Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
УКРАЇНСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ
СОЦІАЛЬНОЇ І СУДОВОЇ ПСИХІАТРІЇ ТА НАРКОЛОГІЇ
МАРЄК Галина Леонідівна
УДК 616.853-08:615.1-036
ОБГРУНТУВАННЯ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОЇ ТЕРАПІЇ РЕЗИСТЕНТНОЇ ЕПІЛЕПСІЇ В ПСИХІАТРИЧНІЙ ПРАКТИЦІ
14.01.16 – психіатрія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ –2002
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України.
Науковий керівник: кандидат медичних наук, професор Кузнєцов Валерій Миколайович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра психіатрії, завідувач кафедри.
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Булахова Лідія Олександрівна, Український НДІ соціальної і судової психіатрії та наркології МОЗ України, відділ медико- соціальної реабілітації дітей та підлітків з психічними та поведінковими розладами, провідний науковий співробітник;
доктор медичних наук, професор Голубков Олег Захарович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, кафедра психіатрії, наркології та медичної психології, завідувач кафедри.
Провідна установа:
Кримський державний медичний університет ім. С. І. Георгієвського МОЗ України, м. Сімферополь.
Захист відбудеться 19.09.2002 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.620.01 при Українському науково-дослідному інституті соціальної і судової психіатрії та наркології МОЗ України: 04080, м. Київ, вул. Фрунзе 103.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Українського науково-дослідного інституту соціальної і судової психіатрії та наркології за адресою 04080, м. Київ, вул. Фрунзе 103.
Автореферат розісланий 16.08.2002 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
к. мед. н. Гриневич Є. Г.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми дослідження. Епілепсія - медико-соціальна проблема, значення якої обумовлене в першу чергу великою розповсюдженістю захворювання (Brodie M. et al.,1997), багатогранністю клінічних проявів, які охоплюють не лише безліч епілептичних приступів, а і психічних порушень (Болдырев А.И., 1971, 1997, Максутова А., Фрешер В., 1998, Казаковцев Б.А., 1999, інші), тривалістю та прогредієнтністю більшості її форм, значним рівнем смертності (Cockerell O., Shorvon S., 1996, Brodie M. et al., 1997), соціальними наслідками (Болдырев А.И., 1997). Труднощі лікування епілепсії зокрема пов'язані з обмеженостями фармакотерапії. Селективна направленість дії основних антиконвульсантів зводиться у більшості препаратів до впливу на епілептичні припадки, як на основний прояв захворювання, а не на повний спектр патологічних, у тому числі - психопатологічних проявів епілептичного процесу. Погіршують прогноз також погана переносимість антиконвульсантів, наявність значної кількості побічних проявів під час лікування, у тому числі – у вигляді небажаного впливу більшості протисудомних препаратів на психічні функції, пізнавальні здібності, здібності до навчання.
Хронічна епілепсія здебільше є наслідком резистентності до лікування і закономірно призводить до психічної деградації. Кількість хворих на резистентну епілепсію, не зважаючи на досягнення останніх років по розширенню спектру антиепілептичних препаратів, сягає 30%. Це стало приводом до появи положення відносно “межі росту ефективності” сучасних препаратів (Hannah J., Brodie M., 1998) та відповідно до зосередженості на застосуванні препаратів з меншою кількістю побічних впливів та на дослідженнях, направлених на зменшення негативних наслідків лікування. При лікуванні резистентної епілепсії особливого значення набуває можливість впливу не тільки на напади, а і на психічний стан хворих з метою покращення їх психосоціального функціонування та відновлення. Тому ретельно вивчаються як протипароксизмальні, так і інші психотропні властивості антиепілептичних препаратів. Ламіктал – один з новітніх протиепілептичних препаратів, який відноситься до препаратів фенілтріазинового ряду. Протипароксизмальні і психотропні властивості ламікталу продовжують досліджуватися. Його впровадження в клінічну практику дозволило значно розширити межі курабельності резистентної епілепсії. Але накопичення даних про досить значні побічні ефекти ламікталу, зокрема алергічні (Schlienger R. et al., 1998), зумовлюють постійний пошук більш досконалих схем його дозування як у монотерапії, так і при додатковій терапії. Відбитком останньої тенденції стали зміни у схемах його дозування у хворих на епілепсію дитячого віку (Messenheimer J. et al., 2000). До теперішнього часу не має визначеності щодо впливу препарату на психічний стан хворих на епілепсію (емоції, поведінку, інтелектуальні показники та пам'ять). Проведені дослідження стосовно цього аспекту досить суперечні і мали місце здебільше у пацієнтів дитячого віку (Binnie C., 1995; Гусев Е.И., Бурд Г.С., Вайнтруб М.Я.,1996; Максутова А.Л., 1996; Serra L. еt al., 1996; Kimford M., Baker G., 1997; Beran R. et al., 1997; Pelliccia A. et al., 1997; Максутова А., Фрешер В., 1998; Bessag F., 1998; Beun A. et al., 1998; Ettinger A. et al., 1998). Частина з них вказує на покращення пізнавальних функцій та здібностей до навчання, частина – на покращення поведінки та емоційного стану, поодинокі дослідження констатують можливість одночасного покращення як емоційного стану, так і інтелектуально-мнестичних показників. Недостатні дані щодо співвідношення між ступенем антиконвульсивної дії ламікталу та змінами психічного стану хворих на резистентну епілепсію.
Викладене вище зумовило необхідність пошуку ефективних схем лікування резистентної епілепсії, направлених як на пароксизмальний синдром, так і на збереження або покращання психічних функцій хворих.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну роботу виконано згідно з тематичним планом наукових досліджень кафедри психіатрії Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України як складової частини комплексних тем “Удосконалення психоте-рапевтичних підходів комплексної терапії пролонгованих неврозів” (номер держреєстрації 0196 UO 10564) та “Критерії діагностики і лікування основних психічних розладів на ранніх етапах хвороби і їх вплив на вибір терапевтичних підходів” (номер держреєстрації 0102 U 000991).
Мета і задачі дослідження. Метою дослідження стало обгрунтування диференційованої терапії фармакорезистентних форм епілепсії в психіатричній практиці з застосуванням ламікталу - антиконвульсанта фенілтріазинового ряду.
Згідно із зазначеною метою було поставлено такі задачі:
1. Вивчити і провести порівняльний аналіз ефективності традиційних схем антиконвульсивної терапії і терапії ламікталом епілепсії з первинно генералізованими фармакорезистентними припадками.
2. Вивчити і провести порівняльний аналіз ефективності традиційних схем антиконвульсивної терапії і терапії ламікталом епілепсії з парціальними та вторинно генералізованими фармакорезистентними припадками.
3. Провести порівняльний аналіз ефективності терапії ламікталом резистентної епілепсії в залежності від часу виникнення припадків у циклі “сон-неспання”.
4. Удосконалити схеми лікування резистентної епілепсії з включенням ламікталу для зниження ризику побічних впливів та ускладнень терапії.
5. Вивчити та оцінити вплив антиконвульсанту ламіктал на психічний стан (когнітивні здібності, емоційну сферу, поведінку) хворих на резистентну епілепсію.
6. Розробити диференційовану терапію резистентних форм епілепсії з застосуванням ламікталу в залежності від виду лікування (монотерапія та додаткова терапія), дослідити її ефективність та впровадити в практику лікарів психіатричних закладів.
Об'єкт дослідження – хронічна епілепсія з резистентним до лікування перебігом.
Предмет дослідження – порівняльний аналіз особливостей змін пароксизмального синдрому, психічного стану хворих на резистентну епілепсію та перебігу резистентної епілепсії в цілому під час лікування ламікталом – антиконвульсантом фенілтріазинового ряду та при лікуванні традиційними схемами антиконвульсивної терапії.
Методи дослідження. Клінічні, клініко-психопатологічні, експериментально-психологічні методи, лабораторні (загальний аналіз крові, біохімічний - печінкові проби), інструментальні нейрофізіологічні методи (електроенцефалографія); також застосовано катамнестичний та статистичний методи.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено комплексне клініко-психопатологічне, експериментально-психологічне дослідження та його співставлення з електроенцефалографічними та лабораторними даними при резистентній епілепсії під час лікування традиційними схемами антиконвульсивної терапії та схемами терапії, що включають ламіктал.
Удосконалено схему призначення ламікталу для додаткової терапії фармакорезистентних хворих, які отримують антиепілептичні препарати, що активують ферменти печінки.
Вперше доведено доцільність попереднього зниження дози препаратів вальпроєвої кислоти хворим, яким з метою додаткового лікування призначається ламіктал, що зменшує ризик ускладнень під час лікування.
Вперше встановлено позитивну роль ламікталу для лікування нічних резистентних епілептичних припадків.
Вивчено спектр психотропної активності ламікталу, особливості психічних змін хворих на резистентну епілепсію під час лікування. Доведено, що ламіктал має позитивний вплив переважно на когнітивні здібності хворих на резистентну епілепсію. Вперше визначено, що цей вплив має церебропротекторну спрямованість, яка проявляється у психостимулюючих, ноотропних та мнемотропних ефектах. Вперше встановлено факт незалежності психотропних ефектів ламікталу від ступеня його протипароксизмального ефекту, а також роль ламікталу в зменшенні або припиненні прогредієнтності епілептичного процесу та покращенні соціального прогнозу у хворих на резистентну епілепсію.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблено нову схему лікування резистентної епілепсії при додатковій терапії хворих, які отримують антиконвульсивні препарати, що активують ферменти печінки – з більш повільним дозуванням ламікталу. При додатковій терапії ламікталом хворих, які отримують препарати вальпроєвої кислоти, запропоновано проводити попереднє зменшення дози вальпроєвої кислоти. Удосконалення схем призначення ламікталу дозволяє знизити ризик можливих ускладнень під час лікування, що в свою чергу поліпшує якість життя хворих на епілепсію.
Запропоновано призначення ламікталу для лікування усіх видів резистентних припадків, асоційованих зі сном, та призначення ламікталу в усіх випадках епілепсії з інтелектуально-мнестичними розладами.
Результати дослідження впроваджено у практику роботи лікарів Київської міської клінічної психоневрологічної лікарні №1, Валківської (Чернігівська область) психіатричної лікарні, Психонаркологічного медичного об'єднання Управління охорони здоров'я Київської обласної держадміністрації (смт. Глеваха), що підтверджено відповідними актами впровадження.
Особистий внесок здобувача. Автором особисто виконані комплексні клініко-психопатологічні, експериментально-психологічні дослідження та їх співставлення з електроенцефалографічними даними та лабораторними показниками. Самостійно досліджено психотропну дію ламікталу та доведено наявність у ламіктала власних (незалежних від антиконвульсивної дії) психотропних ефектів, спрямованих переважно на інтелектуально-мнестичну сферу. Автором особисто розроблено схеми дозування ламікталу при додатковій терапії хворих, які отримують антиконвульсанти, що активують ферменти печінки. При додатковій терапії ламікталом хворих, які отримують препарати вальпроєвої кислоти доведено доцільність попередньої корекції доз останніх для запобігання можливих побічних впливів під час комбінованої терапії. Досліджено ступінь ефективності ламікталу в залежності від часу виникнення припадків у циклі “сон - неспання”.
Особистий внесок у праці, які виконані у співавторстві, полягав у наступному: у статті 5, згідно зі списком праць, опублікованих за темою дисертації, автором самостійно викладено висновки щодо ролі ламікталу в лікуванні хворих на резистентну епілепсію з вторинно генералізованими припадками, поліморфними та нічними припадками; у статті 6 здобувачем самостійно досліджено зміни психічного стану хворих під час лікування ламікталом та зроблено висновки стосовно ролі ламікталу в покращенні стану хворих з депресивними розладами; у статті 8 автором здійснено відбір, клінічне обстеження, лікування хворих на резистентну епілепсію, узагальнення результатів лікування; у статті 10 автором здійснено узагальнення результатів лікування, аналіз відповідності змін у психічному стані хворих ступеню антиконвульсивного ефекту; у статті 13 автором здійснено відбір хворих на резистентну епілепсію з психічними розладами, оцінка антиконвульсивного ефекту ламікталу та змін у психічному статусі хворих; у статті 14 автором проведено оцінку антиконвульсивного ефекту ламіктала у хворих на резистентну епілепсію з деменцією; у статті 15 автором проведено відбір хворих на парціальну резистентну епілепсію з психічними розладами, узагальнення даних щодо антиконвульсивного ефекту; у статті 16 автором проведено аналіз ролі препаратів вальпроєвої кислоти і їх дози у походженні ускладнень під час додаткової терапії ламікталом хворих, які отримують вальпроєву кислоту; у статті 17 автором здійснено відбір та лікування хворих ламікталом, аналіз впливу ламікталу на психічний стан хворих.
Апробація результатів дослідження. Основні результати дослідження було оприлюднено на I Міжнародній конференції Української протиепілептичної Ліги (УПЕЛ) (Київ, травень 1996); Інтернаціональному конгресі ”Epilepsy. A developing world” (Пекін, квітень 1996); I Конгресі УПЕЛ (Одеса, вересень 1996); II Міжнародній конференції УПЕЛ (Київ, червень 1998); III Міжнародній конференції УПЕЛ (Київ, травень 1999); IY Міжнародній конференції УПЕЛ (Київ, травень 2000); 4 Європейському конгресі з епілептології (Флоренція, жовтень 2000); Y Міжнародній конференції УПЕЛ (Київ, травень 2001); засіданнях кафедри психіатрії Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика (Київ, 2000, 2001).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 статей, у тому числі 8 - без співавторів, 6 статей – у наукових фахових виданнях (згідно переліку ВАК України), з них 4 роботи - одноосібно.
Структура і обсяг дисертації. Основний зміст роботи викладено на 147 сторінках машинопису. Дисертація складається із вступу, шести розділів (в тому числі огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, чотирьох розділів з викладенням результатів власних досліджень), заключення, висновків, практичних рекомендацій та списку літератури, який містить 199 джерел, з них 106 – зарубіжних і 93 – вітчизняних авторів. Дисертацію ілюстровано 24 таблицями та 18 малюнками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
В основу роботи покладені результати досліджень, які були проведені в Київському міському лікувально-діагностичному та науковому центрі “Епілепсія”. Обстежено та проліковано 174 дорослих хворих (100 хворих основної та 74 хворих контрольної групи) на відносно та умовно резистентну епілепсію.
Резистентність визначали як стан хворого, що є некурабельним, резистентним у зв'язку з невдалим підбором препаратів, порушеннями режиму лікування та несприятливими соціально-психологічними факторами (відносна резистентність) або у зв'язку з неефективністю лікування двома основними препаратами першої лінії вибору в моно- чи дуотерапії для даної форми епілепсії (умовна резистентність). Відносно останньої слід зазначити, що більшість хворих отримувала більше 2 препаратів.
З метою вивчення перебігу резистентної до лікування епілепсії використовувався клінічний метод з дослідженням психічного, соматичного, неврологічного статусу хворих. Для визначення ефективності запропонованих схем лікування проводилось співвідношення клінічних, клініко-психопатологічних та експериментально-психологічних даних з лабораторними та електроенцефало-графічними даними. Лабораторні дослідження включали загальний аналіз крові та біохімічний – печінкові проби; аналіз сечі. Електроенцефалографічне (ЕЕГ) дослідження проводилось на 16-канальному електроенцефалографі “Мікромед” - Угорщина згідно зі стандартною схемою 10-20%, біполярний запис з проекцією у лобних, центральних, скроневих, потиличних та тім'яних відведеннях з двох сторін; також використовувався апарат DX-5000 – Харків – для реєстрації 16-канальної цифрової комп'ютерної ЕЕГ з математичною обробкою викликаних потенціалів - звукова та світлова стимуляція – в системі 10-20%). Експериментально-патопсихологічне дослідження проводилось з метою оцінки динаміки показників психічних функцій на фоні лікування та включало методики визначення інтелектуально-мнестичних показників хворих (лічба по Крепеліну, відшукування чисел по таблицях Ф.Горбова, дослідження переключення уваги за допомогою модифікації таблиць Шульте, проба на завчання 10 слів, методика піктограм, методика класифікації, методика визначення та порівняння понять, проби Равена), та структури психоемоційного стану – проводилось за допомогою тесту диференційованої самооцінки функціонального стану (САН). Статистична обробка матеріалів включала оцінку ефективності антиконвульсивної дії запропонованих схем лікування за методикою визначення достовірності розбіжностей при альтернативному варіюванні.
Обсяг обстеження дозволяв оцінити ступінь антиконвульсивної дії ламікталу. Брались до уваги: ремісія припадків на протязі не менше, ніж 3 місяця, - 100% покращення; значне покращення – зменшення частоти нападів більш, ніж на 75%; покращення – зменшення частоти нападів більш, ніж на 50%; незначне покращення – зменшення частоти менше, ніж на 50%; відсутність змін; погіршення – збільшення частоти нападів; вплив на психопатологічну симптоматику, ЕЕГ- картину, наявність або відсутність побічного впливу.
Порівняльний кількісний та якісний аналіз проведено на двох групах дорослих хворих: 1- з первинно генералізованими припадками (24 хворих), 2 - з парціальними припадками та парціальними з вторинною генералізацією (76 хворих).
Соціально-демографічний аналіз хворих та чинників резистентності показав, що серед досліджуваних пацієнтів переважали (57%) особи молодого та найбільш працездатного віку (від 21 до 40 років) чоловічої статі (58 чоловіків, 42 жінки). У більшості хворих захворювання на епілепсію почалось у дитячому (47%) та підлітковому віці (33%) та продовжувалося (до моменту обстеження) досить тривало, щоб робити висновки про хронічний перебіг епілепсії – більше 3 років - 97% хворих. Більшість хворих мало встановлену природу захворювання, серед якої найбільш поширеною були: черепно-мозкова травма (21%), перинатальна патологія (родова травма, асфіксія, недоношеність або їх поєднання – 25%) та нейроінфекція (12%). Цей факт пояснює, чому в дослідженні переважали хворі з парціальними та вторинно генералізованими припадками, адже саме парціальні припадки у клініці симптоматичних епілепсій вважаються найбільш резистентними до лікування. Перевага симптоматичних форм епілепсії з парціальними припадками зумовила характер лікування, який отримували хворі до призначення лікування ламікталом: 49% хворих лікувалися карбамазепінами у поєднанні з препаратами, які активують ферменти печінки, 26% - карбамазепінами у поєднанні з препаратами вальпроєвої кислоти. Серед хворих було 8 осіб, які мали нейрохірургічні втручання з приводу усунення етіологічних чинників епілепсії (кіста, пухлина) та хірургічні нейрофункціональні методи лікування (стереотаксичні операції). Про важкість хворих свідчила частота припадків, яка у 37% сягала щоденних, у 7% хворих був статусний перебіг припадків. Серед хворих переважали хворі (56%) з вираженими змінами особистості, епілептичною деменцією, психотичними станами, дисфоріями, що пояснюється тривалістю хвороби, важкістю та частотою нападів.
Таким чином, основними досліджуваними групами хворих були хворі з первинно генералізованими припадками (перша група) та парціальними припадками з або без генералізації (друга група). Для більш ретельного аналізу ефекту ламіктала в кожній групі було виділено підгрупи хворих у залежності від отримуваної терапії: 1) - монотерапія ламікталом; 2) - додаткова терапія ламікталом хворих, які приймали антиконвульсанти, що активують ферменти печінки (карбамазепіни, фенобарбітал, діфенін); 3) - додаткова терапія ламікталом хворих, які приймали антиконвульсанти, що активують ферменти печінки в поєднанні з препаратами вальпроєвої кислоти; 4) - додаткова терапія ламікталом хворих, які приймали препарати вальпроєвої кислоти. Такий розподіл був зумовлений тим, що у політерапії антиконвульсанти групи вальпроєвої кислоти і групи препаратів, що активують ферменти печінки змінюють швидкість метаболізму ламікталу і це накладає відбиток на його дозування. Серед хворих з парціальними та первинно генералізованими припадками також були виділені підгрупи у відповідності з хронобіологічним підходом до виникнення припадків у циклі “сон - неспання” (30% хворих з нічною епілепсією, 58% - денною, 12% - з дифузною, тобто з припадками, які виникають безладно).
Також було досліджено 2 контрольні групи: 1) - 23 хворих з первинно генералізованими припадками, які отримували препарати вальпроєвої кислоти в моно- чи політерапії; 2) – 51 хворий з парціальною епілепсією та лікуванням карбамазепінами в моно- чи політерапії. Хворі за своїми характеристиками (вік, тривалість захворювання та таке інше) відповідали пацієнтам основних груп.
Лікування ламікталом первинно генералізованної резистентної епілепсії було призначено 24 хворим, серед яких одна хвора мала синдром Леннокса-Гасто.
Монотерапія проводилась 5 хворим по стандартній схемі, середні дози ламікталу становили 105 мг на добу (75-200 мг/добу). При додатковій терапії з препаратами, що активують ферменти печінки (9 хворих) ламіктал призначався по 25 мг на добу перші 3 дні, потім на протязі 2 тижнів 50 мг на добу (розподілених на 2 приймання), потім збільшення було на 25-50 мг на добу з інтервалом у 2 тижні в залежності від отриманого результату. Середня доза теж становила 105,5 мг на добу (50-200 мг/добу). Призначення ламікталу для додаткової терапії хворих, які отримували препарати вальпроєвої кислоти (10 хворих), було за стандартними схемами, середньодобова доза становила 107,5 мг (50-150 мг/добу, для препаратів ВК середньодобова доза була до 50 мг/добу – від 900 до 2500 мг/добу).
Отримані дані доводять, що ламіктал більш ефективний в монотерапії, ніж у політерапії у якості додаткового препарату (терапевтична ефективність у вигляді зменшення частоти нападів на 50-100% становить відповідно 80% та 42,1%). Загальна кількість випадків з повним контролем припадків становить 8,3% хворих. Виявилось, що додаткова терапія ламікталом хворих, які до призначення ламікталу отримували препарати вальпроєвої кислоти більш ефективна, ніж додаткова терапія хворих, які лікувалися антиконвульсантами, що активують ферменти печінки, тобто кабамазепінами, фенобарбіталом, діфеніном (відповідно 60% та 22,2%). Аналіз селективності антиконвульсивної дії стосовно окремих видів припадків свідчить про те, що краще лікуванню піддаються судомні форми припадків.
Проведено аналіз ефекту ламікталу стосовно його впливу на частоту нападів у залежності від часу їх виникнення. Оскільки дифузні напади спостерігалися лише в одному випадку, аналізу підлягли хворі з денною та нічною формами припадків: виявлено, що нічні напади більш курабельні, ніж денні (показники терапевтичної ефективності відповідно становлять 72,2% та 33,3%, p<0,05).
Виявлено, що 25% хворих основної групи мали позитивну ЕЕГ- динаміку, яка відзначалась у прямій залежності від отриманого антиконвульсивного ефекту та фіксувалась через 1-1,5 місяця від початку лікування.
Порівняння ефекту ламікталу з ефектом препаратів вальпроєвої кислоти (23 хворих контрольної групи) свідчить, що ефективність лікування останніми в моно- чи політерапії менша (відповідно для ламікталу 50%, для препаратів вальпроєвої кислоти – 30,4%). Крім того, при досить рівноцінному значенні побічних впливів (20,8% випадків під час лікування ламікталом і 21,7% під час лікування препаратами вальпроєвої кислоти), відміна ламікталу проводилась лише в одному випадку (збільшення кількості нападів) (4,2%), а відміна препаратів вальпроєвої кислоти у всіх випадках побічних впливів, тобто у 21,7% від пролікованих хворих. ЕЕГ- покращання відповідало кількості випадків з позитивним антиконвульсивним ефектом, тобто було у 30,4% хворих, і відбувалося у коротший проміжок часу (в перший місяць лікування), що, напевно, можна пояснити більш швидкими схемами дозування препаратів вальпроєвої кислоти.
Проведено аналіз стосовно ефективності ламікталу при резистентних парціальних та вторинно генералізованих епілепсіях. В цій групі лікування ламікталом було призначено 76 хворим по схемах зазначеним при лікуванні хворих з первинно генералізованими нападами. Зазначено, що саме ця група хворих мала об'єктивні чинники резистентності у вигляді грубих органічних змін речовини та/або оболонок мозку, переважно за рахунок атрофічних змін дифузного або вогнищевого характеру, вогнищ ішемії, інфарктів, аномалій розвитку мозку та тому подібне (27,6% хворих), а також за рахунок значної давності епілептичного процесу (60,5% пацієнтів хворіли від 11 до 20 років), що зумовлювало епілептизацію мозку з формуванням мультифокальності у 9,2% випадків. Складнощі лікування у 10,5% хворих були обумовлено наслідками нейрохірургічних (радікальних або стереотаксичних) втручань з приводу епілепсії. Припадки, на відмінність від хворих з первинно генералізованими епілепсіями, були дуже поліморфними.
Для монотерапії ламікталом (11 хворих) середніми дозами були 218,2 мг на добу (100-400 мг/добу), для додаткової терапії з антиконвульсантами, що активують ферменти печінки (40 хворих) – 130 мг на добу (100-300 мг/добу), для додаткової терапії з препаратами вальпроєвої кислоти (25 хворих) – 117 мг на добу (25-300 мг/добу).
Отримані дані доводять більшу ефективність монотерапії ламікталом порівняльно з додатковою терапією ламікталом (показники терапевтичної ефективності у вигляді зниження частоті нападів на 50-100% становлять відповідно 81,8% і 52,3%, p<0,05). Загальна кількість випадків з повним контролем припадків становить 10,5%. Суттєвих розбіжностей у ефективності різних видів додаткової терапії не отримано: 52,5% - у хворих, які отримували антиконвульсанти, що активують ферменти печінки, 52% - у хворих, які отримували препарати вальпроєвої кислоти. Але показники побічних ефектів переважали у хворих, у схемі лікування яких була вальпроєва кислота (відповідно 0% побічних ефектів при монотерапії, 15% - у хворих з препаратами, що активують ферменти печінки та 20% - у хворих, що отримували вальпроєву кислоту). Кількість випадків відміни ламікталу, пов'язаних з побічними впливами також була не на користь додаткової терапії з препаратами вальпроєвої кислоти (відповідно 0%, 2,5% та 4%). Загальна кількість побічних ефектів та випадків відміни була відповідно 14,5% та 2,7%.
Покращання ЕЕГ- картини спостерігалось у меншій кількості випадків порівняльно з хворими на первинно генералізовану епілепсію (у 18,4% хворих), це покращання відбувалося без чіткої кореляції з показниками антиконвульсивного ефекту і спізнювалося на 6-12 місяців незважаючи на повну відсутність припадків.
Оцінка ефекту ламікталу з позицій хронобіологічного підходу показала, що сумарні показники ефективності при епілепсії сну, при дифузній епілепсії та при епілепсії неспання відповідно становлять 68,5%, 36,4% та 56,4%, тобто більш курабельними є форми припадків, які виникають під час сну. Перевага щодо більшої ефективності ламікталу при нічних припадках у порівнянні з денними відзначалось також і при лікуванні первинно генералізованих епілепсій. Зазначено, що серед парціальних припадків найкраще піддаються лікуванню вторинно генералізовані судомні.
Порівняння антиконвульсивного ефекту ламікталу з ефектом карбамазепінів (51 хворий контрольної групи) свідчить, що терапевтична ефективність вища у хворих основної групи (відповідно 56,5% та 50,9%). Побічні ефекти у порівняльній групі (9,8% хворих) мали переважно токсичний характер і потребували корекції дози, в одному випадку зафіксована лейкопенія, випадків відміни не було. Позитивну ЕЕГ-динаміку виявлено лише у 8 випадках (15,7%).
Проаналізовано дані щодо можливостей ламікталу впливати на психічний стан хворих з резистентною епілепсією.
Відзначено, що під час лікування ламікталом на клінічному рівні спостерігається покращання емоційного фону хворих: зменшується в'ялість, іпохондричність, песимізм, афективна напруженість, кількість дистімій та дисфорій. Хворі стають більш впевненими, активними, діяльними. Особливо ці зрушення були присутні у хворих з частішими парціальними припадками з тривожною фіксацією на своєму стані. Кількість проявів психотичного рівня залишалась у прямій залежності від ступеня курабельності частоти нападів, тобто ламіктал не впливав безпосередньо на психотичний рівень розладів. Також не було зрушень у стані двох хворих (2%) з важким стійким обсесивним синдромом (катамнестичне спостереження тривало досить довго - 3 та 5 років). У двох хворих (2%) відмічались нехарактерні для них стани підвищеної збудженості (1 випадок з неадекватно підвищеним настроєм та сексуальним розгальмуванням протягом 3 тижнів, другий – з дратівливістю, конфліктністю протягом 1 тижня).
За допомогою методики САН виявлено, що під час лікування ламікталом хворих з первинно генералізованими резистентними припадками покращуються показники по усіх трьох шкалах, з перевагою показників по шкалі “самопочуття” (збільшення на 9,4%). Відповідно по шкалах “активність” та “настрій” показники збільшились на 2,1% та 1,9%. У хворих з парціальними та вторинно генералізованими припадками також відмічено покращання показників по всіх шкалах, але з перевагою цього покращання по шкалах “самопочуття” та “настрій” (збільшення на 13,5% та 6% відповідно), ніж по шкалі “активність” (збільшення на 4,3%). Покращання зазначених показників відбувається без чіткої кореляції з показниками антиконвульсивного ефекту.
Було акцентовано увагу на дослідженні переважно пізнавальної сфери хворих з резистентною епілепсією, тобто інтелектуально-мнестичних показників. Для цього аналізувались хворі з відносно збереженими інтелектуально-мнестичними функціями (12% хворих), хворі з різним рівнем інтелектуально-мнестичного зниження - від незначного до епілептичної деменції (81% хворих) та хворі з органічною деменцією складного походження, в структурі якої переважали ознаки розумової відсталості, тобто при епілептичному процесі на тлі олігофренії (7%).
Виявлено, що у хворих перших двох груп (з відносно збереженими пізнавальними функціями та з різним ступенем зниження пам'яті та інтелекту) суттєвих розбіжностей у результатах не було. Найбільш суттєвими були зміни у характеристиках сенсо-моторних реакцій. Відмічалось їх прискорення та більша рівномірність. Покращання відмічено також у переключенні на сенсо-моторному рівні. Поліпшення зазначено у показниках короткочасної та довготривалої пам'яті, опосередкованого запам'ятовування, концентрації уваги. Відмічено поліпшення продуктивності розумової діяльності та збільшення працездатності.
У хворих з органічною деменцією складного походження відмічалися такі зрушення: більша контактність, упорядкованість поведінки, зібраність, посидючість, старанність, більша емоційна адекватність. За рахунок цього діяльність хворих ставала більш продуктивною та цілеспрямованою. У частини хворих відмічалось поширення словникового запасу. Хворі, які раніше не навчалися, набули здатності краще утримувати та повторювати інструкцію, у них розширились та укріпились раніше здобуті навички самообслуговування. У хворих, деменція яких відповідала рівню легкої розумової відсталості, відмічалось прискорення темпу сенсо-моторних реакцій, також прискорювався і темп розумової діяльності.
Цікавим є виявлене у 5 хворих перших двох груп (5,4%) крім покращання переключення на сенсо-моторному рівні, більша жвавість психічних процесів, зменшення їх інертності.
Дослідження, що були проведені через 1-2 і більше років від початку лікування засвідчили, що у більшості хворих (16 із 29 хворих з катамнестичним спостереженням від 1 до 5,5 років, тобто 55,2%) відмічається припинення наростання інертності психічних процесів та зниження продуктивності в інтелектуальній діяльності.
Вважаючи те, що показники швидкості процесів мислення та переключення на рівні розумової діяльності у хворих на епілепсію найбільш стабільні та найменше підлягають коливанням у бік покращення на тлі лікування антиконвульсантами, отримані результати свідчать на користь наявності у ламікталу власного психотропного ефекту. Про це свідчать також дані про відсутність кореляції між ступенем протипароксизмальної дії ламікталу та його впливом на пізнавальні функції: у хворих, частота припадків у яких не змінилася або антиконвульсивний ефект у яких був оцінений як досить незначний, також спостерігалось покращання показників інтелектуально-мнестичної сфери, зокрема показників короткочасної пам'яті та темпу сенсо-моторних реакцій.
Таким чином, при дослідженні психотропних ефектів ламікталу у дорослих хворих на резистентну епілепсію виявлено, що ламіктал має власну психотропну дію, яку можна порівняти з церебропротекторними ефектами. Психотропна дія ламікталу виявляється у: 1) - психостимулюючій дії; 2) - ноотропній дії; 3) - мнемотропній дії та у більшості випадків поєднується з тимостабілізуючим ефектом.
Дослідження психічних функцій у хворих контрольних груп виявило, що під час лікування препаратами вальпроєвої кислоти (перша контрольна група) відмічається покращання мнестичних показників (короткочасної пам'яті) та темпу простих сенсо-моторних реакцій в 30,4% випадків, і всі ці випадки відповідають кількості хворих з отриманим антиконвульсивним покращанням; в одному випадку (4,3%) відмічено появу астенічної симптоматики.
У хворих другої контрольної групи, які лікувалися препаратами карбамазепінового ряду, фіксувався переважний вплив на емоційний стан хворих – покращання настрою, зменшення тривожності, іпохондричності, кількості дисфорій, збільшення комунікативності. У 18 хворих (35,3%) покращилися функції уваги, показники темпу простих сенсо-моторних реакцій, безпосереднього запам'ятовування. В той же час відмічалася у частини хворих надмірна седація, що супроводжувалась зменшенням рухової активності хворих та скаргами на почуття “тупості”, уповільнення мислення, порушення осмислювання та запам'ятовування (9,8% хворих), майже у половини хворих (49%) відмічалося погіршення показників відстроченого запам'ятовування.
Проведено дослідження, спрямовані на зниження побічних впливів ламікталу під час довготривалого лікування хворих на резистентну епілепсію.
Проаналізовано: соматичний та цереброорганічний стан хворих до початку лікування ламікталом, характер отримуваної терапії та дози антиконвульсантів, як можливі передумови формування побічних впливів.
Зазначено, що під час лікування відмічались такі позатерапевтичні ефекти: 1) - гематологічні - у 11 хворих; 2) - симптоми інтоксикації з почастішанням припадків – у 3 хворих; 3) - алергічні реакції – у 1 хворого; 4) - транзиторна білірубінемія - у 1 хворого. Цей розподіл виявися досить несподіваним, тому що вважається, що найчастішими і найбільш серйозними під час лікування ламікталом є алергічні реакції. Проведене дослідження виявило досить незначний відсоток подібних реакцій (1%). Привертають увагу гематологічні зміни (11% хворих). Виявлено закономірності гематологічних зрушень: 1) - в усіх випадках вони досить однотипні і проходять у вигляді лейкемоідних реакцій - лимфоцитозу, який в одному випадку поєднувався з моноцитозом і в одному – з еозинофілією; 2) - гематологічні реакції виникають у більшості випадків в перший тиждень від початку призначення ламікталу, в 3 випадках вони виникли через 1-12 місяців від моменту призначення препарату; 3) - немає певного зв'язку гематологічних порушень з раніше перенесеними припадками чи соматичними хворобами; 4) - лейкемоідні реакції у більшості випадків (9 з 11 хворих - 81,8%) мали нестійкий (транзиторний) характер з тривалістю від 1 до 3 тижнів і не потребували додаткового медикаментозного лікування або корекції антиконвульсивної терапії, або відміни ламікталу; 5) - стійкі гематологічні зрушення мали місце у 2 випадках (в одному – зазначено гострий початок лейкемоідної реакції з супутніми соматичними розладами у вигляді температурної реакції, лімфаденіту та міалгії, що імітувало грипоподібний або тому подібний інфекційний синдром або один з синдромів гіперсенситивності; в другому випадку мала місце ізольована лейкемоідна реакція з повільно наростаючими значеннями лимфоцитозу від 26% до 48%). Щодо аналізу можливих чинників гематологічних реакцій зазначено, що більшість з них (10 з 11 – 90,9%) відмічалася у хворих, які отримували ламіктал як додатковий препарат, при чому 54,5% цих хворих лікувалися препаратами вальпроєвої кислоти. Стосовно випадків відміни (3% хворих у загальній кількості спостережень) (двоє хворих з почастішанням припадків і одна хвора з алергічними проявами), зазначено теж, що вони були пов'язані з політерапією. Простежено, що у виникненні побічних проявів при політерапії може мати значення не лише початкова доза та швидкість нарощування ламікталу, а і дози базисних препаратів, насамперед – вальпроєвої кислоти. Щодо першого положення, то проведене дослідження доводить, що застосування більш повільної схеми дозування ламікталу при додатковій терапії ламікталом у хворих, які отримують антиконвульсанти, що активують ферменти печінки, дає менше ускладнень у порівнянні зі стандартними схемами (усього 11,1% хворих з первинно генералізованою епілепсією та 15% хворих з парціальною епілепсією). Корекція дози вальпроєвої кислоти (зменшення її до позначок 20 мг/кг та нижче) ще до призначення ламікталу як препарату додаткової терапії – теж зменшує ризик ускладнень при лікуванні.
ВИСНОВКИ
1. У дисертаційній роботі доведено доцільність застосування для лікування резистентних форм епілепсії антиконвульсивного препарату ламіктал: його призначення зменшує показники резистентності до лікування та, на відміну від традиційних схем лікування, призводить до покращання психічного стану хворих.
2. Застосування ламікталу дозволяє подолати резистентність до лікування у 56,5% хворих на парціальну епілепсію та у 50% хворих на первинно генералізовану епілепсію.
3. Лікування первинно генералізованих резистентних припадків найбільш ефективне при застосуванні монотерапії ламікталом (терапевтична ефективність становить 80% проти 42,1% ефективності під час додаткової терапії ламікталом, p>0,05). Серед різних видів додаткової терапії найбільш ефективна терапія хворих, які отримують препарати вальпроєвої кислоти (у порівнянні до додаткової терапії на тлі антиконвульсантів, що активують ферменти печінки, відповідно 60% та 22,2%, p>0,05).
4. При лікування парціальних резистентних припадків з або без вторинної генералізації також найбільш ефективна монотерапія ламікталом (81,8% проти 52,3% терапевтичної ефективності ламікталу як препарату додаткової терапії, p<0,05); ефективність додаткової терапії у хворих, які отримують препарати вальпроєвої кислоти, та у хворих, які отримують препарати, що активують ферменти печінки (фенобарбітал, карбамазепіни, діфенін), суттєвих розбіжностей немає (52,2% та 52%).
5. Ламіктал має широкий спектр протипароксизмальної дії. Його призначення доцільне при усіх формах резистентних припадків, і особливо тоді, коли є утруднення в ідентифікації форми припадка (первинно генералізований чи вторинно генералізований), що особливо часто спостерігається при нічній епілепсії. Показники терапевтичної ефективності ламікталу вищі при лікуванні нічних припадків, ніж при лікуванні денних та дифузних. Найбільш демонстративно це виявлено під час лікування первинно генералізованих припадків (показники ефективності 72,2% проти 33,3% під час лікування припадків неспання, p<0,05).
6. Запобіганню розвитку побічних впливів з боку ламікталу сприяє більш повільна схема його дозування при додатковій терапії у хворих, які отримують препарати, що активують ферменти печінки (фенобарбітал, карбамазепіни, діфенін), а саме: початкова доза 25 мг/добу перші три дні, а потім – по загально прийнятій схемі. При додатковій терапії хворих, які отримують препарати вальпроєвої кислоти, з цією метою доцільно попередньо зменшувати дози вальпроєвої кислоти до рівня не більше 20 мг/кг/добу.
7. Підтверджено, що фармакотерапевтичний ефект ламікталу у хворих на резистентну епілепсію обумовлений не тільки ступенем антиконвульсивної дії, але і покращанням психічних функцій: показників сенсо-моторних реакцій, короткочасної та довготривалої пам'яті, опосередкованого запам'ятовування, концентрації уваги, продуктивності розумової діяльності та працездатності. Виявлено зменшення інертності психічних процесів у хворих під час лікування ламікталом. Визначено, що фармакотерапевтичне покращення полягає в першу чергу в змінах інтелектуально-мнестичної сфери хворих. Доведено, що покращання показників інтелектуально-мнестичної сфери не залежить від ступеню антиконвульсивної дії ламікталу, що свідчить про наявність у ньго власних психотропних (церебропротекторної направленості) ефектів (психостимулюючих, ноотропних та мнемотропних), які поєднуються з тимостабілізуючим (тимолептичним) ефектом, що сприяє соціальному відновленню пацієнтів з резистентною епілепсією.
СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Марек Г.Л. Токсико-алергічні реакції під час лікування ламотріджином // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика.- 2000.-вип.9, книга 2.- С.311-316.
2. Марек Г.Л. Фармакотерапия эпилепсии. Ламотриджин: переносимость и побочные эффекты // Архів психіатрії.- 2000.-№1-2(20-21).-С.81-85.
3. Марек Г.Л. Оценка эффективности ламиктала при ночной эпилепсии //Архів психіатрії.- 2001.-№3(26).-С.44-48.
4. Марек Г.Л. Влияние ламотриджина на познавательную сферу больных с рефрактерной эпилепсией // Архів психіатрії.- 1999.- №1(19).- С.73-74.
5. Марек Г.Л., Музичук Л.Е., Ратманська В.В., Харчук С.М., Яшан Р.О. Сучасні принципи медикаментозного лікування епілепсії // Український вісник психоневрології. –1996.- Т.4, вип.5(12).-С.170-172.
6. Мінін С., Головач Т., Марек Г., Селюков Г. Практичні аспекти поліфармації у хворих на епілепсію з психічними розладами // Український вісник психоневрології. –1996.- Т.4, вип.5(12).- С.172-173.
7. Марек Г. Ламиктал, некоторые аспекты лечения больных эпилепсией // Тези I Міжнародної конференції Української протиепілептичної Ліги.- Київ.-1996.-С.41.
8. Марек Г., Обухова О. Ламіктал у комплексному лікуванні епілепсії // Тези I Конгресу Української протиепілептичної Ліги. - Одеса.- 1996.-С.45.
9. Марек Г. Терапия ламикталом: переносимость и побочные эффекты // Тези II Міжнародної конференції Української протиепілептичної Ліги. – Київ. –1998.-С.47.
10. Марек Г.Л., Завязкина Н.В. Влияние ламиктала на познавательную сферу больных рефрактерной эпилепсией // Тези III Міжнародної конференції Української протиепілептичної Ліги. – Київ. –1999.- С.48-49.
11. Марек Г. Гиперсенситивность к ламотриджину. Описание клинического случая // Тези III Міжнародної конференції Української протиепілептичної Ліги. – Київ. –1999.- С.50.
12. Марек Г. Результаты долгосрочной терапии ламикталом // Тези IY Міжнародної конференції Української протиепілептичної Ліги. – Київ. –2000.- С.57.
13. Mouzichouk L., Kharchuk B., Maryek G. Depakin-chrono and lamictal in treatment of epileptic patient with mental disorders: comparative characteristics // 2-th congress of epileptology.- Warsaw (Poland).- 1995.-P.94-95.
14. Mouzichouk L., Maryek G., Obukhova H. Lamotrigine in patients with treatment-resistant epilepsy // 21-st International Epilepsy Congress. - Sydney (Australia). - Epilepsia.- 1995.-Vol.36,Suppl.3.-S.114.
15. Maryek G., Mouzichouk l., Iashan R. Lamotrigine, some aspects in epilepsy treatment // International congress ”Epilepsy. A developing world”. – Beijing (China). - 1996. - P.53.
16. Maryek G., Kharchuk S. Optimization of the combined therapy of lamotrigine and valproic acid // 4-th European congress on epileptjlogy. - Firenze.-Epilepsia.- 2000.-Vol.41, Suppl. Florence.- P.103.
17. Zavyazkina N., Maryek G., Muzychuk L. Lamotrigine effects on cognitive functions and psychic processes of epilepsy patients // 4-th European congress on epileptjlogy.- Firenze.-Epilepsia.- 2000.-Vol.41, Suppl. Florence.- P.112.
АНОТАЦІЯ
Марєк Г.Л. Обґрунтування диференційованої терапії резистентної епілепсії в психіатричний практиці. - Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.16 – психіатрія. Український науково-дослідний інститут соціальної і судової психіатрії та наркології МОЗ України. Київ, 2002.
Дисертація присвячена проблемі диференційованої терапії резистентної епілепсії з використанням ламікталу – антиконвульсанта фенілтріазинового ряду.
Виявлено, що ламіктал має широкий спектр дії: ефективність монотерапії резистентної первинно генералізованої епілепсії 80%, політерапії – 42,1% (p>0,05). Додаткова терапія ламікталом більш ефективна з препаратами вальпроєвої кислоти, ніж з антиконвульсанти, що активують ферменти печінки (60% та 22,2% відповідно, p>0,05). При лікуванні парціальної епілепсії ефективність ламікталу також є більшою при монотерапії, чим при політерапії (81,8% та 52,3% відповідно, p<0,05), але без суттєвих розбіжностей щодо ефекту політерапії в залежності від типу базисної терапії. Вперше встановлено, що ламіктал має більшу ефективність при нічних нападах. В цілому, застосування ламікталу є ефективним у 50% хворих на первинно генералізовану та у 56,5% хворих на парціальну епілепсію.
Досліджено, що ламіктал має власний психотропний ефект церебропротекторної спрямованості, який проявляється у психостимулюючій, ноотропній та мнемотропній дії у поєднанні з стабілізуючою настрій дією.
Базуючись на даних щодо побічних ефектів, запропоновано більш уповільнену схему дозування ламікталу для додаткової терапії з препаратами, які активують ферменти печінки. Під час додаткової терапії з препаратами вальпроєвої кислоти доведено необхідність попереднього зниження дози останньої до 20 мг/кг.
Ключові слова: резистентна епілепсія, фармакотерапія резистентної епілепсії, ламіктал, схеми призначення, антиконвульсивна дія, власний психотропний ефект, побічні ефекти.
АННОТАЦИЯ
Марек Г.Л. Обоснование дифференцированной терапии резистентной эпилепсии в психиатрической практике. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.16 – психиатрия. Украинский научно-исследовательский институт социальной и судебной психиатрии и наркологии МЗ Украины. Киев, 2002.
Диссертация посвящена проблеме дифференцированной терапии резистентных к лечению форм эпилепсии. С этой целью исследованы больные с относительно и условно резистентной первично генерализованной и парциальной эпилепсией. Изучены особенности изменения пароксизмального синдрома, психического состояния больных резистентной эпилепсией на фоне лечения ламикталом - антиконвульсивным препаратом фенилтриазинового ряда в сравнении с традиционными схемами антиконвульсивной терапии (препаратами вальпроевой кислоты при лечении первично генерализованных припадков и препаратами группы карбамазепина – при лечении парциальных и вторично генерализованных припадков). Обоснованы схемы дифференцированной терапии с использованием ламиктала. Исследована роль ламиктала в лечении резистентной эпилепсии за счет дополнительных (помимо антиконвульсивных) психотропных эффектов.
Показано, что ламиктал – антиконвульсант широкого спектра действия, равнозначно эффективный в лечении как первично генерализованных, так и парциальных резистентных припадков: положительная терапевтическая эффективность 50% и 56,5% соответственно. При первично генерализованной эпилепсии наиболее эффективна монотерапия (эффективность последней 80%, политерапии – 42,1%). Как препарат дополнительной терапии ламиктал более эффективен в сочетании с препаратами вальпроевой кислоты, чем с антиконвульсивными препаратами, которые активируют ферменты печени (фенобарбитал и производные барбитуровой кислоты, дифенин, карбамазепины) (соответственно 60% и 22,2%, p>0,05). При парциальных и вторично генерализованных припадках также более эффективна монотерапия, чем дополнительная терапия ламикталом (соответственно 81,8% и 52,3%, p<0,05). Эффективность дополнительной терапии в зависимости от состава базисных препаратов (вальпроевая кислота или препараты, активирующие печеночные ферменты) существенных различий не имеет (показатели терапевтической эффективности соответственно 52% и 52,5%).
Впервые определено, что на степень эффективности ламиктала при лечении резистентных форм эпилепсии может влиять время возникновения припадков в цикле “сон-бодрствование”: терапевтическая эффективность ламиктала при лечении припадков, возникающих во время сна, выше, чем при эпилепсии бодрствования и при диффузной (с беспорядочно возникающими припадками) эпилепсии. Наиболее демонстративно это проявляется во время лечения первично генерализованных припадков (показатели терапевтической эффективности эпилепсии сна 72,2%, эпилепсии бодрствования - 33,3%, p<0,05). Учитывая сложности квалификации припадков при эпилепсии сна, широту спектра действия ламиктала и полученные показатели его еффективности при эпилепсии сна, рекомендовано назначать ламиктал для лечения всех форм припадков, связанных со сном.
Основываясь на полученных данных по безопасности применения ламиктала предложено: перед назначением препарата комплексно оценивать состояние пациента; более медленно, начиная с 25 мг/сут, наращивать дозы ламиктала при дополнительной терапии на фоне антиконвульсивных препаратов, которые активируют ферменты печени; при дополнительной терапии на фоне препаратов вальпроевой кислоты, указано на целесообразность предварительного снижения дозы последней до уровня 20мг/кг.
Данные проведенного исследования доказывают наличие у ламиктала собственного психотропного эффекта, который не зависит от степени его антиконвульсивного действия. Этот эффект основан на церебропротекции и проявляется в психостимулирующем, ноотропном и мнемотропном действии, и сочетается с стабилизирующим настроение действием.
Сделаны выводы о способности ламиктала не только количественно (путем уменьшения частоты припадков), но и качественно (путем нейропротекции) влиять на прогредиентность эпилептического процесса, способствовать улучшению социального прогноза эпилепсии.
Ключевые слова: резистентная эпилепсия, фармакотерапия резистентной эпилепсии, ламиктал, схемы назначения, антиконвульсивное действие, собственные психотропные эффекты, побочные эффекты.
SUMMARY
Maryek G.L. The differential therapy basis of the refractory epilepsy in psychiatric practice. – Manuscript.
Dissertation for the degree of candidate of medical sciences of specialty 14.01.16 – psychiatry. Ukrainian research institute of social and forensic psychiatry and narcology, Ministry of Public Health of Ukraine. Kyiv, 2002.
The dissertation is devoted to the problem of differential therapy basis of the refractory epilepsy with phenyltriazine anticonvulsant (lamictal) using.
Lamictal has wide range anticonvulsive effect: efficacy for refractory primary generalized epilepsy as monotherapy 80% and as add-on therapy - 42,1% (p>0,05). As add-on therapy lamictal is more effective with valproic acid than with enzyminduced antiepileptic drugs (60% versus 22,2%, p>0,05). As monotherapy of the refractory partial epilepsy lamictal is more effective than add-on therapy to (81,8% versus 52,3%, p<0,05) but without difference for the types of basic therapy. For the first time it is ascertain the higher effectiveness of lamictal in treatment sleep epilepsy. Generally lamictal using is effective in 50% patients with primary generalized and 56,5% patients with partial epilepsy.
It is studied that lamictal has its own psychotropic cerebroprotective effect including psychoactive, nootrop and mnemotrop activity with mood stabilization activity.
Based on the data of the adverse events it is proposed to use more moderate lamictal dosage chart add-on therapy with the enzymes induce antiepileptic drugs. It is necessary to take into consideration of valproic acid dose before lamictal treatment for combined therapy to (it must be not higher than 20 mg/kg).
Key words: refractory epilepsy, pharmacotherapy for refractory epilepsy, Lamictal, Lamictal dosage chart, anticonvulsive effect, native psychotropic effect, adverse events.