Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Лекція № 8
Тема: «Механізми старіння»
Питання:
Поняття про біологічний вік. В еволюції виробилася здатність організмів орієнтуватися в часі, що дозволяє погоджувати швидкість і напрямок головних фізіологічних процесів із закономірними " насамперед циклічними змінами умов перебування. Механізми, що лежать в основі зазначеної здатності, поєднують під загальним терміном «біологічний годинник». Зовнішнім проявом функціонування таких годин служать ритмічні коливання функцій організму - біологічні ритми. Область біології, що вивчає закономірності тимчасової організації живих називається хронобіологією.
Циклічні зміни характеризують різні процеси на клітинному, тихорєцькому, органному й організменому структурних рівнях. Так, з певною періодичністю змінюється зміст глікогену в клітинах печінки, кількість клітин, редуплікуючих ДНК або делячихся мітозом, відбувається виліт імаго й лялечок у плодових мух або світіння одноклітинної водорості, що обумовлює світіння морської води. Численні приклади таких змін у рослин: піднімання й опускання листів або рух пелюстків залежно від часу доби, спорожнювання спор зі спорангіїв у грибів і водоростей.
Біологічні ритми розрізняються тривалістю циклу. Навкологодинні ритми характеризують тимчасову організацію деяких внутрішньоклітинних метаболичних процесів, наприклад синтез і виділення білкового секрету клітинами деяких залоз. Їхнє вивчення почате порівняно недавно. Зміни рослин і тварин у зв'язку зі зміною пір року, що здавна залучали увагу людей, являють приклад ритмів з річною періодичністю.
Старіння. Гіпотези старіння. Старість являє собою закономірну стадію індивідуального розвитку, по досягненні якої організм здобуває певні зміни в зовнішньому вигляді й фізичному стані.
Старість наступає в пострепродуктивному періоді онтогенезу, однак початок вгасання репродуктивної функції або навіть її повна втрата не можуть служити нижньою границею старості. Так, менопауза в жінки визначає закінчення репродуктивного періоду її життя. Разом з тим до моменту досягнення менопаузи більшість зовнішніх і внутрішніх ознак далеко не досягають рівня типового для старих людей. З іншого боку, багато змін, виражені в старості, починаються задовго до зниження репродуктивної активності. Це відноситься як до фізичних ознак (посивіння волосся), так і до функцій окремих органів. Наприклад, у чоловіків зниження секреції чоловічих статевих гормонів гонадами й підвищення секреції гонадотропних гормонів гіпофіза, що характерно для старого організму, починається незабаром після 25 років.
Спостереження в лабораторних умовах показали, що яйцекладка може знижувати тривалість життя. У плодових мух, наприклад, незаймані самки живуть довше самок, що беруть участь у спарюванні. Аналогічна закономірність виявлена відносно мишей. Цікаві в цьому плані дані, що стосуються людини. Самотні в цілому живуть менше, ніж ті, що вступили в шлюб, однак овдовілі і розведені характеризуються, у середньому, меншою тривалістю життя, чим самотні. Очевидно, до скорочення життя у цих людей призводять тяжкі стресові ситуації, пов’язані з розлученням або зі смертю подружжя.
Розрізняють хронологічний і біологічний (фізіологічний) вік. Відповідно до сучасної класифікації, заснованої на аналізі середніх показників стану організму, людей, хронологічний вік яких досяг 60-74 років, називають літніми, 75-89 років – старими, понад 90 років – довгожителями. Точне визначення біологічного віку утруднене тим, що окремі ознаки старості з'являються в різному хронологічному віці та характеризуються різною швидкістю наростання. Крім того, зміни навіть одного параметра, що корелює з віком, піддані значним половим і індивідуальним коливанням. Так, якщо виходити з такого показника, як пружність шкіри, то той самий біологічний вік досягається жінкою приблизно в 60 років, а чоловіком у 80. З метою визначення біологічного віку, що необхідно для судження про швидкості старіння, намагаються використати «батареї тестів» – сукупності багатьох характеристик, що закономірно змінюються в процесі життя. Основу таких «батарей» складуть, очевидно, складні функціональні показники, що залежать від погодженої діяльності декількох систем організму. У цьому переконують результати пошуків тестів старіння. Наприклад, швидкість проходження нервового імпульсу, що залежить від стану нервового волокна, знижується в інтервалі 20-90 років на 10%, тоді як життєва ємність легенів, обумовлена координованою роботою нервової й м'язової систем – на 50%.
Стан старості в біологічному розумінні досягається завдяки змінам, що становлять зміст процесу старіння. Ці зміни поширюються на всі функціональні системи й виявляються на кожному з рівнів структурне організації особин на молекулярному, субклітинному, клітинному, тихорєцькому, органному. Сумарний результат численних приватних прояві старіння на рівні цілісного організму полягає в наростаючому з віком зниженні життєздатності особини, зменшенні ефективності адаптаційних, гомеостатичних механізмів. Показано, наприклад, що молоді пацюки після занурення в крижану воду на 3 хв. відновлюють температуру тіла приблизно за 1 год. Твариною середнього віку на це потрібно 1,5 год., а старим близько 2 год. У цілому це приводить до прогресивного підвищення в процесі старіння ймовірності смерті. Таким чином, біологічний зміст старіння полягає в тім, що воно робить неминучої смерть. Остання ж являє собою універсальний механізм обмеження певною чином участі багатоклітинних організмів у репродукції собі подібних. Без смерті не було б зміни поколінь – однієї з головних передумов еволюційного прогресу.
До зниження біологічних можливостей організму з віком приводять зміни аж ніяк не кожного показника. У людини й багатьох вищих хребетних у процесі життя здобувається досвід, уміння уникати потенційно небезпечних ситуацій. Цікава в цьому плані й система імунітету. Хоча в цілому її ефективність після досягнення стану зрілості знижується, завдяки «імунологічної пам'яті» стосовно деяких інфекцій старі тварини можуть виявитися більше стійкими, чим молоді.
Швидкість наростання й виразність змін у процесі старіння перебувають підлога генетичним контролем і залежать від умов, у яких відбувався попередній розвиток особини.
Зміни органів і систем організму ссавців і людини в процесі старіння. Розглянемо коротко зміни, що відбуваються в різних органах і функціональних системах людини по закінченні репродуктивного періоду. Як правило, після 50 років у людини виникають стійкі зовнішні прояви старіння шкіри. З'являються фляки, пігментні плями, бородавки й родимки, а також зморшки, які утворяться через втрату підшкірного жиру. Зменшується число потових залоз, що робить шкіру більше сухої й шорсткої. Відбуваються структурні зміни колагену шкіри, що приводять до зниження її еластичності. Шкіра стає в'ялою. Інші характерні зовнішні ознаки – це випадіння або посивіння волосся на голові. Посивіння в популяції починається у віці менш 30 років і не залежить від вихідного кольору волосся.
Зміни в системі травлення полягають у втраті зубів, зниженні рівня травних соків, сили перистальтичних рухів.
Починаючи приблизно з 40-річного віку, відзначається прогресивний підйом артеріального тиску. Закономірні зміни спостерігаються в стінках судин: у них відкладається холестерин і відбуваються інші перетворення, що знижують еластичність і реакції, що спотворюють, на різні стимули. Як правило, розвивається розростання сполучної тканини.
У старості знижується інтенсивність фільтрації в ниркових клубочках, а також зворотне усмоктування речовин з фільтрату в ниркових канальцях. Функціональні зміни в нирках відбуваються не ізольовано, а в тісному зв'язку зі змінами в інших системах, особливо серцево-судинної й ендокринної.
Функціональні розлади в дихальній системі є типовими для стану старості. Після 40-річного віку спостерігається зменшення життєвої ємності легенів.
Зміни з боку м'язів носять розповсюджений характер. Вони реєструються в гладкій, кістяковій мускулатурі й серцевому м'язі. З віком знижується сила скорочень, швидше наступає стомлення (наприклад, кістякових м'язів). М'язи стають розслабленими й млявими.
У наведені вище прикладах такі показники, як пружність шкіри й часткове посивіння волосся змінюються з віком досить монотонно. У відношенні інших (рівень артеріального тиску, життєва ємність легенів, сила скорочення поперековосмугастого м'яза) зміни носять граничний характер і починаються приблизно у віці 35-45 років.
Складний характер носять вікові зміни органів ендокринної системи. Синтез гормонів гонадами, а також щитовидною залозою, наднирниками знижуються, тоді як деякі гормони гіпофіза, наприклад гонадотропні, утворяться у великій кількості, при цьому змінюються не тільки показники синтезу гормонів, але й чутливість до них клітин органів-мішеней. Відносно гормонів щитовидної залози, коркової й мозкової речовини наднирників, інсуліну цей показник у старих людей підвищений.
З віком помітно змінюються імунні реакції організму. За гуморальний імунітет відповідальні У-лімфоцити, що утворяться в ссавців, очевидно, у кістковому мозку й антитіла, що виробляють, специфічні стосовно носіїв чужорідної генетичної інформації – антигенам. Утворення Т-лимфоцитів пов'язане з вилочковою залозою (тимусом). Вони відповідальні за клітинний імунітет, наприклад за відторгнення трансплантата. Деякі Т-лимфоцити беруть участь у реакціях гуморального імунітету.
До старості відзначається ослаблення реакцій як гуморального, так і клітинного імунітету. Функціональні можливості імунної системи заставляються у зв'язку з функціонуванням тимуса, що піддається зворотному розвитку по досягненні певного віку. Порушення ходу розвитку цієї системи шляхом видалення тимусу, наприклад у мишей, приводить до скорочення тривалості життя тварин.
До старості, очевидно, складаються умови, коли імунокомпетентні клітини помилково виробляють антитіла власних антигенів організму. Такими помилково реагуючими лімфоцитами можуть бути мутантні клітини лімфоїдної системи. Як відомо, число мутантних клітин росте з віком. З іншого боку, соматичні мутації в клітинах різних органів і тканин Можуть настільки змінювати їхні антигенні властивості, що на них відбувається вироблення антитіл. Таким чином, старіння супроводжується наростанням автоімунних реакцій.
Особливість нервової системи вищих хребетних полягає в тім, що попередники нервових клітин припиняють розподіл наприкінці ембріонального або, у крайньому випадку, на самому початку постембріонального періоду. Завдяки цьому кількість нервових клітин протягом життя організму може тільки знижуватися. Визначення щирих масштабів загибелі нервових клітин від народження до старості утруднено через недосконалість методів аналізу. В окремих дослідженнях показано, що за 100 років життя кількість грушоподібних нейронів у мозочку людей зменшується на 25%. Є дані про те, що в дуже старих мишей у цілому головному мозку налічується 2 млн. нервових клітин у порівнянні з 5 млн. у головному мозку молодих тварин. На користь загибелі нервових клітин з віком говорять спостереження про зниження концентрації нервових закінчень, а також нейромедіаторів у різних органах у старих тварин і людини. Структура нервових клітин до старості закономірно змінюється. Так, у їхній цитоплазмі накопичується пігмент ліпофусцин, кількість якого добре корелює з віком. До функціональних змін, які розвиваються в процесі старіння нервової системи, ставляться зниження пам'яті, порушення рухової координації й ін.
У старості спостерігається зниження функцій практично всіх органів почуттів. Зменшується здатність ока до акомодації, тому що слабшають окорухаючі м'язи й змінюється структура речовини кришталика. Це веде до старечої далекозорості. У старих людей кришталик часто каламутніє – розвивається катаракта. Гострота зору падає.
Знижується чутливість органа слуху особливо до звукових хвиль високої частоти. Стара людина гірше розрізняє захід і смак. У нього порушується почуття рівноваги.
У такий спосіб у процесі старіння змінюються функції всіх органів, однак ці зміни розвиваються в організмі нерівномірно. Більше того, у тому самому органі старої людини виявляються клітини з різним ступенем виразності змін або зовсім без них.
Особливо варто зупинитися на зміні в процесі старіння здатності клітин багатоклітинного організму до розподілу. Показано, що в умовах нормального розвитку нащадки кожної клітини проходять обмежене число клітинних циклів. Так, фібробласти, що синтезують колаген, здійснюють 50-60 клітинних циклів, тобто тривалість життя клітинного клону обмежена. Необмеженою здатністю до проліферації характеризуються лише клітини зі зміненим спадкоємним апаратом, наприклад ракові.
Механізми старіння. Кілька сотень гіпотез висловлено щодо механізму старіння. Багато хто з них не витримали перевірку часом і представляють у цей час історичний інтерес. До них ставляться гіпотези, що пояснюють старіння вичерпанням особливої ядерної речовини, страхом смерті, втратою деяких речовин, наявних у кожного індивідуума в обмеженій дозі в момент запліднення, самоотруєнням продуктами життєдіяльності. Гіпотези, що зберігають своє наукове значення в наші дні, можна об'єднати в кілька груп.
Згідно стохастичних гіпотез, в основі старіння лежить нагромадження «помилок» і ушкоджень, випадково (стохастично) виникаючих у процесі життєдіяльності індивідуума на різних рівнях його структурної організації. Прихильники різних варіантів таких гіпотез підкреслюють першорядну роль ушкодження в генетичному апарату (гіпотеза нагромадження соматичних мутацій), або ж відносять первинні ушкодження до широкого спектра біологічних молекул, включаючи РНК, ядерні й цитоплазматичні білки, ліпіди клітинних мембран (вільнорадикальна гіпотеза, гіпотеза ушкодження структури ферментів). Різного рола ушкодження виникають внаслідок «помилок» у ході природних внутрішньоклітинних процесів або в результаті дії зовнішніх факторів. Первинні зміни на молекулярному рівні перетворяться у функціональні порушення на більше високих структурних рівнях.
Відповідно до програмних гіпотез старіння детерміноване генетично, тобто інформація про початок і зміст його представлена в геномі клітин. Одна з таких гіпотез виходить і з визнання зв'язку між старінням і клітинної диференціації. На користь запрограмованості старіння говорить наявність у природі видів, у яких слідом за розмноженням бурхливо наростають зміни, що приводять тварин до загибелі. Типовим прикладом щодо цього служать тихоокеанські лососі (горбуша, нерка), що гинуть після нересту. Пусковий механізм у цьому випадку пов'язаний з режимом секреції полових гормонів. Кастрована горбуша не нереститься й живе в 2-3 рази довше.
Програмні гіпотези старіння ґрунтуються на допущенні, що в організмі функціонують своєрідні «годинник», відповідно до яких здійснюються вікові зміни, механізм таких годин точно не встановлений. Приблизно, у його основі можуть лежати запрограмоване число поділів у клоні клітин або особливості функціонування в онтогенезі певного органа, наприклад тимусу, що піддається ранньої вікової інволюції.
Поняття про смерть, її причини. Накопиченні зміни у процесі старіння призводять до смерті організму, а точніше, до його біологічної смерті.
Смерть – це біологічний процес, що настає у кінці індивідуального розвитку організму, виражений у швидкому згасанні і зупинці усіх життєзабезпечуючих процесів організму, що призводить до несумісних з життям змін у організмі. Розрізняють клінічну й біологічну смерть.
Клінічна смерть виражається у припиненні дихання і серцебиття, в результаті чого припиняється рух крові по організму і починається кисневе «голодування» тканин та органів, що завдає найбільшої шкоди головному мозку. Витримати такий стан без тяжких наслідків мозок здатний протягом кількох хвилин (як правило, орієнтуються на термін у 5 хвилин). Під час клінічної смерті існує можливість повернути організм до життя (наданням медичної допомоги штучним диханням і дією на серце з метою викликати його самостійні скорочення), оскільки процеси порушення гомеостазу у цей час мають зворотній характер.
Клінічна смерть, як правило, не є наслідком старіння, але може перервати життя організму у будь-якому віці в результаті нещасного випадку, замаху на його життя тощо.
Біологічна смерть відрізняється від клінічної насамперед незворотністю патологічних змін гомеостазу організму. Фактично, якщо біологічна смерть настала після клінічної, можливість повторно «запустити» роботу серця і дихальної системи зберігається іще деякий час (після зазначених 5 хвилин), але, як правило, таку можливість не використовують, оскільки наслідки незворотних змін у мозку абсолютно непередбачувані і можуть виявитися настільки тяжкими, що прирікати організм на таке існування вважається недоцільним.
Настає біологічна смерть не лише у результаті процесу старіння, а й за умови тяжкої травми або перебігу певної хвороби, не сумісної з процесом підтримки життя.
Генетичний контроль тривалості життя. Генетичні програми розвитку організмів являють собою результат еволюційного процесу. Це поширюється й на старіння, якщо воно запрограмовано. На перший погляд, природний добір повинен сприяти збільшенню тривалості життя, у зв'язку із чим еволюційна обумовленість старіння як механізму, що створює неминучість смерті, здається нелогічною. Протиріччя переборюється, якщо допустити, що старіння являє собою непряме, хоча й неминучий наслідок природного добору. Останній діє в напрямку більшої пристосованості організму на ранніх етапах онтогенезу, відсуваючи час прояву несприятливих алелей. З огляду на широке поширення явища плейотропії, легко уявити, що один той же ген може контролювати поряд з корисними ознаками (наприклад, підвищення плідності) також і шкідливі. Подібні гени зберігаються й поширюються в генофондах популяцій, якщо на час нейтралізуються їхні негативні ефекти. Останнє досягається, наприклад, за допомогою генів-модифікаторів.
Характерний приклад з таким спадковим захворюванням, як хвороба Геттингтона (танець святого Вітта), типовим симптомом якого служить сильний тремор (тремтіння) голови й кінцівок. Симптоми його проявляються звичайно у віці 35-39 років, причому в чоловіків пізніше, ніж у жінок. Спостережуване розходження в строках прояву хвороби пояснюють тим, що в чоловіків, що мають у порівнянні з жінками більшу тривалість репродуктивного періоду, тиск добору проти відповідної ознаки вгасає з віком більш повільно.
Розглянута гіпотеза, що пояснює еволюцію старіння, приваблива також тим, що вона відповідає на запитання про множинні прояви старечих змін одночасно на всіх структурах рівнях організації, тобто практично у всіх тканинах, органах і функціональних системах. Дійсно, відсуваючи в онтогенезі час прояву шкідливих генетичних ефектів, природний добір повинен був їх синхронізувати.
Хоча проблема старіння цікавить науку давно, цілеспрямовані фундаментальні дослідження в цій області початі порівняно недавно. Головним стимулом робіт у цьому напрямку служать дійсна демографічна ситуація й прогноз зміни вікової структури населення планети на найближче майбутнє. Завдання біології й медицини в такій ситуації складаються в пошуках шляхів попередження зниження функціональної активності й підтримки здоров'я людини, що переступили віковий рубіж 55-60 років.
На користь генетичного контролю старіння говорить те, що максимальна тривалість життя є видовою ознакою.
У людини виявлена позитивна кореляція між тривалістю життя нащадків і батьків, особливо матері. Кореляція величини тривалості життя в однояйцевих близнюків більш близька, ніж у двояйцевих. Попарні розходження склали а середньому 14,5 року для перших і 18,7 року для других. Описано спадкоємні хвороби з ранньою появою змін, звичайно спостережуваних у старих людей. Так, при синдромі Хатчинсона-Гипфорла (інфантильна протерія або передчасне старіння в дитячому віці) уже на першому році життя відзначається затримка росту, рано починається облисіння, на шкірі з'являються морщини, розвивається атеросклероз. Статева зрілість, як правило, не досягається, а смерть наступає у віці до 30 років. Зазначений синдром характеризується аутосомно-рецесивним типом успадкування.
У лабораторних умовах отримані інбредні лінії плодової мухи й миші, що істотно розрізняються по середній у максимальній тривалості життя. Гібриди 1-го покоління від схрещування короткоживучих інбредних батьків живуть набагато довше. Мухи дрозофіли, гомозиготні по алелю зародкових крил, мають меншу тривалість життя, чим мухи дикого типу. Нащадки від схрещування мутантів з мухами дикого типу по розглянутому показнику відрізняються однаковістю й близькі до останнього. Серед гібридів 2-го покоління від схрещування таких нащадків між собою спостерігається розщеплення по ознаці тривалості життя у відношенні 3 (дикий тип) до 1 (мутантний тип). Описаний досвід вказує на прямий генетичний контроль тривалості життя плодових мух з боку локусу, що контролює розвиток крил. Первинна ланка біохімічних порушень у цьому випадку не встановлена. Як у дрозофіли, так і в миші описано багато прикладів впливу окремих генів на тривалість життя тварин.
Досвіди, що мають ціль з'ясувати вплив на процес старіння умов життя, дали в цілому позитивна відповідь, однак розкрили суперечливий характер цих впливів. Середня тривалість життя збільшується в деяких безхребетних (планарія, дафнія, коловертки) і хребетних тварин при обмеженні харчового раціону. В одному з досвідів щурятам-відйомишам згодовували лише 46% звичайного раціону. Такі тварини жили довше контрольних пацюків і в них пізніше розвивалися хвороби, типові для стану старості, наприклад, дегенерація кістякових м'язів. Разом з тим збільшення тривалості життя в описуваному досвіді відбувалося внаслідок подовження періоду до настання статевої зрілості (ювенального) при збереженні звичайної тривалості періоду зрілості. Уводячи тваринам преднізолон (синтетичний аналог адренокортикостероїдів – гормонів кори наднирників), одержували дворазове збільшення тривалості життя короткоживучих інбредних мишей і більш пізній розвиток деяких біохімічних і фізіологічних змін, пов'язаних з віком. Одночасно відбувалася затримка росту на 25%. При введенні преднізолону мишам лінії, що живуть довго, збільшення тривалості життя не відзначалося. У досвідах на плодових мухах тривалість життя збільшували, вирощуючи личинки при підвищеній щільності популяції або в умовах більш високої температури. У першому випадку імаго відрізнялися меншими, а в другому – більшими в порівнянні з контролем розмірами тіла. Загальний висновок про вплив умов життя полягає в тім, що фактори, що сповільнюють розвиток, сприяють збільшенню тривалості життя. Із цим висновком погодяться спостереження про існування позитивної кореляції між тривалістю життя й тривалістю періодів вагітності й досягнення статевозрілого стану.
З огляду на складний характер впливу генетичних факторів та факторів середовища на процес старіння, нелегко відповістити на запитання про те, як довго може жити людина. Різні автори називають величини від 70 до 200 років. Очевидно, щира величина біологічної тривалості життя укладається в ці межі. Якщо в розрахунках виходити зі співвідношення тривалості дорепродуктивного періоду онтогенезу й тривалості життя, типового для ссавців (5-8-кратне перевищення другим показником першого), і прийняти тривалість дорепродуктивного періоду людини за 20-25 років, то біологічна тривалість життя перевищує 100 років і навіть наближається до 150-200 років. Якщо ж ґрунтуватися на статистичному аналізі показників смертності в різні вікові періоди, то величина, що цікавить нас, перебуває в області 90 років.
Поліпшення соціально-гігієнічних умов життя, якості харчування, успіхи медицини обумовили істотний підйом в економічно розвинених країнах середньої тривалості життя в поточному сторіччі. У цей час середня тривалість життя в економічно розвинених країнах становить 71,1, а в країнах, що розвиваються, - 52,2 роки. При цьому жінки живуть у середньому на 3-5 років довше.