Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
13
Содержание.
1. Введение.
Далеко не всегда развитие хронических форм туберкулеза связано со снижением функций иммунной системы. И в том, что существует популяция людей, генетически более предрасположенная к этим заболеваниям, что связано с особенностями функционирования системы внутриклеточного клиренса фагоцитов, с дефектами системы гуморальных факторов резистентности слизистых оболочек, с наличием лектина, отвечающего за распознавание углеводов у патогенов, а также ассоциировано с определенными белками, экспрессируемыми генами главного комплекса гистосовместимости (HLA I и II классов). Вероятно, определенную роль играют также половые гормоны, так как туберкулезом чаще болеют мужчины (69-75%).
Туберкулез чрезвычайно распространен и, до появления эффективных противотуберкулезных антибиотиков, от туберкулеза погибало до 30% населения. На настоящий момент те же 30% инфицированы микобактериями туберкулеза, причем туберкулез зачастую развивается в молодом возрасте. Так, например, известно, что для выживания патогенов внутри эндосом фагоцитов хозяина требуется депонирование патогеном ионов железа. Прямой патогенный эффект увеличенной нагрузки железом на развитие туберкулеза показан на экспериментальных моделях и у людей.
Неспецифические факторы устойчивости организма человека, составляющие систему барьерных органов и тканей, клеток и биологических жидкостей одинаково реагируют на разные антигены: распознают их и выводят из организма, предварительно убивая микроорганизмы. Эффективность защитных неспецифических факторов зависит от их компетентности и свойств антигена. Макрофаги, нейтрофильные гранулоциты, моноциты и естественные киллеры (ЕК) могут непосредственно убивать патогены или подавлять их способность к размножению, осуществляя активный выброс внутриклеточных бактерицидных субстанций (лизосомно-катионных белков, супероксидных радикалов, гидролитических ферментов) и/или за счет фагоцитоза с последующим внутриклеточным перевариванием. Система комплемента, лизоцим, β-лизины и ряд других компонентов с той или иной долей успеха служат внеклеточному перевариванию возбудителя.
При встрече с патогенным микроорганизмом все клеточные и гуморальные факторы вступают с ним в борьбу. В большинстве случаев при низкой антигенной нагрузке (единичные микобактерии) элиминация патогена происходит «силами» врожденного иммунитета. Однако в ряде случаев, механизмов врожденного иммунитета оказывается недостаточно. Тогда определенную помощь может оказывать система приобретенного иммунитета, которая формирует специфический, адресный иммунный ответ - формируется иммунитет к возбудителю туберкулеза.
2. Механизмы врожденного иммунитета при туберкулезе.
Неспецифический или врожденный иммунитет играет основную роль в защите от непатогенных или условно патогенных микроорганизмов, а также в элиминации любого генетически чужеродного материала из организма. В норме бактерии обычно удаляются из органов дыхания посредством мукоцилиарного клиренса. Движение слизи по эпителиальным цилиарным клеткам в мелких воздушных путях составляет 0,5-1,0 мм/мин, а в больших - 5-20 мм/мин. Известно, что первой линией защиты дыхательной системы от проникновения инородных частиц является аэродинамический барьер. Частички взвеси в воздушном потоке имеют склонность оседать на поверхность, если они по размерам свыше 20 мкм. Большая часть частиц размером 5-10 мкм ударяется и прилипает к задней стенке глотки, где находится лимфоидное кольцо.
2.1 Роль системы поверхностно-активных белков
Поверхностный слой слизистого эпителия содержит множество гуморальных факторов, способствующих бактерицидности слизистого секрета. Одним из факторов генетической предрасположенности к туберкулезу является дефект системы поверхностно-активных молекул (сурфактантов), к которой относят маннозо-связывающий белок (МСБ), белки-сурфактанты A и Д, коллектины и пентраксины. Возможно существуют и другие, еще не идентифицированные, молекулы. MСБ является основным опсонизирующим белком врожденной системы иммунитета. Так, среди больных низкий уровень экспрессии МСБ наблюдали крайне редко. Однако была выявлена связь между определенными аллелями генов МСБ, ассоциированными с чувствительностью к туберкулезу. Полиморфизм белков системы сурфактантов также может быть ассоциирован с туберкулезом. Продукция сурфактантов необходима для поддержания стабильности альвеол и нормального функционирования легких. Мутации в трех разных генах, связанных с продукцией и функционированием сурфактантов, приводят к дефициту этих белков и ассоциированы с рядом острых и хронических болезней легких. Также было показано, что сурфактанты А и Д обладают прямым антимикробным действием и способны ингибировать рост бактерий за счет увеличения их проницаемости и доступности для связи с коллектинами, которые впоследствии облегчают фагоцитоз бактерий и спор грибов. Дефекты системы сурфактантов выявлены у больных идиопатическим фиброзом, заболеванием, ассоциированным с высоким риском развития аспергиллеза. Еще одним классом молекул, принимающих участие в клиренсе патогенов с поверхности слизистой оболочки легких, являются пентраксины. Пентраксины – это суперсемейство консервативных белков, имеющих циклическую мультимерную структуру. Ассоциация между экспрессией пентраксинов и туберкулезом была доказана. В целом, дефекты клиренса поверхности слизистых оболочек могут приводить к более длительному удержанию бактерий, что облегчает их инвазию в ткани за счет продукции ими протеаз и токсинов.
2.2 Роль клеток врожденной системы иммунитета в защите от внутриклеточных патогенов.
Имеющиеся нарушения в системе клиренса могут быть компенсированы за счет эффективного функционирования клеток врожденной системы иммунитета. В первую очередь к таким клеткам относят макрофаги (Mф) и нейтрофилы. M. tuberculosis персистируют внутри эндосом макрофагов после их фагоцитирования. Биогенез фагоцитоза и фаголизосом является фундаментальным биологическим процессом, необходимым для эффективного гомеостаза и развития тканей, удаления патогенного материала, обработки и представления клеткам адаптивного иммунитета антигенов, происходящих их этих патогенов. Формирование фагосомы запускает запрограммированный процесс созревания фаголизосомы, который контролируют Ca2+и регуляторы движения органелл вокруг малых GTP(guanosine triphosphatases)-связывающих белков Rabs и эффекторных молекул активируемого каскада, таких как липидные киназы, молекулы, связанные с органеллами, и аппарат слияния мембран. Микобактерии туберкулеза нарушают Rab-контролируемое движение мембран и препятствуют созреванию фагосомы на стадии, когда патоген для лизосомальных ферментов недоступен, но имеет возможность получать факторы питания. Этот процесс, называемый «арестом созревания фагосом», является критичным для выживания M. tuberculosis.
Установлено, что способность Мф убивать внутриклеточные патогены, такие как M. tuberculosis, зависит от генетической устойчивости и ассоциирована с геном bcg. Основным белковым продуктом, кодируемым этим локусом, является макрофагальный белок, связанный с естественной устойчивостью макрофагов (Natural resistance-associated macrophage protein 1, Nramp1) к внутриклеточным патогенам. Nramp1 является насосом, выкачивающим двухвалентные катионы, такие как Fe2+ и Ni2+, из эндосом в цитозоль за счет обмена на протоны. Nramp 1 экспрессирован исключительно в клетках макрофагально-моноцитарной линии. Его основная роль связана с устойчивостью фагоцитов именно к внутрифагосомальным патогенам. У человека дефект Nramp1 ассоциирован с такими заболеваниями как лепра, легочный туберкулез, висцеральный лейшманиоз, менингококковый менингит, ВИЧ, а также отмечен при ряде аутоиммунных патологий таких, как ревматоидный артрит и болезнь Крона. Полиморфизм в гене Nramp1 ассоциирован с чувствительностью к туберкулезу в определенной популяции людей в Китае.
Мф и полиморфноядерные нейтрофилы (ПМН) могут распознавать, связывать и интернализовать клетки M. tuberculosis . Долгое время не было понятно, как именно макрофаги и другие фагоцитирующие клетки способны распознавать генетически чужеродный материал и активироваться при первой встрече с патогеном. В 1997 г. был описан гомолог Toll-рецептора дрозофилы, найденный у млекопитающих, и названный Toll-подобным рецептором (Toll-like receptor, TLR). Подобно Toll рецепторам дрозофилы система TLR у млекопитающих относят к врожденной системе иммунитета. Именно TLR распознают различные типы патогенов и обеспечивают первую линию защиты организма. К настоящему моменту известно семейство TLR, состоящее из 10 членов. Лигандами TLR в большинстве случаев являются такие небелковые молекулы, как бактериальные липополисахариды, липотехоевая кислота, бактериальная ДНК, пептидогликаны, липопротеины, галактоманнан из грибов, двунитевая вирусная РНК, а также бактериальный белок флагеллин и др.
Основным лигандом TLR на поверхности M. tuberculosis является арабиноманан, который распознается TLR2. Кроме того, в распознавании принимает участие также TLR4. Распознавание арабиноманана осуществляется, вероятно, через взаимодействие с поверхностно-активными белками сурфактантами легких SP-A и SP-D, которые играют определенную роль в противомикробной защите за счет агглютинации бактерий и усиления фагоцитоза. Распознавание консервативных структур патогенов клетками врожденного иммунитета зачастую осуществляется не непосредственно TLR, а через образование комплексов с белками-посредниками. Распознавание M. tuberculosis через TLR 2 и 4 осуществляется как Мф, так и дендритными клетками. Мф могут также фагоцитировать патогены, используя особый рецептор класса А, выполняющий роль «сборщика мусора» (scavenger receptor class A - SRA).
2.3 Роль макрофагов
Макрофаги фагоцитируют M. tuberculosis или споры гриба в результате распознавания сахаров патогенов через систему TLR, однако киллинг наблюдают лишь через 20-24 ч, спустя 6-12 ч после завершения фагоцитоза.
Механизмы, обеспечивающие киллинг бактерий изучены недостаточно. Определенную роль в этих процессах играют эндосомальные протеазы.
2.4 Роль нейтрофилов
TLR рецепторы также обнаружены и на тучных клетках и эпителиоцитах. Состав TLR на этих клетках представлен не полностью, и их экспрессия ниже, чем на макрофагах и дендритных клетках. Тем не менее, их активация через систему TLR приводит к выбросу ряда цитокинов и хемокинов, что в свою очередь приводит к хомингу нейтрофилов в место попадания инфекции. Так же как и макрофаги, нейтрофилы взаимодействуют с патогенами, распознавая галактоманан клеточной стенки. Основным механизмом киллинга является продукция перекисных радикалов кислорода, а также дегрануляция нейтрофилов. Этот процесс протекает быстро, так как 50% патогенов погибают за первые 2 ч инкубации клеток. Основной молекулой, повреждающей стенку патогенов, является, вероятно, сериновая протеаза, входящая в состав гранул фагоцитов.
Прочие клетки, такие как тромбоциты, тучные, эпителиальные, базофилы и эозинофилы, также могут принимать участие в защите против M. tuberculosis за счет связывания через TLR рецепторы, усиливая нейтрофил-опосредованную реакцию, а также оказывая повреждающее действие на патогены за счет продукции дефенсинов.
Суммируя вышесказанное, можно сделать вывод, что способность эффективно удалять патогены с поверхности слизистых, а также устойчивость фагоцитов к внутрифагосомальным возбудителям инфекций являются основными протективными факторами при защите от туберкулеза. Нарушения в этих звеньях врожденного иммунитета могут постепенно приводить к заболеванию, особенно на фоне прочих предрасполагающих факторов таких, как лечение кортикостероидами, наличие хронических заболеваний, рак, ВИЧ или трансплантация органов.
Иммунный ответ инициируется антигеном и организуется иммунокомпетентнымиклетками и растворимыми факторами, т.е. состоит из клеточного (Т-иммунитет) и гуморального звена (В-иммунитет), тесно и постоянно взаимодействующими между собой, а также с факторами неспецифической защиты и самим антигеном.
Для активации адаптивного иммунного ответа к тому или иному патогену необходимо представление белковых антигенов, из этого конкретного патогена. Это представление осуществляют антиген-представляющие клетки (АПК). К АПК относят три типа клеток: дендритные клетки (ДК), Мф и В-клетки. АПК обладают двумя особенностями, по сравнению с прочими клетками организма. Эти клетки синтезируют молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) II класса, которые транспортируются в эндосомальный компартмент этих клеток. Кроме того, эти клетки способны индуцибельно, т.е. зависимо от цитокинового и хемокинового микроокружения, экспрессировать специализированные ко-стимуляторные молекулы, необходимые для активации Т-клеток. К таким ко-стимуляторным молекулам относятся мембран-ассоциированные молекулы В7.1 и В7.2 (CD80/CD86) и ряд таких цитокинов, как интерлейкины (ИЛ) 1, 2, 12.
Каждый из типов АПК обладает своими уникальными свойствами. Первичный иммунный ответ на патогены наиболее эффективно запускается дендритными клетками. Именно активация ДК чаще всего приводит к появлению Т-хелперов 1 типа (Тх1). Мф менее эффективны в запуске первичного ответа и чаще ассоциированы с формированием Тх2. Считают, что В-клетки являются индукторами вторичного иммунного ответа и не способны активировать Т-клетки.
При нормальном функционировании врожденной системы иммунитета по-видимому, не требуется участия специфического иммунитета для защиты против микобактерий. Доминирующая роль врожденной системы при защите от M. Tuberculosis показана многочисленными экспериментами. Однако при снижении по разным причинам функции альвеолярных макрофагов и нейтрофилов активация специфического иммунитета может быть необходимой. В этом случае протективный иммунный ответ ассоциирован с активацией Тх1. И, наоборот, развитие как инвазивных процессов, так и гиперчувствительности к M. tuberculosis с недостаточной активацией Тх1 и доминированием Тх2.
3.1 Клеточный иммунитет
В модельных экспериментах на мышах показано, что при формировании специфического иммунитета наблюдается два основных типа иммунного ответа, так называемая дихотомия иммунного ответа. Ключевым звеном в активации специфического иммунитета является представление антигена антиген-представляюшими клетками (АПК) и распознавание представленных антигенов Т-хелперами. Именно на этой стадии происходит определение, какой тип иммунного ответа будет формироваться в дальнейшем. Активация Тх1 ведет к формированию клеточного иммунитета, а активация Тх2 опосредует гуморальный иммунный ответ. Дифференцированные Тх1 участвуют в активации CD8+ цитотоксических лимфоцитов, обеспечивающих протекцию против внутриклеточных паразитов, таких как вирусы и микоплазмы. Второй важной функцией Тх1 является их помощь фагоцитам в усилении внутриклеточного клиренса за счет индукции слияния фагосом с лизосомами, что позволяет удалять патогены, персистирующие в фагосомах фагоцитов. Активация Тх2 ведет к усиленной продукции антител, наиболее протективных в защите против внеклеточных патогенов, таких как ряд бактерий, паразиты и т.д.
Многочисленными экспериментами показано, что выбор типа хелперов происходит на ранней стадии формирования иммунного ответа и часто является селективным. То есть, при формировании Тх1 происходит подавление предшественников Тх2, и наоборот. Регуляция селекции хелперов осуществляется на уровне продукции определенных цитокинов. Так, известно, что ключевым цитокином, продуцируемым Тх1, является интерферон-g (ИФН-g), а цитокинами, продуцируемыми Тх2, – ИЛ-4, 5, 10 и 13. Продукция ИФН-g Тх1 подавляет продукцию ИЛ-4 Тх2, а продукция ИЛ-10 Тх2 подавляет продукцию ИФН-g Тх1. К настоящему времени нет полной информации, позволяющей определить, как именно происходит выбор типа иммунного ответа. Последние данные, полученные с использованием ДК, служат основой для предположения о том, что основным моментом, приводящим к активации Тх1, является продукция ИЛ-12 АПК. Запуск продукции ИЛ-12 ДК осуществляется через систему TLR. Так, распознавание фрагментов патогенов через TLR2, TLR7 и TLR9 приводит к продукции ИЛ-12, активации Тх1 и формированию клеточного ответа. Ключевой фактор, продуцируемый АПК и определяющий активацию Тх2, пока не выявлен. Одной из гипотез является предположение об отсутствии продукции ИЛ-12 АПК, что помогает выжить и дифференцироваться клеткам, продуцирующим ИЛ-4. ИЛ-4, так же как и многие другие лимфокины, является аутокринным фактором, то есть Т клетки не только производят этот цитокин, но и имеют к нему рецепторы на своей поверхности, что позволяет им получать дополнительный сигнал через ИЛ-4. Первичным источником ИЛ-4 при запуске дифференцировки Тх2 могут служить не только АПК, но клетки ближайшего микроокружения, такие как эпителиоциты, тучные клетки, эозинофилы. Подобный процесс может запускаться локально, в месте поступления патогена, что приводит к постепенной сенсибилизации организма.
Общий механизм специфического ответа иммунной системы при попадании микобактерий в легкие условно можно описать следующим образом. При стимуляции фагоцитирующих клеток различными структурами патогенов клетки продуцируют ряд факторов, таких как ФНО-a, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ряд хемокинов, что стимулирует не только фагоцитоз и хоминг нейтрофилов, но также и обеспечивает хоминг лимфоцитов к месту реакции. Активация Т-лимфоцитов происходит в дренирующих место реакции лимфатических узлах, куда мигрирует часть нагруженных антигеном макрофагов и дендритных клеток (ДК). Макрофаги и ДК являются не только фагоцитами, но также и АПК, объединяющими врожденную и антиген-специфическую приобретенную системы иммунитета. В процессе фагоцитоза АПК «процессируют» антигены туберкулезных микобактерий и представляют их пептиды на собственной поверхности в контексте молекул ГКГС II класса. Т- клетки хелперного ряда, несущие маркер CD4, распознают именно комплекс молекулы ГКГС II класса с пептидами антигенов. В результате распознавания такого комплекса CD4+ Т-хелперы могут дифференцироваться либо в Тх1, либо в Тх2. Основной функцией Тх1 является организация и поддержание формирования гранулем вокруг зараженных макрофагов. Именно формирование гранулем является протективным фактором при защите от туберкулеза. Активированные Тх1 возвращаются в легкие за счет связывания с молекулами адгезии на эндотелии сосудов. Кооперация между макрофагами и Тх1 помогает формированию гранулем вокруг места гибели инфицированных макрофагов.
На экспериментальных моделях также показано, что протективный ответ при туберкулезе ассоциирован с активацией Тх1. При этом основную роль играют CD4+ Т-клетки. Роль CD8+ Т-клеток в противотуберкулезной защите также обсуждается. У людей чаще регистрируют формирование Тх1, однако есть работы, в которых показано участие в патогенезе туберкулеза и Тх2.
Следует помнить, что первичный (врожденный или приобретенный) иммунодефицит у больных туберкулезом встречается крайне редко, зато чрезвычайно часто - до 80-90% - у больных туберкулезом обнаруживают те или иные черты вторичной иммуннойнедостаточности, которая в начале заболевания является одним из факторов его развития, а затем – и следствием болезни.
Размножение в организме микобактерий туберкулеза, поступление в биологические жидкости и ткани микобактериальных антигенов и других продуктов их жизнедеятельности, высвобождение компонентов поврежденных клеток хозяина, метаболитов, биологически активных веществ - непосредственно или опосредованно оказывают повреждающее влияние на иммунокомпетентные клетки больного. Чаще всего это приводит к подавлению клеточного иммунного ответа, имеющего при туберкулезе более существенное значение в борьбе с возбудителем, чем гуморальный ответ.
Одним из признаков вовлеченности в ответ на туберкулез адаптивной иммунной системы является реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). В ее основе лежат миграция антиген-специфических Т-клеток в место введения микобактериального антигена, которая требует от 48 до 72 часов. В клинической практике туберкулезным антигеном служит туберкулин (ППД). Именно ППД используют для оценки ГЗТ в кожно-туберкулиновых пробах, реакциях специфической бластной трансформации лимофцитов (РБТЛ с ППД), реакциях специфического торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ с ППД), по цитотоксическому эффекту сенсибилизированных ППД лимфоцитов на клетки-мишени, в различных вариантах специфического розеткообразования. При туберкулезе усиление РТМЛ часто совпадает с прогрессированием процесса, увеличение РБТЛ, напротив, с повышением защитных сил организма. Угнетение клеточного иммунного ответа выражается в сниженииколичества и (или) пролиферативной активности Т-лимфоцитов и подавлении продукции ими различных медиаторов. Антигенная стимуляция приводит также к изменению интенсивности синтеза иммуноглобулинов, а, следовательно, и специфических антител и функциональной активности фагоцитирующих клеток. Однако, далеко не у всех больных туберкулезом выявляется реакция ГЗТ с ППД (реакция Манту). Это выражается также в «нулевом» ответе на туберкулин в РБТЛ, что связывают с тем, что в ряде случаев адаптивная иммунная система не вовлечена в ответ. Это вовсе не означает, что процесс у таких больных протекает тяжелее, чем у больных с выраженной реакцией ГЗТ. Однако в ряде случаев отсутствие адаптивного ответа может значительно утяжелять процесс, как это наблюдают у больных хроническим деструктивным туберкулезом.
3.2 Гуморальный иммунитет
Роль гуморального иммунитета при туберкулезе минимальна. Так, у ряда больных антитела к патогенам не выявляют, но иногда могут наблюдать и высокие титры антител [86,87]. На экспериментальных моделях показано, что роль антител в патогенезе не является определяющей для исхода заболевания.
3.3 Клинико-иммунологические проявления туберкулеза.
При хроническом течении туберкулезного процесса угнетение иммунной системы носит постоянный характер и проявляется в дисбалансе нормального соотношениямежду субпопуляциями Т-лимфоцитов. Недостаточность клеточного ответа может проявляться в изменении функциональной активности Тх2, что приводит к аллергическим реакциям. Ответ немедленного типа, инициируемый непосредственным взаимодействием антигенов с антителами типа реагинов (IgE), вызывает каскад патохимических реакций, сопровождающихся активацией тканевых энзимов, выбросом гистаминоподобных соединений, повышением сосудистой проницаемости, изменением«белкового» зеркала крови. Такой ответ характеризуют как реакцию гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ). При туберкулезе аллергические проявления свойственны преимущественно поражениям глаз, кожи, почек, синовиальной оболочки.
Туберкулезный процесс нередко сопровождается аутоиммунными расстройствами, которые обусловлены перекрестным распознаванием антителами, специфичными к белкам микобактерий, гомологичных белков человека, таких как белки теплового шока, супероксиддисмутаза и др.
Функционирование сложнейшей системы, обеспечивающей иммунный ответ, контролируется специальными генами иммунного ответа, связанными с главным комплексом гистосовместимости, молекулы которого представлены на лейкоцитах(HLA). Известно, что генетические факторы регулируют взаимодействие между макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, функциональную активность всех клонов иммунокомпетентных клеток, т.е. определяют иммунный ответ во всем многообразии. В настоящее время установлено, что лица с определенным набором антигенов локусов В и DR системы HLA чаще болеют либо, напротив, более устойчивы к туберкулезу и аспергиллезу. Частота встречаемости одних и тех же антигенов неодинакова у представителей различных популяций.
Известно также, что чувствительность к туберкулезу и сила иммунного ответа связаны с сывороточными системами крови - гаптоглобинами (Нр) и группоспецифическимкомпонентом (Gc). Среди больных туберкулезом чаще, чем среди здоровых людей встречаются носители Нр 2-2 и Gc 1-1, а также их сочетания Нр 2-2 -Gc 1-1. Именно у этих лиц более тяжелое течение туберкулезного процесса ассоциируется с выраженным угнетением клеточного звена на фоне резкой стимуляции гуморального ответа.
Общими чертами иммуносимптоматики внеклеточного туберкулеза являются умеренное угнетение Т-системы, усиление активности В-системы, нарушение функции макрофагов. В то же время следует иметь в виду, что отмеченный комплекс нарушений удается выявить далеко не во всех случаях внелегочного туберкулеза. Чаще всего сочетание иммунологических показателей, указывающее на достаточно выраженный специфический клеточный и гуморальный ответ, встречается у больных активным туберкулезом мочеполовых органов. Сочетание выраженного клеточного ответа и слабого гуморального наблюдали при ограниченных формах внелегочного туберкулеза (туберкулез глаз, лимфатических узлов, изолированный туберкулез половых органов у женщин, изолированный туберкулез мужских половых органов). Слабые нарушения клеточного и сильные проявления гуморального иммунитета обнаруживали при распространенном процессе в костях, в частности, при активном туберкулезе позвоночника. Характерной чертой внелегочного туберкулеза является исключительно высокая активность факторов естественной резистентности нейтрофильного происхождения - катионных белков, миелопероксидазы, лактоферрина.
Различий в средних величинах иммунологических показателей, обусловленных топикой процесса, обнаружить не удалось. Отмеченные выше особенности иммуносимптоматики различных форм внелегочного туберкулеза зависят, прежде всего,от стадии процесса, его активности, распространенности и динамики. Зависимость иммуносимптоматики внелегочного туберкулеза от стадии специфического процесса отчетливо прослеживается при сопоставлении данных иммунологического и морфологического исследований у больных туберкулезом периферических лимфатических узлов. Hизкие показатели иммунитета определяли при творожистом некрозе лимфатических узлов без признаков заживления, высокие - при рассасывании и фиброзировании туберкулезных очагов. Высокие показатели клеточного иммунитета и слабовыраженные проявления гуморального иммунитета наблюдали у больных со старыми инкапсулированными очагами казеоза, с признаками рубцевания грануляций вокруг них.
Особенностью иммуногенеза внелегочного туберкулеза является исключительная важность изучения факторов иммунитета на местном уровне - в биологических жидкостях и тканях из зон анатомического поражения. В приоритетных исследованиях, выполненных на экспериментальных моделях и обширном клиническом материале (больные туберкулезными синовиитами, лимфаденитами, сальпингоофоритами, спондилитами), показано наличие противотуберкулезных антител (ПТАТ),иммуноглобулинов А и G, циркулирующих иммунных комплексов, цитокина ФНО-α, соответственно, в синовиальной жидкости, экстрактах ткани пораженных лимфоузлов,перитонеальной жидкости дугласова пространства, спинномозговой жидкости. Кумуляция этих факторов гуморального иммунитета в очаге специфического воспаления чаще всего свидетельствует об усилении проницаемости тканей, заселении пораженных тканей лимфоидными элементами, и, как следствие, местным синтезом ПТАТ и других компонентов иммунного ответа. Появление ПТАТ, ФНО-α, иммунных комплексов ииммуноглобулинов в ликворе при туберкулезном спондилите, осложненномспинальным менингитом, говорит о нарушении гистогематического и иммунного барьеров мозга.