Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
39
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ
ІВАНКОВА ВАЛЕНТИНА СТЕПАНІВНА
УДК 616.145-006.6-085
ПРОМЕНЕВЕ І КОМБІНОВАНЕ ЛІКУВАННЯ
ХВОРИХ НА РАК ТІЛА МАТКИ
14.01.23. - променева діагностика, променева
терапія
Автореферат дисертації
на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ - 2000
Дисертацiєю є рукопис
Роботу виконано в iнституті онкологiї АМН України
Наукові консультанти:
доктор медичних наук, професор В.В.Шишкіна - головний науковий співробітник, консультант відділу радіаційної онкології та ядерної медицини інституту онкології АМН України
доктор медичних наук, професор Л.А.Мар’їна - провідний науковий співробітник відділу радіохірургії онкологічного наукового центру Російської академії медичних наук
Офiцiйнi опоненти:
доктор медичних наук, професор Д.С. Мечов - зав. кафедрою радіології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика
доктор медичних наук, професор М.І. Хворостенко - зав. кафедрою радіології Дніпропетровської державної медичної академії
доктор медичних наук, професор Т.Д. Павлова - професор кафедри онкохірургії і онкогінекології Харківської медичної академії післядипломної освіти
Провiдна установа:
інститут радіології АМН України
Захист вiдбудеться 16.11.2000 р. о 14 годинi
на засiданнi спецiалiзованої вченої ради Д.26.560.01 при інституті онкології АМН України за адресою: 03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43
З дисертацiєю можна ознайомитися в бiблiотецi інституту онкології
АМН України
Автореферат розiслано 12.10.2000 р.
Вчений секретар спецiалiзованої вченої ради
доктор медичних наук ________________ Б.Ф.Синюта
(підпис)
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. Незважаючи на розвиток діагностичної техніки, питома вага поширених форм гінекологічного раку за останні роки майже не зменшилась. Рак органів жіночої статевої сфери продовжує посідати значне місце в онкологічній статистиці і складає біля 20% всіх пухлин у жінок (Національний канцер-реєстр України, 1999) Серед них рак ендометрію в різних регіонах світу посідає друге-третє і навіть перше місце (В.М.Мерабішвілі, 1996; Л.В.Ременнік, 1997; J.M.Dugan at al., 1996; S.Gusberg at al. , 1994). В Україні захворюваність на рак тіла матки за період з 1985 по 1997 рр. збільшилась на 53,8% і складає 22,4 на 100 тис. жіночого населення (О.Б.Войкшнарас, 1996; З.П.Федоренко, 1998).
Зростання захворюваності на рак ендометрію серед молодих, соціально активних верств жіночого населення, а також загальний науково-технічний прогрес клінічної онкології є важливим аргументом для інтенсифікації наукового пошуку в напрямку удосконалення способів профілактики, ранньої діагностики та підвищення ефективності лікування раку даної локалізації.
Клінічний досвід багатьох лікувальних закладів змінив уяву про сприятливий клінічний перебіг та прогноз раку ендометрію. Дані, опубліковані Комітетом по раку Міжнародної федерації гінекологів і акушерів, свідчать про те, що не дивлячись на удосконалення хірургічної техніки, впровадження в клінічну практику супервольтного та мегавольтного опромінення, нових методів променевої терапії, гормонотерапії і хіміотерапії, трохи більше 60% хворих доживає до 5-річного терміну, не менше 40% помирає в найближчі роки після лікування від рецидивів та метастазів раку (Я.В.Бохман, 1989, 1993; B.Nordstom, 1998). Віддалені результати у спеціально підібраних групах хворих, піддані хірургічному лікуванню, навіть при I і II стадіях захворювання складають всього 60% (Я.В.Бохман, 1990; К.Ю.Вишневська,1988, 1997; Л.І.Чарквіані, 1992, R.C. Rietbroek, 1999; E.Boss, 2000).
П’ятирічні результати при комбінованому лікуванні раку ендометрію за даними провідних клінік досягають при I стадії 91,7-93,7%, при II стадії - 78-82%, при III стадії - тільки 50%. Всього при раку ендометрію I - III стадій - 69,2-76,1% (Н.I.Океанова із співавт., 1991; K.C. Hancock, 1996; B.Nordstom, 1998). В зв’язку з цим проблема раку ендометрію стала першочерговою в сучасній клінічній онкології та онкогінекології, відсуваючи на другий план проблему раку шийки матки (В.М. Мерабішвілі, 1990; Я.В.Бохман, 1995, 1997; Ю.С.Сидоренко,1997; E. Hamm, 2000).
Променева терапія залишається одним із провідних методів лікування раку ендометрію (К.С.Кисельова, 1991; К.Ю.Вишневська, 1992, 1997; Л.І.Чарквіані, 1996; Ю.С.Мардинський, 1999). Проте її ефективність є недостатньою. Після сполучної променевої терапії раку ендометрію показники виживання коливаються від 35-38% до 60-65% ( у деяких випадках 70%) (А.Ю.Гастев, 1988; Я.В.Бохман, 1989; К.Ю. Вишневська, 1997; С.В. Канаев, 1997; C. La Vecchua, 1988). Еволюційний розвиток потребує удосконалення традиційних способів внутрішньопорожнинної гама-терапії, а також адекватної заміни їх на нову методологію опромінення з метою усунення недоліків: нестабільність дозового розподілу в пухлині, висока радіаційна небезпека, а головне - недостатній ефект лікування.
У зв’язку з цим проблема оптимізації променевої терапії раку ендометрію є надзвичайно актуальною. Одним із методів розширення радіотерапевтичного інтервалу між пухлиною і оточуючими тканинами є нетрадиційне фракціювання. Такі зміни режимів фракціювання є одним із факторів моделювання радіочутливості пухлин та нормальних тканин, тісно пов’язаних з кінетикою і кисневим ефектом (К.С.Киселева, 1991, 1999; Т.І. Мойсеєнко, 1995; К.П. Хансон, 1995; C.A. Perez, 1992). Перспективним щодо можливості управління радіочутливістю пухлинної та нормальної тканини є не тільки нетрадиційне динамічне фракціювання, але й використання радіомодифікуючих агентів. Науковий пошук іде в напрямку ефективного поєднання теплового та іонізуючого випромінення в залежності від морфологічної форми пухлин, її локалізації та поширення, послідовності та тривалості сеансів гіпертермії, температури нагрівання ( Н.Е.Савченко, 1983; С.М. Іванов, 1990; А.В.Бойко, 1995; С.П. Ярмоненко, 1995; В.С. Дурнов, 1999; R.C. Rietbroek, 1999).
В останні роки заслуговує уваги ідея оптимізації терморадіотерапії за допомогою одночасного використання не тільки радіо- та термосенсебілі- зуючих агентів, але й фармокологічних засобів (С.П. Ярмоненко, 1995; A.P.Vigliotti, 1992; М.T. Gillian, 1996; K.C. Hancock, 1996; H.M. Keys, 1999).
Отже, останні клінічні та експериментальні дані, які свідчать про певний ефект у лікуванні злоякісних пухлин при використанні нетрадиційних режимів і радіомодифікаторів, стали основою для проведення даного дослідження, присвяченого обгрунтуванню і розробці нових способів топометричної підготовки, променевого і комбінованого лікування хворих на рак тіла матки та контролю за ним.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертаційна робота виконана у відповідності із планами двох науково-дослідних робіт відділення променевої терапії Українського науково-дослідного інституту онкології і радіології МОЗ України. Номери Державної реєстрації: 01.9.10.041951; 0196U016374. Автор –відповідальний виконавець НДР.
Мета дослідження.
Підвищення ефективності лікування хворих на рак тіла матки шляхом оптимізації контактної і дистанційної променевої терапії з використанням нетрадиційних режимів опромінення і радіомодифікаторів у променевому та комбінованому лікуванні.
Для досягнення поставленої мети, визначені такі завдання:
Об’єкт дослідження: 1267 хворих на рак тіла матки.
Предмет дослідження: методи променевої терапії, методи топометричної підготовки хворих, променевий патоморфоз пухлини.
Методи дослідження: клініко-лабораторні, інструментальні, біохімічні, рентгенологічні, ультразвукові, рвдіобіологічні,цитологічні, морфологічні, статистичні.
Наукова новизна:
Оцінена роль контактного і дистанційного опромінення з використанням різних джерел випромінювання (Со, Cs, Cf) за 20 років та дана оцінка існуючих методів супроводжуючої діагностики і лікування раку ендометрію в залежності від стадії і гістологічної форми пухлини,.
Проведена стандартизація підходів до комплексного лікування хворих на рак тіла матки (сполучна променева терапія, сполучна променева терапія + гормональна терапія, сполучна променева терапія + гормональна терапія + поліхіміотерапія, сполучна променева терапія + гіпертермія + хіміотерапія) з урахуванням гістогенезу, поширеності процесу та його індивідуальних особливостей.
Науково обгрунтовані оптимізовані методи променевого лікування, спрямовані на мінімізацію променевих навантажень на критичні органи, визначена послідовність використання різних варіантів протипухлинної терапії.
Вперше розроблена методика променевого лікування канальних форм раку матки з оптимізацією розподілу дози опромінення в мішені.
Вперше оцінений променевий патоморфоз пухлини з використанням радіомодифікаторів в експерименті і клініці.
Удосконалені методики сполучної променевої терапії за рахунок індивідуального планування контактної променевої терапії на основі ретельної передпроменевої підготовки з використанням ультразвукового дослідження (УЗД) і контрастування порожнини матки, оптимізації дозово-почасового розподілу, а також використання модифікуючих факторів (5-фторурацил, гіпертермія).
Практичне значення одержаних результатів:
Розроблена і втілена в практику охорони здоров’я нова методика топометричної підготовки для планування променевої терапії та контролю за її ефективністю, яка дозволила одержати інформацію про локалізацію пухлини, її поширення та інвазію в міометрій, що сприяло оптимізації індивідуального лікування хворих на рак ендометрію.
Оцінена роль модифікуючих факторів в комплексному лікуванні хворих із даною патологією: доведено, що використання 5-фторурацилу і променевої терапії збільшує протипухлинну дію в два рази, а сполучення
-фторурацилу, гіпертермії і променевої терапії дає можливість досягти 9-кратної девіталізації пухлини.
Розроблені оптимізовані варіанти лікування раку матки в залежності від поширеності процесу, з урахуванням джерела і виду випромінювання, послідовності використання променевого, хіміо-променевого і гормонального методів лікування.
Раціональне використання сполучно-променевих методів лікування пухлин раку матки за радикальними програмами в поєднанні з радіомодифікаторами підвищило результати лікування, а саме збільшило звичайно досягнуті ремісії на (16-25) %.
Особистий внесок здобувача:
Автором особисто розроблена методика динамічного суперфракціювання дози при раку ендометрію; методика лікування канальних форм раку матки; запропоновано використання 5-фторурацилу при променевій терапії; розроблена і втілена методика контрастної сонографії для топометричної підготовки і контролю за ефективністю променевої терапії. Автором особисто проліковані хворі на рак ендометрію за розробленими методиками, проаналізовані історії хвороби досліджуваних та контрольних груп хворих, включаючи історичний контроль. Проведені спостереження за клінічним перебігом та ефективністю різних методів лікування хворих на рак ендометрію. Матеріали дисертаційної роботи особисто опрацьовані в комп’ютерних програмах, розроблених у науково-дослідному відділенні наукових основ організації протиракової боротьби УНДІОР, визначена статистична достовірність отриманих результатів.
Апробація результатів дисертації.
Результати досліджень втілені в практику закладів охорони здоров’я шляхом видання трьох методичних рекомендацій і двох інформаційних листів, затверджених МОЗ України, а також двох винаходів (№99052700, №99052701).
Розроблені методи лікування втілені у радіологічних відділеннях УНДІОР, Київського, Житомирського, Львівського, Чернігівського, Харківського та Івано-Франківського обласних онкологічних диспансерів.
Основні положення дисертації викладені та обговорені на Європейському Конгресі радіологів (Австрія, Відень, 2000); на 10-му Міжнародному Конгресі онкологів (Португалія, Коімбра,1997); на 2-ій Європейській конференції по брахітерапії (Чехія, Стара Тура, 1991); на Міжнародному Симпозіумі “Хірургія на порозі III тисячоліття” (Румунія, Пятра Ніамт, 1997); на I-му з’їзді онкологів країн СНД (Москва, 1996); на II з’їзді онкологів країн СНД (Київ, 2000); науковій конфекренції “Сучасні досягнення медичної радіології” (Санкт-Петербург, 1993); на III-му з’їзді онкологів БРСР (Мінськ, 1991); на Українському конгресі радіологів - Укр.’(Київ, 1995); на Українському конгресі радіологів - Укр.’(Київ, 2000), на I-му Українському з’їзді терапевтичних радіологів та радіаційних онкологів (Харків, 1999); на республіканських науково-практичних конференціях (1993-1999).
Публікації на тему дисертації:
На підставі викладених у дисертації результатів опубліковано 60 наукових праць, в тому числі 21 стаття у фахових наукових виданнях. Отримано 2 позитивні рішення на видачу Державного Патенту України.
Структура і обсяг дисертацiї:
Дисертацiя викладена на 321 сторiнках машинописного тексту, складається із вступу, огляду літератури, 4 роздiлiв власних досліджень, заключення, висновкiв, практичних рекомендацій, iлюстрована 67 таблицями i 73 рисунками. Бібліографічний список лiтератури включає 515 джерел, з яких 306 вiтчизняних.
ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження.
Матеріали даного дослідження охоплюють період з 1976 по 1996 рр. і грунтуються на ретро- і проспективних спостереженнях за 1267 хворими, які лiкувались у вiдділеннi променевої терапії і онкогінекології Українського науково-дослiдного iнституту онкологiї i радiологiї МОЗ України з приводу раку тіла матки I-IV стадій поширення.
Переважна більшість хворих 1086 (85,7%) була у віці старше 50 років, тільки 14,3% (181 із 1267) були молодші 50 років, із них всього 17 мали вік до 30 років. 678 пацієнток (53,5%) були старші 60 років і мали ряд супутніх захворювань. 198 хворих (15,6%) були старші 70 років (табл.1 ).
Таблиця 1
Розподіл хворих на рак тіла матки за віком
|
Вік в роках |
Загальне число хворих |
|
-29 |
-39 |
-49 |
50-59 |
60-69 |
понад 70 |
|||
|
Число хворих |
1 |
1267 |
||||||
|
В % до загально- го числа |
0,1 |
,3 |
,8 |
,0 |
,2 |
,0 |
,6 |
100 |
Із усіх первинних хворих 20,8% мали II стадію захворювання за міжнародною класифікацією TNM і класифікацією FIGO, у 61,7% хворих діагностована I стадія і у 14,5% - III стадія раку тіла матки. Усі дані верифіковані шляхом гістологічного дослідження післяопераційного матеріалу (57%) або цитологічного дослідження внутрішньопорожнинного вишкрібу (43%).
Основними гістологічними типами злоякісних пухлин тіла матки були: аденокарцинома - 87,5%, залозистоплоскоклітинний - 11% і плоскоклітинний рак - 1,5%.
Розподіл хворих за методами лікування наведено в табл.2
Таблиця 2.
Розподіл хворих на рак тіла матки за методами лікування
в залежності від поширення пухлинного процесу
|
Групи Хво рих |
Метод лікування |
Загальна кількість хворих |
T N M |
|||||
|
T |
T |
T |
||||||
|
No |
N |
No |
N |
N |
N |
|||
|
1 |
Хірургічний |
213 |
||||||
|
2 |
Комбінований |
447 |
||||||
|
3 |
Сполучно- променевий |
368 |
||||||
|
4 |
Дистанційна -терапія |
55 |
-- |
|||||
|
5 |
Гормоно +променева терапія |
184 |
17 |
|||||
|
Всього |
1267 |
Вибір методу лікування хворих на рак тіла матки визначався на консиліумі онкогінекологів і радіологів із урахуванням стадії захворювання, гістологічної структури пухлини, загального стану хворої.
Частота важких супутніх захворювань була різною у групах хірургічного і променевого лікування. Так, гіпертонічна хвороба III ступеня супроводжувала рак тіла матки у 65% пацієнток у групі сполучно-променевого лікування, у 24% - у групі комбінованого лікування і тільки у 11% - у групі чисто хірургічного лікування. Важкий перебіг цукрового діабету був у 50% хворих групи сполучно-променевого лікування, у 38% - групи комбінованого лікування і у 12% - групи хірургічного лікування.
Ожиріння III-IV ст. виявлено у 63,5% хворих у групі сполучної променевої терапії, у 23,0% - у групі комбінованого лікування і у 13,5% хворих у групі хірургічного лікування.
Особливо ускладнювала лікування наявність тріади, найбільш серйозних супутніх захворювань - гіпертонічна хвороба, цукровий діабет, ожиріння III-IV ст. ( 75% хворих, підданих сполучно-променевому лікуванню, 19% - комбінованому лікуванню і 6% - хірургічному лікуванню).
Сполучна променева терапія як самостійне лікування проведена 368 хворим на рак ендометрію. У 158 пацієнток були використані стандартні ручні методики при внутрішньопорожнинному компоненті лікування. Джерела випромінювання в порожнину матки вводились у вигляді стержнів - лінійний спосіб, у вигляді ланцюжка - ланцюжковий спосіб і у вигляді сферичних джерел. Для цього використовувались джерела випромінювання Со і Cf.
Внутрішньопорожнинний компонент сполучної променевої терапії хворих на рак ендометрію із застосуванням апаратів проводився за допомогою вітчизняних апаратів АГАТ-В і АГАТ-ВУ та голландського апарату Селектрон. Внутрішньопорожнинна гама-терапія за системою remote afterloading проведена 392 хворим на рак тіла матки при комбінованому та самостійному сполучно-променевому лікуванні. У 21,4% вона виконувалась на вітчизняному апараті АГАТ-В із джерелами випромінювання Со. У 62,8% - на більш удосконаленому апараті - АГАТ-ВУ, у 15,8% використовувались джерела випромінювання Cs - гама-терапевтичний апарат Селектрон.
Для досягнення оптимального ефекту при променевій терапії раку тіла матки перш за все вирішальним фактором є раціональна топометрія. Впродовж 1986-1996 рр. ми використовували відомі способи рентгенометрії: рентгенографія таза у двох взаємно перпендикулярних проекціях, гістеросальпингографія.
Рентгенологічне дослідження передбачало одержання необхідних топометричних даних для дозиметричного планування і лікування на основі двох рентгенограм таза у прямій і боковій проекціях або за допомогою здвоєних знімків для визначення локалізації метростату, а по ньому - джерел випромінювання, а також визначення оточуючих рентгеноконтрастних структур. Прямі рентгенограми дали можливість визначити положення метростату по відношенню до середньої вісі тазу, регіонарним лімфовузлам, а також кістковим структурам тазу. Бокові рентгенограми або здвоєні знімки дозволили одержати інформацію про розміщення метростату по відношенню до сечового міхура і прямої кишки.
Крім вказаних методів з 1995 р. для удосконалення топометрії нами використані ультразвукова томографія та рентгенівська комп’ютерна томографія.
З метою одержання більш повної картини і об’єктивної інформації про характер і поширення пухлини у тілі матки, для вибору тактики лікування, більш раціональної дозиметрії і для контролю за ефективністю лікування ми розробили і втілили методику контрастування порожнини матки при ультразвуковому дослідженні.
Методика ультразвукового дослідженя з контрастуванням порожнини матки в топометричній підготовці хворих.
Штучне контрастування порожнини матки при ультразвуковому дослідженні (УЗД-гістеросальпінгографія) здійснювали за допомогою двопросвітного катетеру з балоном. Останній при наповненні фізіологічним розчином забезпечував обтурацію цервікального каналу і перешкоджав евакуації контрастної речовини із порожнини матки.
В якості контрастної речовини при УЗД-гістеросальпінгографії використовували не лише Еховіст (Chering, ФРН), а і амінокапронову кислоту, яка забезпечувала супутньо і гемостатичний ефект. Порівняльна оцінка сонографічних зображень, отриманих із застосуванням Еховісту та амінокапронової кислоти, свідчила про можливість здобуття достатньої інформації про товщину стінок матки, глибину інвазії та позаорганне поширення новоутворення в обох випадках.
Отже, можна вважати доцільним як при первинному обстеженні хворих, так і в процесі їх динамічного спостереження на різних етапах лікування, виконувати УЗД-гістеросальпінгографію з амінокапроновою кислотою, враховуючи її невисоку вартість та гемостатичну дію.
У діагностичному супроводженні сполучно-променевого лікування раку ендометрію за методикою трансвагінальної гістеросонографії використовували характеристики пухлини, запропоновані ВООЗ: 1 - повна регресія, II -часткова регресія (більше 50%), III - стабілізація процесу (менше 50%), IV -прогресування процесу.
З метою подолання радіорезистентності пухлини і тим самим підвищення ефективності променевої терапії нами була використана оптимізація дозово-почасового розподілу ефективних доз шляхом нетрадиційного фракціювання. Використання динамічного фракціювання допомагає формувати фізичні параметри опромінення, при яких підводима доза достатня для пошкодження пухлинних клітин, але знаходиться в межах толерантності нормальних тканин, забезпечуючи максимальну загибель пухлинних клітин при мінімальному ушкодженні нормальних (А.А.Акимов,1996; М.Ю.Вальков,1996; А.Г.Золотков, 1996). Оскільки використання динамічного суперфракціювання при гінекологічному раку у доступній літературі ми не знайшли, при розробці даної методики ми опиралися на аналоги подібних методик при інших локалізаціях (А.А.Акимов,1996; І.В.Глеков,1995; В.К.Іванов,1986; К.С.Кисельова,1991; Г.І.Мойсеєнко,1995; В.В.Овчинніков,1996; М.І.Хворостенко,1999; К.П.Хансон,1995). За даними вчених при суперфракціюванні використовуються відмінності у швидкості і повноті відновлення сублетальних ушкоджень між пухлиною і нормальними тканинами і нівелюється залежність радіочутливості від кисневого статусу пухлини і здорових тканин. Крім того, підвищується вірогідність співпадіння променевої дії з радіочутливими фазами циклу пухлинних клітин (B.Y.Donglas, 1984; A.Kobierska, 1996; A.R.Rodrignex-Marin, 1992).
Такий фактор моделювання радіочутливості пухлини за допомогою динамічного фракціювання і був використаний нами. Відмінність цього дослідження від відомих заключалась у розробці нової методики динамічного режиму фракціювання дози при сполучно-променевих методах лікування, які радіобіологічно можуть забезпечити виражену депопуляцію опромінюваного новоутворення при підведенні менших за величиною сумарних інтегрально поглинаючих доз терапевтичного опромінення ( при лікуванні на Селекторні).
Методика динамічного режиму фракціювання дози при сполучно-променевій терапії раку тіла матки.
В основу методу була закладена ідея селективного управління радіочутливістю пухлинних і нормальних тканин. Розроблена і успішно апробована методика динамічного фракціювання дози опромінення при проведенні контактної гамма-терапії в комплексі сполучного променевого лікування хворих на рак тіла матки. Суть методу полягала у використанні крупних фракційних доз, зменшенні їх величини у динаміці, скороченні кількості фракцій і зниженні сумарних доз у точці планування. Після детального обстеження лікування розпочиналось із дистанційного опромінення за стандартною методикою. Внутрішньопорожнинний компонент сполучної променевої терапії виконувався на апараті Селектрон голандської фірми Нуклетрон за допомогою джерел Cs і на вітчизняному апараті АГАТ-ВУ за допомогою джерел Со.
Перед брахітерапією на основі комплексної топометричної підготовки визначались співвідношення матки із сусідніми органами (сечовим міхуром і прямою кишкою), а також кістковими структурами тазу. Для виконання розробленої методики потрібні були особливі анатомічні та геометричні умови, тобто, положення матки відносно кісткових структур тазу повинно було бути центральним (пряма проекція), а відстань між маткою (від перешийка до дна) і прямою кишкою повинна становити не менше 1,8-2 см (бічна проекція). Динамічний режим фракціювання дози при брахітерапії на апараті Селектрон передбачав наступну послідовність: 18 Гр., 15 Гр., 12 Гр., 10 Гр., на т.А - при I стадії; 18 Гр., 16 Гр., 14 Гр., 12 Гр. - при II-III стадіях поширення процесу.
Оскільки апаратів типу Селектрон у нашій країні обмаль для широкого втілення нашої методики при лікуванні хворих на рак ендометрію у онкологічних диспансерах нами була розроблена програма моделювання просторового розподілу при контактній променевій терапії на вітчизняному апараті АГАТ-ВУ. Режим фракціювання при цьому був такий: 14 Гр., 12 Гр., 10 Гр., 8 Гр., 6 Гр. - при I ст.; 14 Гр., 12 Гр., 12 Гр., 10 Гр., 10 Гр. - при II-III стадіях захворювання.
Великою проблемою для онкогінекологів і радіологів є канальний варіант інфільтративного раку, як результат поширеності процесу із тіла матки на канал або із шийки матки на цервікальний канал і ендометрій. У більшості випадків при таких поширених процесах установити первинний осередок неможливо і виставляється подвійний діагноз, або один із поширеністю процесу на інший орган, що є суто суб’єктивним. Хірургічне лікування у таких випадках не завжди можливе через поширеність процесу, а радіологічне ще і через відносну радіорезистентність пухлини, оскільки, майже у половини таких хворих за гістоструктурою - це аденогенний рак. Нами була удосконалена методика сполучно-променевої терапії цих хворих за рахунок внутрішньопорожнинного компоненту.
Методика сполучно-променевої терапії канального варіанту інфільтративного раку матки.
Суть методу полягає в комбінації традиційного при раку шийки матки методу з використанням метрокольпостату з овоїдами і одночасного поліпозиційного опромінення ендометрію маточним ендостатом. Цим забезпечувався рівномірний розподіл концероцидних доз в опромінюваній мішені, що включала парацервікальну зону і терапевтичний контур тіла матки.
Розроблена методика сполучної променевої терапії потребувала детальної топометричної підготовки на кожному етапі лікування, індивідуального дозиметричного планування, а також контролю ультразвукового дослідження.
Подібних методик у доступній нам літературі ми не знайшли.
Не меншою проблемою для радіологів стала проблема лікування хворих на рак тіла матки після нерадикальних операцій.
Оскільки до нашого відділення поступали хворі після нерадикальних операцій за місцем попереднього лікування із глибокою інвазією пухлини у міометрії, низькою або помірною диференціацією, після надвагінальної ампутації матки (35%), з prolongatio morbi (32%) і навіть з метастазами у піхву (11,9%), то нами була розроблена спеціальна післяопераційна радіохіміотерапія.
Методика післяопераційної радіохіміотерапії хворих на рак матки.
. При високому ступеню диференціації аденокарциноми і простій екстирпації матки - сполучна променева терапія на фоні гормонотерапії.
. При помірнодиференційованих формах пухлини - сполучно-променева терапія, гормонотерапія та поліхіміотерапія (5-фторурацил 1000-1100 мг/м, циклофосфан - 700-800 мг/м, цисплатин - 60-80 мг/м).
. У випадках низько- і недиференційованих пухлин - сполучно-променева терапія на фоні інфузійної поліхіміотерапії із послідуючими ПХТ.
При наявності метастазів у піхву одночасно із променевою терапією вводились хіміопрепарати паратуморально або лімфотропно.
Гормонотерапія (17 - оксипрогестерон - капронат, чи депостат, тамоксифен) входила у схему лікування і проводилась у стаціонарі або в амбулаторних умовах .
Крім розроблених методик променевого лікування хворих на рак ендометрію з метою підвищення її ефективності нами проведена модифікація променевої терапії шляхом використання радіомодифікаторів фізичних (гіпертермія) та хімічних (5-фторурацил). Відносно взаємодії променевої терапії та гіпертермії існує значна кількість робіт, присвячених експериментальному дослідженню їх сумісної ефективності (Н.Е.Савченко,1983; Л.І.Гусєва,1989; Н.Н.Александров,1980; А.В.Бойко,1996; С.П.Ярмоненко,1995; К.П.Хансон,1995; J.F.Kerz,1994). Радіосенсибілізуюча дія 5-фторурацилу детально не вивчалась. Механізм синергічної дії 5-фторурацилу та променевої терапії, незважаючи на багаторічний досвід його клінічного застосування, залишався нез”ясованим. Тим більше застосування потрійного термохіміопроменевого впливу на пухлину до сьогодні викликає сумніви у багатьох авторів (І.Г.Жаков,1990; A.P.Vigliotti,1992; Friedlander,1983).
Тому нами було проведене експериментальне дослідження в основу якого було покладено вивчення ефективності поєднання опромінення, 5-фторурацилу та гіпертермії.
Методика застосування радіомодифікаторів при променевій терапії раку в експерименті.
Перевивання карциноми Герена щурам виконували рутинним методом через підшкірне введення 1,0 мл 20% суспензії пухлинних клітин, які отримали з дев’ятидобової пухлини. Променеву терапію проводили на апараті РУМ-17 при потужності струму 180 кВ, силі струму 10 мА із застосуванням фільтрів з Cu та Al, товщиною 0,5 мм та 1,0 мм відповідно, відстань 25 см, потужність дози 123 Р/хв на зону пухлини. Тіло щура екранували триміліметровими свинцевими пластинками. Сумарна осередкова доза 30 Гр. підводилась на протязі 7-10 діб.
Гіпертермію проводили на апараті УВЧ-62 безпосередньо перед сеансом опромінення. На протязі 45 хв. у центрі пухлини підтримувалась температура 41,5С, визначена за допомогою внутрішньотканинних датчиків UNIT M 838. 5-фторурацил вводили щурам внутрішньочеревинно у дозі 2,5 мг/кг за 60 хв. до сеансу опромінення.
Для розрахунку доз при проведенні променевої терапії поряд із застосуванням моделей час-доза-фракціювання (ЧДФ) ми використали лінійно-квадратичну модель. ЧДФ не дозволяє ефективно прогнозувати віддалені результати лікування - режими опромінення з максимальним значенням фактору ЧДФ не є найбільш ефективними. Крім того, в разі застосування внутрішньопорожнинного опромінення, ця математична модель не придатна для оцінки ймовірності розвитку променевих реакцій та ускладнень. Тому при розробці нових режимів опромінення або коррекції вже існуючих слід використовувати лінійно-квадратичну модель, яка дозволяє врахувати особливості репарації та репопуляції різних тканин.
Результати досліджень та їх обговорення.
З метою визначення стану онкологічної допомоги та вибору найбільш оптимального методу лікування хворим на рак тіла матки у нашому інституті проведений аналіз результатів лікування пацієнтів, пролікованих в УНДІОР за 20 років (1976-1996), що наведено у табл.3.
Аналіз результатів внутрішньопорожнинного лікування в залежності від способу підведення джерел випромінювання у порожнину матки показав, що найбільші показники 5-річного виживання відмічені при використанні ланцюжкових та сферичних джерел: 89,93,0% і 87,75,8%, що відповідало оптимальному дозовому розподілу при лікуванні цими джерелами. Безрецидивний період та 5-річне виживання лінійних джерел склали 63,35,3%. Це на 26,6% нижче, ніж виживання при використанні ланцюжкових джерел і на 24,4% менше від виживання при лікуванні сферичними джерелами. Одержані дані свідчать про недоліки лінійного способу внутрішньопорожнинної променевої терапії хворих на рак тіла матки, тобто недостатнє опромінення інфільтратів, розміщених у районі дна матки біля фаллопієвих труб, а також недостатнє опромінення при інвазії пухлини у міометрій.
Таблиця 3
Ефективність традиційних методів променевої терапії хворих на рак тіла матки
|
Спосіб опромінення |
Кількість хворих |
П’ятирічні результати |
||
|
Безрецидивний період в % |
Виживання в % |
|||
|
Джерелами низької активності |
Всі хворі при СПТ |
158 |
,43,9 |
,43,8 |
|
Лінійні |
96 |
,35,3 |
,35,3 |
|
|
ланцюжковий |
120 |
89,93,0 |
,93,0 |
|
|
сферичний |
41 |
,75,8 |
,85,8 |
|
|
Автоматизований спосіб |
Всі хворі при СПТ |
169 |
,14,3 |
,94,3 |
|
АГАТ-В, АГАТ-ВУ |
115 |
,55,2 |
,85,8 |
|
|
СЕЛЕКТРОН |
62 |
,79,3 |
76,38,6 |
|
При вивченні результатів лікування 169 хворих на рак ендометрію, яким сполучно-променева терапія була проведена як самостійне лікування з автоматизованим внутрішньопорожнинним компонентом встановлений безрецидивний період у 63,14,3%, а 5-річне виживання - у 66,9%4,3% хворих. Результати лікування хворих на рак тіла матки після сполучної променевої терапії з використанням автоматизованих внутрішньопорожнинних укладок без додаткових лікувальних засобів (хіміотерапія, хірургічне втручання і т.д.) показали ще нижчі результати у порівнянні із основною групою із автоматизованим внутрішньопорожнинним компонентом: безрецидивний період 60,54,9% у порівнянні із 63,14,3% відповідно та 5-річне виживання 63,45,0% у порівнянні із 66,94,3% із основною групою.
При порівнянні результатів лікування хворих на рак ендометрію після сполучно-променевої терапії із використанням автоматизованої внутрішньопорожнинної терапії із результатами лікування джерелами низької активності (ручні укладки) ми відмітили суттєву різницю показників виживання (66,94,3% проти 73,43,8%, Р<0,05). При відсутності метастазів у регіонарні лімфовузли результати 5-річного виживання хворих на рак ендометрію при ручних укладках майже рівні із результатами хірургічного лікування (82,23,8% у порівнянні із 83,23,5% відповідно).
Отже, результати променевого лікування хворих на рак тіла матки із використанням джерел низької активності значно вищі, ніж результати з використанням автоматизованого опромінення. Проте всім відомо, що при виконанні ручних укладок організм медичного персоналу зазнає впливу великої дози радіації. Тому наше завдання полягало у підвищенні ефективності променевого лікування за рахунок модифікації дистанційної або внутрішньопорожнинної автоматизованої променевої терапії шляхом індивідуалізації дозиметричного планування дозовопочасового розподілу ізоефективних доз, а також шляхом використання фізичних та хімічних методів модифікації радіочутливості пухлини.
За розробленою методикою динамічного суперфракціювання проліковано 42 хворих T-3 N-1 M. (20 пацієнтів - джерелами Cs на апараті Селектрон і 22 - джерелами Со на апараті АГАТ-ВУ). Частота повної регресії пухлини відразу після закінчення лікування спостерігалась у 40,44,5% хворих при динамічному режимі у порівнянні з 20,05,2% у контрольній групі (табл.4).
Таблиця 4.
Безпосередня ефективність лікування хворих на рак тіла матки при використанні динамічного та стандартного режимів
|
Методи лікування |
Повна регресія, % |
Променеві реакції, % |
|
Одразу після лікування |
через 2 місяці після лікування |
епітеліїти |
цистіти |
Ректити |
|
|
Динамічний |
40,54,5 |
,15,1 |
,65,2 |
,05,6 |
,24,7 |
|
Стандартний |
20,05,2 |
,66,1 |
,34,1 |
,96,7 |
,84,3 |
Кількість променевих реакцій дещо перевищувала частоту їх при стандартній методиці. Однак, різниця показників була недостовірною і до того ж променеві реакції легко корегувались симптоматичною терапією.
При вивченні віддалених результатів лікування хворих на рак ендометрію після сполучно-променевої терапії із використанням режиму динамічного суперфракціювання констатовано, що тривалість безрецидивного періоду складала на 5-му році життя 67,08,4%, а при N, тобто при відсутності метастазів у регіонарні лімфовузли - 73,29,7%. П’ятирічний строк спостереження переживали 74,28,0% хворих і 80,78,8% без метастазів у лімфовузлах. Порівняння результатів лікування хворих за розробленою методикою із результатами лікування за стандартною показало, що безрецидивний період при динамічному суперфракціюванні збільшився на 10%. Важливо відзначити, що тривалість безрецидивного періоду при наявності метастазів у лімфовузлах у порівнянні із стандартною методикою при динамічному суперфракціюванні збільшилась у 2,6 рази (50,715,8% порівняно із 19,58,6%, табл.5 ).
Таблиця 5.
Віддалені результатилікування хворих на рак тіла матки при використанні динамічного та стандартного режимів
|
Методи лікування |
П’ятирічні результати в % |
|
|
Безрецидивний період |
Виживання |
|
Вся група |
N |
N |
Вся група |
N |
N |
|
|
Динамічний |
67,08,4 |
,29,7 |
,715,8 |
,28,0 |
80,78,8 |
,316,5 |
|
Стандартний (автоматизований) |
60,54,9 |
,15,3 |
,58,6 |
,45,0 |
66,45,3 |
,99,1 |
|
Стандартний (сфе- ричні джерела) |
87,73,7 |
,76,5 |
,27,6 |
,75,7 |
85,76,5 |
,35,8 |
Показники п’ятирічного виживання хворих після використання даного методу збільшились на 11%, а при відсутності метастазів у регіонарних лімфовузлах - на 17% при порівнянні із стандартною методикою. В той же час при наявності метастазів у регіонарні лімфовузли 5-річне виживання цих хворих переважає у 2,3 рази показники виживання при метастазах у лімфовузлах пролікованих за стандартною методикою. Іншими словами, у стільки ж разів покращується і якість життя при використанні розробленої методики. Отримані дані застосування динамічного режиму достовірно мало відрізняються від результатів лікування джерелами низької активності сферичного вигляду, які за нашими дослідженнями найкращі при сполучно-променевому лікування раку ендометрію. (рис. 1).
Одержані нами дані 5-річних віддалених результатів динамічного суперфракціювання дози перевищують результати багатьох авторів лікування раку тіла матки сполучно-променевою терапією: Е.Г.Новікова - 55,8% (1994), А.М.Рябцева - 60% (1996), Л.І.Крикунова - 69,4% (1996), F.J Valcarce. - 70% (1988), A.R.Rodrignex-Marin - 38% (1992), S.Malone - 57% (1993), S.Weib - 65% (1995).
Рис.1. Виживання хворих на рак тіла матки в залежності від методу опромінення
Методика динамічного суперфракціювання дози при внутрішньопорожнинному компоненті сполучно-променевої терапії хворих на рак тіла матки дала можливість значно зменшити кількість аплікацій (4-5 замість 7-8 аплікацій, а при РОД - 5 Гр. на точку А - замість 14-15 аплікацій), отже значно знижується ризик додаткового метастазування пухлини під час маніпуляції. Продовження часу для підведення разової осередкової дози збільшує вірогідність співпадіння променевої терапії із радіочутливими фазами циклу пухлинних клітин. Використання розробленої методики для лікування хворих на рак ендометрію дозволяє знизити інтегрально поглинену дозу за весь курс лікування на 10-20 Гр (при лікуванні на Селектроні).
За запропонованою нами методикою сполучно-променевої терапії канального варіанту інфільтративного раку матки було проліковано 63 хворих з поширенням процесу на цервікальний канал - Т-3 N Мо. Більша частота променевих реакцій у досліджуваній групі і групі хворих, пролікованих за стандартною методикою, була незначною, зате відсоток повної регресії одразу після лікування та через 2 місяці після нього був суттєвий (33,04,6% у порівнянні із 21,54,1% і 52,24,9% у порівнянні із 36,64,7% відповідно, табл.6).
Таблиця 6.
Безпосередні та віддалені результати лікування хворих на рак тіла матки з поширенням процесу на цервікальний канал
|
Методи Лікування |
Повна регресія,% |
Променеві реакції,% |
Віддалені результати,% |
|
одразу після лі кування |
Через 2 місяці після лі кування |
епітеліїти |
цистіти |
ректити |
Безрецидивний період |
Виживання |
|
|
Удосконале- ний |
33,04,6 |
,24,9 |
,38,3 |
,38,4 |
,56,7 |
59,47,8 |
,77,6 |
|
Стандартний |
21,54,1 |
,64,7 |
,37,9 |
,49,2 |
,77,8 |
,89,4 |
,45,7 |
Віддалені результати лікування цієї групи хворих показали подовження безрецидивного періоду на кінець 5-го року спостереження (59,47,8% у порівнянні із 51,85,8%) 5-річне виживання хворих, пролікованих за даною методикою також переважало такі показники контрольної групи (68,77,6% у порівнянні із 54,45,7%). Звертають на себе увагу результати 3-х річного виживання, які у досліджуваній групі на 11% вищі від стандартної методики, результати 5-річного виживання - вищі на 14%.
Таким чином, удосконалена методика брахітерапії раку матки із поширенням на цервікальний канал передбачає одночасне опромінення парацервікального трикутника і контуру матки, дозволяє значно підвищити виживання хворих на рак матки і цервікального каналу.
В результаті використання запропонованого комплексного лікування хворих на рак матки після нерадикальної операції у 48,9% хворих спостерігалось вилікування, у 32,7% - стабілізація процесу, у 18,4% - лікування виявилось неефективним через пізню госпіталізацію у УНДІОР.
При вивченні віддалених результатів встановлена тривалість безрецидивного періоду у 61,16,2% пролікованих. Більше 5 років пережили 68,66,0% хворих.
Для вивчення радіосинсебілізуючої сумісної дії 5-фторурацилу, гіпертермії і променевої терапії дослідження було виконано на 60 лабораторних щурах-самцях масою 130-140 г з перевивною карциномою Герена. При порівнянні групи щурів з використанням 5-фторурацилу перед променевою терапією із контрольною об’єм пухлини був менший у дослідній групі на десяту добу на 43,2%. Починаючи із чотирнадцятої доби експерименту ці показники були достовірно нижчі впродовж шістнадцяти діб, а на двадцяту добу різниця між дослідною і контрольною групами складала 65,7%. Отже радіосенсибілізуючий ефект 5-фторурацилу в умовах нашого експерименту було доведено.
Радіосенсибілізуючий ефект гіпертермії в умовах нашого експерименту також був підтверджений.
Використання сумісного впливу фізичного та хімічного агентів на ефект променевої терапії виявило значне підсилення протипухлинної дії у порівнянні із дією гіпертермія+променева терапія. Впродовж 25 діб (5-30 доба експерименту) показники цієї групи (5-фторурацил+ гіпертермія+променева терапія) були достовірно нижчі відносно контролю. Відміни між вказаною групою та контрольною на двадцяту добу складали 79,9%, а між цією ж групою і групою тільки з гіпертермією та променевою терапією - 15,6%.
Отже, отримані нами дані показали, що комбіноване застосування схеми 5-фторурацилу+гіпертермія+променева терапія викликає тривалий інгибуючий ефект на ріст карциноми Герена.
Мікроскопічний аналіз карциноми Герена на різних рівнях пухлини (периферійна, проміжна, центральна зони) достовірно довів основні морфологічні прояви структурних змін, детермінованих антибластомними втручаннями в умовах їх окремого та поєднаного застосування. Нами було встановлено, що під впливом опромінення достовірно зменшується об’єм пухлинної паренхіми у порівнянні з інтактними пухлинами контрольної групи (Р<0,05). При застосуванні опромінення та 5-ФУ або навпаки - 5-ФУ та опромінення майже вдвічі зменшується об’єм пухлинної паренхіми у порівнянні із контролем (Р<0,05). Ще кращі результати девіталізації було досягнуто при гіпертермії та опроміненні, а найкращі - при застосуванні хіміо- гіпертермії та променевої терапії у порівнянні з контролем.
Таким чином, комплексний мікроскопічний аналіз із залученням морфометрії показав, що використання 5-фторурацилу у поєднанні з іонізуючим опроміненням вірогідно підвищує ефективність променевої терапії, незалежно від того, як призначено хіміопрепарат: перед чи після неї. Гіпертермія виступає ефективним ад’ювантом променевої терапії, значно підвищує девіталізаційну дію останньої. В умовах поєднаного використання гіпертермії, хіміо- і променевої терапії досягнуто синергізм їх антибластомної дії, що дозволяє в переважній більшості випадків знищити пухлинну паренхиму у повному обсязі, а в середньому досягти 9-кратної девіталізації порівняно з інтактними пухлинами контролю. (табл.7)
Променеву терапію з використанням радіосенсибілізаторів було проведено 29 хворим на рак ендометрію Т-3 N0-1 M.
Таблиця 7.
Морфометрична оцінка лікувального патоморфозу карцином Герена в умовах різновидного антибластного втручання
|
Вид протипухлинної Дії |
Групи дослід жень |
Кількість Досліджень (n) |
Об' ємна доля життєздатної пухлинної паренхіми (М±m, %) |
Р-коефіцієнт ймовірності випадкових міжгрупових відмін |
|
Контроль |
.4±5.2 |
Р-2<0.05 Р-3<0.05 Р-4<0.05 Р-5<0.05 |
||
|
ПТ |
.5±3.4 |
Р-3<О.05 Р-4<0.05 Р-5<0.05 |
||
|
ПТ+5-ФУ |
3 |
.6±4.2 |
Р-4>0.05 Р-5>0.05 |
|
|
5-ФУ+ПТ |
3а |
10 |
.7±5.1 |
Pа-4>0.05 Ра-5<0.05 |
|
ГТ+ПТ |
4 |
.2±6.2 |
Р-5<0.05 |
|
|
ГТ+5-ФУ+ПТ |
5 |
.1±2.0 |
Примітка: ПТ - променева терапия; 5-ФУ - 5-фторурацил; ГТ - гіпертермія.
У випадках наявності гіпертонічної хвороби III ст., ожиріння IV ст., та важкого ступеня серцевої недостатності гіпертермія використовувалась у обмеженій кількості, або зовсім не виконувалась.
При аналізі безпосередніх результатів лікування хворих на рак ендометрію за розробленою методикою повна регресія пухлини в кінці лікування збільшилась майже у 2 рази (37,94,9% у порівнянні із 16,68,2% у контрольній групі).
Показники віддалених результатів на 16% перевищували дані, одержані при методі з автоматизованим внутрішньопорожнинним компонентом без хіміопрепаратів (70,211,2% у порівнянні із 54,45,7%).
При відсутності метастазів у регіонарні лімфатичні вузли показники 5-річного виживання у досліджувальній групі перевищували контрольну на 25% (79,710,5%).
Таким чином, за нашими даними використання радіомодифікаторів у поєднанні із променевою терапією при лікуванні хворих на рак тіла матки дозволило значно підвищити пошкоджувальну дію випромінювання, зменшуючи цим частоту локальних рецидивів і збільшуючи відсоток віддалених результатів. Оскільки таких робіт при лікуванні гінекологічного раку у доступній літературі ми не знайшли, підтвердженням пошкоджувальної дії 5-фторурацилу на пухлину в поєднанні з променевою терапією стали дані, одержані рядом авторів при лікуванні злоякісних новоутворень інших локалізацій (Л.М.Манзюк,1996; Н.І.Переводчикова,1996; В.І.Книш,1996; M.T.Gillian,1996).
Для вибору найбільш оптимального методу лікування хворих на рак тіла матки ми провели порівняльну характеристику віддалених результатів усіх розроблених нами і вивчених методик, представлених у даній роботі.
Оскільки хірургічний метод лікування хворих на рак ендометрію, за даними багатьох авторів вважається найоптимальнішим для порівняння наших методів ми провели вивчення результатів хірургічного лікування 213 хворих на рак тіла матки, які були прооперовані у нашому інституті у відділенні онкогінекології. Нами було встановлено, що 5-річний безрецидивний період становив 70,74,1%, а 5-річне виживання - 83,23,5%. При відсутності метастазів у лімфовузли цей показник займав високий відсоток - 86,73,8%, який став найвищим із усіх методів лікування, які ми вивчали. При комбінованому методі лікування, тобто при проведенні променевої терапії у післяопераційному періоді, а іноді і хіміотерапії 5-річне виживання становило 68,45,5%. Як видно, ці показники нижчі від хірургічного лікування. Це можна пояснити тим, що комбіноване лікування проводиться при більш поширених формах процесу.
Цінність додаткової до операції променевої (дистанційної) гама-терапії підтверджується при аналізі виживання хворих після хірургічного і комбінованого лікування в залежності від глибини інвазії пухлиною міометрію матки.
При чисто хірургічному лікуванні за даними Л.І.Мар’їної (1992) 5-річне виживання при інфільтрації пухлиною міометрію до 1 см склало 89,1%, при більш глибокій інвазії - 66,7%. Післяопераційна дистанційна гама-терапія дозволила покращити 5-річні результати при інвазії більше 1 см із 66,7% при хірургічному лікуванні до 76,7% - при комбінованому.
При поверхневій інвазії 5-річне виживання однакове, як при хірургічному, так і при комбінованому лікуванні (відповідно 89,1% і 87,1%). Приведені вище дані обгрунтовують необхідність призначення післяопераційної гама-терапії при інвазії пухлиною міометрія більше 1 см. Післяопераційна дистанційна гама-терапія мінімум на 10% покращує виживання хворих на рак тіла матки з інвазією пухлини в міометрій.
Іншими словами, при лікуванні хворих на ранніх стадіях розвитку процесу результати різних методів лікування мало відрізняються між собою, а часто навіть рівноцінні. Такі припущення підтверджують дані виживання після операції пацієнтів із наявністю метастазів у регіонарних лімфовузлах, тобто при N1. Ці показники в кінці 5-го року життя дорівнюють 11,1+9,6%.
Щодо залежності результатів лікування раку матки від стадії поширення процесу (TNM), то згідно даним літератури і при наших дослідженнях найвищі показники виживання при TNoMo (80,63,6% - безрецидивний період та 82,23,5% - 5-річне виживання). При TNoMo ці показники нижчі (69,9+8,6% - безрецидивний період та 74,18,1% - 5-річне виживання).
Використання гормонотерапії при сполучно-променевій терапії підвищило ефективність нашого лікування на 7%.
При вивченні ефективності лікування в залежності від виду джерела випромінювання встановлено наступне. Джерелами Со лікувалась найбільша кількість хворих за допомогою ручних та автоматизованих укладок, крім, звичайно, дистанційного опромінення. Виживання всієї групи хворих у кінці 5-го року спостереження склало 69,33,0%. Слід зауважити, що при ручному введенні Со 5 років пережили на 13,8% більше хворих, ніж при автоматизованому (78,12,9% у порівнянні із 64,25,3% відповідно).
Частина пацієнтів лікувалась джерелами випромінювання Cs. Всі укладки були проведені автоматично на апараті Селектрон. Привертає до себе увагу, що в кінці п’ятого року після променевої терапії у групі з додаванням хіміопрепаратів безрецидивний період дорівнював 87,68,2% (у всій групі взагалі - 66,79,3%), а 5-річне виживання становило 76,38,6%. У вказаній групі, тобто з додаванням хіміопрепаратів, ми одержали найвищі показники виживання із всіх вивчених раніше методик - 93,56,2%. Хочемо підкреслити, що із 31 хворої на первинний рак тіла матки, пролікованої джерелами Cs, 20 (66%), пацієнткам внутрішньопорожнинна терапія проводилась в режимі динамічного суперфракціювання. Отже, не виключено, що використаний режим і вплинув на високі показники віддалених результатів.
Джерела 252-каліфорнію застосовували у вигляді сферичних та ланцюжкових джерел і вводили в порожнину матки тільки ручним методом 41 хворій на рак тіла матки. Впродовж 5 років спостереження після лікування цим методом всі хворі залишилися живі без ознак рецидивів та метастазів. Таким чином, проведений аналіз показав 100% 5-річне виживання і 100% 5-річний безрецидивний період всіх пролікованих.
Оцінка безпосередніх та віддалених результатів розроблених способів лікування показала відсутність серйозних ускладнень, що було обумовлено раціональною та оптимальною топометрією і дозиметрією, які базувались на ретельному урахуванні локалізації пухлини, ступеню її поширення, а також на основі урахування індивідуальних особливостей організму кожної хворої.
Приступаючи до планування цієї роботи ми не сподівались на стільки високі результати променевої терапії за розробленими методиками, особливо за методикою динамічного суперфракціювання дози та використання радіомодифікаторів, тим більш, враховуючи наявність у хворих важких супутніх захворювань, які і обумовили протипоказання до хірургічного і комбінованого лікування і стали показанням до проведення сполучної променевої терапії.
Ще раз необхідно підкреслити, що 5-річні результати сполучної променевої терапії при використанні динамічного суперфракціювання, особливо при No мало поступаються перед хірургічним і перевищують результати комбінованого лікування. Одержані позитивні 5-річні результати сполучної променевої терапії є важливим стимулом у подальшому удосконаленні розроблених методів променевої терапії.
Висновки
. Розроблені оптимальні способи сполучної променевої терапії хворих на рак тіла матки з використанням модифікаторів і нетрадиційного фракціювання дози при автоматизованому внутрішньопорожнинному компоненті, які підвищують результати лікування на 11-25%.
. Аналіз ефективності різних методів контактної променевої терапії хворих на рак ендометрію, що використовувались в УНДІОР за 20 років показав, що сполучна променева терапія дозволяє досягти стійкого вилікування у значної частини хворих. Встановлено, що показники 5-річного виживання при використанні джерел низької активності у вигляді ланцюжкових та сферичних джерел випромінювання складали 89,93,0% і 87,75,7%, що відповідає їх оптимальному дозовому розподілу, при застосуванні лінійних джерел - 63,35,2%. Проте використання ручних укладок при внутрішньопорожнинному компоненті сполучної променевої терапії хворих на рак тіла матки пов’язане із великим променевим навантаженням на медичний персонал.
3. Оцінка ефективності променевого лікування із застосуванням автоматизованих шлангових апаратів при використанні стандартних методик показала, що загальне 5-річне виживання цих хворих становило 66,94,3%, що достовірно нижче загального показника виживання при лікуванні джерелами низької активності - 73,53,8%.
4. Використання ультразвукового дослідження з метою уточнюючої діагностики раку тіла матки не досить інформативне, а поєднання його із введенням контрастної речовини у порожнину матки - контрастна сонографія - дозволяє виявити деформацію порожнини матки пухлинним утворюванням, узурацію контурів, нішеподібне заглиблення, депонування контрастної речовини, дозволяє одержати інформацію про локалізацію пухлини, її розміри, інвазію у міометрій, товщину стінок матки у різних її відділах, що необхідно знати для планування променевої терапії і об’єктивної оцінки ефекту лікування.
. Динамічний режим суперфракціювання є одним із факторів моделювання радіочутливості пухлин. Застосування динамічного суперфракціювання дозволило підвищити 5-річне виживання хворих на 11% (74,28,0%), а при відсутності метастазів у регіонарні лімфовузли (N) - на 17% (80,78,8%) і збільшити тривалість безрецидивного періоду у хворих на рак тіла матки при N у 2,6 рази. Розроблена методика дала можливість зменшити кількість внутрішньопорожнинних укладок вдвоє, що знижує ризик додаткового метастазування під час маніпуляції. Подовження тривалості часу для підведення разової осередкової дози збільшує вірогідність співпадіння променевої дії з радіочутливими фазами циклу пухлинних клітин. Ця методика дозволяє знизити інтегрально поглинену дозу за весь курс лікування на 10-20 Гр при використанні апарату Селектрон.
. Оптимізація брахітерапії при сполучно-променевому лікуванні хворих на рак матки із поширенням процесу на цервікальний канал забезпечує рівномірний розподіл канцероцидних доз в опромінюваній мішені, що включає парацервікальну зону і терапевтичний контур тіла матки, цим самим призводить до збільшення тривалості безрецидивного періоду та п’ятирічного виживання таких хворих: до 68,77,6% порівняно з 54,45,7%.
. Застосування комплексного лікування хворих після нерадикальних операцій з приводу раку тіла матки, до складу якого окрім променевої терапії додається хіміотерапія (цисплатин, 5-фторурацил, циклофосфан, метотрексат) і гормонотерапія (17-оксипрогестерон-капронат, депостат, тамоксифен) продовжує безрецидивний перебіг хвороби на 14%.
. Використання сумісного впливу фізичного та хімічного агентів на ефект променевої терапії виявило тривалий інгібіруючий ефект на зростання пухлини карциноми Герена. Дані комплексного мікроскопічного аналізу із залученням морфометрії свідчать, що використання 5-фторурацилу у поєднанні з іонізуючим опроміненням вірогідно підвищує ефективність променевої терапії. В умовах поєднаного використання гіпертермії, хіміо- та променевої терапії виявлено синергізм їх антибластомної дії, що дозволяє в переважній більшості випадків знищити пухлинну паренхіму у повному обсязі, а в середньому досягти 9-кратної девіталізації порівняно з інтактними пухлинами контролю.
. Використання радіомодифікаторів (5-фторурацил, гіпертермія) при сполучно-променевій терапії хворих на рак тіла матки дає можливість досягти 5-річного виживання до 70,211,2%, що на 16% більше виживання при стандартній методиці, а при відсутності метастазів у регіонарні лімфовузли - до 79,610,5%, тобто більше на 25%. Частота та ступінь вираженості променевих реакцій при розробленій методиці не перевищують ці параметри променевих реакцій при стандартних методиках.
. Аналіз результатів лікування хворих на рак тіла матки в залежності від виду джерела випромінювання показав, що найнижчий показник 5-річного виживання у хворих, пролікованих джерелами Со склав 69,33,0%, Cs -76,38,6%, при лікуванні джерелами Cf одержані найвищі показники п’ятирічного виживання - 100,0%.
Список робіт
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
АНОТАЦІЯ
Іванкова В.С. ПРОМЕНЕВЕ І КОМБІНОВАНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК ТІЛА МАТКИ
Дисертація на здобуття вченого ступеня доктора медичних наук за фахом 14.01.23 –променева діагностика, променева терапія. Український науково-дослідний інститут онкології та радіології МОЗ України, Київ, 2000
Дисертація присвячена опрацюванню нових і удосконаленню існуючих методів променевої терапiї раку ендометрiю.
Мета дослідження : підвищити ефективність лікування хворих на рак тіла матки шляхом оптимiзацiї контактної і дистанційної променевої терапiї з використанням нетрадиційних режимів і радiомодифікаторів в променевому і комбінованому лікуванні.
Для досягнення мети вирішено ряд завдань: оцінено ефективність різних методів контактної променевої терапiї хворих на рак тіла матки за 20 років, розроблено методику комплексної топометричної підготовки до променевої терапiї і контролю за нею, розроблено методи променевої терапiї з використанням динамічного режиму і радiомодифікаторів, вивчено променевий патоморфоз пухлини в експерименті та клініці.
Матеріали даного дослідження базуються на ретро- і проспективних спостереженнях за 1267 хворими на рак ендометрiю I-IV стадії захворювання у віці від 19 до 86 років, що знаходились на стаціонарному лікуванні в УНДІОР з 1976 по 1996 рр.
Результати хірургічного лікування були вивчені у 213 хворих на рак тіла матки і стали золотим стандартом для порівняння і оцінки ефективності променевої терапiї. Сполучена променева терапiя, як самостійне лікування проведена 368 хворим на рак тіла матки, причому в 158 випадках внутрiшньопорожнинне опромінення проводилося джерелами низької активності, в 169 випадках - за допомогою шлангових апаратів.
П'ятирічне виживання залежно від методу підведення джерела складало: 89,93,0% при лікуванні джерелами у вигляді ланцюжків; 87,75,7% при лікуванні джерелами в вигляді бус; 63,35,3% при лікуванні лiнійними джерелами.
Віддалені результати лікування хворих на рак ендометрiю з використанням шлангових апаратів складали: 66,94,8%. Оскільки одержані результати були набагато нижчі результатів хірургічного лікування (83,23,5% ), а лікування джерелами низької активності тягнуло за собою високе променеве навантаження на медперсонал, ефективність променевої терапiї необхідно було підвищити шляхом удосконалення автоматизованого внутрiшньопорожнинного компоненту.
Для цього розроблений новий метод топометричної підготовки з використанням контрастної сонографiї, що дав можливість одержати точну інформацію про локалiзацiю пухлини, поширеність та її iнвазiю в мiометрій. Дана методика використовувалася і для оцінки ефективності променевої терапiї. Для підвищення ефективності лікування хворих на рак ендометрiю було розроблено динамічний режим суперфракціювання дози при внутрiшньопорожнинному компоненті сполученої променевої терапiї.
Сутність методу полягає у використанні великих доз за одну аплікацію, при зменшенні їх величини в динаміці, скороченні кількості аплікацій, а також зменшенні сумарних доз в точці планування, особливо при лікуванні на апараті Селектрон. Зменшення кількості внутрiшньопорожнинних аплікацій зменшує ризик додаткового метастазування під час манiпуляцiї, збільшення тривалості сеансу опромінення підвищує ймовірність співпадіння променевого впливу із радiочутливими фазами циклу пухлинних клітин.
Віддалені результати, одержані при використанні даного методу були наступними. Тривалість безрецидивного періоду наприкінці п’ятого року спостереження у порівнянні зі стандартною методикою збільшилася у 2,6 рази (50,715,8% у порівнянні з 19,58,5%). П'ятирічне виживання в групі ,що вивчалась склало 74,28,0%, а за відсутності регiонарних метастазів - 84,78,8%, тобто показники збільшилися у порівнянні зі стандартною методикою на 11-17%. Одержані дані лікування хворих на рак ендометрію майже досягають даних, отриманих при лікуванні сферичними джерелами низької активності, що в нашому дослідженні найвищі.
Проведена оптимiзація методики лікування канальних форм раку матки, при якій забезпечується рівномірний розподіл канцероцидних доз в опромінюваній мiшенi, включаючи парацервикальну зону і терапевтичний контур матки.
Удосконалена гормоно-хiмiотерапiя хворих на рак тіла матки після нерадикальних операцій.
Розроблений метод модифікацiї променевої терапiї з використанням радiомодифікаторів (5-фторурацил, гiпертермiя).
Вперше вивчено в експерименті та клініці радiосенсибiлiзуючу дію 5-фторурацилу і гiпертермiї, доведено їх синергiзм в поєднанні із променевою терапiєю, показано, що використання радiомодифікаторів призводить до 9-кратної девiталiзацiї пухлини у порівнянні з контролем. В клініці радiосенсибiлiзуюча дія 5-фторурацилу і гiпертермiї підтверджена при визначенні об’єму життєздатної пухлинної паренхiми у хворих, які одержали в передопераційному періоді променеву терапiю на фоні радiомодифікаторів.
Віддалені результати лікування хворих на рак тіла матки з використанням радiомодифікаторів склали 79,710,5% і перевищили результати контрольної групи на 16%. Вивчено виживання хворих на рак ендометрiю в залежності від виду джерела випромінювання. П'ятирічне виживання при використанні Cо склала 69,33,0%, при лікуванні джерелами випромінювання Cs -76,38,6%, а при застосуванні джерел Cf - 100%.
Ключові слова: променева терапія, внутрішеьопорожнинне опромінення, динамічний режим, топометрична підготовка, радіомодифікатори, джерела випромінювання., результати виживання.
АННОТАЦИЯ
Иванкова В.С. ЛУЧЕВОЕ И КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАКОМ ТЕЛА МАТКИ - Рукопись
Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.23. - лучевая диагностика, лучевая терапия. Украинский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии МЗ Украины, Киев, 2000.
Диссертация посвящена разработке новых и усовершенствованию существующих методов лучевой терапии рака эндометрия. Материалы данного исследования основаны на ретро- и проспективных наблюдениях за 1267 больными раком эндометрия.
Сочетанная лучевая терапия, как самостоятельное лечение проведена 368 больным раком тела матки, причем в 158 случаях внутриполостное облучение проводилось источниками низкой активности, в 169 случаях - с помощью шланговых аппаратов.
Пятилетняя выживаемость в зависимости от способа подведения источника составила: 89,93,0% при лечении источниками в виде цепочек; 87,75,7% при лечении источниками в виде бус; 63,35,2% при лечении линейными источниками.
Отдаленные результаты лечения больных раком эндометрия с использованием шланговых аппаратов составили: 66,94,8%. Поскольку полученные результаты были намного ниже результатов хирургического лечения (83,23,5%), а лечение источниками низкой активности влекло за собой высокую лучевую нагрузку на медперсонал, эффективность лучевой терапии необходимо было повысить путем совершенствования автоматизированного внутриполостного компонента.
Для повышения эффективности лечения больных раком эндометрия был разработан динамический режим суперфракционирования дозы при внутриполостном компоненте сочетанной лучевой терапии. Отдаленные результаты, полученные при использовании данного метода были следующими. Длительность безрецидивного периода в конце пятого года наблюдения по сравнению со стандартной методикой увеличилась в 2,6 раза (50,715,8% по сравнению с 19,58,5%). Пятилетняя выживаемость в изучаемой группе составила 74,28,0%, а при отсутствии регионарных метастазов - 84,78,8%, т.е. показатели увеличились по сравнению со стандартной методикой на 11-17%. Полученные данные лечения больных раком эндометрия почти достигают данных при лечении источниками низкой активности в виде бус, которые в нашем исследовании самые высокие.
Проведена оптимизация методики лечения канальных форм рака матки, при которой обеспечивается равномерное распределение канцероцидных доз в облучаемой мишени, включающей парацервикальную зону и терапевтический контур матки. Усовершенствована гормоно- химиотерапия больных раком тела матки после нерадикальных операций. Разработан метод модификации лучевой терапии с использованием радиомодификаторов (5-фторурацил, гипертермия).
Впервые изучено в эксперименте и в клинике радиосенсибилизирующее действие 5-фторурацила и гипертермии, доказан их синергизм в сочетании с лучевой терапией, показано, что использование радиомодификаторов приводит к 9-кратной девитализации опухоли по сравнению с контролем. В клинике радиосенсибилизирующее действие 5-фторурацила и гипертермии подтверждено при определении объема жизнеспособной опухолевой паренхимы у больных, получивших в предоперационном периоде лучевую терапию на фоне радиомодификаторов.
Отдаленные результаты лечения больных раком тела матки с использованием радиомодификаторов составили 79,710,5% и превысили результаты контрольной группы на 16%. Изучена выживаемость больных раком эндометрия в зависимости от вида источника излучения. Пятилетняя выживаемость при использовании Cо составила 69,33,0%, при лечении источниками излучения Cs - 76,38,6%, а при применении источников Cf - 100%.
Ключевые слова: лучевая терапия, внутриполостное облучение, динамический режим, топометрическаая подготовка, радиомодификаторы, источники излучения., результаты лечения.
ANNOTATION
Ivankova V.S. RADIATION AND COMPLEX TREATMENT OF UTERINE BODY CANCER PATIENTS - Manuscript
Disserttation for the degree of Doctor of Medical Sciences on speciality 14.01.23.- radiation diagnostics and radiation therapy. Ukrainian Research Institute of Oncology and Radiology Ministry of Health of Ukraine, Kiev, 2000.
Dissertation deals with the development of new and improvement of the existing methods of radiation therapy of endometrial cancer.
The materials of this study are based on the retro- and prospective observations of 1267 endometrial cancer patients.
Combination radiotherapy as single treatment has been carried out in 368 uterine body cancer patients, in 158 cases intracavitary radiation has been carried out using the sources of low activity, in 169 - with pipe units.
-year survival in dependence on the way of source place was: 89,9±3,0% in the treatment with sources like chains; 87,7±5,8% in the treatment with sources like beads; 63,3±5,3% in the treatment with linear sources.
The remote results of the treatment of endometrial cancer patients using pipe units were: 66,9±4,8%. As the obtained results were much more lower than the results of surgical treatment (83,2±3,5%) and the treatment with sources of low activity resulted in a high radiation load for a personnel the effectivity of radiotherapy should be increased by the improvement of automate intracavitary component.
To increase the efficiency of the treatment of endometrial cancer patients the dynamic regime of superfractionation of a dose in intracavitary component of combination radiotherapy has been elaborated. The remote results, obtained with this method were the following. a relapse-free period at the end of the 5th year of observation in comparison with a standard method has increased by 2,6 times (50,7±15,8% in comparison with 19,5±8,6%). 5-year survival in studied group was 74,2±8,0% and in absence of regional metastases -84,7±8.8%, i.e. the indices have increased by 17% in comparison with a standard method by 11-17%. Th obtained data on the treatment of endometrial cancer patients almost approximate the data obtained in the treatment using sources of low activity like beads which are the highest in our study.
Optimization of the method for the treatment of the canal forms of uteine cancer with even distribution of cancerocidal doses in irradiated target comprising paracervical area and therapeutic uterine contour.
Hormonotherapy of uterine cancer patients after non-radical operations has been improved. The method of modification of radiotherapy with radiomodifiers (5-fluorouracil, hyperthermy) has been developed. Radiosensibilizing effect of 5-fluorouracil and hyperthermy has been studied iboth in experiment and clinic for the first time, their synergysm in combination with radiotherapy has been proved, it was also shown that use of the radiomodifiers results in 9-time devitalisation of tumor in comparison with controls. In clinic radiosensitizing effect of 5-fluorouracil and hyperthermy has been proved in measiring of the volume of viable tumor parenchyma in the patients who received preoperatively radiotherapy on the background of radiomodifiers.
The remote results of the treatment of uterine body cancer patients with radiomodifiers were 79,6±10,5% and exceeded the results of the control groupe by 16%. Survival of endometrial cancer patiens dependently on the kind of source of irradiation. 5-year survival in use of Co was 69,33±3,0%, in in the treatment with source of irradiation Cs - 76,3±8,6% and in use of sources Cf -100%
Key words: radiation therapy, intracavitary radiation, dynamic regime, topometric preparation, radiomodifiers, sources of radiation, results of the treatment.
Автор висловлює глибоку вдячність доктору медичних наук, професору К.О.Галахіну за допомогу під час роботи над дисертацією, важливі поради, наукову підтримку при використанні та аналізі патоморфологічних досліджень.