Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
|
[1] Содержание
[2]
[3] [3.1] 1.1. Определение таблеток как лекарственной формы [3.2] [3.3] 1.2. Характеристика таблеток
[3.4]
[4] [4.1] 2.1. Свойства порошкообразных лекарственных субстанций
[4.2]
[4.3]
[4.4]
[5] [5.1] 3.1. Основы технологии производства таблеток
[5.2]
[5.3] [5.4] 3.4. Тритурационные таблетки
[6] [6.1] 4.1. Значение таблеточных оболочек
[6.2]
[6.3]
[6.4]
[7] [7.1] 5.1. Факторы, влияющие на основные параметры таблеток
[7.2]
[7.3]
[8] [8.1] 6.1. Фасовка, упаковка и маркировка таблеток
[8.2]
[9] [9.1] 7.1. Многослойные таблетки
[9.2]
[9.3]
[10] [10.1] 8.1. Описание препарата
[10.2]
[10.3]
[10.4]
[11]
[12] |
Технология лекарственных форм - наука о естественнонаучных и технических закономерностях производственного процесса. Технология обеспечивает внедрение новейшей и современных достижений науки.
Лекарства создаются из одного или нескольких исходных лекарственных средств. Арсенал лекарственных препаратов, которым располагает современная фармация, весьма значителен и разнообразен. Все они по своей природе являются или индивидуальными химическими веществами или препаратами, состоящими из нескольких или многих веществ.
Лекарственные средства или их сочетания можно рассматривать как лекарства лишь после того, как им будет придано определенное состояние в соответствии с их назначением, путями введения в организм, дозами и с полным учетом их физических, химических и фармакологических свойств. Такое рациональное состояние, в котором лекарственные препараты проявляют необходимое лечебное или профилактическое действие и становятся удобными для применения и хранения, называют лекарственной формой.
Придаваемая препаратам лекарственная форма существенным образом отражается на их лечебном эффекте, влияет и на быстроту проявления действия лекарственного вещества, и в равной степени на скорость выведения его из организма. Применяя ту или иную лекарственную форму, можно регулировать эти стороны проявления лекарств, добиваясь в одних случаях быстрого терапевтического эффекта, а в других, наоборот, более медленного и длительного - пролонгированного действия.
Ввиду того что лекарственная форма является важным фактором в применении лекарственных препаратов, при изыскании их разработка рациональной лекарственной формы является неотъемлемым и завершающим этапом внедрения каждого нового препарата в медицинскую практику.
Источником большинства лекарственных препаратов, поступающих в аптеку, является медицинская промышленность Первоочередной задачей медицинской промышленности является создание и производство новых антибиотиков, особое внимание уделяется увеличению выпуска эффективных средств профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Расширяется производство и ассортимент лекарственных препаратов в новых лекарственных формах (слойные таблетки и драже, разные капсулы, специальные формы для детей) и упаковках (мази в тубах, аэрозоли в баллонах, упаковки из полимерных и др. материалов и т.д.).
В настоящее время широкое применение как лекарственная форма многих препаратов используются таблетки. Из общего количества отпускаемых из аптек готовых лекарств заводского производства до 40% приходится на долю таблеток. Все большее распространение получает приготовление таблеток взамен различных по составу сочетаний порошков, микстур, растворов, пилюль.
Таблетка - одна из самых распространенных и, на первый взгляд, хорошо известных лекарственных форм, однако ее потенциал далеко не исчерпан. Благодаря достижениям отечественной и зарубежной фармацевтической науки и промышленности появляются новые технологии получения таблеток и создаются их модификации.
Таблетки (Tabulettae, от лат. tabula — доска, tabella — дощечка, плитка) — дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального, имплантационного или парентераль ного применения.
Еще в «Каноне врачебной науки» Абу Али Ибн Сины упомина ются такие лекарственные формы, как лепешки (прообраз современных таблеток). В зависимости от назначения и дозировки таблетки классифицируют как дозированные формы для непосред ственного применения и недозированные — для хранения и после дующего применения.
Первые сведения о таблетках относятся к середине XIX в. В 1844 г. в Англии Брокедон получил патент на приготовление табле ток калия гидрокарбоната методом прессования. В 1846—1897 гг. производство таблеток освоено в США, Франции, Швейцарии. В 1872 г. в Германии таблетки впервые предложил Розенталь.
В России первая крупная таблеточная мастерская открылась в 1895 г. на заводе Военно-врачебных заготовлений в Петербурге (ныне Санкт-Петербургский химико-фармацевтический завод № 1).
В 1900 г. член комиссии «По спрессованию медикаментов запаса полевой аптеки при аптечном отделе завода военно-врачебных заготовлений» проф. JI. Ф. Ильин написал первую диссертационную работу «О спрессованных медикаментах, или таблетках». В 1901 г. впервые таблетки как дозированная лекарственная форма включены в Шведскую фармакопею.
Таблетки, выпускаемые химико-фармацевтической промыш ленностью, составляют примерно 40% производства готовых лекарственных средств. Производство таблеток во всем мире ежегодно возрастает на 10—15%. По данным ВОЗ, такие темпы сохранятся и в XXI ст.
Таблетки как лекарственная форма получили широкое распространение во всем мире. В настоящее время таблетированные препараты составляют около 80% общего объема готовых лекарственных средств.
Положительные качества таблеток обеспечивают:
Однако таблетки имеют и некоторые недостатки:
По способу получения различают два класса таблеток:
Прессованные, получаемые путем прессования лекарствен ных порошков на таблеточных машинах с различной производи тельностью. Этот способ является основным.
Формованные, или тритурационные таблетки, получаемые формованием таблетируемой массы. Они составляют примерно 1—2% от всего объема производства таблеток. Тритурационные таблетки содержат небольшие дозы лекарственных и разбавля ющих веществ: масса их может составлять до 0,05 г.
Классификация таблеток по конструктивному признаку:
По составу: простые (однокомпонентные) и сложные (многокомпонентные).
По структуре строения: каркасные, однослойные и многослойные (не менее 2-х слоев), с покрытием или без него.
Каркасные, или скелетные таблетки (дурулы), имеют нерастворимый каркас, пустоты которого заполнены лекарствен ным веществом. Таблетка представляет собой как бы губку, пропитанную лекарством. При приеме каркас ее не растворяется, сохраняя геометрическую форму, а лекарственное вещество диффундирует в желудочно-кишечный тракт.
Однослойные таблетки состоят из прессованной смеси лекарственных и вспомогательных веществ и однородны по всему объему лекарственной формы.
В многослойных таблетках лекарственные вещества распо лагаются послойно. Применение химически несовместимых веществ обусловливает их минимальное взаимодействие.
Покрытие таблеток классифицируют на: дражированное, пленочное и прессованное сухое.
Формы таблеток, выпускаемые химико-фармацевтической промышленностью — самые разнообразные: цилиндры, шары, кубы, треугольники, четырехугольники и др. Самой распростра ненной является плоскоцилиндрическая форма с фаской и двояко выпуклая форма, удобная для глотания. Кроме того, пуансоны и матрицы для производства таблеток более просты в изготовлении и не вызывают особых затруднений при их установке на табле точные машины.
Большинство фасовочных и упаковочных автоматов приспо соблено для работы с плоскоцилиндрическими и двояко выпуклыми таблетками.
Плоскоцилиндрическая без фаски форма таблеток для произ водства не рекомендуется, так как при расфасовке и транспортировке разрушаются острые края таблеток и они теряют товарный вид.
Размер таблеток колеблется от 4 до 25 мм в диаметре, наиболее распространенные — от 4 до 12 мм, таблетки диаметром свыше 25мм называются брикетами. Таблетки диаметром более Эмм имеют одну или две риски, нанесенные перпендикулярно, позволяющие разделить таблетку на две или четыре части и таким образом варьировать дозировку лекарственного вещества.
Масса таблеток в основном составляет 0,05—0,8 г, что определяется дозировкой лекарственного вещества и количеством входящих в их состав вспомогательных веществ.
Таблетки должны иметь правильную форму, без выщерблен- j ных краев, гладкую и однородную поверхность, обладать доста точней прочностью и не крошиться. Геометрическая форма и размеры таблеток определяются стандартом — ОСТом 64-072-89 «Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры». Он предусматривает выпуск двух типов таблеток: плоскоцилиндри ческих без фаски и с фаской, двояковыпуклых без покрытия и с покрытиями: пленочным, напрессованным и дражированным. За рубежом имеется более широкий выбор форм таблеток. Плоскоцилиндрические таблетки выпускаются 14 типоразмеров с диаметром в диапазоне от 4,0 до 20,0 мм; двояковыпуклые таблетки без покрытия — 10 типоразмеров — от 4,0 до 13,0 мм, таблетки с покрытием — от 5,0 до 10,0 мм.
Высота плоскоцилиндрических таблеток должна быть в пределах 30—40% от диаметра. Некоторые таблетки (в странах СНГ — это таблетки, содержащие наркотики), имеют на поверхнос ти надписи с названием препарата в виде вогнутых отпечатков, так как выпуклые буквы на торце таблеток значительно больше подвержены истиранию и разрушению.
В зависимости от назначения и способа применения таблеток различают следующие группы:
Oriblettae — таблетки, применяемые перорально. Лекарствен- ! ные вещества всасываются слизистой оболочкой желудка или кишечника. Эти таблетки принимают внутрь, запивая водой. Пероральная группа таблеток является основной.
Resoriblettae — таблетки, применяемые сублингвально; лекарственные вещества всасываются слизистой оболочкой полости рта.
Implantabulettae — таблетки, изготовленные асептически, применяются для имплантации. Рассчитаны на замедленное всасывание лекарственных веществ с целью пролонгирования лечебного эффекта.
Injectabulettae — таблетки, изготавливаемые асептически, применяются для получения инъекционных растворов лекарст венных веществ.
Solublettae — таблетки, используемые для приготовления растворов различного фармацевтического назначения.
Dulciblettae bacilli, boli, uretratoria, vagitoria — прессованные Уретральные, вагинальные и ректальные лекарственные формы.
Свойства исходных лекарственных веществ во многом предопределяют рациональный способ таблетирования. В качестве исходных материалов применяют сыпучие вещества в виде порошкообразных (размер частиц 0,2 мм) или гранулированных (размер частиц от 0,2 до 3 мм) форм, имеющих следующие свойства:
Эти свойства часто подразделяют на две большие группы: физико-химические и технологические.
Форма и размер частиц. Порошкообразные лекарственные субстанции являются грубодисперсными системами и имеют частицы различных форм и размеров. Большинство из них являются кристаллическими системами; аморфное состояние встречается реже.
У многих лекарственных препаратов частицы анизодиаметри- ческие (несимметричные, разноосные). Они могут быть удлиненной формы, когда длина значительно превышает поперечные размеры (палочки, иголки и т. п.), или пластинчатыми, когда длина и ширина значительно больше толщины (пластинки, чешуйки, таблички, листочки и т. п.). Меньшая часть порошкообразных веществ имеет частицы изодиаметрические (симметричные, равноосные) — это шаровидные образования, глыбки, много гранники и т. п.
Форма и размер частиц порошков зависят: у кристаллических веществ (химико-фармацевтические препараты) — от структуры кристаллической решетки и условий роста частиц в процессе кристаллизации, у измельченных растительных материалов — от анатомо-морфологических особенностей измельченных органов растений и типа измельчающей машины.
Размер частиц порошков определяют по их длине и ширине, измеряемых с помощью микроскопа, снабженного микрометри ческой сеткой, при увеличении в 400 или 600 раз.
Форму частиц устанавливают по отношению средней длины частиц к средней ширине. При этом методе частицы условно подразделяются на три основные вида: удлиненные — отношение длины к ширине — более чем 3:1; пластинчатые — длина превышает ширину и толщину, но не более чем в 3 раза; равноосные — имеют шарообразную, многогранную форму, близкую к изодиаметрической.
Существует 6 кристаллических систем: кубическая, гексагональная, тетрагональная, ромбическая, моноклиническая, триклиническая.
Наибольшее количество среди кристаллических продуктов составляют вещества: моноклинической системы - 40, кубической - 10, гексагональной - 7, тетрагональной - 5, ромбической - 28, триклинической - 10%.
Известно, что только вещества, принадлежащие к кубической системе, прессуются в таблетки непосредственно, т. е. прямым прессованием, без грануляции и вспомогательных веществ (натрия хлорид, калия бромид).
Обычно порошки, имеющие форму частиц в виде палочек, характеризуются мелкодисперсностью, хорошей уплотняемостью и достаточной пористостью (анальгин, норсульфазол, акрихин и др.).
Порошки с равноосной формой частиц — крупнодисперсные, с малой степенью уплотнения, малой пористостью (лактоза, гексаметилентетрамин, салол). Чем сложнее поверхность частиц порошка, тем больше сцепляемость и меньше сыпучесть, и наоборот.
Физические свойства порошков определяются удельной и контактной поверхностью и истинной плотностью.
Удельная поверхность — суммарная поверхность, которую занимает порошкообразное вещество, а контактная поверхность — поверхность, образуемая при соприкосновении между собой частиц порошка.
Истинная плотность порошка определяется отношением массы препарата к его объему, при нулевой пористости порошка. В качестве сравнения используют любую жидкость, смачивающую, но не растворяющую порошок. Определение проводят с помощью волюметра (пикнометра для порошкообразных твердых веществ).
По коэффициенту контактного трения косвенно судят об абразивности таблетируемых масс. Чем больше его значение, тем более стойким к износу должен быть пресс-инструмент таблеточных машин.
Для таблетирования важное значение имеют химические свойства исходных веществ, такие, как: наличие кристаллизацион ной воды, растворимость, смачиваемость и гигроскопичность.
Смачиваемость порошкообразных лекарственных веществ — их способность взаимодействовать с различными жидкостями (лиофильность) и прежде всего с водой (гидрофильность). На поверхности твердых частиц лекарственных субстанций содер жится то или иное количество гидрофильных групп (-ОН, -СОН, ~СООН и др.) или кислородных атомов, являющихся структурными элементами их кристаллической решетки, поэтому смачиваемость поверхности порошков имеет разную величину, в зависимости от интенсивности взаимодействия межмолекулярных сил. Визуально склонность поверхности порошков к смачиванию водой проявляется: а) полным смачиванием — жидкость полностью растекается по поверхности порошка; б) частичным смачиванием — вода частично растекается на поверхности; в) полным несмачи ванием — капля воды не растекается, сохраняя форму, близкую к сферической. Гидрофобные (не смачиваемые водой) вещества могут прекрасно смачиваться другими жидкостями — например, органическими растворителями.
Лиофильность таблетируемых порошкообразных веществ определяется коэффициентом фильности, представляющим собой отношение удельной теплоты смачивания полярной жидкостью (вода) к удельной теплоте смачивания неполярной жидкостью. Известно, что образование на поверхности твердой частицы мономолекулярного слоя смачивающей жидкости всегда сопро вождается выделением так называемой теплоты смачивания.
Практическое значение смачиваемости заключается в том, что в таблетку, полученную прессованием хорошо смачиваемых водой веществ, легко проникает вода, что ускоряет распадаемость таблетки.
Гигроскопичность. Если упругость паров в воздухе больше, чем их упругость на поверхности твердых частиц, то порошко образная масса, подготовленная к таблетированию, начнет поглощать пары из воздуха и расплываться в поглощенной воде. Кинетику влагопоглощения определяют весовым методом в (нормальных) обычных условиях, в экстремальных (эксикаторе над водой — 100% относительная влажность), или же в климати ческой камере.
Если субстанция сильно гигроскопична, это предопределяет применение вспомогательных веществ — влагостимуляторов.
Кристаллизационная вода. Молекулы кристаллизационной воды определяют механические (прочность, пластичность) и термические (отношение к температуре воздушной среды) свойства кристалла и оказывают существенное влияние на поведение кристалла под давлением. Явление «цементация» также тесно связано с наличием кристаллизационной воды в таблетируемых субстанциях.
Электрические свойства. Явление электризации порошко образных лекарственных веществ при их обработке и прессовании дает основание сделать вывод: при рассмотрении природы связи частиц в таблетках наряду с деформационными необходимо принимать во внимание диэлектрические характеристики. При механическом воздействии будут склонны к поляризации все асимметрические кристаллы, содержащие полярные группы в своей структуре или в адсорбционной водной пленке. Для неполярных веществ образование поверхностных зарядов исключается.
Технологические свойства порошкообразных лекарственных веществ зависят от их физико-химических свойств.
Фракционный (гранулометрический) состав, или распределе ние частиц порошка по крупности, оказывает определенное влияние на степень сыпучести, а следовательно, на ритмичную работу таблеточных машин, стабильность массы получаемых таблеток, точность дозировки лекарственного вещества, а также на качественные характеристики таблеток (внешний вид, распадаемость, прочность и др).
Наиболее быстрым и удобным методом определения дисперсности является ситовой анализ. Исследования фракционного состава фармацевтических порошков, подлежащих таблетированию, показали — большинство из них содержит в подавляющем количестве мелкую фракцию (менее 0,2 мм) и поэтому обладают плохой сыпучестью. Они плохо дозируются по объему на таблеточных машинах, таблетки получаются неодинаковыми по массе и прочности. Фракционный состав порошков можно изменить с помощью направленного гранулирования, позволяющего получить определенное количество крупных фракций.
Очень важно определение таких объемных показателей порошков, как насыпная и относительная плотность и пористость.
Насыпная (объемная) плотность — масса единицы объема свободно насыпанного порошкообразного материала. Насыпная плотность зависит от формы, размера, плотности частиц порошка (гранул), их влажности. По значению насыпной плотности можно прогнозировать объем матричного канала. Определение насыпной плотности порошка проводят на приборе модели 545Р-АК-3 Мариу польского (бывшего Ждановского) завода технологического оборудования.
Коэффициент уплотнения (сжатия) — отношение высоты порошка в матрице (Н1) к высоте полученной таблетки (Н2).
На способность порошкообразных препаратов к сжатию оказывают влияние форма частиц, их способность к перемещению и деформации под воздействием давления. Коэффициент уплотнения является существенным технологическим фактором; в частности, чем больше он, тем больше времени тратится на прессование. При этом расходуется больше усилий и на выталкивание таблетки из глубины матричного канала.
При таблетировании наиболее важными технологическими свойствами являются сыпучесть, прессуемость и скольжение, позволяющие легко выталкивать таблетку из матрицы.
Текучесть (сыпучесть) — способность порошкообразной системы высыпаться из емкости воронки или «течь» под силой собственной тяжести и обеспечивать равномерное заполнение матричного канала. Материал, имеющий плохую сыпучесть в воронке, прилипает к ее стенкам, что нарушает ритм его поступления в матрицу. Это приводит к тому, что заданная масса и плотность таблеток будут колебаться.
Сыпучесть определяют на вибрационном устройстве для снятия характеристик сыпучих материалов ВП-12А.
С помощью прибора ВП-12А определяется также угол естественного откоса — угол между образующей конуса сыпучего материала и горизонтальной плоскостью. Угол естественного откоса изменяется в широких пределах — от 25 до 30 °С для хорошо сыпучих материалов и 60—70 °С — для связанных материалов.
Сыпучесть порошков является комплексной характеристикой, определяемой дисперсностью и формой частиц, влажностью масс, гранулометрическим составом. Эта технологическая характерис тика может быть использована при выборе технологии таблетирования. Порошкообразные смеси, содержащие 80—100% мелкой фракции (размер частиц меньше 0,2 мм), плохо дозируются, поэтому необходимо проводить направленное укрупнение частиц таких масс, т. е. гранулирование. Если мелкой фракции содержится до 15%, возможно использование метода прессования.
Прессуемость — способность частиц порошка к когезии под давлением, т. е. способность частиц под влиянием сил электро магнитной природы (молекулярных, адсорбционных, электри ческих) и механических зацеплений ко взаимному притяжению и сцеплению с образованием устойчивой прочной прессовки.
Непосредственных методов определения прессуемости нет.
Прессуемость характеризуется прочностью модельной таблетки после снятия давления. Чем лучше прессуемость по рошка, тем выше прочность таблетки. Если прессуемость низкая, таблетка получается непрочной, а иногда полностью разрушается при выталкивании из матрицы.
Сила выталкивания таблеток из матрицы. Для выталкивания запрессованной таблетки из матрицы требуется затратить силу, чтобы преодолеть трение и сцепление между боковой поверхностью таблетки и стенкой матрицы. С учетом величины силы выталкивания прогнозируют добавки антифрикционных (скользящих или смазывающих) веществ.
Природа связи частиц в таблетках. Таблетирование основано на использовании свойств порошкообразных лекарственных веществ уплотняться и упрочняться под давлением. При этом слабоструктурный материал превращается в связнодисперсную систему с определенной величиной пористости. Такая система во многом близка по свойствам к компактному телу, в котором действуют определенные силы сцепления.
Прессуемость порошка — это способность его частиц к когезии и адгезии под давлением, т. е. способность частиц вещества под влиянием сил различной природы и механических зацеплений к взаимному притяжению и сцеплению с образованием прочной компактной таблетки. Под давлением частицы порошка как бы спаиваются, слипаются, сцепляются между собой, и слабоструктур ная дисперсная система превращается в однородное твердое тело.
Предложены три теории прессования (или таблетирования): механическая, капиллярно-коллоидная и электростатическая.
Механическая теория. Прессование является определяющей операцией при изготовлении таблеток. В современных промышленных прессах производится двустороннее сжатие порошка верхним и нижним пуансонами. При движении пуансонов в матрице происходит ступенчатое изменение состояния порошка.
Весь процесс прессования разбивается на три стадии: 1) уплотнение (подпрессовка); 2) образование компактного тела; 3) объемное сжатие образовавшегося компактного тела.
В каждой стадии протекают характерные для нее механи ческие процессы. В начале сжатия происходит перераспределение частиц: малые частицы укладываются в промежутках между большими и ориентируются в направлениях, обеспечивающих максимальное сопротивление сжатию. Усилия, прилагаемые при этом, незначительны, уплотнение становится заметным уже при минимальных давлениях. Энергия в основном расходуется на преодоление внутреннего (между частицами) и внешнего (между частицами и стенками матрицы) трения.
При увеличении давления в области происходит интенсивное уплотнение материала за счет заполнения пустот и эластичная деформация частиц, которая способствует более сжатой упаковке частиц. На этой стадии прессования из сыпучего материала образуется компактное пористое тело, обладающее достаточной механической прочностью.
После того как частицы будут плотно сжаты в точках контакта, наблюдают пластическую деформацию. На этой стадии при высоких величинах давления, когда механическая прочность таблеток изменяется незначительно, происходит, возможно, объемное сжатие частиц и гранул порошка без заметного увеличения контактных поверхностей.
В действительности между тремя стадиями нет резких границ, так как процессы, протекающие во второй стадии, имеют место в первой и третьей стадиях и можно говорить только о преиму щественной роли отдельных процессов в каждой из них.
Дальнейшее увеличение давления приводит к разрушению кристаллов и образованию новых плоскостей и поверхностей контактов.
Многие исследователи считают, что механическая связь в таблетке обусловлена площадью контактирующих поверхностей, а также взаимным переплетением и зацеплением поверхностных выступов и неровностей частиц под давлением. В результате приложенного давления частицы сдвигаются, скользят по отношению друг к другу и вступают в более тесный контакт; симметричные скользят легче, чем шероховатые и анизодиаметри- ч^ские, но последние создают большее количество зацеплений и поэтому придают прессованной таблетке большую прочность. Следствием уплотнения порошка под давлением является увеличение контакта между частицами, вызванного необратимой Деформацией частиц. Необратимые деформации могут быть плас тическими и хрупкими. При пластической деформации изменяется форма частиц, но не нарушается их структурная целостность, при хрупких деформациях обламываются выступы на поверхности. Частиц или сами частицы дробятся на более мелкие. В этом случае, чем прочнее и эластичнее частица, тем больше вероятность, что даже при высоких давлениях она сохранит свою целостность.
Прочность связей частиц в структуре таблеток из мягких элементов значительно ниже прочности из твердых. В первом случае после деформации частиц ярче проявляются тиксотропные явления, т. е. тикеотроиное восстановление разрушенных связей под давлением интенсивного броуновского движения. Во втором — прочность сцепления определяется зацеплениями и переплетениями при пластической деформации твердых частиц, обусловливающих жесткий каркас таблетки с меньшим кинетическим уравнением тиксотропного вое становления связей.
Механическая теория не дает полного представления о механизме образования связей в фармацевтических композициях.
К механической теории структурообразования таблеток примыкает теория «спекания». Согласно этой теории некоторые вещества обладают низкой температурой плавления. В результате разогревания пресс-инструмента в процессе прессования и трения частиц между собой эти вещества частично подплавляются, что способствует слипанию частиц.
Капиллярно-коллоидная теория. Согласно теории П. А. Ре- биндера силы межповерхностного взаимодействия во многом определяются характером твердых и наличием жидких фаз. Прочность структурированных систем зависит от количества воды и ее расположения. В гидрофильных веществах адсорбционная вода с толщиной пленки до 3 нм вследствие наличия на поверхности частиц ненасыщенного молекулярного силового поля является прочно связанной. Она не может свободно перемещаться и не обеспечивает адгезии между частицами, но и не препятствует силам сцепления. При увеличении влажности образуется более толстый, но менее прочный слой воды, так как через него действуют ван-дер-ваальсовы силы молекулярного притяжения, в различной степени ослабленные расстоянием. Прослойки воды в местах контакта играют также роль поверхностно-активной смазки и определяют подвижность частиц структуры и ее пластичность в целом, под давлением. Чем тоньше слой жидкости, обволаки вающей твердые частицы, тем сильнее проявляется действие молекулярных сил сцепления. В таком случае оказывается, что в пористой структуре таблеток капиллярная система заполнена водой.
Электростатическая теория сцепления частиц. Капиллярно- коллоидная теория предполагает также наличие молекулярных сил сцепления, имеющих электрическую природу и слагающихся из совместного электростатического взаимодействия разноимен ных зарядов и квантово-механического эффекта притяжения.
Энергия адгезии как одна из форм межмолекулярного взаимодействия особенно проявляется при наличии полярных соединений. На поверхности частиц порошкообразных лекарственных веществ имеются активные кислородсодержащие группы, свободные радикалы и другие функциональные группы, обладающие определенной силой взаимодействия. Поэтому в процессе формирования таблеток сцепление частиц под действием ван-дер-ваальсовых сил и величина адгезии будут максимальными в том случае, если молекулы соприкасающихся поверхностей могут вступить в максимальное число контактов.
Современная молекулярная физика разделяет молекулярные силы на дисперсионные, индукционные и электростатические. На долю дисперсионных приходится около 100% общей величины когезионных сил, но они являются неполярными и не зависят от наличия или отсутствия электрического заряда. Индукционные силы рассматриваются как полярные, и если полярность вещества невелика, то ими можно пренебречь. Электростатические силы характеризуются активностью положительных и отрицательных зарядов на поверхности молекул вещества. Они особенно активизируются при обработке поверхности проводящими электричество материалами (вода, поверхностно-активные вещества), в результате чего образуется двойной электрический слой ионов противоположного значения. Для неполярных веществ электрический механизм адгезии исключается.
Сцепление различных веществ с металлом пресс-инструмента с точки зрения электростатических сил обусловлено тем, что с приближением электрического заряда к поверхности металла он поляризуется и образующееся электрическое поле приводит к сильнейшему сцеплению. Отсюда следует, что полярные вещества дают особенно прочное сцепление с металлическими поверхностями.
Вспомогательные вещества в таблеточном производстве предназначены придать таблеточной массе необходимые технологические свойства, обеспечивающие точность дозирования, механическую прочность, распадаемость и стабильность таблеток в процессе хранения.
Вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, подразделяются на группы в зависимости от назначения.
Требования к вспомогательным веществам:
Наполнители (разбавители) добавляют для получения опреде ленной массы таблеток. При небольшой дозировке лекарственного вещества (обычно 0,01 — 0,001 г) или при таблетировании сильнодействующих, ядовитых и других веществ их можно использовать с целью регулирования некоторых технологических показателей (прочности, распадаемости и т. д.). Наполнители определяют технологические свойства массы для таблетирования и физико-механические свойства готовых таблеток.
Связывающие вещества. Частицы большинства лекарствен ных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, поэто му их таблетирование требует высокого давления, которое часто является причиной несвоевременного износа пресс-инструмента таблеточных машин и получения некачественных таблеток. Для достижения необходимой силы сцепления при сравнительно небольших давлениях к таблетируемым веществам прибавляют связывающие вещества. Заполняя межчастичное пространство, они увеличивают контактную поверхность частиц и когезионную способность.
Особое значение имеют связывающие вещества при прессова нии сложных порошков. В процессе работы таблеточной машины они могут расслаиваться, что приводит к получению таблеток с разным содержанием входящих ингредиентов. Применение вида связывающих веществ, их количество зависит от физико- химических свойств прессуемых веществ.
Функции связывающих веществ могут выполнять различные вещества.
Воду применяют во всех случаях, когда простое овлажнение обеспечивает нормальное гранулирование порошкообразной массы.
Спирт этиловый используют для гранулирования гигроскопич ных порошков, чаще всего тогда, когда в состав массы для таблетирования входят сухие экстракты из растительного сырья — эти вещества с водой и водными растворами образуют клейкую, оплывающую, плохо гранулируемую массу. Концентрация приме няемого спирта обычно тем выше, чем более гигроскопичен порошок.
Для порошков, образующих с водой и спиртом рассыпаю щиеся, не гранулируемые массы, применяют растворы ВМС, механизм действия которых установлен и теоретически решен Е.Е. Борзунозым. В данном случае связывающая способность высокомолекулярных соединений определяется не только их кон центрацией и вязкостью, но и величиной молекулы.
Разрыхляющие вещества. При прессовании лекарственных веществ резко уменьшается пористость и тем самым затрудняется проникновение жидкости внутрь таблетки. Для улучшения распадаемости или растворения применяют разрыхляющие вещества, обеспечивающие механическое разрушение таблеток в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлители добавляют в состав таблеток также в том случае, если препарат нерастворим в воде или если таблетка способна цементироваться при хранении. В случае использования в качестве разрыхлителя смеси натрия гидрокарбоната с лимонной или винной кислотами необходимо учитывать их взаимодействие во влажной среде, а следовательно, правильно выбирать порядок их введения при влажной грануляции в таблеточную массу. Эффективность действия разрыхляющих веществ определяется тремя способами:
В целом все разрыхляющие вещества обеспечивают разрушение таблеток на мелкие частички при их контакте с жидкостью, в результате чего происходит резкое увеличение суммарной поверхности частиц, способствующей высвобождению и всасыванию действующих веществ.
Антифрикционные вещества. Одной из проблем таблеточного производства является получение хорошей текучести гранулята в питающих устройствах (воронках, бункерах). Полученные гранулы или порошки имеют шероховатую поверхность, что затрудняет их всасывание из загрузочной воронки в матричные гнезда. Кроме того, гранулы могут прилипать к стенкам матрицы и пуансонам вследствие трения, развиваемого в контактных зонах частиц с пресс-инструментом таблеточной машины. Для снятия или уменьшения этих нежелательных явлений применяют антифрикционные вещества, представленные группой скользящих и смазывающих.
Скользящие вещества, адсорбируясь на поверхности частиц (гранул), устраняют или уменьшают их шероховатость, повышая их текучесть (сыпучесть). Наибольшей эффективностью скольжения обладают частицы, имеющие сферическую форму.
Смазывающие вещества облегчают выталкивание таблеток из матрицы. Их еще называют антиадгезионными, или противосклеивающими веществами.
Смазывающие вещества не только снижают трение на контактных участках, но значительно облегчают деформацию частиц вследствие адсорбционного понижения их прочности за счет проникновения в микрощели. Функция смазывающих средств заключается в преодолении силы трения между гранулами и стенкой матрицы, между спрессованной таблеткой и стенкой матрицы в момент выталкивания нижним пуансоном из матрицы.
Тальк — одно из веществ, представляющих тип пластинчатых силикатов, в основе которых лежат слои плотнейшей гексагональ ной упаковки. Слои связаны друг с другом остаточными ван-дер-ваальсовыми силами, наислабейшими из всех химических связей. Благодаря этому свойству и высокой дисперсности частиц они способны к деформации и хорошему скольжению.
Корригирующие вещества добавляют в состав таблеток с целью улучшения их вкуса, цвета и запаха.
Красители вводят в состав таблеток прежде всего для придания им товарного вида, а также с целью обозначения тера певтической группы лекарственных веществ, например снотворных, ядовитых. Кроме того, некоторые красители являются стабили заторами светочувствительных лекарственных веществ.
Красители, разрешенные к применению в фармацевтической технологии, классифицируют на группы:
Широкое применение в фармацевтической промышленности нашли синтетические красители: индиго-кармин, тартразин, тропеолин 00, кислотный красный 2С и др.
Окрашенные материалы на основе сахарозы — руберозум, флаворозум, церулезум были разработаны в ГНЦЛС под руководством проф. Б. Г. Ясницкого.
При изготовлении лекарственных форм из порошкового материала, помимо смешения и прессования, проводятся операции измельчения, грануляции и таблетирования.
Измельчение препарата используется для достижения однородности смешения, устранения крупных агрегатов в комк.ующихся и склеивающихся материалах, увеличения технологических и биологических эффектов.
Измельчение порошков приводит к определенному увеличе нию прочности и числа контактов между частицами и в результа те — к образованию прочных конгломератов. Используя это свойство, в угольной промышленности методом обкатки получают прочные гранулы из измельченного порошка.
Тонкое измельчение лекарственных порошков, несмотря на возможные преимущества биодоступности, не нашло широкого применения, за исключением отдельных случаев, в технологии производства твердых лекарственных форм. Это обусловлено тем, что кристалл представляет собой жестко сформированную структуру с минимальной свободной и высокой внутренней энергией и для его разрушения требуются значительные внешние усилия. В системе кристаллов одновременно с измельчением усиливается трение, уменьшающее прилагаемую внешнюю нагрузку до величин, способных вызвать только эластическую или незначительную пластическую деформацию. Поэтому эффектив ность измельчения, особенно в кристаллических веществах с высокой температурой плавления, быстро падает.
Для увеличения пластической деформации в измельчаемый порошок вводят некоторое количество жидкой фазы.
Увеличение свободной энергии кристаллов при измельчении может служить причиной механохимической деструкции . препаратов и уменьшения их стабильности при хранении.
Измельчение высокопластичных материалов с низкими температурами плавления, таких, как скользящие и смазывающие вещества, может привести к значительному увеличению их эффективности при изготовлении таблеток.
Некоторые мягкие конгломераты порошков устраняют просеиванием их или протиранием через перфорированные пластины или сита с определенным размером отверстий. В других случаях просеивание является неотъемлемой частью измельчения Для получения смеси с определенным гранулометрическим составом.
Измельчение применяется также для переработки неконди ционных гранул и таблеток.
Для измельчения порошков и гранул предложен ряд аппаратов с различными рабочими органами. Нередко измельчающие агрегаты входят в комплекс оборудования для обработки исходных субстанций и конечной продукции — гранул (грануляторы, смесители-грануляторы, классификаторы и др.).
В связи с небольшими количествами измельчаемых материа лов на заводах для этих целей, в частности для измельчения некон диционных гранул, используются грануляторы, шаровые и молот ковые мельницы, микромельницы и др.
Выбор оптимальной технологической схемы производства таблеток зависит от физико-химических и технологических свойств лекарственных веществ, их количества в составе таблетки, устойчивости к воздействию факторов внешней среды и др.
В настоящее время известно два основных метода получе ния таблеток: путем прямого прессования веществ и через гранулирование.
Метод прямого прессования обладает рядом преимуществ. Он позволяет достигнуть высокой производительности труда, значительно сократить время технологического цикла за счет упразднения ряда операций и стадий, исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго- и трудозатраты. Прямое прессование дает возможность получить таблетки из влаго-, термолабильных и несовместимых веществ. На сегодняшний день данным методом получают менее 20 наименований таблеток, так как большинство лекарственных веществ не обладают свойствами, обеспечивающими непосредственное их прессование. К этим свойствам относятся: изодиаметрическая форма кристаллов, хорошая сыпучесть (текучесть) и прессуемость, низкая адгезионная способность к пресс-инструменту таблеточной машины.
Прямое прессование — это совокупность различных технологических приемов, позволяющих улучшить основные технологические свойства таблетируемого материала — сыпучесть и прессуемость, и получить из него таблетки, минуя стадию грануляции.
В настоящее время таблетирование без грануляции осуществляется:
Большое значение для прямого прессования имеют величина, прочность частиц, прессуемость, текучесть, влажность и другие свойства веществ. Так, для получения таблеток натрия хлорида приемлемой является продолговатая форма частиц, а круглая форма этого вещества почти не поддается прессованию. Наиболее хорошая текучесть отмечается у крупнодисперсных порошков с равноосной формой частиц и малой пористостью — таких, как лактоза, фенилсалицилат, гексаметилентетрамин и другие подобные препараты, входящие в эту группу. Поэтому такие препараты могут быть спрессованы без предварительного гранулирования. Наилучшим образом поддаются прессованию лекарственные порошки с размером частиц 0,5—1,0 мм, углом естественного откоса менее 42 насыпной массой более 330 кг/м3, пористостью менее 37%.
Они состоят из достаточного количества изодиаметрических частиц приблизительно одинакового фракционного состава и, как правило, не содержат большого количества мелких фракций. Их объединяет способность равномерно высыпаться из воронки под действием собственной массы, т. е. способность самопроизвольного объемного дозирования, а также достаточно хорошая прессуемость.
Однако подавляющее большинство лекарственных веществ не способно к самопроизвольному дозированию вследствие значитель ного (более 70%) содержания мелких фракций и неравномерностей поверхности частиц, вызывающих сильное межчастичное трение. В этих случаях добавляют вспомогательные вещества, улучшающие свойства текучести и относящиеся к классу скользящих.
Таким методом получают таблетки витаминов, алкалоидов, гликозидов, кислоты ацетилсалициловой, бромкамфоры, фенол фталеина, сульфадимезина, фенобарбитала, эфедрина гидрохлори да, кислоты аскорбиновой, натрия гидрокарбоната, кальция лактата, стрептоцида, фенацетина и др.
Предварительная направленная кристаллизация — один из наиболее сложных способов получения лекарственных веществ, пригодных для'непосредственного прессования, его осуществляют двумя методами:
Применяя эти методы, получают кристаллическое лекарствен ное вещество с кристаллами достаточно изодиаметрической (равноосной) структуры, свободно высыпающейся из воронки и вследствие этого легко подвергающейся самопроизвольному объемному дозированию, что является непременным условием прямого прессования. Метод используют для получения таблеток ацетилсалициловой и аскорбиновой кислот.
Для повышения прессуемости лекарственных веществ при прямом прессовании в состав порошковой смеси вводят сухие склеивающие вещества — чаще всего микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) или полиэтиленоксид (ПЭО). Благодаря своей способности поглощать воду и гидратировать отдельные слои таблеток, МКЦ оказывает благоприятное воздействие на процесс высвобождения лекарственных веществ. С МКЦ можно изготовить прочные, но не всегда хорошо распадающиеся таблетки.
Для улучшения распадаемости таблеток с МКЦ рекомендуют добавлять ультраамилопектин.
При прямом прессовании показано применение модифициро ванных крахмалов. Последние вступают в химическое взаимо действие с лекарственными веществами, значительно влияя на их вырвобождение и биологическую активность.
Часто используют молочный сахар как средство, улучшающее сыпучесть порошков, а также гранулированный кальция сульфат, обладающий хорошей текучестью и обеспечивающий получение таблеток с достаточной механической прочностью. Применяют также цикл о декстрин, способствующий увеличению механической прочности таблеток и их распадаемости.
При прямом таблетировании рекомендована мальтоза как ве щество, обеспечивающее равномерную скорость засыпки и обла дающее незначительной гигроскопичностью. Так же применяют смесь лактозы и сшитого поливинилпирролидона.
Технология приготовления таблеток заключается в том, что лекарственные препараты тщательно смешивают с необходимым количеством вспомогательных веществ и прессуют на таблеточных машинах. Недостатки способа — возможность расслаивания таблетируемой массы, изменение дозировки при прессовании с незначительным количеством действующих веществ и исполь зуемое высокое давление. Некоторые из указанных недостатков сводятся к минимуму при таблетировании путем принудительной подачи прессуемых веществ в матрицу. Производят некоторые конструктивные изменения деталей машины, т. е. вибрацию башмака, поворот матрицы в определенный угол в процессе прессования, установление в загрузочную воронку звездообразных мешалок разных конструкций, засасывание материала в матричное отверстие при помощи самосоздаваемого вакуума или специальным соединением с вакуум-линией.
Видимо, наиболее перспективным будет метод принудительной подачи прессуемых веществ на основе вибрации загрузочных воронок в сочетании с приемлемой конструкцией ворошителей.
Но, несмотря на достигнутые успехи в области прямого прессования в производстве таблеток, данный метод применяется для изготовления ограниченного количества лекарственных веществ.
Гранулирование — направленное укрупнение частиц, т. е. процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины.
Грануляция необходима для улучшения сыпучести таблети- руемой массы, которое происходит в результате значительного уменьшения суммарной поверхности частиц при их слипании в гранулы и, следовательно, соответствующего уменьшения трения, возникающего между частицами при движении. Расслоение многокомпонентной порошкообразной смеси обычно происходит за счет разницы в размерах частиц и значениях удельной плотности входящих в ее состав лекарственных и вспомогательных компонентов. Такое расслоение возможно при различного рода вибрациях таблеточной машины или ее воронки. Расслоение таблетируемой массы — опасный и недопустимый процесс, вызывающий в ряде случаев почти полное выделение компонента с наибольшей удельной плотностью из смеси и нарушение ее дозировки. Грануляция предотвращает эту опасность, поскольку в процессе получения гранул происходит слипание частиц раз личной величины и удельной плотности. Образующийся гранулят, при условии равенства размеров получаемых гранул, приобретает достаточно постоянную насыпную массу. Большую роль играет также прочность гранул: прочные гранулы меньше подвержены истиранию и обладают лучшей сыпучестью.
Существующие в настоящее время способы грануляции подразделяются на основные типы:
Метод сухого гранулирования. Заключается в перемешивании порошков и их увлажнении растворами склеивающих веществ в эмалированных смесителях с последующим высушиванием их до комковатой массы. Затем массу с помощью вальцов или мельницы «Эксцельсиор» превращают в крупный порошок. Грануляция размолом используется в тех случаях, когда увлажненный материал реагирует с материалом при протирке. В некоторых случаях, если лекарственные вещества разлагаются в присутствии воды, во время сушки вступают в химические реакции взаимодействия или подвергаются физическим изменениям (плавление, размягчение, изменение цвета) — их брикетируют. Из порошка прессуют брикеты на специальных брикетировочных прессах с матрицами большого размера (25—50 мм) под высоким давлением. Полученные брикеты измельчают на валках или мельнице «Эксцельсиор», фракционируют с помощью сит и прессуют на таблеточных машинах таблетки заданной массы и диаметра. Грануляцию брикетированием можно использовать также, когда лекарственное вещество обладает хорошей прессуемостью и для него не требуется дополнительного связывания частиц склеивающими веществами.
В настоящее время, применяя метод сухого гранулирования, в состав таблетируемой массы порошков вводят сухие склеивающие вещества (например, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленоксид), обеспечивающие под давлением сцепление частиц, как гидрофильных, так и гидрофобных веществ.
Метод влажного гранулирования. На производстве влажное гранулирование часто проводится в грануляторах типа 3027 (Мариупольский ЗТО). Рабочий орган аппарата состоит из шнека и шести прочных стержней, что позволяет перемещать гранулируемый материал в осевом направлении. Имеется правое и левое исполнение. Производительность — 150—1000 кг/ч. Перспективны пресс-грануляторы фирмы «ХУТТ» (Германия), рабочий орган которого — прессующие валки в виде полых цилиндров с зубцами на поверхности, между ними в стенках расположены радиальные отверстия для продавливания порошковой массы. Получаются высококачественные гранулы идентичной чечевицеобразной формы. Грануляция, или протирание влажной массы, производится с целью уплотнения порошка и получения равномерных зерен — гранул, обладающих хорошей сыпучестью.
Данному способу гранулирования подвергаются порошки, имеющие плохую сыпучесть и недостаточную способность к сцеплению между частицами.
В обоих случаях в массу добавляют склеивающие растворы, улучшающие сцепление между частицами.
Метод влажного гранулирования включает следующие операции:
Смешивание порошков. Производится с целью достижения однородной массы и равномерности распределения действующего вещества таблеток. Для смешивания и увлажнения порошкообраз ных веществ применяются смесители различных конструкций:
При смешивании порошков необходимо:
Практика производства таблеток показывает, что время, необходимое для смешивания простой прописи (двух- и трехкомпонентные) в сухом состоянии, составляет 5—7 мин, для более сложной — 10—12 мин.
После смешивания сухих порошков в массу отдельными порциями добавляют увлажнитель, что необходимо для предотвра щения ее комкования.
При влажном смешивании порошков равномерность их распределения в значительной степени улучшается, не наблюдается разделения частиц и расслоения массы, улучшается ее пластичность. Перемешивание смоченных порошков сопровожда ется некоторым уплотнением массы вследствие вытеснения воздуха, что позволяет получать более плотные твердые гранулы. Время перемешивания влажной массы: для простых смесей 7— 10 мин, для сложных — 15—20 мин. Оптимальное количество увлажнителя определяется экспериментально (исходя из физико-химических свойств порошков) и указывается в регламенте. Ошиб ка может привести к браку: если увлажнителя ввести мало — гранулы после сушки будут рассыпаться, если много — масса будет вязкой, липкой и плохо гранулируемой. Масса с оптимальной влажностью представляет собой влажную, плотную смесь, не прилипающую к руке, но рассыпающуюся при сдавливании на отдельные комочки.
Гранулирование влажной массы. Влажная масса гранулируется на специальных машинах-грануляторах, принцип работы которых состоит в том, что материал протирается лопастями, пружинящими валиками или другими приспособлениями через перфорированный Цилиндр или сетку. Грануляторы бывают вертикальные и горизонтальные.
Для обеспечения процесса протирания машина должна работать на оптимальном режиме без перегрузки так, чтобы влажная масса свободно проходила через отверстия цилиндра или сетки. Если масса достаточно увлажнена и в меру пластична, то она не заклеивает отверстия и процесс проходит без затруднений. Если же масса вязкая и заклеивает отверстия, машина работает с перегрузкой и необходимо периодически выключать мотор, промывать лопасти барабана.
Выбор сит для гранулирования имеет очень большое значение. Установлено, что влажную массу необходимо пропускать через сито с диаметром отверстий 3—5 мм, а сухую — через сито с диаметром отверстий 1—2 мм.
В настоящее время влажная грануляция — основной вид грануляции в производстве таблеток, однако он имеет ряд недостатков:
Сушка влажных гранул. Используют различные типы сушилок:
В случае необходимости регенерировать жидкости, содержа щиеся в высушиваемых материалах, применяют сушилки, в которых воздух пропускается через силикагель. При этом ценные пары адсор бируются, а теплый воздух вновь используется для сушки материала.
Инфракрасные рациональные сушилки. В качестве термоизлучателей в таких сушилках применяются специальные зеркальные лампы, нихромовые спирали накаливания, помещенные в фокусе параболических отражателей, металлические и керамические панельные излучатели с электрическим, паровым или газовым обогревом.
Сублимационные сушилки. За последние годы получил широкое применение в промышленности способ сушки материалов в замороженном состоянии в условиях глубокого вакуума. Он получил название сушки сублимацией, или молекулярной сушки. Способ позволяет сохранить основные биологические качества высушиваемого материала, когда происходит испарение твердого тела без плавления, минуя жидкую фазу.
Сушилки псевдоожиженного слоя. Из известных конструкций названных сушилок на отечественных заводах используется сушилка СП-30. Применяются сушильные аппараты таких фирм, как «Мюнстер», «Аэроматик» (Швейцария).
Принцип работы сушилки СП-30. Поток воздуха, всасыва емый вентилятором в верхнюю часть каркаса, нагревается в кало рифере до заданной температуры, очищается в фильтре и попадает непосредственно в сушильную камеру, где проходит через резервуар с продуктом снизу вверх, псевдоожижая слой про дукта. Далее увлажненный воз дух проходит через рукавный фильтр, очищается от мелких частиц продукта и выбрасыва ется в атмосферу.
Основное преимущество су шилок — высокая производи тельность: время сушки мате риала в зависимости от его физи ческих свойств и формы длится от 20 до 50 мин; они потребляют мало энергии и занимают неболь шую рабочую площадь.
Высушенные гранулы перед прессованием должны иметь некоторую влажность, называемую остаточной.
Остаточная влажность для каждого таблетируемого препарата индивидуальна и должна быть оптимальной, т. е. такой, при которой процесс прессования протекает наилучшим образом, Качество таблеток соответствует требования ГФ, а прочность — наивысшая по сравнению с таблетками, получаемыми из гранул Этого же препарата с другой степенью влажности. Недосушенные гранулы прилипают к пуансонам, неравномерно заполняют матрицу и требуют повышенного количества антифрикционных веществ. Пересушенные гранулы трудно прессуются, и таблетки могут иметь нарушенные края.
Обработка гранул. В процессе сушки гранул возможно их слипание в отдельные комки. С целью обеспечения равномерного фракционного состава высушенные гранулы пропускают через грануляторы с размером отверстий сеток 1,5 мм, что в значитель ной степени обеспечивает постоянную массу таблеток. Затем гранулы опудривают, добавляя антифрикционные вещества, и передают на стадию таблетирования.
Структурная грануляция. Имеет характерное воздействие на увлажненный материал, приводящее к образованию округлых, а при соблюдении определенных условий — достаточно однородных по размеру гранул.
В настоящее время существуют три способа грануляции данного типа, используемых в фармацевтическом производстве: грануляция в дражировочном котле; грануляция распылитель ным высушиванием и структурная грануляция.
Для грануляции в дражировочном котле загружают смесь порошков и при вращении котла со скоростью 30 об/мин производят увлажнение подачей раствора связывающего вещества через форсунку. Частицы порошков слипаются между собой, высушиваются теплым воздухом и в результате трения приобретают приблизительно одинаковую форму. В конце процесса к высушиваемому грануляту добавляют скользящие вещества.
Грануляцию распылительным высушиванием целесообразно использовать в случаях нежелательного длительного контактиро вания гранулируемого продукта с воздухом, по возможности, непосредственно из раствора (например, в производстве антибиотиков, ферментов, продуктов из сырья животного и растительного происхождения).
Готовят раствор или суспензию из вспомогательного вещества и увлажнителя и подают их через форсунки в камеру распылительной сушилки, имеющую температуру 150 °С. Распыленные частицы имеют большую поверхность, вследствие чего происходит интенсивный массо- и теплообмен. Они быстро теряют влагу и образуют всего за несколько секунд сферические пористые гранулы. Полученные гранулы смешивают с лекарственными веществами и, если необходимо, добавляют вспомогательные вещества, не введенные ранее в состав суспензии. Гранулы имеют хорошую сыпучесть и прессуемость, поэтому таблетки, полученные из такого гранулята, обладают высокой прочностью и прессуются при низких давлениях.
Если в удельном весе гранулята и лекарственного вещества наблюдается значительная разница, то возможно расслоение таблетируемой массы. В результате чрезмерного высушивания суспензии также возможно отслоение верхней части таблетки («кэппинг») при прессовании.
Гранулирование в условиях псевдоожижения. Для гранулирования таблеточных смесей с целью подготовки их к таблетированию в последние годы в отечественной и зарубежной химико-фармацевтической промышленности широкое применение нашел метод псевдоожижения. Отличительная его особенность состоит в том, что обрабатываемый материал, а затем и образующийся гранулят непрерывно находятся в движении. Основные процессы — смешивание компонентов, увлажнение смеси раствором склеивающего вещества, грануляция, сушка гранулята и внесение опудривающих веществ — протекают в одном аппарате. Грануляция в псевдоожиженном слое осуществляется двумя способами:
Применяя первый способ, гранулы образуются при нанесении гранулирующего раствора или суспензии на поверхность первона чально введенных в колонну ядер (ядром может быть лекарствен ное или индифферентное вещество, например сахар). Этот способ представляет собой распыление гранулирующего раствора в исевдо- ожиженную систему из первоначально введенных в колонну ядер, являющихся искусственными «зародышами» будущих гранул.
Другой способ получения гранул — непосредственная грануляция порошков в кипящем слое. Для осуществления данного способа разработан аппарат, в верхней части которого происходит процесс гранулирования, а в нижней — сушки и обработки гранул (например, аппарат СМК). В настоящее время на производстве используют аппараты СГ-30, СГ-60.
Гранулы, полученные в псевдоожиженном слое, отличаются большой прочностью и лучшей сыпучестью, чему способствует более правильная геометрическая форма гранул, приближающаяся к шарообразной. При этом образуются более мягкие и пористые агломераты, чем при получении гранул влажной грануляцией, где образуются крупные агломераты, подлежащие последующему измельчению!
Образование и рост гранул в псевдоожиженном слое проис ходит за счет двух физических процессов: комкования при смачи вании и слипания с последующей агломерацией. Качество гранул и их фракционный состав зависят от многих факторов, опре деляющих ход процесса, основными из которых являются скорость ожижающего газа, состав и скорость подачи гранулирующей жидкости, температура в слое.
При гранулировании таблеточных смесей в псевдоожиженном слое смешивание является первой технологической операцией, влияющей на качество гранулята. Равномерность смешивания зависит от аэродинамического режима работы аппарата, отношения компонентов в смеси, формы и плотности частиц. Для повышения гомогенности массы создаются условия для встряхивания или поддувки рукавных фильтров без прекращения псевдоожижения.
При смешивании частиц, близких друг к другу по форме и имеющих соотношение по массе не более 1:10, перемешивание практически происходит без сепарации, при больших соотноше ниях характер перемешивания во многом зависит от формы и плотности частиц, а также от аэродинамических параметров процесса и требует конкретного изучения с целью выбора оптимального режима.
При добавлении гранулирующей жидкости происходит комкование частичек гранулируемой массы за счет склеивающих сил как самой жидкости, так и раствора, образующегося при смачивании этой жидкостью поверхностного слоя обрабатываемого материала. В процессе сушки комки превращаются в твердые агломераты, частично разрушающиеся в результате трения между собой и со стенками аппарата.
Процесс гранулирования в псевдоожиженном слое происходит одновременно с сушкой получаемых гранул горячим воздухом. Сушка готового гранулята является фактически дополнительной до требуемого значения остаточной влажности. Если после прекра щения гранулирования таблеточная смесь имеет необходимую для прессования остаточную влажность, то дополнительная сушка не требуется.
Опудривание высушенного гранулята производится в этом же аппарате добавлением антифрикционных веществ в гранулят и вторичного перемешивания в псевдоожиженном слое.
Гранулят, полученный в псевдоожиженном слое, имеет ряд преимуществ перед гранулятом, полученным механическим гранулированием с увлажнением: более округлая форма гранул, лучшая сыпучесть, более сбалансированный фракционный состав.
Таблетки, получаемые формованием увлажненных масс, называются тритурационными таблетками (Tabulettae friabiles). В отличие от прессованных, тритурационные таблетки не подвергаются действию давления; сцепление частиц этих таблеток осуществляется в результате аутогезии при высушивании, поэтому таблетки обладают малой прочностью.
Тритурационные таблетки изготавливают в случаях, если использование давления по каким-либо причинам нежелательно (например, таблетки нитроглицерина, когда при использовании давления может произойти взрыв), либо дозировка лекарственного веществ мала, а добавление большого количества вспомогательных веществ нецелесообразно. Изготовить такие таблетки из-за малого размера (1—4 мм) и массы лекарственного вещества (20—40 мг) на серийных таблеточных прессах технически сложно, а в большинстве случаев невозможно. Тритурационные таблетки целесообразно изготавливать в тех случаях, когда необходимы таблетки быстро и легко растворяющиеся в воде (таблетки для приготовления глазных капель и инъекционных растворов), так как для них не нужны антифрикционные вещества, являющиеся, как правило, нерастворимыми в воде соединениями.
Тритурационные таблетки получают из измельченных лекарственных и вспомогательных веществ. В их качестве используют лактозу, сахарозу, глюкозу, крахмал и их смеси. Порошкообразную смесь увлажняют чаще всего этанолом (40— 95%), он берется в точно определенном количестве до получения пластичной, но не вязкой массы.
Для формования тритурациойных таблеток созданы спе циальные довольно сложные машины с производительностью до 200 тыс. таблеток в смену. Загрузочная воронка машин запол няется кашицеобразной массой, которая с помощью крылатой мешалки втирается в перфорированные пластины — сквозные, цилиндрической формы отверстия, изготовленные из химически стойкого материала (пластмасса, эбонит, нержавеющая сталь). Далее втертая масса выталкивается из пластинок системой небольших пуансонов, и образовавшиеся таблетки высушиваются непосредст венно в матрице, на воздухе или по транспортной ленте передаются на сушку в сушильные шкафы (температура сушки 30—40 °С).
Тритурационные таблетки стандартизуют по содержанию действующих веществ и физико-химическим показателям в соответствии с фармакопейной статьей «Таблетки». Тритурацион ные таблетки не испытывают на механическую прочность, а опреде ление распадаемости и растворимости имеют некоторые отличия.
Следует различать понятия тритурационные таблетки и тритурационный способ введения действующих веществ в состав таблеток, довольно часто встречающийся на производстве. Этот метод применяют в случаях, когда дозировка препарата составляет 0,01 г и меньше. Действующие вещества вводят в виде тритураций как в процессе подготовки массы к таблетированию, так и при опудривании готового гранулята.
Сущность другого способа введения больших количеств препарата в состав таблеток заключается в растворении лекарственного вещества в подходящем растворителе или растворе гранулирующего агента. Полученным раствором увлажняют смесь компонентов рецептуры в соответствующем смесителе с после дующей сушкой. Одновременно с растворением препарата можно растворять вспомогательные вещества, обеспечивающие получение твердо дисперсных систем. Введение препарата данным методом обеспечивает однородность дозирования в процессе производства таблеток.
Таким образом, формованные таблетки перспективны для быстрого изготовления из них растворов для инъекций, глазных капель, растворов для наружного применения.
Покрытие таблеток оболочками имеет многостороннее значение и следующие цели:
При покрытии таблеток оболочками применяют различные вспомогательные вещества, условно подразделяющиеся на следующие группы: адгезивы, обеспечивающие прилипание материалов покрытия к ядру и друг к другу (сахарный сироп, ПВП, КМЦ, МЦ, АФЦ, ОПМЦ, ЭЦ, ПЭГ и др.); структурные вещества, создающие каркасы (сахар, магния оксид, кальция оксид, тальк, магния карбонат основной); пластификаторы, которые придают покрытиям свойства пластичности (растительные масла, МЦ, ПВП, КМЦ, твины и др.); гидрофобизаторы, придающие покрытиям свойства влагостойкости (аэросил, шеллак, полиакриловые смолы, зеин); красители, служащие для улучшения внешнего вида или для обозначения терапевтической группы веществ: (тропеолин 00, тартразин, кислотный красный 2С, индигокармин и др.); корригенты, придающие покрытию приятный вкус (сахар, лимонная кислота, какао, ванилин и др.).
Применяется более 50 наименований пленкообразователей.
Таблеточные покрытия в зависимости от их состава и способа нанесения разделяют на следующие группы:
Нанесение оболочек прессованием («сухие» покрытия) осуществляют с помощью таблеточных машин типа «Драйкота» английской фирмы «Манести» или отечественной РТМ-24 Д. Машина представляет собой сдвоенный агрегат, состоящий из двух роторов.
На первом роторе обычным способом прессуются таблетки-ядра двояковыпуклой формы, передающиеся с помощью специально транспортирующего устройства на второй ротор, где наносится покрытие. Схема нанесения покрытия прессованием такова. Сна чала происходит заполнение гнезда матрицы порцией гранулята, необходимого для образования нижней части (половины) покрытия, затем на гранулят по специальным направлениям с первого ротора подается таблетка-ядро, на которую наносится покрытие. После фиксации таблетки точно по центру гнезда матрицы нижний пуансон несколько опускается, после чего отпускается верхний пуансон, слегка впрессовывающий таблетку-ядро в находящуюся под ней порцию гранулята, или создает над таблеткой пространство для заполнения второй порции гранулята. После подачи этой порции происходит окончательное формирование покрытия путем прессования (одновременно верхним и нижним пуансоном). На заключительной стадии осуществляется выталкивание таблетки, покрытой оболочкой.
Производительность машины 10 500 таблеток в час. К недостаткам этого метода следует отнести: значительный Расход материала для покрытия, увеличение массы и размера таблеток, неравномерность оболочки по толщине, трудность переработки брака, нарушение центровки ядра, значительная пористость покрытий, приводящая к увеличению объема в результате набухания таблеток-ядер при поглощении ими влаги из воздуха, проникающего сквозь поры оболочки. При этом происходит образование трещин в прессованной оболочке или даже ее отслаивание.
Главным преимуществом данного метода покрытия является исключение использования в технологии растворителей. Поэтому прессованные покрытия рациональны для таблеток гигроскопичных и чувствительных к воздействию влаги веществ (антибиотики).
С целью пролонгации эффекта действующего вещества его вводят в состав как ядра, так и покрытия. Покрытие быстро распадается в желудке (начальная доза), а ядро (таблетка) распадается постепенно, поддерживая определенную постоянную концентрацию вещества в организме. Этот метод позволяет преодолеть несовместимость находящихся в одной таблетке различных веществ, вводя их в состав оболочки и ядра.
Пленочным покрытием называется тонкая (порядка 0,05— 0,2 мм) оболочка, образующая на таблетке после высыхания нанесенного на ее поверхность раствора пленкообразующего вещества. Они имеют следующие преимущества:
В зависимости от растворимости пленочные покрытия разделяют на следующие группы:
Водорастворимые покрытия и покрытия, растворимые в желудке. Водорастворимые покрытия улучшают внешний вид таблеток, корригируют их вкус и запах, защищают от механических повреждений. Покрытия, растворимые в желудке, предохраняют таблетки от воздействия влаги воздуха; они разрушаются в организме в течение 10—30 мин.
Для получения водорастворимых покрытий полиэтиленоксид И поливинилпирролидон наносят на таблетки в виде 20—30% растворов в 50—90% этиловом или изопропиловом спиртах, метилцеллюлозу и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы — в виде 4—7% водных растворов.
Покрытия, растворимые в желудочном соке, представляют бензиламино- и диэтиламинобензилцеллюлозой, п-аминобензоатом, сахарозой, глюкозой, фруктозой, маннитом, винилпиридином, зеином и желатином.
Кишечно-растворимые покрытия. Кишечно-растворимые покрытия защищают лекарственное вещество, содержащееся в таблетке, от действия кислой реакции желудочного сока, предохраняет слизистую желудка от раздражающего действия некоторых лекарств, локализируют лекарственное вещество в кишечнике, пролонгируя в определенной степени его действие. Кишечно-растворимые покрытия обладают также более выражен ным, чем у перечисленных выше групп покрытий влагозащитным эффектом.
Процесс растворения энтеросолюбильных оболочек в организме обусловлен воздействием на них комплекса ферментов и различных солюбилизирующих веществ, содержащихся в кишечном соке.
Для получения кишечно-растворимых покрытий в качестве пленкообразователей используются высокомолекулярные соединения со свойствами полиэлектролитов с большим числом карбоксильных групп. Они диссоциируют в нейтральной или щелочной среде с образованием нерастворимых солей. Применяются природные вещества: шеллак, карнаубский воск, казеин, кератин, парафин, церезин, спермацет, цетиловый спирт, а также синтетические продукты, стеариновая кислота в сочетании с жирами и желчными кислотами, бутилстеарат, фтапаты декстрина, моносукцинаты ацетил-, метилфталилцеллюлозы.
Чаще всего для получения кишечно-растворимых покрытий используют ацетилфталилцеллюлозу, как вещество, наиболее устойчивое к воздействию желудочного сока. Перечисленные пленкообразователи наносят на таблетки в виде растворов в этиловом, изопропиловом спирте, ацетоне или в смесях указанных растворителей. Для получения окрашенных оболочек в растворы добавляют пигменты и красители.
Кишечно-растворимые покрытия выдерживают (2—4 ч и более) воздействия желудочного сока, что позволяет таким таблеткам в неизмененном виде пройти через желудок; в кишечном соке они распадаются в течение 1 ч, обеспечивая высвобождение лекарственного вещества в кишечнике.
Нерастворимые покрытия. Основное назначение покрытий данного типа — защита таблетки от механического повреждения и от воздействия атмосферной влаги, устранение неприятного запаха и вкуса лекарственного вещества, пролонгирование его действия. К покрытиям относят этилцеллюлозу, монолаурат полиэтиленсорбита, поверхностно-активные вещества и др. Механизм высвобождения лекарственного вещества из таблеток с нерастворимыми оболочками заключается в следующем. После поступления таблетки в желудочно-кишечный тракт пищевари тельные соки проникают в нее сквозь микропоры оболочки и вызы вают или растворение содержимого таблетки, или ее набухание. В первом случае растворенные вещества диффундируют через пленку в обратном направлении — в сторону желудочно- кишечного тракта под влиянием разности концентраций, во втором — происходит разрыв оболочки за счет увеличения объема таблетки, после чего лекарственное вещество высвобождается обычным образом.
Требования к пленкообразующим веществам:
Существуют 3 способа нанесения пленочных покрытий на таблетки:
Первый способ основан на погружении таблеток поочередно, то одной, то другой стороной в покрывающий раствор. Таблетки фиксируются с помощью вакуума на металлическом перфориро ванном листе специальной машины, производительность которой составляет 5—8 тыс. покрытых оболочками таблеток в час. Машины подобного типа выпускаются фирмой «Артур Колтон». Этот способ достаточно сложен и пригоден лишь для нанесения на таблетки вязких, но не слишком клейких растворов. В настоящее время в связи с недостаточно высокой производитель ностью он применяется редко.
Наиболее широко применяется способ нанесения пленочных покрытий в дражировочном котле. Этот способ недорог, применим для растворов практически любой вязкости, отличается высокой производительностью. Для нанесения покрытия двояковыпуклые таблетки помещают в дражировочный котел, в период работы он вращается со скоростью 20—25 об/мин. Перед началом процесса покрытия с поверхности таблеток сильной воздушной струей удаляется пыль. Покрывающий раствор вводят в котел путем периодического разбрызгивания с помощью установленных у отверстия котла форсунок. Для сушки оболочек таблетки обдувают в котле воздушной струей.
Для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое используется установка, конструкция которой почти не отличается от установки типа СГ, применяемой для получения гранулята. Форсунки для разбрызгивания покрывающего раствора устанавли ваются в нижней или верхней части рабочей камеры аппарата. Определенное количество таблеток помещают в рабочую камеру, включают вентилятор (компрессор), и под действием образующе гося воздушного потока масса таблеток переводится в псевдоожиженное состояние, после чего с определенной скоростью в камеру подается покрывающий раствор. Скорость поступления раствора определяется его вязкостью, скорость движения воздуха в аппарате — размером камеры и количеством находящихся в ней таблеток. Продолжительность процесса нанесения покрытия зависит от необходимой толщины оболочки и колеблется от 15 до 45 мин. После прекращения пульверизации раствора скорость движения воздуха слегка увеличивают, при этом образование пленочной оболочки происходит наиболее эффективно, процесс сушки покрытия значительно сокращается по сравнению с остальными способами.
Пленочное покрытие незначительно увеличивает массу таблеток. Благодаря применению летучих органических растворителей, исключается длительная стадия сушки оболочек. Продолжительность процесса нанесения пленочного покрытия составляет 2—4 ч.
Пленочные покрытия можно наносить не только на таблетки, но и на гранулы или на частицы порошкообразного материала.
Основным недостатком нанесения пленочных покрытий в промышленных масштабах является значительное увеличение концентрации паров, зачастую ядовитых и огнеопасных органических растворителей в помещениях цехов, что требует принятия соответствующих мер противопожарной безопасности, установке мощной приточно-вытяжной вентиляции и безопасности работников.
В производстве для нанесения пленочных покрытий на основе органических растворителей применяют установки УПТ-25 и УЗЦ-25.
Установка замкнутого цикла УЗЦ-25 способна улавливать пары растворителей, регенерировать их и снова пускать в производ ство. На этой установке производят таблетки ПАСК — Na (натриевая соль парааминосалициловой кислоты) с пленочным кищечно-растворимым покрытием.
Дражированные покрытия. Дражированное (от франц. dragee — нанесение сахарной оболочки) покрытие — это наиболее старый тип таблеточных оболочек, применяемый с начала XX в. Основное назначение оболочек — защита таблеток от внешних воздействий, маскировка неприятного вкуса и запаха лекарственного вещества, улучшение внешнего вида таблеток. Иногда в состав оболочек добавляют вещества, защищающие таблетку от воздействия желудочного сока.
Создание дражированных оболочек осуществляется в дражировочных котлах или обдукторах трех форм: шарообразной, эллипсоидной и грушевидной. Наиболее распространенная — эллипсоидная форма. Ее преимущества — в возможности большей загрузки таблетками и создании большего давления на них. Кроме того, в котлах такого типа создаются оптимальные вращательные движения дражированных таблеток, ускоряющие и улучшающие условия нанесения оболочки.
Форма котла, степень его загрузки, скорость вращения, наклон котла к горизонтали, а также площадь поверхности дражирован ных таблеток значительно влияют на качество покрытия. Оптимальная скорость котла — 18—20 об/мин, угол наклона котла к горизонтали — 30—45°, оптимальная загрузка — 25—30% от объема котла.
Дражированная таблетка состоит из таблетки-ядра, содержа щей лекарственное вещество, и покрытия, содержащего комплекс вспомогательных веществ.
Таблетка-ядро должна быть механически прочная. Это обусловлено действием на таблетку при дражировании четырех факторов:
Таблетки, подлежащие дражированию, не должны иметь плоскую форму, чтобы избегнуть их слипания. Для дражирования рекомендуются два типа таблеток:
До 1975 г. на отечественных химико-фармацевтических заводах существовала технология покрытия таблеток методом сахарно-мучного дражирования.
Стадии технологического процесса дражирования таблеток:
Обволакивание, или грунтовка, состоит в том, что движущиеся таблетки в дражировочном котле увлажняют сахарным сиропом 64—70% концентрации и обсыпаются пшеничной мукой или же смесью ее с магния карбонатом основным. После обсыпки таблетки вращаются 25—30 мин, после чего их сушат теплым воздухом (40—50 °С) в течение 30—40 мин. Операции увлажнения таблеток, обсыпки, свободного вращения и сушки повторяют 2—3 раза. Стадия обволакивания, в случае необходимости, применяется для изоляции таблетки-ядра от проникновения влаги, особенно в первые моменты увлажнения таблеток.
За стадией обволакивания следует стадия наслаивания, или накатки. Во всем технологическом цикле дражирования — это самая важная стадия, так как именно здесь происходит, в основном, образование всей оболочки.
На этой стадии одни заводы применяют сахарно-мучное тесто для наслаивания, другие — таблетки увлажняли сахарным сиропом и обсыпали магния карбонатом основным или же смесью его с пшеничной мукой в равных количествах. После одноразовой подачи сахарно-мучного теста таблеткам дают свободное вращение, перемешивая их в котле в течение 30—40 мин. Затем таблетки сушат теплым воздухом 20—30 мин. Операции подачи теста, свободного вращения, сушки таблеток повторяют многократно, до получения определенной массы таблеток.
За стадией наслаивания следует стадия сглаживания, или полировки, которую осуществляют с помощью сахарного сиропа с добавлением небольших количеств желатина (до 1%) и красителей. На этой стадии происходит удаление неровностей, шероховатостей.
Последней стадией процесса дражирования является стадия глянцевания, т. е. придания таблеткам блеска, товарного вида. Ее осуществляют двумя способами.
Применяя первый способ, готовят глянцовочную мастику следующего состава, %:
|
воска пчелиного |
45 |
|
масла вазелинового |
45 |
|
талька |
10 |
Глянцовочную мастику в количестве 0,05—0,06% руками наносят на вращающиеся теплые таблетки и дают свободное вращение таблеткам 30—40 мин. Затем таблетки обсыпают небольшим количеством талька для ускорения получения глянца.
Применяя второй способ, отполированные таблетки выгружают из котла и помещают в специальный котел, стенки которого покрыты воском. Включают вращение котла на 1,5—2 ч и таким образом получают глянец.
Сахарно-мучное дражирование имеет ряд существенных недостатков.
Исследования показали, что в процессе хранения в результате окислительных процессов и энзиматического расщепления белковых веществ в муке образуются свободные органические кислоты с выделением газообразных веществ, что ведет к прогорканию. Мука, входящая в состав покрытия, ухудшает его физико-механические свойства и часто ведет к растрескиванию покрытия.
Сахарно-мучное тесто, применяемое при дражировании, по своей консистенции негомогенно, и покрытие, получаемое на его основе, не имеет ровной однородной поверхности. Мучное тесто затрудняет возможность механизировать и автоматизировать процесс. Кроме того, сахарно-мучное дражирование характери зуется трудоемкостью и длительностью.
В связи с изложенным выше проф. П. Д. Пашневым (Харь ков) разработан новый способ покрытия таблеток — суспензион ный метод дражирования.
Состав суспензии, %:
|
Сахар |
58,00 |
|
Вода |
24,85 |
|
Поливинилпирролидон |
0,75 |
|
Аэросил |
1,00 |
|
Магния карбонат основной |
13,40 |
|
Титана двуокись |
2,00 |
Сочетание сахара и воды представляет собой 70% сахарный сироп, являющийся носителем суспензии.
Поливинилпирролидон (ПВП) является высокомолекулярным соединением винилпирролидона. В растворе молекулы ПВП, присоединяясь друг к другу, образуют пространственную сетку. Молекулы сахара, растворенные в воде, оказываются заключенны ми в ячейки сетки.
В процессе сушки обрабатываемых таблеток вода, находящаяся в отдельных ячейках сетки, удаляется. Оставшийся в ячейках сетки сахар, кристаллизуясь, не имеет возможности соединяться в агломераты. Образуются мелкодисперсные кристаллы, обла дающие меньшей хрупкостью и большей пластичностью.
Аэросил (аморфная двуокись кремния), применяемый в суспензии, является ее стабилизатором. Механизм стабилизации заключается в том, что на поверхности частичек аэросила имеются силаноловые группы, образующие с водой гель при помощи водо родных мостиков. Образовавшийся гель препятствует седимента ции взвешенных частиц. Магния карбонат основной — наполни тель. Титана диоксид — краситель (пигмент).
Стадии суспензионного метода дражирования таблеток:
Суспензионное дражирование таблеток осуществляют как на обычных дражировочных котлах, так и на автоматических линиях фирм «Штенберг» (Германия) и «Пеллегрини» (Италия).
Технологический режим дражирования заключается в следующем.
В дражировочный котел загружают таблетки-ядра в коли честве 25—30% от объема котла, предварительно обкатанных и обеспыленных. Включают привод котла и на вращающиеся таб летки подают 2—2,5% суспензии методом полива или же разбрыз гивания с помощью форсунки. Таблеткам дают «раскататься» 4—5 мин. Угол наклона котла к горизонтали составляет 45°, скорость вращения — 20—25 об/мин. После чего таблетки сушат теплым воздухом 40—45 °С в течение 3—4 мин.
Операции подачи суспензии, обкатки и сушки повторяют многократно, до получения определенной массы таблеток.
О режиме нанесения окрашенного покрытия на основе окрашенной суспензии или окрашенного сиропа и глянцевании таблеток говорилось выше.
Суспензионный метод покрытия таблеток оболочками позволил автоматизировать процесс, уменьшить трудозатраты, повысить производительность труда в 3—5 раз.
Новая технология улучшила качество покрытых оболочками таблеток:
Механическая прочность таблеток зависит от многих факторов. В случае применения способа прямого прессования прочность таблеток будет зависеть от физико-химических свойств прессуемых веществ.
Прочность таблеток, получаемых методом влажной грану ляции, зависит от количества, природы связывающих (склеиваю щих) веществ, от величины давления прессования и от влажности таблетируемого материала.
Количество склеивающих веществ и оптимальная влажность, как правило, указываются в промышленных регламентах. Давление прессования подбирается для каждого препарата и контролируется путем измерения прочности таблеток и времени их распадаемости. Излишнее давление прессования часто приводит к расслаиванию таблеток. Кроме того, происходит резкое уменьшение пор, что снижает проникновение жидкости в таблетку, увеличивает время ее распадаемости.
Влагосодержание выше оптимального приводит к прилипанию таблеточной массы к пресс-инструменту. Недоста точное содержание влаги, т. е. пересушивание материала, приводит к расслаиванию в момент прессования или же к недостаточной механической прочности.
Распадаемость и растворимость таблеток также зависит от многих факторов: количества и природы связывающих веществ; количества и природы разрыхляющих веществ, способству ющих распадаемости таблеток; давления прессования; физико-химических свойств веществ, входящих в таблетку — прежде всего от способности их к смачиваемости, набуханию и растворимости.
Средняя масса таблеток также зависит от ряда составляющих: сыпучести материала; фракционного состава; формы загрузочной воронки и угла ската; скорости вращения матричного стола, т. е. от скорости прессования.
Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного влияния на действие препарата, как вспомогательные вещества.
В добиофармацевтический период лекарств введение вспомога тельных веществ рассматривалось только как введение индиффе рентных наполнителей и формообразователей, без которых невоз можно обойтись при получении соответствующих лекарственных форм.
Обычно выбор вспомогательных веществ диктовался чисто технологическими, а нередко и просто экономическими соображе ниями. Для их применения нужно было доказать, что они фарма кологически индифферентны, сообщают лекарственной форме со ответствующие технологические свойства и доступны по стоимости.
Современная научная фармация отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ как только индифферентных формообразователей. Они сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в зависимости от природы лекарственного вещества, условия получения и хранения лекарственной формы, способности вступать в более или менее сложные взаимодействия как с биологически действующими веществами, так и с факторами внешней среды (например, межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и т. д.). Таким образом, любые вспомогательные вещества не являются индифферентными и практически во всех случаях их применение так или иначе воздействует на систему лекарственное вещество — макроорганизм.
Биофармация требует при использовании любых вспомогатель ных веществ учитывать не только и не столько возможное влияние их на физико-химические свойства лекарственных форм, сколько воздействие на фармакокинетику, а через нее на терапевтическую эффективность лекарственных веществ. Каждый случай примене ния вспомогательных веществ требует специального исследования, так как они должны обеспечивать достаточную стабильность препарата, максимальную биологическую доступность и присущий ему спектр фармакологического действия.
Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, искажению или полной потере лечебного действия лекарственного препарата. Это происходит главным образом вследствие взаимодействия лекарственных веществ при изготовлении препаратов, в самой лекарственной форме или чаще — после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные резко изменить скорость и полноту всасывания действующих веществ.
Доказано, что способ получения лекарственных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания, и в конечном итоге — терапевтическую эффектив ность. Например, от выбора способа грануляции при получении таблеток зависит степень сохранности ряда лекарственных веществ в готовых лекарственных формах. Особенно нежелательно применение влажной грануляции при получении таблеток, содержащих резерпин, антибиотики и другие вещества, так как возможно разложение препаратов.
1. Условия грануляции оказывают большое влияние на распадаемость таблеток. Наиболее часто применяемые в про мышленности увлажнители — крахмальный клейстер и растворы желатина — для многих препаратов не являются оптимальными, так как увеличивают время их распадаемости. Повышение прочности таблеток с помощью высоковязких гранулирующих ясидкостей при прочих равных условиях также приводит к увеличению времени распадаемости; лучшую распадаемость среди высоковязких жидкостей обычно обеспечивают растворы полимеров: МЦ, ОПМЦ, ПВП, NaKMH,.
Вредное влияние гидрофобных скользящих веществ (тальк, магния и кальция стеарат), ухудшающих распадаемость таблеток из-за затрудненного проникновения пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, существенно снижается или полностью устраняется, если таблетируемые массы содержат сильно набухающие вещества (КМЦ, МЦ).
2. Прессование оказывает влияние на скорость высвобождения препарата, которая, в свою очередь, может нарушить процесс его абсорбции в местах всасывания.
3. Одним из методов совершенствования биофармацевти ческих свойств таблеток является создание их на основе комплексов включения циклодекстринов с лекарственными веществами. Так, использование комплекса а-циклодекстрина существенно улучшает растворение дигоксина, кавинтона; наблюдается увеличение скорости растворения салициловой кислоты в комплексе с (3-циклодекстрином.
С целью поддержания концентрации лекарственного вещества в организме на определенном постоянном уровне при изготовлении некоторых таблеток используются вспомогательные вещества, замедляющие скорость высвобождения лекарственных веществ. Например, разработаны таблетки сальбутамола пролонгированного действия, содержащие вспомогательное вещество — акриловую смолу.
Одно из основных условий промышленного производства таблеток — соответствие готовой продукции требованиям действующей нормативно-технической документации. Качество выпускаемых таблеток определяется различными показателями, подразделяющимися на группы:
Определяют качество таблеток по их внешнему виду (органо- лептическим свойствам), учитывая следующие факторы:
К физическим показателям качества относятся геометрические (форма таблетки, геометрический вид поверхности, отношение толщины таблетки к ее диаметру и т. д.) и собственные физические показатели (масса таблетки, отклонения от заданной величины массы, показатели прочности, пористости, объемной плотности, а также показатели внешнего вида — окрашенность, пятнистость, целостность, наличие знаков или надписей, отсутствие металли ческих включений и т. д.).
К химическим показателям относятся: распадаемость, растворимость и постоянство химического состава, активность лекарственного вещества, срок годности таблеток, их стабильность при хранении и т. д.
К бактериологическим показателям качества относятся обсемененность таблеток микроорганизмами, спорами и бакте риями непатогенного характера с содержанием их не более уста новленного количества.
Контроль качества готовых таблеток проводят согласно требованиям фармакопейной статьи «Таблетки», а также частным фармакопейным статьям по следующим показателям:
Некоторые дополнительные требования по качеству таблеток изложены в частных фармакопейных статьях.
Оценка внешнего вида таблеток. Просматривают 20 таблеток и делают заключение о дефектах поверхности или их отсутствии. Определяют с помощью штангенциркуля размеры таблетки (диаметр, высота), тип таблетки согласно ОСТу 64-072-89, а также цвет и разделительную риску. На таблетках не должно быть следующих дефектов размера, цвета, покрытия, шрифта надписи, разделительной риски:
Таблетки должны иметь круглую или иную форму с плоскими или двояковыпуклыми поверхностями, цельными краями, поверхность должна быть гладкой и однородной, цвет — равномерным, если в частных статьях нет других указаний.
Определение распадаемости таблеток. Наиболее правильный способ определения распадаемости таблеток — наблюдение данного процесса в желудке человека с помощью рентгенснимков. Однако при массовом производстве таблеток это затруднительно, вследствие чего во всем мире приняты условные методы определения распадаемости таблеток, проводимые вне организма человека.
Согласно ГФ для определения распадаемости таблеток используется метод и прибор, предложенные американскими учеными Штолем и Гершбергом. Прибор 545-АК-1 типа «качающаяся корзинка» для определения времени распадаемости таблеток, драже, гранул и желатиновых капсул выпускается Мариупольским заводом технологического оборудования медицинской промышленности.
Преимущество данного метода — стандартизация условий проверки, постоянная амплитуда качаний, частота циклов, 28—32 в мин, удале ние частиц распавшейся таблетки, постоянство температуры, регламен тация размеров частиц, возможность проверки одновременно 5—6 табле ток, механизация определения.
Недостаток метода заключается в необходимости визуального наблю дения с целью установления момента окончательной распадаемости таб леток.
Более совершенным методом является определение распадаемости таблеток в приборе фирмы «Эрвека». Отличается этот прибор устройством, производящим автоматическое прекращение колебания корзинки в момент полного распадения таблетки. Одновременно автоматически останавливаются часы и фикси руется время распадания.
Нормы распадаемости таблеток:
Определение механической прочности таблеток. Определение механической прочности таблеток проводят на приборах. Одни из них позволяют определить прочность на сжатие (раскол), другие — на истирание. Объективную оценку механи ческих свойств таблеток можно получить, проводя определение их прочности обоими способами. Это объясняется тем, что ряд таблетированных препаратов, удовлетворяя требованиям на сжатие, имеют легко истираемые края и по этой причине оказываются недоброкачественными. Следует отметить, что определение прочности на сжатие не является фармакопейным методом.
Прочность на сжатие. Механическую прочность таблеток на сжатие можно определять на различных приборах: ХНИХФИ, ТВТ фирмы «Эрвека» (ФРГ), ПИТ-20 (Мариу польского завода технологического оборудования) и др. Они работают по принципу пружин ного динамометра.
Прочность на истирание. Механическая прочность характеризуется также степенью истираемости таблеток. Истираемость наблюдается при упаковке, фасовке и транспор тировке, будучи особенно сильной на фасовочных машинах. Признаком истираемости является образование порошкообразной пыли на таблетках и упаковке. Истираемость определяют на приборе барабанного типа — фриабиляторе 545-Р-АК-8 Мариупольского завода технологического оборудования или же фирмы «Эрвека».
Форма таблеток должна оставаться в процессе истирания неизмененной. Прочность на истирание должна быть не менее 97%. Для таблеток, покрытых оболочкой, и тритурационных таблеток прочность на истирание не определяется.
Растворение. Определение распадаемости таблеток не дает информации о высвобождении лекарственных веществ из распавшейся лекарственной формы и не позволяет сделать Заключение об их доступности.
Более надежным контролирующим методом является «тест- растворение». При этом анализируется количество лекарственного вещества (в интервалах времени), диффундирующего из целых или распавшихся таблеток в растворяющую жидкость (вода, 0,1 н раствор кислоты хлористоводородной, 0,1 н раствор натрия гидроксида, буферные растворы, искусственные пищеварительные соки и др.)
Средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток. Взвешивают 20 таблеток с точностью до 0,001 г и полученный результат делят на 20. Массу отдельных таблеток определяют взвешиванием порознь 20 таблеток с точностью до 0,001 г. Отклонение в массе отдельных таблеток (за исключением таблеток, покрытых оболочкой методом наращивания) допускается в следующих пределах:
Только две таблетки могут иметь отклонения от средней массы, превышающие указанные пределы, но не более чем вдвое.
Определение содержания лекарственных веществ в таблетках. Подготавливают навеску растертых таблеток (не менее 20 шт.), для таблеток, покрытых оболочкой, испытания проводят из определенного числа таблеток, указанного в частных статьях. Отклонения в содержании лекарственных веществ должны составлять при дозировке лекарственных веществ до 0,001 г ±15%; от 0,001 до 0,01 ±10%; от 0,01 до 0,1 ±7,5%; от 0,1 и более 2 ±5%, если цет других указаний в частных статьях.
Испытание однородности дозирования. Проводят для таблеток без оболочки с содержанием 0,05 г и менее лекарственного вещества и для таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием лекарственного вещества 0,01 г и менее. От серии, подлежащей испытанию, отбирают пробу таблеток в количестве 30 шт. В каждой из 10 таблеток определяют содержание лекарственного вещества. Содержание лекарственного вещества в одной таблетке может отклоняться не более чем на ±15% от среднего содержания и ни в одной таблетке не должно превышать ±25%. Если из 10 испытанных таблеток 2 таблетки имеют отклонения содержания лекарственного вещества более чем на ±15% от среднего, определяют содержание лекарственного вещества в каждой из оставшихся 20 таблеток. Отклонение в содержании лекарственного вещества ни в одной из 20 таблеток не должно превышать более чем ±15% от среднего.
Таблетки выпускаются в различной упаковке, рассчитанной для приобретения больными или лечебным учреждением. Применение оптимальной упаковки — основной путь предотвра щения снижения качества таблетированных препаратов при хранении. Поэтому выбор вида упаковки и упаковочных материалов решается в каждом конкретном случае индиви дуально, в зависимости от физико-химических свойств входящих в состав таблеток веществ.
Одним из важнейших требований, предъявляемых к упако вочным материалам, является защита таблеток от воздействия света, атмосферной влаги, кислорода воздуха, микробной обсемененности.
Для упаковки таблеток в настоящее время используются такие традиционные упаковочные материалы, как бумага, картон, металл, стекло (картонные конвалюты, стеклянные пробирки, металлические пеналы, склянки на 50, 100, 200 и 500 таблеток, железные банки с впрессованной крышкой на 100—500 таблеток).
Наряду с традиционными материалами широко применяются пленочные упаковки из целлофана, полиэтилена, полистирола, полипропилена, поливинилхлорида и различных комбинирован ных пленок на их основе. Наиболее перспективны пленочные контурные упаковки, получаемые на основе комбинированных материалов методом термосваривания: безъячейковая (ленточная) и ячейковая (блистерная).
Для ленточной упаковки широко применяются в различных сочетаниях: ламинированная целлофановая лента, алюминиевая фольга, ламинированная бумага, полимерная пленка, ламиниро ванная полиэстером или нейлоном. Упаковку изготовляют, применяя термосваривание двух совмещенных материалов. Упаковку осуществляют на специальных автоматах (А1-АУЗ-Т и А1-АУ4-Т). Ячейковая упаковка состоит из двух основных элемен тов: пленки, из которой термоформованием получают ячейки, и термосвариваемой или самоклеящейся пленки, для заклеивания ячеек упаковок после заполнения их таблетками. В качестве термоформируемой пленки чаще всего применяется жесткий (непластифицированный) или слабопластифицированный поливинилхлорид (ПВХ) толщиной 0,2—0,35 мм и более. Пленка ПВХ хорошо формуется и термосклеивается с различными материалами (фольгой, бумагой, картоном, покрытыми термо лаковым слоем). Это наиболее распространенный материал, используемый для упаковки негигроскопичных таблеток.
Покрытие пленки из поливинилхлорида поливинилхлоридом или галогенированным этиленом уменьшает газо- и паропроницаемость: ламинирование поливинилхлорида полиэстером или нейлоном применяется для изготовления ячейковой упаковки, безопасной для детей.
Для гигроскопичных лекарственных препаратов рекоменду ется использовать полипропилен, но он труднее поддается формованию, кроме того, он более жесткий, чем ПВХ. Полистирол также хорошо формуется, но из-за высокой влагопроницаемости применяется редко.
В качестве пленки, предназначенной для закрывания ячеек, чаще используют алюминиевую фольгу. С внутренней стороны она покрыта клеем или термосклеивающейся пленкой, с наружной — лаком. Алюминиевая фольга непроницаема для паров воды и газов, хорошо предохраняет препараты от проникновения запахов. Упаковка, имеющая в качестве одного из слоев алюминиевую фольгу, отличается меньшей проницаемостью, а состоящая целиком из алюминиевой фольги — обеспечит высокую герметичность.
Для помещения таблеток в блистерную упаковку используют ся отечественные автоматы 379 и 557, разработанные СПКБ «Медпром» и изготовляемые серийно Мариупольским заводом технологического оборудования, и автоматы «Servac 80», «Servac 160» фирмы «Hofliger-Harg» (ФРГ). В указанных аппаратах осуществлена технологическая схема непрерывного формования.
Термоформуемая пленка с рулона непрерывно сматывается и поступает на вращающийся барабан формования, где она разогревается инфракрасными излучателями до пластичного состояния и затем с помощью вакуума присасывается к ячейкам барабана, принимая необходимую форму. Далее пленка поступает на направляющий стол, где происходит загрузка ячеек пленки таблетками. Затем пленка сверху покрывается алюминиевой фольгой или бумагой, сматываемой с рулона и с помощью двух барабанов термосклейки — холодного, приводного и горячего, свободно вращающегося, склеивается с ней. Лента с таблетками вырубается на вырубном штампе. Готовые упаковки по лотку ^пускаются с автомата, а оставшаяся вырубленная лента сматывается в рулон, затем удаляемый из машины.
Производительность автоматов 3600—9600 упаковок в час.
На все виды упаковок наносят следующие сведения: министерство, завод-изготовитель, наименование таблетированного препарата на русском и латинском языках, количество таблеток, состав, номер серии и цену.
Коробку склеивают бандеролью из бумаги оберточной или скотчем. На коробку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей с обозначением товара, завода-изготовителя, номера серии, количества упаковок.
Коробки укладываются в контейнер или упаковывают в ящик фанерный или дощатый. Дно и стенки ящика выстилают бумагой оберточной, свободное пространство заполняют лигнином. В ящик вкладывают упаковочный лист.
Условия хранения во многом влияют на стабильность лекарственных веществ в таблетках и на их физико-химические показатели (прочность, распадаемость).
При хранении в чрезмерно сухом воздухе таблетки теряют влагу, что является одной из основных причин их цементации и, как следствие, почти полной потери способности распадаться. При повышенной влажности воздуха обычно уменьшается прочность таблеток, время распадаемости при этом может как увеличиваться, так и уменьшаться.
Отрицательное влияние на качество таблеток также оказывают повышение температуры воздуха и действие прямых солнечных лучей.
Поэтому таблетки хранят при комнатной температуре в сухом, защищенном от света месте.
По истечении года хранения проверяют распадаемость таблеток в соответствии с требованиями ГФ.
Многослойные (слоистые) таблетки дают возможность сочетать лекарственные вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах, пролонгировать действие лекарственных веществ в определенные промежутки времени и регулировать последовательность их всасывания.
Популярность многослойных таблеток возрастает по мере со вершенствования оборудования и накопления опыта в их изготов лении и применении. Для их изготовления применяют цикличес кие таблеточные машины с многократным насыпанием. В машинах можно проводить троекратное насыпание, выполняемое с различны ми гранулятами. Различают двухслойные и трехслойные таблетки.
Метод сухого напрессовывания позволяет использовать вместе несовместимые вещества, поместив одно лекарственное вещество в середину таблетки, а другое — в ее оболочку (например, витами ны B1 и В12 — витамин С). Устойчивость таблетки к действию желудочного сока можно увеличить, добавляя к грануляту, образующему оболочку, 20% ацетилфталилцеллюлозы.
С помощью многослойных таблеток можно добиться пролонгирования действия лекарственного вещества. Очевидно, что вначале окажет действие доза вещества, помещенная в оболочке, а затем (предположим, через 3 ч) начнет проявлять действие доза того же лекарственного вещества, помещенная в середине таблетки. Если в слоях таблетки будут находиться разные лекарственные вещества, то действие их проявится дифференцированно, последовательно, в порядке растворения слоев.
Перспективны также таблетки с нерастворимым скелетом. Лекарственное вещество из него постепенно высвобождается вымыванием. Такую таблетку сравнивают с губкой, поры которой заполнены растворимой субстанцией (смесью лекарственного вещества с растворимым наполнителем — сахаром, лактозой, полиэтиленгликолем и т. д.). Таблетки не распадаются в пищеварительном тракте и сохраняют геометрическую форму. Материалом для скелета служат некоторые неорганические (сульфат бария, гипс, дву- и трехзамещенный фосфат кальция, титана диоксид) и органические (полиэтилен, полихлорвинил, тугоплавкие воски, мыла алюминиевые и др.) вещества. Скелетные таблетки могут быть получены путем простого прессования лекарственных веществ, образующих скелет. Они могут быть также многослой ными, например трехслойными, причем лекарственное вещество находится преимущественно в среднем слое. Растворение его начинается с боковой поверхности таблетки, в то время как с больших поверхностей (верхней и нижней) вначале диффундируют только вспомогательные вещества из среднего слоя через капилляры, образовавшиеся в наружных слоях.
Продление действия лекарственного вещества возможно путем увеличения молекулы лекарственного вещества Осаждением его на ионообменной смоле. Вещества, связанные с ионообменной смолой, становятся нерастворимыми и их освобождение из таблеток в пищеварительном тракте основано исключительно на обмене ионов. Скорость освобождения лекарственного вещества изменяется в зависимости от степени измельчения ионита (чаще используют зерна размером 300—400 мкм), а также от количества разветвленных его цепей. Вещества, дающие кислую реакцию (анионную), например, производные барбитуровой кислоты, связываются с анионитами, а в таблетках с алкалоидами (эфедрин, атропин, резерпин и др.) используются катионы (вещества со щелочной реакцией). Таблетки с ионитами поддерживают высокий уровень лекарственного вещества в крови обычно в течение 12 ч.
Фармгруппа:
Противовоспалительные, анальгезирующие и жаропонижающие средства
Производитель:
ОАО "Биосинтез"
Форма выпуска:
Таблетки по 0,125 г
Состав:
Активное вещество – индометацин - 0,025 г
Вспомогательные вещества –
сахар молочный - 0,02 г
крахмал картофельный - 0,02 г
целлюлоза микрокристаллическая - 0,02 г
сахарная пудра - 0,01 г
поливинилпирролидон с М.м. 12600±2700 - 0,005 г
магний стеариновокислый - 0,005 г
ацетилфталилцеллюлоза - 0,005 г
двуокись титана - 0,005 г
твин-80 - 0,005 г
краситель коричневый - 0,005 г
Фармакологическое действие:
Индометацин оказывает противовоспалительное, анальгетическое, жаропонижающее и антиагрегационное действие. Подавляет провоспалительные факторы, снижает агрегацию тромбоцитов. Угнетая циклоксигеназу 1 и 2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов (Pg) как в очаге воспаления, так и в здоровых тканях, подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспаления. Вызывает ослабление или исчезновение болевого синдрома ревматического и неревматического характера (в т.ч. при болях в суставах в покое и при движении, уменьшение утренней скованности и припухлости суставов, способствует увеличению объема движений; при воспалительных процессах, возникающих после операций и травм, быстро облегчает как спонтанную боль, так и боль при движении уменьшает воспалительный отек на месте раны).
Фармакокинетика:
Абсорбция - быстрая. Биодоступность при приеме внутрь - 98 %. Максимальная концентрация при приеме внутрь (0,69 мкг/мл) достигается через - 2 ч. Связь с белками плазмы - 90 %. Период полувыведения (Т1/2) - 4 - 9 ч. Метаболизируется, в основном, - в печени. Выводится через желудочно-кишечный тракт - 30 %. Не удаляется при диализе. Проникает в грудное молоко.
Показания к применению:
Воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательного аппарата ревматоидный артрит, псориатический, ювенильный хронический артрит, анкилозирующий спондилит, ревматические поражения мягких тканей, подагрический артрит. Как вспомогательное средство в составе комбинированной терапии при инфекционно-воспалительных заболеваниях ЛОР-органов, аднексите, простатите, цистите, невритах, альгодисменорее, головной и зубной боли.
Противопоказания:
Гиперчувствительность, "аспириновая" астма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, кровотечение (внутричерепное, желудочно-кишечное), врожденные пороки сердца (коарктация аорты, атрезия легочной артерии, тетрада Фалло), нарушение цветового зрения, цирроз печени с портальной гипертензией, заболевания зрительного нерва, бронхиальная астма, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, гемофилия, гипокоагуляция, печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, снижение слуха, патология вестибулярного аппарата, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, заболевания крови, ректальное кровотечение, проктит, геморрой.
Беременность, период лактации, детский возраст до 14 лет.
С осторожностью
Гипербилирубинемия, тромбоцитопения, эпилепсия, паркинсонизм, депрессия, детский и пожилой возраст.
Особые указания:
Во время лечения необходим контроль картины периферической крови и функционального состояния печени и почек. При необходимости определения 17-кетостероидов препарат следует отменить за 48 ч до исследования. Необходимо контролировать функции печени, клеточный состав периферической крови.
В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Для предупреждения и уменьшения диспепсических явлений следует использовать антацидные препараты.
Способ применения и дозы:
Внутрь во время или после еды запивая молоком. Взрослым - в начальной дозе по 25 мг 2 - 3 раза в сутки. При недостаточной выраженности клинического эффекта дозу увеличивают до 50 мг 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 200 мг. При достижении эффекта лечение продолжают в течение 4 недель в той же или уменьшенной дозе. При длительном применении максимальная суточная доза - 75 мг.
Побочное действие:
Со стороны пищеварительной системы: НПВП-гастропатия, абдоминальные боли, тошнота, рвота, изжога, анорексия, диарея, нарушение функции печени (повышение в крови билирубина, "печеночных" трансаминаз). При длительном применении в больших дозах -изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, возбуждение, раздражительность, усталость, сонливость, депрессия, периферическая нейропатия.
Со стороны органов чувств: снижение слуха, шум в ушах, нарушение вкуса, диплопия, нечеткость зрения, помутнение роговицы, конъюнктивит.
Со стороны ССС: сердечная недостаточность, тахиаритмия, повышение артериального давления.
Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, протеинурия, гематурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, некроз сосочков.
Со стороны системы гемостаза: кровотечение (желудочно-кишечное, десневое, маточное, геморроидальное), тромбоцитопения.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, редко - синдром Лайелла, узловатая эритема, анафилактический шок.
Лабораторные показатели: агранулоцитоз, лейкопения, гипергликемия, глюкозурия, гиперкалиемия.
Прочие: асептический менингит (чаще у пациентов с аутоиммунными заболеваниями), апластическая анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, отечный синдром, усиление потоотделения.
Местные реакции: жжение, зуд, тяжесть в аноректальной области, обострение геморроя.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, сильная головная боль, головокружение, нарушение памяти, дезориентация. В тяжелых случаях парестезии, онемение конечностей, судороги.
Лечение: симптоматическая терапия, гемодиализ неэффективен.
Взаимодействие с другими лекарствами
Снижает эффективность урикозурических препаратов; гипотензивных и мочегонных средств (салуретиков), усиливает действие непрямых антикоагулянтов, антиагрегантов, фибринолитиков, побочные эффекты минералокортикостероидов, эстрогенов, др. НПВП, усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины.
Совместное использование с парацетамолом повышает риск развития нефротоксических эффектов. Этанол, колхицин, глюкокортикостероиды - повышают риск развития гастро-интестинальных осложнений, сопровождаемых кровотечениями.
Антациды и колестирамин снижают абсорбцию.
Увеличивает концентрацию в крови препаратов лития, метотрексата и дигоксина. Циклоспорин, препараты золота повышают нефротоксичность. Цефамандол, цефаперазон, цефотетан, вальпроевая кислота, пликамицин - повышают риск развития гипопротромбинемий и опасность кровотечений. Потенцирует токсическое действие зидовудина. У новорожденных повышает риск развития токсических эффектов аминогликозидов.
Условия хранения:
Список Б. В сухом, защищенном от света месте.
Срок годности:
2 года
Количество упаковок (n1) = 1200 шт
Емкость одной упаковки (n2) = 30 таблеток
Масса одной таблетки (m) = 0,125 г
С2 = n1 * n2 * m
Общий объем готового продукта (С2) = 1200 * 30 * 0,125 = 4500 г = 4,5 кг
Потери сырья (ξ) = 1,5 %
η = 100 % - ξ
Выход продукта (η) = 100 – 1,5 = 98,5 %
С1 = (С2 / η) * 100 %
Общий объем исходного сырья (С1) = (4,5 / 98,5) * 100 = 4,568 кг
С5 = С1 – С2
Производственные потери (С5) = 4,568 – 4,5 = 0,068 кг = 68 г
Кроз = С1 / С2
Расходный коэффициент (Кроз) = 4,568 / 4,5 = 1,015
С1 = 4,568 кг
С2 = 4,5 кг
С5 = 0,068 кг
η = 98,5 %
ξ = 1,5 %
Кроз = 1,015
|
Взято |
Получено |
|
Сырье – 4,568 кг |
Готовая продукция – 4,5 кг Производственные потери – 0,068 кг |
|
Всего – 4,568 кг |
Всего – 4,568 кг |
Потребности сырья на одну таблетку:
|
индометацин |
0,025 г |
|
сахар молочный |
0,020 г |
|
крахмал картофельный |
0,020 г |
|
целлюлоза микрокристаллическая |
0,020 г |
|
сахарная пудра |
0,010 г |
|
поливинилпирролидон с М.м. 12600±2700 |
0,005 г |
|
магний стеариновокислый |
0,005 г |
|
ацетилфталилцеллюлоза |
0,005 г |
|
двуокись титана |
0,005 г |
|
твин-80 |
0,005 г |
|
краситель коричневый |
0,005 г |
|
Всего |
0,125 г |
Проводим рассчеты к рабочей прописи:
индометацин = 0,025 * 4,568 / 0,125 = 914 г
сахар молочный = 0,02 * 4,568 / 0,125 = 731 г
крахмал картофельный = 0,02 * 4,568 / 0,125 = 731 г
целлюлоза микрокристаллическая = 0,02 * 4,568 / 0,125 = 731 г
сахарная пудра = 0,01 * 4,568 / 0,125 = 365 г
поливинилпирролидон с М.м. 12600±2700 = 0,005 * 4,568 / 0,125 = 183 г
магний стеариновокислый = 0,005 * 4,568 / 0,125 = 183 г
ацетилфталилцеллюлоза = 0,005 * 4,568 / 0,125 = 183 г
двуокись титана = 0,005 * 4,568 / 0,125 = 183 г
твин-80 = 0,005 * 4,568 / 0,125 = 183 г
краситель коричневый = 0,005 * 4,568 / 0,125 = 183 г
Рабочая пропись:
Индометацин 914 г
сахар молочный 731 г
крахмал картофельный 731 г
целлюлоза микрокристаллическая 731 г
сахарная пудра 365 г
поливинилпирролидон с М.м. 12600±2700 183 г
магний стеариновокислый 183 г
ацетилфталилцеллюлоза 183 г
двуокись титана 183 г
твин-80 183 г
краситель коричневый 183 г
----------------------------------------------------------------------------
Всего 4,568 кг
Таблетки – твердая дозированная ЛФ, получаемая прессованием лекарственных веществ, смеси лекарственных и вспомогательных веществ или формованием специальных масс и предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального или парентерального применения. При приеме внутрь таблетки запивают водой, иногда их предварительно растворяют в воде.
По способу получения таблетки подразделяют на 2 типа: прессованные (методом прессования – подавляющее большинство) и тритурационные (методом формования – 1-2%, нитроглицерин).
В настоящее время таблетки составляют около 80% общего объема ЛФ.
Характеристика. Круглой формы с плоской или двояковыпуклой торцевой поверхностью. Размер от 3 до 25мм в диаметре. Таблетки диаметром > 25 мм называются брикетами. Таблетки диметром > 9мм имеют одну или 2 + риски для деления на 2 или 4 части, чтобы варьировать дозировку лекарственного вещества. Масса таблеток от 0,05 до 0,6г определяется дозировкой лекарственного вещества.
Назначение:
Как и другие ЛФ, таблетки имеют свои положительные и отрицательные стороны. К положительным качествам таблеток относятся:
Наряду с этим таблетки не свободны и от некоторых (вполне устранимых) недостатков:
К таблеткам предъявляются 3 основные требования:
Точность дозирования. Зависит от многих условий. Во-первых, от однородности таблетируемой массы, которая обеспечивается при тщательном перемешивании лекарственных и вспомогательных веществ и равномерном распределении их в общей массе. Если масса состоит из частиц разного размера (разной массы), то при встряхивании загрузочной воронки смесь расслаивается: крупные частицы остаются сверху, мелкие опускаются вниз. Расслаивание вызывает изменение массы таблеток. Говоря об однородности материала, имеют в виду также однородность его по форме частичек. Очевидно, что частички, имеющие разное пространственное очертание при одной и той же массе, будут размещаться в матричном гнезде с разной компактностью, что также отразится на массе таблеток.
Во-вторых. Точность дозирования зависит от быстроты и безотказности заполнение матричного гнезда. Если за короткое время пребывания воронки над матричным отверстием высыпается меньше материала, чем может принять матричное гнездо, таблетки всегда будут меньшей массы. Каким образом можно избежать этого? Различие формы, соответственно, массы частиц, отсюда их расслаивание и поступление в матрицу таблеточной машины с разной скоростью? Нужно применить гранулирование!
Гранулирование – процесс превращения порошкообразного материала в частицы (зерна) определенной величины. Невозможно добиться абсолютной однородности гранул, однако, варьируя соотношение фракций гранулята, можно установить оптимальный состав.
Гранулирование улучшает сыпучесть, обеспечивает равномерную скорость поступления в матричное гнездо строго определенного количества таблетируемой массы.
Механическая прочность. Ее обуславливает взаимосцепляемость частиц. Какие же силы обеспечивают сцепление частиц при таблетировании? Каков механизм превращения сыпучего материала, состоящего из отдельных, не связанных между собой частиц, в твердое тело – таблетку? В начале процесса прессование таблетируемая масса уплотняется, происходит более тесное сближение частиц и создаются условия для проявления сил межмолекулярного и электростатического взаимодействия. Силы межмолекулярного взаимодействия проявляются при сближении частиц на расстоянии 10-6 - 10- 7 см . На первой стадии прессования материала происходит сближение и уплотнение частиц материал за счет смещения частиц относительно друг друга заполнение пустот.
На второй стадии с увеличением давления прессования происходит интенсивное уплотнение материала за счет заполнения пустот и различных видов деформаций, которые способствуют более компактной упаковке частиц. Деформация, которая происходит за счет упругости материала, помогает частицам взаимно вклиниваться, что увеличивает контактную поверхность. Этому же способствует и деформация, происходящая за счет пластических свойств материала, которая заставляет частицы изменять свою форму и плотнее прилегать друг к другу. На второй стадии прессования и сыпучего материала образуется компактное пористое тело, обладающее достаточной механической прочностью.
И, наконец, на третьей стадии прессования происходит объемное сжатие образовавшегося компактного тела.
Механическая прочность зависит от примененного давления, однако, весьма существенно как будет развиваться давление при прессовании. Давление называется жестким, если оно возникнет внезапно – в ударных таблеточных машинах. Поверхность таблетки под ударом пуансонов сильно разогревается (переход механической энергии в тепловую), вследствие чего вещества сплавляются и образуют сплошной цементирующий слой.
Давление называется прогрессивным, если оно нарастает постепенно – в ротационных таблеточных машинах. Прогрессивное давление дает лучшие результаты, поскольку обеспечивает боле длительное воздействие давления на таблетируемую массу. Чем оно длительнее, тем полнее из массы будет удален воздух, который потом, после снятия давления, расширяясь, не сможет оказать разрушающее влияние на таблетки. Кроме того, значительно ослабляется разогревание таблетки у поверхности, что исключает вредное влияние его на вещества, входящие в состав таблетки.
Однако применение высокого давления при прессовании может негативно влиять на качество таблеток и способствовать износу таблеточных машин. Высокое давление можно компенсировать прибавлением веществ, обладающих большим дипольным моментом и обеспечивающих сцепляемость частиц при сравнительно небольших давлениях. Вода, обладая достаточным дипольным моментом, являясь «мостиком» между ними.
Связыванию частиц трудно растворимых и нерастворимых ЛП вода будет препятствовать. В таких случаях требуется добавление веществ с более высокой силой сцепления (растворы крахмала, желатина и др.). И опять прибегают к гранулированию, чтобы с его помощью в таблетируемую массу вводить связывающие вещества, которые повышают пластичность лекарственных веществ, и проявляется свойство, называемое адгезией, которая обуславливает прилипание частиц друг к другу.
Распадаемость. Слишком высокая прочность таблетки влияет на ее распадаемость: время распадаемости возрастает, что негативно сказывается на качестве таблетки. При достаточной механической прочности необходимо обеспечить хорошую распадаемость таблетки. Распадаемость зависит от многих причин: