Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
КАФЕДРА ВНУТРІШНЬОЇ МЕДИЦИНИ З ОСНОВАМИ ПУЛЬМОНОЛОГІЇ
ТЕМА №7: «ЛІМФОМИ»
Кількість навчальних годин: 2
Зміст лекційного матеріалу «ЛІМФОМИ»
Визначення. Лімфома Ходжкіна, лімфогранулематоз (ЛГМ) - пухлинне захворювання, первинно локалізоване в лімфоїдній тканині, субстратом якого є гігантські багатоядерні клітини Березовського-Штернберга (БШ).
Етіологія, патогенез. Згідно сучасних уявлень в походженні ЛГМ ведучу роль відіграють лімфотропні віруси. Так, згідно однієї з гіпотез утворення клітин БШ – результат індукованого вірусом Епштейна-Бара злиття пухлинних Т-лімфоцитів або активування В-лімфоцитів. Дані фенотипування цих клітин підтверджують їх Т- і В-клітинне походження.
Більшість сучасних дослідників дотримується теорії про первинно вогнищеве виникнення ЛГМ. Початково вогнище ураження локалізується у тимусозалежнійпаракортикальній зоні одного, рідше декількох лімфовузлів. Пізніше процес розповсюджується на інші групи лімфовузлів по обидві сторони діафрагми, печінку, селезінку, кістковий мозок, кістки та ін. Прогресування процесу може супроводжуватися зміною гістологічних варіантів захворювання.
Класифікація. Гістологічна класифікація ЛГМ представлена в REAL-класифікації лімфоїдних новоутворень. В ній виділені три “класичних типи ЛГМ, до яких доданий варіант “багатий лімфоцитами” (як тимчасова форма) і варіант “лімфоїдної переваги”. Цей варіант відрізняється від “класичних” по ряду морфологічних, імунофенотипічних і клінічних ознак і на теперішній час виділяється як самостійна нозологічна форма.
В МКХ-10 кодуються наступні морфологічні варіанти ЛГМ (REAL-класифікація , 1994).
С81.1 нодулярний склероз
С81.2 змішано-клітинний
С81.3 лімфоїдне виснаження
С81.0 “багатий на лімфоцити” (тимчасова форма)
С81.7 невизначений варіант
Стадіювання процесу проводиться за класифікацією, яка була прийнята в Анн-Арборі (1974).
Міжнародна клінічна класифікація ділить лімфому Ходжкіна на 4 стадії
1 стадія - пухлина знаходиться в лімфатичних вузлах однієї області (I) або в одному органі за межами лімфатичних вузлів.
2 стадія - ураження лімфатичних вузлів у двох і більше областях по одну сторону діафрагми (вгорі, внизу) (II) або органу і лімфатичних вузлів по один бік діафрагми (IIE).
3 стадія - ураження лімфатичних вузлів по обидві сторони діафрагми (III), що супроводжується чи ні ураженням органа (IIIE), або ураження селезінки (IIIS), або всі разом.
Стадія III (1) - пухлинний процес локалізований у верхній частині черевної порожнини. Стадія III (2) - ураження лімфатичних вузлів, розташованих у порожнині тазу і уздовж аорти. 4 стадія - захворювання розповсюджується крім лімфатичних вузлів на внутрішні органи: печінка, нирки, кишечник, мозок і ін з їх дифузним ураженням.
Кожна стадія підрозділяється на категорію А і В відповідно до наведеного нижче.
Буква А - відсутність симптомів захворювання у пацієнта
Буква В - наявність одного або більше з наступного:
безпричинна втрата маси тіла більше 10% початкової в останні 6 місяців,
непояснена лихоманка (t - 38 ° C),
проливні поти.
Буква Е - пухлина поширюється на органи і тканини, розташовані поруч із ураженими групами крупних лімфатичних вузлів.
Буква S - ураження селезінки.
Буква X – об’ємне утворення великого розміру.
Приклад формулювання діагнозу:
Лімфогранулематоз, змішано-клітинний варіант, ІІБ стадія (з пораженням шийних, медіастинальних лімфовузлів).
Клініка. Захворювання може виникнути в будь-якому віці. До ранніх і постійних симптомів ЛГМ відноситься локальне збільшення лімфатичних вузлів, частіше шийних, потім – підпахвових і пахових. Характерним є злиття лімфовузлів у масивні конгломерати через перехід пухлинного процесу на капсулу. Своєрідний симптом ЛГМ – поява болю у лімфовузлах при вживанні алкоголю. В з’язку з генералізацією процесу лімфатичні вузли пальпуються у вигляді множинних утворень, різної величини і щільності. Друге по частоті місце за ураженням займає селезінка. При розповсюдженні процесу з лімфатичних вузлів на середостіння виникають зміни з боку легень і плеври. При генералізації ЛГМ поражаються шлунково-кишковий тракт, печінка, нирки з розвитком параамілоїдозу і ниркової недостатності тощо.
До симптомів захворювання, які визначаються при клінічному обстеженні відносяться:
- генералізований свербіж шкірних покривів;
- лихоманка;
- профузна нічна пітливість;
- втрата більше, ніж на 10% маси тіла за 6 місяців.
Діагностичні критерії:
1. Виявлення в біоптаті лімфовузла при гістологічному дослідженні клітин Березовського-Штернберга.
2. Характерні зміни в периферичній крові:
- нейтрофільний лейкоцитоз зі зсувом вліво;
- відносна або абсолютна лімфопенія (внаслідок ураження пухлинним процесом лімфоїдної тканини);
- еозинофілія, моноцитоз;
- пришвидшена ШОЕ.
3.В мієлограмі – мієлоїдна і мегакаріоцитарна гіперплазія. В ІV стадії при пораженні кісток можуть виявлятися поодинокі клітини Березовського-Штернберга.
Диференціальний діагноз. Злоякісні лімфоми, включаючи і ЛГМ, слід диференціювати від реактивних лімфаденопатій, що виникають при запальних процесах, інтоксикації, після вакцинації та ін.
Диференціальний діагноз найбільш складний з НЗЛ. Для НЗЛ нехарактерно злиття лімфовузлів в конгломерати. Генералізована лімфаденопатія, ураження кільця Вальдейєра на початку захворювання рідко спостерігається при ЛГМ, більш часто при НЗЛ. Проявом ЛГМ в підлітковому і молодому віці може бути пухлина середостіння (зустрічається і при НЗЛ високого ступеня злоякісності).
Вирішальне значення в уточненні діагнозу має біопсія лімфатичних вузлів (знаходження клітин Березовського-Штернберга, зміни з боку крові: при лімфомі – лімфоцитоз в периферичній крові і в кістковому мозку. Експресія загального антигена лейкоцитів (СД45) при ЛГМ в більшості випадків відсутня, що дозволяє відрізнити його від НЗЛ при імунофенотипуванні.
Лікування. Для лікування ЛГМ застосовують 3 варіанти терапії: опромінення, ПХТ, комбіноване лікування (опромінення + ПХТ).
Сучасні рекомендації відповідно до стадіювання захворювання:
- стадія ІА, ІІА – субтотальне опромінення лімфовузлів;
- стадія ІВ, ІІВ – комбінована терапія;
- стадія ІІІА – ПХТ;
- пухлина середостіння – комбінована терапія;
- стадія ІІІВ-ІV – ПХТ.
Вибір хіміотерапії повинен бути індивідуалізований у відповідності до стадії і гістологічного варіанту захворювання. Найбільш часто використовують протоколи: МОРР (мустарген, онковін (вінкрістін), прокарбазін, преднізолон), АБВД (адріаміцин, блеоміцин, вінбластін, дакарбазин). Цикли повторюються через кожні 4 тижні. Режим хіміотерапії, розроблений в Стенфордському університеті “Stanford V” дозволяє досягнути повного видужання хворих. Протокол включає препарати: мустарген, адріаміцин, вінбластін, вінкрістін, етопозид, блеоміцин, преднізолон. Курс повторюється кожних 28 діб. Всього проводиться 3 курси. Лікування поєднується з багатопольним послідовним опроміненням на 12-ому тижні після завершення хіміотерапії.
Перебіг, ускладнення, прогноз. Структура і клітинний склад вогнищ ураження визначають прогноз при ЛГМ. При лімфоїдному переважанні спостерігається повільно прогресуючий перебіг, змішано-клітинний варіант має виражену тенденцію до генералізації, для нодулярного склерозу характерним є часте втягнення в патологічний процес лімфатичних вузлів середостіння, легень і плеври. Цей гістологічний варіант частіше всього зустрічається у дітей, підлітків та осіб молодого віку.
До найбільш важливих прогностичних факторів відносять об’єм пухлини і стадію процесу. Наявність В-симптомів свідчить про прогресування захворювання. Великий об’єм пухлинної маси є несприятливою прогностичною ознакою.
При застосуванні сучасних методів терапії досягнути значні успіхи у лікуванні ЛГМ.
Високоефективні схеми ПХТ ( “Stanford” та ін.) дозволяють добитися повного видужання більшості хворих віком до 10 років та 95% у віці до 60 років. Частота повних ремісій складає 85% при всіх гістологічних варіантах ЛГМ, крім лімфоїдного виснаження, при якому вона дорівнює 50%.
Неходжкінські злоякісні лімфоми
Визначення. Терміном НЗЛ позначають гемобластози з лімфоїдних клітин поза кістковим мозком. При цьому пухлинний клон може мати як В – (80-85%), так і Т-клітинну природу (біля 15%). Діагностика пухлин цього типу базується на детальному вивченні гістологічних зрізів, цитологічних досліджень аспіратів і відбитків лімфовузлів, цитохімічних, цитогенентичних та імуноцитологічних ознак
Класифікація. Основні нозологічні форми НЗЛ, які виникають з клітин-попередників В- і Т-лімфоцитів ЕК-клітин природніх кілерів і лімфоцитів на етапах їх антигензалежного диференціювання в периферичних органах лімфопоезу можуть бути діагностовані на підставі доступних морфологічних методів. В свою чергу, грунтуючись на визначенні типу клітин, що складають пухлинний клон, встановлюється ступінь злоякісності (висока, низька, проміжна), прогнозується перебіг захворювання, проводиться підбір лікувальних програм.
Згідно REAL-класифікації розрізняють 10 форм НЗЛ В-клітинного та 10 форм Т-клітинного походження. Ці форми вирізняються по клітинній зрілості. Високодиференційованілімфоцитарні лімфоми (лімфоми з малих лімфоцитів по класифікації REAL зберігають цитоморфологічні ознаки і імунофенотип, характерний для В-лімфоцитів. Лімфобластні лімфоми високого ступеня злоякісності з В- і Т-клітин мають мономорфний клітинний склад і відрізняються тільки за експресією антигенів, деяким цитохімічним і цитогенетичним ознакам. Діагностичну значимість при НЗЛ має характер росту, який визначають гістологічно. За характером росту НЗЛ підрозділяються на два варіанти: - нодулярні (фолікулярні) і дифузні форми.
Для нодулярних лімфом характерно утворення псевдофолікулярних структур, які, на відміну від істинних фолікулів, розташовуються не тільки в корковому, але і в мозковому шарі лімфовузлів, мають великі розміри, нечіткі контури. Фолікулярний характер росту властивий в основному В-лімфоцитам із центрів-фолікулів (І-переважно з малих клітин, ІІ – із суміші малих і крупних клітин, ІІІ- переважно з крупних клітин).
Дифузний тип росту з тотальним розростанням клітин, повним стиранням структур лімфовузла властивий всім видам НЗЛ.
Приклад формулювання діагнозу:
НЗЛ, фолікулярна, переважно з малих клітин з розщепленим ядром, низької ступені злоякісності, ІІІБ стадія.
НЗЛ, дифузна В-лімфобласна, високого ступеня злоякісності з лейкемізацією (IVБ стадія).
Клінічна картина. НЗЛ може виникнути в будь-якому віці. Клінічна картина захворювання залежить від локалізації пухлинних вогнищ, характеру пухлинного росту (фолікулярний, дифузний), цитологічного варіанту. Найбільш часта первинна локалізація процесу – периферичні лімфатичні вузли (біля 60% хворих). Первинне ураження абдомінальних лімфовузлів спостерігається приблизно у 20%, медіастінальних – у 9%, екстранодулярна локалізація НЗЛ – у 8% пацієнтів. Клініко-гематологічна картина при різних морфологічних варіантах НЗЛ відрізняється деякими особливостями. Так, НЗЛ із клітин центрів фолікулів зустрічається переважно у дорослих людей і відноситься до найбільш частих форм пухлин лімфоцитарної тканини (до 40%). Характерно швидке розповсюдження процесу: вогнища виникають в селезінці, кістковому мозку (лейкемізація), екстранодулярно. Швидка генералізація з пораженням кісткового мозку (через 3-24 міс.) властива В-клітинним лімфомам з малих лімфоцитів (дифузна лімфоцитарна НЗЛ). Раннє екстранодулярне метастазування, втягнення в процес печінки, селезінки, кісткового мозку відмічається і при пролімфоцитарній лімфомі. Для цього варіанту характерно первинне пораження селезінки. Така локалізація зустрічається в 1-6,3% з усієї групи НЗЛ. Основна клінічна ознака – спленомегалія. Тривалий час захворювання перебігає безсимптомно. При генералізації перш за все поражається кістковий мозок, у 76% хворих виникає лейкемізація. Із лімфатичних вузлів переважно втягуються у пухлинний процес абдомінальні при інтактності периферичних, що затруднює діагностику. При В-лімфобластній і імунобластній дифузних лімфомах відмічається прогресуючий перебіг, екстранодулярні локалізації (ураження кільця Вальдейера, шлунково-кишкового тракту) та ін.
Т-лімфобластні НЗЛ зустрічаються частіше у підлітків і молодих чоловіків. Основні клінічні прояви – пухлина в передньому середостінні, пораженнятимуса, компресійні синдроми (верхньої порожнистої вени). НЗЛ з периферичних Т-лімфоцитів – грибовидний мікоз – характеризується первинним пораженням шкіри. При генералізації процесу і лейкемізації в крові з’являються клітини з “мозковидним” ядром – захворювання носить назву синдрому Сезарі. Ангіоімунобластна Т-клітинна лімфома – відносно рідкісне захворювання. Перебігає з генералізованою лімфаденопатією, лихоманкою, втратою ваги, шкірними проявами (вузли, бляшки), гіпергамаглобулінемія. Можлива трансформація в Т-клітинну лімфому високого ступеня злоякісності.
Діагностичні критерії.
1. Діагноз НЗЛ може бути поставлений тільки на підставі вивчення гістологічної структури лімфовузла або біоптатаекстранодулярної тканини.
2. Уточнення морфології клітин пухлини можливо шляхом вивчення цитології аспіратів і відбитків лімфовузлів.
Загальне правило при біопсії полягає в тому, що для дослідження береться найбільший лімфовузол. Крім тих випадків, коли лімфовузол дуже великий і не може бути видалений з технічних причин, всі біопсії повинні бути ексцизійними (а не інцизійними). Для імунофенотипування, цитогенетичних досліджень та одержання “відбитку” лімфовузла – тканина не повинна фіксуватися.
Диференціальний діагноз.
1. Для диференціального діагнозу НЗЛ з лейкемізацією і В-ХЛЛ необхідно проведення імунофенотипування: зберігаючи цитоморфологічні ознаки В-лімфоцитів НЗЛ експресують пан-В-клітинні антигени: СД19, СД20, HLA-DR, однак не містить СД5 і рецепторів до еритроцитів миші.
2. Для відмінності клітин лімфоми від епітеліальних пухлин карциноми визначають СД45 і цитокератин.
3. Для варіантів НЗЛ характерні певні цитогенетичні маркери. Так, при фолікулярних лімфомах у 80% визначається перехресна транслокація між 14 і18 хромосомами.
Лікування. При локалізованій формі (стадія І) призначається променева терапія, що дозволяє у 50% хворих одержати тривалу ремісію (10 і більше років).
Хіміотерапія. При НЗЛ низького ступеня злоякісності використовують хлорамбуцил (лейкеран) і циклофосфан. Відповідь на монотерапію спостерігають у 20-60% хворих. Для досягнення повної ремісії тривалість прийому препаратів складає 12-36 міс. Медіана виживання 4 роки. При проміжному і високому ступені злоякісності НЗЛ призначають схеми ПХТ: CVP (циклофосфан, вінкрістін, доксорубіцин, преднізолон),СНОР (циклофосфан, доксорубіцин, онковін (вінкрістін), преднізолон), променеву терапію.
Схема СНОР-“золотий стандарт” терапії НЗЛ. З 1996 року рекомендовані модифіковані схеми СНОР-СІОР (циклофосфан, ідарубіцин 10 мг/м², онковін, преднізолон).замінаадріаміцинаідарубіцином суттєво знижує кардіотоксичність схеми і оправдана при лікуванні хворих похилого віку. В даний час одержаний пероральний препарат ідарубіцину, його використання при НЗЛ доцільно як в монотерапії, так і при ПХТ.
Для проведення індуктивного і підтримуючого лікування хворим НЗЛ рекомендується також інтерферон -А у поєднанні з ХТ і як монотерапія. Тривалість лікування ІФ не менше 1 року: доза 3-5 МО/м² 3 рази на тиждень.
Перебіг, прогноз.
І. В’ялий, хронічний перебіг – (тривалість життя 5 років):
- лімфома з малих лімфоцитів (пролімфоцитарна);
- лімфома маргінальної зони селезінки;
- фолікулярна лімфома, екстранодулярна лімфома, асоційована зі слизовою оболонкою;
- грибовидний мікоз.
ІІ. Агресивний перебіг (тривалість життя до 1 року):
- дифузна В-крупноклітинна лімфома;
- апластичнакрупноклітинна лімфома.
ІІІ. Високоагресивний (гострий) перебіг (тривалість менше 1 року):
- В-лімфобластна лімфома;
- Т- лімфобластна лімфома;
- лімфома Беркітта.
Медіана виживання для НЗЛ низького ступеня злоякісності складає 7 років, проміжної – 2,5 роки, високої – до 1 року.
Несприятливі прогностичні фактори НЗЛ:
1. Втягнення в патологічний процес кісткового мозку - лейкемізація.
2. Наявність більше одного екстранодулярного вогнища.
3. Наявність інтоксикації.
4. Похилий вік.
5. Чоловіча стать.
Матеріали для самопідготовки студентів:
Література:
А. Основна:
Б. Додаткова:
Додаткову монографічну та періодичну літературу рекомендує викладач.