ва примен. для леч
Работа добавлена на сайт samzan.net:
Фармакология. Ее место и задачи.
Фармакология – наука о взаимодействии химических соединений с живыми организмами. Изучает лекарств. ср-ва, примен. для леч. и профилактики различных забол. и пат. состояний. Задача: изыскание новых лек. ср-в.
Связь с др. науками: для практич. мед. фармакология стала универс. методом лечения большинства забол. в результате создания значит. ассортимента эффективных препаратов. Открытие новых средств леч. забол. способствовало успехам в развитии многих клинич. дисциплин. Знание фармакологии необходимо для любого врача в связи с высокой активностью многих лек. ср-в. это обуславл. то, что малейшая неточность в назначении может стать причиной неблагоприятных эффектов, пагубно отражающихся на состоянии пациента.
Новые лекарства. Создание их.
Последовательность создания и внедрения лекарственных средств: химическая лаборатория фармакологическая лаборатория лаборатория готовых лекарственных форм фармакологический комитет МЗ РФ, фармакопейный комитет МЗ РФ клинические испытания управление МЗ РФ, занимающееся внедрением новых лекарственных средств химико-фармацевтическая пром-ть внедрение в медицинскую практику. Направления поиска новых лек. ср-в: 1. Химический синтез препарата: а) направленный синтез (воспроизведение биогенных веществ, создание антиметаболитов, модификация молекул соединений с известной биологической активностью, изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарственное средство, сочетание структур двух соединений с необходимыми свойствами, синтез, основанный на изучении химических превращений веществ в организме); б) эмпирический путь (случайные находки, «скриннинг»). 2. Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ. 3. выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, биотехнология (клеточная и генная инженерия). Принципы клинич. исследования новых лек. ср-в: подбор гомогенной популяции больных, точный диагноз болезни, контрольная группа больных, аналогичные дозировки препаратов, фармакокинетические исследования, выбор чувствительных и значимых эффектов, типичных для действия данного вещества, количественная оценка эффектов, достаточный для статистической обработки объем исследований, использование плацебо и «двойного слепого метода» исследования, сравнение с эталонными препаратами группы, одновременное исследование нового и эталонного препаратов, соблюдение этических принципов. Фазы клинических испытаний: 1 ф.: на небольшой группе здоровых добровольцев. Устанавливаются дозировки; 2 ф.: на небольшом количестве больных (100-200) с тем заболеванием, для леч. котор. предназначен данный препарат; 3 ф.: клинич. испытание на большом контингенте больных (до неск. тыс.). подробно изуч. эффективность и безопасность веществ. Изуч. побочные эффекты; 4 ф.: широкое исследование на максимально большом количестве больных.
Фармакодинамика. Рецепторы
Это биологические эффекты веществ, а также локализация и механизм действия. Эффекты лекарственных средств являются результатом их взаимодействия с организмом. В связи с этим специально рассматриваются не только основные свойства веществ, определяющих их физиологическую активность, но также зависимость эффекта от условий применения и состояния организма. Задача фармакодинамики: выяснить, где и каким образом действуют лекарственные средства, вызывая те или иные эффекты. В качестве «мишеней» для лек. ср-в служат: рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены. Рецептор – активная группировка макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует вещество. Рецепторы, обеспечивающие проявление действия веществ, называют специфическими. Типы рецепторов: 1. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов (н-холинорецепторы, ГАМКа-рецепторы, глутаматные рецепторы); 2. Рецепторы, сопряженные с эффектором через систему «G-белки – вторичные передатчики» или «G-белки – ионные каналы» (м-холинорецепторы, адренорецепторы); 3. Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функций эффекторного фермента. Непосредственно связаны с тирозинкиназой и регулируют фосфорилирование белков (рецепторы инсулина, ряда факторов роста); 4. Рецепторы, контролирующие транскрипцию ДНК. Это внутриклеточные рецепторы (растворимые цитозольные и ядерные белки). Агонисты – вещества, которые при взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту. Антагонисты – вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляции. Внутренняя активность у них отсутствует. Неспецифические рецепторы – рецепторы, с которыми связывается вещество, не вызывая никакого эффекта.
Действие лекарственных веществ.
Действие вещества, возникающее на месте его приложения, называют местным. Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в кровоток, а затем в ткани, называют резорбтивным. Лекарственные средства оказывают либо прямое действие, либо рефлекторное влияние.
Фармакокинетика.
Это раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении веществ. Механизмы всасывания: 1. Пассивная диффузия через мембрану клеток по градиенту концентрации веществ (липофильные неполярные вещества); 2. Фильтрация через поры мембран (мелкие гидрофильные молекулы, вода, ионы); 3. Активный транспорт с затратой энергии, избирательный, против градиента концентрации (гидрофильные полярные молекулы, ряд неорганических ионов, сахара, аминокислоты, пиримидины); 4. Пиноцитоз путем инвагинации клеточной мембраны с последующим образованием вакуоли (крупные молекулы). Распределение лек. ср-в: после абсорбции лек. вещ-ва попадают в кровь, а затем в разл. органы и ткани. Большинство распределяется неравномерно. Существенное влияние оказывают биологические барьеры: стенка капилляра, клеточные (плазматические) мембраны, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Распределение зависит от сродства препаратов к тем или иным тканям, кровоснабжения органа или ткани, возможности депонирования. Депонирование: внеклеточные (белки плазмы) и клеточные депо. В соед. тк. (тетрациклины); жировые депо. Биотрансформация: 1. Метаболическая (превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза); 2. Коньюгация (биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболлитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений). Выведение веществ (экскреция): с мочой (зависит от процесса реабсорбции в почечных канальцах), желчью (тетрациклины, пеницилины), газообразные в-ва выводятся легкими (ингаляционный наркоз), слюнными железами (йодиды), потовыми железами (дитофал), железами желудка (хинин, никотин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин), молочными железами в период лактации (снотворные, болеутоляющие, никотин, спирт этиловый).
Значение возраста для проявления действия лекарств.
Чувствительность к лек. ср-вам меняется в зависимости от возраста. Плод в последний триместр и новорожденные в первый месяц жизни существенно отличаются от взрослых. Это связанно с недостаточностью многих ферменов, функций почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Рецепторы в этот период жизни также обладают иной чувствительностью к лекарственным средствам. Например, новорожденные более чувствиетельны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин, что объясняется тем, что в печени у новорожденных нет необходимых ферментв для детоксикации. Детям младшего возраста не следует назначать вещества, усиливающие секрецию желез (бронхиальных, слизистой оболочки носа и др.), так как это может нарушить процесс дыхания и явиться причиной патологии органов дыхания. В пожилом и старческом возрасте замедлено всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает их метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом и старческом возрасте повышена в связи с чем их доза должна быть снижена. При этом ассортимент препаратов следует ограничивать минимально токсичными средствами.
Связь активности со строением лекарственного средства.
Свойства лекарственных средств в значительной степени обусловлены их химическим строением, наличием функционально активных группировок, формой и размером их молекул. Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необходима такая структура лекарственного средства, которая обеспечивает наиболее тесный контакт его с рецептором. От степени сближения вещества с рецептором зависит прочность межмолекулярных связей. Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их пространственное соответствие, т.е. комплементарность. Это подтверждается различиями в активности стереоизомеров. Если вещество имеет несколько функционально активных группировок, то необходимо учитывать расстояние между ними.
Связь активности с дозой и концентрацией.
Действие лекарственных средств в большой степени определяется их дозой. В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, иногда характер. Обычно с повышением дозы (концентрации) уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта. Разовая доза – доза вещества на один прием. Суточная доза – количество препарата, назначаемое из расчета на одни сутки. Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Для более точной дозировки препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела. Пороговая (минимально действующая) доза – минимальная доза, в которой препарат вызывает начальный биологический эффект. Средняя терапевтическая доза – доза, в которой препарат у подавляющего большинства больных оказывает необходимое фармакотерапевтическое действие. Высшая терапевтическая доза – если эффект средней терапевтической дозы недостаточно выражен. Токсическая доза – доза, в которой вещество вызывает опасные для организма токсические эффекты. Также выделяют смертельные дозы. Курсовая доза – доза препарата на курс лечения. Для веществ, вводимых ингаляционно, имеет значение концентрация во вдыхаемом воздухе (обозначается в объемных единицах).
Влияние пола на активность препарата.
К ряду веществ мужские особи менее чувствительны, чем женские. Были отмечены также связанные с полом различия в метаболизме ряда веществ.
Влияние генетических факторов на активность препарата.
Чувствительность к лекарствам может быть обусловлена генетически. Это проявляется как количественно, так и качественно. Например, при генетической недостаточности холинестеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 часов и более (обычно 5-7 мин). Известны примеры атипичных реакций на вещества (идиосинкразия).
Влияние состояния организма и патологического процесса на активность препарата.
Действие препаратов может зависеть от состояния организма, в частности, патологии, на фоне которой их назначают. Так, жаропонижающие средства снижают температуру тела только при лихорадке. Действие сердечных гликозидов на кровообращение проявляется только на фоне сердечной недостаточности. гипотензивное действие ганглиоблокаторов тем больше, чем выше тонус симпатической иннервации. При гипертиреозе повышается чувствительность миокарда к адреналину. Заболевания, сопровождающиеся нарушением функции почек или печени, изменяют соответственно экскрецию и биотрансформацию веществ. При этом могут изменяться и другие параметры – связывание с белками, биодоступность, распределение. изменяется фармакодинамика при беременности, ожирении.
Привыкание, лекарственная зависимость.
Привыкание – снижение эффективности лекарства при его повторном применении. Наблюдается при использовании разнообразных препаратов (анальгетики, гипотензивные, слабительные ср-ва). Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и (или) повышением интенсивности выведения. Возможно, что привыкание к ряду веществ обусловлено снижением чувствительности к ним рецепторных образований или уменьшением их плотности в тканях. В случае привыкания необходимо повышать дозу препарата или менять препарат. Перекрестное привыкание – привыкание к препарату, взаимодействующему с теми же рецепторами. Тахифилаксия – очень быстрое привыкание (после первого введения.
Лекарственная зависимость - непреодолимое стремление к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих зависимость. Психическая зависимость – прекращение введения лекарства вызывает эмоциональный дискомфорт. Физическая зависимость – отмена препарата вызывает тяжелое состояние, проявляющееся соматическими нарушениям, связанными с расстройством функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода (абстиненция).
Кумуляция.
Это увеличение эффекта вещества в связи с его накоплением в организме. Материальная кумуляция – накопление в организме фармакологического вещества. Функциональная кумуляция – накопление эффекта, а не вещества (при постоянном употреблении алкоголя может развиться белая горячка, хотя алкоголь не накапливается).
Синергизм.
Такое взаимодействие лекарственных веществ, которое сопровождается усилением конечного эффекта. Проявляется: суммированием (простое сложение эффектов каждого из компонентов) или потенциированием (суммарный эффект больше, чем сумма эффектов). Прямой синергизм – оба соединения действуют на один субстрат. Косвенный синергизм – разная локализация действия препаратов.
Антагонизм.
Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого. Выделяют прямой и непрямой антагонизм.
Терапия лекарственных отравлений.
Отравления могут быть случайными, преднамеренными и связанными с особенностями профессии. Часто встречаются отравления этиловым спиртом, снотворными, психотропными, наркотическими и ненаркотическими аналгетиками, фосфороганическими инсектицидами и др. Принципы детоксикации заключаются в следующем: 1. Задержка всасывания токсического вещества в кровь (промывание желудка, рвота, адсорбенты, слабительные, обкалывание адреналином кожи возле места введения, прекращение ингаляции при ингаляционных отравлениях); 2. Удаление токсического вещества из организма (форсированный диурез, перитонеальный диализ, гемосорбция, замещение крови, плазмоферез, лимфодиализ, лимфосорбция, форсированное дыхание); 3. Устранение действия всосавшегося вещества (антидоты); 4. Симптоматическая терапия острых отравлений; 5. Профилактика острых отравлений (правильная выписка лекарственных средств, правильное хранение).
Побочные действия лекарств.
Лекарства назначают для получения определенного фармакотерапевтического эффекта – это основное действие препарата. Однако наряду с желательными эффектами практически все вещества оказывают неблагоприятное действие, к которому относятся: отрицательное побочное действие неаллергической природы (те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия), аллергические реакции (возникают независимо от дозы вводимого вещества, лекарственные вещества в таком случае выступают в роли антигенов), токсические (проявляются в виде тех или иных серьезных нарушений функций органов и систем) и другие эффекты. Тератогенное действие – отрицательное действие лекарства на плод. Идиосинкразия – атипичная реакция на лекарство. Побочное действие может быть первичным и вторичным.
|
Агонисты |
|
|
Антагонизм |
|
|
Антагонисты |
|
|
Биологические барьеры |
|
|
Биотрансформация |
|
|
Возраст |
|
|
Выделение веществ |
|
|
Генетические факторы |
|
|
Действие лекарственных веществ |
|
|
Депонирование |
|
|
Доза |
|
|
Задачи фармакологии |
|
|
Концентрация |
|
|
Кумуляция |
|
|
Лекарственная зависимость |
|
|
Механизмы всасывания |
|
|
Новые лекарсва |
|
|
Отравления лекарствами |
|
|
Побочные действия |
|
|
Пол |
|
|
Привыкание |
|
|
Распределение лек. ср-в |
|
|
Резерпин |
|
|
Рецепторы |
|
|
Синергизм |
|
|
Состояние организма |
|
|
Строение |
|
|
Фармакодинамика |
|
|
Фармакокинетика |
|
|
Фармакология |
Лекарственные средства, действующие преимущественно на центральную нервную систему.
I. Наркозные средства: Для общего обезболивания в современной анестезиологии применяют различные лекарственные вещества. В процессе подготовки к операции проводится премедикация, включающая назначение больному успокаивающих, анальгетических, холинолитических, сердечно-сосудистых и других препаратов. Применение этих средств имеет целью ослабить отрицательное влияние на организм эмоционального стресса, предшествующего операции, и предупредить возможные побочные явления, связанные с наркозом и хирургическими вмешательствами. Премедикация облегчает проведение наркоза: возможно уменьшение концентрации или дозы применяемого наркотического средства, менее выражена фаза возбуждения и др. Для введения в наркоз чаще применяют неингаляционные наркотические вещества (барбитураты), вводимые внутривенно или внутримышечно, а основной наркоз осуществляется ингаляционными и неингаляционными наркотическими веществами и может быть однокомпонентным (простым – «мононаркоз») или многокомпонентным (комбинированным). Во время наркоза используют ряд других фармокологических веществ (анальгетики, ганглиоблокаторы, миорелаксанты, сердечно-сосудистые средства и др.), способствующие сохранению функций организма на наиболее физиологическом уровне (сохранение гомеостаза). Средства для наркоза делят на: ингаляционные и неингаляционные. Для общего обезболивания широко применяют различные сочетания нейротропных средств, стремясь получить так называемую сбалансированную анестезию без использования традиционных ингаляционных средств. Одним из комбинированных средств общего обезболивания, основанным на применении нейролептиков в сочетании с анальгетиками является нейролептанальгезия. Многокомпонентным методом является атаральгезия или транквиланальгезия, предусматривающая использование анальгетиков (фентанил, пиритрамид или др.) в сочетании с транквилизаторами (диазепам, феназепам или др.), натрия оксибутиратом, холинолитиками (атропин) и другими препаратами, причем используются различные комбинации этих средств. А. Средства для ингаляционного наркоза: К ингаляционным средствам для наркоза относится ряд легко испаряющихся (летучих) жидкостей (фторотан, эфир и др.) и газообразных веществ (закись азота, циклопран).
Фторотан: мощное наркотическое средство, легко всасывается из легких, оказывает быстрое наркотическое действие, прекращающееся вскоре после окончания ингаляции; эфир (этиловый или диэтиловый): по полуоткытой системе 2-4 об.% эфира во вдыхаемой смеси – анальгезия и выключение сознания, 5-8 об.% - повверхностный наркоз, 10-12 об.% - глубокий наркоз. Для усыпления больного могут потребоваться концентрации 20-25 об.%; хлороформ: весьма активное наркотическое средство. Относительно высокая токсичность. Пробуждение происходит через несколько минут после прекращения подачи хлороформа, а наркозная депрессия – через 30 минут. Вывывает науршения ритса, дистрофич. изменения в миокарде, жировае перерождение, цирроз и отрофию печени.; азота закись: малые концентрации вызывают чувство опьянения и легкую сонливость. Вдыхание чистого газа быстро вызывает наркотическое состояние и асфиксию. В смеси с кислородом при правильном дозировании вызывает наркоз без предварительного возбуждения и побочных явлений. Слабая наркотическая активность вызывает необходимость применения больших концентраций. Чаще применяют в комбинации с более мощными средствами для наркоза и миорелаксантами; циклопран: оказывает сильное наркотическое действие. Действие наступает быстро. Не оказывает влияние на функции печени и почек. Несколько снижает диурез. Оказывает возбуждающее влияние на холинореактивные системы организма и вызывает некоторое замедление пульса, возможны аритмии. АД несколько повышается. Больные быстро просыпаются после окончания ингаляции. После наркоза отмечается головная боль. Противопоказано введение адреналина и норадреналина. Б. Средства для неингаляционного наркоза: а) барбитураты: гексенал: оказывает снотворное и наркотическое действие. Применяется для внутривенного наркоза. Быстро наступает наркотическое действие, которое продолжается 30 мин. Угнетает дыхательный и сосудо-двигательный центры.; тиопентал-натрий: оказывает снотворное и наркотическое действие. Применяется главным образом для внутривенного наркоза.Несколько сильнее гексинала, более выраженное миорелаксантное действие , по сравнению с гексаналом. Вводят в вену медленно во избежание коллапса. б) небарбитуровые препараты: кетамин:быстрый и непродолжительный эффект. Может применяться для вводного и основного наркоза. Кетамин показан при коротких операциях и не требующих мыщечной релаксации. Повышает АД, ЧСС, не угнетает дыхания. Возможны боль и покраснение по ходу сосудов. При пробуждении психомоторное возбуждение и относительно длительная дезориентация. Анальгезия сохраняется в течение 6-8 часов. Противопоказан при нарушениях мозгового кровообращения.
II. Снотворные средства.
Вместе с тем стали широко применять снотворные препараты бензодиазепинового ряда — нитразепам, флунитразепам, мидазолам и другие, родственные по структуре и механизму действия бензодиазепиновые транквилизаторы. В 1980-х годах появились сно творные препараты новых химических групп: производ ные пиридилпирролопиразина (зопиклон) и имидазопи-ридинацетамида (золоидем). Вместе с тем не потерял значения «старый» препарат бромизовал (бромурал). Недостатки барбитуратов известны давно. Вызывае мый ими сон по течению отличается от естественного. Они облегчают засыпание, но меняют структуру сна — соотношение фаз быстрого (парадоксального, десинхро низированного) и медленного (ортодоксального, синхронизированного) сна. Нередко отмечаются обилие сно видений, кошмары, прерывистый сон. После сна могут наблюдаться продолжительная сонливость, разбитость, нарушение координации движений, нистагм и другие не желательные явления. Большие дозы могут вызывать уг нетение дыхания, сосудистый коллапс, понижение тем пературы тела, уменьшение диуреза и др. На некоторых больных барбитураты оказывают «парадоксальное» действие — вызывают вместо успокоения и сна возбуждение. Может наблюдаться эффект отмены — полная бессонница при прекращении приема препарата. Одно из основных отрицательных проявлений действия барбитуратов — возможное развитие при повторном их применении физической и психологической зависимости, что сближает их с веществами наркоманического действия. При многократном использовании развивается толерантность, и для получения снотворного эффекта необходимо увеличивать дозу. Все это требует регламентированного хранения, отпуска и назначения этих препаратов и объясняет причину сокращения их номенклатуры и стремления заменить их более «физиологическими», более безопасными средствами. Новые снотворные препараты — производные бензо-диазепина и других химических групп — имеют определен ные преимущества по сравнению с барбитуратами. Они лучше переносятся, однако ни по характеру вызываемого сна, ни по побочным эффектам полностью также не от вечают «физиологическим» требованиям. Идеальное снотворное средство должно обладать по крайней мере следующими свойствами: 1) восстанавливать нормальный (физиологический) сон; 2) быть эффективным и безопас ным для разных групп больных; 3) оказывать быстрый эффект; 4) обеспечивать оптимальную длительность сна; 5) не вызывать угнетения дыхания, нарушений памяти и других побочных эффектов; 6) не вызывать привыкания, физической и психологической зависимости. Поскольку существующие препараты этим требовани ям полностью не отвечают, ведется дальнейший поиск новых снотворных средств. Вместе с тем в некоторой сте пени продолжается использование «старых» препаратов, в том числе барбитуратов. Некоторым больным барби тураты назначают в случаях недостаточной эффектив ности других препаратов. Находят также применение не которые комбинированные снотворные средства. Выбор оптимального препарата для страдающего бес сонницей (инсомнией) конкретного пациента зависит от ряда условий: характера нарушений сна, возраста и об щего состояния больного, особенностей действия пре парата — быстроты наступления и длительности сно творного эффекта и др. Во всех случаях рекомендуется начинать лечение ин-сомнии с назначения мягко действующих — общеуспо каивающих (седативных) средств, при недостаточном эффекте начать с применения более «мягких» снотвор ных короткого действия, затем подобрать наиболее эф фективный препарат. Лицам пожилого возраста следует назначать препараты в уменьшенных (минимально эф фективных) дозах. Назначать снотворное следует не продолжительными курсами (от 10—12 дней — до 3 не дель) с последующими перерывами. В процессе лечения следить за индивидуальной эффективностью и перено симостью. А. Барбитураты: барбитураты оказывают тормозящее влияние на центральную нервную систему и используются в медицинской практике в качества успокаивающих, противосудорожных средств. Сон, вызываемый барбитуратами отличается от естественного сна. Облегчается засыпание, но меняется фазовая структура сна. Укорачивается продолжительности так называемого быстрого (парадоксального) сна. Барбитураты влияют на метаболические процессы мозга, а также на синаптическую передачу нервных импульсов. Они оказывают стимулирующее действие на систему тормозного медиатора – ГАМК. Влияние барбитуратов на дыхание и кровообращение зависит от дозы , способа и скорости введения. барбитал: оказывает усыпляющее, успокаивающее действие, вызывает глубокий сон. Побочные явления – слабость, вялость, разбитость, тошнота, рвота, головная боль; барбитал-натрий: действует быстрее барбитала, выводится также быстрее, менее токсичен. Применяется при бессоннице, нервном возбуждении, невралгиях, иногда как противорвотное ипротивосудорожное средство; фенобарбитал: оказывает успокаивающее, снотворное ипротивосудорожное действие. По сравнению с другими сильнее понижает возбудимости двигательных центров мозга, в связи с чем применяется при эпилепсии, хорее, спастических параличах. Оказывает положительное действие при начальных стадиях гипертонической болезни и при сосудистых спазмах (мигрень, стенокардия). Б. Производные бензодиазепина: нитразепам: оказывает транквилизирующее, анксиолитическое мышечно-расслабляющее противосудорожное действие, угнетает условные рефлексы, подавляет полисинаптические спинномозговые рефлексы. Усиливает тормозные влияния ГАМК в области синапсов ГМ и связывает их со специфическими рецепторами. Сильное снотворное действие, связанное с влиянием на подкорковые структуры мозга и уменьшением эмоционального возбуждения инапряжения. Применяется при нарушениях сна различного характера, а также при неврозах различного генеза и психопатиях с преобладанием тревоги. Увеличивается глуббина и продолжительность сна. Сон обычно наступает через 20-45 минут после приема и длитс 6-8 часов. В. Алифатические: хлоралгидрат: успокаивающее, снотворное, анальгезирующее действие. Применяется при психическом возбуждении и как противосудорожное средство при спазмофили, столбняке, эклампсии и т.п.; хлоробутанолгидрат: близок к хлоралгидрату. В наркотических дозах способен вызывать угнетение дыхания и понижение АД.; бромизовал: оказывает успокаивающее и умеренное снотворное действие. Хорошо переносится. Снотворное действие усиливается при применении вместе с амидопирином.
III. Психотропные препараты:
Под психотропными подразумеваются лекарственные средства, применяемые специально для лечения психи ческих заболеваний, включая пограничные состояния. В комплексной терапии этих заболеваний обычно ис пользуют дополнительные (неспецифические) лекар ственные средства. То или другое положительное влияние на психичес кие функции могут оказывать лекарственные средства, применяемые в разных областях медицины. С другой стороны, некоторые лекарства могут в определенных ус ловиях оказывать нежелательное влияние на централь ную нервную систему. Признаки возбуждения или угне тения ЦНС, нарушения внимания и умственной рабо тоспособности, другие центральные эффекты нередко отмечаются как побочные явления при использовании разных лекарственных средств. Отличительной особенностью психотропных препа ратов является их специфическое положительное влия ние на психические функции, обеспечивающее их лечеб ную эффективность при нарушениях деятельности ЦНС. Первые современные психотропные препараты были созданы в начале 50-х годов XX века. До этого арсенал средств, применяемых для лечения психических заболева ний, был весьма ограниченным и мало специфичным. Ос новными препаратами, используемыми для этой цели, были снотворные и седативные средства, инсулин, кофеин; для судорожной терапии шизофрении применялся коразол. При неврастенических расстройствах использовали главным образом бромиды, седативные средства растительного про исхождения, снотворные в малых (седативных) дозах. В 1952 г. была обнаружена специфическая эффектив ность хлорпромазина (аминазина) и резерпина при ле-чении психических больных. Вскоре были синтезирова ны и изучены многочисленные аналоги аминазина и ре зерпина и было показано, что производные этих и дру гих классов химических соединений могут оказывать бла гоприятное действие при лечении шизофрении и других психозов, маниакальных синдромов, невротических рас стройств, острых алкогольных психозов и других нару шений функций ЦНС. -В 1957 г. были открыты первые антидепрессанты (ип-рониазид, имипрамин). Затем обнаружили транквилизи рующие свойства мепробамата (мепротана) и производ ных бензодиазепина. Новая группа психотропных препаратов — «ноотро-пов», первым представителем которых был пирацетам, появилась в начале 70-х годов. Поиску новых психотроп ных лекарственных средств продолжает уделяться мно го внимания. Раздел фармакологии, занимающийся изучением ве-шеств, входящих в эти группы, получил название «психо фармакология», а препараты указанных видов действия ста ли называться психофармакологическими средствами, или психотропными препаратами. Многие психотропные пре параты нашли широкое применение в психиатрической и неврологической практике, и вместе с тем ими стали также пользоваться в общесоматической медицине. Их назнача ют больным терапевтического, хирургического, онкологи ческого и других профилей для лечения и профилактики психических расстройств пограничного уровня1. Вскоре после открытия первых психотропных препа ратов была предпринята попытка их классификации. В 1967 г. Конгресс психиатров в Цюрихе предложил первую классификацию психотропных препаратов, раз делив их на две группы: а) нейролептические вещества, применяемые преиму щественно при тяжелых нарушениях деятельности ЦНС (психозах) и б) транквилизирующие вещества, применя емые при менее выраженных нарушениях функций ЦНС, главным образом при неврозах с состоянием психичес кого напряжения и страха. К нейролептическим веще ствам по этой классификации относятся аминазин и дру гие производные фенотиазина, резерпин; к транквили заторам — производные пропандиола (мепротан и др.) и производные дифенилметана (амизил и др.). Нейролептические вещества первоначально называ лись «нсйроплегики». Термин «пеигор1еЁюа» (средства, блокирующие нервную систему) был предложен для обо значения веществ, вызывающих «регулируемое торможе ние нейровегетативной системы» и применяемых для ис кусственного сна с охлаждением организма (гибернация). Термин «транквилизаторы» соответствует понятию «ус покаивающие средства». Транквилизаторы обозначались также как «атарактики», «антифобические средства», «ан-ксислитические вещества» и др. Греческое слово «айгах1а» означает «спокойствие духа», «равнодушие» связан со способностью некоторых препаратов оказ; успокаивающее действие при патологических сост ях; сопровождающихся страхом и эмоциональной н женностью. По существу эта классификация до сих пор не пс ла значения. Научная группа ВОЗ предложила в дальнейше вую классификацию: А. Н е й р о л е п т и к и, они же «антипсихотич средства», ранее обозначавшиеся как «большие транквилизаторы», или «атарактики»; к ним относятся пров ные фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена, рез< и подобные ему вещества. Эти вещества оказывают терапевтический эффект при психозах и других психич расстройствах. Характерно вызываемое этими вещее побочное действие — экстрапирамидные симптомы Б.Анксиолитические седативныесредства ранее называвшиеся «малые транквилизаторы», пош щие патологический страх, напряжение, возбуждени обычно обладают противосудорожной активностью вызывают вегетативных и экстрапирамидных побочных эффектов; к ним может развиваться привыкание. I группе откосятся мепробамат (мепротан) и его ан; производные бензодиазепина, в том числе хлордиа: сид (хлозепид), диазепам (сибазон) и др. В. Антидепрессанты — вещества, примем: при лечении патологических депрессивных состс Иногда их называют также «психические энергиза и «тимолептики». Эта группа включает ингибиторы имипрамин (имизин) и другие трициклические аш рессанты. Г. Психостимуляторы, к которым отне фенамин и его аналоги, кофеин. Д. Психодислептики (галлюциногены), ваемые также «психозомиметические вещества». 1 группе относятся диэтиламид лизергиновой кис мгекалин, псилоаибин и др. В настоящее время предложены некоторые классификации, учитывающие не только появлен вых психотропных средств, но также расширение < тей их применения, выделение новых нозологи1: форм психических заболеваний, введение в обра1 Международной классификации болезней (МКБ) С точки зрения практической психофармаколог1 рапдало себя принятое в этой книге деление психе ных препаратов на следующие основные группы: а) нейролептик (антипсихотические средства); б) транквилизаторы; в) седативные средства; г) антидепрессанты; д) нормотимичеекпе препараты; е) нестройные препараты; ж) средства, стимулирующие центральную нервн стему. Каждую из этих групп делят на подгруппы в зависи мости от химического строения, механизмов действия, фармакологических свойств и терапевтического примене ния входящих в эти группы препаратов. Психозомиметические вещества, или галлюциногены, оказывающие сильное психотропное действие, но не име ющие применения в качестве лекарственных средств, в дан ную классификацию психотропных препаратов не входят. А. Нейролептики: Препараты этой групппы обладают антипсихотическим и в той или иной степени выраженным седативным (успокаивающим) эффектом. Антипсихотический эффект проявляется в устранении продуктивной симптоматики психозов (бреда, галлюцинаций) и задержке дальнейшего развития заболевания. Седативное действие характеризуется общим успокоением – устранением аффективных реакций, снижением беспокойства, тревоги, понижением двигательной активности. Для большинства препаратов данной группы этот эффект связан с блоком постсинаптических дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической системы. Блокирующее влияние на дофаминовые рецепторы проявляется антагонизмом с дофамином и дофаминомиметиками (апаморфином, фенамином) как по поведенческим реакциям, так и на уровне отдельных нейронов. Типичный побочный эффект – экстрапирамидные нарушения. классификация: 1. Типичные нейролептики: а) производные фенотиазина (аминазин, трифтазин, фторфеназин), б) производные тиоксантена (хлорпротиксен), в) производные бутирофенона (галоперидол); 2. Атипичные нейролептики: а) бензамиды (сульпирид), б) производные дибензодиазепина (клозапин). Назначают антипсихотические средства при психозах (особенно с выраженным возбуждением, аффективными реакциями, агрессивностью, наличием бреда, галлюцинаций). Могут быть полезны в комплексе лечения лекарственной зависимости, вызванной наркотическими анальгетиками и этиловым спиртом. Также применяют как противорвотные средства и при стойкой икоте (производные фенотиазина и бутирофенона). При длительном применении развивается привыкание. Лекарственной зависимости не вызывают. Противопоказаны при патологии печени, почек, при сердечно-сосудистых заболеваниях с появлением декомпенсации, при органических заболеваниях ЦНС, при нарушении кроветворения. а) производные фенотиазина: Производные фенотиазина являются нейролептическими препаратами. Однако в ряду фенотиазинов получены также новые антидепрессанты (фторацизин), коронарорасширающие препараты (нонахлазин), антиаритмические средства (этимозин), противорвотные средства (тиэтиллперазин). Нейролептики фенотиазинового ряда делят: а) алифатические (аминазин, пропазин, левомепромазин), б) пиперазиновые (метеразин, этаперазин, трифтазин, фторфеназин), в) пиперединовые (тиоридазин, неулептил). Аминазин: Имеет широкий спектр действия. Влияет на: ЦНС (антипсихотическое, седативное действие, экстрапирамидные расстройства), периферическую иннервацию, исполнительные органы, обмен веществ. Типичным является снижение двигательной активности, что связано с угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса в основном за счет воздействия на базальные ядра. Угнетающее действие на центр теплорегуляции (незначительная гипотермия). Отчетливое противорвотное действие, связанное с блокированием дофаминовых рецепторов пусковой зоны, расположенной на дне 4 желудочка. Потенциирует действие ряда нейротропных средств (средств для наркоза, снотворных, наркотических анальгетиков). Выражено -адреноблокирующее действие. Свойственны некоторые м-холиноблокирующие (атропиноподобные) свойства. При местном действии вызывает раздражение, которое сменяется анестезией. Укорачивает фазу быстрого сна. При применении может развиться нейролептический синдром, выражающийся в явлениях паркинсонизма, акатизии, индифферентности, запоздалой реакции на внешние раздражители и в других изменениях психики. Пропазин: Оказывает седативный эффект, уменьшает двигательную активность, увеличивает длительность и интенсивность действия снотворных, наркотических и местноанестезирующих веществ. Оказывает противорвотное и гипотермическое действие. По седетивному действию уступает аминазину. Пропазин менее токсичен. Выражен противогистаминный эффект. Этаперазин: весьма активное нейролептическое средство. Значительно активнее аминазина по противорвотному действию и по способности устранять икоту. Выраженное миорелаксантное действие. Слабее аминозина потенциирует действие снотворных, наркотических и других веществ, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, гипотермическое действие выраженно слабо. По силе антипсихотического действия превосходит аминазин и приближается к трифтазину. Может быть эффективен у больных, резистентных к аминозину. Важным показанием является рвота неукротимая и икота. Иногда применяют при кожном зуде. Заторможенность, вялость, сонливость выражены несильно. б) производные тиоксантена: хлорпротиксен: оказывает седативное и антипсихотическое действие, усиливает действие снотворных и анальгетических средств. Обладает выраженной противорвотной активностью. Оказывает умеренное адренолитическое и слабое пртивосудорожное действие. Обладает относительно сильной антихолинергической активностью. Не оказывает каталептического действия. Нейролептическое действие сочетается с умеренным антидепрессивным эффектом. Применяют при психозах и психоневротических состояниях, сопровождающихся беспокойством, страхом, психомоторным возбуждением,агрессивностью. Эффективен при лечении острых алкогольных психозов. В малых дозах може применяться как успокоительное при неврозах, нарушениях сна, кожном зуде и др. в) производные бутиррофенона и дифенилбутилпиперидина Присоединение остатка бутирофенона к азоту пиперидинового ядра или родственных гетероциклов (замещенных различными радикалами) и введение в пара-по-ожение фенильного ядра бутирофенона атома фтора ривели к созданию целого ряда высокоактивных ней-олептических препаратов, получивших групповое назва-ме «бутирофеноны» (галоперидол, трифлуперидол, дроперидол и др.). Основные препараты группы бутирофенона являют ся сильными антипсихотическими средствами, не оказы вающими, как правило, гипноседативного действия, а обычно обладающими стимулирующим компонентом. В связи с сильным блокирующим влиянием на дофа миновые рецепторы препараты этой группы часто вызы вают экстрапирамидные расстройства (с преобладанием дискинетических явлений), в связи с чем при их применении обычно назначают одновременно противопаркинсонические средства. Бутирофеноны широко используются в современной психиатрической практике и в других областях медици ны. Препарат этой группы дропсридол повсеместно при меняется в анестезиологической практике. Бутирофеноны хорошо всасываются и оказывают бы стрый лечебный эффект. Они относительно быстро вы деляются с мочой и калом в виде метаболитов и частич но в неизмененном виде. Галоперидол: трифлуперидол, дроперидол. г) производные индола: карбидин д) нейролептики разных химических групп: клозапин, сульпирид Б. Транквилизаторы Анксиолитический эффект проявляется в уменьшении внутреннего напряжения, устранении беспокойства, тревоги, страха. Кроме того, большинство трнквилизаторов обладает седативным действием. Применяют транквилизаторы главным образом при невротических и неврозоподобных (реактивных) состояниях. На вегетативную иннервацию основное число препаратов (за исключением амизила) не влияют. Экстрапирамидных нарушений не вызывают. Группы: 1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам); 2. Агонисты серотониновых рецепторов (буспирон); 3. Вещества разного типа действия (амизил). Наиболее широко применяют препараты первой группы. Их классифицируют по продолжительности действия: 1. Длительного действия – 24-48 ч. (феназепам, диазепам, хлордиазепоксид); 2. Средней продолжительности действия – 6-24 ч. (нозепам, лоразепам, алпразолам); 3. Короткого действия - <6 ч. (мидазолам). Характерные эффекты: анксиолитический, седативный, снотворный, мышечнорасслабляющий, противосудорожный, амнестический. Уменьшая эмоциональное напряжение способствуют наступлению сна. Снижают спонтанную активность нейронов гиппокампа. Механизм действия бензодиазепинов связан с тем, что они являются агонистами бензодиазепиновых рецепторов, которые тесно связаны с ГАМКа рецепторами, т.е. взаимодействие бензодиазепинов с рецепторами вызывает ГАМК-миметический эффект. При этом повышается частота открывания каналов для ионов CL возникает гиперполяризация мембраны и угнетение нейрональной активности. Бензодиазепины вызывают миорелаксацию, причиной которой является угнетение спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспинальной регуляции. Обладают противосудорожной активностью. В больших дозах вызывают амнезию. Потенциируют действие наркотических веществ на ЦНС. Хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. Побочные эффекты: сонливость, замедленные двигательные реакции, нарушение памяти, слабость, диплопия, головная боль, тошнота, нарушение менструального цикла, снижение половой потенции, кожные высыпания. При длительном приеме развивается привыкание.Транквилизаторы применяют главным образом при неврозах и неврозоподобных состояниях. Их назначают для премедикации перед проведением хирургических вмешательств. Широко используются при бессоннице. Эффективны при эпилептическом статусе, неврологических нарушениях, сопровождающихся гипертонусом скелетных мышц. а) производные бензодиазепина: К производным бензодиазепина относится целый ряд современных транквилизаторов, а также сходных с ними по фармакологическим свойствам лекарственных средств. В зависимости от особенностей химического строения разные соединения этой группы различаются по спект ру фармакологического действия (анксиолитической, гип-носедативной, миорелаксантной активности и др.), а так же по фармакокинетическим параметрам. Выраженным анксиолитическим (противотревожным) действием обладают феназепам, сибазон (диазепам), но-зепам (оксазепам), лоразепам, альпразолам. Седативно-гипнотическое действие особенно выраже но у нитразепама, альпразолама, флунитразепама, триа-золама, применяемых в основном в качестве снотворных средств. Снотворное действие оказывают также феназе пам, сибазон, хлозепид, нозепам. Созданы некоторые новые снотворные бензодиазепины (темазепам, квазепам и др.).Мидазолам (см.) используется в качестве средства для наркоза. Выраженное противосудорожное действие оказывает клоназепам (см.), а также (в меньшей степени) феназе пам, сибазон, нитразепам. Миорелаксантное действие проявляют феназепам, сибазон, лоразепам и в той или иной степени другие бен-зодиазепиновые транквилизаторы. При мышечных кон трактурах нашел применение препарат тстразепам. У так называемых «дневных» транквилизаторов этой группы (см. Медазепам) относительно мало выражено миорелаксантное и снотворное действие при наличии транквилизирующего эффекта. Все бензодиазепины сравнительно хорошо всасыва ются при приеме внутрь и в случаях внутримышечного введения. Время достижения пика концентрации в плаз ме крови: '/2—1—2—4 ч. Период полувыведения (и дли тельность действия) также колеблются у разных препа ратов в значительных пределах: 1'/2—5'Л ч для триазо-лама; 5—15 ч для нозепама; 20—30 ч для альпразолама: 16—48 ч для нитразепама; 20—70 ч для диазепама (си-базона). По современным данным3, спектр применения бен-зодиазепинов включает целый ряд состояний —от пре-клинических до психопатологически завершенных. В чис ло первых входят, в частности (по Международной клас сификации болезней — МКБ): соматоформные расстрой ства — невротические или конституциональные (неврозы невропатии и др.); конверсии (разнообразные патологи ческие телесные сенсации); проявления ипохондричес кой невропатии (фобии и тревожные опасения по пово! ду состояния своего здоровья); психосоматические состо яния (психические расстройства, соматовегетативные на рушения); нарушения сна и адаптации (в этих случая: бензодиазепины можно рассматривать как адаптогень; повышающие устойчивость организма к повседневны! стрессовым реакциям). К числу психопатологических за вершенных расстройств, при которых применяют бен зодиазепины, относят тревожно-фобические расстрой ства (панические атаки, агорафобия, посттравматически стрессы, состояния нарушения сна и др.). Применяют такие бензодиазепины при абстинентно! синдроме и депириозных расстройствах у больных хрс ническим алкоголизмом и наркоманией. Расширяется применение бензодиазепинов (и друге транквилизаторов) при лечении некоторых соматичев ких и неврологических заболеваний, а также в анеств зиологии. хлооозепид, сибазон, феназепам, нозепам, мезззапам. б) карбаминовые эфиры замещенного пропандиола: мепротан, изопротан в) производные дифефнилметана: амизил г) транквилизаторы разных химических групп: мебикар, триоксазин, оксилидин, грандаксин, гиндарин В. Седативные средства: применяются для лечения нервынх заболеваний. Усиливая процесс торможения или понижая процесс возбуждения, препараты этой группы могут оказывать регулирующее влияние на функции ЦНС. Как правило, они усиливают действие снотворных, анальгетико и других нейротропных успокаивающих веществ. Снотворного действия они не оказывают, но могут облегчить наступление естественного сна и углубить его. К седативным средствам относятся вещества различной химической природы. натрия бромид, бромкамфора, корневище с корнями валерианы, валокормид, валоседан, корвалол, трава пустырника, настойка пиона, магния сульфат. Г. Антидипрессанты: а) ингибиторы моноаминоксидазы: ниаламид; б) трициклические: имизин, амитриптилин, димилена малеинат, азафен, фторацизин; в) четырехциклические: пиразидол, инказан, мапротилин; г) разных химических групп: тразодон, цефедрин; Д. Препараты лития лития карбонат, микалит, лития оксибутират. Е.Стимулирующие ЦНС Средства, стимулирующие ЦНС, могут быть разделены на следующие основные группы: а) психостимулирующие средства, оказывающие стимулирующее влияние на функ ции головного мозга и активирующие психическую и фи зическую деятельность организма. К ним относится ряд производных пурина (кофеин и др.), фенилалкиламины и фенилалкилсиднонимины (фенамин, сиднокарб и др.) и другие препараты, которые можно рассматривать как пси хомоторные стимуляторы. В условиях эксперимента эти препараты быстро изменяют функциональные показатели деятельности головного мозга (активируют биоэлектричес кую активность мозга, меняют условные рефлексы и др.), повышают выносливость к физической работе. В условиях лечебного применения они оказывают относительно быс тро наступающий стимулирующий эффект; б) аналептичес-кие средства, возбуждающие в первую очередь центры продолговатого мозга — сосудистый и дыхательный. Ос новными представителями этой группы яачяются камфо ра, коразол, кордиамин. Из группы аналептических средств выделяют группу дыхательных аналептиков (ци-титон, лобелии), для которых особенно характерно сти мулирующее влияние на дыхательный центр; в) средства, действующие преимущественно на спинной мозг; основным представителем этой группы является стрихнин. Психостимулирующее действие могут оказывать и дру гие группы психотропных препаратов, такие, как антидепрессанты с сопутствующим стимулирующим компонентом и, несомненно, ноотропные препараты. Однако по спектру действия и областям применения эти группы препаратов су щественно отличаются от указанных выше групп. Для соб ственно психостимулирующих средств стимулирующий эф фект является основным проявлением их действия. В последнее время предложена новая группа стиму лирующих средств с условным названием «актопротек-торы» (см. Бемитил). Механизм действия разных стимуляторов различен. Существенную роль играет их взаимодействие с меди-аторными системами мозга: стимулирующими (глута-мат, аспартат) и тормозными (ГАМК, глицин) нейро-медиаторными аминокислотами, моноаминергическими медиаторами (норадреналин, дофамин и др.), связыва ние с пуринергическими (аденозиновыми) рецептора ми и др. рессанты с сопутствующим стимулирующим компонентом и, несомненно, ноотропные препараты. Однако по спектру действия и областям применения эти группы препаратов су щественно отличаются от указанных выше групп. Для соб ственно психостимулирующих средств стимулирующий эф фект является основным проявлением их действия. В последнее время предложена новая группа стиму лирующих средств с условным названием «актопротек-торы» (см. Бемитил).Механизм действия разных стимуляторов различен. Существенную роль играет их взаимодействие с меди-аторными системами мозга: стимулирующими (глута-мат, аспартат) и тормозными (ГАМК, глицин) нейро-медиаторными аминокислотами, моноаминергическими медиаторами (норадреналин, дофамин и др.), связыва ние с пуринергическими (аденозиновыми) рецептора ми и др а) психомоторные стимуляторы производные пурина: кофеин кофеин-бензоат натрия; фенилалкилсиднонимины: синдокарб синднофен фенилалкиламины: фенамин меридил индопан б) ноотропные препараты и ГАМКергические вещества Термин «ноотропные» был впервые предложен в 1972 г. автором препарата пирацетам (К. Жиурджеа) для обозна чения средств, оказывающих специфическое активирующее влияние на интегративные функции мозга. Эксперты Все мирной организации здравоохранения (ВОЗ) рассматрива ют ноотропные средства как вещества, положительно вли яющие на обучение, улучшающие память и умственную деятельность, а также повышающие устойчивость организма к агрессивным воздействиям. В последнее время предло жено рассматривать ноотропные средства как вещества, восстанавливающие нарушенные мнестические (т. е. свя занные с памятью) и мыслительные функции, снижающие неврологические дефициты и повышающие резистентность организма к экстремальным воздействиям пирацетам, аминалон, натрия оксибутират, фенибут, пантогам, пиридитол, ацефен в) аналептическеие средства Под аналептическими препаратами (от греч. агш кр ика — восстанавливающий, укрепляющий) подразумевают группу лекарственных средств, возбуждающих в первую очередь сосудодвигательный и дыхательный центры про долговатого мозга; в больших дозах они могут стимулиро вать моторные зоны головного мозга и вызывать судороги. В лечебных дозах их применяют обычно при ослаблении сосудистого тонуса, угнетении дыхания и для общего сти мулирующего действия на организм при инфекционных за болеваниях, в послеоперационном периоде и т. д. Ранее из этой группы выделяли специально подгруп пу дыхательных аналептиков (лобелин, цититон), оказы вающих рефлекторное стимулирующее влияние на ды хательный центр. В настоящее время эти препараты име ют ограниченное применение. В группу аналептиков входят также лекарственные средства (бемегрид), являющиеся специфическими антагонистами барбитуратов и оказывающие «ожив ляющее» действие при интоксикации этими препара тами. В 1957 г. при изучении некоторых производных гид-разида изоникотиновой кислоты1 в качестве противо туберкулезных средств было обращено внимание на их эйфорширующее действие. 2-Изопропил-1 -изоникоти-ноилгидразин вызывал у больных эйфорию и общее воз буждение. Изучение этого препарата в психиатрической клинике показало, что он эффективен при лечении боль ных с депрессивными состояниями. Исходя из элемен тов химической структуры (изопропил... никотиноилгид-разид), он получил название «Ипроииазид». Этот препа рат стал родоначальником новой группы психотропных средств — антидепрессантов. Тогда же антидепрессивная активность была обнару жена у гидрохлорида М-(3-диметиламинопропил)-ими-нодибензила, получившего название «Имипрамин». Изучение механизма действия ипрониазида показало, что он обладает характерной способностью ингибиро-вать монозминоксидазу (МАО) — фермент, вызывающий окислительное дезаминирование и инактивацию моно аминов, втом числе корадрсналина, дофамина, серото-нина, т. е. основных неПромедиаторов, способствующих передаче нервного возбуждения в ЦНС. При депрессив ных состояниях наблюдается нарушение серотонинер-гической и норадренергической синаптической переда чи, поэтому вызываемое ипрониазидом торможение инак-тивации и накопление в мозге этих нейромедиаторов ста ли рассматривать как ведущий компонент в механизме их антидепрессивного эффекта. Ипрониазид и синтезированные в дальнейшем ана логичные ему препараты составили группу антидепрессан-тов — ингибиторов моиоамннохеидазы (ИМАО)2. Имипрамин отличается по механизму действия от ип рониазида. Он не является ингибитором МАО, но тоже влияет на процессы синаптической передачи в мозге, бло кируя «обратный захват» нейромедиаторных моноами нов пресинаптическими нервными окончаниями, в ре зультате чего происходят их накопление в синаптичес кой щели и активация синаптической передачи. По химической структуре имипрамин является три-циклическим соединением (см. формулу), в связи с чем этот антидепрессант и синтезированные в дальнейшем близкие ему препараты получили название трицикличес-ких антидепрессантов. Длительное время антидепрессанты — ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты были двумя ос новными «типичными» группами антидепрессантов. Не смотря на разный механизм действия, их антидепрессив ная эффективность рассматривалась как результат сход ного, а именно активирующего, влияния на синаптичес-кую передачу. Первоначально считали, что главным в механизме антидепрессивного действия является актива ция норадренергической передачи. Со временем боль шую роль в механизме действия антидепрессантов стали отводить их влиянию на центральные серотонинергические процессы, а именно их способности тормозить об ратный нейрональный захват серотонина Вслед за «типичными» антидепрессантами (ингибито рами МАО и трициклическими антидепрессантами — бло-каторами обратного захвата моноаминов) начали появ ляться другие антидепрессанты, отличающиеся от «ти пичных» по химической структуре, и также по особен ностям механизма действия. Таким образом, в настоящее время существуют анти депрессанты разных групп. В изучении механизма действия антидепрессантов — ингибиторов МАО важную роль сыграло установление не однородности моноаминоксидаз. Оказалось, что существу ют два типа этого фермента — МАО типа А и типа Б, раз личающиеся по субстратам, подвергающимся их действию. МАО типа А обусловливает в основном дезаминирование норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина, тира-мина, а МАО типа Б — дезаминирование фенилэтиламина и некоторых других аминов. Ингибиторы МАО могут ока зывать либо «смешанное» влияние, воздействуя на оба типа фермента, либо избирательно влиять на один тип фермен та. Выделяют ингибирование конкурентное и неконкурен тное, обратимое и необратимое. Может наблюдаться суб стратная специфичность: преимущественное влияние на дезаминирование разных моноаминов3. Все это существен но сказывается на фармакологических и лечебных свой ствах разных ингибиторов МАО. Ипрониазид и его ближайшие аналоги (изокарбокса-зид, фенелзин, транилципромин и другие препараты пер вого поколения) оказались эффективными антидепрес сантами, но в связи с неизбирательностью и необрати мостью действия (полностью разрушают МАО, и для1 ресинтеза фермента требуется не менее 2 нед) при их применении наблюдались нежелательные побочные эф фекты. Невозможным оказалось их использование одно временно с рядом других лекарственных средств (вслед ствие нарушения их метаболизма). Одним из серьезных побочных явлений при использо вании этих препаратов является так называемый «сырный» (вернее, тираминовый) синдром. Он выражается в разви тии гапертензивных кризов и других осложнений при од новременном применении ипрониазида и его аналогов с пищевыми продуктами, содержащими тирамин или егс предшественник тирозин (сыры, копчености и др.), а так же с лекарствами тираминоподобной структуры. Основ ной причиной этих осложнений является ингибирование ферментативного расщепления тирамина, обладающей прессорной активностью. Эти осложнения и общая вы сокая токсичность (повреждающее влияние на печень» другие органы) привели к тому, что почти все ингибиторь МАО первого поколения были исключены из номенкла туры лекарственных средств. Ограниченное применен» имеет в России лишь ниаламнд4. Со временем выяснилось, что существуют средстваСредств, полностью отвечающих этим требованиям, в настоящее время не существует, да и вряд ли можно ожидать, что могут быть созданы препараты, оказываю щие столь многогранное, комплексное положительное влияние на сложнейшие функции организма. Тем не ме нее термин «ноотропы» вошел в медицинский обиход, и препараты, обладающие в той или иной степени пере численными выше свойствами, стали объединять в груп пу ноотропных средств. Основными препаратами этой группы являются пи-рацетам и ряд его аналогов (анирацетам, этирацетам, ок-сирацетам и др.). К этой же группе относят пиридитол, ацефен, а также некоторые препараты, структурно свя занные с у-аминомасляной кислотой (ГАМК): амина-лон, натрия оксибутират, пантогам, фенибут, пиками-лон и др. По фармакологическим свойствам ноотропы отлича ются от других психотропных препаратов. Они не ока зывают выраженного психостимулирующего или седатив-ного действия, не вызывают специфических изменений биоэлектрической активности мозга. Вместе с тем они в той или иной степени стимулируют передачу возбужде ния в центральных нейронах, облегчают передачу ин формации между полушариями головного мозга, улучша ют энергетические процессы и кровоснабжение мозга, повышают его устойчивость к гипоксии. Наиболее важ ным проявлением их действия является активация ин теллектуальных и мнестических функций. В условиях эксперимента на животных особенно характерно их по ложительное влияние на процессы обучения и памяти. Способность улучшать познавательные (когнитивные) функции дала основание обозначать эти препараты как «стимуляторы познавания» («со§т(юп епЬапсеге»), Характерным свойством ноотропов является также их антигипоксическое действие. Способность уменьшать по требность тканей в кислороде и повышать устойчивость организма к гипоксии характерна в той или иной степе-, ни для всех ноотропных препаратов. Особенно выражен ным антигипоксическим действием обладает натрия ок сибутират (см.). Ноотропы характеризуются относительно низкой ток сичностью. Механизм действия ноотропных препаратов изучен недостаточно. Пирацетам (см.) имеет по химической структуре сход ство с ГАМК и может рассматриваться как синтетичес кий аналог этой аминокислоты, являющейся основным центральным тормозным нейромедиатором (см. Амина-лон). Однако в организме пирацетам в ГАМК не превра щается, и содержание ГАМК в мозге после применения пирацетама не повышается. Вместе с тем в относительно больших дозах и при повторном введении пирацетам спо собен усиливать ГАМКергические тормозные процессы. Таким образом, не исключаются элементы ГАМКерги-ческого действия пирацетама и значение ГАМКергичес-ких процессов в механизме действия ноотропных средств. Возможно влияние ноотропных средств и на другие ней-ромедиаторные системы мозга, включая аминокислотные и моноаминергические. В последнее время большое зна чение стали придавать влиянию ноотропных препаратов на глутаматергические процессы. Установлено также, что пирацетам усиливает синтез дофамина, повышает уровень норадреналина в головном мозге. Под влиянием пирацетама и ацефена увеличива ются содержание ацетилхолина на уровне синапсов и плотность холинергических рецепторов. Некоторые но отропы повышают содержание в мозге серотонина. Особо важным в механизме действия ноотропов яв ляется влияние на метаболические и биоэнергетические процессы в нервной клетке: активация синтеза белка и РНК, улучшение утилизации глюкозы, усиление синтеза аденозинтрифосфата, антигипоксическое и мембрано-стабилизирующее действие и др. В связи с влиянием на метаболические процессы в мозге препараты, относящиеся к группе ноотропов, ста ли обозначать также как «нейрометаболические» сред ства1. Благодаря своим свойствам ноотропные средства в последние годы стали широко использоваться в разных областях медицины, в том числе в гериатрической и пе диатрической практике. В гериатрии ноотропные препараты находят широкое применение в комплексной терапии старческих демен-ций, в том числе болезни Альцгеймера. В последнее время для этой цели стали применять ле карственные средства, оказывающие стимулирующее влияние на холинергические процессы мозга (см.: Так-рин, Амиридин. Физостигмин).коразол, кордиамин, камфора, сульфокамфокаин, этимизол, бемегрид, цититон, лобелин, аналептическая смесь, углекислота
IV. Анальгезирующие средства и нестероидные противовоспалительные препараты:
Анальгетическими (анальгезирующими) средствами, или анальгетиками (от греч. а1еоз — боль и ап — без), на зывают лекарственные средства, обладающие специфи ческой способностью ослаблять или устранять чувство боли. Анальгетическое (болеутоляющее) действие могут оказывать не только собственно анальгетики, но и дру гие вещества, относящиеся к разным фармакологичес ким группам. Так, анальгетическим эффектом могут об ладать препараты, применяемые для наркоза (общего обезболивания), и некоторые из них в соответствующих концентрациях и дозах (например, трихлорэтилен, закись азота) используются специально для анальгезии. Мест-но-анестезирующие средства по существу своего действия также являются анальгетическими. При болях, связан ных со спазмами гладкой мускулатуры, болеутоляющее действие могут оказать спазмолитические и холинолити-ческие средства. Под анальгетическими в собственном смысле слова подразумевают средства, доминирующим эффектом ко торых является анальгезия, наступающая в результате резорбтивного действия и не сопровождающаяся в тера певтических дозах выключением сознания и выражен ным нарушением двигательных функций. По химической природе, характеру и механизмам фар макологической активности современные анальгетики делят на две основные группы. А. Наркотические анальгетики, включающие морфин и близкие к нему алкалоиды (опиаты), и синтетические соединения, обладающие опигтоподобными свойствами (опиоиды). Б. Ненаркотнческие анальгетики, включающие синтетические производные салициловой кислоты, пи-разолона, анилина и других соединений. Для наркотических анальгетиков характерны следую щие основные особенности. 1. Сильная анальгезирующая активность, обеспечива ющая возможность их использования в качестве высоко эффективных болеутоляющих средств в разных областях медицины, особенно при травмах (операционные вмеша тельства, ранения и др.) и при заболеваниях, сопровож дающихся выраженным болевым синдромом (злокаче ственные новообразования, инфаркт миокарда и др.). 2. Особое влияние на ЦНС человека, выражающееся в развитии эйфории и появлении при повторном приме нении синдромов психической и физической зависимос ти (наркомании), что ограничивает возможность дли тельного применения этих препаратов. 3. Развитие болезненного состояния (абстинентного синдрома) у лиц с развившимся синдромом физической зависимости при лишении их анальгетического препарата. 4. Снятие вызываемых ими острых токсических явле ний (угнетения дыхания, нарушений сердечной деятель ности и др.), а также анальгетического эффекта специ фическими антагонистами (см. Налоксон). При повторном применении наркотических анальге тиков обычно развивается привыкание (толерантность), т. е. ослабление действия, когда для получения анальге-зирующего эффекта требуются все более высокие дозы препарата. Действие наркотических анальгетиков не ограничи вается болеутоляющим эффектом. В той или другой сте пени они оказывают снотворное действие, угнетают ды хание и кашлевой рефлекс, повышают тонус кишечника и мочевого пузыря, могут вызывать тошноту, рвоту, за пор и другие побочные явления. В связи с выраженным наркогенным потенциалом (т. е. способностью вызывать пристрастие с синдромом зависимости) и связанными с ним существенными сдви гами в деятельности ЦНС и других систем организма все наркотические анальгетики подлежат хранению, назна чению и отпуску из аптек согласно особым правилам. По выраженности анальгетического действия и побоч ным эффектам разные препараты этой группы различают ся между собой, что связано с особенностями их химичес кой структуры и физико-химическими свойствами и соот ветственно со взаимодействием с рецепторами, вовлечен ными в осуществление их фармакологических эффектов. В последние годы ряд ранее применявшихся нарко тических анальгетиков, обладающих выраженным нар когенным потенциалом (текодин, гидрокодона фосфат, фенадон, некоторые готовые лекарственные формы, со держащие опий или кодеин), исключен из номенклату ры лекарственных средств1. Вместе с тем создан ряд новых синтетических высо коэффективных наркотических анальгетиков. По источникам получения и химическому строению современные наркотические анальгетики делятся на 3 группы: а) природные алкалоиды — морфин и кодеин, содержащиеся в снотворном маке2; б) полусинтетичес кие соединения, полученные путем химического видо изменения молекулы морфина (этилморфин и др.); в) со единения, образовавшиеся в результате полного хими ческого синтеза (промедсл, фентанил, пентазоцин, нал-буфин, буторфанол, трамадол и др.). Большинство синтетических препаратов получено по принципу модификации молекулы морфина с сохранением элементов его структуры или ее упрощением. Этим путем получен набор препаратов, различающихся по силе и про должительности болеутоляющего эффекта, по быстроте и степени развития привыкания, пристрастия и других побоч ных эффектов, по способности тормозить двигательную ак тивность кишечника и оказывать противопоносное действие (см. Лоперамид), по противокашлевому эффекту и др. Не которые препараты оказывают на гладкую мускулатуру спаз молитическое действие (см. Промедол). Путем химической модификации молекулы морфина получены также соединения, являющиеся его фармако логическими антагонистами (см. Налоксон). Механизм действия наркотических анальгетиков не достаточно изучен. Нейрофизиологические исследования свидетельству ют об угнетении наркотическими анальгетиками талами-ческих центров болевой чувствительности и блокирова нии передачи болевых импульсов к коре большого моз га. Этот эффект является, по всей вероятности, ведущим в физиологическом механизме действия анальгетиков данной группы. В нейрохимическом аспекте важное значение имеет изучение влияния этих веществ на нейромедиаторные процессы мозга и периферических органов. Имеются данные об угнетающем действии морфина на гидролиз ацетилхолина и выделение его из нервных окончаний. Установлено, что морфин активирует биосинтез серото-нина. Вместе с тем резерпин, уменьшающий содержание в мозге серотонина, ослабляет анальгетическое действие морфина и его аналогов. В целом нет достаточных дан ных о роли этого нейромедиатора в механизме действия наркотических анальгетиков. Противоречивы также дан ные о роли адренергических процессов и ГАМКергичес-кой системы. Особо важное значение для понимания механизма действия опиатов имеют полученные в последнее время данные о наличии в мозге и других органах специфичес ких «опиатных» рецепторов. Эндогенными лигандами, т. е. связывающимися с этими рецепторами специфичес кими, образующимися в организме физиологически ак тивными соединениями, являются нейропептиды — эн-кефалииы и эндорфины. Энкефалины — это пентапеп-тиды, содержащие пять остатков аминокислот. Так на зываемый мет-энкефалин (метионин-энкефалин) имеет строение: Н-тирозил-глицил-глицил-фенилаланил-мети-онил-ОН. Эндорфины имеют несколько более сложное строение. Так, р-эндорфин (один из наиболее активных эндорфинов) состоит из 31 аминокислоты. Энкефалины и эндорфины, связываясь с опиатными рецепторами, оказывают анальгетическое действие, и их эффект бло кируется специфическими антагонистами опиатов. Свя зывание морфина с этими рецепторами обеспечивается тем, что определенная часть его молекулы имеет струк турное и конформационное сходство с частью молекул (тирозиновым остатком) энкефалинов и эндорфинов. Та ким образом, экзогенный анальгетик морфин (так же как и другие близкие к нему по структуре опиаты и опиои-ды) при введении в организм взаимодействует с теми же «местами связывания» (рецепторами), которые предназ начены для связывания эндогенных анальгетических со единений — энкефалинов и эндорфинов. Не исключено, что действие экзогенных анальгети ков связано также со стабилизацией эндогенных нейро-пептидов (энкефалинов и др.) путем инактивации разру шающих энкефалины ферментов — энкефалиназ. В настоящее время установлено, что эндогенными ли гандами для опиатных рецепторов являются не только эн кефалины и эндорфины, но и другие пептиды (динорфи-ны др.). Показано также, что опиатные рецепторы существуют в виде разных субпопуляций: ц (мю), % (к 6 (дельта), о (сигма), имеющих различную функши ную значимость1. Полагают, что ц-рецепторы опо< ют супраспинальную анальгезию, эйфорию, угне дыхания и физическую зависимость; х-рецептор! срецуют спинальную анальгезию, миоз, седативнь фект и т. д. Разные эндогенные пептиды и нарка кие анальгетики могут связываться преимуществ! той или другой подгруппой рецепторов, что может делять особенности их фармакологического действия. Разные наркотические анальгетики различают» же по характеру связывания с опиатными рецепт» Одни из них (морфин, промедол, фентанил и др.; ются «чистыми» (полными) агонистами; связываяс цепторами, они оказывают характерное для эндог лигандов физиологическое (фармакологическое) де! Другие являются «чистыми» антагонистами (см., сон). Связываясь с рецепторами, они блокируют де: эндогенных лигандов и экзогенных опиатов. В * группу входят препараты смешанного типа действи нисты-антагонисты), по-разному связывающиеы ными подгруппами опиатных рецепторов и оказыв в связи с этим по одним видам действия агонисти1 эффект, по другим — антагонистический (налорфи' тазоцин, нальбуфин и др.) Действие наркотических анальгетиков на пер« ческие органы (кишечник и др.) также связано с< модействием с локализующимися в них опиатны цепторами. Выраженного местноанестезирующего дейс большинства опиатов не отмечается. Вместе с тем ледние годы обнаружено, что они оказывают С1 общее обезболивающее действие при эпидурал! субарахноидальном введении. Этот эффект связа посредственным воздействием на нейрональные С1 спинного мозга, участвующие в формировании бс потока импульсов. Этот способ введения опиато! последнее время находить все большее примене* купирования тяжелых острых и хронических болей. Для ненгркаттеских анальгетиков характернь ляются следующие основные особенности. 1. Анальгезирующая активность, проявляющая определенных видах болевых ощущений, главны! зом при невралгических, мышечных, суставных: при головной и зубной боли. При сильной боли,« ной с травмами, полостными оперативными вмеи ствами и т. п., они практически неэффективны. 2. Жаропонижающее действие, проявляющее лихорадочных состояниях, и противовоспалительн ствие, выраженное в разной степени у разных ее ний этой группы. 3. Отсутствие угнетающего влияния на дыхат» и кашлевой центры. 4. Отсутствие при их применении эйфории и я психической и физической зависимости. Основными представителями ненаркотически> гетиков являются: а) производные салициловой кислоты (салицилаты) — натрия салицилат, ацетилсалициловая кислота, салици-ламид и др.;б) производные пиразолона — антипирин, амидопи рин, анальгин; в) производные ляря-аминофенола (или анилина) — фенацетин, парацетамол. В механизме действия ненаркотических анальгетиков определенную роль играет влияние на таламические цен тры, которое приводит к торможению проведения боле вых импульсов к коре головного мозга. По центрально му действию эти анальгетики отличаются, однако, от нар котических анальгетиков рядом особенностей (например, не влияют на способность ЦНС к суммации подпорого-вых импульсов). В механизме действия салицилатов важную роль играют ингибирование биосинтеза простагландинов (см. Кислота ацетилсалициловая), а также стимулиру ющее влияние на «ось» гипофиз — надпочечники, спо собствующее высвобождению кортикостероидов. Су щественное значение в действии ненаркотических анальгетиков имеет их влияние на кининовую систему (антагонизм с альгезирующим действием брадикини-на и др.). Ненаркотические анальгетики группы ацетилсали циловой кислоты и ряд других синтетических лекар ственных средств, у которых особенно выражено про тивовоспалительное действие, получили общее назва ние «Нестероидные противовоспалительные препараты» . А. Наркотические анальгетики. Морфин, морфина гидрохлорид, промедол, омнопон, бупренорфин, фентанил, таламонал. Б. Специфические антагонисты морфина и других наркотических анальгетиков: налорфин, налоксон. В. Ненаркотические анальгетики и НПВС: Ненаркотические анальгетики имеют широкое приме нение в повседневной медицинской практике. Ими ши роко пользуются при головной боли, невралгиях, ревма тоидных болях, воспалительных процессах и т. д. Посколь ку они обычно не только снимают боль, но и снижают температуру тела, их часто называют анальгетиками-ан типиретиками. До последнего времени для этой цели ши роко пользовались амидопирином (пирамидоном), фена цетином, ацетилсалициловой кислотой (аспирином) и ря дом готовых лекарственных средств, содержащих эти и другие препараты. В последние годы обращено внимание на возможные побочные эффекты, связанные с применением амидо пирина и фенацетина. В экспериментах на животных об наружена возможность канцерогенного влияния амидо пирина (особенно при длительном применении), а так же его повреждающего действия на кроветворную сис тему. Фенацетин может оказывать нефротоксическое действие. В связи с этим амидопирин, фенацетин и содер жащие их готовые лекарственные препараты (пираминал, диафеин и др.) исключены из номенклатуры. Вместе с тем более широко стал применяться парацетамол, близкий по структуре и действию к фенацетину, но лучше переноси мый. В некоторых готовых лекарственных препаратах (цитрамон и др.) парацетамол заменил фенацетин. Широкое распространение получил в последнее время целый ряд препаратов, обладающих анальгетически-ми и жаропонижающими свойствами с одновременно особенно выраженной противовоспалительной активно стью. В связи с тем что противовоспалительный эффект является у этих препаратов преобладающим, приближа ющимся по силе действия к таковому стероидных гор мональных соединений, а вместе с тем они не имеют сте роидной структуры, их стали называть «нестероидные противовоспалительные препараты» (НПВП). К препара там этой группы относится ряд производных фенилпро-пионовой, фенилуксусной кислот (ибупрофен, ортофен и др.), соединения, содержащие индольную группу (ин-дометацин и др.). В эту же группу включают некоторые препараты пиразолонового ряда — бутадион. Первым представителем нестероидных противовоспа лительных препаратов был аспирин (ацетилсалициловая кислота, 1889 г.), до сих пор сохраняющий видное место в ряду препаратов этой группы. Нестероидные противовоспалительные препараты наиболее широко используются при лечении ревматоид ного артрита, болезни Бехтерева и разных воспалитель ных заболеваний. Несмотря на ряд различий между анальгетиками и не стероидными противовоспалительными препаратами, провести строгое разграничение между ними не представ ляется возможным. а) анальгетики-антипиретики производные пиразолона: антипирин, амидопирин, анальгин; производные парааминофенола фенацетин парацетамол; б) НПВС: салицилаты Первыми препаратами, оказывающими специфическое противовоспалительное действие, были салицилаты. Это действие сочетается у них с болеутоляющим и жаропо нижающим эффектом, однако по сравнению с анальге тиками-антипиретиками противовоспалительный эффект является у них доминирующим.В 1827 г. из коры ивы (ЗаПх а1Ьа), жаропонижающее действие которой было известно с давних времен, был выделен гликозид салицин. В 1838 г. из салицина была получека салициловая кислота, а в 1860 г. осуществлен полный синтез этой кислоты и ее натриевой соли. В 1869 г. была синтезирована ацетилсалициловая кислота (аспи рин).Противовоспалительная активность салицилата натрия и его лечебная эффективность при ревматизме (ревмато идной лихорадке) были впервые обнаружены в 1875 г., а в 1899 г. получила распространение ацетилсалициловая кислота как препарат, сохраняющий лечебные свойства натрия салицилата, но менее токсичный. В 1879 г. было также показано, что салицилаты повышают выведение с мочой мочевой кислоты, и они получили применение при лечении подагры.Салицилаты, особенно ацетилсалициловая кислота, получили широкое распространение в медицинской прак тике. Несмотря на появление новых нестероидных про тивовоспалительных препаратов, ацетилсалициловая кис лота продолжает иметь широкое применение. В последние годы области применения ацетилсали-; циловой кислоты значительно расширились. Ею не толь-! ко широко пользуются при лечении ревматоидного ар трита, головной боли, мигрени; в 1970-е гг. была уста новлена антиагрегантная активность ацетилсалициловой г кислоты, и в настоящее время она является основным антиагрегантным средством, применяемым для профи лактики и лечения тромбозов.Механизм действия салицилатов и других нестероид ных противовоспалительных препаратов весьма сложен.Жаропонижающее действие (сопровождающееся уве личением теплоотдачи из-за расширения сосудов кожи и усиленного потоотделения) связано в значительной мере с успокаивающим влиянием на измененную под воздействием патологического процесса возбудимость теп-лорегулирующих центров промежуточного мозга.Противовоспалительный эффект нестероидных про-1 тивовоспалительных веществ связан с влиянием на раз-| ные звенья регуляции гомеостаза. Одним из основныхэлементов их действия является нормализующее влия ние на повышенную проницаемость капилляров и на процессы микроциркуляции. Салицилаты, индометацин, ибупрофен, ортофен и другие нестероидные противо воспалительные препараты уменьшают влияние на про ницаемость сосудов брадикинина, гистамина и других биогенных веществ (так называемых медиаторов воспа ления). Они тормозят также активность некоторых фер ментов, участвующих в образовании медиаторов воспа ления. Салицилаты, производные пиразолона, индоме тацин и др. обладают выраженной антигиалуронидазной активностью (см. Лидаза). Препараты этой группы тор мозят образование АТФ и уменьшают, таким образом, энергетическое обеспечение биохимических процессов, играющих роль в воспалении (увеличивающих, в частно сти, сосудистую проницаемость и миграцию лейкоцитов). Возможно, что определенную роль в улучшении микро циркуляции играет фибринолитическая активность про тивовоспалительных веществ: индометацина, производ ных пиразолона и др. Не исключено, что в механизме действия салицилатов и других нестероидных противо воспалительных веществ играет роль иммунодепрессив-ный эффект.Предполагалось, что противовоспалительное действие салицилатов связано с их стимулирующим влиянием на систему гипофиз — кора надпочечников, сопровождаю щимся усилением выделения эндогенных кортикостеро-идов. Данные последнего времени показывают, однако, что применение салицилатов дает противовоспалитель ный эффект и при подавлении функции надпочечников. Большое значение в механизме действия нестероид ных противовоспалительных веществ имеет их ингиби-рующее влияние на биосинтез простагландинов (см.) — биогенных веществ, играющих важную роль в развитии воспаления и болевого синдрома, причем противовоспа лительная активность часто коррелирует с силой этого ингибирующего эффекта. Условно наиболее активные нестероидные противо воспалительные препараты иногда обозначают как ан-типростагландиновые вещества. В действительности ме ханизм действия этих препаратов не ограничивается вли янием на биосинтез простагландинов. Они вмешивают ся в разные звенья патогенетической цепи воспаления. Характерным для действия этих препаратов является ста билизирующее влияние на мембраны лизосом и как след ствие — торможение клеточной реакции на флогогенноераздражение, на комплекс антиген—антитело и тормо жение высвобождения протеаз (такое действие присуще, в частности, салицилатам, индометацину, бутадиону). Эти препараты предотвращают денатурацию белкоз и обла дают антикомплементарной активностью. Они ингиби-руют также активность фермента фосфодиэстеразы и по вышают концентрацию внутриклеточного циклического АМФ. Они могут вмешиваться и в другие стадии воспа лительного процесса. Ингибирование биосинтеза некоторых простагланди-нов, вызываемое нестероидными противовоспалительны ми веществами, ведет не только к уменьшению явлений воспаления, но и к ослаблению альгогенного действия брадикинина. С влиянием на биосинтез простагландинов в значи тельной мере связан основной побочный эффект, свой ственный в той или иной мере большинству нестероид ных противовоспалительных препаратов, — ульцероген-ное действие (способность повреждать слизистую обо лочку желудка и двенадцатиперстной кишки, вплоть до развития язвенных поражений). Это осложнение связа-но.с ингибированием биосинтеза простагландинов (в ос новном группы ПТЕ^, являющихся физиологическими (эндогенными) гастроцитопротекторными веществами. В последнее время созданы нестероидные противовос палительные препараты, относительно лишенные ульце-рогенного действия (см. Меликсикам), что обусловлено их избирательным ингибированием изофермеита (ЦОГ-2), участвующего в биосинтезе «проульцерогенных» простаг ландинов (см. Простагландины). Противовоспалительный и анальгетический эффект нестероидных противовоспалительных препаратов взаи мосвязаны. Анальгезирующий компонент способствует облегчению течения воспалительного процесса, а умень шение явлений воспаления служит причинным элемен том болеутоляющего эффекта. Нестероидные противовоспалительные препараты особенно широко используются при лечении ревмато идного артрита (часто в сочетании с «базисными» пре паратами): натрия салицилат, кислота ацетилсалициловая, салициламид, метилсалицилат, ренерволь; производные пиразолона бутадион трибузон; производные фенилпропионовой, фениилуксусной , индолуксуснойй и антраниловой кислот и препараты других химических групп: ибупрофен, диклофенак-натрий, напроксен, индометацин, кислота мефенамовая, кислота диоксибензойнаая, хлотазол. в) разные препараты, оказывающие противовоспалительное действие: димескид, калефлон, мазь карофиленовая, мефенамина натриевая соль, желчь медицинская консервированная. Г. Ненаркотические противокашлевые препараты: глауцина гидрохллоорид, битиодин, либексин, тусупрекс, фалиминт
Противомикробные, противопаразитарные и противовирусные средства.
I. Химиотерапевтические средства.
А. Антибиотики: Начало применения в медицинской практике пенициллина (1940—1941 гг.) открыло новую эру в лечении инфекционных болезней. Стало возможным эффектив но и относительно быстро лечить пневмонию, эмпиему плевры, абсцесс легкого, кишечные инфекции, пиелонеф рит, перитонит, раневые и другие инфекции. Вслед за пенициллином быстро стали появляться другие антиби отики. Оказалось, что продуцентами антибиотиков яв ляются не только плесневые грибы ряда РетсШшт, но также лучистые и другие грибы. В 1943 г. из лучистого гриба был выделен стрептоми цин (и впервые введен термин «антибиотик»; С. Вакс-ман). Из БггерЮтусез АигеоГас1епз был выделен первый тетрациклиновый антибиотик — ауреомицин (хлортетра-циклин). Из гриба Серпа1о8ропгшт асгетопшт был вы делен первый цефалоспориновый антибиотик (цефало-спорин С) и т. д. В дальнейшем стали получать не только природные, но и полусинтетические антибиотики, меняя структуру природных антибиотиков, а отдельные антибиотики по лучать путем полного химического синтеза. Широкие исследования по созданию новых антиби отиков имели целью: а) получение средств, еще более активных, чем пенициллин, с более широким спектром противомикробного действия и соответственно эффективных при более ши роком круге заболеваний; б) получение средств, устойчивых к действию желудочного сока и эффективных (в отличие от бензилпенициллина) не только при парентеральном, но и при пероральном применении. в) получение антибиотиков, действующих на микроорганизмы, устойчивые к действию пенициллина (а также других антибиотиков). Как оказалось, при повторном применении пенициллина относительно быстро появляются резистент ные штаммы микроорганизмов, устойчивые к действию антибиотика. Выяснилось, что развитие резистеятно-сти связано в основном с выработкой микроорганиз мами специфических ферментов, разрушающих моле кулы антибиотиков и лишающих их антимикробной активности. Возникла необходимость в преодолении развития устойчивости микроорганизмов и эта задача была в определенной мере решена созданием антиби отиков с модифицированными молекулами и комби нированных препаратов, сочетающих антибиотики с соединениями, инактивирующими эти ферменты (см. В-лактамы). В результате проведенных работ медицинская прак тика располагает в настоящее время десятками высоко эффективных антибиотиков. Первоначально антибиотики делили на группы исхо дя из источников их выделения (пенициллины, стрепто-мицины, цефалоспорины и др.) или их химического стро ения (тетрациклины, аминогликозиды, макролиды, по-лиеновые). Современная классификация предусматривает их деление на следующие группы: а){B-лактамы), б) Аминогликозиды, в)Тетрациклины, г) Макролиды и азалиды, д) Линкомицины, е) Препараты группы левомицетина, ж) Полимиксины, з) Антибиотики разных групп. В отдельные группы выделились: а) противотуберку лезные антибиотики; б) противогрибковые антибиотики; в) противоопухолевые антибиотики. Непрерывно продолжается поиск и изучение новых антибиотиков. а) препараты группы пенициллина. Пенициллин является антимикробным веществом, продуцируемым различными видами плесневого гриба пенициллиума. В результате жизнедеятельности этих гри бов образуются различные виды пенициллина. Один из наиболее активных — бензилпенициллин. Препараты группы пенициллина эффективны при инфекциях, вызванных грамположительными бактерия ми (стрептококками, стафилококками, пневмококками и др.), спирохетами и другими патогенными микроорга низмами. Они оказывают бактерицидное действие на микроорганизмы, находящиеся в фазе роста. Антибак териальный эффект связан со специфической способно стью пенициллинов ингибировать биосинтез клеточной стенки микроорганизмов. Бензилпенициллин и другие препараты группы пени циллина неэффективны в отношении вирусов (возбуди телей гриппа, полиомиелита, оспы и др.), микобактерий туберкулеза, возбудителя амебиаза, риккетсий, грибов, а также большинства патогенных грамотрицательных мик роорганизмов. Между отдельными препаратами этой группы суще ствуют различия в скорости наступления антибактери ального действия, его продолжительности, эффективно сти при разных путях введения, способности накапли ваться в разных органах и тканях, а также активности в отношении различных микроорганизмов. Так, новокаиновая соль бензилпенициллина и бицил лин медленнее всасываются (при внутримышечном вве дении), но создают терапевтическую концентрацию в крови на более продолжительный срок, чем натриевая и калиевая соли бензилпенициллина; феноксиметилпе-нициллин, оксациллин, ампициллин, в отличие от дру гих препаратов пенициллина, эффективны при приеме внутрь. Характерной особенностью некоторых полусин тетических пенициллинов (оксациллин и др.) является их эффективность в отношении штаммов микроорганиз мов (стафилококков), резистентных к бензилпеницил-лину. Отдельные полусинтетические пенициллины так на зываемого широкого спектра действия (например, ампи циллин) активны в отношении не только грамположи-тельных, но и большинства грамотрицательных микро организмов. Активность препаратов пенициллина определяют био логическим путем по антибактериальному действию на определенный штамм золотистого стафилококка. За одну единицу действия (ЕД) принимают активность 0,5988 мкг химически чистой кристаллической натриевой соли бензилпенициллина. Длительное время пенициллины были основными антибиотиками, широко применявшимися в медицин ской практике. Затем стали использовать также анти биотики других групп (тетрациклины, аминогликозиды и др.). В последние годы получен ряд антибиотиков — производных 7-аминоцефалоспориновой кислоты (це-фалоспоринов и др.), расцениваемых в связи с широким спектром действия и высокой эффективностью как ан тибиотики новых поколений. Несмотря на наличие различных групп антибиотиков, а также новых высокоэффективных синтетических ан тибактериальных препаратов (особенно фторхинолонов), пенициллины продолжают занимать значительное мес то в терапии разных инфекционных болезней1. Основ ными условиями выбора того или иного антибиотика являются определенная чувствительность к нему возбу дителя и отсутствие противопоказаний к его назначению: бензилпенициллинна натриевая соль: активен в отношении грамполо-жительных микооооганизмов (стафилококков, стрептококков, пневмококков, возбудителя дифтерии, анаэроб ных спорообразуюших палочек, палочки сибирской язвы), некоторых грамотрицательных кокков (гонокок ков, менингококков), а также в отношении спирохет, некоторых актиномицетов и других микроорганизмов. Препарат неэффективен в отношении большинства гра мотрицательных бактерий, риккетсий, вирусов, простей ших, грибов;. Бициллин: обеспечивает длительное сохранение антибиотика в крови (до 4 нед). Показания к применению: показан для круглогодичной продолжительной профилактики ревматизма.; ампициллин: активен в отношении грамположительных микроорганизмов, на которые действует бензилпенициллин. Однако, кроме того, он действует на ряд грамотрицательных микробов (сальмонеллы, шигеллы, протей, кишечную палочку, бациллу Фридлендера, палочку инфлюэнцы) и поэому рассматривается как антибиотик широкого спектра действия и применяется при заболеваниях, вызванных смешанной инфекцией б) цефалоспорины: первый антибиотик группы цефалоспоринов (цефа-лоспорин С) выделен из гриба Серпа1о5роппит асге-топшт, затем было создано большое количество полу синтетических цефалоспориновых антибиотиков. Основными особенностями цефалоспоринов по сравнению с пенициллинами является их ббльшая ре-зистентность по отношению к р-лактамазам (пеницил-линазам) — ферментам, вырабатываемым микроорганиз мами и относительно быстро разрушающим бензилпе-нициллины, а также более широкий спектр действия, включая влияние на грамотрицательные микроорга низмы. Как оказалось, первые антибиотики — цефалоспори-ны, имея высокую антибактериальную активность, пол ной устойчивостью к Р-лактамазам, однако, не облада ют. Будучи резистентными в отношении плазмидных лактамаз, они подвергаются разрушению хромосомны ми р-лактамазами, которые вырабатываются грамотри-цательными бактериями. Для повышения устойчивости цефалоспориноз, расширения их антимикробного спек тра, улучшения фармакокинстических параметров были синтезированы их многочисленные полусинтетические производные. Созданы также комбинированные пре параты, содержащие цефалоспорины в сочетании с ин гибиторами разрушающих их ферментов (см. Сульпе-разон).Исходя из структуры, спектра действия и устойчиво сти к р-лактамазам цефалоспорины делят в настоящее время на 4 группы: а) Цефалоспорины первого поколения, включающие цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефрадин, цефа- золин, цефалексин, цсфаклор, цефадроксил. б) Цефалоспорины второго поколения (цефуроксим, цефотиам, цефсулодин, цефетамет и некоторые дру гие). в) Цефалоспорины третьего поколения (цефотаксим, цефоперазон, цефтриаксон, цефтазидим, цефодизим, це фетамет и некоторые другие). г) Цефалоспорины четвертого поколения (цефпиром, цефепим). Все цефалоспорины обладают высокой химиотерапев-тической активностью. Основной особенностью цефа-лоспорииов первого поколения является их высокая ан тистафилококковая активность, в том числе против пе-нициллиназообразуюших (р-лактамазообразующих), ус тойчивых к бензилпенициллину штаммов, в отношении всех видов стрептококков (за исключением энтерокок ков), гонококков. Цефалоспорины второго поколения также обладают высокой антистафилококковой активно стью, в том числе в отношении пекициллиноустойчивых штаммов. Они высокоактивны также в отношении эше-рихий, клебсиелл, протеев. Цефалоспорины третьего по коления обладают более широким спектром действия, чем цефалоспорины первого и второго поколений, и боль шей активностью в отношении грамотрицательных бак терий. Цефалоспорины четвертого поколения имеют особые отличия. Подобно цефалоспоринам второго и третьего поколений, они устойчивы к плазмидным р-лактамазам грамотрицательных бактерий, но, кроме того, они устой чивы к действию хромосомных Р-лактамаз и, в отличие от других цефалоспоринов, проявляют высокую актив ность практически в отношении всех анаэробных бакте рий, а также бактероидов. В отношении грамположитель-ных микроорганизмов они несколько менее активны, чем цефалоспорины первого поколения, и не превышают по активности действие цефалоспоринов третьего поколе ния на грамотрицательные микроорганизмы, но устой чивость по отношению к инактивации Р-лактамазами и высокая эффективность в отношении анаэробов являет ся их уникальной особенностью. Разные цефалоспорины различаются по фармакоки-нетическим параметрам, по степени всасывания при раз ных путях введения, скорости наступления эффекта и длительности действия (а следовательно, и необходимой частоты введения препарата), метаболизму и элиминации, что необходимо учитывать при применении конкретно го препарата.Так, цефалоспорины первого поколения — цефазолин и цефалотин — практически не всасываются при приеме внутрь, их назначают только парентерально. Цефалек син принимают внутрь. Из препаратов второго поколе ния цефуроксим не всасывается при приеме внутрь и вводится внутривенно и внутримышечно; этерифициро-ванное производное этого антибиотика цефуроксим ак-сетил расщепляется в кишечнике с высвобождением це-фуроксима и оказывает (при введении внутрь) выражен- ' ное антимикробное действие. Цефокситин применяется только парентерально. Препараты третьего поколения цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефтазидим назначают только парентерально. Внутривенно вводят также препараты четвертого поколения цефпирон, цеф-метазол. Пероральные цефалоспорины применяют по тем же показаниям, что и парентеральные, но в связи с мень шей антибактериальной активностью их назначают, как правило, при среднетяжелом течении инфекции. Цефалоспорины проявляют бактерицидное действие. Механизм этого действия связан с повреждением кле точной мембраны бактерий, находящихся в стадии раз множения, что обусловлено специфическим ингибиро-ванием ферментов клеточных мембран. При назначении цефалоспоринов необходимо учиты вать возможность развития побочных явлений (аллерги ческие реакции, нарушение функции почек и др.). Час тота аллергических реакций, однако, меньше, чем при применении пеиициллинов. Тем не менее рекомендует ся соблюдать осторожность при назначении цефалоспо ринов больным, у которых в анамнезе отмечены реак ции гиперчувствительности к пенициллинам. Все цефалоспорины противопоказаны при выражен ной аллергии к любому-препарату этой группы. Осторож ность необходима при назначении цефалоспоринов боль ным с нарушениями функций почек и печени. Вопрос о потенциальной тератогенности цефалоспо ринов недостаточно изучен. Поэтому не рекомендуется назначать их беременным при отсутствии жизненных показаний. (мочевых путей, нижних дыхательных путей, септицемии, инфекциях кожи и др.). Вводят внутривенно или внутримышечно в дозе 0,5— 1—2 г (взрослым) каждые 8 ч. Максимальная суточная доза 8 г. Внутривенно вводят при необходимости разовой инъ екции в дозе выше 1 г (вводят медленно). Детям вводят из расчета 30 мг/кг каждые 6—8 ч; при тяжелых инфекциях — до 50 мг/кг (каждые 6—8 ч). При нарушении функции почек дозу препарата умень шают. Для внутримышечных инъекций растворяют 1 г пре парата не менее чем в 3 мл воды для инъекций; для внут ривенных введений — в 6—10 мл. в) Аминогликозиды: характерной химической особенностью антибиоти ков этой группы является наличие в их молекулах общих структурных элементов: аминосахаров, соединенных гли-козидной связью с агликоновым фрагментом. Все эти антибиотики включают в качестве структурного элемен та 2-дезокси-Д-стрептамин. Первый антибиотик этой группы стрептомицин был выделен из лучистого гриба Аси'потусе$ {>1оЫ$роги5 з1гер-(отусМ в 1943 г. В настоящее время известен целый ряд антибиотиков-аминогликозидов, продуцируемых лучис тыми грибами Асп'потусез (неомицин, сизомицин, кана-мицин, тобрамицин и др.), Мюготопозрога (гентамицин и др.) и другими грибами, а также создаваемых полусин-тстическим путем (амикацин и др.). Антибиотики этой группы обладают широким спек тром антибактериального действия. Они эффективны в отношении многих аэробных грамотрицательных и ряда грамположительных микроорганизмов, но в от ношении анаэробных микроорганизмов неэффектив ны. Стрептомицин и некоторые другие антибиотики-аминогликозиды высокоэффективны в отношении микобактерий (возбудителей туберкулеза и некоторых других инфекций). Применяют обычно антибиотики-аминогликозиды при тяжелых системных инфекциях, при недостаточной эффективности других антибактериальных средств. Механизм действия антибиотиков-аминогликозидов обусловлен их необратимым связыванием со специфи ческими рецепторами бактериальных рибосом, наруше нием синтеза цитоплазматических мембран, что приво дит к гибели бактериальных клеток. Существенным недостатком антибиотиков этой груп пы является их способность оказывать токсическое дей ствие, особенно нефро- и ототоксическое (кохлеарное и вестибулярное), а также повышать токсическое действие других нефро- и ототоксических препаратов (в том чис ле препаратов платины, петлевых диуретиков и др.). Стрептомицин и другие антибиотики-аминогликозиды оказывают блокирующее влияние на нервно-мышечную проводимость, могут усиливать угнетающее влияние на дыхание курареподобных препаратов (а также общих анестетиков, в частности эфира) г) Тетрациклины: группа тетрациклинов включает ряд антибиотиков и их полусинтетических производных, родственных по хи мическому строению, антимикробному спектру и меха низму действия. В основе их химического строения ле жит конденсированная четырехциклическая система, имеющая общее название «тетрациклин». Первый из антибиотиков этой группы — хлортстрациклин (ауреоми-цин, биомицин) — был выделен из культуральной жид кости 5[гер1отусе5 аигеойкпепз; в дальнейшем активные антибиотики были выделены из 3(герготусе5 птсвиз, а также получены синтетическим путем. Разные тетрацик-; лины различаются между собой по антимикробному дей-; ствию, скорости всасывания и выделения из организма, а также метаболизму. Тетрациклины являются антибиотиками широкого Гспектра действия. Они эффективны в отношении грам-положитсльных и грамотрицательных бактерий, спирохет, лептоспир, риккетсий, крупных вирусов (возбудите ли трахомы, орнитоза). Малоактивны или неактивны в отношении протея, синегнойной палочки, большинства грибов и мелких вирусов (гриппа, полиомиелита, кори и др.). Недостаточно активны в отношении кислотоус тойчивых бактерий.При парентеральном введении тетрациклины хорошо всасываются, быстро проникают во многие органы и ткани. Через неповрежденный гематоэнцефалический барьер проникают плохо, но при заболеваниях мозга и его оболочек поступление в спинномозговую жидкость значительно повышается. Легко проникают через пла центарный барьер. Выделяются из организма в основ ном с мочой и калом, частично с желчью. При приеме внутрь тетрациклины выделяются в значительном коли честве с калом (до 20—50 % от принятой дозы). Выде ление через почки происходит путем клубочковой фильтрации. При нарушении выделительной функции почек выделение тетрациклинов с мочой уменьшается и повы шается концентрация в крови, что может привести к явлениям кумуляции.В основе механизма антибактериального действия тетрациклинов лежит подавление ими биосинтеза белка микробной клетки на уровне рибосом.В обычно применяемых дозах тетрациклины действу ют бактериостатически.В связи с общностью механизма антимикробного дей ствия препараты тетрациклиновой группы вызывают пе рекрестную устойчивость: микроорганизмы, устойчивые к одному из тетрациклинов, устойчивы также к другим антибиотикам этой группы.При длительном применении препаратов группы тет рациклинов могут возникнуть осложнения, обусловленные развитием кандидоза (поражения кожи и слизистых оболочек, а также септицемии, вызываемые дрожжевид-ным грибом СапсШа а1Ысап$). Для лечения кандидоза применяют противогрибковые антибиотики (см. Ниста тин, Леворин).Тетрациклины образуюттруднорастворимые комплек сы с ионами кальция, железа и других тяжелых металлоз. Не следует поэтому одновременно принимать внутрь тетра циклины с молоком и молочными продуктами (из-за содер жания в них кальция), с антацидами, содержащими соли алюминия, кальция и магния, а также с препаратами железа.Вследствие возможного образования нерастворимых комплексов тетрациклинов с кальцием и отложения их в костном скелете, эмали и дентине зубов препараты этой группы нельзя, как правило, назначать беременным и де тям до 8 лет. Макролиды и азалиды До последнего времени эта группа антибиотиков была представлена небольшим количеством лекарственных средств. Основными из них были природные антибио тики эритромицин, продуцируемый грибом 81герЮтусез егуЛгеиз, и олеандомицин, продуцируемый 31герютусе8 апШэю11С1к и другими родственными микроорганизмами. В последние годы эта группа значительно расширилась; открыты новые природные антибиотики (спирамицин и др.) и создан целый ряд полусинтетических макроли-дов (рокситромицин, кларитромицин и др.), превосходя щие по лечебной эффективности первые антибиотики-макролиды. Азнтромшщн и некоторые другие выделены в новую подгруппу азалидов. Основой химической структуры всех макролидов является лактонное кольцо, разнящееся по величине; разных антибиотиков этой группы. Эритромицин, рок; ситромицин, кларитромицин и др. содержат 14-членно1 кольцо (13 углеродных атомов, один — кислород); азит ромицин — 15-членное; спирамицин, рокитамицш и др.— 16-членное. Клактонным кольцам присоедине ны различные заместители, существенно влияющие н: свойства отдельных соединений. Основной особенное тью новых макролидов, созданных полусинтетическю путем, являются улучшенные фармакокинетические свой ства при высокой (широкого спектра) антибактериапь. ной активности. Они хорошо всасываются и создают в крови и тканях длительно сохраняющуюся высокук концентрацию, что позволяет сократить количество вве
дений в сутки (1—2 раза), уменьшить общую длительность курса лечения, частоту и выраженность побочных явлений. Они высокоэффективны при инфекциях дыхательных путей, половых органов и мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей и при других инфекциях, вы- званных грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, многими анаэробами, атипичными бактериями. д) Сульфаниламидные. К сульфаниламидным препаратам относится группа соединений с обшей формулой: Один из атомов водорода аминогруппы, находящей ся в положении 4, может быть также замещен различ ными радикалами. Химиотерапевтическая активность сульфаниламидных препаратов была обнаружена в начале 30-х годов. Это первая группа современных химиотерапевтических анти бактериальных средств. Первым препаратом этой группы, получившим прак тическое применение в медицине, был пронтозил [До-магк, 1934], или красный стрептоцид. Вскоре было уста новлено, что «действующим началом» красного стреп тоцида является образующийся при метаболизме суль фаниламид (стрептоцид, белый стрептоцид). Красный стрептоцид вышел поэтому из употребления, а на осно ве молекулы сульфаниламида было синтезировано боль шое количество его производных, из которых часть получила широкое применение в медицине. С появлением пенициллина и других антибиотиков, а в последнее время фторхинолонов, применение сульфа ниламидов несколько сократилось, однако, значения препараты этой группы не потеряли. Некоторые сульфа ниламидные препараты продолжают успешно применять при различных инфекционных заболеваниях. При инфек циях, вызванных чувствительными к ним микроорганиз мами, они достаточно эффективны и относительно хо рошо переносятся. Чаще пользуются ими в амбулатор ной практике1. Сульфаниламидные препараты обладают химиотера-певтической активностью при инфекциях, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактерия ми, некоторыми простейшими (возбудители малярии и токсоплазмоза), хламидиями (при трахоме, паратрахоме). Их действие связано главным образом с нарушением образования микроорганизмами необходимых для их развития ростовых факторов — фолиевой и дигидрофо-лиевой кислот и других веществ, в молекулу которых вхо дит парс-аминобензойная кислота. Сульфаниламиды близки по химическому строению к лора-аминобензой-ной кислоте, они захватываются микробной клеткой вместо ио/га-аминобензойной кислоты и тем самым на рушают течение в ней обменных процессов. Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие. Для получения терапевтического эффекта их необходимо назначать в дозах, достаточных для предуп реждения возможности использования микроорганизма ми яя/?а-аминобензойной кислоты, содержащейся в тка нях. Прием сульфаниламидных препаратов в недостаточ ных дозах или слишком раннее прекращение лечения может привести к появлению устойчивых штаммов воз будителей, не поддающихся в дальнейшем действию суль фаниламидов. Необходимо учитывать, что некоторые лекарственные препараты, в молекулу которых входят остаток лоро-аминобензойной кислоты (например, но вокаин), могут оказывать антисульфаниламидное дей ствие. Имеющиеся сульфаниламидные средства различают ся по фармакологическим параметрам. Стрептоцид, нор сульфазол, сульфазин, сульфадимезин, этазол, сульфапи-ридазин, сульфадиметоксин и др. относительно легко всасываются и быстро накапливаются в крови и органах в бактериостатических концентрациях, проникают через гистогематические барьеры (гематоэнцефалический, пла центарный и др.); они находят применение при лечении различных инфекционных заболеваний. Другие препа раты, такие, как фталазол, фтазин, сульгин, трудно вса сываются, относительно долго находятся в кишечнике в высоких концентрациях и выделяются преимуществен но с калом. Поэтому они применяются главным обра зом при инфекционных заболеваниях желудочно-кишеч^ ного тракта. Уросульфан выделяется в значительном количестве почками; он применяется преимущественно при инфекциях мочевых путей. По времени выделения из организма сульфанилами ды можно разделить на 4 группы: а) препараты корот кого действия (стрептоцид, норсульфазол, этазол, суль фадимезин и др.); б) среднего действия (сульфазин и др.); в) длительного действия (сульфапиридазин, сульфамоно-метоксин, сульфадиметоксин и др.); г) сверхдлительного действия (сульфален и др.). Препараты, медленно выделяющиеся из организма, называют <депо-сульфаниламиды». Их медленное выве дение связано в значительной мере со способностью обратно всасываться (реабсорбироваться) в почечных канальцах после фильтрации клубочками. Всасывание и скорость выведения из организма в значительной мере определяют величину дозы и часто ту приема препаратов. Максимальная концентрация в крови препаратов ко роткого действия понижается на 50 % обычно менее чем за 8 ч, а выделение 50 % их с мочой происходит менее чем за 16 ч. Снижение максимальной концентрации в крови на 50 % препаратов среднего и длительного дей ствия происходит соответственно через 8—16 и 24—48 ч, выделение 50 % с мочой — через 16—24 и 24—56 ч, что дает возможность назначать эти препараты реже и в мень ших дозах. Еще медленнее выделяются препараты сверх длительного действия: их максимальная концентрация в крови сохраняется до 7 дней. Сульфаниламидные препараты можно при необходи мости применять в разных сочетаниях. Плохо всасыва ющиеся препараты можно назначать одновременно с хорошо всасывающимися. Можно комбинировать суль фаниламиды с антибиотиками. В 70-х годах был разработан высокоэффективный комбинированный препарат, содержащий сульфанила мидный препарат (сульфаметоксазол) в сочетании с три-метопримом (см. Ко-тримоксазол и Сульфатен). Препа рат обладает широким спектром антибактериальной ак тивности и нашел широкое применение. Некоторые сульфаниламидные препараты имеют спе циальное применение в качестве местных противомик-робных средств для лечения гнойных ран (см. Сульфа-зина серебряная соль) и глазных инфекций — в виде ра створов (см. Сульфацил-натрий, Сульфапиридазин-на-трий). Из сульфаниламидных препаратов системного дей ствия в настоящее время широко используется ко-три моксазол (бактрим, бисептол), которому по эффективно сти полностью соответствует отечественный препарат сульфатон. Применяют также сульфадиметоксин, суль-фален, сульфапиркдазин, мафенид, этазол, салазопири-дазин. Сульфаниламидные препараты могут вызывать аллергические реакции и другие побочные явления: тошноту, рвоту, дерматиты, лейкопению, невриты и пр. Иногда наблюдаются нарушения функции ЦНС. Относительно часто отмечаются нарушения функции почек. Вследствие плохой растворимости сульфаниламиды, и особенно про дукты их ацетилирования, образующиеся в организме путем замещения водорода аминогруппы остатком уксус ной кислоты, могут выпадать в почках в виде кристаллов (кристаллурия) и закупоривать мочевые пути. Особенно плохо растворяются сульфаниламиды и их ацетильные производные в кислой моче. Для предупреждения перечисленных осложнений больные при приеме сульфаниламидных препаратов дол жны получать обильное щелочное питье. При использо вании препаратов длительного действия побочные явле ния обычно выражены в меньшей степени, что объяс няется приемом этих препаратов в меньших дозах. Вме сте с тем следует учитывать, что в связи с медленным выделением из организма и возможностью кумуляции побочные явления (диспепсические явления, аллергичес кие реакции, изменения крови и др.) могут быть более стойкими, чем при приеме сульфаниламидных препара тов короткого действия. Учитывая возможность развития побочных явлений и устойчивости микроорганизмов к сульфаниламидным препаратам, необходимо пользоваться этими средствами только по предписанию врача. Больным с токсико-аллергическими реакциями, воз никавшими при приеме какого-либо сульфаниламидно го препарата, назначение других сульфаниламидных препаратов противопоказано. При необходимбсти назначения сульфаниламидов беременным следует учитывать, что эти препараты про никают через плацентарный барьер.
2. Сыктывкарский государственный университет ОСНОВНАЯ ОБРАЗОВАТЕ
3. Познавательное совершенствование детей седьмого года как необходимое условие подготовки к школе
4. 2 О и О и О Я собираю и марки и открытки и значки
5. кинезитерапия от греч
6. ПОВЫШЕНИЯ МОТИВАЦИИ НА УРОКАХ МАТЕМАТИКИ ЧЕРЕЗ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРОГРАММНЫХ СРЕДСТВ
7. Статья- Рождение древнегреческой философии
8. Особенности прозы АПлатонова
9. Тема 1 Понятие предмет метод система и принципы гражданского права
10. Усилители электрических сигналов
11. КОНСПЕКТИ З УКРАЇНСЬКОЇ ЛІТЕРАТУРИ ДЛЯ ПІДГОТОВКИ ДО ЗНО Шановні колеги досвід підготовки учнів до зо
12. Задание 1 Вопрос- Автомобиль движется по прямой улице
13. х годов когда во многих странах резко повысились требования к испытанию новых фармакологических средств
14. Эффузивы среднего состава широко распространены на земном шаре.
15. Мужчины с Марса женщины с Венеры Джон Грэй Мужчины с Марса женщины с Венеры Грэй Д
16. Тема 7 Государственное и региональное управление в середине и во второй половине ХV111 в
17. Travelling
18. Дети в Африке голодают а ты не доедаешь то что у тебя на тарелке и то как едят окружающие нас люди.
19. РЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук Д
20. Школы молодого учителя Автор- Плотникова О