Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
21
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
МІКРОБІОЛОГІЇ ТА ІМУНОЛОГІЇ ІМ. І.І.МЕЧНИКОВА
СУПРУН ЕЛІНА ВЛАДИСЛАВІВНА
УДК 615.28.001.8:61.004.14
ПРОТИМІКРОБНА АКТИВНІСТЬ
ТА БІОЛОГІЧНА ДІЯ
АЗОМЕТИНОВИХ ПОХІДНИХ ХІНОЛІНУ
03.00.07- мікробіологія
АВТОРЕФЕРАТ
ДИСЕРТАЦІЇ НА ЗДОБУТТЯ
НАУКОВОГО СТУПЕНЯ
КАНДИДАТА МЕДИЧНИХ НАУК
Харків - 2000
Дисертацією є рукопис.
Роботу виконано в Харківській медичній академії післядипломної освіти та Харківському науково-дослідному інституті мікробіології та імунології ім. І.І.Мечникова МОЗ України.
НАУКОВИЙ КЕРІВНИК:
Доктор медичних наук, професор Бірюкова Світлана Василівна, Харківська медична академія післядипломної освіти, професор кафедри клінічної імунології та мікробіології.
ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:
Доктор медичних наук Мінухін Валерій Володимирович, професор кафедри мікробіології, вірусології та імунології Харківського державного медичного університету МОЗ України.
Доктор медичних наук, професор Сидорчук Ігор Йосипович, Буковинська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри клінічної імунології, алергології та ендокринології.
ПРОВІДНА УСТАНОВА:
Київський науково-дослідний інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського МОЗ України, м. Київ.
Захист відбудеться “_26__” _10_____2000 року о _13__ годині на засіданні спеціалізованої Вченої Ради Д 64.618.01 при Харківському НДІ мікробіології та імунології ім.І.І.Мечникова МОЗ України за адресою: 61057, м.Харків, вул.Пушкінська, 14.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського науково-дослідного інституту мікробіології та імунології ім. І.І.Мечникова МОЗ України, 61057, м.Харків, вул.Пушкінська, 14.
Автореферат розісланий “_23_” __09__ 2000 р.
Вчений секретар
спеціалізованої Вченої Ради
кандидат медичних наук Кучма І.Ю.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Гнійно-запальні інфекції залишаються однією з важливих та актуальних проблем медицини. Значимість цієї проблеми підтверджується поліетіологічністю гнійно-запальних процесів, їх широким розповсюдженням, полісимптоматичною клінічною маніфестацією, великою частотою хронічного перебігу хвороби, високою летальністю при генералiзацiї процесу.
Збільшенню кількості гнійно-запальних процесів сприяло погіршення екологічного становища, що призвело до розвитку різноманітних імунодефіцитних станів, розширення спектру застосування антибіотиків, цитостатиків, кортикостероїдів та променевої терапії (Поляченко Ю.В., 1996, Васина Т.А.,1999).
Безконтрольне вживання антимiкробних засобiв в боротьбi з бактерiальними iнфекцiями призвело до відчутного збільшення ваги умовно патогенних збудників, селекцiї та широкого розповсюдження антибiотикостiйких штамiв (Сенфорд Дж., 1996, Кривошеїн Ю.С., 1999).
Значно виросла частота внутрішньолікарняних інфекцій з післяопераційними ускладненнями та сепсисом до 25 - 42 % від кількості госпіталізованих хворих. Летальнiсть при внутрiшньолiкарняних iнфекцiях становить вiд 3,5 до 40% (Горшевникова Е.В., 1999).
В умовах лікувально-профілактичних установ розповсюджуються резистентні форми збудників з плазмідною та хромосомною стійкістю, що надає їм селективні умови в середовищі та можливе проявлення високо патогених і вірулентних властивостей (Палій Г.К.,1998, Березняков І.Г., 1999).
За останні роки створено багато антибактеріальних препаратів з широким спектром активності по відношенню до багатьох видів мікроорганізмів. Однак більшість з них поряд з вираженою антимікробною дією призводять до зміни специфічної та неспецифічної імунної відповіді, в наслідок цього розвивається хронізація інфекційного процесу та формування стійких штамів мікроорганізмів (Козлова I.А.,1999).
Це зумовлює необхідність розробки більш ефективних засобів профілактики та лікування гнійно-запальних захворювань, особливо препаратів, які поряд з вираженою протимікробною активністю мали б імунокорегуючі властивості. Тому виправданим і раціональним треба визнати вивчення біологічних властивостей хімічних сполук нового синтезу різноманітних класів та вибір найбільш активних серед них при використанні емпіричних кореляцій, теоретичного аналізу та прогнозу зв’язків “хімічна структура - протимікробна дія” (Зубков М.Н., Меншиков Д.Д., 1994., Гудзь О.В.,1995).
Нашу увагу привернули похідні хіноліну, синтезовані співробітниками кафедри органічної хімії Чернівецького державного університету на основі реакції конденсації четвертинних солей акріл-,аріл-хіноліній перхлоратів. Препарати цього ряду мають різноманітну спрямованість біологічної активності, багато з них використовуються в медицині та ветеринарії як лікувальні та профілактичні засоби. Висока реакційна здатність похідних хінолінія дозволяє шляхом спрямованого хімічного моделювання посилювати або послабляти ті чи інші біохімічні та біофізичні ефекти.
На основі сполучення логіко-структурного аналізу, теорії графів і метода групового врахування аргументів запропонований підхід до побудування самоорганізуючих математичних моделей для виявлення та аналізу зв’язків “хімічна структура - активність” в ряду азометинових похідних хіноліна, з використанням багаторівневих таблиць рішень. Розроблений метод автоматизованої комплексної оцінки перспективності та можливого застосування потенційних протимікробних засобів (Кліценко О.А., 1994, Волянський Ю.Л., 1996).
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота пов’язана з плановою науковою тематикою Харківського науково-дослідного інституту мікробіології та імунології ім. І.І.Мечникова “Дослідження ефективності антисептичних розчинів декаметоксину для профілактики та лікування інфекційних хірургічних захворювань та розробка нормативної документації для промислового виготовлення антисептика” ( № державної реєстрації 0194U039259), “Клініко-лабораторне дослідження властивостей та промислове впровадження нових лікарських засобів на основі декаметоксину” ( № державної реєстрації 019U002709).
Мета дослідження. Мікробіологічне обгрунтування розробки ефективних профілактичних та лікувальних препаратів в ряду азометинових похідних хіноліна на основі вивчення їх біологічної активності, спектру протимікробної дії та безпечностi.
Задачі дослідження.
Вивчити спектр протимікробної активності гетероциклічних похідних, що мають у складі хіноліновий та азометиновий фармакофор.
Оцiнити залежність протимікробної активності від хімічної структури похідних хіноліну та здійснити прогноз подальшого спрямованого синтезу біологічно активних сполук.
Визначити токсичність, ефекти кумуляції в організмі тварин, подразнюючу та сенсибілізуючу дії, ступінь впливу азометинових похідних хіноліну на показники периферичної крові, мінерального та нуклеїнового обмінів експериментальних тварин.
Визначити терапевтичну ефективність деяких азометинових похідних хіноліна в експерименті.
Наукова новизна одержаних результатів. Визначено, що похідні хіноліна, що мають у складі азометиновий фрагмент, характеризуються вираженою протимікробною активністю стосовно широкого спектру грампозитивних і грамнегативних, аеробних, факультативно анаеробних та облігатних анаеробних мікроорганізмів, дріжджоподібних грибів роду Candida, а також полірезистентних до антибіотиків штамів мікроорганізмів, найбільш значимих в розвитку гнійно-запальних процесів.
Азометинові похідні хіноліна мало токсичні, не кумулюють в організмі, не мають подразнюючої та алергізуючої дії. Виявлені основні механізми їх дії на мікробну клітину шляхом вивчення впливу на метаболізм прокаріотів. Встановлена терапевтична ефективність їх на моделях стафілококової, кандидозної та синьогнійної інфекцій в експерименті. Розширений спектр протимікробної активності та профілактичних можливостей декаметоксину.
Розроблений алгоритм для ЕОМ на основі логіко-структурного аналізу, методу групового урахування аргументів, теорії графів і таблиць рішень. За допомогою постійно діючого обчислювального експерименту з’ясовані структурно-функціональні зв’язки в ряду азометинових похідних хіноліна, здійснено прогноз їх біологічної активності, що дозволяє оптимізувати пошук та вивчення потенційних протимікробних препаратів.
Практичне значення одержаних результатів. Доведена виражена протимікробна активність азометинових хінолінових сполук, визначено спектр їх впливу щодо клінічних штамів багатьох збудників різних інфекційних захворювань - дифтерії, кандидозів, гнійно-запальних процесів.
Розширено банк відомостей щодо фізико-хімічних властивостей, біологічної дії, токсичності, впливу на клітини мікробів, органи та тканини тварин азометинових похідних хіноліну, що дозволяє оптимізувати розробку на їх основі нових ефективних протимікробних препаратів лікувальної та профілактичної спрямованості.
Виявлено високу протикандидозну активність хінолінових сполук, що відкриває перспективу створення на їх основі високоактивних фунгіцидних засобів.
Створено алгоритмічне та програмне забезпечення обчислювального експерименту для вияву, аналізу та прогнозу зв’язків “хімічна структура - протимікробна активність” в ряду азометинових сполук, що містять ядро хіноліну.
Разом з вченими Вінницького медичного університету ім. М.І.Пирогова розроблені технічні документи (ТФС, ТЕО, регламент виробництва) на дві лікарські форми декаметоксину. Результати наведених в роботі досліджень стали основою для розробки пакету документів і затвердження Фармакологічним комітетом Державного комітету по медичній і мікробіологічній промисловості України постійно діючих фармакопейних статей на антисептики “декасан” (ФС 42У-30/60-362-98) та “амосепт” (ФС 42У-6/60-366-98), промислове виробництво яких налагоджено заводом медичних препаратів АТ “Вінницям’ясо” та Дослідним заводом Державного наукового центру лікарських засобів (м.Харків).
Розроблені та затверджені МОЗ України методичні рекомендації “Дифференциальная микробиологическая диагностика заболеваний, вызванных листериями и патогенными коринебактериями”, Харків, 1992; “Лабораторная диагностика гастритов, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, которые вызваны Helicobacter pylori”, Харків, 1995 та “Лабораторна діагностика гнійно-запальних захворювань, обумовлених аспорогенними анаеробними мікроорганізмами”, Харків, 2000.
Основні положення, висновки, сформульовані в дисертації, використовуються у навчальних програмах з мікробіології, біології та фармакології у Національній фармацевтичній академії, Харківському державному медичному університеті, Буковинській державній медичній академії, Луганському державному медичному університеті та Харківській медичній академії післядипломної освіти.
Особистий внесок здобувача. Автор особисто провів аналіз наукової літератури та патентний пошук по біологічній дії похідних хіноліну та азометинів і визначений шлях подальших синтезів в рядах гетероциклічних сполук. Особисто сформулював мету та завдання дослідження. Самостійно проведено вивчення чутливості збудників гнійно-запальних процесів щодо антибіотиків, декаметоксину та нових синтетичних сполук. Дослідження в експерименті на тваринах гострої токсичності, кумуляції, подразнюючої дії та сенсибілізуючих якостей азометинових похідних хіноліну, а також ефективності деяких із них на моделях стафілококової, синьогнійної та кандидозної септицемії виконано особисто. Самостійно автор провів статистичну обробку одержаних результатів досліджень, проаналізував їх, розробив практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення, висновки та практичні рекомендації, сформульовані у дисертації, були викладені та обговорені на обласній конференції молодих вчених “Актуальні проблеми медицини та науково-технічний прогрес” (Харків, 1988), обласній конференції молодих вчених “Мікробіологія, імунологія, біотехнологія - практиці охорони здоров’я” (Харків, 1989), науково-практичній конференції “Оптимальные средства и методы иммунокоррегирующей, противовоспалительной и противомикробной терапии” (Харків, 1993), міжнародній конференції, присвяченій 150-річчю від народження І.І.Мечникова (Харків, 1995), міжнародних наукових конференціях на тему: “Актуальні питання боротьби з інфекційними захворюваннями” (Харків, 1997), “Стратегія і тактика боротьби з інфекційними захворюваннями” (Харків, 1998) та “Стратегия и тактика применения антисептиков в медицине” (Вінница, 2000).
Публікації результатів досліджень. За темою дисертації опубліковано 14 наукових праць, в тому числі 5 робіт в журналах (4 самостійно), три методичні рекомендації, затверджені МОЗ України (в співавторстві).
Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 158 сторінках машинопису, складається з вступу, огляду літератури, розділів матеріалів та методів дослідження, результатів особистих досліджень, аналізу та узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку літератури. Робота ілюстрована 3 малюнками і 25 таблицями. Список літератури містить 222 вітчизняних робіт і країн СНД та 108 робіт іноземних авторів.
Матеріали, методи і обсяг досліджень.
Основний обсяг робот виконаний на кафедрi клiнічної iмунологiї та мiкробiологiї Харкiвської медичної академії післядипломної освіти, а також на базi лабораторiї протимiкробних засобiв Харкiвського науково-дослiдного iнституту мiкробiологiї та iмунологiї iменi I.I.Мечникова, на протязi 1989-1999 рокiв.
Обчислювальний експеримент щодо аналізу зв’язкiв “структура - активнiсть” та прогнозу в метанаправленому пошуку потенцiйних протимiкробних засобiв виконаний разом з О.А.Клiценко (кафедра медичної кiбернетики Новокузнецького iнституту удосконалення лiкарiв, МОЗ РФ).
В основу дослiдження протимiкробних, бiологiчних, антисептичних та лiкувальних властивостей нових синтетичних лiкарських засобiв покладена сучасна методологiя, основана на комплексному застосуваннi лабораторних, експериментальних, клiнічних та математико-статистичних методів.
Дослiджена 81 нова синтетична сполука, синтезована на кафедрi органiчної хiмiї Чернiвецького державного унiверситета iм. Ю.Федьковича доцентом С.В.Шинкаренко на основi реакцiї конденсацiї четвертинних солей акрiл,-арiл-хiнолiнiй перхлоратiв. Речовини мають вигляд бiлого порошку, молекулярна маса складає 350-978, температура плавлiння вiд 70 до 260 С.
Протимікробну активність азометинових сполук вивчали за параметрами антибактерiальної активностi їх стосовно найбiльш частих збудникiв iнфекцiйних процесiв. Для цього використано 233 музейних та клінічних штама 8 сімейств та 10 родів як грампозитивних, так і грамнегативних аеробних та анаеробних мікроорганізмів, депонованих в музеї живих культур мікроорганізмів Харківського НДІМІ ім.І.І.Мечникова та клінічних варіантів.
Протимiкробну дiю антисептикiв азометинового ряду вивчали за допомогою методики послiдовного розведення розчину вивчаємих препаратiв в рiдких живильних середовищах та методом дискiв. Для контроля активностi сполук, що вивчаються, взятий сучасний препарат декаметоксин з ряду четвертинного амонію.
Вивчення токсичності в гострому експериментi передбачало визначення летальних для тварин доз препаратiв при рiзних шляхах їх введення. Визначались LD10, LD50 , LD90, а також верхня та нижня довiрювальнi межi. Розрахунок параметрiв токсичностi проводили за допомогою математико-статистичних методiв (Голиков С.Н., Тиунов Я.А., Заугольников С.Д., 1986).
Алергізація організму тварин протимiкробними засобами вивчена шляхом визначення iнтенсивностi їх реакцiї на введення в порівнянні з вiдомим облiгатним алергеном 2,4-динiтрохлорбензолом (Ієвлева Є.С.,1986). За допомогою цього метода вивчали сенсибiлiзуючi показники 14 протимiкробних препаратiв рiзних хiмiчних груп. В порiвняннi з дiмедролом на моделi анафiлактичного шоку у морських свинок вивченi десенсибiлiзуючi властивостi азометинiв (Трахтенберг И.М., 1978).
Терапевтичну ефективність сполук азометинового ряду з хiнолiновим циклом вивчали на моделях стафiлококової, псевдомонозної та кандидозної iнфекцiї. Вивчення проведено на моделях генералiзованої стафiлококової iнфекцiї у бiлих мишей та стафiлококової пневмонiї у морських свинок (Гацура В.В., 1974). Бiлим мишам масою 18-20 грамiв внутрiшньочеревно вводили заражаючу дозу стафiлококiв (105 мiкробних тiл) в виглядi сумiшi в iзотонiчному розчинi хлориду натрію з добавленням 0,4% агара.
В першiй серiї дослiдiв (120 тварин) виявляли виживання мишей, яким протимiкробнi препарати вводили з профiлактичною метою (за 12 та 24 години до зараження та одночасно з iнфiкуванням). В другiй частинi дослiдiв (118 тварин) вивчали лiкувальну дiю сполук, якi вводили в органiзм мишам в рiзнi термiни пiсля зараження.
Модель синьогнійної септицемії у білих мишей створювали шляхом внутрішньочеревного введення 2 LD100 P. aeruginosa (штам 62). Інфікуючу дозу (20 млрд мікробних клітин) вводили внутрішньочеревно. В першій серії дослідів (539 мишей) визначали протективну дію препаратів, в другій (332 тварини) - терапевтичний ефект.
Модель генералізованого кандидозу створювали шляхом введення в вену хвоста білих мишей культури C. albicans 91, отриманої з організму хворого кандидозним стоматітом. Терапевтичний ефект визначали за виживанням мишей у групах та сумарній тривалості їх життя.
Вплив на процеси обміну та показники периферичної кровi азометинових похiдних вивчали згiдно рекомендацiй Асатiанi В.С. (1969), Болдирьова А.А., Твердислова В.А. (1978), Меньшикова В.В. (1987), Бондаренка Т.П. (1994). Морфологiчнi дослiдження виконували за Меркуловим Г.А. (1969).
Зв’язки хімічної структури та біологічної активності азометинових похiдних хiнолiну вивчали за методикою, розробленою на кафедрi медичної кiбернетики Новокузнецького iнституту удосконалення лiкарiв Клiценко О.А.(1991). Для цього використовували алгоритм, метод групового пiдрахунку аргументiв, теорiї графiв та обчислювальний експеримент з використанням таблиць рiшень (Волянський Ю.Л. та спiвавт., 1996).
Результати дослідження та їх обговорення.
Результати проведених досліджень свідчать, що всі вивчені сполуки, хоч і в різній мірі, мають достатньо виражену активність стосовно стафілококів, дріжджоподібних грибів, коринебактерій, меньш виражену активність виявлено відносно ентеробактерій та псевдомонад. За даними проведених досліджень спектр протимікробної активності азометинових похідних хіноліна має залежність від хімічної структури.
Азометини 1-арілхінолінія, що мають в ароматичному кільці діетаноліламіногрупу, інгібують ріст грампозитивних бактерій в дозах 2,0-31,2 мкг/мл, грамнегативні мікроорганізми та дріжджоподібні гриби чутливі до цих сполук в концентраціях 15,6-125,0 мкг/мл.
Азометини 1-арілхінолінія, що мають в ароматичному кільці діхлоретиленаміногрупу та діброметиленаміногрупу, інгібують ріст зазначених мікроорганізмів відповідно в дозах 0,25-15,6 та 15,6-125,0 мкг/мл.
Азометини 1-аріл-хінолінія, що мають в ароматичному кільці етилбензиламіногрупу, інгібують ріст грампозитивних бактерій в дозах 0,5-15,6 мкг/мл, грамнегативні мікроорганізми та дріжджоподібні гриби чутливі до цих сполук в концентраціях 7,8-125,0 мкг/мл.
Азометини 1-арілхінолінія, що мають в ароматичному кільці метильну групу, інгібують ріст зазначених мікроорганізмів відповідно в дозах 0,125-15,6 та 7,8-125,0 мкг/мл.
Було відібрано 8 найбільш активних протимікробних сполук, що мають в ароматичному кільці діетаноліл-(4,7), діхлоретилен-(19), діброметилен-(26,34), етилбензил-(35,42) та метильну (65) аміногрупи, спектр антимікробної дії яких було вивчено в подальшому стосовно музейних та клінічних штамів. Отримані результати наведені в таблиці 1.
Одержані результати демонструють виражену протимікробну активність сполук стосовно грампозитивної аеробної та анаеробної мікрофлори, яка знаходиться у межах концентрації від 0,12 до 15,6 мкг/мл.
Досить виражена активність досліджених сполук стосовно грамнегативних неспорових анаеробних мікроорганізмів, мінімальна затримуюча ріст мікробів концентрація становила 0,5-15,6 мкг/мл.
Таблиця 1.
ПРОТИМIКРОБНА АКТИВНIСТЬ АЗОМЕТИНIВ
ТА ДЕКАМЕТОКСИНУ СТОСОВНО КЛIНІЧНИХ ШТАМIВ
МIКРООРГАНIЗМIВ
|
Мікроорга- нізми |
Кiль- кiсть шта-мiв |
Назва лiкiв та шифри хiмiчних сполук |
|
Дек* |
4 |
7 |
19 |
26 |
34 |
35 |
42 |
65 |
||
|
Мiнiмальна концентрація,що затримує рiст мiкробiв (в мкг/мл) |
||||||||||
|
Staphylococ- cus aureus |
18 |
0,12-62,5 |
0,12-7,8 |
0,5-15,6 |
0,5-15,6 |
0,12-3,9 |
0,12-15,6 |
0,25-3,9 |
0,25-7,8 |
0,25-15,6 |
|
Streptococcus pyogenes |
11 |
0,5-15,6 |
0,12-7,8 |
0,12-15,6 |
0,5-15,6 |
0,5-3,9 |
0,25-7,8 |
0,12-3,9 |
0,06-15,6 |
0,25-7,8 |
|
Corynebacteri- um diphtheriae, mitis |
27 |
0,06-7,8 |
0,12-7,8 |
0,5-62,5 |
0,12-31,2 |
0,5-15,6 |
2,0-125,0 |
0,12-7,8 |
0,5-62,5 |
0,5-250,0 |
|
Corynebacteri- um diphtheriae, gravis |
32 |
0,06-15,6 |
0,25-62,5 |
2,0-125,0 |
0,25-31,2 |
0,5-125,0 |
0,25-125,0 |
0,12-62,5 |
0,5-62,5 |
0,5-125,0 |
|
Listeria mono- cytogenes |
10 |
0,5-15,6 |
0,25-7,8 |
0,5-31,2 |
0,5-31,2 |
0,25-7,8 |
0,5-31,2 |
0,25-7,8 |
0,5-62,5 |
0,5-31,2 |
|
Peptococcus niger |
3 |
0,12-62,5 |
0,12-7,8 |
0,5-15,6 |
0,5-15,6 |
0,12-3,9 |
0,12-15,6 |
0,25-3,9 |
0,25-7,8 |
0,25-15,6 |
|
Peptostreptococcus anaerobius |
3 |
0,5-15,6 |
0,12-7,8 |
0,12-15,6 |
0,5-15,6 |
0,5-3,9 |
0,25-7,8 |
0,12-3,9 |
0,06-15,6 |
0,25-7,8 |
|
Escherichia coli |
12 |
7,8-62,5 |
31,2-62,5 |
15,6-125,0 |
15,6-250,0 |
31,2-250,0 |
15,6-62,5 |
31,2-62,5 |
31,2-125,0 |
31,2-250,0 |
|
Shigella sonne |
5 |
2,0-62,5 |
31,2-125,0 |
7,8-62,5 |
7,8-62,5 |
31,2-125,0 |
15,6-125,0 |
31,2-62,5 |
15,6-250,0 |
15,6-125,0 |
|
Prevotella me-laninogenicus |
3 |
7,8-62,5 |
31,2-62,5 |
15,6-125,0 |
15,6-250,0 |
31,2-250,0 |
15,6-62,5 |
31,2-62,5 |
31,2-125,0 |
31,2-250,0 |
|
Bacteroides fragilis |
3 |
7,8-62,5 |
31,2-62,5 |
15,6-125,0 |
15,6-250,0 |
31,2-250,0 |
15,6-62,5 |
31,2-62,5 |
31,2-125,0 |
31,2-250,0 |
|
Neisseria meningitis |
3 |
0,5-2,0 |
0,5-1,0 |
0,5-1,0 |
2,0-3,9 |
1,0-7,8 |
3,9-7,8 |
3,9-7,8 |
0,5-2,0 |
3,9-7,8 |
|
Pseudomonas aeruginosa |
16 |
7,8-125,0 |
3,9-62,5 |
7,8-125,0 |
31,2-125,0 |
31,2-125,0 |
7,8-125,0 |
31,2-125,0 |
7,8-125,0 |
7,8-125,0 |
|
Campylobacter jejuni |
17 |
3,9-31,2 |
1,0-15,6 |
2,0-15,6 |
7,8-62,5 |
2,0-31,2 |
7,8-62,5 |
3,9-62,5 |
7,8-62,5 |
7,8-125,0 |
|
Helicobacter pylori |
17 |
3,9-31,2 |
1,0-31,2 |
1,0-31,2 |
3,9-62,5 |
2,0-31,2 |
3,9-62,5 |
3,9-62,5 |
3,9-62,5 |
3,9-62,5 |
|
Candida albicans |
38 |
0,12-7,8 |
0,12-31,2 |
1,0-62,5 |
1,0-62,5 |
0,5-31,2 |
0,5-62,5 |
0,5-31,2 |
0,5-62,5 |
0,5-62,5 |
Примітка: Дек* - декаметоксин.
При вивченні азометинових похідних хіноліна стосовно кампілобактерій визначена виражена активність їх в межах 1,0-62,5 мкг/мл.
Проведено вивчення протикандидозної активності азометинових похідних хінолінія, яка виявлена в межах від 0,12 до 62,5 мкг/мл. Це дозволяє планувати пошук активних протифунгіцидних засобів серед азометинових похідних хінолінія.
Формування мікроорганізмами стійкості до антибактеріальних засобів значно знижує ефективність проведення протимікробної терапії при гнійно-запальних процесах, тому важливим вважається вивчення впливу синтезованих азометинових похідних хіноліну на стійкі до протимікробних засобів штами мікроорганізмів.
Для контролю активності сполук обрано декаметоксин як найбільш активний сучасний препарат хінолінового ряду. Одержані результати наведені в таблиці 2.
Таблиця 2.
ВПЛИВ АЗОМЕТИНОВИХ ПОХІДНИХ ХІНОЛІНУ ТА ДЕКАМЕТОКСИНУ НА АНТИБІОТИКОРЕЗИСТЕНТНІ ШТАМИ СТАФІЛОКОКІВ, КИШКОВИХ ПАЛИЧОК ТА КАНДИД
|
Кіль- |
Поєднання |
Назва сполук |
|||
|
Мікроорга- нізми |
кість шта- |
детермінант резистентності шта- |
4 |
35 |
Декаме- токсин |
|
мів |
мів мікроорганізмів |
МБстК, мкг/мл |
|||
|
S. aureus |
4 |
Pn, Tc, Sm, Cm |
7,8-15,6 |
0,12-3,9 |
0,12-2,0 |
|
S. aureus |
3 |
Pn, Sm, Tc, Cm, Km, Am, Em |
15,6-31,2 |
0,5-7,8 |
0,12-3,9 |
|
S. aureus |
3 |
Pn, Sm, Tc, Km, Am, Em, Nm, Rif |
15,6 |
0,5-7,8 |
0,5-3,9 |
|
E. coli CSH-2 |
1 |
Pn, Sm, Tc, Cm, Nm |
250,0 |
31,2 |
31,2 |
|
E. coli C-600-PBS-52 |
1 |
Sm |
500,0 |
62,5 |
15,6 |
|
E. coli W-633 (yR-67) |
1 |
Sm, Pn, Km, Nm |
250,0 |
31,2 |
62,5 |
|
E. coli 182 |
1 |
Tc, Cm, Nm,, Km, Sm, Pn, Amp |
250,0 |
62,5 |
31,2 |
|
E. coli 836 |
1 |
Pn, Tc, Cm, Sm, Amp |
250,0 |
31,2 |
31,2 |
|
C. albicans |
2 |
Sm, Tc, Pn, Cm |
31,2-62,5 |
2,0 |
2,0 |
|
C. albicans |
3 |
Sm, Pn, Km, Amp |
15,6-62,5 |
3,9 |
1,0-3,9 |
Отримані дані свідчать, що чутливість антибіотикорезистентних штамів обраних мікроорганізмів до азометинових похідних хіноліну має широкі межі. Так, як помірний можна характеризувати вплив сполуки 4 на стійкі до антибіотиків штами стафілокока (15,6-31,2 мкг/мл), кандид (15,6-62,5 мкг/мл). В той же час, сполука 4 мала слабкий вплив на антибіотикостійкі штами кишкових паличок (250-500 мкг/мл).
Сполука 35 виявилась більш активною відносно досліджених антибіотикорезистентних штамів стафілококів (0,12-7,8 мкг/мл), кишкових паличок (31,2 -62,5 мкг/мл), кандид (2,0-3,9 мкг/мл).
Отже, азометинові похідні хіноліну проявили значну та помірну активність по відношенню до антибіотикостійких штамів стафілокока, кандид та кишкових паличок. Це дозволяє прогнозувати можливість використання їх в лікуванні гнійно-запальних процесів, збудники яких мають множинну стійкість до широко використовуємих в клініці протимікробних засобів.
Визначено параметри токсичності азометинових похідних хінолінія в гострому та хронічному дослідах.
Вивчення токсичностi в гострому дослiдi передбачало визначення летальних для тварин доз препаратiв, що мали в ароматичному кільці діетаноліл-(4), діброметилен-(26) та етилбензил-(35) аміногрупи при рiзних шляхах їх введення.
Четвертиннi солi хiнолiнiя, що мiстять у гетероатомi азота одновалентнi залишки вуглеводнiв, а також фенiлзамiщену тетрагiдрофенантридинову сiль виявили помiрну токсичнiсть та вiднесенi до 5 класу шкiдливих речовин.
Простежується залежнiсть ступеню токсичностi вiд характера замiсника в атомi азота кiльця фенантридинiя. Бiльш токсичними виявились солi 2/4-парадиметiламiностирилхiнолiнiя.
Проведено вивчення впливу азометинових похідних хіноліна на показники периферичної крові, нуклеїнового та мінерального обмінів. Отримані результати свідчать про відсутність суттєвого впливу на зазначені показники введення азометинів.
Впродовж перших діб досліду відзначено збільшення кількості еритроцитів в периферичній крові та їх діаметра, відносна нейтропенія на другу та п’яту доби, слабка еозинофілія (до 10% від загального числа лейкоцитів).
Визначено також незначний вплив на кількість електролітів в крові (збільшення вмісту натрію і калію у плазмі крові та тканинах печінки), що має компенсаторний характер.
Досліджено сенсибілізуючу дію вивчаємих сполук, що мали в ароматичному кільці діетаноліл-(4), діброметилен-(26) та етилбензил-(35) аміногрупи. В терапевтичних дозах хiнолiновi похiднi не мають алергiзуючих властивостей (сполуки 4, 35). В той же час вiдзначена виражена реакцiя на 2,4-динiтрохлорбензол у всiх дослiдних тварин на фонi аплiкацiї сполуки 26.
В порiвняннi з дiмедролом на моделi анафiлактичного шоку у морських свинок вивченi десенсибiлiзуючi властивостi азометинiв, які визнані позитивними на рівні димедролу (сполука 35).
Поєднання десенсибiлiзуючої дiї та антимiкробної активностi позитивно впливає на лiкування гнiйно-запальних процесів мікробної етіології.
Для вивчення терапевтичного ефекта в експериментi вiдiбранi дві сполуки - 4 та 35, що мали оптимальнi фiзико-хiмiчнi властивостi, виражену протимiкробну дiю на грампозитивнi та грамнегативнi мiкроорганiзми, зокрема вплив на кишкову та синьогнійну палички, коринебактерiї, бактероїди, кандиди, нейсерiї, порiвняно низьку токсичнiсть та вiдсутнiсть алергiзуючої дiї.
Терапевтична та профілактична активнiсть сполук 4 та 35 вивчена на моделях стафiлококової та кандидозної iнфекцiй в порiвняннi з декаметоксином, лiнкомiцином та леворином.
Найбільш активною серед інших азометинових сполук відносно синьогнійних паличок була сполука 4, тому вона відібрана для подальшого вивчення профілактичної та лікувальної дій при експериментальній синьогнійній септицемії у білих мишей.
Для оцінки дії азометинів в порівнянні обрано декаметоксин та гентаміцин як один з вельми активних антибіотиків стосовно синьогнійної палички.
Крім показника виживання для оцінки активності препаратів визначали сумарну тривалість життя тварин, а також висів збудників із крові та внутрішніх органів тварин.
Препарати вводили в різних дозах, різними шляхами (внутрішньочеревно та в шлунок), в різні терміни досліду (за 24, 12 годин до і після зараження та одночасно з інфікуванням).
Профілактична дія азометинових похідних хіноліну вивчена на моделях стафілококової та синьогнійної септицемії у білих мишей, препарати вводили в дозах 10, 25 та 50 мг/кг за 24 і 12 годин до зараження та одночасно з інфікуванням тварин.
Показано, що ефективним було введення препаратів за 12 годин до інфікування експериментальних тварин.
При експериментальній стафілококовій септицемії в порівнянні з лінкоміцином (показник виживання експериментальних тварин 34,5-79,5%) та сполукою 4 (відповідно 44,4-92,0%) більш виражену профілактичну дію мають сполука 35 (69,3-97,3%) та декаметоксин (68,5-93,3%).
При експериментальній синьогнійній септицемії у білих мишей не виявлено значимої різниці в профілактичній ефективності азометинових сполук, декаметоксина та гентаміцина при введенні їх за 12 годин до інфікування та одночасно з інфікуванням.
Статистичні відмінності ефективності сполуки 4 і декаметоксина в дозах 5,0, 25,0 та 50,0 мг/кг (0,05Р0,1) та гентаміцина в дозах 0,2, 1,0 та 5,0 мг/кг (Р0,1) не вірогідні.
Терапевтична ефективність азометинових сполук вивчена при експериментальній стафілококовій пневмонії у морських свинок та стафілококовій, синьогнійній і кандидозній септицемії у білих мишей.
На моделi стафiлококової пневмонiї у морських свинок сумарна тривалість життя тварин у групі при лікуванні сполуками 4 та 35 в дозі 50 мг/кг виявилась 90,0% та 90,7%, при введенні декаметоксину та лінкоміцину в дозі 50 мг/кг відповідно 91,2% та 78,6% (Р<0<001).
На моделях експериментальної стафілококової септицемії білих мишей у порiвняннi з лiнкомiцином та декаметоксином більш виражену лікувальну дію в дозах 25 мг/кг мають лінкоміцин та сполука 4 (0,01<Р<0,05 та 0,001<Р<0,01 вiдповiдно), в той же час як збiльшення в 2,5 раза дози декаметоксина i сполуки 35 до достовiрного підвищення виживання тварин у групах не приводило (Р>0,1).
Статистично значима перевага в лiкувальнiй ефективностi сполуки 35 в дослiджених дозах показана над лiнкомiцином (0,001<Р<0,01).
Показана лікувальна ефективність азометинових похідних хіноліну при експериментальній кандидозній септицемії у білих мишей.
Отримані результати свідчать про відсутність статистичних відмінностей в ефективності азометинових похідних хіноліну, декаметоксину та леворину при ентеральному та внутрішньочеревному введенні.
Більш активною виявилась сполука 35 при ентеральному (85,3 %) і сполука 4 та декаметоксин при внутрішньочеревному введенні (відповідно 80,0 та 84,0 %).
Активність азометинових сполук відносно кандид в деяких випадках навіть перевищує рівень активності леворіну (64,0-68,0%), що дозволяє прогнозувати перспективне використання цих сполук при лікуванні грибкових та асоційованих захворювань.
Одержані результати наведені на малюнку 1.
Мал.1. Терапевтична ефективність азометинів, декаметоксина та антибіотиків при експериментальній стафілококовій (I) та кандидозній (II) септицемії у білих мишей.
По осі абсцис - % виживання тварин, по осі ординат – препарати.
Проведено визначення лікувальної дії азометинових похідних хінолінія, декаметоксину та гентаміцину при експериментальній синьогнійній септицемії у білих мишей. Встановлена синергідність дії гентаміцина, декаметоксина та азометинів, що дозволяє більш раціонально використовувати декаметоксин в клініці та запобігати побічним реакціям при цьому. З лікувальною метою азометинові похідні хінолінія, декаметоксин та гентаміцин вводили через 12 та 24 години після інфікування, в подальшому щодобово.
Порівняльне вивчення протективної та лікувальної дії зазначених сполук на моделі синьогнійної септицемії білих мишей виявило значну ефективність кожного з вивчених препаратів та їх комбінацій. Ці дані дають змогу вважати перспективним застосування азометинових сполук для профілактики та лікування гнійно-запальних процесів, обумовлених псевдомонадами.
Похідні хіноліна розбито на класи стосовно ступеню їх дії на відомі тест-культури і в залежності від значення мінімальних концентрацій, затримуючих ріст бактерій та грибів для кожної сполуки, а також порогової межі різних концентрацій. Це дозволило вивести потенційні ознаки з кількісними характеристиками і таким чином після почергового зрівняння виведена кількість спільних признаків.
Проведена статистична оцінка, розроблений алгоритм для ЕОМ з метою класифікації хімічних сполук за біологічною активністю та формування ознак класів для прогнозування протимікробної активності в рядах невивчених або ще несинтезованих сполук групи хіноліна.
Зміна співвідношення мікроорганізмів та сполук, що їх інгібують, може значно впливати на ефективність хіміотерапії. Динаміка розвитку популяції мікроорганізмів вивчена на прикладі стафілококів в присутності різних доз азометинів. Для оцінки розвитку періодичної культури прокаріотів проаналізовано швидкість росту, час подвоєння біомаси та період окремих фаз розвитку її.
Проаналізовано показники росту тест-культури в присутності мінімальних бактерицидних та бактеріостатичних доз азометинових похідних та декаметоксину. Виявлена залежність швидкості росту та інтенсивності подвоєння мікробної маси від часу культивування стафілококів в присутності суббактеріостатичних доз інгибіторів. В експоненціальній фазі вона характеризується як лінійна. Тривалість лаг-фази не змінюється.
Залишається досить напруженою епідеміологічна ситуація в Україні по дифтерії. Маніфестація цієї інфекції, особливо у дітей молодшого віку, фіксуємі випадки з летальним результатом, відсутність високоефективних засобів профілактики та лікування диктують потребу необхідних досліджень, особливо визначення ефективних препаратів спрямованої дії. Вивчення азометинових похідних хіноліна продемонструвало високу протибактеріальну активність їх стосовно коринебактерій (мінімальна затримуюча ріст мікроорганізмів концентрація 0,06-62,5 мкг/мл). Ці дані важливі для подальшої розробки на тлі азометинових похідних хіноліну перспективних профілактичних та лікувальних протидифтерійних препаратів.
На закінчення потрібно відзначити, що азометинові похідні хінолінія проявляють виражену активність стосовно багатьох видів мікроорганізмів, чутливих та стійких до інших протимікробних засобів. Визначені високоактивні сполуки, ефективність яких перевищує відомі антисептики та дезінфектанти.
Сполуки помірно та малотоксичні, деякі мають десенсибілізуючі властивості. На моделях експериментальних інфекцій доведена їх лікувальна ефективність при захворюваннях стафілококової, кандидозної та псевдомонадної етіології.
ВИСНОВКИ
Вивчені протимікробні властивості 81 оригінальної синтезованої сполуки хінолінового ряду, що мають у складі азометиновий фармакофор. Встановлений спектр їх протимікробної активності. Показана виражена дія на грампозитивні, грамнегативні мікроорганізми та дріжджоподібні гриби роду Candida - збудників гнійно-запальних інфекцій. Встановлена виражена дія щодо антибіотикорезистентних штамів мікроорганізмів.
Спектр протимікробної дії азометинових похідних хіноліну пов’язаний з характером та положенням замісників відносно хінолінового кільця. Сполуками з вираженою протимікробною дією є речовини, що мають у складі діетаноліл- або етилбензиламіногрупи.
Азометинові солі хінолінія помірно та малотоксичні, не мають суттєвого впливу на показники периферичної крові, мінерального та нуклеїнового обмінів. В терапевтичних дозах не кумулюють в організмі, не виявляють подразнюючої та сенсибілізуючої дії, а деякі з них проявляють десенсибілізуючий ефект на рівні дімедролу.
На моделях експериментальної стафілококової, синьогнійної та кандидозної інфекцій показана виражена профілактична та терапевтична ефективність азометинових похідних хіноліна.
Розроблений алгоритм для ЕОМ на основі логіко-структурного аналізу, методу групового урахування аргументів, теорії графів та таблиць рішень за допомогою постійно діючого обчислювального експерименту дозволяє аналізувати структурно-функціональні зв’язки в ряду похідних хіноліна та оптимізувати процес пошуку потенційних протимікробних препаратів.
Доступність та малостадійність синтезу, оптимальні фізико-хімічні властивості в поєднанні з вираженою біологічною активністю відносно широкого спектру мікроорганізмів створює перспективу розробки на основі азометинових похідних хіноліна нових високоефективних лікувальних та профілактичних препаратів.
ПЕРЕЛІК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
Супрун Е.В. Вивчення протимікробної активністі азометинових похідних хіноліна // Науковий вісник УжДУ, серія “Медицина”- 2000, вип.2.- С.186-190.
Супрун Е.В. Вивчення терапевтичної активності азометинових похідних хіноліна //Буковинський медичний вісник.- 2000.- №2.- С.226-231.
Супрун Е.В. Перспектива розробки ефективних протимікробних засобів на основі нових азометинових похідних хіноліна //Український медичний альманах.- 2000.-№4.- С.171-173.
Супрун Е.В. Вплив азометинових солей хіноліна, декаметоксина та гентаміцина на перебіг експериментальної синьогнійної інфекції у білих мишей //Український медичний альманах.-2000.-Т.3,№1.- С.166-168 .
Некоторые итоги и перспектива поиска и конструирования новых синтетических противомикробных препаратов для лечения гнойно-септических заболеваний// Материалы республиканской конференции “Актуальные вопросы микробиологии, эпидемиологии и иммунологии инфекционных болезней”.- Харьков, 1987.- (соавт. Палий Г.К., Марковский Л.П.).
Новые подходы к изучению связи “структура-активность-токсичность”// Материалы межинститутской науч.-практ. конференции “Молодые ученые-медики - практике здравоохранения”.- Харьков, 1987.- С.11.- (соавт. Клиценко О.А., Палий И.Г.).
Эффективность декаметоксина в профилактике и лечении гнойно-воспалительных заболеваний// Материалы II областной межинститутской конференции молодых ученых “Микробиология, иммунология, биотехнология - практике здравоохранения”.- Харьков, 1989.- С. 21 (соавт. Палий И.Г., Кучма И.Ю., Клиценко О.А.).
К механизму влияния производных четвертинного аммония на микробную клетку// Материалы международ. научной конф., посвященной 150-летию со дня рождения И.И.Мечникова.- Харьков, 1995.- С. 20 (соавт. Хатер С.Х.А., Клыса Т.Л, Кучма И.Ю.).
Производные хинолиния: молекулярная формула и противомикробная активность// Материалы международной научной конференции, посвященной 110-летию ХНИИМИ им. И.И.Мечникова.- Харьков, 1997.- С. 12 (соавт. Лисняк Ю.В., Волянский А.Ю., Кучма И.Ю., Клыса Т.Л.).
Efficiency of specific imunotherapy by allergens prepared by the magneto-laser irradiation/International Laser Congress; 1996: 83 (Volansky A., Klisa T., Kuchma T., Kolisnik V., Nickifor T., Volyanskaya N., Pavlenko N., Volyansky D.).
Методика выделения анаэробных кокков// Информационное письмо МОЗ Украины.- Киев, 1991.- В.3 (соавт. Калиниченко Н.Ф., Старобинец З.Г., Бирюкова С.В., Исаева С.Я., Осолодченко Т.П., Марющенко А.М., Романова М.В., Волянская Н.А., Москаленко В.Ф., Волянский А.Ю., Тарасов А.А., Джурович Р., Кучма И.Ю., Молева В.И., Колиснык В.С., Волков В.А., Доброскок А.И., Клыса Т.Л.. Волянский Д.Л., Никифор Л.В.).
Дифференциальная микробиологическая диагностика заболеваний, вызванных листериями и патогенными коринебактериями// Методические рекомендации МОЗ Украины.- Харьков, 1992 (соавт Волянский Ю.Л., Бирюкова С.В., Манина Ж.Н., Верезуб Л.Г., Москаленко В.Ф., Волянский А.Ю., Молева В.И., Доброскок А.И., Клыса Т.Л., Джурович Р., Павленко Н.В., Колиснык В.С., Сутулова А.А., Федорова Л.Г., Тарасов А.А., Кучма И.Ю.).
Лабораторна діагностика гастритів, виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки, які викликані Helicobacter pylopi// Методичні рекомендації МОЗ України.- Харків, 1995 (спів. Калініченко М.Ф., Волянський Ю.Л., Дяченко В.Ф., Єрмолаєв М.М., Давидова С.М., Старобінець З.Г., Осолодченко Т.П., Марющенко А.М., Москаленко В.Ф., Волянський А.Ю., Молева В.І., Тарасов О.А., Джухович Р., Ісаєва С.Я., Бондарук Л.Ф., Колісник В.С., Клиса Т.Л., Хатир С.Х.А.).
Лабораторна діагностика гнійно-запальних захворювань, обумовлених аспорогенними анаеробними мікроорганізмами// Методичні рекомендації МОЗ України.- Харків, 2000 (спів. Дяченко В.Ф., Бірюкова С.В., Старобінець З.Г., Калініченко М.Ф., Флегонтова В.В., Гайдаш І.С., Москаленко В.Ф., Романюк Б.П., Марющенко А.М., Давидова С.М., Гречко В.А., Чернявський В.І., Альсабан Абдулхакім, Дзюбан Н.Ф., Дзюба А.І., Волянський А.Ю., Пащенко Н.В., Волянська Н.П., Тарасов О.А., Джурович Р., Клиса Т.Л., Суглобов Є.В.. Шевченко М.Ю., Пількевич Н.Б.)
АНОТАЦІЯ
Супрун Е.В. Протимікробна активність та біологічна дія азометинових похідних хіноліна. Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 03.00.07 - мікробіологія.- Харківський науково-дослідний інститут мікробіології та імунології ім. І.І.Мечникова МОЗ України. Харків, 2000.
Дисертація присвячена проблемам протимікробних засобів. Вивчено 81 нове азометинове похідне хіноліну з метою вибора найбільш активних проводили, включаючи параметри антимікробної активності їх по відношенню до найбільш розповсюджених збудників інфекційних процесів, токсичності, сенсибілізуючої дії, терапевтичної ефективності, вивчення впливу азометинових сполук на процеси мінерального та нуклеїнового обмінів і показники периферичної крові, на показники росту та розмноження мікробних клітин. Доведена виражена протимікробна активність азометинових хінолінових сполук, визначено спектр їх дії щодо музейних тест-культур та клінічних штамів багатьох збудників різних інфекційних захворювань. Розширено банк відомостей щодо фізико-хімічних властивостей, біологічної дії, токсичності, впливу на клітини мікробів, органи та тканини тварин азометинових похідних хіноліну. Отримані дані свідчать про перспективність розробки на основі похідних хіноліну, зокрема азометинових солей, ефективних протимікробних засобів.
Ключові слова: азометинові похідні хіноліна, мікроорганізми, антимікробні препарати, декаметоксин, протимікробна активність.
АННОТАЦИЯ
Супрун Э.В. Противомикробная активность и биологическое действие азометиновых производных хинолина. Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 03.00.07 - микробиология. - Харьковский научно-исследовательский институт микробиологии и иммунологии им. И.И.Мечникова МОЗ Украины. Харьков, 2000.
Диссертация посвящена проблеме гнойно-септических заболеваний и разработке высокоэффективных противомикробных средств с иммуннокоррегирующей активностью. Работа выполнена в соответствии с плановой научной тематикой МОЗ Украины ( № гос. регистрации 0194U039259; 0198U002709). Целью работы является микробиологическое обоснование разработки новых эффективных профилактических и лечебных препаратов в ряду азометиновых производных хинолина на основе изучения их биологической активности, спектра противомикробного действия и безвредности.
В работе проведена оценка характеристик 81 нового азометинового производного хинолина. Изучение соединений с целью выбора наиболее активных проводили, включая параметры антимикробной активности их по отношению к наиболее распространенным возбудителям инфекционных процессов (золотистого стафилококка, кишечной и синегнойной палочек, коринебактерий, бактероидов, превотелл, кандид), токсичности, раздражающего и сенсибилизирующего действия, терапевтической эффективности, изучения влияния азометинових соединений на процессы минерального и нуклеинового обменов и показатели периферической крови, на показатели роста и размножения микробных клеток.
Доказана выраженная противомикробная активность азометиновых солей хинолина, определен спектр их воздействия относительно музейных тест-культур и клинических штаммов многих возбудителей различных инфекционных заболеваний - дифтерии, кандидозов, гнойно-воспалительных процессов. Определена высокая противокандидозная активность изучаемых веществ, что открывает перспективу создания на их основе высокоактивных фунгицидных средств. Расширен банк сведений о физико-химических свойствах, биологическом действии, токсичности, влиянии на клетки микробов, органы и ткани животных азометиновых производных хинолина, что позволяет оптимизировать разработку на их основе новых эффективных противомикробных препаратов лечебной и профилактической направленности. Создано алгоритмичное и программное обеспечение вычислительного эксперимента для выявления, анализа и прогноза связей “химическая структура - противомикробная активность” в ряду азометиновых соединений, содержащих ядро хинолина.
Совместно с учеными Винницкого медицинского университета им. Н.И.Пирогова разработаны технические документы (ТФС, ТЕО, регламент производства) на две лекарственные формы декаметоксина. Результаты приведенных в работе исследований стали основой для разработки пакета документов и утверждения Фармакологическим комитетом Государственного комитета по медицинской и микробиологической промышленности Украины постоянно действующих фармакопейных статей на антисептики “декасан”(ФС 42/У-30/60-362-98) и “амосепт”(ФС 42У-6/60-366-98), промышленное производство которых налажено заводом медицинских препаратов АО”Винницамясо” и Исследовательским заводом Государственного научного центра лекарственных препаратов (г.Харьков).
Ключевые слова: азометиновые производные хинолина, микроорганизмы, антимикробные препараты, декаметоксин, противомикробная активность.
ANNOTATION
Antymicrobial and biological activity of the quinoline azomethinic derivates. Suprun E.V.
Thesis for the degree of candidate of medical science on specialty 03.00.07 – Microbiology. Scientific-Research Institute of Microbiology and Immunology n.a.I.I.Mechnikov, Ministry of Health of Ukraine, Kharkiv, 2000.
This thesis deals with problem of antiseptic compounds. The 81 new azomethinic derivatives of the quinoline were studied by the parameters of antimicrobial activity of them relatively the most widespread pathogens of infections processes, toxicity, sensitizing action, therapeutic activity, studying of the azomethinic compounds influence on the processes of mineral and nucleate exchanges, and the deponents of peripheral blood on the grouth deponents and multiplication of microbial cells. The expressive antimicrobial activity of azomethinic compounds of quinoline was praed, the spectrum of their action concerning test museum culture and clinical forms of many pathogens of different infections diseases was indicated. The information bank of physico-chemical peculiarities, biological action, toxicity, influence on cells of microbes, organs and animal materials of azomethinic derivatives of the quinoline. The findings obtained suggest good prospects of working out the effective antimicrobial drugs on the basis of quinoline derivatives, in particular azometine salts.
Key words: azomethinic derivate of the quinolinic, microorganisms, antimicrobial compounds, decamethoxinum, antimicrobial activity.