковим механізмом розвитку рецидивів КВВ.
Запропоновано та впроваджено в практику метод прогнозування розвитку кандидозного вульвовагініту (Пат. 39560А Україна “Спосіб прогнозування кандидозного вульвовагініту”).
Основні положення дисертації впроваджені в практику роботи Донецького обласного шкірно-венерологічного диспансеру, Донецького, Макіївського, Краматорського та Маріупольського міських шкірно-венерологічних диспансерів. Результати роботи впроваджені в учбовий процес кафедр шкірних та венеричних хвороб Донецького державного медичного університету ім. М. Горького.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно складено і виконано план досліджень, проведено аналіз даних літератури, зроблені необхідні висновки. Дисертантом самостійно проводився збір і підготовка матеріалу для загальноклінічних, мікроскопічних, бактеріологічних, радіоімунологічних, біохімічних та імунологічних досліджень. Значна частина лабораторних досліджень виконувалася при особистій участі автора. Самостійно розроблено і проведено комплексне лікування хворих із використанням ітраконазолу, “Вагілаку” та гормональної корекції. У спільній розробці способу зовнішнього лікування хворих на ХРКВВ із використанням “Вагілаку” дисертанту належить впровадження ідеї винаходу в практику. Розрахункова, статистична обробка й аналіз отриманих даних здійснені дисертантом.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались й обговорювалися на конференціях молодих вчених Дон ДМУ (Донецьк, 1999, 2000); на засіданнях Донецького обласного і міського товариств дерматологів і венерологів (Донецьк, 1999, 2000, 2001); на науково-практичному семінарі “Актуальні питання діагностики і лікування хвороб, що передаються статевим шляхом” (Донецьк, 2000); на науковому семінарі “Сучасні аспекти лікування мікозів” (Донецьк, 2000); на обласній науково-практичній конференції “Змішана грибкова інфекція: актуальні питання лікарської тактики” (Донецьк, 2000); на науково-практичній конференції молодих учених “Нові технології в медицині” (Харків, 2000); на VIII Всеросійському з'їзді дерматовенерологів (Москва, 2001); на засіданні Донецького філіалу Українського мікробіологічного товариства (Донецьк, 2000, 2001); на спільному засіданні кафедр шкірних та венеричних хвороб, мікробіології, вірусології та імунології, акушерства і гінекології Донецького державного медичного університету ім. М.Горького.
Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 робіт, із них – 3 статті у наукових журналах, визнані ВАК України як фахові наукові видання (з них 1 у моноавторстві); статей у журналах та збірниках – 3; тез доповідей – 2. Отримано 2 Патенти України на винахід.
Структура і обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, п'яти розділів власного дослідження, заключної частини, висновків і списку використаних джерел літератури, що містить 232 найменування, в т.ч. 129 робіт авторів України та країн СНД, 103 – дальнього зарубіжжя. Дисертацію викладено на 162 сторінках машинопису, ілюстровано 25 малюнками і 17 таблицями (із них 4 – повністю займають площу 12 сторінок).
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЙНОЇ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. В основу роботи покладено дані клініко-лабораторного обстеження 149 жінок репродуктивного віку, хворих на ХРКВВ, із тривалістю захворювання від 1 до 11 років.
Для вирішення поставлених задач нами проводилося комплексне загальноклінічне, бактеріологічне, біохімічне, імунологічне та радіоімунологічне обстеження хворих на ХРКВВ із застосуванням широкого спектру сучасних методів дослідження.
ХРКВВ діагностували на підставі скарг, анамнезу захворювання, клінічної картини і підтверджували мікроскопічно наявністю брунькотвірних дріжджових клітин і псевдоміцелію, а також за результатами культурального дослідження грибів роду Candida та кількісним урахуванням ступеня їх засіяності (колоній утворюючі одиниці (КУО) >103 мл).
Хронічний рецидивуючий перебіг КВВ констатували, якщо протягом року пацієнтки відзначали 4 і більше епізодів клінічно вираженого КВВ [Бингем Дж.С., 2000].
У дослідну групу відбиралися жінки репродуктивного віку без супутніх урогенітальних інфекцій, в яких виключали вагітність, виражену гінекологічну патологію, цукровий діабет та інші ендокринні захворювання, туберкульоз, пухлини злоякісні та гіпофізу, ВІЛ- інфекцію, алкоголізм, наркоманію. Також в дослідну групу не входили хворі, котрі протягом останнього року тривало приймали антибіотики, цитостатики, кортикостероїди, гормональні контрацептиви.
Контрольну групу склали 35 здорових жінок репродуктивного віку. Критерієм добору стала відсутність в анамнезі вказівок на КВВ, результати культурального посіву піхвового секрету на середовище Сабуро з кількісним обліком ступеня засіяності грибів роду Candida (КУО<103) та відсутність гінекологічної патології.
Для вивчення клітинного складу, наявності і кількості слизу та флори препарат фарбували за Грамом [Лещенко В.М., 1982]. Показники мікробіоценозу піхви розглядали відповідно до класифікації Іровцева О. І. з співавт. (1958). Ідентифікація отриманих на середовищі Сабуро культур дріжджоподібних грибів грунтувалась на вивченні морфологічних і біохімічних ознак [Реброва Р.Н., 1989]. Використовували також метод кількісного визначення бактерій за Gould [Фельдман Ю.М. и соавт., 1984]. Для визначення загальної кількості мікроорганізмів робили посів вагінального секрету на середовище 5% – кров'яний агар, а лактобактерій – на лактобак-агар. рН піхви визначали смужкою лакмусового паперу, на яку наносилася крапля вагінального виділення, використовуючи спеціальну шкалу зміни кольору індикатора.
Кількість глікогену визначали напівкількісним методом [Губайдуллина Ф.Н., 1969]. Концентрацію глюкози – за допомогою наборів для визначення в біологічних рідинах глюкозооксидантним методом (НПП "Філіст діагностика", м. Дніпропетровськ). Активність б-амілази за допомогою “Амилаза-ново” реагентів для визначення активності б-амілази (колориметричний, цукровогенний метод) (ЗАТ “Вектор-Бест”, п. Кольцово, Новосибірська обл.) [Камышников В.С., 2000]. s -IgА – методом радіальної імунодифузії за допомогою наборів виробництва “Біомед” ім. І.І. Мечнікова (Росія) [Mancini G. et al., 1965].
Радіоімунологічним методом визначали вміст рівнів Е2, Пр, Тс, Кр у сироватці крові за допомогою наборів ГП "ХОП ИБОХ НАНБ" (м. Мінськ), а ПРЛ і ДГЕА – реактивів фірми "Immunotech" (Чехія).
Дані дослідження виконувалися на 7, 14, 21 дні менструального циклу до і після лікування.
Диспансерне спостереження за пролікованими хворими здійснювали протягом не менше 2 років.
Розрахункова і статистична обробка результатів досліджень, а також їх графічна інтерпретація здійснені з використанням стандартного пакету прикладних ліцензійних програм “Statistica for Windows”. Обчислено значення середнього арифметичного (М), середнього квадратичного відхилення (у), помилки визначення середнього арифметичного (m), коефіцієнт кореляції (r), рівень значущості розбіжностей (p) порівнюваних групових середніх значень, використовуючи t-критерій Стьюдента.
Результати роботи та їх обговорення
Дослідження репродуктивних гормонів у різні фази менструального циклу виявило низку достовірних їх відмінностей у групах жінок із ХРКВВ і здорових. Якщо у здорових жінок концентрація Е2 підвищувалася в овуляторну фазу (до 0,92±0,03 нмоль/л) і знижувалася в секреторну (до 0,41±0,02 нмоль/л), то у хворих на ХРКВВ вона монотонно наростала, досягаючи максимуму на 21 день циклу (0,99±0,01 нмоль/л), що створює сприятливі умови для прискорення процесів проліферації клітин епітелію піхви і супроводжується накопиченням глікогену й утворенням надлишку вуглеводів у мікроекосистемі піхви.
Аналіз показників концентрації Пр у хворих на ХРКВВ показав, що в проліферативну фазу менструального циклу рівень гормону був достовірно вищим (2,97±0,004 нмоль/л), ніж у здорових (1,44±0,04 нмоль/л; при p<0,001). У середині циклу концентрація Пр була достовірно нижчою у хворих (3,24±0,003 нмоль/л) порівняно зі здоровими (8,38±0,08 нмоль/л; при p<0,001), але усе ж знаходилася в межах нормальних коливань. Більше зниження Пр спостерігалося в секреторній фазі (6,61±0,09 нмоль/л), порівняно зі здоровими (29,36±0,22 нмоль/л; при p<0,001). Тобто, рівень Пр, низький у здорових жінок у проліферативній фазі, різко зростав у секреторній, в той же час у хворих на ХРКВВ він лише частково змінювався протягом циклу.
Зазначені вище явища характеризують стан ановуляції у жінок із ХРКВВ, що супроводжується гіперестрогенією (0,81±0,01 порівняно з 0,58±0,02 нмоль/л у здорових; при р<0,001) і зниженням рівня Пр (відповідно 4,28±0,17 і 13,06±1,39 нмоль/л; при р<0,001) протягом менструального циклу, що може призводити до порушень мікробіоценозу піхви і сприяти розвитку ХРКВВ.
При вивченні динаміки індексу Е2/Пр відзначено, що у здорових жінок репродуктивного віку він динамічно знижується від фази проліферації до фази секреції (відповідно 0,278±0,004; 0,110±0,004; 0,014±0,002). У жінок із ХРКВВ він максимальний у фазі овуляції (0,268±0,003) із зниженням у секреторну фазу (0,151±0,003). Проте, це співвідношення між показниками у дослідній і контрольній групах максимально виражене на 21 день циклу: в 10,7 разів вище у дослідній групі, ніж у контрольній. Це дозволяє зробити висновок, що саме в секреторну фазу менструального циклу індекс співвідношення Е2/Пр найбільш інформативний.
Проліферативні зміни, що виникають в епітелії піхви під впливом естрогенної стимуляції, супроводжуються накопиченням глікогену в поверхневих клітинах піхвового епітелію. Надмірна кількість вуглеводів у мікроекосистемі піхви створює умови для посиленого розвитку бацил Дедерлейна і грибів роду Candida у біотопі піхви [Телешова Л.Ф. и соавт., 1998].
При вивченні стресових гормонів – ПРЛ і Кр відзначено підвищення їх рівня протягом усього циклу. Не виключено, що високий рівень ПРЛ і Кр має патогенетичне значення в розвитку ХРКВВ. Середні значення за цикл у хворих на ХРКВВ і здорових склали: ПРЛ – (відповідно 16,68±0,52 і 8,48±0,14 мкг/л; при р<0,001), Кр - (434,57±5,15 і 384,97±3,64 нмоль/л; при р<0,001).
Основні андрогени крові – Тс і ДГЕА – були достовірно вищими у хворих, ніж у контрольній групі. Ймовірно, ці показники відображають порушення стероідогенезу в яєчниках [Пишулин А.А. и соавт., 1996]. Середні значення Тс за цикл у хворих на ХРКВВ і здорових склали відповідно 4,82±0,55 і 2,24±0,19 нмоль/л, а ДГЕА - 7,59±0,07 і 3,29±0,02 нмоль/л; при р<0,001.
Таким чином, вивчення гормонального профілю у жінок із ХРКВВ дозволило виявити ряд порушень, провідними з яких, на наш погляд, є абсолютна і відносна гіперестрогенія, що зберігалася протягом усього циклу, зниження рівня Пр і підвищення рівня стресових гормонів.
З метою виявлення порушень мікроекології піхви і зв'язку її зі станом гормонів вивчали мікробіоценоз піхви в різні фази менструального циклу.
При вивченні динаміки рН піхвового вмісту відзначено, що у здорових жінок воно змінюється на різних фазах менструального циклу. На час овуляції кислотність піхвового секрету найменша (4,29±0,04), а в фазу секреції – найбільша (3,9±0,04). Для жінок із ХРКВВ характерно монотонне підвищення рН протягом усіх фаз менструального циклу. Важливо відзначити, що середнє значення рН за цикл у хворих жінок у 1,2 рази вище, ніж у здорових (відповідно 4,88±0,03 і 4,12±0,11; при р<0,001) (табл.1). Такі зміни рН у хворих на ХРКВВ пов'язані як з безперервною естрогенною стимуляцією, так і недостатньою кількістю лактобактерій, які в процесі своєї життєдіяльності виробляють молочну кислоту, від кількості якої і залежить кислотність піхви [Хмельницкий О.К. и соавт., 1990]. Зниження нормальної кислотності піхвового вмісту створює сприятливіші умови для життєдіяльності, розмноження грибів, їх активного прикріплення до епітеліоцитів слизової оболонки піхви (ЕСОП).
При розгляді середніх показників за цикл кількості лейкоцитів у жінок із ХРКВВ майже у 9 раз перевищє показники контрольної групи (відповідно 40,55±1,87 і 4,55±0,16 од/ у полі зору; при р<0,001), а кількість епітеліальних клітин - в 1,8 рази (відповідно 17,91±1,70 і 9,71±1,42 од/ у полі зору; при р<0,001) (табл.1). При спостереженні протягом менструального циклу у жінок дослідної групи паралельно з наростанням кількості епітеліальних клітин збільшувалася кількість лейкоцитів. Проте, якщо у здорових жінок максимальна кількість лейкоцитів та епітеліальних клітин припадає на овуляторну фазу (відповідно 6,85±0,29 і 13,9±0,46 од/ у полі зору), то у хворих на ХРКВВ – на фазу секреції (відповідно 44,25±0,93 і 19,04±0,23 од/ у полі зору). Можливо, це пов'язано з тим, що саме в секреторну фазу кількість грибів роду Candida досягає максимальної концентрації, а розвиток кандидозної інфекції супроводжується вираженою запальною реакцією з наступною посиленою десквамацією ЕСОП. У свою чергу, посилена десквамація епітелію у хворих на ХРКВВ у секреторну фазу, за нашими даними, пов'язана з максимальною концентрацією в крові Е2 на цій фазі, тоді як у здорових жінок максимальний вміст Е2 виробляється у фазу овуляції.
При розгляді динаміки загальної кількості мікроорганізмів у здорових жінок очевидно, що зміни складу мікрофлори піхви йшли паралельно до змін рН. Так, при зниженні кислотності секрету піхви в овуляторній фазі (до 4,29±0,04), відзначено збільшення загальної кількості мікроорганізмів (до 6,35±0,15 lg КУО/мл), а на фазі секреції, коли кислотність піхви була найбільшою (3,90±0,04), кількість мікроорганізмів – найменшою (4,82±0,11 lg КУО/мл). У жінок із ХРКВВ також відзначено зниження загальної кількості мікроорганізмів у секреторну (5,04±0,11 lg КУО/мл) порівнянно з проліферативною та овуляторною фазами (відповідно 5,74±0,18 і 5,75±0,17 lg КУО/мл). Проте, при розгляді середнього показника за цикл загальна кількість мікроорганізмів у хворих порівняно зі здоровими жінками достовірно знижена (відповідно 5,51±0,14 і 6,06±0,18 lg КУО/мл; при р<0,05) (табл.1).
При вивченні кількості грибів роду Candida протягом менструального циклу можна відзначити, що і у хворих на ХРКВВ, і у здорових жінок максимальна їх кількість визначається в секреторну фазу (відповідно 7,68±0,16 і 1,6±0,18 lg КУО/мл). При вивченні середніх показників за цикл кількість грибів у хворих на ХРКВВ у 5,6 рази вища, ніж у здорових. Наявність грибів роду Candida у здорових жінок репродуктивного віку кількістю 1,21 lgКУО/мл не суперечить даним інших авторів [Анкирская А.С. и соавт., 1998; Бингем Дж.С., 2000].
Ми, як і Биков В.Л. (1988), вважаємо, що гриби роду Candida, будучи умовно-патогенними мікроорганізмами, саме в секреторну фазу циклу знаходяться в найбільш сприятливих умовах життєдіяльності: при максимальній концентрації глюкози і зниженні загальної кількості мікроорганізмів, що сприяє утворенню ниткоподібних форм грибів, їхній максимальній адгезії, росту і колонізації СОП.
Дослідження лактобактерій в різні фази менструального циклу дозволило виявити достовірні відмінності в групах жінок із ХРКВВ і здорових. Якщо у здорових жінок кількість лактобактерій підвищувалася від фази проліферації до фази овуляції (відповідно 7,02±0,19 та 7,25±0,16 lg КУО/мл), то у хворих на ХРКВВ вона монотонно зростала, досягаючи максимуму до 21 дня циклу (5,86±0,16 lg КУО/мл). При розгляді середніх показників за цикл у хворих на ХРКВВ кількість лактобактерій була достовірно знижена (в 1,5 рази) порівняно зі здоровими жінками (відповідно 4,94±0,49 і 7,17±0,07 lg КУО/мл; при р<0,001). Цей факт можна пояснити тим, що у хворих жінок гриби роду Candida, знаходячись у піхві в більшій концентрації, конкурують із лактобактеріями відносно поживного середовища – глюкози і частково витісняють їх.
Кількість лактобактерій у хворих жінок корелює (r=1,8) з концентрацією Е2. Таким чином, можна припустити, що кількість лактобактерій залежить від циклічної діяльності яєчників. Виходячи із вищевикладеного, необхідно відзначити, що між рН піхвового вмісту, циклічною діяльністю яєчників і життєдіяльністю лактобактерій існує тісний взаємозв'язок.
При вивченні показників глюкози у секреті піхви протягом менструального циклу відзначено, що у здорових жінок рівень глюкози мінімальний у проліферативну фазу (4,89±0,06 ммоль/л), але має тенденцію до наростання з максимальними показниками в секреторній фазі циклу (5,33±0,06 ммоль/л). У жінок із ХРКВВ середній рівень глюкози за цикл у 3,4 рази вищий, ніж у контрольній групі (відповідно 17,27±0,35 і 5,09±0,13 ммоль/л; при р<0,001). При динамічному спостереженні показників глюкози у хворих на ХРКВВ вони мало варіюють протягом циклу, хоча відзначено незначне зниження їх у фазу секреції (до 17,47±0,14 ммоль/л), що ймовірно пов'язано з підвищенням кількості грибів роду Candida (до 7,68±0,16 lg КУО/мл), які використовують глюкозу як поживне середовище. Рівень глюкози має високу кореляційну залежність (r=1,6) від вмісту Е2 у хворих на ХРКВВ.
При вивченні глікогену у вільному відділенні піхви в різні фази менструального циклу встановлено, що мінімальна його кількість, як у хворих, так і у здорових жінок наявна у проліферативну фазу циклу (відповідно 2,06±0,20 і 1,92±0,09 ум.од.). У здорових жінок протягом циклу спостерігається динамічне підвищення рівня глікогену з максимальним показником у фазу секреції (3,37±0,02 ум.од.), у жінок із ХРКВВ максимальне підвищення його у фазу овуляції (3,80±0,16 ум.од.) із наступним незначним зниженням у секреторну фазу (3,57±0,08 ум.од.). При оцінці середніх показників за цикл показники глікогену у хворих на ХРКВВ дещо вищі (в 1,1 рази), ніж у здорових, складаючи відповідно 3,14±0,15 і 2,74±0,13 ум.од.; при р<0,05 (табл.1).
При вивченні б-амілази – ферменту, що гідролізує глікоген, утворений з клітин, що розпадаються, плоского багатошарового ЕСОП, нами відзначено, що у здорових жінок його рівень змінюється залежно від фаз менструального циклу, із максимальною кількістю у фазу овуляції (1118,62±9,75 од. Samogyi/мл), що відповідає максимальному вмісту Е2 у крові (0,92±0,03 нмоль/л), і максимальній кількості ЕСОП (13,90±0,46 од/ у полі зору). У жінок із ХРКВВ максимальна активність б-амілази відзначена в секреторну фазу (2727,54±17,35 од. Samogyi/мл), що також відповідає максимальному вмісту в крові Е2 (0,99±0,01 нмоль/л) і максимальній кількості ЕСОП (19,04±0,23 од/ у полі зору). При розгляді середніх показників за цикл відзначене достовірне збільшення активності (у 2,5 рази) б-амілази у жінок із ХРКВВ порівняно зі здоровими (відповідно 2429,67±13,24 і 985,74±8,37 од. Samogyi/мл; при р<0,001) (табл.1).
При розгляді динаміки s-IgА виявлено, що у хворих на ХРКВВ його рівень поступово знижується у всі фази менструального циклу (відповідно 0,23±0,02; 0,31±0,04; 0,45±0,05 г/л), тоді як у здорових жінок він підвищується від фази проліферації до фази секреції (відповідно 1,23±0,08; 3,52±0,02; 5,28±0,12 г/л). Ці зміни корелюють із вмістом Пр: низький у здорових жінок у проліферативній фазі (до 1,44±0,04 нмоль/л), він різко зростав у секреторній (до 29,36±0,22 нмоль/л), у той час, як у хворих на ХРКВВ він дещо змінювався протягом циклу. Середні значення s-Ig А за цикл у хворих на ХРКВВ достовірно нижчі, ніж у жінок контрольної групи, складаючи відповідно 0,33±0,04 і 3,34±0,22 г/л; при р<0,001. Вміст s-Ig А у вільному відділенні піхви у хворих корелює (r=1,2) з рівнем Пр.
Таким чином, можна констатувати, що в жінок репродуктивного віку, хворих на ХРКВВ, виявлено істотні порушення мікробіоценозу піхви в усіх фазах менструального циклу. Найбільш значущими показниками були: кількість лактобактерій (зменшена в 1,5 рази), вміст глюкози (збільшений у 3,4 рази), активність б-амілази (збільшена у 2,5 рази), кількість s-Ig А (знижена у 10 разів), відсутність варіабельності у фазах менструального циклу, що визначається циклічною діяльністю яєчників, нормальної у здорових жінок. Порушення мікробіоценозу піхви корелює із виявленими порушеннями гормонального статусу у хворих на ХРКВВ.
Для усунення виявлених порушень мікробіоценозу піхви і гормонального статусу нами розроблено комплексний метод лікування жінок репродуктивного віку, хворих на ХРКВВ, із використанням ітраконазолу, “Вагілаку” та гормональної корекції.
З метою визначення значущості імуно-біохімічних порушень мікробіоценозу піхви і гормонального статусу, усунення яких обумовлює позитивний терапевтичний результат, усі хворі на ХРКВВ були поділені на 4 репрезентативні за віком і давністю захворювання групи:
Хворим I-ї групи (32 особи) призначали системний антимікотик ітраконазол по 200 мг один раз на добу протягом 6 днів, потім протягом трьох менструальних циклів по 100 мг один раз на день у перший день циклу;
Хворим II-ї групи (30 осіб) призначали ітраконазол за вищевказаною схемою і місцеву терапію: “Вагілак” по 1 капсулі, із вмістом 4 млрд. активних клітин різноманітних видів висококонцентрованих кисло-молочних бактерій глибоко у піхву (за допомогою аплікатора) протягом 10 днів;
Хворим III-ї групи (29 осіб) призначали ітраконазол (за вищевказаною схемою) і проводили гормональну корекцію низькодозованими комбінованими оральними контрацептивами “Логест”, “Новінет” або виключно прогестагенним контрацептивом “Екслютон” з урахуванням інформованої згоди пацієнток і особливостями гормонального профілю, після консультації гінеколога-ендокринолога. “Логест” і “Новінет” рекомендували приймати протягом 6 менструальних циклів за контрацептивною схемою з I -го дня менструального циклу по 1 таблетці 1 раз на день протягом 21 дня; потім - 7-денна перерва. “Екслютон” призначали по 1 таблетці 1 раз на день у безперервному режимі протягом 6 місяців. Вибір препаратів “Логест” і “Новінет” обумовлений низьким вмістом у них естрогенного компонента, що не викликає гіперестрогенії в органах-мішенях, проте достатнім для гальмування гонадотропної функції гіпофіза, а вибір препарату “Ексклютон” – повною відсутністю естрогенного компонента в його складі.
Хворі IV-ї групи (58 осіб) лікувалися комплексно з використанням ітраконазолу, “Вагілаку” і гормональної корекції за вказаними вище схемами.
Ефективність лікування оцінювали за числом хворих, в яких досягнута клінічна ремісія та термінами її настання, скороченням тривалості і частоти рецидивів, збільшенням тривалості ремісії з виділенням таких результатів: дуже добрий – скорочення тривалості рецидивів у 2,5-3 рази, відсутність наступних рецидивів протягом 2 років (термін спостереження); добрий – скорочення тривалості рецидиву в 2,5-3 рази, зниження частоти наступних рецидивів у 3-4 рази; задовільний – скорочення тривалості рецидиву у 1,5-2 рази, зниження частоти наступних рецидивів в 1,5-2 рази; незадовільний – скорочення тривалості рецидиву в 1,5-2 рази при збереженій частоті наступних рецидивів.
Показано, що в I-й групі хворих антимікотична монотерапія ітраконазолом забезпечувала лікувальний ефект на час його застосування, скорочуючи в 1,8 рази тривалість існування клінічних проявів, збільшуючи тривалість ремісії в 1,6 рази, знижуючи кількість рецидивів в 1,5 рази, і не впливала на частоту наступних рецидивів у 21,9 % випадків.
У II-й групі хворих, що одержували ітраконазол і “Вагілак”, терапія скорочувала в 2 рази тривалість існування клінічних проявів, збільшуючи тривалість ремісії в 1,9 рази, знижуючи кількість рецидивів в 1,7 рази і не впливала на частоту наступних рецидивів у 16,6 % випадків.
У хворих III-ї групи, що одержували ітраконазол на фоні прийому гормональних контрацептивів, тривалість існування клінічних проявів зменшилася в 1,9 рази, тривалість ремісії збільшилася у 2,8 рази, кількість рецидивів знизилася у 2,4 рази і лише в 10,3% частота наступних рецидивів була попередньою.
У IV-й групі хворих, що одержували комплексну терапію з використанням ітраконазолу, “Вагілаку” та гормональних контрацептивів, виявлений найбільший терапевтичний ефект: тривалість існування клінічних проявів скоротилася у 2,6 рази, тривалість ремісії збільшилася в 3,3 рази, кількість рецидивів зменшилася в 3,2 рази і лише в 3,5% зберігалася попередня частота наступних рецидивів.
В цілому комплексний метод лікування хворих на ХРКВВ IV-ї групи забезпечив позитивний клінічний результат у 96,5±1,72%, порівняно з 78,1±2,45% – першої; 83,4±3,37% – другої та 89,7±1,89% – третьої груп.
При порівняльному аналізі клінічної, мікробіологічної, імуно-біохімічної ефективності вивчених методик лікування також виявлені істотні відмінності. При відповідній методиці терапії у виділених чотирьох групах хворих констатовано зміни показників мікробіоценозу піхви і гормонального статусу, які корелювали з клінічними результатами.
Після монотерапії ітраконазолом у пацієнтів I-ї групи відзначено динаміку середніх показників у порівнянні з показниками до лікування: зниження рН піхви в 1,1; кількості лейкоцитів – у 2,6; епітеліальних клітин – в 1,6; значне зменшення кількості грибів роду Candida – у 8,5; таких важливих показників мікробіоценозу як кількість глікогену – в 1,1; глюкози – в 1,6; активності б-амілази – в 1,3 рази. Також виявлене помірне збільшення загальної кількості мікроорганізмів в 1,1 і s-IgА – в 1,4 рази; кількість лактобактерій не відрізнялась від показників до лікування; співвідношення Е2/Пр в секреторну фазу циклу залишалося також в межах показників до лікування.
У пацієнтів II-ї групи, пролікованих ітраконазолом і “Вагілаком”, також відзначено позитивну динаміку середніх за цикл показників, при порівнянні з показниками до лікування: значне зменшення кількості лейкоцитів у 7,9; грибів роду Candida – у 9,5; епітеліальних клітин – в 1,8; кількості глюкози – у 2,1; активності б-амілази в – 1,8; а також підвищення кислотності піхви в 1,3 і збільшення загальної кількості мікроорганізмів в 1,2; лактобактерій – в 1,8; s-IgА – у 2,1 рази. Рівень глікогену істотно не відрізнявся від показників до лікування; індекс Е2/Пр у секреторну фазу циклу залишалося в межах показників до лікування.
У пацієнтів III-ї групи, пролікованих ітраконазолом на фоні гормональної корекції, знизилося рН піхви в 1,1 рази; зменшилася кількість лейкоцитів у 2,6; епітеліальних клітин – в 1,7; грибів роду Candida – у 7,3; такі важливі показники мікробіоценозу як кількість глікогену – в 1,1; глюкози – в 1,9; активності б-амілази – у 2,1. У той же час значно збільшилася кількість s-IgА (у 8,2 рази), загальна кількість мікроорганізмів – в 1,1 рази; лактобактерій – в 1,1 рази, істотно не відрізняючись від показників до лікування. Співвідношення Е2/Пр у секреторну фазу циклу достовірно не відрізнялося від показників здорових жінок.
У жінок із ХРКВВ IV-ї групи, пролікованих комплексним методом (ітраконазол, “Вагілак”, гормональна корекція) в усіх фазах менструального циклу відзначена виражена позитивна динаміка рН піхвового секрету порівняно з показниками до лікування. Середні показники за цикл зменшилися з 4,88±0,03 до 3,92 ±0,03 (табл.1). Кількість лейкоцитів в усіх фазах циклу достовірно знизилася відносно показників до лікування. Середні їх значення за цикл після лікування істотно не відрізнялися від показників контрольної групи (відповідно 4,54±0,11 і 4,55±0,16 од/у полі зору) (табл. 1). Кількість епітеліальних клітин в усіх фазах циклу також достовірно знизилася. Ми відзначили залежність цих показників від циклічної діяльності яєчників, характерної для жінок контрольної групи. Кількість грибів роду Candida у жінок IV-ї групи після лікування зменшилась з 6,82±0,48 до 0,84±0,05 lg КУО/мл. Загальна кількість мікроорганізмів збільшилася в усі фази менструального циклу й у середніх показниках за цикл (з 5,51±0,14 до 5,95±0,24 lg КУО/мл), як і кількість лактобактерій (з 4,94±0,49 до 8,50±0,16 lg КУО/мл). Рівень глікогену після лікування був близький до контролю. Кількість глюкози у вільному виділенні піхви зменшувалася в усіх фазах циклу, середні показники за цикл не виявили достовірних відмінностей порівняно з контролем (відповідно 5,21±0,13 і 5,09±0,13 ммоль/л). Активність б-амілази достовірно знижувалася в усіх фазах циклу порівняно з показниками до лікування: проліферації – (з 2204,37±15,53 до 943,54±6,39); овуляції – (з 2357,09±16,48 до 1132,65±7,13), секреції – (з 2727,54±17,35 до 1023,47±8,44 од. Samogyi/мл). Ми відзначили динамічні зміни при перебігу менструального циклу, пов'язані з циклічною діяльністю яєчників. При вивченні s-IgА констатовано достовірне його збільшення після лікування (від 0,33±0,04 до 3,20±0,35 г/л; при р<0,001).
Показники гормонального статусу пролікованих жінок, істотно не відрізнялися від контрольної групи, індекс співвідношення Е2/Пр у секреторну фазу циклу відповідав показникам здорових жінок (відповідно 0,017±0,003 і 0,014±0,002).
Таким чином, на підставі проведеного аналізу клінічних, імуно-біохімічних показників мікробіоценозу піхви та гормонального статусу пролікованих жінок, хворих на ХРКВВ, можна зробити висновок, що комплексна терапія з використанням ітраконазолу, “Вагілаку” і гормональної корекції забезпечує безпосередній лікувальний ефект у період його застосування і знижує частоту, інтенсивність і тривалість наступних рецидивів КВВ. При цьому, в результаті призначення “Вагілаку”, поліпшуються і стабілізуються показники мікробіоценозу піхви (зменшення кількості грибів, зниження кількості лейкоцитів та епітеліальних клітин, а також зменшення кількості глюкози, активності б-амілази, підвищення кількості лактобактерій,
s-IgА при нормальній загальній кількості мікроорганізмів). Застосування гормональних контрацептивів стабілізує дисбаланс гормонів, що є тригерним фактором рецидивів КВВ. Кількість глікогену, s-IgА, активність б-амілази також залежать від рівня статевих гормонів і при стабілізації вмісту останніх нормалізуються. Після комплексного лікування у 12,7% жінок ми не відзначили жодного рецидиву протягом 2 років (термін спостереження). При динамічному дослідженні в них індекс Е2/Пр завжди залишався в межах норми, тобто їх гормональний дисбаланс був цілком ліквідований, в наслідок чого наступила стійка клінічна виліковність ХРКВВ. Також потрібно відзначити, що лише у 2 хворих (3,5%) зареєстровано рецидиви протягом 6 місяців (термін прийому гормональних контрацептивів), що зайвий раз підтверджує значущість гормональних порушень у патогенезі рецидивів ХРКВВ.
Отримані результати свідчать про високу ефективність методу комплексного лікування хворих на ХРКВВ із використанням ітраконазолу, “Вагілаку” та гормональної корекції.
Таблиця 1
Показники мікробіоценозу піхви до та після лікування ітраконазолом,
“Вагілаком” і гормональної корекції
Показники Середнє значення за менструальний цикл
контроль, n=35 до лікування, n=149 після лікування, n=58
рН піхви 4,12±0,11 4,88±0,03 3,92±0,03¦
Лейкоцити, од/ у полі зору 4,55±0,16 40,55±1,87 4,54±0,11¦
Епітелій, од/ у полі зору 9,71±1,42 17,91±1,70 8,22±0,16¦
Кількість грибів роду Candida, lg КУО/мл 1,21±0,19 6,82±0,48 0,84±0,05¦
Загальна кількість мікроорганізмів, lg КУО/мл 6,06±0,18 5,51±0,14 5,95±0,24
Кількість лактобактерій, lg КУО/мл 7,17±0,07 4,94±0,49 8,50±0,16*¦
Глікоген, ум.од. 2,74±0,13 3,14±0,15 2,70±0,14?
Глюкоза, ммоль/л 5,09±0,13 17,27±0,35 5,21±0,13¦
б -амілаза, од. Samogyi/мл 985,74±8,37 2429,67±13,24 1033,22±5,05*¦
Секреторний IgA, г/л 3,34±0,22 0,33±0,04 3,20±0,35¦
*- достовірна розбіжність по відношенню до контролю, р<0,001;
?- достовірна розбіжність по відношенню до показників до лікування р<0,05;
¦- достовірна розбіжність по відношенню до показників до лікування, р<0,001.
ВИСНОВКИ
1. У дисертації подано теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що полягає в підвищенні ефективності лікування шляхом розробки комплексного методу терапії хворих на хронічний рецидивуючий кандидозний вульвовагініт із використанням системного антимікотика ітраконазолу, препарату “Вагілак”, що містить лактобактерії, та гормональної корекції, спрямованого на зниження частоти і часу тривання рецидивів і збільшення тривалості ремісій.
2. Відзначено, що в 76,5% хворих хронічний рецидивуючий кандидозний вульвовагініт загострюється в секреторну фазу менструального циклу на фоні достовірного підвищення показників естрадіолу (0,99±0,01 нмоль/л), порівняно з контролем (0,41±0,02 нмоль/л; р<0,001) і достовірного зниження прогестерону до 6,61±0,09 нмоль/л в порівнянні зі здоровими (29,36±0,22 нмоль/л; р<0,001), а також підвищенням індексу співвідношення естрадіолу до прогестерону на 21 день циклу в 10,7 разів (відповідно 0,151±0,003 і 0,014±0,002; р<0,001); при цьому порушення гормонального статусу є тригерним фактором, призводящим до відхилень у біоценозі піхви.
3. Вперше встановлено, що в жінок із ХРКВВ динаміка показників мікробіоценозу не має циклічності по фазах менструального циклу, характерної для здорових жінок репродуктивного віку; при цьому одним із головних чинників розвитку кандидозного вульвовагініту є зниження в усіх фазах менструального циклу кількості лактобактерій, в порівнянні із здоровими ( відповідно 4,94±0,49 і 7,17±0,07 lg КУО/мл; р<0,001) на фоні підвищення вмісту глюкози (відповідно 17,27±0,35 і 5,09±0,13 ммоль/л; р<0,001), що є поживним середовищем для Candida. Високий рівень глюкози визначається достовірним підвищенням активності б-амілази до 2429,67±13,24 од. Samogyi/мл) порівняно з контролем (985,74±8,37 од. Samogyi/мл; р<0,001) і кількості глікогену (3,14±0,15 ум.од.), при контрольних показниках (2,74±0,13; р<0,05). Кількість лактобактерій та вміст глюкози у вільному відділені піхви мають високу кореляційну залежність від рівня естрадіолу (відповідно r=1,8 та r=1,6).
4. Встановлено, що у хворих на хронічний рецидивуючий кандидозний вульвовагініт в усіх фазах менструального циклу в секреті піхви достовірно знижений вміст секреторного імуноглобуліну А (відповідно 0,33±0,04 і 3,34±0,22 г/л; р<0,001), що корелює з зниженням рівня прогестерону (r =1,2).
5. Розроблено метод комплексного лікування хворих на хронічний рецидивуючий кандидозний вульвовагініт, що полягає в призначенні системного антимікотика ітраконазолу по 200 мг 1 раз на добу протягом 6 днів, місцевого введення по 1 вагінальній таблетці “Вагілаку” щодня на ніч протягом 10 днів і гормональної корекції низькодозованими або виключно прогестагенними контрацептивами. Використання розробленого методу дозволило нормалізувати показники мікробіоценозу піхви та гормонального статусу, забезпечити позитивний клінічний ефект у 96,5±1,72% хворих, а також скоротити частоту і час тривання рецидивів відповідно у 3,2 і 2,6 рази та збільшити тривалість ремісій у 3,3 рази.
СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА МАТЕРІАЛАМИ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Баркалова Э.Л., Романенко В.Н., Свистунов И.В. Кандидозный вульвовагинит: некоторые аспекты патогенеза и новые подходы к лечению // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 2000 – №2 (3). – С. 23–31.
2. Квашенко В.П., Романенко В.Н., Баркалова Э.Л., Богослав Ю.П., Свистунов И.В. Особенности гормонального статуса женщин репродуктивного возраста с хроническим рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом // Медико - социальные проблемы семьи. – 2000. – Т.5, № 4. – С. 46–50.
3. Баркалова Е.Л. Ефективність лікування хворих на хронічний рецидивуючий кандидозний вульвовагініт // Дерматовенерология, косметология, сексопатология. – 2001 – № 2-3 (4). – С. 46–50.
4. Романенко В.Н., Баркалова Э.Л., Свистунов И.В., Иванова И.П. Тактика ведения больных с кандидозным вульвовагинитом // Журнал дерматовенерологии и косметологии им. Н.А. Торсуева. – 2001. – Т.1, №2. – С. 207–212.
5. Свистунов І.В., Баркалова Е.Л., Іванова І.П. Комплексна терапія хворих на кандидозний вульвовагініт // Торсуєвські читання: Збірник науково-практичних робіт. Вип.3. – Донецьк, 2001. – С. 91–97.
6. Баркалова Э.Л., Иванова И.П., Свистунов И.В. Гино-травоген в лечении кандидозного вульвовагинита // Торсуєвські читання: Збірник науково-практичних робіт. Вип.2. – Донецьк, 2000. – С. 9–11.
7. Пат. 39559А Україна, А 61 К 35/00. – №2000105747. Спосіб лікування кандидозного вульвовагініту / Е.Л. Баркалова, В.М .Романенко, І.В.Свистунов, І.В.Куценко; Заявл. 10.10.2000; Опубл. 15.06.2001. // Бюл. №5. – С. 1.41.
8. Пат. 39560А Україна, G 01 N 33/50. – №2000105748. Спосіб прогнозування кандидозного вульвовагініту / В.М. Романенко, І.В. Свистунов, Е.Л. Баркалова, О.Д. Якубенко; Заявл. 10.10.2000; Опубл. 15.06.2001. // Бюл. №5. – С. 1.139–1.140.
9. Романенко В.Н., Баркалова Э.Л., Свистунов И.В., Иванова И.П. Вагилак в терапии кандидозного вульвовагинита // VIII Всероссийский съезд дерматовенерологов: Тезисы научных работ. – М., 2001. С. – 158–159.
10. Баркалова Э.Л., Богослав Ю.П. Уровень глюкозы в свободном отделяемом влагалища – индикатор развития кандидозного вульвовагинита // Нові технології в медицині: Матеріали науково-практичної конференції молодих вчених Харківської медичної академії післядипломної освіти 21 грудня 2000р. – Харків, 2000. – С.71.
АНОТАЦІЯ
Баркалова Е.Л. “Комплексне лікування хворих на кандидозний вульвовагініт з урахуванням гормональних порушень і стану мікробіоценозу піхви”. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби. – Інститут дерматології та венерології АМН України, Харків, 2002.
У дисертації подано теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що полягає в підвищенні ефективності лікування шляхом розробки комплексного методу терапії хворих на хронічний рецидивуючий кандидозний вульвовагініт (ХРКВВ) із використанням системного антимікотика ітраконазолу, препарату “Вагілак”, що містить лактобактерії, та гормональної корекції.
При вивченні гормонального профілю у жінок із ХРКВВ виявлена абсолютна і відносна гіперестрогенія, зниження рівня прогестерону і підвищення рівня стресових гормонів. Встановлено, що одним із головних чинників розвитку рецидивів кандидозного вульвовагініту є зниження кількості лактобактерій у секреті піхви на фоні підвищення вмісту глюкози. Вміст глюкози корелює з показниками естрадіолу і визначається підвищенням активності б-амілази і кількості глікогену. Відзначено зниження вмісту секреторного імуноглобуліну А, що корелює зі зниженням рівня прогестерону.
Використання розробленого методу дозволило нормалізувати показники мікробіоценозу піхви та гормонального статусу, забезпечити позитивний клінічний ефект у 96,5±1,72% хворих, а також скоротити частоту і час тривання рецидивів відповідно у 3,2 і 2,6 рази і збільшити тривалість ремісій у 3,3 рази.
Ключові слова: хронічний рецидивуючий кандидозний вульвовагініт, гормональний статус, мікробіоценоз піхви, лікування, ітраконазол, “Вагілак”, гормональна корекція.
АННОТАЦИЯ
Баркалова Э.Л. “Комплексное лечение больных кандидозным вульвовагинитом с учетом гормональных нарушений и состояния микробиоценоза влагалища”. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.20 – кожные и венерические болезни. – Институт дерматологии и венерологии АМН Украины, Харьков, 2002.
В диссертации представлено теоретическое обобщение и новое решение научной задачи, которое заключается в повышении эффективности терапии путем разработки комплексного метода лечения больных хроническим рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом (ХРКВВ), с использованием системного антимикотика итраконазола, содержащего лактобактерии препарата “Вагилак” и гормональной коррекции, направленного на сокращение частоты и длительности рецидивов, увеличение продолжительности ремиссий.
Отмечено, что у 76,5% больных ХРКВВ обостряется в секреторную фазу менструального цикла на фоне достоверного повышения показателей эстрадиола до 0,99±0,01 нмоль/л и снижения прогестерона до 6,61±0,09 нмоль/л, с повышением индекса соотношения эстрадиол / прогестерон на 21 день цикла в 10,7 раза (0,151±0,003); при этом нарушения гормонального статуса являются триггерным фактором, приводящим к нарушениям биоценоза влагалища.
Впервые установлено, что у женщин с ХРКВВ динамика показателей микробиоценоза не имеет цикличности по фазам менструального цикла, характерной для здоровых женщин репродуктивного возраста; при этом одним из ведущих факторов развития заболевания является снижение во всех фазах менструального цикла количества лактобактерий в секрете влагалища по сравнению со здоровыми женщинами (соответственно 4,94±0,49 и 7,17±0,07 lg КОЕ/мл; при р<0,001) на фоне повышенного (в 3,4 раза) содержания глюкозы в основной группе в сравнении с контрольной (соответственно 17,27±0,35 и 5,09±0,13 ммоль/л; при р<0,001), которая является питательной средой для Candida. Высокий уровень глюкозы определяется достоверным повышением активности б-амилазы в сравнении с контролем (2429,67±13,24 и 985,74±8,37 ед. Samogyi/мл; при р<0,001) и количества гликогена (3,14±0,15 усл.ед.) при контрольных показателях 2,74±0,13 усл.ед. (р<0,05). Количество лактобактерий и содержание глюкозы в свободном отделяемом влагалища имеют высокую корреляционную зависимость от уровня эстрадиола (соответственно r=1,8 и r=1,6).
Установлено, что у всех больных хроническим рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом во всех фазах менструального цикла в секрете влагалища достоверно снижено содержание секреторного иммуноглобулина А по сравнению с контролем (соответственно 0,33±0,04 и 3,34±0,22 г/л; при р<0,001), что коррелирует со сниженным уровнем прогестерона (r=1,2).
Показана необходимость включения в комплексное лечение больных ХРКВВ препаратов, корригирующих нарушения в гормональном статусе и микробиоценозе влагалища.
Разработан метод комплексного лечения больных ХРКВВ, заключающийся в назначении системного антимикотика итраконазола по 200 мг 1 раз в сутки в течение 6 дней, местного введения по 1 вагинальной таблетке “Вагилака” на ночь ежедневно в течение 10 дней и гормональной коррекции низкодозированными контрацептивами “Логест” или “Новинет”, либо чисто прогестагенным контрацептивом “Экслютон” с учетом информированного согласия пациенток, по консультации гинеколога-эндокринолога.
У женщин с ХРКВВ, пролеченных комплексным методом, уменьшилось рН влагалищного секрета (от 4,88±0,03 до 3,92 ±0,03), снизилось количество лейкоцитов (соответственно 4,54±0,11 и 40,55±1,87 ед/в поле зрения; р<0,001), как и количество эпителиальных клеток во всех фазах цикла. Отмечена зависимость этих показателей от циклической деятельности яичников, характерной для женщин контрольной группы. Количество грибов рода Candida уменьшилось от 6,82±0,48 до 0,84±0,05 lg КОЕ/мл, а общее количество микроорганизмов – увеличилось от 5,51±0,14 до 5,95±0,24 lg КОЕ/мл, как и количество лактобактерий – от 4,94±0,49 до 8,50±0,16 lg КОЕ/мл. Уровень гликогена после лечения стал близок к контролю. Количество глюкозы в свободном отделяемом влагалища уменьшалось во всех фазах цикла, средние показатели за цикл не выявили достоверных различий по сравнению с контролем (соответственно 5,21±0,13 и 5,09±0,13 ммоль/л). Активность б-амилазы достоверно снижалась во всех фазах цикла: пролиферации – (от 2204,37±15,53 до 943,54±6,39); овуляции – (от 2357,09±16,48 до 1132,65±7,13), секреции – (от 2727,54±17,35 до 1023,47±8,44 ед. Samogyi/мл; при р<0,001. Констатировано достоверное увеличение s-IgА после лечения (от 0,33±0,04 до 3,20±0,35 г/л; р<0,001). Нормализация этого показателя связана с повышением уровня прогестерона, особенно в секреторную фазу цикла, о чем свидетельствует индекс соотношения эстрадиол / прогестерон (0,017±0,003).
Показатели гормонального статуса пролеченных женщин достоверно не отличались от контрольных, индекс соотношения эстрадиол / прогестерон в секреторную фазу цикла соответствовал показателям здоровых женщин (соответственно 0,017±0,003 и 0,014±0,002). После комплексного лечения у 12,7% женщин мы не отметили ни одного рецидива в течение 2 лет (срок наблюдения). При динамическом исследовании индекса эстрадиол / прогестерон, он всегда оставался у них в пределах нормы, то есть их гормональный дисбаланс был полностью устранен, в результате чего наступила стойкая клиническая излеченность ХРКВВ. Лишь у 2 больных (3,5%) зарегистрированы рецидивы в течение 6 месяцев (срок приема гормональных контрацептивов), что лишний раз подтверждает значимость гормональных нарушений в патогенезе рецидивов ХРКВВ.
Комплексный метод обеспечил положительный клинический эффект у 96,5±1,72%, больных, с уменьшением частоты и длительности рецидивов соответственно в 3,2 и 2,6 раза и увеличением продолжительности ремиссий в 3,3 раза.
Ключевые слова: хронический рецидивирующий кандидозный вульвовагинит, гормональный статус, микробиоценоз влагалища, лечение, итраконазол, “Вагилак”, гормональная коррекция.
ABSTRACT
Barkalova E.L. “Complex treatment of the patients with candidiasis vulvovaginitis with hormonal infringement and changes of microbiocenosis vagina's”. – Manuscript.
The thesis for the Candidate of medical sciences degree in speciality 14.01.20 – Skin and venereal diseases. – Institute of Dermatology and Venerology of Academy of medical sciences of Ukraine, Kharkov, 2002.
The dissertation deals with theoretical basis and a new solution of the scientific problem which is in the development of a new complex method of treatment of patients with chronic recurring candidiasis vulvovaginitis (CRCV) using of system antimicotic itrakonazol, preparation containing lactobacterium “Vagilak” and hormonal correction directed on decrease to duration and frequency of relapses, in view of parameters hormonal status and microbiocenosis vagina's.
At study hormonal status at the women with CRCV a number of infringements is revealed conducting from which are absolute and relative hyperestrogenia, which is kept during all cycle, decrease of a level progesteron and increase of a level stressful gormone. Is established, that one of the conducting factors of development candidiasis vulvovaginitis is the decrease of quantity lactobacterium in a secret of vagina on a background of increase the contents glucose in all phases of a cycle, which is nutritious environment for Candida. The contents glucose would be defined by increase of activity б-amylase and increase of quantity glycogen, which correlate with parameters estradiol. The decrease of the contents secretory immunoglobulin A in a secret of vagina is marked which correlates with decrease of a level progesteron.
The complex method of treatment resolves hormonal of infringement and change microbiocenosis vagina's, produces positive clinical effect in 96,5 % of patients, lessens the duration of clinical manifestations in 2,6, the occurrence of relapses by 3,2 times and increasing duration remission in 3,3 times.
Key words: chronic recurring candidiasis vulvovaginitis, hormonal status, microbiocenosis vagina's, treatment, itrakonazol, “Vagilak”, hormonal correction.