Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
22
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ
ім. акад. М.Д.СТРАЖЕСКА
Скаржевський Олександр Анатолійович
УДК: 616.127-005.8-036.11-085.273.55
ПОРІВНЯЛЬНА ОЦІНКА МЕТОДІВ АНТИКОАГУЛЯНТНОЇ ТЕРАПІЇ У ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА ПРИ ПРОВЕДЕННІ СИСТЕМНОГО ТРОМБОЛІЗИСУ
14.01.11 - "К а р д і о л о г и я"
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ - 2002
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, м.Київ.
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор Пархоменко Олександр Миколайович, Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, завідуючий відділом реанімації та інтенсивної терапії.
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України Амосова Катерина Миколаївна, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, завідуюча кафедрою госпітальної терапії №1, м. Київ;
доктор медичних наук, старший науковий співробітник Бабій Ліана Миколаївна, Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, провідний науковий співробітник відділу інфаркту міокарда та відновлювального лікування, м. Київ.
Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 та профпатології.
Захист відбудеться “_24_” _вересня_ 2002 р. о _12_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (03680, м.Київ, вул.Народного ополчення, 5).
З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України за адресою: 03680, м.Київ, вул. Народного ополчення, 5.
Автореферат розісланий “_22_”_серпня_ 2002 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Госпітальна летальність хворих на гострий інфаркт міокарда (ГІМ) в останні роки складає 13-27 % (S.Sans et al., 1997). Але своєчасне та в повному обсязі застосування сучасних методів реваскуляризації, попередження ретромбозів та інших ускладнень раннього періоду ГІМ можуть значно зменьшувати цей показник [В.З.Нетяженко, 1997; S.Yusuf et al., 1997; К.М.Амосова, 2001]. З початку 80-х років накопичено велику кількість доказів позитивного впливу фібринолітичної терапії (ФТ) на госпітальну летальність та частоту ускладнень ГІМ. В Україні та інших европейських країнах найбільш доступним та поширеним методом ранньої реваскулярізації у хворих на ГІМ є проведення ФТ стрептокіназою [Я.В.Дикун, 1999; M.L.Simoons, 1999; Jean-Pierre Bassand, 2000].
Однак в останні роки з’явилась велика кількість підтверджень теорії про власну прокоагулянтну активність фібринолітичних агентів внаслідок активації вивільнення тромбіну, порушення функції ендотелія [D.C.Gulba et al., 1994; H.D.White, 1999]. Було відмічено, що ФТ стрептокіназою підвищує активність тромбіна в 3 рази [P.A.Merlini et al., 1995]. Таке підвищення зберігається на протязі 6 годин від початку терапії (приміром той період часу, після якого традиційно починають застосовувати антикоагулянти) і тільки після цього тромбінемія поступово знижується до рівня такої у хворих, які не отримували стрептокіназу [A.Szczeklik et al., 1992]. Значне підвищення тромбіну після введення стрептокінази клінічно асоціюється з неефективним тромболізисом або ранньою реоклюзією [J.S.Scharfstein et al., 1996]. Тому відстрочене застосування антикоагулянтів не може в достатній мірі вплинути на проблему тромборезистентності та підвищення ефективності самої ФТ. Одночасне або відразу після закінчення ФТ болюсне введення нефракціонованого гепарина (НФГ) з послідуючою його внутрішньовенною інфузією призводить до незначного додаткового покращення прохідності інфаркт-обумовившої коронарної артерії (ІОКА), але в декількох дослідженнях такого ефекта не отримано [R.M.Califf et al., 1996]. Було зроблене припущення, що в ряді випадків резистентність тромба до ФТ може бути зменьшена або попереджена шляхом введеня антикоагулянтів до початку використання фібринолітиків. Однак таке раннє внутрішньовенне призначення НФГ асоціюється з суттєвим підвищенням ризику геморагічних ускладнень ФТ. Тому останнім часом йде активний пошук інших ад’ювантних засобів з антикоагулянтними, антитромботичними та антитромбіновими властивостями, які здатні підвищити ефективність та безпечність ФТ. Так, в ряді досліджень була показана ефективність деяких низькомолекулярних гепаринів (НМГ) при використанні їх на фоні ФТ [A.M.Curylo et al., 1997; S.A.J.Chamuleau et al., 1998; M.L.Simoons, 2001; S.H.Baird et al., 2002]. Але невелика кількість спостережень, відсутність достатньо розроблених способів і схем введення НМГ, а також переважне використання їх на фоні ФТ фібринспецифічними агентами роблять цей напрямок антитромботичної терапії таким, що потребує більш глибокого клінічного вивчення. Це буде сприяти подальшому поліпшенню лікування хворих на ГІМ.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась в межах наукової теми відділу реанімації та інтенсивної терапії Інститута кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска “Прогнозування перебігу пароксизмальных порушень серцевого ритму, повторних гострих порушень коронарного кровообігу та розробка заходів по їх профілактиці з метою запобігання раптової серцевої смерті“ (№ держреєстрації 0196У005237), співвиконавцем якої був пошукач.
Мета і задачі дослідження. Основною метою дослідження є оптимізація раннього лікування хворих на гострий інфаркт міокарда антикоагулянтами при проведенні системної фібринолітичної терапії стрептокіназою на підставі вивчення показників клініко-інструментальної та лабораторної ефективності різних схем застосування нефракціонованого гепарина та надропарина кальція.
Для досягнення поставленої мети вирішувались наступні задачі:
Об'єкт дослідження: хворі на гострий інфаркт міокарда, які надійшли у відділення реанімації в перші 6 годин від появи перших симптомів захворювання та мають показання для проведення фібринолітичної терапії.
Предмет дослідження: оцінка клінічної ефективності та безпечності різних методів застосування НФГ і НМГ надропарина кальція на фоні ФТ стрептокіназою у хворих на гострий інфаркт міокарда.
Методи дослідження: поставлені задачі вирішували за допомогою адекватних методів дослідження: загальноклінічне обстеження, динамічна ехокардіографія (ЕхоКГ), реєстрація усередненої ортогональної електрокардіографії високого підсилення (ЕКГ ВП) з аналізом ВСР, прикроватне та холтерівське моніторування ЕКГ. Лабораторні дослідження включали визначення активності сироваткової креатинфосфокінази (КФК) та її МБ-фракції в перші три доби захворювання і визначення основних показників коагулограми.
Наукова новизна одержаних результатів. Внаслідок проведених досліджень вперше встановлено, що:
Практичне значення одержаних результатів. Під час дослідження обгрунтована доцільність раннього (до початку ФТ стрептокіназою) внутрішньовенного застосування НМГ надропарина кальція з подальшим його підшкірним призначенням в терапевтичних дозах у хворих на ГІМ. Доведена більша ефективність та безпечність цьго способу лікування порівняно з поширеними схемами антикоагулянтної терапії НФГ. Визначено найбільш прийнятну за співвідношенням “ефективність-безпечність” схему застосування НФГ.
Результати впроваджено в практику роботи відділу реанімації та інтенсивної терапії Інститута кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска, науково-практичного центру швидкої медичної допомоги та медицини катастроф м.Києва, Чернівецької лікарні швидкої медичної допомоги, Чернівецького обласного кардіологічного діспансеру, Запорізької обласної клінічної лікарні, 10-ї міської кліничної лікарні м.Запоріжжя; за матеріалами роботи отримано деклараційний патент України на винахід № 99042083.
Особистий внесок здобувача. Автор самостійно обстежив переважну частину хворих, приймав участь у їх лікуванні, здійснював мониторинг клінічного стану, розрахунок показників динаміки вимивання МБ-фракції КФК, ехокардіографію у частини хворих, проводив холтерівське моніторування ЕКГ та обробку отриманих даних, запис усередненої ортогональної ЕКГ ВП і стандартної ЕКГ, аналіз показників реполяризації шлуночків, оцінку варіабельності ритму серця, взяття крові та приготування замороженої цитратної плазми і подальше визначення вмісту фактора Віллєбранда, експресаналіз активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). Проведення патентно-інформаційного пошуку, участь у розробці нової схеми застосування надропарину кальція, обробка та аналіз результатів ехокардіографічних і біохімічних досліджень, формування бази даних, розрахунок неінвазивних електрофізіологічних показників на основі проведених інструментальних досліджень, статистична обробка, аналіз отриманих результатів за допомогою спеціально розроблених алгоритмів, діючих в рамках статистичного пакету “Microsoft Excel 97", і підготовка їх до друку, підготовка та отримання деклараційного патенту на винахід, оформлення наукової роботи у вигляді дисертації також зроблені автором самостійно. Пошукачем не використовувалися ідеї або розробки співавторів публікацій.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені у вигляді доповідей та статей в матеріалах Пленуму правління наукового товариства кардіологів України "Атеросклероз та ішемічна хвороба серця: сучасні аспекти профілактики, діагностики та лікування" (Київ, 1998), об’єднаного пленума кардіологів, ревматологів та кардіохірургів України із міжнародною участю "Некоронарогенні хвороби серця: сучасні підходи до класифікації, нові напрямки діагностики і лікування" (Київ, 1999), міжнародного конгресу Польского кардіологічного товариства (Варшава, 1999), VІІI Альпійско-Адріатичного кардіологічного з’їзду (Порторож, 2000), VI Конгресу кардіологів України (Київ, 2000), науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології –від гіпотез до фактів” (Київ, 2001), російського Національного конгресу кардіологів “Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения” (Москва, 2001). Доповідь за матеріалами роботи на підсумковій сесії Інститута кардіології, присвяченій пам’яті академіка М.Д. Стражеска (Київ, 2002), була відзначена дипломом другого ступеню. Основні результати та висновки роботи заслухано та обговорено на засіданні апробаційної ради Інститута кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска 5 лютого 2002 року.
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14 робіт, серед них 6 статей в фахових виданнях, з них 5 –у затверджених ВАК України, деклараційний патент України на винахід, 7 робіт у матеріалах вітчизняних та міжнародних наукових з’їздів та конференцій.
Структура і обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені на 160 сторінках друкованого тексту, ілюстровані 32 таблицями, 9 рисунками і складаються із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, аналізу результатів власних досліджень у вигляді 5 розділів, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел (на 27 сторінках), який містить 239 літературних найменувань, з яких 59 робіт кирилицею та 180 –латиницею.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. Робота базується на обстеженні 200 хворих на ГІМ (189 чоловіків та 11 жінок) віком від 32 до 72 років (у середньому 54,51,5 роки), яких було госпіталізовано до відділення реанімації та інтенсивної терапії Інститута кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска в перші 6 годин захворювання (в середньому через 3,10,2 години від розвитку ангінозного нападу) і які мали показання до проведення ФТ. З них 48 % надійшли в перші 3 години. Артеріальну гіпертензію мали 45,5 % хворих, цукровий діабет - 7 % хворих, 64 % хворих палили. Нестабільна стенокардія передувала розвитку ГІМ в 33 % випадків. Хронічна недостатність кровообігу І-ІІ ст. була присутня у 25,5 % хворих. У 16 % хворих в анамнезі був перенесений раніше інфаркт міокарда, хронічну аневризму мали 1,5 % хворих. Трансмуральний ГІМ мав місце у 54 % хворих, великовогнищевий - у 46 % хворих, передня локалізація ГІМ - у 48,5 % хворих, задня - у 51,5 % хворих. Всім хворим проводили системну ФТ внутрішньовенним введенням стрептокінази (Авелізин, “AWD”, Німеччина; Стрептаза, “Behring”, Німеччина; Кабікіназа, “Pharmacia&Upjohn”, США) в дозі 1,5 млн МО за 30-45 хв. Хворі отримували базисну терапію, яка включала бета-блокатори (98 %), нітрати (91,5 %), дезагреганти (99,5 %), глюкозо-інсулін-калій-магнієву суміш (96 %), інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (74 %). Наркотичні анальгетики, діуретики, антиаритмічні засоби використовувались за наявності показань.
Шляхом випадкової вибірки (за порядком послідовної госпіталізації) сформовано п’ять груп хворих, які були репрезентативні по відношенню до загальної групи хворих за клініко-анамнестичними даними, локалізацією інфарктного пошкодження, терапією та не мали достовірних відмінностей між собою. Групи різнилися схемою антикоагулянтної терапії та препаратом, який застосовувався при цьому. Хворим першої групи (n=59) через 4-6 годин після ФТ призначали НФГ шляхом підшкірних ін’єкцій 4 або 6 разів на добу. Після 5-ї доби дозу гепарина поступово знижували до відміни препарата з останньою ін’єкцією вранці 7-9 доби лікування. Хворим другої групи (n=36) НФГ починали вводити внутрішньовенно крапельно через 4 години після ФТ із початковою швидкістю 1000 МО/год під контролем АЧТЧ (його цільове значення утримували в 1,5-2 рази вищим за норму). З 3-ї доби препарат переводили на подшкірний шлях введення 4 рази в день і закінчували його як описано вище. Пацієнти третьої групи (n=33) отримували НФГ, котрий вводився болюсно в дозі 5000 МО до ФТ з подальшою внутрішньовенною інфузією протягом 48 годин (в дозі, яка збільшувала показники АЧТЧ в 1,5-2 рази) і далі – підшкірно, як в другій групі. Дозу НФГ для підшкірного введення у хворих 1-ї, 2-ї та 3-ї груп розраховували так, щоб збільшити час згортання крові (проба Лі-Уайта) в 2-4 рази і з урахуванням основних показників коагулограми. Хворим четвертої групи (n=36) НМГ надропарин кальція (Фраксипарин, “Sanofi-Synthelabo”, Франція) вводили внутрішньовенно болюсно 0,6 мл через 4 години після ФТ, потім через 3 години –підшкірно 0,6 мл з подальшим його введенням в такій самій дозі кожні 12 годин. На 3-ю добу ГІМ дозу НМГ зменьшували вдвічі і препарат відміняли з останньою ін’єкцією вранці 7-9 доби лікування. Хворим п’ятої групи (n=36) надропарин кальція вводили за 10-15 хвилин до початку ФТ внутрішньовенно болюсно 0,6 мл, а через 30 хвилин –підшкірно в дозі 0,1 мл на 10 кг маси тіла хворого з подальшим введенням в такій самій дозі кожні 12 годин до 5-7 доби ГІМ. Після цього дозу препарата поступово знижували на протязі 2-х днів і відміняли його з останньою ін’єкцією вранці 7-9 доби. При необхідності (відсутність клінічної стабілізації, рецидив ГІМ) антикоагулянтна терапія подовжувалась.
Для вирішення поставлених завдань були використані сучасні методики, що включали в себе комплекс клінічних, інструментальних та біохімічних досліджень. Загальноклінічні дані були отримані шляхом аналізу скарг, анамнестичного та фізикального обстеження; прохідність ІОКА та динаміку формування зони некрозу в ранні строки ГІМ вивчали шляхом визначення активності сироваткової КФК та її МБ-фракції; порушення серцевого ритму фіксували холтерівським та прикроватним моніторуванням ЕКГ; для оцінки центральної гемодинаміки використали динамічну двомірну ЕхоКГ; порушення деполяризації та реполяризації міокарду і ВСР оцінювали за допомогою ортогональної ЕКГ ВП з подальшим комп’ютерним аналізом отриманих даних; досліджували основні показники коагулограми: фібриноген (ФГ), тромбіновий час (ТЧ), вільний гепарин (ВГ), АЧТЧ визначали в біохімічній лабораторії при блоці реанімації та інтенсивної терапії Інститута кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска (зав. лабораторією Г.В. Пономарьова), фактор Віллєбранда, розчинний фібрин, аномальні форми протромбіна, фактор Х, протромбіновий індекс, анцистроновий час, антитромбін ІІІ, протеїн С, плазміноген, α-антиплазмін визначали співробітники відділу структури та функції білка Інститута біохімії ім. О.В.Палладіна НАН України (керівник - член корр. АМН України, д.мед.н., проф. І.М.Гула). Дані подано у вигляді (М±m). Статистичний аналіз результатів проводився в системі “Microsoft Excel 97 SR-1". Як критерій достовірності використовувалися критерій t-Стьюдента та парний критерій Вілкоксона.
Результати дослідження. Результати дослідження показали добру переносимість гепаринів незалежно від схеми та шляху введення.
При порівнянні схем з підшкірним (І група) та внутрішньовенним (ІІ група) введенням НФГ виявлені такі перевагі останньої: сума всіх клінічно значущих ускладнень ГІМ (смерть, рецидив або затяжний перебіг ІМ, рання післяінфарктна стенокардія-РПІС, гостра аневризма ЛШ і внутрішньопорожнинне тромбо-утворення, ФШ/ШТ, інсульт, кровотеча) була меньшою (42,4 і 19,4 % відповідно, p<0,05) (рис. 1), швидше зменьшувались прояви ГЛШН, що призвело до розбіжності цього показника на 10-ту добу ГІМ (13,6 і 2,8 % відповідно, p<0,05).
Рис. 1. Клінічно значущі ускладнення гостро періоду ГІМ (смерть, рецидив або затяжний перебіг ІМ, ФШ/ШТ, РПІС, гостра аневризма, кровотеча) на фоні застосування різних схем антикоагулянтної терапії.
Однак частота епізодів кровотеч та випадків зниження вмісту гемоглобіну крові на 20 г/л і більше в динаміці спостереження була вищою за умов використання більш агресивного методу антикоагулянтної терапії –внутрішньовенної інфузії НФГ (11,9 % в І групі і 33,3 % - в ІІ, p<0,05) (рис. 2).
Порівняння впливу антикоагулянтної терапії НФГ і надропарином кальція після ФТ на клінічний перебіг ГІМ виявило двократне зменьшення частоти виникнення шлуночкових тахікардій (ФШ/ШТ) на фоні використання НМГ (22,2 % в II групі та 11,1 % в IV), така сама тенденція спостерігалась і в зменьшенні випадків ШЕС високих градацій в цій группі на 3 добу (19,4 % в II групі і 5,6 % в IV, p<0,1). На 7 день лікування різниця цього показника стає достовірною (11,1 % в II групі і 0 % в IV; p<0,05), що може вказувати на більш суттєвий опосередкований вплив терапії надропарином кальція на електричну стабільність міокарда. В іншому клінічний перебіг захворювання не відрізнявся поміж груп НФГ і НМГ.
Рис. 2. Ускладнення (кровотечі та зниження гемоглобіну крові хворих на 20 г/л і більше) на фоні застосування різних схем антикоагулянтної терапії.
Найбільш суттєві розбіжності в клініці виявлено при ранньому застосуванні антикоагулянтів. Так, у хворих V групи вже на першу добу було відмічено зниження частоти рецидування ангінозного болю, який потребував введення наркотичних анальгетиків (45,6 % в III групі і 11,1 % в V; p<0,01). В подальшому у пацієнтів, що отримували надропарин кальція збереглася тенденція до зменьшення випадків РПІС (24,2 % в III групі і 8,3 % в V; p<0,1). Більша електрична стабільність міокарда на фоні терапії надропарином проявлялась зменьшеням частоти виникнення ФШ/ШТ (33,3 % в III групі та 2,8 % в V; p<0,01) (рис. 3).
Рис. 3. Шлуночкові тахіаритмії у хворих після ФТ на фоні застосування різних схем антикоагулянтної терапії.
Переваги ранньго застосування надропарина кальція в терапевтичній дозі виразились і в інтегральному показнику важкості клінічного перебігу гострого періоду ІМ –сумі всіх клінічно значущих ускладнень (в III і V групах 54,6 і 25,0 % відповідно, p<0,05). Достовірно більш безпечним способом лікування є застосування НМГ. Так, епізоди кровотеч і випадків зниження вмісту гемоглобіну на 20 г/л і більше в крові хворих V групи спостерігались у 11,1 %, тоді як цей показник в III групі був 36,4 % (p<0,05). На фоні використання НФГ зафіксована більша кількість випадків ШЕС високих градацій (72,7 % в III групі і 47,2 % в V; p<0,05), що може вказувати на нестабільність коронарного кровотока у хворих III групи. На 3-ю добу ця розбіжність збереглася, але мала характер тенденції (21,2 % в III групі і 5,6 % в V; p<0,1). До 7-ї доби лікуваня більше зменьшилась як частота реєстрації ШЕС всіх (45,5 % в III групі і 8,3 % в V; p<0,01), так і ШЕС високих градацій (15,2 % в III групі і 0 % в V; p<0,05). Тенденція до меньшої частоти регістрації ШЕС в V групі збереглася і на 10-й день захворювання (15,2 % в III групі і 2,8 % в V; p<0,1).
При порівнянні особливостей клінічного перебігу ГІМ між групами НФГ, необхідно відмітити переваги в II групі. Так, на фоні внутрішньовенного введення гепарина через 4 години після ФТ відмічено самий низький відсоток загальної кількості клінічно значущих ускладнень раннього періоду ГІМ (рис. 1). Така схема антикоагулянтної терапії приводила до найбільш швидкого зменьшення проявів ГЛШН серед груп НФГ. І хоча ступінь ризику розвитку геморагічних ускладнень підвищувався при внутрішньовенному використанні гепарина, частота кровотеч була практично однаковою (p>0,1).
Таким чином, раннє (до ФТ стрептокіназою) застосування НМГ в терапевтичній дозі значно покращує клінічний перебіг початкового періоду ГІМ, що виявляється у виражених антиішемічних і антиаритмічних ефектах цього способу лікування на фоні сучасної базисної терапії. За інтегральним показником важкості клінічного перебігу захворювання та частоти виникнення геморагічних ускладнень найбільш прийнятними є схеми з використанням НМГ, а серед груп НФГ –друга, де гепарин вводили внутрішньовенно крапельно через 4 години після ФТ на протязі 48 годин з подальшим переходом на підшкірне введення.
Основними цілями застосування антикоагулянтів при ФТ є збільшення кількості відкритих ІОКА, ефективне та довготривале утримання кровотоку в них. Це фактори, які визначають виживання, перебіг захворювання та віддалений прогноз. При порівнянні показників формування зони некроза між І і ІІ групами було показано, що призначення НФГ через декілька годин після ФТ не може суттєво вплинути на відкриття коронарної артерії. Так, по неінвазивних маркерах (досягнення піка концентрації МБ-КФК в перші 12 годин захворювання) ІОКА була відкрита у 45,9 % хворих І групи і у 47,8 % - ІІ групи. Однак при застосуванні НФГ інфузійно з наступним підшкірним його введенням нормалізація активності КФК наступала в средньому на 15,3 години раніше, ніж в першій групі (p<0,01). Тенденція до аналогічних розбіжностей спостерігалась і по МБ-КФК: нормалізація наставала на 7,9 години раніше (p<0,1).
Отримані нами дані свідчать про більш суттєвий вплив терапевтичної дози надропарину кальція, що вводиться внутрішньовенно до початку ФТ, на здатність стрептокінази лізувати фібрин внутрішньокоронарного тромбу (рис. 4). Так, в групі хворих, які отримували НФГ частота відкриття ІОКА по неінвазивним маркерам склала 51,72 %, а при використанні НМГ цей показник був 80,65 % (p<0,05). Час досягнення максимальних значень кардіоспецифічних ферментів був суттєво меньшим на фоні терапії НМГ: по КФК він склав 16,370,82 годин в ІІІ і 13,030,49 годин в V групі (p<0,01), а по МБ-КФК 13,240,82 і 10,550,53 годин відповідно (p<0,05). Швидке підвищення концентрації цих ферментів у сироватці крові свідчить про достатньо високий ступінь відкриття ІОКА і добру перфузію міокарда. Суттєві розбіжності виявлено при співставленні часу нормалізації рівня ферментів.
Рис. 4. Частота відкриття інфаркт-обумовившої коронарної артерії на фоні використання різних схем антикоагулянтної терапії.
КФК у хворих V групи вимивалась з переферійної крові в середньому на 4,9 години швидше, ніж в групі НФГ (50,741,54 і 55,631,68 годин відповідно, p<0,05). Така сама динаміка спостерігалась і по МБ-фракції КФК (35,861,24 і 40,041,55 годин відповідно, p<0,05). Такі результати дозволяють зробити висновок, що застосування надропарина кальція до проведення ФТ сприяє збільшенню частоти відновлення коронарного кровотоку в зоні враження; при цьому раннє використання НФГ не призводить до такого додаткового ефекту. Подальше введення надропарина кальція за оригінальною схемою призводить до зменьшення часу досягнення піку концентрації кардіоспецифічних ферментів та більш швидкому вимиванню і нормалізації рівня цих ферментів в порівнянні з НФГ, що вказує на достатній антикоагулянтний і антитромботичний профіль НМГ у хворих ГІМ після проведення ФТ.
Для характеристики інтегрального показника ”ефективність-безпечність” запропонованих схем антикоагулянтної терапії на фоні ФТ ми проаналізували співвідношення показників частоти відкриття ІОКА і суми всіх клінічно значущих ускладнень гострого періоду ІМ (рис. 5). Умовний індекс цього співвідношення був найбільшим при ранньому застосуванні надропарину кальцію –,2. При цьому раннє використання НФГ (III схема) приводило до найменьш прийнятного індексу співвідношення ”ефективність-безпечність” –,9, що зумовлено високою частотою виникнення клінічно значущих ускладнень раннього періоду ГІМ. Самим високим серед груп НФГ цей індекс був при використанні гепарина інфузійно через 4 години після ФТ з подальшим переходом на підшкірний шлях введення НФГ (II схема) –,5. А з урахуванням інших вищевказаних переваг можна сказати, що ця схема антикоагулянтної терапії серед груп НФГ є найбільш прийнятною у хворих на ГІМ, котрим проводився тромболізис стрептокіназою.
Рис. 5. Співвідношення відкритих ІОКА і ускладнень гострого періоду ІМ при використанні різних схем антикоагулянтної терапії.
Порівняння показників кардіогемодинаміки у хворих І та ІІ груп не виявило значущих розбіжностей, що зумовлено однаковою частотою відкриття ІОКА та повністю співставимою базисною терапією в цих групах. Аналіз цих показників серед груп хворих, які отримували НФГ або НМГ внутрішньовенно після ФТ встановив, що середні значення кінцево-діастолічних індексів на 3-ю добу були більшими в групі НФГ 81,84,9 мл/м, тоді як в групі НМГ - 70,22,2 мл/м (p<0,05). Такі самі розбіжності збереглись, але мали характер тенденції, до 10-го дня лікування (79,24,4 і 70,42,1 мл/м відповідно, p<0,1). Покращення функціональних можливостей міокарда у хворих IV групи (кількість хворих з ФВ < 40 % на 1-у добу 53,1 % і на 10-у –,0 %, p<0,05) може свідчити про позитивний вплив надропарину кальцію на кардіогемодинаміку ймовірно шляхом підтримання оптимальних умов коронарного кровотоку в зоні враження. При цьому кількісь хворих з ФВ < 40 % в групі гепарина залишалась незмінною (на 1-у і 10-у добу 32,0 % хворих). Рання реперфузія при ГІМ здатна запобігати декомпенсації ремоделювання ЛШ. Це підтверджує порівняння показників динамічної ЕхоКГ у хворих III (НФГ) і V (НМГ) груп. В динамиці спостереження виявлено поступове збільшення показника кінцево-діастолічного індекса в III групі, тоді як в V групі він зменьшувався. До 10-ї доби розбіжність показника в групах співставлення стала достовірною (71,83,0 і 63,41,7 мл/м відповідно, p<0,05). Тенденція до аналогічних розбіжностей спостерігалась і з середніми значеннями кінцево-систолічних індексів, а на 10-й день вони стали достойменно відмінними між собою (41,63,1 і 34,41,3 мл/м відповідно, p<0,05). В групі НМГ відмічено зниження частоти випадків дисфункції ЛШ в динаміці лікування (на 1-у добу у 41,9 % хворих і на 10-у –у 16,1 %, p<0,05). Тенденція до аналогічних розбіжностей спостерігалась при порівнянні цього показника у хворих III і V груп на 10-у добу (дисфункція ЛШ у 37,9 % хворих III группи і у 16,1 % - V, p<0,1). Позитивний вплив ранньої терапії НМГ на кардіогемодинаміку проявився і в зменьшенні частоти розвитку ранньої післяінфарктної дилятації ЛШ. Так, у пацієнтів III групи вона виникала в 44,8 % випадків, тоді як в V групі цей показник був 12,9 % (p<0,05). Таким чином, можно говорити про позитивний вплив лікування хворих надропарином кальція за оригінальною схемою на показники динамічної ЕхоКГ у порівнянні з групою НФГ.
Покращення перфузії тканин серця може сприяти стабілізації його електричної активності. Це знайшло своє відображення в динаміці показників ЕКГ ВП. Якщо в II групі хворих (НФГ внутрішньовенно після ФТ) спостерігалась тенденція до зменьшення показників RMS (з 36,403,01 мс на 1-у добу до 32,352,69 мс на 10-у, p<0,1), то в IV групі (НМГ після ФТ) була зворотня динаміка - збільшення RMS (з 32,933,66 до 39,484,69 мс відповідно, p<0,1). При порівнянні показників ЕКГ ВП в групах хворих, яким гепарин або надропарин кальція вводили до початку ФТ, виявлені тенденції до схожих змін показників. Так, на 10-у добу показник RMS був вищим в групі НМГ (V група - 39,564,86 мс і III група - 27,674,46 мс, р<0,1). Така різниця обумовлена тим, що в динамиці лікування цей показник в III групі зменьшувався, а в V групі –навпаки збільшувався, при відсутності розбіжностей на 1-у добу ГІМ. Аналіз показників усередненої ортогональної ЕКГ ВП, що характеризують негомогенність процесів реполяризації в міокарді показав суттєве зменьшення значення дисперсії інтевалу Tapex –Tend у хворих II групи до 10-ї доби (з 48,97,8 до 29,74,2 мс, p<0,05), а також зменьшення дисперсії інтервалів QT (з 56,46,3 до 37,74,6 мс, p<0,05) і JT (з 61,36,7 до 41,94,4 мс, p<0,05) та їх коригованих по частоті серцевих скорочень значень (QTc, JTc) в динаміці спостереження у хворих, які отримували надропарин кальція після ФТ (ІV група). Це можна розцінити як відображення позитивної динаміки формування зони некрозу і відсутності передумов до формування аритмогенного субстрату на основі некротичних змін в міокарді в підгострому періоді захворювання. Раннє застосування НМГ (до ФТ) супроводжувалось більш низькими значеннями дисперсії інтервалів QT (56,27,3 мс у хворих III групи і 34,45,6 мс –V групи, p<0,05) та QTc (66,59,3 і 38,45,6 мс відповідно, p<0,05) вже в 1-у добу ГІМ. Така тенденція спостерігалась і до 10-ї доби захворювання. Меньшим був показник JTc в групі надропарина кальція (75,810,3 і 51,14,6 мс відповідно, p<0,05). Якщо брати до уваги збільшення показників електрокардіографічних індексів негомогенності реполяризації в динаміці лікування НФГ, то можна зробити висновок, що використання надропарину кальція на фоні ФТ позитивно впливає на електрофізіологічні процеси в міокарді у хворих на ГІМ.
Дослідження системи згортання крові виявило тенденцію до гіперкоагуляції при надходженні хворих на ГІМ. На 3-ю добу лікування у хворих, що отримували НФГ ФГ був закономірно меньшим ніж в групі НМГ (2,110,11 і 2,500,12 г/л відповідно, p<0,05), вміст ВГ був більшим (15,581,48 і 6,440,72 с відповідно, p<0,001) і ТЧ був більший в групі НФГ (25,490,66 і 18,100,92 с відповідно, p<0,001). Тут треба вказати на суттєвий лімітуючий факт: ТЧ і ВГ –досить чутливі тести при використанні малих і средніх доз, але не ефективні при високих концентраціях гепарина. Так, в пік антикоагулянтної терапії НФГ в 25,4 % випадків ТЧ і в 26,9 % - ВГ не визначались, що може призводити до неконтрольованої гіпокоагуляції та підвищення ризику геморагічних ускладнень. Цього не спостерігалось в групі надропарину кальція. Необхідно відмітити, що використання НМГ на фоні ФТ стрептокіназою по запропонованій нами схемі призводить до значущих змін показників ТЧ (з 11,020,65 с до 18,100,92 с, p<0,001), ФГ (з 3,280,12 г/л до 2,500,12 г/л, p<0,001), ВГ (з 2,960,21 с до 6,440,72 с, p<0,001) і АЧТЧ (з 42,813,50 с до 59,433,14 с, p<0,01) в бік гіпокоагуляції. Через добу після відміни надропарину кальція значення АЧТЧ суттєво не змінювалось (58,43,79). Такий стан системи згортання крові сприяє попередженню синдрома “рикошета”. Було відмічено суттєві розбіжності в змінах вмісту фактора Віллєбранда в крові пацієнтів, що отримували НФГ або надропарин кальція (рис. 6). При надходженні цей показник більш ніж в 2 рази перевищував норму і не відрізнявся в групах: НФГ- 220,6624,57 % і НМГ- 226,1722,37 %. Терапія НФГ призводила до збільшення вмісту фактора Віллєбранда (358,4649,43 %, p<0,05), тоді як лікування НМГ мало тенденцію до зниження цього показника (161,6121,06 %, p<0,1). Таким чином, на 3-ю добу терапії надропарином кальція рівень цього фактора був в 2,2 рази нижчим (p<0,01), ніж при лікуванні НФГ. Через добу після відміни препарата у хворих групи надропарину кальція вміст фактора Віллєбранда був на 31 % нижчим (p<0,05), ніж в групі НФГ. Тобто застосування надропарина кальція призводить до суттєвого зниження вмісту фактора Віллєбранда, тоді як призначення гепарина підвищує цей показник.
Такий факт може слугувати обгрунтуванням механізму антитромботичного ефекту надропарина кальція, що дозволяє подолати тромборезистентність при ФТ з використанням стрептокінази, збільшити частоту реперфузій ІОКА та зменьшити частоту розвитку клінічно значущих ускладнень гострого періоду ІМ. Порівняльна оцінка різних методів антикоагулянтної терапії у хворих на ГІМ при проведенні ФТ стрептокіназою показала переваги болюсного (до початку введення фібринолітика) внутрішньовенного призначення НМГ надропарина кальція з наступним підшкірним його введенням в терапевтичній дозі.
Рис. 6. Динаміка вмісту фактора Віллєбранда у хворих на ГІМ під впливом надропарину кальція в порівнянні з групою НФГ.
Ці переваги виражаються в підвищенні ефективності ФТ, покращенні клінічного перебігу гострого періода ІМ, скороченні часу досягнення піка активності та нормалізації кардіоспецифічних ферментів, зменьшенні дилятації порожнини ЛШ, покращенні скоротливої здатності міокарда і його електрофізіологічних якостей.
Все це відбувається при позитивній динаміці основних показників системи згортання крові, що забезпечує достатньо високий рівень безпечності терапії НМГ в плані розвитку геморагічних ускладнень і виникнення рикошетної гіперкоагуляції після відміни препарату. Серед схем антикоагулянтної терапії НФГ найбільш прийнятною по співвідношенню показників ефективності та безпечності, а також позитивній динаміці кардіоспецифічних ферментів, покращенню даних ЕхоКГ і електрофізіологічних показників є II схема, де НФГ вводять внутрішньовенно крапельно через 4 години після ФТ на протязі 48 годин з подальшим підшкірним його введенням і поступовною відміною вранці 7 –доби лікування ГІМ.
ВИСНОВКИ
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
АНОТАЦІЯ
Скаржевський О.А. Порівняльна оцінка методів антикоагулянтної терапії у хворих на гострий інфаркт міокарда при проведенні системного тромболізису. –Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 –кардіологія. –Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, Київ, 2002.
Дисертація базується на матеріалах обстеження 200 хворих на гострий інфаркт міокарда (ГІМ) з метою вивчення клінічної ефективності різних схем використання низькомолекулярного гепарину надропарину кальція (НМГ) і нефракціонованого гепарину (НФГ), як ад’ювантних засобів при проведенні фібринолітичної терапії (ФТ) стрептокіназою. Вперше доведено, що раннє (до початку ФТ) застосування НМГ за оригінальною схемою у комплексній терапії ГІМ покращує клінічний перебіг захворювання, підвищує частоту відкриття інфаркт-обумовившої коронарної артерії за неінвазивними маркерами, попереджує розвиток ранньої дилятації порожнини лівого шлуночка і покращує насосну функцію серця, покращує електрофізіологічні характеристикі реполяризації та деполяризації міокарду, знижує вміст в крові фактора Віллєбранда (при його підвищенні на фоні лікування НФГ). Показано, що найбільш прийнятною схемою призначення НФГ (за співвідношенням ефективність/безпечність) є внутрішньовенна постійна інфузія через 4 години після ФТ до 3-ї доби із наступним підшкірнимим його введенням до 7-9 доби ГІМ.
Ключові слова: інфаркт міокарда, лікування, стрептокіназа, надропарин кальція, нефракціонований гепарин.
ANNOTATION
Skarzhevsky A.A. Comparative evaluation of methods of anticoagulant therapy at the patients with acute myocardial infarction treated with trombolysis. –The manuscript.
Dissertation on competition of a scientific degree of the candidate of medical sciences on a speciality 14.01.11 –cardiology. – M.D.Strazhesko Institute of cardiology, Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2002.
The dissertation bases on materials of the study 200 patients survived acute myocardial infarction (AMI) with the purpose of study of clinical efficiency of the various schemes of use lowmolecular weight heparin nadroparin calcium and unfractionated heparin (UH), as adjuvant for fibrinolytic therapy (FT) with streptokinase. It have been established, that early (prior to the beginning FT) the application nadroparin calcium under the original scheme in complex therapy AMI improves clinical current of disease, increases frequency of reperfusion of infarct - related coronary artery on noninvasiv markers, prewents development early dilatation of a left ventricle and improves pump function of heart, improves electrophysiological parameters of repolarization and depolarization of myocard, reduces the contents in blood of the von Willebrand factor (for want of it increase on treatment with UH). Is shown, that by the most acceptable scheme of assignment of UH (on a ratio the efficiency / safety) is intravenous constant infusion in 4 hours after FT to 3 day with consequent it subcutaneus introduction about 7-9 day AMI.
Key words: acute myocardial infarction, treatment, streptokinase, nadroparin calcium, unfractionated heparin.
АННОТАЦИЯ
Скаржевский А.А. Сравнительная оценка методов антикоагулянтной терапии у больных острым инфарктом миокарда при проведении системного тромболизиса. –Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 –кардиология. –Институт кардиологии им. акад. Н.Д.Стражеско АМН Украины, Киев, 2002.
Диссертация посвящена изучению клинической эффективности различных схем применения низкомолекулярного гепарина надропарина кальция и нефракционированного гепарина (НФГ), как адъювантов при проведении фибринолитической терапии (ФТ) стрептокиназой у больных в ранние сроки острого инфаркта миокарда (ОИМ). Обследовано 200 пациентов с ОИМ, лечение которых отличалось антикоагулянтами и схемой их назначения. Сравнивались схемы подкожного и внутривенного инфузионного (в течении 48 часов) введения НФГ через 4 часа после ФТ, внутривенного введения НФГ до начала ФТ и его инфузией 48 часов с последующим переходом на подкожный путь, а также оригинальные схемы применения надропарина кальция внутривенно после или до ФТ с последующим подкожным введением препарата. Вводимые дозы всех антикоагулянтов постепенно понижались и отменялись на 7-9 сутки ОИМ с последней инъекцией в утренние часы.
Для решения поставленных задач использованы современные методики, которые включали общеклинические, инструментальные, биохимические и статистические исследования (двухмерная эхокардиография, усредненная ортогональная ЭКГ высокого разрешения, вариабельность сердечного ритма, суточное и прикроватное мониторирование ЭКГ, серийное определение активности креатинфосфокиназы (КФК) и ее МБ-фракции, определение основных показателей коагулограммы и содержания фактора Виллебранда в динамике лечения).
В работе показана безопасность использования и хорошая переносимость надропарина кальция независимо от схемы введения. Впервые установлено, что применение надропарина кальция на фоне ФТ стрептокиназой по оригинальной схеме улучшает клиническое течение ОИМ, что проявляется в уменьшении эпизодов рецидивирования болевого синдрома, требующего введения наркотических анальгетиков в 1-е сутки ОИМ, частоты возникновения желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, желудочковой экстрасистолии, острой левожелудочковой недостаточности.
Использование надропарина кальция до начала введения стрептокиназы увеличивает частоту реперфузии инфаркт-обусловившей коронарной артерии по данным неинвазивных маркеров, приводит к сокращению времени наступления пика активности МБ-фракции КФК и времени нормализации МБ-фракции КФК.
Применение предложенного способа лечения ОИМ надропарином кальция в ранние сроки заболевания улучшает сократительную способность миокарда и уменьшает частоту случаев ранней дилатации полости левого желудочка.
Использование надропарина кальция в схеме лечения больных ОИМ приводит к улучшению электрофизиологических характеристик деполяризации и реполяризации миокарда, без существенного влияния на параметры функционального состояния вегетативной нервной системы.
Значительный антикоагулянтный эффект при применении надропарина кальция сопровождается достоверным снижением содержания фактора Виллебранда в крови, что может повышать антитромботическое действие надропарина кальция и уменьшать тромборезистентность при ФТ стрептокиназой.
В клинических условиях доказана безопасность и удобство применения предложенной схемы лечения надропарином кальция у больных ОИМ в сравнении с внутривенной инфузией НФГ. Полученные результаты свидетельствуют о наибольшей эффективности применения надропарина кальция до начала ФТ и на фоне современной базисной терапии. Обоснована целесообразность использования оригинального способа лечения надропарином кальция в первую очередь у больных с высоким риском развития геморрагических осложнений.
Также в прямом сравнении определена наиболее приемлемая по соотношению эффективность/безопасность схема применения НФГ –внутривенная инфузия через 4 часа после ФТ на протяжении 48 часов с последующим переходом на подкожный путь введения до 7-9 суток ОИМ.
Ключевые слова: инфаркт миокарда, лечение, стрептокиназа, надропарин кальция, нефракционированный гепарин.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
|
АЧТЧ - |
активований частковий тромбопластиновий час |
|
ВГ - |
вільний гепарин |
|
ВСР - |
варіабельність серцевого ритму |
|
ГІМ - |
гострий інфаркт міокарда |
|
ГЛШН - |
гостра лівошлуночкова недостатність |
|
ЕКГ - |
електрокардіограма |
|
ЕКГ ВП - |
електрокардіограма високого підсилення |
|
ЕхоКГ - |
ехокардіографія |
|
ІОКА - |
інфаркт-обумовивша коронарна артерія |
|
КФК - |
креатинфосфокіназа |
|
ЛШ - |
лівий шлуночок |
|
НФГ - |
нефракціонований гепарин |
|
РПІС - |
рання післяінфарктна стенокардія |
|
ТЧ - |
тромбіновий час |
|
НМГ - |
низькомолекулярний гепарин |
|
ШЕС - |
шлуночкова екстрасистолія |
|
ШТ/ФШ - |
шлуночкова тахікардія або фібриляція шлуночків |
|
ФВ - |
фракція викиду |
|
ФГ - |
фібриноген |
|
ФТ - |
фібринолітична терапія |