реферат дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук ІваноФранківськ ~
Работа добавлена на сайт samzan.net:
51
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ
На правах рукопису
М И Т Н И К Зіновій Миколайович
УДК [616.36-002+616.36-004+616.37-002]+616.71-007.234
ОСТЕОПОРОЗ І ОСТЕОПЕНІЧНИЙ СИНДРОМ ПРИ
ХРОНІЧНИх захворюваннях печінки:
чинники ризику, механізми розвитку,
діагностика, лікування
.01.02 –внутрішні хвороби
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Івано-Франківськ –
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Івано-Франківській державній медичній академії МОЗ України
Науковий консультант доктор медичних наук, професор ГОЛОВАЧ Ірина Юріївна, Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, кафедра терапії і сімейної медицини факультету післядипломної освіти, професор кафедри
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор МІЩУК Василь Григорович, базовий гастроентерологічний санаторій “Дністер” ЗАТ “Укрпрофздоровниця”, головний лікар
доктор медичних наук, професор ШВЕД Микола Іванович, Тернопільська державна медична академія ім. І.Я.Горбачевського МОЗ України, кафедра факультетської терапії, завідувач кафедри
доктор медичних наук, професор ЧОПЕЙ Іван Васильович, Ужгородський національний університет Міністерства освіти і науки України, кафедра терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти, завідувач кафедри
Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, кафедра госпітальної терапії № 2.
Захист відбудеться “ 05 ” грудня 2003р. об 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 при Івано-Франківській державній медичній академії за адресою: 76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2.
З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії за адресою: 76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7.
Автореферат розісланий “ 28 ” жовтня 2003р.
|
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01, |
Оринчак М.А. |
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. Значна поширеність хронічних захворювань печінки, широкий спектр ускладнень, високі показники смертності і непрацездатності визначають важливість проблеми хронічних гепатитів і цирозів печінки, їх загальномедичне й соціальне значення [О.Я.Бабак, 1997; Ж.І.Возіанова, 2001; Н.В.Харченко, 1999; В.Г.Передерий с соавт., 1999]. Сьогодні спостерігається тенденція до збільшення частоти позапечінкових причин смертності у хворих на цироз печінки, особливо в похилому віці [Б.Н.Левитан, А.В.Дедов, 2002; А.И.Хазанов, 2002]. Перебіг хронічних захворювань печінки супроводжується вагомими порушеннями мінерального обміну, системи кальцій-регулюючих гормонів, що створюють передумови дисбалансу процесів ремоделювання кісткової тканини та формування остеопенічного синдрому і остеопорозу [Є.М.Стародуб із співавт., 2001; M.A.Karan et al., 2001; L.Le Gars, 2002; K.Tsuneoka et al., 1996]. Низька кісткова маса описана в асоціації з первинним біліарним цирозом й іншими холестатичними недугами печінки [A.Bagur et al., 1998; K.V.Menon et al., 2001; F.H.Wolfhagen et al., 2000], гемохроматозом [M.Duquenne et al., 1996; G.Isaia et al., 1998], хронічними вірусними гепатитами [F.J.Gallego-Rojo et al., 1998; G.R.Corazza et al., 2000; C.Trautwein et al., 2000], цирозом печінки різної етіології [J.Heathcote, 1999; F.A.Sylvester, 1999; K.Suzuki et al., 1998], алкогольними ураженнями печінки [Escalante M.A. Boleas, 2002]. За даними різних авторів, порушення структурно-функціонального стану кісткової тканини реєструється у 30-75% хворих із хронічними недугами печінки, сприяючи вагомому зростанню ризику нетравматичних переломів кісток [A.J.Stellon et al., 19; K.Tsuneoka et al., 1996].
Проблема гепатогенних остеопатій набула особливого звучання після широкого впровадження трансплантацій печінки [А.К.Ерамишанцев с соавт., 1997; M.Ninkovic et al., 2000]. Зниження кістковоїмаси при термінальних стадіях хронічних захворювань печінки постає важливою детермінантою перебігу післятрансплантаційного періоду, оскільки розвиток остеопоротичних переломів не тільки ускладнює його перебіг, але й призводить до високої смертності [F.G.Hawkins et al., 1994; S.Giannini et al., 2000]. Так, частота переломів кісток після пересадки печінки коливається від 17% до 65% [M.Abdelhadi et al., 1995; A.Fahrleitner et.al., 2002; A.Monegal et al., 1997]. Тому структурно-функціональний стан кісткової тканини до операції визначено як один ізфакторів ризику остеопорозу і остеопоротичних переломів кісток у післяопераційній фазі та водночас важливим чинником відбору пацієнтів до проведення таких втручань [H.Xu, H.Eichstaedt, 1999; M.Ninkovic et al., 2000].
Механізми прогресуючих втрат кісткової маси при хронічних захворюваннях печінки остаточно не встановлено, не зясовано основні чинники їх ризику, відтак не розроблено методів профілактики й лікування цього стану. Маніфестація клінічних ознак остеопорозу, його ускладнень у хворих на хронічні гепатити і цирози печінки призводить до формування синдрому взаємного обтяження, суттєво знижуючи “якість” життя пацієнтів, погіршуючи клінічну симптоматику, ускладнюючи лікування і зменшуючи його ефективність. Прогресуюче зниження кісткової маси, хронічний больовий синдром у кістках, виникнення нетравматичних переломів, зниження “якості” життя пацієнтів спонукають до розробок нових методів діагностики і лікування остеопорозу, спричиненого хронічними захворюваннями печінки.
Відсутність комплексних досліджень по проблемі діагностики, профілактики і лікування вторинного остеопорозу, асоційованого із хронічними захворюваннями печінки, визначили необхідність виконання даного дослідження, його актуальність і мету.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Івано-Франківської державної медичної академії на тему: “Структурно-функціональний стан кісткової тканини при запальних захворюваннях суглобів, оцінка чинників ризику, розробка методів профілактики і лікування” (шифр ВН 01.02.055. SIF 99n). Здобувач є співвиконавцем даної НДР.
Мета і задачі дослідження
На основі комплексних досліджень структурно-функціонального стану кісткової тканини і регулюючих його систем зясувати механізми розвитку остеопорозу, асоційованого із хронічними захворюваннями печінки, та розробити методи лікування цього стану.
Для досягнення мети були поставлені наступні задачі:
- Зясувати поширеність остеопорозу і остеопенії при хронічному алкогольному гепатиті і цирозах печінки різної етіології, оцінити роль окремих чинників (етіологія, активність патологічного процесу, ступінь гепатоцелюлярної недостатності, вікові та інволютивні зміни) у формуванні уражень кісткової тканини, а також визначити частоту остеопоротичних переломів у хворих із вказаною патологією.
- Визначити активність кісткового метаболізму, співвідношення процесів резорбції і формування кісткової тканини у хворих на хронічні алкогольні гепатити і цирози печінки різної етіології. Встановити чутливість маркерів кісткоутворення і резорбції кісткової тканини для діагностики порушень процесів ремоделювання кістки при вказаній патології.
- Дослідити зміни мінерального обміну у хворих на хронічні алкогольні гепатити і цирози печінки різної етіології через визначення стану кальцій-регулюючих гормонів і встановити їх роль у розвитку гепатогенної остеопатії.
- Зясувати роль тестостерону у формуванні структурно-функціональних порушень кісткової тканини при цирозі печінки.
- Встановити особливості продукції цитокінів у патогенезі виникнення гепатогенних остеопатій у хворих на хронічний алкогольний гепатит і цирози печінки різної етіології
- Обгрунтувати необхідність проведення остеотропної терапії у хворих на хронічні алкогольні гепатити і цирози печінки та визначити її ефективність.
Об’єкт дослідження–хворих на хронічні алкогольні гепатити і 209 хворих на цироз печінки.
Предмет дослідження–структурно-функціональний стан кісткової тканини, кістковий метаболізм, кальцій-фосфорний обмін, кальцій-регулюючі гормони; механізми виникнення, діагностика і лікування остеопенічного синдрому і остеопорозу, що індуковані хронічними захворюваннями печінки.
Методи дослідження.Оцінка структурно-функціонального стану кісткової тканини проводилася методом двофотонної рентгенівської абсорбціометрії за допомогою денситометра “Challenger” (DMS, Франція); кістковий метаболізм визначали за концентрацією остеокальцину в сироватці крові, концентрацією піридиноліну і деоксипіридиноліну в сечі (імуноферментні методи), за активністю лужної фосфатази (біохімічний метод); кальцій-фосфорний обмін законцентрацією кальцію і фосфору в сироватці крові та їх екскрецією із сечею (біохімічні методи); стан кальцій-регулюючих гормонів (за вмістом у сироватці крові активних метаболітів вітаміну Dі паратиреоїдного гормону) і рівень тестостерону –імуноферментним методом; проводили клінічне, ортопедичне і антропометричне обстеження пацієнтів.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше сформульовано концепцію виникнення структурно-функціональних порушень кісткової тканини при хронічному алкогольному гепатиті і цирозах печінки, що проявляється розвитком гепатогенного остеопорозу і остеопенічного синдрому. Доведено, що формування гепатогенної остеопатії патогенетично повязано з порушеннями функціонального стану печінки та є важливим симптомокомплексом при хронічних алкогольних гепатитах і цирозах печінки. Вперше встановлено, що основними чинниками, визначаючими формування остеопенічного синдрому і остеопорозу, у хворих із цирозами печінки є алкогольна і HCV-етіологія та ступінь гепатоцелюлярної недостатності, при хронічних алкогольних гепатитах –максимальна активність патологічного процесу. Додатковими чинниками пришвидшених втрат кісткової маси є період постменопаузи у жінок, а також низький індекс маси тіла. Встановлено вікові особливості формування гепатогенного остеопорозу: він найчастіше діагностується у хворих похилого (при хронічних алкогольних гепатитах і цирозах печінки) і молодого віку (при цирозах печінки).
Доведено, що остеопороз при хронічних захворюваннях печінки носить генералізований характер, на що вказує практично однакова частота виявлення структурних порушень кісткової тканини при денситометричному дослідженні поперекового відділу хребта, шийки стегнової кістки і трикутника Варда.
Зміни кальцій-фосфорного обміну при хронічних алкогольних гепатитах і цирозах печінки полягають у формуванні кальцієпенічного синдрому з гіпокальціємією і гіперкальціурією, підвищеними втратами фосфору з сечею. Виявлено, що порушення мінерального обміну патогенетично повязані з перебігом хронічних алкогольних гепатитів і цирозів печінки різної етіології. Виразність цього дисбалансу визначається ступенем гепатоцелюлярної недостатності і впливом етіологічних факторів, зокрема якнайбільші зміни виявлено при хронічних гепатитах і цирозах печінки алкогольної етіології.
Проведений аналіз остеомаркерів дозволив вперше встановити варіанти кісткового ремоделювання при хронічних алкогольних гепатитах і цирозах печінки. Вони визначаються етіологією захворювань, а активність перебігу процесів кісткового ремоделювання –ступенем функціональної недостатності печінки і активністю процесу. При цирозах печінки HCV- і HBV-етіології відзначається варіант із високим темпом кісткового обміну, а втрата кісткової маси повязана зі значною інтенсифікацією резорбтивних процесів. При алкогольних ураженнях печінки (хронічні гепатити і цирози) кістковий метаболізм характеризується варіантом з низьким темпом кісткового обміну, а втрата кісткової маси зумовлена вираженим пригніченням процесів кісткоутворення.
У генезі втрат кісткової маси при цирозах печінки HCV- і HBV-етіології важливу роль відіграє розвиток вторинного гіперпаратиреозу. Висока концентрація паратиреоїдного гормону зумовлює високий темп кісткового обміну із домінуванням резорбтивних процесів і швидкими втратами кісткової тканини. При цирозах печінки у чоловіків, незалежно від етіологічного фактора, доведено роль дефіциту тестостерону у формуванні структурно-функціональних порушень кісткової тканини. Виразність дефіциту тестостерону у чоловіків визначається ступенем гепатоцелюлярної недостатності. Дістало подальшого розвитку дослідження ролі активних метаболітів вітаміну D у розвитку гепатогенних остеопатій. Встановлено, що перебіг хронічних алкогольних гепатитів і цирозів печінки супроводжується значним дефіцитом активних метаболітів вітаміну D, при цьому визначаються найнижчі рівні 25-гідроксихолекальциферолу, утворення якого відбувається в печінці. Виразність дефіциту активних метаболітів вітаміну D залежить від клініко-лабораторних показників активності хронічних недуг печінки і корелює з показниками холестазу і цитолізу.
Дістало подальший розвиток питання про роль дисбалансу продукції цитокінів при хронічних недугах печінки. Зокрема встановлено, що для хронічних алкогольних гепатитів і цирозів печінки різної етіології характерним є збільшення концентрації в сироватці крові прозапальних інтерлейкінів –ІЛ-1, ІЛ-6, ТНФ-, і зменшення вмісту протизапальних –ІЛ-4, ІЛ-10. Вперше доведено роль цитокінопосередкованих механізмів у патогенезі гепатогенних остеопеній і остеопорозу, виявлено тісний кореляційний звязок між концентрацією цитокінів у сироватці крові, мінеральною щільністю кісткової тканини і остеомаркерами.
Обгрунтовано доцільність застосування препаратів кальцію і вітаміну D в комплексному лікуванні гепатогенних остеопатій. Пріоритетним визнано спосіб комплексного лікування хворих із хронічним гепатитом і цирозом печінки алкогольної етіології із включенням препарату “Кальцій-D-Нікомед”, що сприяє стабілізації кісткової маси і збільшенню мінеральної щільності кісткової тканини.
Практичне значення одержаних результатів. Практична цінність проведених досліджень визначається тим, що на основі спостережень за хворими на хронічний алкогольний гепатит і цироз печінки різної етіології, комплексного аналізу стану кісткової тканини і її метаболізму сформовані нові уявлення про феномен гепатогенного остеопорозу і остеопенічного синдрому та розкрито механізми їх розвитку, що необхідно враховувати в клінічній практиці. Результати дослідження свідчать, що перебіг хронічних алкогольних гепатитів і цирозів печінки асоціюється з розладами процесів ремоделюванням кісткової тканини, порушеннями мінерального обміну і дисбалансом кальцій-регулюючих гормонів, супроводжується підвищеними втратами кісткової маси і розвитком структурно-функціональної неповноцінності кісткової тканини. Встановлено поширеність остеопорозу, остеопенічного синдрому, а також частоту остеопоротичних переломів кісток у хворих на хронічний алкогольний гепатит і цирози печінки різної етіології.
Виявлено основні чинники, які впливають на структурно-функціональний стан кісткової тканини і темпи втрат кісткової маси при хронічних алкогольних гепатитах і цирозах печінки різної етіології, що послугувало основою для розробки способу лікування гепатогенної остеопатії з включенням остеотропного препарату. Врахування виявлених нових механізмів і факторів розвитку гепатогенної остеопатії сприятиме підвищенню якості діагностики, виділенню груп ризику і оптимізації лікування.
Вперше використано метод двофотонної рентгенівської абсорбціометрії і визначено його високу інформативність в оцінці структурно-функціонального стану кісткової тканини при хронічних захворюваннях печінки, а також його ефективність у моніторуванні стану кісткової тканини і прогнозуванні остеопоротичних переломів. Розроблено критерії вибору обєкту дослідження залежно від віку пацієнтів: у пацієнтів молодого і середнього віку найбільш інформативною ділянкою дослідження є поперековий відділ хребта, у пацієнтів похилого віку –шийка стегнової кістки. Встановлено, що найбільш чутливими маркерами процесів кісткоутворення і резорбції є, відповідно, концентрація остеокальцину в сироватці крові і вміст піридиноліну в сечі.
Патогенетично обгрунтовано доцільність довготривалого застосування препаратів кальцію і вітаміну D у корекції структурно-функціональних порушень кісткової тканини при хронічному алкогольному гепатиті і алкогольному цирозі печінки, а також встановлено ефективність препарату “Кальцій-D-Нікомед”.
Впровадження в практику результатів дослідження. Результати дисертаційного дослідження впроваджено в лікувально-діагностичний процес лікувально-профілактичних закладів Івано-Франківщини: обласної клінічної лікарні, центральної міської лікарні і міської клінічної лікарні № 1, терапевтичних відділень Косівської, Коломийської і Калуської центральних районних лікарень, у роботу Миколаївської, Сумської, Тернопільської обласних клінічних лікарень. Матеріали дисертації використовуються в навчальному процесі Івано-Франківської, Тернопільської, Буковинської державних медичних академій.
Декларація особистого внеску дисертанта у розробку основних положень роботи. Дисертація є особистою науковою працею здобувача. Внесок автора у її виконання полягає у виборі об’єму і методів дослідження, у формулюванні мети і задач роботи, детермінації контингенту дослідної і контрольної груп. Основним є внесок автора в проведення клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень. Особистий внесок полягає у розробці всіх позицій концепції структурно-функціональних порушень кісткової тканини при хронічних захворюваннях печінки та медичних технологій лікування цього стану. Автором сформовано базу даних, проведено статистичну обробку результатів дослідження, узагальнено результати роботи, оформлено дисертацію. Провідною є участь здобувача у підготовці публікацій.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційного дослідження викладено на IV-й і V-й науково-практичних конференціях “Остеопороз: епідеміологія, патогенез, клініка, діагностика, профілактика та лікування” (Харків, 14-16 травня 2001р., Одеса, 2-4 червня 2003р.); на Європейському Конгресі з остеопорозу (Берлін, 11-15 вересня 1998р.); на І-й Міжнародній науково-практичній конференції “Глюкокортикоїд-індукований остеопороз: клініка, діагностика, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 22-24 березня 2000р.); на науково-практичній конференції “Морфогенез і патологія кісткової системи в умовах промислового регіону” (Луганськ, 4-5 квітня 2001р.); науково-практичній конференції “Досягнення і перспективи розвитку в клініці внутрішніх хвороб” (Харків, 20-21 вересня 2001р.); науково-практичній конференції “Проблеми післядипломної освіти у класичному університеті України та актуальні питання сімейної медицини” (Ужгород, 18-20 вересня 2001р.); науково-практичній конференції “Досягнення і перспективи фармакотерапії захворювань органів травлення “ (Полтава, 17-18 жовтня 2001р.); науково-практичній конференції “Клінічна фармакологія метаболічних коректорів та взаємодія ліків у клінічній практиці“ (Вінниця, 7-8 лютого 2002р.); науково-практичній конференції “Ендокринний остеопороз: епідеміологія, клініка, діагностика, профілактика і лікування” (Чернівці, 28-30 березня 2002р.); IV-й Всеукраїнській науково-практичної конференції з міжнародною участю “Нове в клінічній фармакотерапії захворювань внутрішніх органів” (Харків, 30-31 травня 2002р.);науково-практичній конференції “Актуальні питання теоретичної та практичної медицини" (Суми, 19-21 вересня 2002р.); науково-практичній конференції “Гастроентерологія ХХІ століття: сучасне і майбутнє” (Харків, 14-15 березня 2002 р.); науково-практичній конференції “Гепатити в практиці терапевта, сімейного лікаря та інфекціоніста. Сучасні методи діагностики і терапії” (Харків, 11-12 березня 2003р.); науково-практичній конференції “Вторинний остеопороз” (Тернопіль, 19-21 березня 2003р.) на переривистих курсах лікарів-гастроентерологів і терапевтів області (2001р.).
Публікації.За темою дисертації опубліковано 38 друкованих робіт, з них: 29 статей у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (18 статей –одноосібних), 7 тез. Отримано 1 патент на винахід (51369 А від 15.11.2002р.). Видано навчальний посібник. За результатами роботи 1 нововведення “Методика корекції остеопорозу, асоційованого із хронічними захворюваннями печінки” включено до Галузевого Реєстру нововведень МОЗ України № 50(16)2.
Обсяг і структура дисертації.Дисертація викладена на 352 сторінках, її основний текст займає 245 сторінки. Ілюстрації, таблиці, список використаних джерел і додатки займають 107 сторінок. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, описання обєкту і методик дослідження, 4-х розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення їх результатів, висновків, практичних рекомендацій, додатків. Дисертація ілюстрована 54 таблицями, 50 рисунками, виписками з історій хвороб. Список використаних літературних джерел включає 450 джерел, з яких кирилицею –, латиною –.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Клінічна характеристика хворих. Для вирішення поставлених завдань у дисертаційне дослідження було включено 312 хворих на хронічні захворювання печінки, які знаходилися на стаціонарному лікуванні в гастроентерологічному відділенні Івано-Франківської обласної клінічної лікарні. Серед обстежених було 103 хворих (33,01%) на хронічні алкогольні гепатити (ХАГ) і 209 хворих (66,98%) на цироз печінки (ЦП).Залежно від етіології ЦП хворі були розподілені наступним чином: 128 хворих (61,24%) на алкогольний ЦП, 69 хворих (33,01%) на ЦП HCV-етіології, 12 хворих (5,74%) на ЦП HBV-етіології. Хворі на ХАГ були розподілені на групи залежно від активності захворювання: у 28 осіб (27,2%) встановлено мінімальний ступінь активності патологічного процесу, у 43 (41,7%) –помірний , у 32 (31,1%) –максимальний. Ступінь функціональної недостатності печінки виставляли за критеріями Чайльд-Пью (1973). Згідно з ними, 42 хворих (32,8%) на алкогольний ЦП віднесено да класу А (стадія компенсації), 48 хворих (37,5%) –до класу В (стадія субкомпенсації), 38 хворих (29,7%) –до класу С (стадія декомпенсації). Серед пацієнтів із ЦП HCV-етіології у 18 хворих (26,1%) встановлено стадію компенсації хвороби (клас А), у 29 (42,02%) –субкомпенсації (клас В), у 22 (31,9%) –декомпенсації (клас С).
Вік обстежених пацієнтів коливався від 22 до 68 років; середній вік хворих на ХАГ становив 41,6,4 роки; хворих на ЦП –,3,7 років. Серед обстежених пацієнтів із ХАГ було 27 жінок (26,2%) і 77 чоловіків (73,8%). Усіх хворих було розподілено на 3 підгрупи залежно від віку: молодий вік (20-44 роки) –хворих (27,2%), середній вік (45-59 років) –пацієнти (42,7%) та похилий вік (60-74 роки) –(30,1%). Серед жінок, хворих на ХАГ, 17 пацієнток знаходилися в постменопаузальному періоді; його середня тривалість дорівнювала 4,9,2 роки. Тривалість захворювання у хворих на ХАГ коливалася від 2-х до 8 років, у середньому складаючи 4,4,5 років.
Серед хворих на алкогольний ЦП було 97 чоловіків (75,8%) і 31 жінка (24,2%). За віком хворі були розподілені наступним чином: 20-44 роки –осіб (21,1%), 45-59 років –хворих (40,6%), 60-74 роки –(38,3%). 18 жінок перебували в періоді постменопаузи, 13 –у доменопаузі. Серед хворих із ЦП HCV-етіології чоловіків було 42 (60,9%) і 27 жінок (39,9%). Пацієнтів молодого віку (20-44 роки) було 24 (34,8%), середнього віку (45-59 років) –(39,1%), похилого (60-74 роки) –(26,1%). Серед обстежених жінок 17 перебували в постменопаузі. При ЦП HBV-етіології чоловіків і жінок була однакова кількість. Переважали пацієнти середнього віку. У 2-х жінок встановлено період постменопаузи. Середня тривалість захворювання на ЦП складала 7,22,9 років.
Для констатування частоти поширеності переломів кісток у хворих на ХАГ і ЦП, які виникають на грунті остеопорозу, проведено анкетування 243 хворих на хронічний алкогольний гепатит (з них 103 хворих знаходилися під спостереженням), 203 хворих на алкогольний ЦП, 161 хворого із ЦП HCV-етіології та 30 хворих із ЦП HBV-етіології. Отже, загалом проведено анкетування 637 хворих із хронічними захворюваннями печінки.
З метою формування регіонарної норми на показники структурно-функціонального стану кісткової тканини, визначеного методом ДРА на апараті “Сhallenger” (DMS, France), обстежено 100 мешканців Івано-Франківської області.
Методи дослідження. Діагноз ХАГ і ЦП різної етіології виставляли на основі клінічних, ультразвукових (УЗД), біохімічних і серологічних досліджень. Критеріями включення хворих у групи спостереження були тривалість захворювання печінки більше 6 місяців, наявність клініко-лабораторних і ультразвукових доказів ураження печінки, виявлення серологічних маркерів гепатиту В і С та алкогольного генезу захворювання. Критеріями ЦП був розвиток синдрому портальної гіпертензії, гепатолієнального синдрому, гепатоцелюлярної недостатності і системної портальної енцефалопатії [П.Я.Григорєв із співавт., 2000; Н.Б.Губергриц с соавт., 2001; А.С.Логинов, Ю.Е.Блок, 1987; С.Д.Подымова, 1993]. У групу спостереження включали хворих на ЦП у стадії судинної і паренхіматозної компенсації, субкомпенсації і декомпенсації. Критеріями виключення пацієнтів із дослідження були гострий гепатит, радіаційні гепатити, гепатоцелюлярна карцинома, жовчокамяна хвороба, метаболічні захворювання печінки –гемохроматоз і хвороба Коновалова-Вільсона.
Виділяли активність ХАГ, користуючись біохімічними критеріями [Ц.Г.Масевич, Л.Г.Ермолаева, 2000; Б.А.Ребров, 2002; П.Я.Григорєв із співавт., 2000]. Визначали етіологію ЦП та ступінь функціональної недостатності печінки. Вірусна етіологія ЦП ідентифікувалася за допомогою визначення маркерів вірусного гепатиту В і С, а також вказівок на перенесений гострий вірусний гепатит [Ж.І.Возіанова, 2001; Н.В.Харченко, В.С.Топольницкий, 2000]. Діагностика алкогольних уражень печінки проводилася на основі даних про щоденне вживання алкоголю в дозі не менше 50г у перерахунку на етанол упродовж 2-5 років, клінічних і біохімічних виявів ураження печінки, виключення серологічних маркерів вірусів гепатиту В, С, D, цитомегаловірусу, ВІЛ-інфекції [М.В.Маевская, 2001; В.С.Моисеев, 1996; С.Д.Подымова, 1993; В.Н.Хворостинка, В.Г.Тесленко, 1993]. Для оцінки ступеня тяжкості ЦП користувалися спеціальною клінічною шкалою –індексом функціональної недостатності за Чайльд-Пью (1973) [А.И.Хазанов, Н.Н.Некрасова, 2002; R.N.H.Pugh et al., 1973].
Дослідження проводили за розробленою нами програмою. У всіх хворих проаналізовано перебіг захворювання за амбулаторними картами. Враховувалися наступні субєктивні і обєктивні критерії: виразність больового, диспепсичного, інтоксикаційного, жовтяничного синдромів, гепато- і спленомегалії, синдромів портальної гіпертензії і портосистемної енцефалопатії. Усім хворим проводили електрокардіографію, рентгенологічне дослідження органів грудної клітки, езофагогастродуоденоскопію, ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини. Оцінювали зміни загального аналізу крові і сечі, копрограми, визначення яких проводилося загальноприйнятими методиками. Проводили дослідження функціонального стану печінки, визначаючи основні маркери цитолітичного (активність АлАТ, АсАТ, -глютамілтранспептидази (Г-ГТП)), мезенхімально-запального (тимолова проба, альбуміно-глобуліновий показник, -глобуліни) і холестатичного синдромів (загальний білірубін і його фракції, холестерин, активність лужної фосфатази). Синтезуючу функцію печінки оцінювали за вмістом білка в сироватці крові, зокрема альбуміну, протромбіну, фібриногену, активністю холінестерази (ХЕ). Прояви гепатоцелюлярної недостатності характеризували за динамікою змін коагулограми, рівнями загального білка та його фракцій, церулоплазмiну.
Мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ) і ступінь остеопорозу визначали за допомогою двофотонного рентгенівського денситометра “Challenger” (DMS, Франція), в якому використовується технологія ДРА –загальновизнаний світовий еталон у дослідженні мінеральної щільності кісткової тканини [А.С.Рахманов, А.В.Бакулин, 1998; G.M.Blake et al., 1996; R.B.Mazess et al., 1992]. Можливості апарату дозволяють оцінювати вміст мінералів і мінеральну щільність кісткової тканини тіл хребців поперекового відділу хребта, в зоні стегнової кістки і дистального відділу передпліччя, тобто в найбільш “критичних” щодо остеопоротичних переломів зонах. При дослідженнях стегнової кістки вимірювання МЩКТ проводили в зоні шийки, великого вертела, у трикутнику Варда (проксимальний відділ хребта, де скупчення губчастої кісткової тканини є найбільшим), а також оцінювали загальну мінеральну щільність. При дослідженні хребта оцінювали МЩКТ окремо кожного хребця поперекового відділу хребта, а також загальну мінеральну щільність.
Досліджували і аналізували наступні денситометричні параметри [С.І.Сміян, О.І.Масик, 2001]: 1) ВМС (bone mineral content) –вміст мінералів у кістковій тканини, г, який на 95% обумовлений солями кальцію; 2) BMD (bone mineral density) –мінеральна щільність кісткової тканини (МЩКТ), г/смпроекційної густини; вираховується за формулою: ВМС / Area; 3) Z-score (Z-індекс) –показник, що відображає відхилення мінеральної щільності кістки від середнього значення цього показника в контрольній групі відповідного віку; подається в % і SD (стандартне відхилення цього показника); 4) Т-score (Т-індекс) –відхилення від референтного значення пікової кісткової маси здорових людей молодого віку, розраховується аналогічно Z-індексу.
Для визначення щільності губчастої кістки центральної частини хребта проведено кількісну компютерну томографію (ККТ) 87 хворим на ЦП. ККТ виконувалася на апараті “Somaton CR” (“Siemens”) з оцінкою мінеральної щільності кісткової тканини на рівні L, L, L.
Остеопороз діагностували за умов відхилення показників щільності кісткової тканини більше -2,5 SD від нормальних величин (за шкалою Z для осіб 20-29 років та за шкалою Т для хворих старше 30 років); остеопенію при відхиленні показників щільності кісткової тканини від -1,0 до -2,5 SD від нормальних величин [Consensus Development Conference: Diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis, 1993]. Серед пацієнтів з остеопенічним синдромом виділяли остеопенію І-го ступеня (відхилення Т-індексу від -1,0 до -1,5 SD), остеопенію ІІ-го ступеня (відхилення Т-індексу від -1,5 до -2,0 SD), остеопенію ІІІ-го ступеня (відхилення від -2,0 до -2,5 SD) [С.І.Сміян, О.І.Масик, 2001].
З метою дослідження мінерального обміну проводили визначення концентрації загального і іонізованого кальцію, неорганічного фосфору і магнію в сироватці крові, екскрецію кальцію і фосфору із сечею, реабсорбцію фосфору, користуючись фотоколориметричними методиками. Розраховували концентраційні індекси для кальцію і фосфору. Для встановлення активності остеосинтетичних процесів в кістковій тканині проводили визначення концентрації остеокальцину в сироватці крові двоцентровим імуноферментним методом за допомогою тест-системи Osteometer BioTech A/S N-MIDTM Osteocalcin One Step ELISA (Данія) та активності лужної фосфатази фотоколориметричним методом. Для оцінки резорбтивних процесів визначали ступінь екскреції із сечею піридиноліну і деоксипіридиноліну імуноферментними методами, використовуючи ферментно-посилений “двоступеневий” сендвіч-тип імуноаналізу.
Визначення концентрації інтактного паратиреоїдного гормону (ПТГ) в сироватці крові проводили за допомогою набору “I-PTH ELISA” (DSL, USA), використовуючи ферментно-посилений “двоступеневий” сендвіч-тип імуноаналізу. Концентрацію активних метаболітів вітаміну D: 25-гідроксивітаміну D (25(ОН)D) і кальцитріолу або 1,25-дигідроксихолекальциферолу (1,25(ОН)D) проводили імуноферментним методом за допомогою наборів “25-OH-Vitamin D” і “1,25(OH)-Vitamin D” комерційної фірми “Immundiag” (США). Концентрацію тестостерону в сироватці крові хворих на ЦП визначали імуноферментним методом за допомогою набору “DSL-10-4000 Active Testosterone” (США).
Вміст цитокінів: інтерлейкіну-1(ІЛ-1), ІЛ-4, ІЛ-6, ІЛ-10 та тумор-некротизуючого фактора-(ТНФ-) –визначали в крові за допомогою комерційних наборів фірми “Cytimmune” (USA) методом імуноферментного аналізу у сендвіч-варіанті.
Імуноферментні дослідження проведено на імуноферментному аналізаторі “Stat Fax 303 Plus” (Awareness Technology. Inc.) в умовах імуноферментної і радіоімунної лабораторії Івано-Франківської обласної клінічної лікарні
Сформовано базу даних обстежених пацієнтів. Статистичний аналіз проводили з використанням критеріїв Стьюдента, , кореляційного і лінійного регресійного аналізів. Користувалися пакетами програм “Statistica 5,0” та Microsoft Excel .
Серед обстежених пацієнтів були виділені групи, в яких застосовували препарат остеотропної дії –“Кальцій-D-Нікомед” (фірма “Нікомед”, Норвегія), що вміщує 500 мг елементарного кальцію у вигляді солі карбонату кальцію та 200 МЕ ергокальциферолу. Препарат призначали пацієнтам у дозі 2 таблетки на добу ввечері, що становить достатню добову дозу кальцію і вітаміну D(1000 мг елементарного кальцію і 400 МЕ ергокальциферолу), з метою корекції структурно-функціональних порушень кісткової тканини у хворих на ХАГ і алкогольний ЦП (деклараційний патент на винахід А від 15.11.2002р.).
Препарат “Кальцій-D-Нікомед” отримували 84 хворих на ХАГ і 77 хворих на ЦП алкогольної етіології, що формували основну групу спостереження. Групу порівняння складали хворі на ХАГ (20 пацієнтів) і ЦП алкогольної етіології (40 пацієнтів), що не отримували препаратів остеотропної дії.
Ефективність терапії із застосуванням препарату “Кальцій-D-Нікомед” оцінювали за наступними критеріями (раціоналізаторська пропозиція №14/2472 від 7.02.2002р., ІФДМА): за клінічними показниками, змінами структурно-функціонального стану кісткової тканини, за коливаннями показників кісткового метаболізму і кальцій-фосфорного обміну.
Результати досліджень. При клінічному обстеженні хворих на ХАГ встановлено значну поширеність ортопедичної патології і високу частоту скарг з боку опорно-рухового апарату. Найчастіше при ХАГ діагностувалися артралгії (,6%), тендовагініти (,0%), міалгії (,9%). На момент обстеження реєструвалися обмеження рухомості суглобів (у 93 хворих –,1%) та деформації суглобів (у 77 хворих –,8%). Аналіз скарг і обєктивних даних дозволив встановити їх залежність від активності перебігу запального процесу при ХАГ. Частіше, ніж у контрольній групі, діагностувалися патологічні зміни будови тіла: вкорочення тулуба, поперековий гіперлордоз, сколіотичні викривлення. Наростання патологічної симптоматики вірогідно асоціювалося з віком як у контрольній, так і в групі хворих на ХАГ. Ці симптоми є непрямими ознаками остеопорозу й інших структурно-функціональних порушень кісткової тканини. Скарги на хронічний біль в спині подавали 91,04% пацієнтів похилого віку із ХАГ.
При проведенні двофотонної рентгенівської абсорбціометрії (ДРА) встановлено значні порушення структурно-функціонального стану кісткової тканини (СФС КТ) у хворих на ХАГ, вагомий відсоток яких становили пацієнти з остеопенічним синдромом і остеопорозом. Спостерігалося вірогідне зниження МЩКТ в поперековому відділі хребта (0,860,028 г/см, у контролі –,054,035 г/см; P<0,05), в шийці стегнової кістки (0,894,018 г/см, у контролі –,996,013 г/см; P<0,05), зоні Варда (0,883,026 г/см, у контролі –,001,039 г/см; P<0,05). Водночас відзначалося зниження насиченості кісток мінералами. При аналізі відхилень за Т-індексом у поперековій ділянці хребта і зоні Варда при ХАГ діагностувався здебільшого остеопенічний синдром І-го ступеня (Т-індекс=-1,38,02 SD і -1,13,054 SD відповідно); у ділянці шийки стегнової кістки Т-індекс становив -0,88,047 SD.
Основні клініко-денситометричні співставлення і висновування проведено стосовно двох найбільш “критичних” зон скелета щодо розвитку остеопорозу і його ускладнень –поперекового відділу хребта і шийки стегнової кістки. Загалом, за даними ДРА, у поперековій ділянці хворих на ХАГ у 14,6% хворих діагностовано нормальну кісткову тканину, у 72,8% остеопенічний синдром, у 12,6% остеопороз. У структурі порушень кісткової тканини вірогідно переважали пацієнти з остеопенічним синдромом І-го ступеня (31 пацієнт або 30,1%); дещо з меншою частотою діагностувався остеопенічний синдром ІІ-го ступеня –у 23 пацієнтів (22,3%); остеопенічний синдром ІІІ-го ступеня виявлено у 21 пацієнта (20,4%). У ділянці шийки стегнової кістки остеопороз верифіковано у 7,8% пацієнтів, нормальний стан кісткової тканини –у 20,39%, остеопенічний синдром –у 71,84%. Здебільшого реєструвався остеопенічний синдром І-го ступеня (37 хворих –,9%); остеопенічний синдром ІІ-го ступеня –у 27 хворих (26,21%), остеопенія ІІІ-го ступеня –у 10 осіб (9,7%). Встановлено високу частоту діагностики остеопорозу і остеопенії за Т- і Z-індексами у хворих на ХАГ у різних ділянках скелета (табл.1).
Таблиця 1.
Розповсюдженість остеопенії і остеопорозу у хворих на хронічний алкогольний гепатит
|
Т-індекс |
Z-індекс |
|
норма |
остеопенія |
остеопороз |
норма |
остеопенія |
остеопороз |
|
Поперековий відділ хребта |
|||||
|
(14,6%) |
(72,8%) |
(12,6%) |
(18,4%) |
(71,8%) |
(9,7%) |
|
Шийка стегнової кістки |
|||||
|
(20,4%) |
(71,8%) |
(7,8%) |
(27,2%) |
(67,9%) |
(4,9%) |
|
Великий вертел |
|||||
|
(39,8%) |
(54,4%) |
(5,8%) |
(44,7%) |
(53,4%) |
(1,9%) |
|
Трикутник Варда |
|||||
|
(13,6%) |
(71,8%) |
(14,5%) |
(17,4%) |
(70,9%) |
(11,7%) |
Примітка. Результати представлені в абсолютних цифрах та у відсотках (в дужках).
Висока частота виявлення остеопорозу, за даними Z-індексу, вказує на існування вірогідного впливу ХАГ на виникнення структурно-функціональних порушень кісткової тканини.
Таким чином, при дослідженні поперекового відділу хребта у 85,44% пацієнтів із ХАГ реєструвалися різні за виразністю порушення кісткової тканини; в ділянці шийки стегнової кістки –у 68,93% пацієнтів. Проте при дослідженні поперекового відділу хребта з більшою частотою і достовірністю діагностувався остеопороз, ніж у ділянках стегнової кістки. Отримані результати наголошують на необхідності вірного вибору обєкту досліджень при вимірюванні МЩКТ. Зважаючи, що остеопоротичні переломи в ділянці шийки стегнової кістки виникають здебільшого після 65 років, то саме у осіб похилого віку слід, насамперед, досліджувати цю ділянку, а в інших вікових групах обєктом досліджень має бути поперековий відділ хребта [D.T.Baran et al., 1998].
Для констатування частоти поширеності переломів кісток проведено анкетування 243 хворих на ХАГ (з них 103 пацієнта увійшли в основну групу спостереження). Встановлено, що переломи кісток остеопоротичного генезу мали 7 хворих на ХАГ (2,88%). Виникнення переломів залежало від тривалості захворювання і віку пацієнтів.
Оскільки вік постає однією з найголовніших детермінант втрат кісткової маси [В.В.Поворознюк, 1999], ми проаналізували зміни МЩКТ і частоту остеопорозу у хворих на ХАГ у віковому аспекті. У цих хворих спостерігалося залежне від віку зниження МЩКТ у всіх досліджуваних ділянках, проте вірогідні відмінності встановлено тільки для хворих середнього і похилого віку. У пацієнтів молодого віку (20-44 роки) остеопороз не діагностувався, втім з високою частотою визначався остеопенічний синдром:в люмбальній ділянці у 71,4% хворих, в шийці стегнової кістки –у 42,9%, в зоні Варда –у 67,9%. У середньому віці (45-59 років) остеопороз розпізнавався з однаковою частотою в поперековому відділі і зоні Варда –у 9,1% хворих, а в ділянці шийки стегнової кістки –у 4,5%. У хворих даної вікової групи здебільшого спостерігався остеопенічний синдром: у 75% пацієнтів в поперековій ділянці та у 86,4% хворих –в шийці стегнової кістки. У хворих похилого віку (60-74 роки) в зоні Варда остеопороз визначався з найбільшою частотою –у 35,5% хворих; у поперековій ділянці –у 29,1%, в шийці стегнової кістки –у 19,4%. Залишається високою частка хворих з остеопенічним синдромом; необхідно відзначити, що в похилому віці зникає частка хворих із нормальним станом кісткової тканини. Отже, найбільш повно негативний вплив ХАГ на СФС КТ реалізується в похилому віці. Формування остеопорозу і остеопенії в даної когорти пацієнтів зумовлено впливом як загальних остеопоротичних факторів, яким є вік хворих, так і впливом хронічногозапального процесу в печінці.
СФС КТ як характеристика функціональної спроможності та метаболічної активності кісткової системи постає інтегральним показником, оскільки він віддзеркалює сумарний вплив різних чинників, зокрема остеопорозогенних, на кісткову тканину. Досліджено вплив дефіциту маси тіла і активності процесу на розвиток остеопенічного синдрому і остеопорозу у хворих на ХАГ.
Серед відомих причин порушення процесів кісткового ремоделювання обговорюється дефіцит маси тіла, який вважають потужною детермінантою кісткової щільності [В.В.Поворознюк с соавт., 2002]. При ХАГ у 11,7% хворих встановлено дефіцит маси тіла (ІМТ коливався в межах 17,0-18,4 кг/м), що вірогідно асоціювалося з низькою кістковою масою і розвитком остеопорозу. Так, у 41,7% хворих із дефіцитом маси тіла зареєстровано остеопороз, а у решти –остеопенію. Насупроти, у хворих з надмірною масою тіла (54,4%) остеопороз не визначався.
Запалення і остеопороз пов’язані надзвичайно міцно. При виникненні запального процесу в організмі відіграють роль певні імунні фактори, які також активуються при остеопорозі [Е.Л.Насонов с соавт., 1998]. Відповідно до активності ХАГ змінюються денситометричні показники і частка хворих із структурно-функціональною неповноцінністю кісткової тканини. У хворих із мінімальною і помірною активностями ХАГ у поперековій ділянці діагностувався у переважній більшості остеопенічний синдром І-го ступеня, а при максимальній –остеопенія ІІ-го ступеня (Т-індекс=-1,58,04 SD). При дослідженні шийки стегнової кістки тільки при максимальній активності виявлялася остеопенія І-го ступеня (Т-індекс=-1,12,04 SD); в зоні Варда остеопенія І-го ступеня спостерігалася при помірній і максимальній активностях. У люмбальному відділі при мінімальній активності остеопенічний синдром виявлявся у 67,9% хворих, нормальний стан кістки –у 32,1%; при помірній активності ХАГ нормальний стан кістки спостерігався у 11,6%, остеопенія –у 81,4%, остеопороз –у 7,0% хворих. При максимальній активності нормальний СФС КТ реєструвався у 3,1%, втім вірогідно зросла частка хворих з остеопорозом (31,3%) і остеопенією (65,6%). При дослідженні шийки стегнової кістки остеопороз спостерігався тільки за умов максимальної активності патологічного процесу (25,0%), у решти хворих визначався остеопенічний синдром (75,0%). При помірній активності нормальний СФС КТ діагностувався у 9,3% пацієнтів, у 90,7% - остеопенія; при мінімальній активності нормальний стан КТ –у 60,7%, остеопенія –у 39,3%.
Таким чином, у хворих на ХАГ при наростанні симптомів активності патологічного процесу зростає частка хворих з остеопорозом і остеопенією. Враховуючи виявлений звязок між активністю ХАГ і розвитком структурно-функціональних порушень кісткової тканини, саме остеопенічний синдром може виступати своєрідним клініко-інструментальним маркером високої активності перебігу ХАГ.
Між групами пацієнтів з нормальною (Z-індекс>-1,0 SD) і зниженою (Z-індекс<-1,0 SD) МЩКТ встановлено вірогідні відмінності щодо активності АлАТ (t=3,78; P<0,01), АсАТ (t=2,13; P<0,05), Г-ГТП (t=3,12; P<0,01), холінестерази (t=2,67; P<0,05), концентрації загального білірубіну (t=4,16; P<0,001).Кореляційний аналіз дозволив встановити наступні звязки між МЩКТ і концентрацією загального білірубіну (у=-0,0015x,9714; R=0,51; r=-0,71; P<0,001), між МЩКТ і АсАТ (r=-0,63; P<0,01), МЩКТ і Г-ГТП (r=-0,67; P<0,01), МЩКТ і холінестеразою (r=0,61; P<0,05).Таким чином, виразність цитолітичного і холестатичного синдромів, порушення синтетичної функції печінки вагомо впливають на процеси кісткового ремоделювання, призводячи до зниження МЩКТ і формування остеопенічного синдрому.
Ще одним значущим фактором впливу на СФС КТ є менопауза. У доменопаузальному періоді остеопороз був виявлений у однієї жінки з 13 обстежених (11,1%). Нормальний стан кісткової тканини визначено у 44,4% жінок. Після настання менопаузи значно зросла частка хворих жінок з остеопорозом: він діагностувався в хворих (23,5%) серед 17 обстежених жінок. Зменшилася частка пацієнток із нормальним станом кісткової тканини і зросла частота виявлення остеопенії (70,6%).
У хворих на ЦП при клінічному обстеженні виявлено значну частоту скарг з боку опорно-рухового апарату. При алкогольному ЦП переважали скарги, повязані з дегенеративно-дистрофічними захворюваннями суглобів, тендиніти, тендовагініти (64,06%) і артралгії (49,2%); у хворих із ЦП HCV-етіології здебільшого діагностувалися міалгії (56,5%) і артрити (40,5%). Поширеність патологічних симптомів при алкогольному ЦП суттєво перевищувала показники контрольної групи та групи хворих на ХАГ. Відзначається також залежність симптомів від віку хворих і періоду постменопаузи в жінок. Загалом,у хворих на алкогольний ЦП значно частіше спостерігався хронічний больовий синдром в спині (66,7%), порушення осанки (42,1%), сколіотичні викривлення, а з віком наростали такі непрямі ознаки остеопенії, як верхньогрудний кіфоз і поперековий гіперлордоз.
При денситометричному дослідженні встановлено більш значущі втрати кісткової маси, ніж при ХАГ, а також більшу поширеність остеопенічного синдрому. У всіх дослідних зонах відзначлося вірогідне, порівняно з контролем, зниження МЩКТ, вмісту мінералів у кістці, а також показників відхилень від пікового значення кісткової маси (Т-індекс) і вікового показника (Z-індекс). Так, МЩКТ у ділянці поперекового відділу хребта при ЦП становила 0,744,036 г/см(P<0,05); в шийці стегнової кістки –,712,022 г/см(P<0,05);у зоні Варда –,692,028 г/см(P<0,001); у великому вертелі –,787,036 г/см(P<0,05). Узагалі в люмбальному відділі діагностувався остеопенічний синдром ІІ-го ступеня (Т-індекс=-1,91,02 SD); у ділянці шийки стегнової кістки і великому вертелі –остеопенія І-го ступеня (Т-індекс -1,45,033SDі -1,37,034 SD відповідно); у трикутнику Варда –остеопенія ІІІ-го ступеня (Т-індекс=-2,02,054 SD).
За даними ДРА, при дослідженні поперекового відділу у 69 хворих на ЦП визначено критичні денситометричні показники і встановлено діагноз остеопорозу (33,01%). Потрібно вказати на надзвичайно малий відсоток хворих (3 пацієнти –,44%), в яких зафіксовано нормальний стан КТ. У решти пацієнтів виявлено зниження МЩКТ і Т-індексу, що трактувалося нами як остеопенія. Так, у осіб (,9%) констатовано остеопенічний синдром І-го ступеня; у 66 (31,6%) –ІІ-го ступеня; у 42 хворих (20,1%) –ІІІ-го ступеня. Таким чином, у 98,6% хворих на цироз печінки виявляються вагомі порушення СФС КТ, що вимагає проведення адекватних профілактичних і лікувальних заходів. Для підтвердження високої частоти діагностики остеопорозу проведено компютерну томографію 87 хворим на алкогольний ЦП. При дослідженні трабекулярної речовини хребців за допомогою ККТ зниження щільності кістки (Т-індекс <-1 SD) виявлено у 55 осіб з 87 обстежених хворих (63,2%). З них розвиток остеопорозу мав місце у 29 хворих (33,3%). За даними ДРА, розвиток остеопенії за Т-індексом відзначено у 78 пацієнтів (60,9%). Формування остеопорозу при алкогольному ЦП, за тим же показником, відмічено в 48 пацієнтів (37,5%). Отже, при дослідженні стану кісткової тканини двома методами встановлено приблизно однакову кількість хворих із остеопорозом (33,3% за даними ККТ і 37,5% за даними ДРА) та низький відсоток пацієнтів із нормальним станом кісткової тканини (3,4% за даними ККТ і 1,56% за даними ДРА). Однакова кількість пацієнтів, в яких доведено остеопенію, свідчить про вагомий вплив захворювання на формування підвищених втрат кісткової маси та менш значущий вплив вікового фактора.
У ділянці шийки стегнової кістки остеопороз встановлено у 50 хворих на ЦП (23,9%), а нормальний стан кістки –у 11 осіб (5,3%). Остеопенічний синдром І-го і ІІ-го ступенів визначався у обстежених пацієнтів майже з однаковою частотою: у 50 хворих (23,9%) і 54 хворих (25,8%) відповідно. Остеопенію ІІ-го ступеня зареєстровано у 44 пацієнтів (21,1%).
Таким чином, перебіг ХАГ і ЦП супроводжується порушеннями МЩКТ і розвитком генералізованого остеопорозу. Зміни в аксіальному скелеті, в різних ділянках стегнової кістки вказують на системний характер уражень кісткової тканини при патології печінки. Вираженість патологічних змін збільшується при ЦП порівняно з ХАГ.
Для констатування частоти поширеності переломів кісток проведено анкетування 203 хворих на алкогольний ЦП, 161 хворого із ЦП HCV-етіології та 30 хворих із ЦП HBV-етіології. Встановлено, що переломи кісток остеопоротичного генезу мали 26 пацієнтів із ЦП різної етіології (6,59%). Виникнення переломів залежало від тяжкості перебігу і тривалості захворювання. Переломи кісток частіше реєструвалися у чоловіків та при алкогольному генезі ЦП.
З віком серед хворих на ЦП зростала частка осіб з остеопорозом і суттєво зменшувалася кількість пацієнтів із нормальною КТ. Аналізуючи результати денситометричних досліджень у поперековому відділі хребта, слід зауважити, що в похилому віці у структурі порушень кісткової тканини вірогідно переважає остеопоротичний процес, а нормальний стан кісткової тканини взагалі не визначається. Нормальну МЩКТ зафіксовано тільки у хворих молодого віку. Загалом, за даними Т-індексу, остеопороз у люмбальному відділі діагностувався в 9,6% хворих у віці 20-44 роки; у 30,7% пацієнтів середнього віку та в 53,6% хворих похилого віку. У ділянці шийки стегнової кістки, за даними Т-індексу, у пацієнтів молодого віку остеопороз спостерігався в 1,9% випадків, у хворих середнього віку –у 21,6%, у похилому віці –у 43,5%. У зоні Варда остеопороз діагностувався у 17,3% хворих молодого віку, у 33,0% у середньому віці та у 63,8% пацієнтів похилого віку.
Аналіз вікових особливостей порушень СФС КТ при хронічних недугах печінки засвідчив, що найвагоміші зміни відбуваються в похилому віці (у хворих на ХАГ і ЦП) та в молодому віці (у хворих на ЦП). Отже, вік постає важливою детермінантою, що визначає ступінь ураження кісткової тканини, її вразливість, швидкість розвитку остеопорозу і його поширеність і, таким чином, спрямовує проведення профілактичних і лікувальних заходів. Найбільш вразливими місцями є поперековий відділ хребта, ділянка зони Варда і шийка стегнової кістки, де остеопороз і остеопенія виявляються приблизно з однаковою частотою.
По мірі наростання активності і тяжкості перебігу захворювання, гепатоцелюлярної недостатності на перший план у клінічній симптоматиці ЦП виходять їх ускладнення, повязані з посиленням катаболічних процесів, одним із проявів котрих є значна втрата маси тіла, міопатія тощо. При ЦП алкогольної етіології 18,02% пацієнтів мали дефіцит маси тіла (середній показник ІМТ становив 18,10,1 кг/м; P<0,01), при ЦП HCV-етіології –,67% (середній ІМТ –18,40,2 кг/м; P<0,05). У цілому, у 89,8% обстежених осіб виявлено вірогідне зниження ІМТ. У хворих із ЦП алкогольної етіології при дефіциті маси тіла остеопороз спостерігався у 65,2% хворих, а нормальна МЩКТ не визначалася. Натомість при нормальних показниках ІМТ у 15,4% пацієнтів реєструвався нормальний стан кісткової тканини і у такої ж частки хворих –остеопороз. При ЦП HCV-етіології при дефіциті маси тіла остеопороз діагностувався у 71,4%, а при нормальному ІМТ не визначався в жодного пацієнта. Для хворих на ЦП алкогольної етіології кореляційний звязок між МЩКТ і ІМТ становив r=0,62 (P<0,05); для хворих із ЦП HCV-етіології –r=0,60 (P<0,05).
Етіологічний фактор хронічних захворювань печінки також відіграє важливу роль у формуванні структурно-функціональної неповноцінності кісткової тканини. Різні етіологічні фактори запускають відмінні за інтенсивністю, тривалістю і прогнозом патологічні механізми, що прямо чи опосередковано впливають на кісткове ремоделювання. Проаналізовано зміни МЩКТ і розповсюдження остеопенії і остеопорозу у хворих на ЦП залежно від етіологічних факторів. Найбільш змінені денситометричні показники спостерігаються при алкогольному генезі захворювання. Загалом по групі у цих пацієнтів визначався остеопенічний синдром ІІІ-го ступеня при дослідженні хребців (Т=-2,080,04 SD) і зони Варда (Т=-2,160,05 SD) та остеопенія ІІ-го ступеня при дослідженні шийки стегнової кістки (Т=-1,600,02 SD). При ЦП HCV-етіології, загалом, визначався остеопенічний синдром ІІ-го ступеня при дослідженні люмбального відділу (Т=-1,980,03 SD) і шийки стегнової кістки (Т=-1,510,04 SD), а в зоні Варда спостерігався остеопенічний синдром ІІІ-го ступеня (Т=-2,040,04 SD). Встановлено залежність поширеності остеопенії і остеопорозу від етіології ЦП (табл.2).
Остеопороз з високою частотою діагностувався у хворих на ЦП алкогольної етіології, а також, незалежно від етіології, у зоні трикутника Варда, де згуртована переважно губчаста кісткова тканина, і в поперековому відділі хребта. У жодного пацієнта із ЦП HBV-етіології остеопороз не зареєстровано, а в структурі порушень домінував остеопенічний синдром. При ЦП HCV-етіології остеопороз визначався з однаковою частотою (30,4%) в хребті і зоні Варда. Отже, етіологічні фактори значною мірою обумовлюють виразність змін кісткового ремоделювання і МЩКТ. Незважаючи на те, що патологічні процеси і метаболічні зрушення, що виникають при ЦП, безпосередньо впливають на СФС КТ, викликаючи формування остеопенічного синдрому, глибина і виразність цих змін залежить від етіологічного фактора.
Оцінено вплив гепатоцелюлярної недостатності на СФС КТ. Хворі були розподілені на групи відповідно до індексу функціональної недостатності печінки за критеріями Чайльд-Пью. Відмічалося прогресуюче зниження МЩКТ і інших денситометричних показників, виміряних у різних ділянках скелета, відповідно до наростання ступеня гепатоцелюлярної недостатності. При дослідженні поперекового відділу хребта у хворих на ЦП алкогольного генезу класу С визначався остеопенічний синдром ІІІ-го ступеня (Т-індекс=-2,330,02 SD), а при компенсації і субкомпенсації процесу (класи А і В) –остеопенія ІІ-го ступеня. Високі значення Z-індексу (остеопенічний синдром ІІ-го ступеня) вказують на пряму залежність виявлених змін від основного захворювання. Окрім цього, виявлено достовірні різниці між показниками МЩКТ у хворих класу А і класу С (P<0,05).
Таблиця 2
Розповсюдженість остеопенії і остеопорозу у хворих на цироз печінки залежно від етіології
|
Групи |
Т-індекс |
Z-індекс |
|
норма |
остеопенія |
остеопороз |
норма |
остеопенія |
остеопороз |
|
Цироз печінки HBV-етіології (n=12) |
Поперековий відділ хребта |
||||
|
(8,3%) |
(91,7%) |
(66,7%) |
(33,3%) |
||
|
Шийка стегнової кістки |
|||||
|
(4,7%) |
(58,3%) |
(66,7%) |
(33,3%) |
||
|
Трикутник Варда |
|||||
|
(25,0%) |
(58,3%) |
(16,7%) |
(58,3%) |
(41,7%) |
|
|
Цироз печінки HCV-етіології (n=69) |
Поперековий відділ хребта |
||||
|
(69,6%) |
(30,4%) |
(8,7%) |
(66,7%) |
(24,6%) |
|
|
Шийка стегнової кістки |
|||||
|
(4,3%) |
(75,4%) |
(20,3%) |
(8,7%) |
(73,9%) |
(17,4%) |
|
Трикутник Варда |
|||||
|
(1,4%) |
(68,2%) |
(30,4%) |
(1,4%) |
(81,2%) |
(17,4%) |
|
Алкогольний цироз печінки (n=128) |
Поперековий відділ хребта |
||||
|
(1,56%) |
(60,9%) |
(37,5%) |
(4,7%) |
(61,7%) |
(33,6%) |
|
Шийка стегнової кістки |
|||||
|
(2,3%) |
(69,5%) |
(28,1%) |
(3,9%) |
(71,9%) |
(24,2%) |
|
Трикутник Варда |
|||||
|
(0,8%) |
(53,1%) |
(46,1%) |
(0,8%) |
(60,1%) |
(39,1%) |
Примітка: результати представлено в абсолютних цифрах і %.
Аналогічні тенденції зареєстровано у хворих на ЦП HCV-етіології. У поперековому відділі хребта при компенсації процесу спостерігався остеопенічний синдром ІІ-го ступеня (Т-індекс=-1,71,02 SD), а при декомпенсації ЦП –ІІІ-го ступеня (Т-індекс=-2,14,02 SD). Для всіх показників встановлено статистично достовірні різниці між групами хворих у стадії компенсації і декомпенсації ЦП. Прогресуюче зниження показників МЩКТ і насиченості кісток мінералами в різних ділянках скелета при наростанні симптомів функціональної недостатності печінки дозволяє стверджувати про генералізований характер остеопоротичного процесу.
При алкогольному ЦП у поперековому відділі при компенсації процесу (клас А) остеопороз діагностувався у 4,8% хворих, при субкомпенсації (клас В) –у 29,2%, при декомпенсації (клас С) –у 84,2%. Нормальний стан КТ спостерігався тільки у пацієнтів класу А (4,8%). У шийці стегнової кістки при компенсації процесу остеопороз не визначався, а здебільшого діагностувався остеопенічний синдром (95,2%). При субкомпенсації ЦП остеопороз встановлено у 27,1% хворих, при декомпенсації –у 60,5%. У хворих на ЦП HCV-етіології в люмбальному відділі хребта у стадії компенсації в усіх обстежених реєструвався остеопенічний синдром; при субкомпенсації у 20,7% хворих зафіксовано остеопороз, а при декомпенсації –у 68,2%. У ділянці шийки стегнової кістки при компенсації ЦП у 11,1% хворих визначено остеопороз, а у 16,7% –нормальний стан кісткової тканини. При наростанні симптомів декомпенсації збільшувалася частка хворих з остеопорозом: при субкомпенсації –,8%, при декомпенсації – 36,4%. Порівняння частоти виявлення остеопорозу при ЦП алкогольної і HCV-етіології дозволяє стверджувати, що при алкогольному ураженні печінки відзначаються більш глибокі зміни СФС КТ та з більшою частотою діагностується остеопороз.
З метою визначення найбільш значущих факторів у формуванні порушень СФС КТ проведено аналіз впливу чинників, що визначають ступінь функціональної недостатності печінки. Встановлено, що у хворих на ЦП значно більша кількість факторів здійснює патологічний вплив на кісткову тканину порівняно із хворими на ХАГ. Так, вагомості набувають такі клінічні і лабораторні чинники, як тривалість захворювання, індекс маси тіла, наявність асцитично-набрякового синдрому, рівень альбумінів, протромбіновий індекс, виразність цитолітичного і холестатичного синдромів. Встановлено кореляційні звязки між МЩКТ і наявністю асцитично-набрякового синдрому (r=-0,48; P<0,05),рівнем загального білірубіну (r=-0,63; P<0,01), активністю АсАТ (r=-0,59; P<0,05),холінестерази (r=0,58; P<0,05),рівнем альбуміну (r=0,54; P<0,05)тривалістю захворювання (r=-0,49;P<0,05). Найбільшу кількість достовірних звязків між МЩКТ і клініко-біохімічними параметрами встановлено для хребта, а також для зони Варда, тобто для тих ділянок, де згуртована, власне, губчаста кісткова тканина. Особливо істотне значення має той факт, що зниження МЩКТ у всіх ділянках, що аналізувалися, достовірно корелювали зі значеннями індексу функціональної недостатності печінки, порушеннями білкового обміну і гіпербілірубінемією. Таким чином, у зниженні МЩКТ і формуванні остеопенічного синдрому при ЦП відіграють роль фактори, повязані із функціональною активністю печінки, тяжкістю перебігу захворювання. Поряд із цим, вагомим є фактор віку, який є загальним чинником ризику остеопорозу.
На СФС КТ здійснював негативний вплив період постменопаузи. Так, у хворих на алкогольний ЦП з настанням менопаузи вірогідно зростала частка хворих на остеопороз. У доменопаузальному періоді остеопороз зареєстровано в 2 хворих жінок (15,4%), а в постменопаузі –у 10 (55,6%). У всіхжінок з остеопорозом тривалість ЦП перевищувала 3 роки (середня тривалість 4,8,4 роки), відзначався тяжкий перебіг, стадія декомпенсації, з виразним больовим синдромом у суглобах, у трьох жінок діагностовано реактивний артрит із рецидивуючими синовітами, міалгії. У двох жінок виявлено остеопоротичні переломи.
Узагальнюючи результати, отримані при дослідженні кісткової тканини у хворих із хронічними захворюваннями печінки, можна стверджувати, що перебіг ХАГ і ЦП супроводжується порушеннями структурно-функціонального стану кісткової тканини, які постають важливим клінічним симптомом і патогенетично повязані з основними клініко-лабораторними показниками активності і тяжкості перебігу цих захворювань. Кісткова тканина виступає органом-мішенню при хронічній патології печінки, на яку спрямована запальна агресія та накладають відбиток численні біохімічні, метаболічні і гормональні порушення. Захворювання печінки викликають зміни як в губчастій, так і в компактній тканинах, уражають різні ділянки скелета, що засвідчує генералізований характер уражень кісткової системи. Отже, хронічні захворювання печінки постають незалежним фактором розвитку остеопенії і остеопорозу, що дозволяє говорити про існування гепатогенної остеопатії.
Аналізуючи проблему гепатогенних остеопеній, першою чергою, звертають увагу на ятрогенний компонент, повязаний із застосуванням глюкокортикоїдів у певної частини хворих, інших специфічних методів лікування, періодом постменопаузи в жінок. Поряд із цим, ймовірні патофізіологічні взаємозвязки ремоделювання кістки і хронічних захворювань печінки значно ширші та певною мірою зумовлені проявами “системності” і розширенням плацдарму біохімічних та імунологічних порушень, що виходять за межі гепатобіліарної зони. Тому так важливо визначити ключові механізми патогенезу втрат кісткової тканини при хронічних недугах печінки.
Дослідження мінерального обміну дозволило встановити значні порушення у хворих на ХАГ і ЦП. Так, перебіг ХАГ вірогідно асоціювався з гіпокальціємією (загальний кальцій –,28,03 ммоль/л проти у контролі –,56,02 ммоль/л, P<0,01; іонізований кальцій –,06,04 проти у контролі –,25,02 ммоль/л, P<0,05), з підвищеними втратами кальцію із сечею (7,97,6 ммоль/добу, у контролі –,86,4 ммоль/добу, P<0,01), низькою сироватковою концентрацією магнію (0,68,03 ммоль/л, у контролі –,17,05, P<0,05). Зміни в обміні фосфору у хворих на ХАГ виявилися мінімальними і невірогідними. Вираженість дисбалансу кальцій-фосфорного обміну залежала від ступеня активності ХАГ. Між групами хворих із низькою і високою активністю процесу встановлено вірогідні відмінності стосовно всіх показників, що засвідчує вплив активності на мінеральний обмін. Встановлено кореляційні звязки між концентраціями в сироватці крові загального кальцію і білірубіну (r=-0,60; P<0,01), активністю АлАТ (r=-0,59; P<0,01), Г-ГТП (r=-0,68; P<0,01), загальним білком (r=0,56; P<0,05). Діагноз остеопорозу при ХАГ вірогідно асоціюється із гіпокальціємією, гіперкальціурією, зниженою реабсорбцією фосфору в нирках. Встановлено кореляційні звязки між показниками мінерального обміну і МЩКТ. Так, концентрація загального кальцію в сироватці крові (r=0,67; P<0,05), його екскреція із сечею (r=-0,64; P<0,05), екскреція фосфору із сечею (r=0,44; P<0,05) міцно і вірогідно корелюють із МЩКТ.
У хворих на ЦП відзначається стала гіпокальціємія. Дефіцит кальцію в сироватці крові формується на тлі підвищених втрат кальцію із сечею (добова екскреція 7,721,8 ммоль/л), що підтверджує концентраційний індекс. Відзначається також нормофосфатемія і тенденція до підвищення втрат фосфору із сечею, гіпомагніємія. Глибина порушень мінерального обміну залежала від етіології ЦП. Так, при алкогольному ЦП концентрація загального кальцію становила 2,150,03 ммоль/л (P<0,001), добова екскреція із сечею –,142,2 ммоль/добу (P<0,01). При ЦП HCV-етіології вміст загального кальцію і його екскреція становили 2,230,03 ммоль/л (P<0,05) і 6,821,4 ммоль/добу (P<0,05) відповідно. При HBV-етіології ЦП: 2,290,02 ммоль/л (P<0,05) і 5,671,2 ммоль/добу (P>0,05) відповідно. Зміни кальцій-фосфорного обміну і концентрації магнію визначалися ступенем гепатоцелюлярної недостатності. Так, при декомпенсації ЦП встановлено різко виражений кальцієпенічний синдром, гіпомагніємію, підвищені втрати фосфору із сечею. Показники обміну кальцію вірогідно корелюють із маркерами дисфункції печінки: концентрацією білірубіну, загального білка, активністю АсАТ. Отже, у хворих на ХАГ і ЦП різної етіології спостерігаються істотні порушення мінерального обміну, що, з одного боку, відображає вплив різних гормонів на гомеостаз кальцію і фосфору, а з іншого негативний вплив власне патології печінки. Кореляційні звязки між показниками кальцій-фосфорного обміну і показниками цитолізу, мезенхімально-запального синдрому, маркерами гепатодепресії і холестазу дозволяють стверджувати, що порушення гомеостазу кальцію, фосфору і магнію є важливим симптомом і невідємним проявом хронічних недуг печінки, відтак дисбаланс мінерального обміну вірогідно асоціюється зі ступенем активності ХАГ і виразністю декомпенсації при ЦП.
Аналізуючи кістковий метаболізм при ХАГ і ЦП, потрібно зазначити, що, залежно від етіології захворювань печінки, спостерігалися різноспрямовані зміни маркерів формування і резорбції кістки, що зумовлювали певні вариіанти, різну інтенсивність і напрямок кісткового обміну. Проведені дослідження дозволили встановити найбільшу чутливість маркерів кісткового ремоделювання: остеокальцину (ОК) як маркера остеосинтезу і екскреції піридиноліну (Пр) і деоксипіридиноліну (ДПр) із сечею як маркерів резорбції КТ.
При дослідженні активності кальцій-регулюючих гормонів встановлено вірогідні відмінності між групами хворих на ХГ і ЦП, а також залежність змін від клініко-лабораторних показників перебігу недуг печінки. У всіх хворих на ХАГ відзначали вірогідне зниження вмісту обох активних метаболітів вітаміну D. Концентрація 25-гідроксивітаміну D знижувалася в 1,8 разів порівняно із контролем (14,674,84 нг/мл проти 26,76,27нг/мл; P<0,01),а концентрація 1,25-дигідроксихолекальциферолу –у 1,6 разів(,78,33 пг/мл проти ,47,54 пг/мл; P<0,01).
Зменшення вмісту активних метаболітів вітаміну D відзначено в усіх хворих на ЦП. Так, у хворих із ЦП HCV-етіології відзначалося вірогідне суттєве зниження концентрації кальцидолу на 62,44%; при алкогольному ЦП зниження рівнів метаболітів вітаміну D виявилося ще істотнішим –на 68,01%. Вміст кальцитріолу також вірогідно знижувався в 2,8 разів при ЦП HCV-етіології і в 4,4 рази при алкогольному. Концентрація активних метаболітів вітаміну Dзалежала від ступеня дисфункції печінки, найнижчі рівні зареєстровано при декомпенсації ЦП. Більш вагоме зниження рівня першого метаболіту гідроксилювання вітаміну D вказує на важливе значення функції печінки у підтриманні нормальної концентрації цього вітаміну. Таким чином, низький рівень гідроксилювання вітаміну D в печінці зумовлює низький рівень другого етапу гідроксилювання і, як наслідок, порушення кальцієвого обміну, вторинний гіперпаратиреоїдизм, розвиток демінералізації скелета, остеопенічний стан і остеопороз.
Концентрація ПТГ залежала від етіологічного фактора і ступеня гепатоцелюлярної недостатності.Так, при ЦП вірусної етіології (HCV-; HBV-етіологія) відзначалося вагоме вірогідне зростання рівня цього гормону. Так, при ЦП HCV-етіології концентрація ПТГ збілшувалася в 5,4 рази, при ЦП HBV-етіології –в 4,6 разів. При алкогольному ЦП, навпаки, встановлено зниження концентрації ПТГ –,8,6 пг/мл (у контролі –,2,4 пг/мл). При вірусному і алкогольному ураженнях печінки формуються різноспрямовані зміни кісткового метаболізму: із переважанням резорбтивних процесів при ЦП HCV- i HBV-етіології та пригніченням здебільшого процесів остеосинтезу при алкогольному генезі патології печінки. Ймовірно, коливання концентрації ПТГ зумовлюють різну швидкість метаболічних процесів у кістці. При ЦП HCV- i HBV-етіології високі концентрації ПТГ і вторинний гіперпаратиреоз створюють умови для високого рівня кісткового обміну, на тлі якого й відбуваються підвищені втрати кісткової маси. Концентрація ПТГ також вірогідно змінювалася при різних ступенях гепатоцелюлярної недостатності. Відмітною особливістю є те, що тільки при ЦП HCV-етіології відзначається вірогідна залежність концентрації паратгормону від ступеня дисфункції печінки; при алкогольному генезі захворювань такої закономірності не встановлено. Отримані результати засвідчують важливу роль розвитку вторинного гіперпаратиреозу у виникненні остеопатичного синдрому при хронічних захворюваннях печінки. Вміст ПТГ при ЦП HCV-етіології корелював із маркерами резорбції кісткової тканини (із піридиноліном –r=0,67; P<0,01), МЩКТ в ділянці променя (r=-0,61; P<0,01) та не виявляв залежності з концентрацією ОК.
Загальний рівень тестостерону виявився пониженим у пацієнтів із ЦП порівняно з контрольною групою. Так, у контролі концентрація загального тестостерону становила 564,758,3 нг/дл, у хворих на ЦП алкогольної етіології –,364,7 нг/дл (P<0,001), у хворих на ЦП HCV-етіології –,952,3 нг/дл (P<0,01). Фактично, у 121 із 139 (87,05%) обстежених пацієнтів чоловічої статі рівні тестостерону були пониженими. Концентрація тестостерону також залежала від ступеня гепатоцелюлярної недостатності: найнижчі рівні гормону визначені у хворих класу С (P<0,01). Водночас у хворих із остеопорозом спостерігалася нижча концентрація тестостерону (312,853,3 нг/дл), ніж при остеопенії (407,349,9 нг/дл; P<0,05). Встановлено також міцний вірогідний кореляційний звязок між концентрацією тестостерону і МЩКТ поперекового відділу хребта (r=0,79; P<0,05). Таким чином, у патогенезі втрат кісткової маси, повязаної із хронічними захворюваннями печінки, гіпогонадизм може вважатися одним із провідних факторів, особливо при алкогольному ураженні.
Отже, проведені дослідження дозволяють стверджувати, що остеопороз і остеопенічний синдром, що розвиваються при ХАГ і ЦП, відзначаються значною патогенетичною гетерогенністю, оскільки в підгрунті пришвидшених втрат кісткової маси лежать різні зміни процесів кісткового ремоделювання. Водночас особливості мінерального обміну, кісткового метаболізму і стану гормональних систем залежать від функціональної недостатності печінки, ступеня активності процесу і виразності декомпенсації, а також від етіології хронічних захворювань печінки.
В останні роки зявилися нові дані стосовно звязку між маркерами запалення і остеопорозу. Припускають, що цитокіни відіграють важливу роль не тільки в ініціації запального процесу [В.Т.Ивашкин, 1998], але й в регуляції активності остеокластів і остеобластів [Е.Л.Насонов с соавт., 2000; L.Rifas, 1999]. Тому імунопатологічні механізми, що займають провідне місце і в патогенезі ХГ і ЦП, розглядаються нами з позиції їх потенційного і припустимого впливів на ремоделювання кістки. Кліренс цитокінів здійснюється, головним чином, печінкою. Гіпоксія та ішемія, токсичне ураження печінки і її хронічне запалення знижують елімінацію цитокінів, призводячи до підвищення їх концентрації в крові і системного впливу на організм [Н.Г.Вірстюк, 2001; Є.М.Нейко, Н.Г.Вірстюк, 2001; В.С.Тимохов с соавт., 1997; C.McClain et al., 1993].
У хворих на ХАГ (18,47,67 пг/мл; P<0,05) і ЦП як алкогольної (22,48,пг/мл; P<0,01), так і HCV-етіології (24,87,54 пг/мл; P<0,01), вірогідно зростає концентрація ТНФ-в сироватці крові (у контролі –,34,33 пг/мл). Найвищі концентрації цього цитокіну встановлено при високій активності ХАГ і ЦП НCV-етіології. При аналізі взаємозвязків концентрації ТНФ-з маркерами резорбції і формування кісткової тканини отримано наступні дані: кореляційний звязок між ТНФ-і МЩКТ складав r=-0,74 (P<0,01); остеокальцином (r=-0,48; P<0,05); піридиноліном (r=0,66; P<0,01), що засвідчує роль ТНФ-в активації кісткової резорбції.
Синергічно з ТНФ-діє ІЛ-1.У всіх обстежених хворих спостерігали суттєву гіперцитокінемію, яка корелювала з тяжкістю перебігу недуги і визначала виразність синдрому загальної системної відповіді.При ХАГ концентрація ІЛ-1не залежала від активності процесу: у всіх пацієнтів відзначили підвищені рівні цитокіну (54,12,33 пг/мл; у контролі –,36,12 пг/мл; P<0,01). При ЦП концентрація ІЛ-1наростала відповідно до ступеня гепатоцелюлярної недостатності. ІЛ-1виявляє тісні кореляційні звязки як із показниками дисфункції печінки, так і з остеомаркерами: з МЩКТ –r=-0,63 (P<0,01), остеокальцином –r=-0,52 (P<0,05) та піридиноліном –r=0,62 (P<0,05).
Аналогічні зміни відмічено і при вивченні вмісту ІЛ-6 у сироватці крові. У хворих на хронічний алкогольний гепатит зростання концентрації ІЛ-6 залежало від ступеня активності захворювання (у середньому –,07,93 пг/мл; у контролі –,28,12 пг/мл; P<0,001). При ЦП ступінь цитокінемії залежала від виразності симптомів гепатоцелюлярної недостатності, тобто при наростанні симптомів декомпенсації вірогідно зростала концентрація ІЛ-6 у сироватці крові. Підвищення рівня ІЛ-6 корелювало з показником піридиноліну (r=0,63; P<0,05) і не повязано з вмістом остеокальцину. Тісний кореляційний звязок з МЩКТ (r=-0,67; P<0,05) демонструє участь ІЛ-6 у процесах резорбції кісткової тканини при захворюваннях печінки, а його концентрація визначає інтенсивність кісткових втрат.
Ми дослідили також активність цитокінів, що володіють антизапальними властивостями, –ІЛ-4 і ІЛ-10. Численними дослідженнями доведено, що вони проявляють не тільки протизапальну активність, але й антиостеопоротичні ефекти, впливаючи на процеси дозрівання остеокластів, прямо і опосередковано гальмуючи остеокласт-опосередковану резорбцію кістки [J.M.Owens et al., 1996; A.Shioi et al., 1991; K.Watanabe, Y.Tanaka, 1990].У пацієнтів із ХАГ і ЦП різної етіології виявлено різноспрямовані зміни ІЛ-10, що вказує на різну участь імунних медіаторів запалення у патогенезі цих недуг. У хворих з алкогольним генезом ХГ рівень ІЛ-10 зростав приблизно в 3 рази і становив 9,56,07 нг/мл (у контролі –,45,24 нг/мг; P<0,05). При цьому концентрація ІЛ-10 не залежала від ступеня активності ХАГ. У хворих із ЦП рівні ІЛ-10 були суттєво зниженими, особливо при алкогольному. Ми не встановили вірогідних залежностей між концентрацією ІЛ-10 у сироватці крові і виразністю гепатоцелюлярної недостатності, проте його вміст суттєво коливався залежно від етіологічних факторів ЦП. Так, вміст ІЛ-10 при ЦП HCV-етіології становив 4,87,67 нг/мл (P<0,),при алкогольному ЦП–,78,07 нг/мл(P<0,001). При дослідженні кореляційних звязків з остеомаркерами виявлено наступні співвідношення: кореляційний звязок ІЛ-10 із МЩКТ (r=0,58; P<0,05), остеокальцином (r=0,46; P<0,05), піридиноліном (r=-0,67; P<0,01).
Виявлено аналогічні зміни рівнів ІЛ-4 змінам концентрації ІЛ-10. При ХАГ його концентрація помітно зростає, а при ЦП –вірогідно знижується, особливо при алкогольному (P<0,05). Концентрація ІЛ-4 виявляє наступну кореляційну залежність: із МЩКТ (r=0,66; P<0,01), остеокальцином (r=0,64; P<0,05), піридиноліном (r=-0,42; P<0,01).
Таким чином, при ХАГ і ЦП не тільки підвищується кількість прозапальних цитокінів, але й вірогідно знижується системний рівень їх опозиційних пулів, що призводить до істотного дефекту цитокінової мережі.Профіль цитокінів, встановлений в нашому дослідженні, може мати самостійне значення в регуляції кісткового метаболізму і сприяти порушенню динамічної рівноваги між процесами резорбції і формування кісткової тканини. Наявність тісних кореляційних відносин між прозапальними цитокінами, МЩКТ і маркерами кісткового метаболізму у хворих на ЦП різної етіології підкреслює вагому роль цитокінопосередкованих механізмів у патогенезі гепатогенних остеопеній.
Висока частота діагностики остеопенічного синдрому і остеопорозу, які якісно погіршують життя пацієнтів, наголошують на необхідності застосування препаратів остеотропної дії з метою збереження кісткової маси, попередження переломів кісток, зменшення інтенсивності больового синдрому в хребті і суглобах, а також покращання якості життя хворих із хронічними недугами печінки.
Застосування в комплексній терапії хворих на ХАГ препарату “Кальцій-D-Нікомед” сприяло збільшенню МЩКТ поперекового відділу хребта і насиченості кісток мінералами. Так, через 12 місяців спостереження МЩКТ у дослідній групі вірогідно зросла на ,37% (P<0,05), а в групі порівняння –зменшилася на 3,99%(P<0,05). Під впливом лікування також вірогідно зменшувалася ступінь кальціурії при зростанні і стабілізації концентрації загального кальцію в сироватці крові. В основній дослідній групі до початку лікування було 10 хворих з остеопорозом і 58 хворих з остеопенічним синдромом; через 12 місяців зменшилася часткахворих з остеопорозом (8 пацієнтів) та у 2-х хворих відзначено нормальний стан КТ. У групі порівняння спостерігається прогресуюче погіршення стану КТ і збільшення кількості пацієнтів з остеопорозом (3 хворих до початку спостереження, 5 хворих - через 12 місяців). Щодо Т-індексу, то в дослідній групі спостерігається його позитивний приріст –+0,29 SD, а в групі порівняння –зменшення (-0,08 SD). Для оцінки різниць в ефективності лікування в групах порівняння ми використали критерій . Порівнюючи основну групу і групу порівняння, дорівнював 10,37 (Р=0,0293). Тобто застосування препарату “Кальцій-D-Нікомед” у дозі 2 табл. на добу виявився ефективним засобом стабілізації кісткової маси у хворих на ХАГ. Відсутність небажаних ефектів, притаманних активним метаболітам вітаміну D, –гіперкальціємії та гіперкальціурії, дозволяє широко використовувати цей препарат у корекції структурно-функціональних порушень кісткової тканини при хронічних недугах печінки.
Застосування в комплексній терапії хворих на алкогольний ЦП препарату “Кальцій-D-Нікомед” вірогідно покращувало СФС КТ. Через 12 місяців у дослідній групі МЩКТ зростала на 7,94% (P<0,05), на 18,81% покращувався мінеральний склад кістки (P<0,05), зростали індексні параметри. Так, Т-індекс змінювався з -2,090,02 SD до -1,850,04 SD (P<0,05); Z-індекс –з -1,780,03 SD до -1,650,03 SD (P<0,05). За час спостереження зменшилася частка хворих з остеопорозом (38 хворих до початку лікування, 34 пацієнти через 12 місяців). У групі порівняння спостерігається неухильне погіршення денситометричних показників. Так, через 1 рік відзначається зниження МЩКТ, вмісту мінералів у кістці, що обєктивно засвідчують індекси Т і Z. Відсутність остеопротекторної терапії зумовлює посилення негативного впливу різних факторів (метаболічних, гормональних тощо) на кісткову систему при прогресуванні ЦП. Зростає кількість хворих з остеопорозом (10 осіб до початку спостереження, 12 хворих через 12 місяців). Застосування препарату “Кальцій-D-Нікомед” достовірно корегувало прояви кальціпенічного синдрому, сприяло зменшенню втрат кальцію із сечею, вірогідно збільшувало концентрацію активних метаболітів вітаміну D. При порівнянні даних основної дослідної групи і групи порівняння складав 9,23 (Р=0,0317). Тобто застосування препарату “Кальцій-D-Нікомед” є ефективним засобом сповільнення втрат кісткової маси, попередження виникнення остеопорозу та його ускладнень у хворих на ЦП.
ВИСНОВКИ
- У дисертаційній роботі представлено теоретичне узагальнення і вирішення наукової проблеми, повязаної із вивченням патогенезу, діагностикою і лікуванням остеопорозу, асоційованого із хронічними захворюваннями печінки. Сформульовано концепцію гепатогенної остеопатії, патогенетично повязаної з основними клініко-лабораторними характеристиками хронічних алкогольних гепатитів і цирозів печінки різної етіології. Зясовано роль основних епідеміологічних, етіологічних і клініко-лабораторних факторів у формуванні остеопорозу і остеопенічного синдрому при хронічних захворюваннях печінки та обгрунтовано методи лікування даного патологічного стану.
- Структурно-функціональні зміни кісткової тканини при хронічних гепатитах і цирозах печінки проявляються остеопорозом і остеопенічним синдромом. При дослідженні методом двофотонної рентгенівської абсорбціометрії поперекового відділу хребта і шийки стегнової кістки у хворих на хронічний алкогольний гепатит остеопороз діагностовано відповідно у 12,6% і 7,8% хворих, остеопенічний синдром –у 72,8% і 71,8% пацієнтів. При алкогольному цирозі печінки остеопороз у зазначених ділянках визначається відповідно у 37,5% і 28,1% хворих, остеопенічний синдром у 60,9% і 69,5% пацієнтів; при цирозі печінки HCV-етіології остеопороз в поперековій ділянці хребта і шийці стегнової кістки діагностується відповідно у 30,4% і 20,3% хворих, остеопенічний синдром –у 69,5% і 75,4%. Найбільш адекватною ділянкою для дослідження мінеральної щільності кісткової тканини є поперековий відділ хребта в осіб молодого і середнього віку, а в похилому віці –шийки стегнової кістки. Остеопоротичні переломи кісток зустрічаються у ,88%хворих на хронічний алкогольний гепатит і у ,59% хворих на цироз печінки.
- Найвагомішими факторами остеопорозогенного впливу при хронічних алкогольних гепатитах є тривалість і висока активність патологічного процесу (12,5%). При цирозах печінки найбільш значущими факторами у розвитку остеопорозу є алкогольний генез захворювання (37,5%) і стан декомпенсації (клас С за критеріями Чайльд-Пью) (84,2%). Частота виявлення гепатогенного остеопорозу вагомо зростає в період постменопаузи (,5% хворих на хронічний алкогольний гепатит і 55,6% на алкогольний цироз печінки) та у хворих похилого віку (відповідно 29,1% та 53,6%).
- Аналіз маркерів кісткового метаболізму дозволив встановити, що при алкогольних ураженнях печінки (хронічні гепатити і цирози) відзначається помірне зростання резорбції на фоні значного пригальмування процесів кісткоутворення; кістковий метаболізм характеризується низьким темпом обміну, а втрати кісткової маси зумовлені недостатністю остеосинтетичних процесів. При цирозах печінки HCV- i HBV-етіології визначається високий темп кісткового “обороту”, що проявляється суттєвим зростанням резорбції поряд із незначним зниженням процесів формування кістки; втрати кісткової маси повязані з превалюванням процесів резорбції над кісткоутворенням. При цирозах печінки спостерігається більш глибокий дисбаланс складових кісткового “обороту”, ніж при хронічних алкогольних гепатитах. Оскільки показники екскреції піридиноліну і деоксипіридиноліну повторюють тенденцію змін резорбтивних процесів, то для оцінки резорбції кістки достатньо проводити визначення одного з них.
- Порушення кальцій-фосфорного обміну при хронічних алкогольних гепатитах і цирозах печінки різної етіології проявляються гіпокальціємією, підвищеними втратами кальцію із сечею, зниженням тубулярної реабсорбції фосфору і підвищеною екскрецію фосфору із сечею, залежачи від ступеня активності при хронічному алкогольному гепатиті та ступеня декомпенсації і етіологічної характеристики цирозів печінки.
- При цирозах печінки HCV- i HBV-етіології спостерігається зростання концентрації паратиреоїдного гормону в крові із формуванням синдрому вторинного гіперпаратиреозу, обумовлюючи патогенетичні особливості процесів ремоделювання і високий темп втрат кісткової маси.
- Перебіг цирозів печінки у чоловіків асоціюється зі зниженням концентрації тестостерону в сироватці крові чоловіків і може виступатиодним із предикторів прискореної рарефікації кісткової тканини і низького рівня кісткового обміну. Ступінь зниження концентрації тестостерону не залежить від етіологічних факторів, а визначається ступенем гепатоцелюлярної недостатності.
- При хронічних захворюваннях печінки спостерігається дефіцит активних метаболітів вітаміну D –-гідроксихолекальціферолу і 1,25-дигідроксихолекальциферолу.Найнижчі рівні активних метаболітів вітаміну D встановлено при алкогольних ураженнях печінки, а також при декомпенсації цирозів печінки.При хронічному алкогольному гепатиті і, особливо, при цирозах печінки, спостерігається більш вагоме зниження концентрації 25-гідроксивітаміну D, що вказує на порушення першого етапу гідроксилювання вітаміну D, що відбувається в печінці.
- Перебіг хронічних алкогольних гепатитів і цирозів печінки асоціюється із дисбалансом продукції цитокінів, що полягає у збільшенні концентрації прозапальних інтерлейкінів (ІЛ-1, ІЛ-6, ТНФ-) і зменшенні вмісту протизапальних (ІЛ-4, ІЛ-10), та визначається активністю патологічного процесу при хронічних алкогольних гепатитах і ступенем функціональної недостатності при цирозах печінки. Наявність тісних кореляційних відносин між концентрацією прозапальних цитокінів, мінеральною щільністю кісткової тканини і маркерами кісткового метаболізму підкреслює вагому роль цитокінопосередкованих механізмів у патогенезі гепатогенних остеопеній.
- Комплексне лікування хворих на хронічний гепатит і цироз печінки повинно включати препарати остеотропної дії для запобігання остеопорозу і корекції структурно-функціональних порушень кісткової тканини, що виникли. Тривале (впродовж 1 року) застосування препарату “Кальцій-D-Нікомед” у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки алкогольної етіології ефективно стабілізує кісткову масу, сприяє зростанню мінеральної щільності кісткової тканини і попередженню виникнення остеопоротичних переломів кісток.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
- При клінічному спостереженні і веденні хворих із хронічними захворюваннями печінки (хронічні алкогольні гепатити і цирози печінки різної етіології) практичному лікарю необхідно пам’ятати про високу частоту розвитку вторинного остеопенічного синдрому і остеопорозу.
- Наявність хронічного алкогольного гепатиту і цирозу печінки різної етіології є показами до щорічного проведення кісткової денситометрії і дослідження кісткового метаболізму з визначенням структурно-функціонального стану кісткової тканини, темпів втрат кісткової маси і активності процесів ремоделювання.
- Двофотонна рентгенівська абсорбціометрія є об’єктивним методом для моніторингу стану кісткової тканини і передбачення виникнення переломів кісток. Для визначення активності процесів кісткового ремоделювання необхідно визначати маркер активності формування кісткової тканини –остеокальцин і маркер резорбції –піридинолін.
- При оцінці структурно-функціонального стану кісткової тканини і при плануванні медикаментозної корекції потрібно мати на увазі, що при хронічному алкогольному гепатиті вагомими чинниками ризику розвитку остеопорозу є висока активність патологічного процесу, тривалість захворювання, а також похилий вік пацієнтів і період постменопаузи в жінок. При цирозах печінки такими факторами є алкогольна і HCV-етіологія захворювань, ступінь гепатоцелюлярної недостатності, а також вік пацієнтів.
- Зважаючи на швидкий темп втрат кісткової маси і патогенетичні особливості розвитку остеопорозу, хворі на хронічний алкогольний гепатит і цироз печінки потребують проведення профілактичних і лікувальних заходів із використанням остеотропних засобів. Профілактику розвитку гепатогенного остеопорозу і остеопенічного синдрому доцільно розпочинати при виставленні відповідного діагнозу.
- До комплексної терапії хронічних гепатитів і цирозів печінки необхідно включати комплексні остеотропні препарати кальцію і вітаміну D. Препарат “Кальцій-D3-Нікомед” у дозі 2 табл./добу (1000 мг елементарного кальцію у вигляді кальцію карбонату і 400 МО ергокальциферолу) рекомендується як базисна терапія у хворих на хронічний алкогольний гепатит і алкогольний цироз печінки, яку доцільно проводити постійно впродовж 1 року.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
- Митник З.М. Мінеральна щільність кісткової тканини у хворих на цироз печінки // Сучасна гастроентерологія. - 2002.- № 4 (10). –С. 49-52.
- Митник З.М. Кістковий метаболізм, мінеральний обмін та стан кальційрегулюючих гормонів у хворих із алкогольною хворобою печінки // Галицький лікарський вісник. - 2002.- Т. 9, № 2.- С. 42-45.
- Митник З.М. Клінічні і лабораторні предиктори втрат кісткової маси у хворих із хронічними недугами печінки // Український медичний альманах. –.- №2.- С. 105-109.
- Митник З.М. Стан кальцієво-фосфорного обміну і кальцієрегулювальних систем у хворих із хронічною патологією печінки // Сучасна гастроентерологія. –.- № 1(7). –С. 67-70.
- Митник З.М. Ендокринно-метаболічні особливості рарефікації кісткової тканини у хворих на цироз печінки // Вісник проблем біології і медицини. - 2002.- № 7-8.- С. 51-56.
- Митник З.М. Порівняльна характеристика мінеральної щільності кісткової тканини поперекового відділу хребта і стегнової кістки у хворих на хронічні гепатити // Галицький лікарський вісник. –.- Т.10, № 3.- С. 58-60.
- Митник З.М. Процеси кісткового ремоделювання у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки // Галицький лікарський вісник. - 2002.- Т.9, № 4.- С. 49-53.
- Митник З.М. Маркери резорбції кісткової тканини у хворих на цироз печінки // Вісник наукових досліджень. –. - № 4.- С. 112-114.
- Митник З.М. Зміни кісткового метаболізму у хворих на цироз печінки та їх корекція за допомогою препаратів вітаміну D // Гастроентерологія. Міжвідомчий збірник. - Дніпропетровськ, 2001.- Вип. 32.- С. 250-255.
- Митник З.М. Остеокальцин як маркер кісткового формування у хворих на хронічні вірусні гепатити і цирози печінки // Галицький лікарський вісник. –.- Т. 8, число 3.- С. 72-73.
- Митник З.М. Рівень тестостерону в чоловіків, хворих на цироз печінки // Буковинський медичний вісник. - 2002.- Т.6, № 2.- С. 57-60.
- Митник З.М. Дефіцит кальцію і вітаміну D при цирозі печінки: вплив ступеня декомпенсації хвороби // Укр. бальнеологічний журнал. –.- № 4.- С. 64-67.
- Митник З.М. Порушення мінерального обміну у хворих із хронічними захворюваннями печінки залежно від етіологічних чинників // Український медичний альманах. –. - Т.4, № 5.- С. 91-95.
- Митник З.М. Дефіцит кальцію і вітаміну D при цирозі печінки: вплив ступеня декомпенсації хвороби // Український бальнеологічний журнал. –.- № 4.- С. 64-67.
- Митник З.М. Стан кісткової тканини в жінок із хронічними захворюваннями печінки в період до і після настання менопаузи // Архів клінічної медицини. - 2003.- № 1.- С. 60-63.
- Митник З.М. Вплив тривалого застосування препаратів кальцію і вітаміну D на мінеральний обмін у хворих на цироз печінки // Галицький лікарський вісник. - 2002.- Т.9, № 1.- С. 61-63.
- Митник З.М. Морфометричний аналіз рентгенограм у діагностиці остеопорозу у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки // Український медичний альманах. - 2001. –Т.4, № 3.- С. 122-124.
- Митник З.М. Можливості комп’ютерної томографії в діагностиці остеопорозу // Український медичний альманах. - 2001.- № 2.- С. 5-55.
- Митник З.М., Головач І.Ю. Вторинний остеопороз у практиці лікаря-гастроентеролога: патогенетичні механізми виникнення та можливості лікування й профілактики // Проблеми остеології. –.- Т. 4.- № 1-2. - С. 105-106.
Здобувач самостійно провів аналіз і узагальнення результатів досліджень, написав статтю; співавтор проф. Головач І.Ю. здійснювала загальне керівництво темою вивчення вторинних остеопорозів, допомагала у формулюванні висновків роботи.
- Митник З.М., Головач І.Ю. Роль цитокінопосередкованих механізмів у розвитку гепатогенних остеопеній // Вісник наукових досліджень. –. - № 1.- С. 35-37.
Здобувачу належить визначення мети роботи, аналіз і відбір історій хвороб пацієнтів, проведення клініко-лабораторних співставлень, узагальнення. Проф. Головач І.Ю. здійснювала коректування статті, допомагала у формулюванні висновків.
- Митник З.М., Головач І.Ю. Стан кісткової тканини у хворих на цироз печінки // Буковинський медичний вісник. - 2002.- Т.6, № 4. - С. 103-108.
Стаття написана за результатами власних досліджень Митника З.М. Здобувачу належить збір даних, узагальнення результатів, статистична обробка, написання статті. Проф. Головач І.Ю. провела рецензування статті, а також допомагала на етапі організації і проведення денситометричних досліджень.
- Головач І.Ю., Митник З.М. Мінеральний обмін у хворих на цироз печінки і хронічний гепатит залежно від тяжкості перебігу захворювання // Вісник наукових досліджень. - 2002.- № 1. - С. 23-27.
- Здобувач самостійно зібрав клінічний і лабораторний матеріал, провів обробку результатів, сформулював узагальнення і висновки. Участь співавтора проф. Головач І.Ю. полягала у формулюванні висновків роботи.
- Головач І.Ю., Семенів І.П., Митник З.М., Кметюк В.М., Рогужинський І.Д. Перші результати використання двофотонної рентгенівської денситометрії в діагностиці остеопорозу // Архів клінічної медицини. –.- № 1. - С. 30-36.
Участь здобувача полягає в узагальненні результатів дослідження, проведенні клінічних і інструментальних досліджень і співставлень, формулюванні висновків. Проф. Головач І.Ю допомагала на етапі інтерпретації отриманих результатів і провела коректування висновків. Співавтор Семенів І.П. проводив узагальнення результатів денситометричних досліджень у хворих ревматологічного профілю. Зав. відділення Кметюк В.М. і лікар Рогужинський І.Д. допомагали в організації проведення денситометричних досліджень.
- Митник З.М., Попович В.І., Головач І.Ю., Балан У.В. Вторинний гіперпаратиреоз як фактор ризику порушень мінеральної щільності кісткової тканини у хворих із цирозом печінки // Вісник проблем біології і медицини. –.- Вип. 11-12. –С. 53-60.
Здобувач самостійно провів аналіз історій хвороб, статистичну обробку результатів, зробив висновки, а також узагальнив літературні дані з приводу вторинного гіперпаратиреозу. Участь лікаря-лаборанта Балан У.В. полягає в організації і проведенні імуноферментних досліджень. Проф. Головач І.Ю. і проф. Попович В.І. допомагали на етапі формулювання концепції розвитку вторинного гіперпаратиреозу і редакції висновків роботи.
- Головач І.Ю, Митник З.М., Семенів І.П. Патогенетичне обгрунтування та ефективність застосування препаратів кальцію і вітаміну D при вторинних формах остеопорозу // Вісник Вінницького державного медичного університету. –. - Т.6, № 1. - С. 148-149.
Здобувачу належить визначення мети роботи, аналіз історій хвороб пацієнтів, статистична обробка результатів та узагальнення отриманих даних. Співавтори проф. Головач І.Ю. і лікар Семенів І.П. приймали участь на етапі узагальнення результатів отриманих даних і формулюванні висновків.
- Головач І.Ю., Митник З.М. Проблема діагностики й лікування вторинного остеопорозу в практиці сімейного лікаря // Науковий вісник Ужгородського університету, серія “Медицина” - 2002.- Вип. 17.- С. 61-64.
Здобувачем самостiйно зiбраний клiнiчний матерiал, проведена обробка результатiв, зроблені узагальнення та висновки, написана стаття, тому участь Митника З.М. у підготовці статті до друку є основною. Проф. Головач І.Ю. очолює напрямок вивчення вторинних форм остеопорозів, допомагала на етапі узагальнень результатів.
- Нейко Є.М., Головач І.Ю,, Митник З.М., Семенів І.П., Кметюк В.М. Сучасні методи оцінки стану кісткової тканини та діагностики її порушень при остеопорозі // Ортопедия, травматология и протезирование.- 2001.- № 4.- С. 107-113.
Стаття оглядового плану, присвячена методам дослідження стану кісткової тканини. Здобувачем самостійно визначена ідея і мета статті, проведено аналіз літературних джерел, узагальнення щодо методів дослідження. Співавтор Кметюк В.М. представив результати обстеження кісткової тканини методом компютерної томографії. Співавтор Семенів І.П. допомагав при узагальненні методів рентгенологічного дослідження кісткової тканини. Академік Є.М.Нейко і проф. І.Ю.Головач провели загальне редагування статті.
- Нейко Є.М., Попович В.І., Митник З.М., Головач І.Ю. Нові класифікаційні підходи до проблеми систематизації гіперпаратиреозу // Галицький лікарський вісник. –.- Т.10, № 1.- частина І. –С. 104-108.
Здобувачу належить збір матеріалу, огляд літератури з проблеми первинного і вторинного гіперпаратиреозу, узагальнення. Проф. Попович В.І. запропонував концепцію нової класифікації гіперпаратиреозу, що розвинули здобувач і проф. Головач І.Ю. Проф. Поповичу В.І. також належать хірургічні аспекти проблеми гіперпаратиреозу, викладені у статті. Академік АМН України Нейко Є.М. провів редагування статті, допомагав у формулюванні висновків.
- Митник З.М., Нейко Є.М., Головач І.Ю. Спосіб корекції структурно-функціональних порушень кісткової тканини у хворих із хронічними захворюваннями печінки // Деклараційний патент на винахід 51369 А від 15.11.2002р. Бюл. № 11, 2002.
Здобувач Митник З.М. самостійно провів дослідження, визначив ідею винаходу, провів аналіз і узагальнення результатів роботи, аналіз літературних даних, статистичну обробку. Співавтори проф. Головач І.Ю. і академік Нейко Є.М. здійснювали загальне керівництво роботою і допомагали на етапі узагальнення даних.
- Нейко Є.М., Головач І.Ю., Митник З.М. Клінічні, інструментальні і лабораторні методи діагностики остеопорозу. - Навчальний посібник. - Івано-Франківськ, 2001. –с.
- Митник З.М. Остеопороз, мінеральний обмін і кістковий метаболізм у хворих з цирозом печінки // Тези допов. республ. науково-практ. конф. “Гастроентерологія ХХІ століття: сучасне і майбутнє”. - Сучасна гастроентерологія. - 2002.- № 2 (8).- С. 97.
- Головач І.Ю., Митник З.М., Семенів І.П. Моніторинг побічних ефектів при застосуванні препаратів вітаміну D у хворих із вторинними формами остеопорозу // Матер. IV Всеукр. науково-практичної конф. з міжнародн. участю. –Харків (30-31.05.2002р.), 2002. –С. 218-219.
Митник З.М. організував відбір хворих, аналіз і узагальнення результатів роботи, зробив висновки. Співавтори проф. Головач І.Ю. і Семенів І.П. допомагали на етапі організації досліджень і трактуванні денситометричних показників.
- Нейко Є.М., Головач І.Ю., Митник З.М. Ефективність остеотропної терапії в лікуванні хворих // Матер. республ. науково-практ. конф. “Досягнення і перспективи розвитку в клініці внутрішніх хвороб". - Харків (20-21.09.2001 р.), 2001.- С. 65-66.
Здобувачу належить збір матеріалу та підготовка роботи до друку.
- Povoroznjuk V.V., Golovach I.Yu., Mytnik Z.M. Bone loss in women with rheumatoid arthritis // Osteoporosis Int.- 1998.- Vol. 8, Suppl. 3.- P.461 (European Congress of Osteoporosis.- Berlin.- September, 11-15, 1998).
Здобувачу належить статистична обробка матеріалу і підготовка роботи до друку.
- Нейко Є.М., Поворознюк В.В., Головач І.Ю., Глушко Л.В., Митник З.М. Вікові особливості глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу // Проблеми остеології. - 2000.- Т. 3, № 1.- С. 102.
Здобувачу належить статистична обробка матеріалу і підготовка роботи до друку.
- Головач І.Ю., Митник З.М. Кістковий метаболізм у хворих із глюкокортикоїд-індукованим остеопорозом // Матер. Всеукраїнської науково-практичної конф. “Актуальні питання теоретичної та практичної медицини” (19-21.09.2002 р.) –Суми, 2002.- С. -73.
Здобувачу належить аналіз результатів дослідження, їх статистична обробка, формулювання висновків. Проф. Головач І.Ю. допомагала на етапі відбору хворих для дослідження та провела редагування висновків роботи.
- Митник З.М., Головач І.Ю. Етіологія хронічних гепатитів як одна з детермінант формування гепатогенного остеопенічного синдрому // Матер. наук.-практ. конф. з міжнародною участю “Гепатити в практиці терапевта, сімейного лікаря та інфекціоніста. Сучасні методи діагностики і терапії”. –Харків, 2003 (11-12.03.2003 р.).- С. 157-160.
Здобувачу належить збір даних, аналіз і узагальнення результатів дослідження, підготовка статті до друку. Співавтор проф. Головач І.Ю. проводила коректування висновків роботи.
АНОТАЦІЯ
Митник З.М. Остеопороз і остеопенічний синдром при хронічних захворюваннях печінки: чинники ризику, механізми розвитку, діагностика, лікування. –Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.02 –внутрішні хвороби.
Івано-Франківська державна медична академія, Івано-Франківськ, 2003.
У дисертаційній роботі представлено результати дослідження структурно-функціонального стану кісткової тканини, мінерального обміну, кісткового метаболізму і кальцій-регулюючих гормонів у хворих на хронічні захворювання печінки (хронічний алкогольний гепатит, цирози печінки різної етіології). Мінеральна щільність кісткової тканини досліджена методом двофотонної рентгенівської абсорбціометрії.
У дисертації сформульовано концепцію виникнення структурно-функціональних порушень кісткової тканини при хронічному алкогольному гепатиті і цирозах печінки алкогольної, HCV- і HBV-етіології, що проявляється розвитком гепатогенного остеопорозу і остеопенічного синдрому. Доведено, що формування гепатогенної остеопатії патогенетично повязано з перебігом хронічних захворювань печінки та постає важливим симптомокомплексом при хронічних алкогольних гепатитах і цирозах печінки. Визначено основні фактори прогресуючих втрат кісткової маси при цих недугах. Досліджено порушення кальцій-фосфорного обміну, метаболізму кісткової тканини, дисбалансу кальцій-регулюючих гормонів, тестостерону, їх участь у формуванні остеопенічного синдрому і остеопорозу при хронічних захворюваннях печінки. Встановлено роль цитокінопосередкованих механізмів у патогенезі гепатогенних остеопеній і остеопорозу, встановлено звязок між ступенем запалення і мінеральною щільністю кісткової тканини. Обгрунтовано доцільність застосування препаратів кальцію і вітаміну D в комплексному лікуванні гепатогенних остеопатій.
Ключові слова: хронічний алкогольний гепатит, цироз печінки, кісткова тканина, остеопороз, гепатогенна остеопатія, двофотонна рентгенівська абсорбціометрія, кальцій-фосфорний обмін, кістковий метаболізм, кальцій-регулюючі гормони, діагностика, лікування.
АННОТАЦИЯ
Мытнык З.Н. Остеопороз и остеопенический синдром при хронических заболеваниях печени: факторы риска, механизмы развития, диагностика, лечение. –Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.02 –внутренние болезни.
Ивано-Франковская государственная медицинская академия, Ивано-Франковск, 2003.
В диссертационной работе представлены результаты исследования структурно-функционального состояния костной ткани, минерального обмена, костного метаболизма и кальций-регулирующих гормонов у больных хроническими заболеваниями печени (хронический алкогольный гепатит и циррозы печени различной этиологии). Исследования состояния костной ткани, определение минеральной плотности костной ткани и степени остеопении проведено методом двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии на аппарате “Challenger” (DMS, Франція), исследование маркеров костного метаболизма (остеокальцина, экскреции пиридинолина и деоксипиридинолина с мочой) проведено иммуноферментным методом. На основании клинического, лабораторного и инструментального обследований 103 больных хроническим алкогольным гепатитом и 209 больных циррозом печени разной этиологии сформулирована концепция развития структурно-функциональных нарушений костной ткани при хронических заболеваниях печени, а также представление о гепатогенной остеопатии.
Определены основные факторы риска развития остеопороза и остеопенического синдрома при хронических болезнях печени. Установлено, что формирование гепатогенной остеопатии патогенетически связано с течением хронических алкогольных гепатитов и циррозов печени и является важным симптомокомплексом этих заболеваний.
Впервые установлено, что основными факторами, определяющими скорость потерь костной массы и структурно-функциональное состояние костной ткани у больных циррозом печени, является этиологический фактор и степень гепатоцеллюлярной недостаточности, при хроническом алкогольном гепатите –активность патологического процесса. Дополнительными факторами ускоренных потерь костной массы является период постменопаузы у женщин, а также низкий индекс массы тела.
При исследовании методом двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости у больных хроническим алкогольным гепатитом остеопороз диагностировано у 12,6% и 7,8% больных соответственно, остеопенический синдром –у 72,8% и 71,8% пациентов. При алкогольном циррозе печени остеопороз в вышеуказанных отделах определен сообразно у 37,5% и 28,1% больных, остеопенический синдром –у 60,9% и 69,5% пациентов; при циррозе печени HCV-этиологии остеопороз в поясничном отделе выявлен у 30,4% больных, в области шейки бедренной кости –у 20,3%, остеопенический синдром соответственно у 69,5% і 75,4%. Остеопоротические переломы костей встречаются у 2,88% больных хроническим алкогольным гепатитом и у 6,59% больных циррозом печени. Установлены возрастные особенности формирования гепатогенного остеопороза.
Нарушения минерального обмена патогенетически связаны с течением хронических алкогольных гепатитов и циррозов печени, глубина изменений кальций-фосфорного обмена определяется степенью гепатоцеллюлярной недостаточностью, влиянием этиологических факторов и активностью процесса. Они проявляются кальципеническим синдромом, повышенными потерями кальция с мочой, снижением тубулярной реабсорбции фосфора и повышенной экскрецией фосфора с мочой. Анализ маркеров костного метаболизма позволил установить, что при алкогольных поражениях печени отмечается умеренное увеличение резорбции на фоне значительного угнетения процессов костеобразования; костный метаболизм характеризуется низким темпом обмена, а потери костной массы определяются недостаточностью остеосинтетических процессов. При циррозах HCV- и HBV-этиологии наблюдается высокий темп костного обмена, что проявляется выраженной активацией резорбтивных процессов на фоне незначительного снижения процессов формирования костной ткани; потери костной массы обусловлены превалированием резорбции над остеосинтезом.
При циррозах печени HCV- и HBV-этиологии отмечается увеличение концентрации паратгормона с формированием синдрома вторичного гиперпаратиреоза, обуславливающего патогенетические особенности процессов ремоделирования. При хронических заболеваниях печени установлен дефицит активных метаболитов витамина D, особенно при алкогольной этиологии заболеваний и стадии декомпенсации. Течение циррозов печени у мужчин ассоциируется со снижением концентрации тестостерона в крови; степень снижения определяется степенью гепатоцеллюлярной недостаточности и не зависит от этиологических факторов.
Течение хронических алкогольных гепатитов и циррозов печени связано с дисбалансом продукции цитокинов, что проявляется увеличением концентрации провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФ-) и уменьшением содержания противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) и зависит от активности патологического процесса и гепатоцеллюлярной недостаточности. Впервые установлена роль цитокинопосредованных механизмов в патогенезе гепатогенной остеопатии, выявлена тесная корреляционная связь между концентрацией различных цитокинов в крови, минеральной плотностью костной ткани и активностью остеомаркеров.
Комплексное лечение больных хроническими заболеваниями печени должно включать препараты остеотропного действия для предупреждения развития остеопенического синдрома и остеопороза и коррекции возникших структурно-функциональных нарушений костной ткани. Применение комплексного препарата “Кальций-D-Никомед” у больных хроническим гепатитом и циррозом печени алкогольной этиологии эффективно стабилизирует костную массу, способствует повышению минеральной плотности костной ткани, устранению кальципенического синдрома.
Ключевые слова: хронический алкогольный гепатит, цирроз печени, костная ткань, остеопороз, гепатогенная остеопатия, двухфотонная рентгеновская абсорбциометрия, кальций-фосфорный обмен, костный метаболизм, кальций-регулирующие гормоны, диагностика, лечение.
ABSTRACT
Mytnyk Z.M. Osteoporosis and Osteopenic Syndrome in Cases of Chronic Liver Diseases: Risk Factors, Development Mechanisms, Diagnosis, Treatment. - Manuscript.
Dissertation for acquiring the scientific degree of Doctor of Medical Sciences, speciality 14.01.02 - internal diseases.
Ivano-Frankivsk State Medical Academy, Ivano-Frankivsk, 2003.
The dissertation presents results of research of structural and functional state of bone tissue, of mineral exchange, bone turnover and calcium-regulated hormones in cases of chronic liver diseases (chronic alcoholic hepatitis, liver cirrhosis of different etiology). Bone mineral density with the help of Dual Energy X-Ray Absorbtiometry is investigated.
The dissertation formulates a concept of structural and functional changes in bone tissue in cases of chronic alcoholic hepatitis and liver cirrhosis of alcoholic, HCV- and HBV-etiology, which manifests in development of hepatic osteoporosis and osteopenic syndrome. It is proved that hepatic osteopathy progress is connected with the course of chronic liver diseases and it is an important symptom complex in cases of chronic hepatitis and liver cirrhosis. Major factors of progressive bone losses in cases of these diseases are established. Dysfunctions of calcium-phosphorus exchange, metabolism of bone tissue, calcium-regulated hormones and testosterone unbalance, their participation in development of osteoporosis and osteopenic syndrome in cases of chronic liver diseases are examined. The role of cytokine-mediated mechanisms in patogenesis of hepatic osteopathy and osteoporosis is defined; a connection between the degree of inflammation and bone mineral density is established. Efficiency of using calcium medicines and D vitamin in complex treatment of hepatic osteopathy is substantiated.
Key words: chronic alcoholic hepatitis, liver cirrhosis, bone, osteoporosis, hepatic osteopathy, dual X-ray absorbtiometry, calcium-phosphorus exchange, bone metabolism, calcium-regulated hormones, diagnosis, treatment.
ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ
|
ДРА |
двофотонна рентгенівська абсорбціометрія |
|
|
ДПр |
деоксипіридинолін |
|
|
ІЛ |
інтерлейкін |
|
|
ІМТ |
індекс маси тіла |
|
|
ККТ |
кількісна компютерна томографія |
|
|
КТ |
кісткова тканина |
|
|
МЩКТ |
мінеральна щільність кісткової тканини |
|
|
ОК |
остеокальцин |
|
|
Пр |
піридинолін |
|
|
ПТГ |
паратиреоїдний гормон |
|
|
СФС КТ |
структурно-функціональний стан кісткової тканини |
|
|
ТНФ- |
туморнекротизуючий фактор альфа |
|
|
ХАГ |
хронічний алкогольний гепатит |
|
|
ХГ |
хронічний гепатит |
|
|
ЦП |
цироз печінки |
|
|
SD |
standart deviation (стандартне відхилення) |
|
|
(ОН)D |
кальцидол або 25-гідроксихолекальциферол |
|
|
,25(ОН)D |
кальцитріол або 1,25-дигідроксихолекальциферол |
2. Миф в культуре
3. музыкальный вечер.
4. Тема 1.2. Аналіз освітньої політики- загальнонаціональний та міжнародний виміри.
5. Исходные данные и цель работы
6. наследование по праву представления ранее действовавшее законодательство не использовало но данный терм
7. Анализ понятия и юридической значимости международных договоров
8. Смертная казнь как исключительная мера наказани
9. 015 Вероятность рождения мальчика равна 051
10. Крестьянская война 1773-1775 годов на территории Саратовского края
11. Безоценочное обучение
12. Тема- Собственность- права и формыЧастная индивидуальная собственность не предполагает
13. Связь математики с другими учебными дисциплинами (мировоззренческий аспект)
14. Единое ~ есть Благо в себе
15. 30 раз в сутки Благодаря простоте удобству безопасности обслуживания и надежности защиты от токов коротк
16. Электрическую Массу для Аккумулятора 02
17. это психика как высшая форма взаимосвязи живых существ с предметным миром выраженная в их способности реа.html
18. Когда контрацепции еще не было
19. Мцыри Лермонтов МЮ
20. НА ТЕМУ- Стратегії просування готельних послуг Перевірила-