Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Предмет и задачи медицинской генетики
Генетика –(лат. Geneo- порождаю)- наука о наследственности и изменчивости организмов
Медицинская генетика раскрывает и объясняет механизмы наследственности человека, раскрывает методы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний
Медицинская генетика изучает:
Роль наследственных факторов патологии человека
Закономерности передачи из поколения в поколение наследственных болезней
Разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии
МГ рассматривает вопросы:
Каково значение наследственных факторов (мутации или сочетание определенных аллелей) в этиологии болезни
Каково соотношение наследственности и средовых факторов в патогенезе болезней (как наследственных так и ненаследственных)
Какова роль наследственных факторов в определении клинической картины болезней
Влияет ли (если влияет то как) наследственность на выздоровление человека и исход болезни
Как наследственность определяет специфику фармакологических и других видов лечения
Генетический груз - частота и распространенность среди населения наследственных и отчасти –врожденных хронических болезней
Генетический груз
- в пренатальном периоде - проявляется как бесплодие и спонтанные аборты, выкидыши и мертворождения, врожденные пороки, антигенная несовместимость матери и плода.
- в постнатальном периоде-уровнем моногенных и мультифакториальных болезней с выраженной наследственной предрасположенностью
Проявления генетического груза в популяции
Пренатальный генетический груз:
Самопроизвольные аборты – 20% всех беременностей (в т. ч. 50% вызвано мутациями хромосом и 50% доминантными генными мутациями)
Мертворождения – 2 на 1000 родившихся. Хромосомные аномалии у 6%, частота генных мутаций неизвестна. Большое значение имеют многофакториальные (полигенные) болезни матери
Гемолитическая болезнь новорожденного- резус-конфликт –2-3 на 1000новорожденных, АВО-конфликт у 5-6 на 1000
Рождение незрелого плода – 7-8% беременностей. Многофакториальные болезни матери, антигенная несовместимость матери и плода
Врожденные пороки – моногенная природа в 10%, в подавляющем большинстве –
многофакториальный генез
Постнатальный генетический груз:
Моногенные болезни, всего 10 : 1000, в том числе
Аутосомно-доминантные – 7 : 1000
Аутосомно-рецессивные – 2,5 : 1000
Х- сцепленные – 0,4 на 1000
Мультифакториальные – до 25 : 1000
Хромосомные болезни, всего 6 : 1000
Аномалии половых хромосом
1 : 400 мальчиков
1 : 600 девочек
Постнатальный генетический груз (аномалии половых хромосом)
В том числе:
Синдром Клайнфельтера – 1: 750 мальчиков
Синдром Шерешевского-Тернера, ХО 1: 3000 девочек
Синдром ломкой Х-хромосомы – 1:1250 мальчиков, 1 : 2500 девочек
Постнатальный генетический груз
Аномалии аутосом:
-болезнь Дауна (трисомия 21) – 1 : 600 – 700
-Синдром Патау (трисомия 13) - 1 : 7000
-Синдром Эдварса (трисомия 18) - 1 : 6000
Эффекты генетического груза:
Балансированный полиморфизм
Летальность
Снижение фертильности
Медицинские и социальные последствия: инвалидность, необходимость в медицинской помощи, снижение продолжительности жизни
Классификация наследственной патологии
Наследственные болезни – болезни, этиологическим фактором которых являются мутации
Болезни с наследственной предрасположенностью – развитие болезни у лиц с определенной генетической характеристикой под влиянием факторов внешней среды
Классификаия наследственной патологии
Генные болезни
Хромосомные болезни
Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные, многофакториальные)
Митохондриальные болезни(около 30 форм)
Болезни геномного импритинга(более 40 )
Типы наследования
Аутосомно-доминантный
Аутосомно-рецессивный
Сцепленный с полом
Митохондриальный
Аутосомно-доминантный тип наследования
Патологический признак, контролируемый доминантным геном, встречается в каждом поколении и фенотипически может проявиться как у гомозигот, так и гетерозигот
Для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей
Характерные признаки:
-Болезнь встречается в каждом поколении (передача болезни по вертикале)
-Соотношение больных и здоровых 1:1
-Нормальные дети больных родителей имеют нормальными всех детей
-Соотношение больных мальчиков и девочек равное
-Больные мужчины и женщины одинаково передают болезнь своим детям – мальчикам и девочкам
-Чем тяжелее болезнь отражается на репродукции, тем больше пропорция спорадических случаев (новые мутации)
-Гомозиготы могут рождаться от больных родителей. Болезнь у них протекает более тяжело, чем у гетерозигот
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Признак, контролируемый рецессивным геном, дает фенотипическое проявление только в состоянии рецессивной гомозиготы
Гетерозигота фенотипически здорова, но у неё мутантный ген находится в скрытом состоянии и может проявиться в последующих поколениях
Характерные признаки (А-р тип)
-Родители клинически (фенотипически) нормальные
-Чем больше детей в семье, тем чаще встречается более одного больного ребенка
-Чем реже встречается мутантный ген в популяции, тем чаще родители являются кровными родственниками
-Если больны оба супруга, то все дети будут больными
-В браке со здоровыми рождаются нормальные дети (если здоровый родитель не гетерозигота)
-В браке больного с носителем мутантного аллеля рождаются 50% больных детей,
что имитирует доминантный тип наследования (псевдодоминирование)
-Оба пола поражаются одинаково
-Браки, в которых оба родителя гетерозиготы, встречаются наиболее часто.
-Сегрегация потомства соответствует менделевскому соотношению 1(здоровый) : 2 (гетерозиготы) : 1 (больной)
-Браки, в которых оба родителя гомозиготы, очень редки
Рис26
Наследовани, сцепленное с полом
Х-сцепленный доминантный тип наследования:
Х – сцепленный рецессивный тип
У- сцепленный тип
Х-сцепленный тип наследования характеризуется:
Поражаются и мужчины и женщины, но больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин
Больные женщины передают патологический аллель 50% сыновьям и 50% дочерям
Больной мужчина передает патологический аллель всем дочерям и не передает сыновьям
Х-сцепленный доминантный тип
Женщины (они гетерозиготы) болеют менее тяжело, чем мужчины (они гомозиготы)
Х-сцепленный рецессивный тип наследования
Больные мужчины передают патологический аллель всем своим дочерям и никому из сыновей
Все фенотипически нормальные дочери больных мужчин являются носителями
В браке женщины-носителя с больным мужчиной 50% дочерей больные, 50% - носители, 50% сыновей больные, 50% - здоровые
У-сцепленный тип наследования
На У-хромосоме обнаружены гены:
Детерминирующий развитие семенников
Отвечающий за сперматогенез (фактор азоспермии)
Контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов
Определяющий оволосение ушной раковины
У-сцепленный тип наследования характеризуется:
-Патологический признак передается от отца к сыну
-Патологические мутации, затрагивающие формирование семенников или сперматогенез, наследоваться не могут, т.к. такие индивиды стерильны
Митохондриальный тип наследования
Каждая митохондрия имеет кольцевую хромосому. В этой хромосоме 16 569 пар оснований.
Митохондрии передаются с цитоплазмой ооцитов.
Спермии не имеют митохондрий, т.к. цитоплазма элиминируется при созревании мужских половых клеток
Для митохондриального наследования характерно:
-Болезнь передается только от матери
-Больны и мальчики и девочки
-Больные отцы не передают болезни ни дочерям ни сыновьям
-Патологическая мутация, затрагивающая формирование семенников или
сперматогенез наследоваться не может, потому что такие индивиды стерильны
Профилактика наследственной патологии
- это комплекс мероприятий, направленный на предупреждение возникновения и развития наследственных и врожденных заболеваний.
Различают : профилактику 1-го уровня(типа), 2-го типа, 3-го типа, преконцепционную профилактику
Профилактика 1-го типа - это комплекс мер, направленных на предупреждение зачатия больного ребенка
Включает в себя:
-Медико-генетическое консультирование
-Тератологическое консультирование
-Преконцепционную профилактику
-Лечение хронической патологии женщины
-Определение Rh-принадлежности у супругов
Профилактика 1-го типа
Проводится в центрах планирования семьи, в женских консультациях и в медико-генетических центрах
Реализуется планированием деторождения, которое предусматривает:
регламентацию оптимального репродуктивного возраста (для женщин 21-35 лет)
Планирование деторождения
- отказ от деторождения в кровно-родственных браках и между двумя гетерозиготными носителями патологических генов
Отказ от деторождения в случае высокого риска развития у потомства наследственной патологии(при отсутствии надежных методов дородовой диагностики, лечения, адаптации и реабилитации больных)
Профилактика 2-го типа - состоит в предупреждении рождения детей с наследственной патологией.
Осуществляется путем прерывания беременности в случае пренатально установленного диагноза наследственной патологии.
Медицинский аборт или преждевременные роды могут проводиться только с согласия женщины и в строго установленные сроки
Профилактика 3-го типа - тактика ведения новорожденных с ВНЗ и направлена на обеспечение
непроявления (минимизацию) патологического фенотипа, а также социальную адаптацию ребенка
Профилактика наследственной патологии
Существуют два организационных подхода к профилактике наследственной патологии:
- семейная (осуществляется через медико-генетические консультации)
- популяционная
Задачи медико-генетической консультации
- составить медико-генетический прогноз для обратившейся семьи, который включает в себя:
постановку точного диагноза заболевания
расчет повторного генетического риска
помощь семье в принятии правильного решения относительно дальнейшего деторождения
Показания для медико-генетического консультирования
Рождение ребенка с врожденным пороком развития
Установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье
Задержка или умственная отсталость у ребенка
Показания к медико-генетическому консультированию
Повторные спонтанные аборты, выкидыши или мертворождения
Близкородственные браки
Воздействие подозреваемых на тератогенность или известных тератогенов в первые 3 мес беременности
Неблагополучное протекание беременности
Наличие диспластических черт развития в сочетании с другими патологическими признаками (напр. низкий рост,судорожный синдром,алалия)
Популяционная профилактика:
- специальные государственные программы скрининга в отношении той или иной наследственной патологии или гетерозиготного носительства мутантных генов
- санитарно-гигиенические мероприятия по выявлению вредных производственных факторов и неблагоприятных влияний внешней среды
Преконцепционная профилактика
- возможна только при планируемой беременности
- за 3-4 месяца до возможного зачатия будущие родители проходят подробное
медицинское обследование
- Профилактическое лечение супруги получают за 2-3 мес до планируемого зачатия
- В течение 2-3 мес беременности женщина получает определенные препараты
Пренатальная диагностика (ПД)
- ранняя диагностика и предупреждение рождения детей с тяжелыми некорригируемыми врожденными и наследственными заболеваниями (ВНЗ)
Определение согласно рекомендациям ВОЗ и европейской ассоциации перинатальной медицины
ПД - это совокупность всех методов диагностики плода, которая направлена на дородовое выявление врожденных дефектов, представляющих собой любые аномалии в морфологическом, структурном, функциональном или молекулярном развитии, диагностируемые при рождении(или манифестирующие позже), наружные или внутренние, наследственные или спорадические, единичные или множественные
Пренатальная диагностика - это направление медицинской генетики, возникшее на стыке акушерства и
генетики человека, в задачи которого входят диагностика, профилактика, а в перспективе и лечение ВНЗ на ранних стадиях развития плода(медикаментозная терапия, заменные переливания крови при ГБН, некоторые типы оперативных вмешательств, число которых постепенно увеличивается)
Показания для проведения ПД
Возраст женщины до 18 и после 35 лет
Наличие в семье ребенка (плода)с хромосомной болезнью(ХБ) или
множественными пороками развития
Наличие у родителей ХБ, хромосомных перестроек или генных мутаций
Выявление УЗ маркеров ХБ у плода
Положительные результаты биохимического скрининга беременной
Задачи ПД
Предоставление будущим родителям исчерпывающей информации о степени риска
рождения больного ребенка
При наличии высокого риска – предоставление информации о возможности
прерывания беременности и последствиях принятого родителями решения- родить
больного ребенка или прервать беременность
Обеспечение оптимального ведения беременности и ранней диагностики
внутриутробной патологии
Определение прогноза здоровья будущего потомства
Методы оценки состояния плода
Непрямые (объектом исследования является беременная женщина)
Прямые (исследуется сам плод):
- инвазивные (когда производится забор плодного материала)
- неинвазивные (методы ультрасонографии)
Непрямые методы
- главная цель- отбор женщин групп высокого риска по рождению детей с ВНЗ,
которые требуют углубленных дополнительных исследований, включая специальные лабораторные (цитогенетические, биохимические, молекулярные) исследования плодного материала
Непрямые методы (обследование беременной)
Клиническое (акушерско-гинекологическое)
Бактерио- и серологическое
Медико-генетическое консультирование. Клинико-генеалогическое
Анализ эмбриоспецифических белков:
- А-фетопротеин
- Хорионический гонадотропин
- Эстриол и др.
Прямые (обследование плода)
Неинвазивные:
- ультразвуковое сканирование
- Электрокардиография
Инвазивные методы.
Хорионбиопсия (1 триместр)
Плацентобиопсия(11 триместр)
Амниоцентез: ранний (13-14 нед), обычный ( 15-22 нед беременности)
Кордоцентез (11-111 триместр)
Биопсия тканей плода (кожа, мышцы, печень, селезенка) (11-111 триместр)
Фетоскопия (11-111 триместр)
Лабораторные методы
Цитогенетические
Молекулярно-генетические
Биохимические
Иммуноцитохимические
Скринирующие программы в пренатальной диагностике
Скрининг не является диагностическим тестом, а служит только для отбора части
населения с повышенным риском определенной патологии
Скрининг является массовым если им охвачено не менее 80% из обследуемой части населения
Если количество участвующих в скрининге меньше - селективный (выборочный) скрининг
Рекомендации ВОЗ
Генетический скрининг, т.е скрининг, направленный на раннее выявление и профилактику наследственных болезней.
Требования ВОЗ к скринирующим программам
- Генетическое скринирование является добровольным
- Пациент должен получить всю информацию о целях и возможных результатах скрининга до начала исследования
- Результаты скрининга являются конфиденциальной информацией,т.е., не обсуждаются с работодателями, представителями страховых компаний и т.д.
- Результаты генетического скрининга интерпритируются врачом-генетиком
- Если лечение и профилактика заболеваний возможны – необходимо их начать
немедленно после получения положительных результатов скрининга
- Требования ВОЗ к скринирующим программам
- Скрининг новорожденных должен быть обязательным и бесплатным, если ранняя
диагностика позволяет не допустить развитие заболевания
Основные скринирующие программы в ПД
Ультразвуковой скрининг
Биохимический скрининг маркерных белков в сыворотке крови беременных
Цитогенетический скрининг
Молекулярный скрининг
Иммунологический скрининг
Ультразвуковой скрининг(УЗС), ультразвуковое исследование (УЗИ)
Согласно существующим рекомендациям (Приказ МЗ УР от------ №----) УЗС при беременности проводится трижды (10-14, 18-22 и 30-32 нед беременности) и в зависимости от углубленности анализа может быть 1-го, 2-го, 3-го уровня.
УЗИ – основной прямой неинвазивный метод ПД, высокоэффективен для выявления врожденных пороков развития плода
Принцип «ALARA» - as low as reasonable achievable – должно быть столько сколько необходимо
УЗИ позволяет выявить 80-98% плодов с анатомическими пороками
Эффективность УЗИ во многом зависит от разрешающей способности ультразвукового аппарата, опыта специалиста и уровня обследования
1-й уровень УЗИ
Оценка общего состояния плода, его соответствие сроку беременности, определение числа плодов, расположения плаценты и объема околоплодных вод
Выполняется врачами женских консультаций
2-й уровень (специализированное пренатальное УЗИ)
- детальное изучение анатомии плода для выявления любых видов нарушения развития и проведения общей синдромальной диагностики
Выполняется врачами, прошедшими специализацию по ПД врожденных нарушений развития плода
3-й уровень
Обследованию подлежат беременные с неоднозначными результатами, полученными на предыдущих уровнях, особенно при наличии у плода аномалий развития сердечно-сосудистой и нервной систем
Экспертное пренатальное УЗИ выполняется с целью установления окончательного диагноза и способствует выработке оптимальной дальнейшей тактики
Маркеры хромосомной патологии в 1 триместре
Толщина воротникового пространства (ТВП) – это максимальная величина эхонегативного участка между кожей плода и мягкими тканями, окружающими шейный отдел позвоночника
Определяется с 1- по 14-ю нед беременности
Увеличение ТВП более 2,5 мм часто ассоциируется с синдромом Дауна
Отсутствие визуализации носовых костей плода
Оценка наличия или отсутствия носовых костей проводится в 11-14 нед
Риск наличия хромосомного заболевания у плода считается повышенным при длине носовых костей менее 5-й процентили для данного срока беременности
Аномальное направление кровотока в венозном протоке плода свидетельствует о наличии сердечной декомпенсации у плода и может служить дополнительным ультразвуковым маркером аномального кариотипа
Частой находкой при хромосомной патологии является синдром задержки развития плода(СЗРП)
Биохимический скрининг
- анализ эмбриональных (маркерных)сывороточных белков в крови беременной
Широко применяется в ПД для выявления женщин групп высокой степени риска по рождению детей с хромосомными болезнями, прежде всего с синдромом Дауна, и с некоторыми пороками развития, главным образом, с дефектами заращения невральной трубки
Маркерные сывороточные белки (МСБ)
А-фетопротеин (АФП)
Хориальный гонадотропин человека (ХГЧ)
Свободный (неконъюгированный) эстриол (НЭ) (11 триместр)
Ассоциированный с беременностью белок плазмы А (РАРР-А)
Свободная бета-субъединица хорионического гонадотропина человека (1триместр)
Все МСБ являются эмбрионспецифичными т.е., продуцируются клетками самого плода или плаценты и поступают в материнский кровоток
Их концентрация в сыворотке крови женщины меняется в зависимости от срока беременности и от состояния плода
А-фетопротеин (АФП)- основной компонент фетальной сыворотки на ранних сроках беременности. Вырабатывается желточным мешком и печенью плода, экскретируется с мочой в амниотическую жидкость, откуда проникает в кровь матери через плаценту и плодные оболочки
Функция АФП
поддержание онкотического давления внутри кровеносных сосудов плода
иммуносупрессорная (препятствует отторжению плодного яйца материнским организмом)
возможно играет роль преальбумина
Значительное повышение (в 5-10раз) уровня АФП в сыворотке крови беременной указывает на наличие дефектов заращения невральной трубки у плода
снижение – при хромосомной патологии плода (болезни Дауна и др.)
Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)
ХГЧ синтезируется клетками цитотрофобласта плаценты уже на стадии бластоцисты и может быть обнаружен на 5-6 день после оплодотворения у 60% женщин
Функция ХГЧ – стимуляция синтеза стероидных гормонов сначала в желтом мешке, а затем в плаценте
Повышен –при синдроме Дауна, при беременности плодом женского пола, у беременных, участвовавших в программах вспомогательных репродуктивных технологий, при болезнях почек, при употреблении преимущественно вегетарианской пищи, при наличии ВИЧ-инфекции у беременной,
Понижен – при синдроме Эдварса, при курении во время беременности
Неконъюгированный эстриол (НЭ)
- плацентарный стероидный гормон
Уровень НЭ постоянно нарастает с конца 1 триместра, но за 1-2 нед до родов концентрация быстро падает
Снижение НЭ связано с развитием гипертензии, частотой невынашивания, задержкой развития и внутриутробной гибелью плода, при Х-сцепленном ихтиозе, синдроме Дауна, анэнцефалии, при синдроме Смита-Лемли-Опитца
РАРР-А
Обнаруживается в крови беременных с 7-10 дня после овуляции.
Концентрация растет с увеличением срока беременности
Маркер спонтанных абортов на ранних сроках беременности, задержки развития плода
Снижен при синдроме Дауна в 1 триместре, повышается во 11.
Ингибин А
Появляется в крови беременной на 9 день после выхода ооцита
Синтезируется клетками желтого тела, затем- плацентой
Повышен – при хромосомной аномалии (синдром Дауна)
Белок S100
Низко-молекулярный кальций-связывающий белок
Концентрация резко увеличивается при синдроме Дауна
Белок не проходит плацентарный барьер и не может быть использован в качестве маркера синдрома Дауна
Цитогенетический скрининг
Фундаментальной основой цитогенетического скрининга является определение риска хромосомной патологии у плода в зависимости от возраста беременной и семейного репродуктивного анамнеза(предшествующий ребенок с хромосомной болезнью или множественными пороками развития, а также носительство хромосомной аберрации одним из супругов)
Основной целью ЦГС является поиск супружеских пар, a priori, имеющих повышенный риск образования несбалансированных гамет и зигот
Молекулярный скрининг
Молекулярное тестирование проводится в семьях высокого риска моногенных болезней (муковисцидоз, миодистрофия Дюшена, талассемия, болезни накопления, фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, спинальная мышечная атрофия)
Иммунологический скрининг
- скрининг беременных женщин на наличие ряда инфекций, потенциально нарушающих внутриутробное развитие плода (вирус краснухи, простого герпеса, цитомегаловирус, возбудители токсоплазмоза, вирус ветряной оспы)
Присутствие в крови IgG антител при отсутствии IgM указывает на то, что женщина перенесла данное заболевание до беременности.
Высокие титры IgG антител при наличии IgM антител указывают на текущую инфекцию
Важнейшим составляющим ИС является тестирование Rh- принадлежности матери
Инвазивные методы ПД
Биопсия ворсин хориона
Проводится методом трансабдоминальной биопсии хориона при сроке 9-11 нед беременности
Амниоцентез (АЦ)
- пункция амниотической жидкости с целью извлечения околоплодной жидкости с находящимися в ней клетками – амниоцитами – для последующих лабораторных исследований или введения в амниотическую полость лекарственных средств при лечении ряда осложнений течения беременности
Вмешательство может быть выполнено как в 1 триместре (ранний амниоцентез в 9 –14 нед), так и 11 и 111 триместрах беременности (чаще 16- 20 нед)
Кордоцентез - внутриматочная пункция сосудов пуповины для получения крови плода с целью ее использования для ПД врожденных и наследственных заболеваний плода и оценки его функционального состояния
Выполняется после 20-й нед беременности
Осложнения :
Хориоамнионит – 1% случаев
Кровотечения из места пункции сосуда пуповины после извлечения иглы в 40% случаев из них только в 4-20% случаев длительность кровотечения составляет больше 60 с
Транзиторная брадикардия у плода – в 3-12%
Хромосомные болезни
Количественные и структурные аномалии хромосом
Хромосомные болезни (хромосомные синдромы)
-это группа врожденных наследственных заболеваний, вызванных числовыми или структурными аберрациями хромосом, видимыми в световом микроскопе и характеризующихся множественными врожденными пороками развития
Числовые изменения хромосом:
Полиплоидия - увеличение количества хромосом, кратное гаплоидному набору
Анеуплоидия – увеличение или уменьшение количества хромосом в наборе, не кратное гаплоидному.
Нарушения обоих типов возникают как следствие ошибок в мейозе и митозе.
Структурные нарушения хромосом
Инсерция – вставка генетического материала вследствие его перемещения
Делеция – отсутствие участка хромосомы в одной из гомологичных хромосом (частичная моносомия в этом участке)
Инверсия – изменение линейной последовательности генов на хромосоме вследствие разворота на 180 с последующим воссоединением разрывов с другими частями хромосомы
Дупликация – удвоение генетического материала (участка хромосомы), возникает из-за неравномерного кроссинговера между сестринскими хроматидами и сопровождается патологическими фенотипами
Кольцевая хромосома – делеция концевых участков хромосомы с двух сторон, приводящая к слипанию оставшихся концов хромосомы
Дицентричная хромосома имеет 2 центромеры которые появляются вследствие изохроматидного разрыва. При этом теломерный акроцентрический регион теряется, а сестринские хроматиды объединяются
Изохромасома – содержит или удвоенное короткое или удвоенное длинное плечо.
Формируется в мейозе из-за разрыва хромосомы в области центромеры поперек, а не обычного деления вдоль.
Транслокации хромосом возникают после разрыва и обмена материалом между двумя или несколькими хромосомами. Выделяют:
Сбалансированные реципрокные (обмен участков двух негомологичных хромосом) не связаны с потерей генетического материала, фрагменты хромосом
воссоединяются в новых комбинациях, кариотип 46. Могут приводить к умственной отсталости, фенотипическим проявлениям
Несбалансированные транслокации
Робертсоновские транслокации – обмен между двумя акроцентрическими
хромосомами с утратой ими коротких плеч, что приводит к образованию одной метацентрической хромосомы вместо двух акроцентрических. Носители имеют моносомию по коротким плечам акроцентрических хромосом, но они здоровы, т.к. утрата коротких плеч компенсируется работой таких же генов в других 8 акроцентрических хромосомах.
У носителей робертсоновских транслокаций может образовываться 6 типов гамет, в которых нулисомные гаметы приведут к моносомии по аутосомам в зиготе, но такие зиготы не развиваются.
Хромосомные аберрации
Мозаичные формы ХБ связаны с неправильным делением клеток на различных стадиях эмбрионального развития. Характеризуются более легким течением, отсутствием отдельных симптомов при наличии доминирующих признаков патологии индивидуально вовлеченной хромосомы, что связано с присутствием клона нормальных клеток, частично компенсирующих генный дисбаланс аберрантных клеток.
Геномный импритинг - это процесс, который обеспечивается специфическим метилированием цитозиновых оснований ДНК и включает транскрипцию генов
Может проявляться не только на уровне гена или кластера генов. Он может затрагивать целую хромосому и даже геномы
ГИ- это специфические структурно-молекулярные изменения отдельных участков хромосом, происходящие во время образования мужских и женских половых клеток, что приводит к различной степени проявления (экспрессии) гомологичных генов у потомства.
В участках генома, подверженных импритингу, обнаруживается моноаллельная (а не биаллельная) экспрессия генов, т.е. если импритирован материнский ген, экспрессируется только отцовский, и наоборот.
Известно около 30-ти генов в геноме человека, подверженных импритингу и имеющих тканеспецифическую моноаллельную эксперессию, а также 3 кластера генов, локализованных в хромосомах 7q32, 11p15, 15q 11.2-13 (опухоли, синдром Прадера -Вилли, Ангельмана)
Последствия разных вариантов геномного импритинга
- Триплоды, у которых материнский и отцовский гаплоидные наборы представлены в соотношении 1:2 характеризуются задержкой развития (андроид- большая голова плода, маленькое веретенообразное тело )и частичным пузырным заносом, а триплоды с соотношением 2:1 отличаются резкой гипоплазией плаценты(эмбрион и плод не развиваются)
- При удвоении отцовского гаплоидного набора и отсутствии материнского - ранний эмбриогенез нормальный. Далее ткани собственно эмбриона не формируются.бурно разрастается трофобласт с образованием полного пузырного заноса
- Следовательно, развитие плаценты обеспечивается геномом отца, а раннее развитие эмбриональных структур обеспечивается геномом матери
Однородительская дисомия
ОРД- число хромосом нормальное, но одна из пар представлена хромосомами одного и того же родителя, вследствие нерасхождения хромосом во время мейоза.
Если в геноме одного из родителей, чья хромосома имеет дисомию, есть рецессивный признак, он удвоится, произойдет гомозиготизация и разовьется рецессивная наследственная болезнь
Болезни геномного импритинга
Эффект ОРД может выразиться в определенном синдроме:
- при ОРД 6-й хромосомы отцовского происхождения может развиться транзиторный неонатальный сахарный диабет
- При ОРД 7-й хромосомы (материнской)- синдром Рассела-Сильвера или внутриутробная гипотрофия
- ОРД 11-й хромосомы (отцовской) связана с синдромом Беквита-Видемана
- Синдром Прадера-Вилли с материнским ГИ (20-25% случаев) характеризуется ожирением, мышечной гипотонией, гипогонадизмом, умственной отсталостью, низким ростом, акромикрией. В 75-85% случаев связаны с делецией сегмента 15q11- q13 отцовской хромосомы
Синдром Энгельмана («счастливой куклы») в 70% случаев обусловлен делецией 15q11- q13 материнской хромосомы и характеризуется глубокой умственной отсталостью, судорожными «кукольными» движениями. Лишь в 2% случаев ОРД 15 имеет отцовское происхождение.
ГИ имеет отношение к опухолевому росту. Некоторые эмбриональные опухоли возникают в результате потери гетерозиготности материнского происхождения по хромосоме 11 и 13 (опухоль Вильямса, остеосаркома, ретинобластома).
Клинические проявления ХБ
Чернепно-лицевые дизморфии
Врожденные пороки развития внутренних органов
Нарушения роста и развития
Задержка психомоторного развития
Нарушение функций нервной, эндокринной и иммунной систем
Клиническая картина ХБ зависит от :
- Генотипа организма
- Индивидуальности вовлеченной в аберрацию хромосомы или ее участка (набор генов)
- Типа аберрации
- Размера недостающего (при делеции) или избыточного (при частичной трисомии) материала
- Степени мозаичности организма по аберрантным клеткам
- Условий среды
- Стадии онтогенеза или возраста больных
Диагностические признаки ХБ
1-я группа – комплекс признаков, позволяющих заподозрить хромосомную аномалию (физическое недоразвитие, дизморфии мозгового и лицевого черепа), косолапость,клинодактилия мизинцев,ряд пороков внутренних органов
2-я группа – комплекс признаков, которые встречаются при определенных хромосомных заболеваниях:
- при трисомии 18- долихоцефалия, флексорное положение кистей, короткий и широкий палец (большой) стопы
- при трисомии13 – расщелина верхней губы и неба, флексорное положение кистей, косоглазие, дефект скальпа
3-я группа – признаки, характерные только для данной патологии - кошачий крик при 5р-, алопеция при синдроме 18р-.
ХБ характеризуются клиническим полиморфизмом, при этом более тяжелая манифестация наблюдается при аутосомных аберрациях
Патологические эффекты ХА
ХА вызывают нарушение генетического баланса. Проявляются на всех этапах онтогенеза (проэмбриональном, эмбриональном, фетальном и постнатальном) в виде:
- Летальности
- Врожденных пороков развития
Летальный эффект проявляется на стадии зиготы
Суммарный вклад ХА во внутриутробную гибель составляет 45%
У 2-4 нед ХА обнаруживаются в 60-70%, в 1 триместре беременности у 50% абортусов, во - втором – у 25-30%, у плодов, погибших после 20 нед – в 7% случаев.
ХА в соматических клетках могут вызывать различные последствия:
- остаться нейтральными для клетки
- обусловить гибель клетки
- активизировать деление клетки
- изменить функцию
- являться причиной злокачественного роста (tr 9-22 вызывает миелолейкоз)
Облучение и химические мутагены индуцируют ХА
ХА накаливаются с возрастом
Критический возраст по ХА:
- период новорождённости
- подростковый период (16 лет)
- старческий
Патогенез ХБ
Патогенез остается неясным
Выделяют три типа генетических эффектов: специфические, полуспецифические, неспецифические
Специфические связаны с изменением числа структурных генов , кодирующих синтез белка. Так, при трисомии 21 обнаружено у 50% больных повышение активности надпероксиддисмутазы, гена локализованного на хромосоме 21 Но ни в одном случае не обнаружено белка-маркера при ХБ
Полуспецифические эффекты обусловлены изменением числа генов: рибосомные и транспортные РНК, гистоновые и рибосомные белки, сократительные белки актина и тубулина, которые в норме контролируют ключевые этапы метаболизма клетки, процессов ее деления, межклеточных взаимодействий. Фенотипические эффекты дисбаланса этих генов пока неизвестны.
Неспецифические эффекты ХА связывают с изменением содержания гетерохроматина в клетке
Патогенез ХБ развертывается в раннем внутриутробном развитии и продолжается в постнатальном периоде
Диагностика ХБ
Цитогенетический метод – позволяет судить о кариотипе больного – числе и структуре хромосом
Молекулярно-цитогенетический метод – использование различных ДНК-зондов, позволяющих маркировать отдельные хромосомы. ДНК-зонды представляют собой клонированные фрагменты генома человека
Флюоресцентная гибридизация in situ (FISH- Fluorescence In Situ Hubridization) – включает применение специально приготовленных (флюоресцирующих)ДНК-проб для выявления генетических дефектов на хромосомном уровне и проведения молекулярно-цитогенетической диагностики с использованием флюоресцентного микроскопа.
Трисомия хромосомы 21
Синдром Дауна
Встречаемость 1 : 700-800 – 1000 новорожденных
Кариотип
Полная форма 47,хх + 21 , 47, ху + 21
Транслокационная 46, хх,tr(13-21) (4%)
Мозаицизм: 47,ху + 21/ 46, ху (2%)
Трисомия хромосомы 21
Частота СД не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы
Частота СД зависит от возраста матери и в меньшей степени отца
Частота в возрасте матери 45 лет составляет 1:12
Риск увеличивается если отцу более 50, а матери 40 лет
Соотношение мальчиков и девочек – 1 : 1
критический сегмент, отвечающий за фенотипические проявления расположен в участке 21q22
Клинические проявления СД
Основные признаки:
Умственная отсталость
Мышечная гипотония
Брахицефалия Эпикант и монголоидный разрез глазных щелей
Катаракта
Пятна Брушвильда (белого цвета очаги на границе наружной и средней трети радужки)
Косоглазие, реже помутнение роговицы и хрусталика
Толстые губы
Утолщенный язык с бороздами(«складчатый язык»)
Плоская спинка носа
Узкое небо
Деформированные ушные раковины
Избыток кожи на шее
Разболтанность суставов
Поперечная линия ладони («обезьянья линия»)
Клинодактилия мизинца
Дети рождаются в срок с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (масса тела при рождении 3200-3500г)
Аномалии внутренних органов:
Пороки сердца (дефекты перегородок в сочетании с аномалиями крупных сосудов)
Клинические проявления СД
Желудочно-кишечный тракт : атрезия или стеноз 12п.к., реже атрезия прямой
кишки, заднего прохода, пищевода
Мочевая система: гипоплазия или дисплазия почек, кортикальные кисты,
гидроуретер, гидронефроз
Мозга: гипоплазия верхней височной извилины, укорочение ножек мозга и моста,
вентральное смещение мозжечка
Нарушение психической деятельности: хуже выполняют вербальные задания
Дети послушны, подражают, повышена внушаемость
Лечение: успешно разрабатываются принципы коррекции, позволяющие социально адаптировать их к жизни.
Трисомия хромосомы 13
Синдром Патау
Частота встречаемости 1 : 6000
Соотношение полов 1 : 1
Средний возраст матерей – 32, отцов – 34
Дети рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела до 2500)
Осложнение беременности – многоводие
Клинические проявления
Микроцефалия
Тригоноцефалия
Низкий скошенный лоб
Широкий нос с запавшим переносьем
Узкие глазные щели
Гипертелоризм
Микрофтальмия
Колобома радужки
Помутнение хрусталика
Расщелина верхней губы и неба
Полидактилия кистей и стоп
Флексорное положение кистей
«стопа качалка»
Крипторхизм
Гипоспадия
Рипоплазия полового члена
Удвоение матки и влагалища
Пороки ц.н.с.(аринэнцефалия, голопроэнцефалия, аплазия и гипоплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка, аплазия и гипоплазия зрительных нервов)
Пороки внутренних органов
Основные признаки СП
Расщелина губы и неба
Дефекты скальпа, которые имеют круглую форму до 1-1,5 см в диаметре с гладким дном, представленным апоневротическим шлемом
Продолжительность жизни – чаще умирают до 1 года из-за пороков не совместимых с жизнью
Дети, которые живут до 2-3 лет, страдают глубокой идиотией
Трисомия 18 (Синдром Эдварса)
Частота 1: 7000
Девочки страдают значительно чаще, чем мальчики
Дети рождаются с пренатальной гипоплазией (масса тела до 2200), от доношенной
беременности, осложненной многоводием
Фенотипические проявления характерны и многообразны
Клиника трисомии 18 (СЭ)
Долихоцефалия
Микрофтальмия
Низкорасположен. ушные раковины
Высокое небо
Микрогнатия
Микростомия
Гипертрофия клитера гипоспадия, крипторхизм
Аномалии конечностей (кожная синдактилия и др.)
Дефекты внутренних органов
Дефекты развития ц.н.с. (гипоплазия мозжечка и мозолистого тела)
Спиномозговые грыжи
Дети умирают на первом году жизни
Моносомия короткого плеча хромосомы 5 (синдром «кошачьего крика» «5р-»)
Частота 1 : 45000 рождений
Цитогенетический полиморфизм- от утраты трети до половины длины короткого плеча хромосомы, реже всего плеча
Редко встречается кольцевая хромосома- r(5), изредка мозаицизм
Нет корреляции частоты рождения детей с синдромом и возрастом родителей
Продолжительность жизни не установлена
Дети рождаются с массой тела 2500
Генетический прогноз в семье зависит от цитогенетических данных родителей, при сбалансированных транслокациях с участием хромосомы 5 он высок
Клиника синдрома 5р-
Характерный признак – специфический плач (крик кошки), что связано с изменением гортани (сужение, мягккость хрящей, отечность или необычная складчатость слизистой, уменьшение надгортанника)
Отставание в умственном и физическом развитии
микроцефалия
Низко расположенные деформированные ушные раковины
Микрогения
Лунообразное лицо
Эпикант
косоглазие
Гипертелоризм и антимонголоидный разрез глазных щелей
Гипотония мышц
Может быть атрофия зрительного нерва
Пороки внутренних органов
С возрастом
Постепенно исчезают:
Лунообразное лицо
«кошачий крик»
Мышечная гипотония
Прогрессируют:
Микроцефалия
Косоглазие
Отставание умственного и физического развития
Трисомия хромосомы 22 (синдром «кошачьих глаз»)
Синдром назван из-за вертикальной локализации колобомы радужки у этих больных
Клинически полный синдром обусловлен трисомией участка 22pter- 22q11
В популяции встречается редко
Чаще мозаичные формы заболевания, когда нерасхождение хромосом происходит в митозе, а не в мейозе
Дети рождаются с выраженной пренатальной гипоплазией (до 2800г) при нормальной продолжительности беременности
Постоянные признаки заболевания:
Умственная отсталость(глубокая олигофрения)
Задержка физического развития
Микроцефалия
Экзофтальм, колобома радужки, косоглазие
Удлиненный фильтр
Расщелина верхнего неба
Микроретрогения
Преаурикулярные ямки
Гипоплазия большого пальца
Крипторхизм, гипоспади
Мышечная гипотония
Пороки сердца, почек, ж.кт (атрезия ануса)
Трисомия 8
Хромосома 8 – средней величины субметацентрическая хромосома, одна из крупных хромосом в группе G
Идентифицируется только при дифференциальном окрашивании
Известны случаи частичных и полных трисомий, кольцевых хромосом, а также частичных моносомий
Описано более 100 случаев
Клинических различий между полной формой и мозаичной нет
Популяционная частота не известна
Чаще преобладают лица мужского пола
Дети рождаются доношенными с нормальной массой тела
Не отстают в росте
Умеренная задержка умственного развития
Частый признак – поражение головного мозга (агенезия мозолистого тела, гидроцефалия)
Продолжительность жизни до 12 (иногда 17) лет
Специфические признаки
Выпуклый лоб
вывернутая нижняя губа
Аплазия надколенника,
контрактуры
глубокие борозды между межпальцевыми подушечками
Пороки мочевой системы (гидронефроз)
Трисомию 8 считают четко очерченным хромосомным синдромом с момента первых случаев описания
Аномалии половых хромосом (гоносом )
Синдромы связаны с численными нарушениями хромосом X и Y(полными моносомиями, трисомиями, дисомиями), а также структурными изменениями (без участия аутосом)
Моносомия Х (синдром Шерешевского- Тернера)
Единственная моносомия у новорожденных – 45, ХО
Частота в популяции – 1: 2000 девочек - 1: 6000
Мозаичные формы рассматриваются отдельно (кариотип 45,ХО/46,ХХ)
При структурных аномалиях наблюдается клиническая картина синдрома Шерешевского-Тернера
Моносомия Х
Структурные изменения хромосомы в виде- делеции короткого или длинного плеча хромосомы, изохромасомы, кольцевой хромосомы.
Мозаицизм 45,Х/46,XY (2-5% от общего числа СШТ) характеризуется широким диапазоном клинических признаков (от типичного СШТ до нормального мужского фенотипа) в зависимости от соотношения клеточных клонов.
Девочки со структурными и численными аномалиями хромосомы Х клинически не отделимы друг от друга
Клинические проявления:
- гипогонадизм: недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков
- врожденные пороки развития (коарктация аорты, подковообразная почка,гидронефроз)
- низкий рост
Фенотипические проявления:
Антимонголоидный разрез глазных щелей, эпикант, птоз, высокий и широкий лоб, ретрогения, деформированные низко расположенные ушные раковины,короткая шея с крыловидной складкой, низкий рост волос на шее, широкая грудная клетка, вальгусное положение локтей, клинодактилия мизинца.
Гонады больных представлены соединительнотканными тяжами, в которых находятся недифференцированные клетки или рудименты женских гонад без овариальных элементов, отсутствуют примордиальные фолликулы
Дети рождаются в срок с пренатальной гипоплазией (масса тела до 2500) и ростом до 45 см
С возрастом у детей начинает выявляться низкорослость
Вторичные половые признаки плохо развиты
Интеллект больных приближается к норме. Характерно недоразвитие эмоционально-волевых проявлений: подчиняемость, узость интересов, бедность абстракций, незначительная продуктивность мышления
При мозаичных формах наблюдается стертость клинической картины: развитие половых признаков, регулярные менструации
Лечение
В допубертатном периоде назначают анаболические стероиды, которые ускоряют рост
В пубертатном периоде – эстрогены, затем – гестагены. Такая терапия способствует появлению вторичных половых признаков, но большинство больных остается бесплодными.
Дисомия Х при мужском кариотипе (синдром Клайнфельтера)
Наиболее частая гоносомная патология у мужчин
Частота встречаемости в популяции – 1,2 на 1000 новорожденных
Одна из форм первичного мужского гипогонадизма
Кариотип 47,ХХУ
Синдром Клайнфельтера Клинические признаки появляются в препубертатном и пубертатном периодах
Характерные признаки:
Евнухоидное телосложение с длинными клнечностями, узкими плечами и широким тазом
Наружные половые признаки сформированы по мужскому типу, но гипоплазированы. Микроорхизм – один из важных признаков
Клинические признаки синдрома
Гинекомастия
Умственная отсталость (в стадии легкой дебильности), но не всегда
IQ в некоторых случаям достигает 80
Отмечается аутизм, мнительность, склонность к алкоголизму, асоциальному поведению
Признаки, не имеющие диагностического значения:
Катаракта, деформация ушных раковин, прогнатизм, алопеция, поперечная ладонная складка, сколиоз, неврологические нарушения, пороки сердца.
Дальнейшее увеличение числа хромосом Х в кариотипе ведет к большей
умственной отсталости
Полисомия Х
Комплексное название синдрома: трисомия (ХХХ), тетрасомия Х (ХХХХ),
пентасомия Х(ХХХХХ
Трисомия Х – 47,ХХХ
Женщины имеют в основном нормальное психическое и физическое развитие, нормальную плодовитость, но риск хромосомных нарушений у потомства и спонтанных абортов повышен,
Дополнительная хромосома с возрастом увеличивает 2 раза риск заболевания каким-либо психозом, склонность к эпилепсии и шизофрении. У женщин с тетра- и пентосомией описаны отклонения в умственном развитии.
Синдром Х-ломкой хромосомы (синдром фрагидной хромосомы Х), синдром Мартина-Бела
Синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х или синдром FRAX
Частота в популяции 1 : 4000 среди лиц мужского пола и 1: 6000- женского
Диагностически значимые признаки
Оттопыренные низко расположенные ушные раковины
Увеличение тестикул или макроорхизм, нередко тотальное увеличение гонад- макрогенитализм с гиперпигментацией мошонки
Основной симптом- умственная отсталость
Диагностические признаки
Существует вариабельность коэффициента интеллектуальности (IQ) у больных в пределах от 13 до75 единиц
У детей наблюдается аутизм с гиперактивностью, двигательной расторможенностью, неадекватным поведением, что может быть связано со структурными изменениями мозжечка и дефектами лобных долей головного мозга
Синдром ломкой хромосомы
Определен ген синдрома FRAX-FMR-1 (Fragile X Mental retardation –1), который
включает необычные CGG-повторы, кодирующие 30 аргининовых остатков. CGG- повторы являются компонентом ломкого сайта хромосомы Х и могут быть участком, за счет которого идет амплификация ДНК при мутации в гене
Дисомия У
Кариотип 47,ХУУ
Частота встречаемости 1,5 на 1000 новорожденных
Отсутствуют обязательные признаки синдрома
Характерны:
Высокий рост
Психопатические черты характера, импульсивность, отсутствие сильных привязанностей
Плохое владение собой по поводу примитивных эмоций
Среди физических аномалий: макроцефалия, увеличение конечностей, прогнатизм, выступающие надбровные дуги, высокое небо, гипертрофия языка, грубые черты лица
Нарушение половой дифференцировки (крипторхизм,гипогонадизм, дисплазия гениталий), но мужчины фертильны.
Митохондриальные болезни
Мультифакториальные заболевания
Митохондриальный геном
Митохондриальная ДНК(мтДНК) компактно организована.
Представляет собой небольшую двуцепочечную кольцевую молекулу, содержащую 16 569 пар оснований.
мтДНК человека имеет 37 генов, которые кодируют 2рРНК, 22тРНК и 13 полипептидов
Все 13 полипептидные цепочки принимают участие в ферментативном комплексе окислительного фосфорилирования
В митохондриях человека имеется собственная генетическая система, в которой участвует мтДНК, митохондриальные рибосомы, тРНК и белок обеспечивающие процессы транскрипции, трансляции и репликации мтДНК
Комбинативная изменчивость мтДНК (мейоз) отсутствует. Нуклеотидная последовательность меняется в поколениях только в результате мутаций.
Митохондриальный геном непрерывен,т.е не содержит интронов. В мтДНК нет защитных гистонов и системы репарации ДНК. Такая организация определяет
примерно в 10 раз большую скорость мутирования по сравнению с ядерной ДНК
Большинство генов мтДНК чередуются с 1 геном транспортной РНК или более, которые служат разделяющими сигналами для дальнейшего процессинга первичных транскриптов
В мтДНК транскрибируются или транслируются обе цепи.
Код мт ДНК лишь частично отличается от универсального (UGA кодирует триптофан, AUA кодирует метионин, AGA и AGG являются стоп-кодонами)
Патологические мутации мтДНК открыты в каждом типе митохондриальных генов
Мутационные изменения в мтДНК могут приводить к возникновению митохондриальных наследственных болезней человека, связанных с нарушением процессов окислительного фосфорилирования и энергетического обмена в клетках.
Митохондропатии
- гетерогенная группа наследственных заболеваний, характеризующаяся патологией в системе митохондрий (нарушение структуры, функции митохондрий), которые приводят к органопатии тех органов, в которых они максимально содержатся.
Митохондропатии - имеют свой тип наследования – материнский (цитоплазматический, неменделевский), что связано с содержанием митохондрий в женских гаметах и отсутствие их в сперматозоидах
Локализованы митохондриальные мутации в митохондриальной ДНК.
Установлены добавочные локусы и в ядерной ДНК
Биохимически – митохондропатии – это нарушения ферментов или ферментных
комплексов непосредственно вовлеченных в выработку химической энергии при помощи окислительного фосфорилирования (пируват-дегидрогеназный комплекс-ПДГ, дыхательная цепочка и АТФ-синтаза)
Патология митохондрий относится к тяжелым инвалидизирующим заболеваниям
Чем больше накапливается мутаций в митохондриальной ДНК, тем тяжелее течение заболевания
Митохондриальные мутации (классификация)
Мисенс-мутации:
- нейрофтальмия Лебера
- пигментный ретинит
Мутации в генах тРНК:
-синдром MERF
-синдром MELAS
Делеция или дупликация участков мтДНК:
- наружная офтальмопатия
- синдром Кериса-Сейра
- синдром Пирсона
- асимметричный птоз
- двухсторонний птоз, который связан с офтальмопарезом и слабостью мышц нижних конечностей
- дилятационная кардиомиопатия
-NARP- синдром
Мутации, снижающие число копий мтДНК
- синдром инфантильной дыхательной недостаточности
- синдром молочно-кислого ацидоза
Мутации в ядерной ДНК
- фумаровая ацидемия
- глутаровая ацидемия
- дефицит ацетил-Ко-А- дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепочкой
- дефицит 3-гидроксацил-Со-дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепочкой
- дефицит ацил-СоА- дегидрогеназы жирных кислот средней углеродной цепочкой
- дефицит ацил-СоА- дегидрогеназы жирных кислот с короткой углеродной цепочкой
- подострая некротизирующая энцефаломиопатия Лея
- прогрессирующая склерозирующая полидистрофия Альперса
- трихополидистрофия Менкеса
Клинические особенности
- у пораженных индивидуумов выявляются различные комбинации нервно-мышечного поражения в сочетании с поражением сетчатки, сердца, почек.
- болезнь проявляется в любом возрасте
- тип наследования: рецессивный, доминантный, Х-сцепленный (при поражении ядерной ДНК, особенно у детей первых 5 лет жизни), материнский с различной экспрессией и пенетрантностью
Изолированные случаи недостаточности пируватдегидрогеназы (ПДГ) в отличие от поражения дыхательной цепочки, не вызывают кардиомиопатии (возможен эндокардиальный фиброэластоз) и редко вызывают печеночную недостаточность
Главные признаки: задержка развития, мышечная гипотония, эпилепсия, атаксия, апное, прогрессирующая энцефалопатия
Клиника дефектов дыхательной цепочки
ЦНС: поражение мозга, пре,-перинатальная энцефалопатия в виде дегенеративных
процессов в мозге (глиоз), судорожный синдром – миоклонусы, эпи-эквиваленты,
резистентная к терапии эпилепсия, полиневропатия, патологические рефлексы,
снижение чувствительности, летаргия, кома, задержка психомоторного развития,
деменция, атаксия, уменьшение размеров турецкого седла
Клиника дефектов дыхательной цепочки
Глаза: птоз, амблиопия, офтальмоплегия, пигментный ретинит, атрофия
зрительных нервов, нистагм, катаракта
Сердце: кардиомипатия (гипертрофическая), аритмия,нарушение проводимости
Печень: прогрессирующая печеночная недостаточность (особенно у младенцев),
умеренная гепатомегалия, неоднородность паренхимы печени
Клиника дефектов дыхательной цепочки
Селезенка: спленомегалия, неоднородность паренхимы селезенки
Почки: тубулопатия (синдром Фанкони), нефрит, почечная недостаточность,
пиелоэктазия, гидрокаликоз
Желудочно-кишечный тракт: рецидивирующая рвота, диарея, атрофия ворсин,
нарушение экзокринной панкреатической функции
Клиника дефектов дыхательной цепочки
Эндокринная система: низкий рост, сахарный диабет
Костный мозг: панцитопения, макроцитарная анемия
Кожа: раннее старение, недостаточное развитие подкожно-жировой клетчатки
Скелет: аномалии развития
Прогрессирующий тип течения заболеваний
Синдром Лебера
- (наследственная атрофия зрительных нервов, нейроофтальмопатия).
Классическое название «гром среди ясного неба»
-заболевание проявляется в возрасте 6 – 62 года (чаще 11-30 лет)
- развивается остро или подостро
- первое проявление- резкое снижение остроты зрения одного глаза, а через 7-8 нед
– второго, или сразу (без продромы) обоих глаз
Основные жалобы: расплывчатость зрения при ярком солнечном свете и улучшение зрения на заходе солнца, но в темноте снижение
Неврологическая симптоматика: ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ ПОЛИНЕВРОПАТИЯ,
тремор, атаксия, спастический парезы, умственная отсталость, мигренеподобные
головные боли
Синдром Лебера Костно-суставные поражения- кифоз, кифосколиоз, арахнодактилия, спондилоэпифизарная дисплазия
Течение заболевания прогрессирующее, но возможна ремиссия через 1-2 года от начала заболевания или улучшение зрения
Отсутствие боли, особенно при движении глаз- высокоспецифичный признак в отличие от ретробульбарного неврита
Синдром MERRF
- (миоклонус, эпилепсия, «рванные» красные волокна)
Обусловлен точечными мутациями в гене лизиновой тРНК в позиции 8344 и 8356 мтДНК
Наследуется внутрисемейным полиморфизмом, что может быть обусловлено разным соотношением между мутантными и нормальными мтДНК в разных ооцитах
Начало заболевания вариабельно – от 6 до 65 лет
Ранний клинический симптом: быстрая утомляемость при физической нагрузке, боли в икроножных мышцах, снижение памяти, внимания
Наиболее типичный симптомокомплекс:
- прогрессирующая миоклонус-эпилепсия, которая включает миоклонус (неожиданные, быстрые, короткие мышечные сокращения,обусловленные патологическими процессами в ЦНС), атаксия и деменция.
Встречаются: генерализованные тонико-клонический судороги, нейросенсорная глухота,атрофия зрительных нервов, сенсорные нарушения, возможно развитие липоматоза
Критерии диагностики:
Материнский тип наследования
Дебют в возрасте 3-65 лет
ЦНС: миоклонус, атаксия, деменция в совокупности с с нейросенсорной глухотой,
атрофией зрительных нервов, нарушением глубокой чувствительности
Лактат-ацидоз
Умеренное повышение уровня белка в ликворе
Критерии диагностики
- недостаточность 1,3,4 комплексов дыхательной цепочки
ЭЭГ: генерализованные комплексы «спайк-волны»
ЭМГ: первично-мышечный тип поражения
КТ: атрофия мозга, лейкоэнцефалопатия, кальцификация базальных ганглиев
«рванные» красные волокна в биоптатах скелетных мышц
Прогрессирующее течение
Лечение
Коррекция нарушений энергетического обмена, уменьшение лактат-ацидоза, предупреждение поражения мембран митохондрий свободными радикалами
Установлена эффективность рибофлавина, никотинамида, цитохрома С и коэнзима Q10 и L-карнитина, витамина С
противосудорожная терапия: вольпроаты по 30мг/кг/сут, при неэффективности- клоназепам
Синдром MELAS
- митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды (stroke - инсульт) В основе- точечные мутации мтДНК в (нуклеотидах 3243 и 3271), причем существует корреляция между степенью накопления мутаций и характером течения заболевания. Тем не менее, в одной семье редко встречаются двое детей с классической формой.
Заболевание проявляется в 6-10 лет (но возможно начало от 2 до 40 лет)
До манифестации заболевания больные развиваются нормально
Начало заболевания: судороги, рецидивирующие головные боли, рвота, анорексия, непереносимость длительной физической нагрузки ( резкое ухудшение состояния, появление мышечной слабости, миалгии)
Инсультоподобные эпизоды : рецидивирующие приступы головной боли, головокружения, обмороки, неврологическая симптоматика, коматозные состояния.
Причина таких «метаболических инсультов»- в острой недостаточности энергетических субстратов в клетках, а также высокой чувствительности сосудов мозга к токсическим влияниям
Провоцирующим фактором могут быть – лихорадка, интеркуррентные инфекции
Судороги – один из ведущих манифестных симптомов. Могут быть: фокальные
пароксизмы, генерализованные тонико-клонические приступы, миоклонии. Такие
эпилептические приступы резистентны к антиконвульсантной терапии.
Постепенно развивается деменция
Возможно поражение эндокринной (сахарный диабет, гипопаратиреоз) и сердечно-сосудистой системы (АВ-блокады)
Возможны:низкорослость, нарушение зрения, атрофия зрительных нервов, лихорадка, мозжечковый синдром, синдром WPW, прогрессирующая наружная офтальмоплегия
Диагностические критерии
- материнский тип наследования
- возраст манифестации – до 40 лет
- мигренеподобные головные боли с тошнотой и рвотой,
- инсультоподобные эпизоды
- судороги
- в крови: лактат-ацидоз
- в моче – органическая ацидурия
КТ: кальцификация базальных ганглиев
- «рванные» красные волокна в биоптатах скелетных мышц
- прогрессирующее течение
Лечение – метаболическая терапия
Синдром Кернса-Сейра
- пигментный ретинит, прогрессирующая внешняя офтальмоплегия, полная блокада сердца
Перестройки мтДНК в большинстве случаев происходят после оплодотворения яйцеклетки и выявляются главным образом в соматических, а не половых клетках Ооциты, содержащие делеции мтДНК, в большинстве случаев не способны к развитию эмбриона
Критерии диагностики:
- дебют заболевания в возрасте 4-18 лет
- мозжечковый синдром с интенциальный тремором
- снижение интеллекта
- прогрессирующая наружная офтальмоплегия
- пигментный ретинит, иногда диплопия
- АВ- блокада сердца
- белок в ликворе больше 1г/л
ЭЭГ: неспецифические изменения
ЭМГ: первично мышечный тип нарушения
КТ: атрофия коры, лейкоэнцефалопатия, кальцификаты базальных ганглиев
В крови: повышение аланина, снижение общего карнитина, фолиевой кислоты,
лактата, пирувата
- «рванные» красные волокна в биоптатах мышечной ткани
Лечение: гипоуглеводная диета, метаболическая терапия.
NARP - синдром
- нейропатия, атаксия, пигментный ретинит
Заболевание обусловлено точечной мутацией мтДНК
Аномальная мтДНК приводит к нарушению активности АТФазы, появляется дефект окислительного фосфорилирования и снижение накопления АТФ клеткой.
Тип наследования - материнский
Критерии диагностики
- вариабельное начало манифестации
- нейрогенная мышечная слабость
- невропатия
- атаксия
- пигментный ретинит
- судороги, спастичность
- задержка психомоторного развития (деменция)
- «рваные» красные волокна при электронной микроскопии
Лечение не разработано
Глутаровая ацидемия
Тип наследования – Х-сцепленный рецессивный и аутосомно-доминантный
Заболевание обусловлено множественным дефицитом митохондриальных флавопротеиновых ацил-СоА-дегидрогеназ (1форма- глутарил-СоА дегидрогеназа, дефект в метаболизме лизина и триптофана, снижение карнитина), 2 форма имеет название множественная недостаточность ацил-СоА-дегидрогеназ жирных кислот
Формы: летальная, неонатальная форма с врожденными аномалиями
неонатальная без врожденных аномалий
детская и поздняя формы (более легкие)
Критерии диагноза
- респираторный дистресс-синдром
- макроцефалия, фронто-темпоральная атрофия острые энцефалопатические
кризы(особенно в возрасте 6 –18 мес)
- мышечная гипотония
- гепатоспленомегалия
- анемия
- в моче – повышение уровня глутаровой кислоты
- ЗПМР
- кардиомиопатия
- Рейе- подобный синдром
Лечение гипоуглеводная диета, метаболическая терапия
Дефицит комплекса 4 респираторной цепочки
Комплекс 4 (цитохром С-оксидаза) катализирует переход эквивалентов с цитохрома С на молекулярный кислород.цитохром С содержат 13 субъединиц, 3 из которых кодируются мтДНК
Тип наследования- аутосомно-рецессивный
Существует 2 формы:
миопатическая (делится на фатальный и доброкачественный тип, с дебютом на 1 году жизни)
и мультисистемная (как отдельная тяжелая энцефаломиопатия, или в ассоциации с другими синдромами )
Фатальный вариант: дебют в неонатальном периоде; респираторные нарушения, диффузная мышечная гипотония, снижение сухожильных рефлексов, врожденный лактат-ацидоз. У некоторых больных миопатия сочетается с нарушением почечных функций (синдром Фанкони), или с кардиомиопатией
Пациенты умирают на 1 году жизни.
Доброкачественная инфантильная митохондриальная недостаточность включает в себя: трихополидистрофию Менкеса и митохондриальные энцефалопатии (болезнь Лея и болезнь Альперса)
Трихополидистрофия Менкеса
Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Локус Хq13.3
У женщин заболевание встречается только вместе с хромосомной аномалией(транслокация или синдром Шерешевского-Тернера)
Патогенез обусловлен дефектом обмена и транспорта меди
Критерии диагноза
-манифестация с первых недель жизни
- плохая прибавка в весе, гипотрофия, ЗПМР
- гипотермия
- генерализованные судороги, миоклонусы - необычные волосы (pili torti ) и кожа по типу (cutis laxa)
- “Лицо херувима ”(гипомимичное, с низкой переносицей)
- атрофия зрительных нервов, возможны микрокисты сетчатки
- смерть от сепсиса или субдуральных кровотечений
Атипичная форма:
- поздняя манифестация, легкое течение
- КТ- атрофия мозга
- болеют только мальчики
- в крови – низкий уровень меди
Подострая некротизирующая энцефалопатия Лея
- манифестация со второй недели до 7 лет
- ЦНС: атаксия, ЗПМР, или регрессия
- мышечная гипотония или спастичность
- атрофия зрительных нервов, пигментный ретинит, офтальмоплегия, нистагм
- респираторный дистресс- синдром
- Рейе-подобный синдром
- лактат-ацидоз
Подострая некротизирующая энцефалопатия Лея
ЯМРТ- симметричное поражение базальных ганглиев, дегенерация среднего мозга, базальных ганглиев
Лечение: витаминотерапия, L - карнитин, коэнзим Q10 , возможно использование
кетогенной диеты
Прогрессирующая склерозирующая полиодистрофия Альперса
Критерии диагноза:
типичная форма
- генерализованные или парциальные тонико-клонические судороги, миоклонус
- ЗПМР
- нарушение неврологического статуса
- летаргия
- снижение зрения, слуха
Острая неонатальная форма:
- пренатальная манифестация
- микроцефалия
- ЗПМР
- деформация грудной клетки
- снижение подвижности суставов
- микрогнатия
- неонатальные судороги
- нарушение глотания
- ЭЭГ: свободная волновая активность
- КТ: атрофия коры мозга, дегенеративные изменения серой субстанции мозга в
крови: повышение лактата и пирувата, гипербилирубинемия, гиперамониемия,
снижение альбумина, протромбина
Поздняя форма проявляется в 17-18 лет
Нарушение метаболизма молочной и пировиноградной кислот
Критерии диагноза:
- дебют в неонатальном периоде
- симптомокомплекс «вялого ребенка»
- судороги, резистентные к терапии
- в крови: повышение кетоновых тел, гиперамониемия, гиперлизинемия
- снижение активности пируваткарбоксилазы в скелетных мышцах
Дефицит пируватдегидрогеназы: критерии диагноза:
1 форма неонатальная
- низкая масса тела
- лицевые дизморфии, которые напоминают ФАС(фетальный алкогольный
синдром)
- локализация ануса спереди
- мышечная гипотония,
- апное, стридор
- часты судороги, резистентные к терапии
- в крови – ацидоз, увеличение лактата, пирувата
- снижение активности ПДГ
- КТ: дисгенезия мозга
- течение злокачественное. Смерть до 8 мес жизни
2-я форма инфантильная
- черепно-лицевой дизморфизм
- 2 варианта течения:острый, подострый
Острый: рвота, гипотрофия, миопатия, парезы, координация нарушена, судороги,
резистентные к терапии
Подострый:
- ЗПМР, снижение остроты зрения, парезы, нистагм, респираторные нарушения,
- в крови- повышение лактата, пирувата
-снижение активности ПДГ
- ЭЭГ: спайк-волны
- КТ: атрофия мозга
3 форма доброкачественная:
- атаксия, мышечная дистония с хореатетозом, миопатия, ЗПМР, микроцефалия, мышечная атрофия, ограничение движения глазных яблок, - в крови – лактат-ацидоз, пируват, снижение активности ПДГ
Нарушения жирового окисления(дефекты ядерной ДНК)
Генетические дефекты окисления жирных кислот проявляются в раннем возрасте, при гипокетонемической коме, при катаболических состояниях (голод, операции,инфекции)
В основе лежит : внутриклеточная недостаточность карнитина в мышцах, снижение карнитина вследствие недостаточной почечной недостаточности
Критерии диагноза:
- кардиомиопатия,мышечная гипотония, вялость, летаргия, эпизоды гипогликемии,
печеночная недостаточность
- в плазме крови: снижение карнитина
- в моче- повышен свободный карнитин, органические кислоты
Лечение: карнитин, диета с ограничением жира
Терапия митохондропатий
Метаболическая терапия (карнитин, бикарбонат натрия, дихлорацетат с целью блокирования инактивации ПДГ и снижения уровня лактата (при этом возможно развитие тиаминовой недостаточности или полиневропатии при длительном использовании)
В критических случаях – метиленовый синий в разовой дозе 2мг/кг
- адекватное использование жидкости и электролитов
- избегать длительного голодания и многоуглеводистой пищи
- кетогенная диета + янтарная кислота
- избегать длительных больших физических нагрузок
- своевременное и эффективное лечение лихорадки
- эффективное лечение эпилепсии
- кофермент Q10 дважды на день по 4-5 мг/кг/сут,
- рибофлавин 3-20 мг/кг/сут в 4 приема
- витамин К3(менадион) по 1мг/кг или 0,4мг/кг/сут , филоквинона (К1) вместе с вит С50-60мг/кг
Сукцинат натрия 6мг/кг
- тиамин по 25-30 мг/кг – при недостаточности ПДГ
- альфа-липолиевая кислота по 5-50 мг
- токоферол (вит Е) 100-1000 мг/кг
- креатин по 4-10 г в день при митохондриальных миопатиях
- кортикостероиды не применять
Болезни с наследственной предрасположенностью
- это группа болезней, развитие которых определяется взаимодействием определенных наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов внешней среды
В основе лежит балансированный полиморфизм популяций человека по ферментам, структурным и транспортным белкам, антигенам
- возникают у лиц с соответствующим генотипом при провоцирующих факторах внешней среды
- имеют полигенную или моногенную основу.
Моногенная наследственная предрасположенность определяется одним геном, но для патологического проявления мутации требуется обязательное действие внешнесредового фактора
Полигенная наследственная предрасположенность определяется сочетанием аллелей нескольких генов.
Роль генетических и средовых факторов различна не только для данной болезни,
но и для каждого больного
Условно выделяют 3 степени наследственой предрасположенности и 3 степени воздействия среды:
-слабую, среднюю, сильную
Выделяют: моногенные и полигенные формы
Моногенные формы
Генетическая основа моногенно обусловленных форм наследственной предрасположенности – мутации индивидуальных генов
Наследуется по аутосомно-рецессивному или Х-сцепленному рецессивному типу.
Сегрегация по признаку болезни в поколениях не соответствует менделевским типам наследования(носитель на протяжении жизни должен контактировать с проявляющим фактром
Полигенные формы
- чем реже встречается болезнь в популяции, тем выше риск для родственников пробанда и тем больше разница в величине риска между родственниками 1 и 11 и между родственниками 11 и 111 степени родства
- чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риск заболевания для его родственников
- риск для родственников пробанда будет выше, если имеется другой больной кровный родственник
- в случае разницы в частоте болезни по полу риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу
Способы применения генеалогического метода
Пробандов разделяют на группы в зависимости от наличия больных в родословной (пробандами являются только больные, от которых получены генеалогические сведения в отношении этой же болезни у родственников
определенной степени родства). Затем делят на группы
-имеющих родителей без гипертон.болезни
- имеющих одного больного родителя
- имеющих двух больных родителей
2. Частоту больных среди родственников можно сравнивать в группе больных пробандов и в специально подобранной контрольной группе (с учетом пола, возраста, этнической принадлежности, бытовых условий, производственных вредностей и т.д.).
Всю работу по сбору клинико-генеалогических проводят строго идентично для родственников соответствующей степени родства
3. Заболеваемость в семьях больных (обобщенно) можно сравнивать с популяционной частотой этой же болезни. Такой подход – комбинация клинико-генеалогического и популяционно-статистического методов.
Методические вопросы
Диагностика стертых форм полигенных болезней трудна – необходима точность диагностики заболевания у всех явно пораженных или предположительно пораженных членов семьи
2. При оценке выраженности болезни у разных членов семьи следует отмечать
сходство фенотипического проявления среди различных пораженных родственников (течение болезни, возраст начала, тяжесть, реакция на лекарство и т. д.).
Большое сходство клиники указывает на существенное значение генетической компоненты (повышен риск развития болезни у близких родственников)
3. Степень кровного родства среди больных членов семьи должна быть установлена достаточно точно (т.к. степень риска у близких родственников резко возрастает)
4. Необходимо собирать подробные и точные сведения о действии факторов среды в пре- и постнатальном периодах, что позволит существенно уточнить прогноз
Пропорции идентичных генов у родственников
Степень родства
1(родители, сибсы)
11 (дяди-тети, племянники-племянницы, бабушки-дедушки,внуки-внучки)
111 (двоюродные сибсы, прабабушки-прадедушки,правнуки-правнучки)
Доля идентичных генов
½
¼
1/8
Метод приемных детей
- имеется своеобразный контроль- генетически неродственные индивиды, связанные с пробандом общностью семейных средовых влияний.
Генетическая предрасположенность к заболеваниям (а также шизофрении, алкоголизму) коррелирует с этим показателем у биологических родителей, а не у членов семей, в которых выросли приемные дети
Значение наследственной предрасположенности
Общая доля наследственной предрасположенности к болезням в детском возрасте составляет не менее 10%, в среднем существенно повышается, а в пожилом равна- 25-50%
Закономерности распространения таких болезней достаточно сложны
Распространенность различна в разных популяциях
Молекулярно-генетические методы диагностики мутаций и генотипирования по многим маркерам позволяют проводить доклиническую диагностику наследственной предрасположенности. Она возможна уже сейчас для многих генов, вызывающих злокачественные новообразования (ретинобластома, опухоль Вильмса,
колоректальные раки, рак молочной железы), способствующих развитию атеросклероза, гипертонии
Генные болезни
Фенилкетонурия, муковисцидоз, целиакия
Генные болезни
- разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне
Закономерности их наследования, в основном, соответствуют менделевским правилам расщепления в потомстве
Виды генных мутаций,обусловливающие НЗ
Миссенс – замена нуклеотида, сопровождающаяся изменением аминокислотного шифра кодона и ведущая к замене аминокислоты в составе белка
(Кодон - элементарная единица генетического кода, состоящая из трех рядом находящихся оснований, обеспечивающих включение одного аминокислотного остатка в полипептидную цепь, либо сигнал начала или завершения транскрипции
Нонсенс – замена нуклеотида, приводящая к замещению информационно значимого кодона на стоп-кодон и сопровождающаяся преждевременным обрывом трансляции
(трансляция – передача наследственной информации; синтез белковой молекулы или перевод последовательности оснований мРНК в последовательность аминокислот в полипептидной цепи)
Стоп-кодон – нуклеотидный триплет,являющийся сигналом окончания трансляции)
Сдвиг рамки считывания- нарушение нормального отсчета кодирующих триплетов (делеции или вставки участков молекулы ДНК, размеры которых некратные трем основаниям )
Делеция – тип генной мутации, при которой выпадает участок молекулы ДНК
Инсерция (или вставка)- тип генной мутации, при которой имеется вставка отрезка ДНК в структуру гена
Инверсия – тип генной мутации, при которой в определенном участке ДНК последовательность оснований изменена на обратную
Сплайсинговая – затрагивает сайт сплайсинга и приводит к неправильному вырезанию интрона либо к удалению из молекулы РНК информационно значимой экзонной последовательности
(Сплайсинг – процесс удаления интронов и объединения экзонов в зрелую мРНК)
Увеличение числа (экспансия) тринуклеотидных повторов – патологическое увеличение числа копий внутренних тандемных последовательностей, состоящих из 3-х нуклеотидов, этот вид мутации также называют динамической мутацией
Любой из этих видов мутаций приводит к наследственным болезням
Первичные эффекты мутантных аллелей
- отсутствие синтеза полипептидной цепи (белка)
- синтез аномальной по первичной структуре полипептидной цепи(белка)
Количественно недостаточный синтез полипептидной цепи (белка)
Количественно избыточный синтез полипептидной цепи (белка)
Варианты нарушения функций
1. Потеря функции белка в результате либо ингибирования процессов транскрипции/трансляции, либо изменения структуры и функциональных свойств
2. Появление новой функции. При мутациях такого типа у мутантного белка наряду с нормальной функцией появляются новые цитотоксические свойства, приводящие к гибели клетки
3. Доминантный негативный эффект проявляется тогда, когда первичный продукт мутантного аллеля ингибирует функцию нормальных белков
4. Изменение дозы гена (делеция или дупликация) может приводить к нарушению пространственной структуры молекулярного продукта
Фенотипические эффекты мутаций разных генов
Генокопия - клинический синдром, манифестирующий под маской известного наследственного заболевания с установленной генетической природой, но обусловленный мутацией в другом гене (локусе)
Фенокопия – клинический синдром, сходный по проявлениям с наследственным
заболеванием, но имеющий негенетическую природу
Нормокопирование – при мутантном генотипе индивида в результате средовых
воздействий (лекарства, питание и др.) болезнь не развивается
Классификация
- в основу классификации положен генетический, клинический, патогенетический принцип
Генетический принцип – разделение генных болезней согласно типам наследования: аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х- сцепленные, У-сцепленные, митохондриальные
Клинический принцип
- учитывает систему или орган, наиболее вовлеченный в патологический процесс (различают НЗ нервные, нервно-мышечные,кожные,глазные,опорно-двигательного аппарата, эндокринные, крови, сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, легких)
Патогенетическая классификация
- подразделяется на 3 группы в зависимости от того, в чем проявляется основное патогенетическое звено: наследственные болезни обмена веществ, врожденные пороки развития (моногенной природы), и комбинированные состояния НЗ обмена веществ подразделяются по типам обмена (углеводный,
аминокислотный, обмен витаминов, липидов, металлов и др.)
Общие закономерности патогенеза
Мутантный аллель – патологический первичный продукт (качественно или количественно)- цепь последующих биохимических процессов – клетки – органы – организм.
Это главная и общая закономерность развития генных болезней при всем их многообразии
Особенности клинической картины
- многообразие проявлений (клинический полиморфизм )
- ранний возраст начала болезни - прогредиентность клинической картины, а также затяжное течение с рецидивами.
- течение большинства генных болезней тяжелое, что приводит к инвалидизации в детском возрасте и сокращению продолжительности жизни
Генетическая гетерогенность
- клиническая форма генной болезни может быть обусловлена мутациями в разных локусах или разными мутациями в одном локусе (множественные аллели)
Фактически это разные нозологические формы с этиологической точки зрения,
объединенные в связи с клиническим сходством фенотипа
Межлокусная гетерогенность обусловлена мутациями в разных локусах (синдром Элерса-Данло (10 форм), гликогенозы(более 10 форм)
Внутрилокусная гетерогенность – множественный аллелизм и генетические компаунды. Разные мутантные аллели могут проявляться фенотипически неодинаково (разные бета-талассемии, некоторые мукополисахаридозы)
Генетические компаунды – сочетание двух разных патологических аллелей одного локуса у индивида. Фенотипы генетических компаундов отличаются от гомозиготных форм по обоим унаследованным аллелям (напр. Фенотип при гемоглобинопатии HbSC, отличается от фенотипов обоих мутантных гомозигот - HbSS и HbCC )
Метаболические болезни
Нарушение обмена аминокислот
Запах мочи и тела
Мышиный Фенилкетонурия
Кленового сиропа Б-нь «кленового сиропа»
Кошачьей мочи Метилкротонилглицин
Капусты Тирозинемия, тип 1
Прогорклого масла Тирозинемия, тип 2
Кислый Метилмалоновая ацидемия
Серный Цистинурия
Разложившейся рыбы Триметиламинурия,диметилглициннурия
Диагностическое значение цвета мочи
голубой Б-нь Хартнупа
сине-коричневый Алкаптонурия
коричневый Миоглобинурия
красно-коричневый Гемоглобинурия
красный
Гематурия
Порфирии
Лекарства
Гиперурикозурия
Пища(свекла)
КЛАССИФИКАЦИЯ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ
Нарушение детоксикации аммиака
Витамин-зависимые нарушения – дефицит витаминов-кофакторов
Недостаточность тетрагидробиоптерина ВН4
Нарушение транспорта аминокислот
ТИРОЗИНЕМИЯ 1 ТИПА
Тканевая и хромосомная локализация
Генерализованная; 15q23-q25
Основные клинические симптомы
Нарушение общего состояния, желтуха, асцит, склонность к кровоточивости, снижение веса, признаки рахита, гепатомегалия, цирроз, тубулопатия, рвота, диаррея, неврологические кризы
Маркеры Тирозинемия 1 типа
↑ тирозина, метионина, α - ФП крови; 4-ОН-фенилпирувата, фенил-лактата, фенилацетат, γ-аминолевулиновой кислоты мочи, ↓ рН, Нb, Le, глюкозы, фосфора, факторов свертывания, ↑ трансаминаз крови
Проявления дефицита незаменимых аминокислот
Гистидин дерматит, анемия, снижение продукции гистамина, ухудшение умственной деятельности
Изолейцин, лейцин: поражение почек и щитовидной железы, анемия, гипопротеинемия
Лизин: анемия, миодистрофия, остеопороз, поражение печени и легких, головная боль, повышенная чувствительность к шуму
Метионин : ожирение, некрозы печени, атеросклероз, надпочечниковая недостаточность, геморрагическое поражение почек, дефицит холина и адреналина, облысение
Фенилаланин (с тирозином): нарушение тиреоидной функции и недостаточность функции мозгового вещества надпочечников
Аргинин: нарушения цикла мочевины и сперматогенеза
Валин: расстройство координации движений, гиперестезии
Треонин: отеки, падение веса
Триптофан: пеллагра, катаракта, помутнение роговицы, анемия, облысение, гипопротеинемия, атрофия семенников, рассасывание плода, гиперплазия слизистой желудка
Фенилкетонурия (ФКУ)
- дефект метаболизма аминокислоты фенилаланина (ФА).
В норме ФА расщепляется по тирозиновому пути. Дефицит фермента фенилаланин-4-гидроксилазы или его кофактора тетрагидробиоптерина приводит к накоплению ФА в биологических жидкостях организма. - впервые заболевание описано A.Folling в 1934г.
Встречаемость – среди европейской расы 1 на 10-17000 новорожденных, в Ирландии и Шотландии 1 на 4500, очень редко встречается среди негров, евреев-ашкенази, японцев (1: 119000), в Китае 1:30000
Ген локализован на 12q хромосоме, содержит 70000 пар нуклеотидов, самая частая (мажорная) мутация R408W
В 12 экзоне мутантного гена тимин замещен цитозином, что приводит к замене аминокислоты аргинина на триптофан в 408-м положении полипептидной цепи,
- нарушается функция фермента фенилаланингидроксилазы
Описано более 200 видов изменений структуры гена
- формируется недостаток продуктов реакции: тирозина,являющегося важной частью обмена медиаторов (катехоламинов и серотонина) и меланина, определяющего окрашивание волос и кожи у человека. Выделяют:
- ФКУ 11, обусловленную дефектом дигидроптеридинредуктазы
- ФКУ 111, связанную с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеридинсинтетазы
-- эти формы встречаются реже,
Большинство детей рождаются доношенными, без специфических признаков заболевания
Первые клинические признаки появляются в возрасте 2-4 мес: кожа и волосы начинают терять пигментацию глаза становятся голубыми, появляются экземоподобные изменения, возникает и усиливается специфический «мышиный» запах. Ребенок теряет интерес к окружающему
С 4мес становится заметной задержка психо-моторного развития
При отсутствии лечения регистрируется глубокая умственная отсталость
Появляются неврологические симптомы: повышение сухожильных рефлексрв, гипертонус мышц, гидроцефалия или микроцефалия
К ранним симптомам относятся: частая рвота, возникающая без причин, диарея, двигательная гиперактивность в сочетании с повышенной чувствительностью
Появляется эмоциональная лабильность, ночные страхи, агрессивность поведения
В старшем возрасте появляются атетоз, бесцельные движения, ритмичные покачивания
При проведении нейросонографии обнаруживаются:
- признаки внутричерепной гипертензии
- умеренную вентрикуломегалию
- признаки метаболической энцефалопатии
ЯМРТ – патологические изменения в белом веществе мозга
УЗИ печени- проявления жировой инфильтрации
Атипичные формы Встречаются в 2% случаев.
Атипичные формы практически не отличаются от классической ФКУ на протяжении первых месяцев жизни В клинике преобладают тяжелая умственная отсталость, судороги, повышенная возбудимость, спастический тетрапарез.
Течение заболевания прогрессивное, наредко приводит к смерти в возрасте 2-3 года
Стойкая ГФА
Состояние, которое сопровождается незначительным повышением ФА в крови до 15-20 мг%.
Выявляется в период массового скрининга.
у детей отсутствуют симптомы и они нормально развиваются без соблюдения специфической диеты
Показано ограничение пищевого белка и биохимический контроль ФА, мониторинг развития ребенка
Транзиторная ГФА
При этом встречается умеренное повышение ФА у некоторых новорожденных, особенно недоношенных
После дозревания системы окисления тирозина у ребенка нормализуются уровень ФА и тирозина.
Возможно умеренное повышение ФА в случае отставания дозревания ФА-трансферазы. Во время кормление ребенка или грудным молоком или смесями, уровень ФА нормализуется
Материнская ФКУ
У женщин, больных ФКУ, рождались дети с умственной отсталостью
Тяжесть поражения плода коррелирует с концентрацией ФА в крови матери. ФА проникает через гематоэнцефалический барьер и накапливается в плаценте
Адекватная терапия может предупредить большинство проявлений материнской
Первичная диагностика ФКУ
1 этап – массовый скрининг новорожденных. Основная цель скринирующих программ – установление диагноза в возможно ранний срок (до 1 мес), назначение лечения, что предохраняет развитие умственной отсталости и других осложнений
Обследовать необходимо:
- всех новорожденных на 3-4 день после рождения в роддоме
Скрининг новорожденных
- всех больных /новорожденных, которые преждевременно родились на 7-е сутки жизни
В случае необходимости подтвердить результаты скрининга используется сыворотка крови до 3-4 нед жизни
Вводится диетическое лечение до 4-5 нед жизни ребенка
Необходимо стабилизировать уровень ФА до 6-8 нед жизни ребенка
Подтверждающая диагностика
-11 этап
Для биохимического контроля за содержанием ФА используют тонкослойную хроматографию, ДНК диагностику
Лечение
Меню вегетарианского типа с использованием малобелковых продуктов питания и ежедневное употребление лечебного продукта в виде смеси аминокислот или гидролизатов белка, которые не содержат ФА , с добавлением витаминов и микроэлементов (Лофеналак (США),Фенил-Фри. Для детей до 1 года – «Афенилак», Лофеналак». После года «Тетрафен,Фенил-фри, Максамаид ХР» Максамаид ХР – используется также для беременных женщин
Критерий эффективности лечения
Контроль уровня ФА в сыворотке крови проводится 1 раз в неделю, а по достижению рекомендуемых показателей ежемесячно. У детей после 1 года жизни при стабильных показателях ФА можно проводить 1 раз в 2-3 мес. Для девочек, больных ФКУ, рекомендуется соблюдение диеты до наступления беременности и на протяжении всей беременности
Муковисцидоз
- наследственное аутосомно-рецессивное мультисистемное заболевание, развивающееся вследствие продукции экзокринными железами секрета повышенной вязкости, с развитием вторичных изменений преимущественно в бронхо-легочной, а также в пищеварительной и репродуктивной системе
Патогенез
В основе патогенеза лежит нарушение транспорта ионов хлора и натрия через клеточные мембраны. Ген муковисцидоза (МВ) детерминирует синтез белка – муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости.
Нарушаются процессы:
- Синтеза трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (ТРБМ)
- Процессинг белка- гликозилирование, фосфорилирование
- Регуляция функции белка
- Проведение ионов хлора
- В случае мутации 1 группы блокируется сам процесс синтеза ТРБМ При мутации 2-й группы нарушается процессинг, т.е., созревание первичного белкового продукта гена МВ, а также его нормальная миграция из эндоплазматического ретикулума в мембрану клетки (механизм действия мутации дельта F508)
- ТРБМ в случае мутации 3-ей группы способен нормально достигать клеточной мембраны и встраиваться в нее, однако процесс регуляции его функций с помощью АТФ полностью нарушается
- 4-я группа мутаций затрагивает мембраносвязывающую способность белка, что приводит к нарушению проводимости хлора через натрий-хлорный канал мембраны клетки
-при отсутствии синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальные клетки. Это приводит к избыточному выведению хлоридов. Появляется гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителия бронхов, слизистой оболочке
ЖКТ.
- Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты (кистозный фиброз). Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника.гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведет к закупорке мелких бронхов
- Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах, в канальцах семенников
- В потовой жидкости повышена концентрация ионов натрия и хлора, это является основным диагностическим лабораторным признаком
Классификация
Мекониальный илеус (врожденная форма)
С преимущественным поражением поджелудочной железы
Без преимущественного поражения поджелудочной железы
С поражением репродуктивной функции
Клиническая картина
Мекониальный илеус – врожденная форма болезни с избыточным заполнением кишечника густым меконием к моменту рождения, с развитием признаков полной кишечной непроходимости
Наследственные коллагенопатии.
Факоматозы.
Болезни накопления.
Наследственные коллагенопатии
наследственные болезни соединительной ткани, вызванные нарушением синтеза коллагена Коллагены являются семейством внеклеточных матриксных белков, играющих важную роль в поддержании органов и тканей, водно-солевого равновесия; участвующих в процессах иммунитета, заживления ран, переломов, агрегации тромбоцитов и др.
Для наследственных коллагенопатий характерно
Относительно частая встречаемость патологии как в педиатрической, так и терапевтической практике
Проградиентность течения
Полиорганность поражения
Выраженный клинический полиморфизм
Ранняя инвалидизация и даже смерть больных в молодом возрасте
Наследственные коллагенопатии
- связаны с мутациями в генах, ответственных за формирование первичной структуры коллагена,
компонентов экстрацеллюлярного матрикса, а также многочисленных ферментов, принимающих участие в во
внутри -и внеклеточном созревании коллагена, фибриллогенезе, образовании коллагеновых волокон.
Типы наследования коллагенопатий
-заболевания, обусловленные генетическими дефектами, ведущими к изменению первичной
структуры коллагена, наследуются аутосомно- доминантно
-коллагенопатии, возникающие из-за нарушения состояния ферментов, принимающих участие во внутри- и
внеклеточном созревании коллагена- аутосомно-рецессивно и Х-сцепленно рецессивно
Специфика мутационных поражений
Удлинение (инсерции) или укорочение (делеции) цепи коллагена, разнообразные
точковые мутации, сопровождающиеся заменой даже одной аминокислоты, вызывают
нарушение образования поперечных связей в молекуле коллагена, уменьшение его
термической стабильности, замедление спиралеобразования, изменение
посттрансляционных модификаций и усиление внутриклеточной деградации, что клинически
характеризуется проградиентностью течения
Клинико-морфологическая характеристика
Генетически предопределенные дефекты компонентов соединительной ткани обуславливают снижение ее стабильности и ведут к возникновению клинических нарушений органов и тканей Морфологические изменения в тканях и органах неспецифичны, а их проявления сходны при различных наследственных коллагенопатиях Фенотипические проявления зависят от того, какая соединительная ткань поражена больше- плотная или рыхлая.
Поражение плотной оформленной соединительной ткани манифестирует скелетными изменениями и включает астеническое телосложение, долихостеномелию, арахнодактилию, килевидную и воронкообразную деформацию грудной клетки, сколиозы, кифозы и лордозы позвоночника, синдром «прямой спины», плоскостопие и др.
-нарушение строения хряща приводит к задержке созревания эпифизарной зоны роста хряща, что клинически выражается удлинением трубчатых костей.
Неполноценность реберных хрящей (дистрофические изменения хондроцитов, нарушение формирования хондриновых волокон- отсутствие пучковости, появление продольных щелей, истончение ) – причина деформаций грудной клетки.
Измененные хондроциты синтезируют недостаточное количество щелочной фосфатазы, что способствует нарушению процессов кальцификации хряща Неполноценность укладки коллагеновых фибрилл и минерализации нарушают опорную функцию кости, снижая ее плотность, эластичность и упругость, что приводит к переломам костей.
Изменения со стороны кожи: истончения, гиперэластичность, склонность к легкой травматизации и образованию келлоидных рубцов.
Уменьшение мышечной массы связано с уменьшением размеров мышечных волокон поперечно- полосатой мускулатуры.
Клинически проявляется снижением сократительной способности миокарда -патология органов зрения: миопия разной степени выраженности, дислокация хрусталика, отслойкой сетчатки, дегенеративными изменениями на глазном дне, увеличением длины глазного яблока, плоской роговицей, голубыми склерами.
Поражение сердечно-сосудистой системы: анатомическое изменение клапанов сердца (дилятация фиброзных колец, пролапсы клапанов, разрывы хорд с развитием регургитации ) - нарушение центральной гемодинамики, расширение аорты, легочной артерии - варикозное расширение вен (при морфологическом исследовании отмечается скопление фибронектина на внутренней оболочке сосуда, повреждение миоцитов, возрастает количество коллагена 1 типа с последующим исходом в фиброз)
- поражение артерий среднего и мелкого калибра
- бронхолегочные поражения – генетически обусловленные нарушения архитектоники легочной ткани, ведущие при повышенной растяжимости и сниженной эластичности к формированию прогрессирующей и буллезной эмфиземы, поликистоза легких, спонтанного пневмоторакса, бронхоэктазов, гипоплазии легких, трахеобронхомегалии - патология почек: нефроптоз, реноваскулярные изменения(обструктивные по ходу мочевых путей, генерализованные иммунные мембранопатии,)
- нарушение системы репарации (напр., у больных с синдромом Марфана отмечается повышенная чувствительность ДНК лимфоцитов крови к повреждающим эффектам химических и радиационных мутагенов )
Классификация
Заболевания, обусловленные нарушением синтеза или катаболизма волокнистых компонентов соединительной ткани
Заболевания, обусловленные нарушением синтеза или катаболизма основного вещества соединительной
ткани (тезаурисмозы)
С установленным генным дефектом
Болезни с неустановленным генным дефектом
Болезни с установленным генным дефектом, обусловленные нарушением:
- синтеза коллагена (несовершенный остеогенез, синдром Элерса-Данлоса, синдром Марфана, хондродисплазии,
буллезный эпидермолиз)
- распада коллагена (фиброзы легких, почек, печени)
-синтеза эластических волокон (синдром «вялой кожи», синдром Вильямса и др.)
- распада протеогликанов, гликозаминогликанов, муколипидов, сфинголипидов, олиглсахаридов (маниозы, фруктозы) и др., при которых изменения скелета нередко сопровождаются «гурлер» - либо «моркио» - подобными фенотипами
Заболевания мультифакториальной природы, в реализации которых играют роль мутации большого количества
генов и воздействие разнообразных факторов внешней среды, (ревматоидный и реактивные артриты,
дисплазия тазобедренного сустава, сколиоз, врожденные пороки развития скелета)
Наследственные заболевания соединительной ткани подразделяются на :
Дифференцированные соединительнотканные дисплазии
Недифференцированные
Термин «дисплазия» означает нарушение развития органов и тканей в эмбриональном и постнатальном периодах.
Дифференцированные дисплазии соединительной ткани характеризуются определенным типом наследования,
отчетливой клинической картиной, установленными генными и биохимическими дефектами.
Недифференцированные дисплазии соединительной ткани диагностируются тогда, когда у пациента набор фенотипических признаков не укладывается ни в одно из дифференцированных заболеваний
Диагностика наследственных коллагенопатий
При верификации диагноза используют :
- клинико-генеалогический метод
- анамнез болезни и жизни пациента
- клинико-морфологическое обследование больного и членов его семьи
- биохимические и молекулярно-генетические методы диагностики
Молекулярно-генетические методы диагностики:
Молекулярно- генетическая диагностика (ДНК- диагностика) предполагает применение молекулярных методов выявления мутаций, под которыми понимают изменения последовательности ДНК
Варианты мутаций:
-делеция – утрата фрагмента ДНК размером от одного нуклеотида до субхромосомного фрагмента, включающего несколько генов Варианты мутаций:
- дупликация – удвоение сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до субхромосомного фрагмента,
включающего несколько генов
- инсерция – поворот на 180 градусов сегмента ДНК размером от нуклеотидов до субхромосомного фрагмента,
включающего несколько генов
- инсерция – вставка сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до субхромосомного фрагмента, включающего несколько генов
Миссенс-мутация – замена нуклеотида в кодирующей части гена, ведущая к
замене аминокислоты в соответствующем белковом продукте
Нонсенс-мутация – замена нуклеотида в кодирующей части гена, сопровождающаяся образованием стоп-кодона
Сплайсинговая мутация- мутация , затрагивающая сайты спалйсинга или создающая новые сайты сплайсинга в интронных областях гена
Методики, используемые для выявления характера мутаций
Клонирование и секвенирование ДНК.
Клонирование ДНК – встраивание чужеродной ДНК в векторную молекулу ДНК и введение этой конструкции в бактериальные или эукариотические клетки. Векторная молекула представляет собой модифицированные плазмидные, фаговые, вирусные молекулы ДНК, обеспечивающие проникновение молекул экзогенной ДНК в клетки хозяина.
Секвенирование ДНК- определение нуклеотидной последовательности молекулы ДНК
Амплификация фрагментов ДНК с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). ПЦР- это выборочное копирование какого-либо участка ДНК in vitro, т.е., создание большого числа его копий
Анализ полиморфных сайтов рестрикции. Метод основан на идентификации мутаций, затрагивающих
сайты рестрикции, и включает ПЦР и последующую рестрикцию апмлифицированных фрагментов с
определением их длины методом электрофореза
Гибридизация химически модифицированных гетеродуплексных гибридов мРНК и кДНК. Метод основан на анализе гетеродуплексных гибридов мРНК и кДНК, образующихся при амплификации фрагмента ДНК, содержащего мутацию, расположенную в исходной матричной молекуле в компауде или гетерозиготном состоянии
- гибридизация ДНК- это образование двунитивой структуры ДНК за счет возникновения водородных связей между комплементарными нуклеотидами однонитивых молекул ДНК по правилу А-Т, Г-Ц.
SSCP (Single Strand Conformation Polymorphism) – метод анализа конформационного полиморфизма
однонитевой ДНК, который основан на изучении электрофоретической подвижности амплифицированных и денатурированных ДНК, различающихся по пространственной организации молекул вследствие нуклеотидных замен.
Клинико-генетическая характеристика заболеваний, обусловленных мутациями в генах коллагена 1 типа
Коллаген 1 типа- это тример, состоящий из двух альфа-1 и одной альфа-2 цепей, гены которых картированы, соответственно на 17q21.3-q22, 7q1.3-q.22. Этот тип коллагена главный вид коллагена кожи, костей, связок, сухожилий, фасций, склер, сосудов, хориона, стромы органов.
Остеогенез несовершенный
(синонимы: синдром голубых склер, синдром Вролика-Лобштейна, синдром Ван дер Хуве)
Частота встречаемости у новорожденных – 7,2:
10 000, у пациентов с ортопедической патологией – от 1:1400 до 1:1000
Это генетически гетерогенная и фенотипически полиморфная патология.
Остеогенез несовершенный (ОН). Основные формы :
1. Перинатально-летальная форма – множественные переломы костей, возникающие внутриутробно либо непосредственно в родах, нарушение костеобразования черепа по типу «мембранозного», голубые склеры, синдром дыхательных расстройств, приводящий к гибели больного.
2-я форма- прогрессирующие деформации длинных трубчатых костей, аномалии зубов, голубые склеры (цвет которых с возрастом нормализуется) и отсутствие тугоухости.
3-я форма – рецидивирующие переломы длинных трубчатых костей, гиперподвижность суставов, голубые склеры, глухота, отсутствие патологии зубов 4-я форма – редко возникающие переломы , приводящие к деформации костей разной степени выраженности, значительная патология зубов, нормальный цвет склер.
Первые две формы наследуются по аутосомно-рецессивному типу, последние- по аутосомно-доминантному.
По срокам начала заболевания выделяют:
раннюю форму – Вролика. (переломы возникают внутриутробно или сразу после рождения)
позднюю форму – Лобштейна (переломы возникают только после того как ребенок начинает ходить)
Причины переломов – родовой акт, пеленание, одевание, массаж, игры ребенка, сопровождающиеся
незначительными травмами.
Клинический полиморфизм связан с с характером мутаций в генах, кодирующих альфа-1 и альфа-2 цепи
коллагена 1 типа
Наиболее тяжелые формы заболевания возникают при замене глицина на какую-либо другую аминокислоту, что вызывает нарушение формирования спиральной структуры и изменение стабильности коллагена 1 типа.
Нонсенс-мутации имеют относительно благоприятное течение ранней формы ОН.
Прогностически неблагоприятны мутации в коллагеновых генах, кодирующих аминокислотные последовательности у С-терминального конца белка. Эти мутации ведут к значительной дестабилизации
коллагеновой молекулы, а значит , к более выраженным фенотипическим нарушениям.
Мутации в гене CoL1 альфа2 благоприятнее, чем в гене CoL1 альфа1, т.к. мутантная альфа-2 цепь коллагена 1 типа включается только в 50% молекул, а мутантные цепи альфа-1 – в 75% молекул
Каждой семье присущ свой собственный дефект, семей, имеющих одну и туже мутацию очень мало.
Синдром Элерса- Данлоса
Синонимы: синдром Микерина-Элерса-Данлоса, синдром Черногубова, мезенхиматоз Легера, эластическая фибродисплазия, врожденная мезедермальная дисплазия, несовершенный десмогенез Русакова. Синдром Элерса- Данлоса (СЭД) - генетически гетерогенное заболевание, обусловленное разнообразными мутациями в генах коллагена или в генах, отвечающих за синтез ферментов, принимающих участие во внутри- и внеклеточном созревании молекулы коллагена
Клинически проявляется патологией кожи и опорно-двигательного аппарата, геморрагическим синдромом (положительный симптом «щипка», кровоточивость десен, слизистой носа, микрогематурия, маточные, желудочно-кишечные кровотечения, разрывы сосудов)
Клиника СЭД
- наличие глазной патологии (миопия, астигматизм, разрывы глазного яблока. роговицы, отслойка сетчатки)
- признаки поражения зубов (генерализованный парадонтоз, склонность к выпадению зубов из-за поражения периальвеолярного ложа).
С мутациями в гене CoL1 (коллагена 1 типа) связывают развитие двух подтипов СЭД 7 типа- 7-А и 7-В Клинически эти варианты проявляются нанизмом, скелетными дисплазиями, выраженной гипермобильностью суставов, подвывихами тазобедренных, коленных, локтевых и голеностопных суставов, умеренной гиперрастяжимостью кожи и склонностью к кровоизлияниям
Синдром Марфана
Частота встречаемости в европейской популяции – 15: 1 000 000.
Тип наследования – аутосомно-доминантный
Характеризуется практически 100% пенетрантностью и различной степенью экспрессивности.
Средняя продолжительность жизни больных – 45 лет.
Синдром Марфана - возникает рано и характеризуется проградиентностью течения основных
патологических проявлений
Скелетные аномалии – можно обнаружить уже в периоде новорожденности. У детей в возрасте одного года до трех лет наблюдаются астеническое телосложение, узкий лицевой скелет, готическое нёбо и первые признаки
деформации грудной клетки К 4-7 годам диагностируются воронкообразная или килевидная деформация грудной клетки, кифосколиоз, плоскостопие.
Признаки поражения сердечно-сосудистой системы- пролапс митрального клапана, трикуспидального, пульмонального, возрастом увеличивается диаметр аорты. Отсутствие расширения корня аорты (УЗИ) в детском возрасте – хороший прогностический признак.
- характерна патология глаз – вывих и подвывих хрусталика, которые сочетаются с миопией и гиперметропией.
Подвывих хрусталика чаще диагностируется в младенческом возрасте
- реже встречаются: вторичная глаукома, катаракта, отслойка сетчатки, гетерохромия радужной оболочки -изменения со стороны дыхательной системы: склонность к затяжному бронхитов, пневмоний, развитию рецидивирующих спонтанных пневмотораксов, долевых эмфизем, хронических бронхо-легочных заболеваний.
- со стороны почек: нефроптоз, обменная нефропатия
- патология ж.к.т. – гастроптоз, дуоденогастральный и гастроэзофагальный рефлюксы, дискинезия ж.к.т., спастический колит и др.
Психический статус – признаки повышенной нервной возбудимости, астеноневротический синдром,
психопатические и эмоционально-волевые нарушения, а также отсутствие волевых установок к выполнению заданий.
Эндокринный статус- высокая активность гормона роста, парадоксальная реакция в виде снижения
стандартного глюкозотолерантного теста, повышение уровня тиреотропного, фолликулостимулирующего гормонов, тестостерона плазмы.
В 95% случаев синдром Марфана вызывают мутации в гене белка фибриллина (FBN1), который локализован на 15q21.1. Фибриллин – гликопротеид, участвующий микрофибриллярной системе, обеспечивающий основу эластическим волокнам соединительной ткани. Он находится во многих структурах организма:
межклеточном матриксе, хрящах, стенках сосудов, хрусталике глаза и др.
Факоматозы (phakos- пятно) - генетически гетерогенная группа болезней, которые отличаются высоким клиническим полиморфизмом и вариабельностью неврологических проявлений (от умеренных
вегетативно-трофических расстройств до эпилептических пароксизмов и олигофрении )
- относятся к категории онкогенетических синдромов, при которых риск развития опухолей в десятки и сотни раз выше, чем в популяции
Нейрофиброматоз (НФ)- болезнь Реклингаузена, популяционная частота составляет 1:3 300
Тип наследования – аутосомно-доминантный Фенотипические признаки включают в себя поражение нервной системы, кожи. Это тяжёлая многосистемная болезнь с аутосомно – доминантным типом
наследования. Найболее тяжело поражается нервная система, поэтому болезнь считают неврологической.
Симптоматика нейрофиброматоза.
Светло-коричневые пигментные пятна. У детей – не менее 5, а диаметр пятен не менее 5 мм. У взрослых – не менее 6, а диаметр не менее 15 мм. Наличие нейрофибром.
Множественные похожие на веснушки пигментные пятна.
Костные изменения
Глиома зрительного нерва
Узелки Лиша на радужной оболочке
Наличие нейрофиброматоза 1- го типа у родственника 1степени родства.
Болезни накопления
Мукополисахаридоз – наследственное заболевание соединительной ткани, при котором отмечается сочетанное поражение опорно-двигательного аппарата, внутренних органов, глаз и нервной системы
Частота 1 : 400 000
Синонимы – множественный дизостоз, мукохондродистрофия, гаргоилизм
Этиопатогенез
Нарушение синтеза и деградация гликозаминогликанов (ГАГ), которые накапливаются в клетках (приводя их к гибели) различных органов и в значительном количестве выделяются с мочой (хондроэтилсульфат и гепаранмоносульфат)
Недостаточность лизосомальных ферментов, участвующих в процессе распада гликозаминогликанов(ГАГ)
Клиника
Типичный общий вид – низкий рост, крупная голова с обезображенными чертами лица, большой живот, полусогнутые в локтевых, тазобедренных и коленных суставах Амимичное лицо с низкой переносицей,
экзофтальм, густые темные брови, полуоткрытый рот и жесткие торчащие волосы
Костные изменения : долихо- или оксицефалия, удлинение и расширение гипофизарной ямки
Изменение 12 грудного и 1- и 2 поясничных позвонков по типу «рыболовного крючка» или языка, изменение костей таза, утолщение метафизов длинных костей конечностей и костей запястья снижение интеллекта, изменения со стороны глаз, снижение слуха нарастают с возрастом характерно увеличение печени и селезенки миокардиодистрофии, хронический бронхолегочный процесс
Клинические варианты:
Синдром Гурлера- тип наследования аутосомно-рецессивный
Синдром Хантера – Х-сцепленный рецессивный
Синдром Санфилиппо, выделяют тип А,В,С,Д (отличаются только биохимическими дефектами), клиника одинакова
Синдром Моркио (4 тип МПС), тип наследования –А- рецес. Характерна гиперподвижность суставов
Синдром Шейе (5 тип МПС). Тип наследования – А-рец. Аллельная форма синдрома Гурлера
Синдром Марото-Лами,(6 тип МПС) тип наследования А-рец
Синдром Слая (7 тип МПС) , тип наследования – А-рец
Гликогенозы
- группа наследственных энзимопатий, характеризующаяся избыточным отложением гликогена в тех органах и тканях, где он откладывается в норме:печень,почки,мышцы,сердце
Известно 10 типов гликогеновой болезни по дефекту одного и того же фермента, наиболее изучены 6
Тип1 – болезнь Гирке, тип наследования –А-рец
Тип 2 – болезнь Помпе, тип наследования –А-рец
Тип 3- болезнь Фобса, болезнь Кори, лимитдекриноз
Гликогеноз 4 типа (амилопектиноз)
Гликогеноз 5 типа –миофосфорилазная недостаточность
Гликогеноз 6 типа- болезнь Герса (гепатофосфорилазная недостаточность
Болезнь фон Гирке
Манифестирует в грудном возрасте гепато- и нефромегалией, гипогликемией и ацидозом. Терапия направлена на предотвращение гипогликемии посредством длительного, постоянного назогастрального
кормления или назначения диеты, богатой углеводами.
Болезнь Помпе
В грудном возрасте проявляется гепатомегалией, кардиомегалией и мышечной гипотонией. Поражются все органы и ткани. Эффективного лечения нет. Большинство детей умирают до 1 года от сердечной и лёгочной недостаточности.
Липидозы
Внутриклеточные липидозы обусловлены дефектами лизосомных ферментов, участвующих в расщеплении высокомолекулярных клеточных соединений, из-за чего определенные вещества накапливаются внутри лизосом, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Болезнь Ниммана — Пика
Болезнь Ниманна — Пика объединяет группу сфингомиелолипидозов, характеризующихся накоплением сфингомиелина вследствие снижения активности фермента сфингомиелиназы, катализирующего гидролиз сфингомиелина с образованием фосфорилхолина и церамидных остатков.
Патогенез
В норме сфингомиелин является составным элементом мембран субклеточных органелл, эндоплазматического ретикулума, митохондрий, а также основным липидом миелиновой оболочки и стромы эритроцитов. При болезни Ниманна — Пика сфингомиелин в избыточном количестве накапливается в этих клетках или их компонентах. Сфингомиелин обнаруживают в печени, селезенке, лимфатических узлах, альвеолах и миокарде. Клинически болезнь Ниманна — Пика проявляется гепатоспленомегалией с рождения, прогрессирующим поражением нервной системы и снижением интеллекта.
Клинические проявления
Тип А (классическая инфантильная форма, острая нейропатическая форма) наблюдается наиболее часто. Заболевание проявляется после рождения и характеризуется поражением внутренних органов и ц.н.с.
Уже в 3 месяца отмечаются трудности вскармливания, гипотрофия, а в 6 месяцев выявляется гепатоспленомегалия. Как правило, печень увеличивается раньше, чем селезенка. Дети истощены, характерны большой выступающий живот и тонкие конечности. Из неврологических нарушений отмечаются мышечная гипотония, угнетение сухожильных рефлексов, отсутствие реакции на окружающее, остановка моторного развития, затем утрата уже приобретенных навыков. Рано снижается слух. Кожа приобретает коричневато-желтую окраску из-за нарушения обмена сфингомиелина. Примерно в 50% случаев выявляется вишнево-красное пятно в области желтого пятна сетчатки. Также описаны помутнение роговицы, коричневое прокрашивание передней капсулы хрусталика. Больные дети умирают обычно на третьем году жизни.
При типе В (висцеральная форма, хроническая форма без вовлечения нервной системы) основные клинические проявления развиваются позже, чем при типе А.
Спленомегалия появляется в возрасте 2—6 лет, позднее поражаются печень и легкие (больные подвержены частым инфекциям дыхательных путей). Симптоматика поражения ц.н.с. отсутствует, напротив, в ряде случаев отмечены высокие интеллектуальные способности. Продолжительность жизни не снижена.
Тип С (подострая, юношеская форма, хроническая нейропатическая форма) проявляется в 1—2 года и
характеризуется нейровисцеральными нарушениями. Сначала появляется гепатоспленомегалия (менее
выражена по сравнению с типами А и В), может наблюдаться холестаз. Неврологические симптомы
развиваются на фоне поражения внутренних органов, отмечаются мышечная гипотония, повышение
глубоких сухожильных рефлексов, которые сменяются спастическим параличом, а также интенционный
тремор, умеренная атаксия, судороги. Большинство больных погибает в возрасте 5—15 лет.
Диагностика
Диагноз основан на клинической картине, обнаружении пенистых клеток в биоптатах ткани,
определении активности сфингомиелиназы в экстрактах тканей (с использованием радиоактивного
сфингомиелина). Диагноз подтверждают определением содержания липидов в лимфатических
сосудах, сфингомиелина с помощью высокоразрешающей жидкостной хроматографии, измерением активности сфингомиелина в корнях волос.
Специфическое лечение болезни Ниманна — Пика не разработано
Болезнь Гоше
Болезнь Гоше (глюкоцереброзидный липидоз, глюкоцереброзидоз) — одно из наиболее частых
наследственных нарушений гликолипидного обмена.
Предполагают, что в основе болезни Гоше лежат аллельные мутации генов, кодирующих
глюкоцереброзидазу — фермент, катализирующий гидролитическое отщепление глюкозы от
глюкоцереброзида, который накапливается в различных органах и тканях. Впервые больного с этой
патологией описал французский дерматолог Гоше (Ph. Ch. Е. Gaucher) в 1882 г.
Клиническик проявления
Тип I (хронический, или взрослый, нейропатический) характеризуется развитием спленомегалии вскоре после рождения.
гепатомегалия.
Костные нарушения включают приступы болей в костях, длящиеся днями и неделями, переломы, расширение части бедренной кости и асептический некроз ее головки.
Возможна инфильтрация макрофагами легких и сердца, приводящая к легочной гипертензии и предрасположенности к развитию пневмонии.
У некоторых больных в более старшем возрасте отмечается желто-коричневая пигментация кожи лица и нижних конечностей.
Неврологическая симптоматика отсутствует. Больные доживают до среднего возраста, хотя продолжительность жизни сильно варьирует. Течение заболевания медленное прогрессирующее
Тип II (острый инфантильный, острый нейропатический) может развиваться сразу после рождения и до 18 месяцев (в основном в 3 месяца).
Начальные проявления — слабый крик, вялое сосание, отсутствие рефлекса Моро, гепатоспленомегалия. У детей выявляется косоглазие, затрудняется глотание, голова находится в положении ретрофлексии. К 9 месяцам развиваются спастические параличи с повышенными сухожильными рефлексами, клонусом и ригидностью мышц. В редких случаях отмечаются судороги. Все более прогрессирующие бульбарные нарушения приводят к смерти ребенка в результате повторных пневмоний в возрасте от 1 месяца до 2 лет (средний возраст — 9 месяцев).
III тип (ювенильный, или подострый, нейропатический) проявляется на втором году жизни спленомегалией. Гепатомегалия выражена умеренно. За этим следует «период молчания» длительностью от 3 до 7 лет, затем возникают явные неврологические нарушения. Неврологические симптомы (косоглазие, спастические параличи, атаксия, судороги) выражены не резко. Смерть обычно наступает через 2 года после появления неврологических нарушений.
Диагностика
Диагноз устанавливают на основании клинической картины, обнаружения клеток Гоше в костном мозге, печени и лимфатических узлах, количественного определения глюкоцереброзида в биоптатах тканей и прямого анализа активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах, клетках печени и селезенки. Диагноз подтверждают рентгенологическим исследованием костей, позволяющим выявить расширение кортикального слоя дистального отдела бедренной кости (колбочки Эрленмейера).
Болезнь Тея-Сакса
Болезнь Тея-Сакса — это наследственное заболевание, при котором поражается центральная нервная система (головной и спинной мозг, а также защитные менингиальные оболочки). В течение первых 6 месяцев жизни дети с болезнью Тея-Сакса развиваются нормально, но затем мозговые функции начинают страдать, и дети обычно погибают в возрасте 3-4 лет. Болезнь Тея-Сакса обусловлена генетическим дефектом, вследствие которого не происходит синтез гексозаминидазы А, фермента (химического посредника), необходимого для метаболизма некоторых веществ в центральной нервной системе.
(Метаболизм — это преобразование, хранение, использование веществ в организме, а также утилизация продуктов их обмена.) При отсутствии гексозаминидазы А эти вещества накапливаются в нервных клетках мозга, нарушая их работу и в конце концов разрушая их.
Ранним признаком болезни Тея-Сакса может быть повышенная чувствительность и необычная реакция
младенца на громкие звуки. Первым симптомом заболевания является задержка роста и развития.
Ребенок постепенно теряет интерес к окружающему и к членам семьи, пропадают приобретенные навыки, например, ребенок перестает сидеть. Через некоторое время ребенок с болезнью Тея-Сакса теряет способность отвечать на раздражения, слепнет и значительно задерживается в умственном развитии; пропадают мышечные функции, включая способность передвигаться, производить звуки, есть и пить. На поздних стадиях заболевания могут появиться припадки.
Диагностика
Педположение о болезни Тея-Сакса возникает, когда, наряду с терапевтическим осмотром, окулист (врач, специализирующийся на заболеваниях органов зрения) обнаруживает на глазном дне вишнево-красное пятно. Определение количества фермента в жидкостях и тканях больного необходимо для подтверждения диагноза или для выявления носительства. Необходимы анализ крови и биопсия кожи (анализ крошечных срезов кожи). Пренатальная диагностика возможна при амниоцентезе (аспирация и анализ амниотической жидкости, полученной проколом плодного пузыря).