Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Глава 13
ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ
ВИЧ-инфекция как самостоятельная нозологическая форма впервые была описана в 1981 г. в США.
За последние 20 лет произошли большие перемены в том, что известно о ВИЧ и СПИДе, и в отношении общества к этой проблеме. От невежества и слепого страха перед неизвестной болезнью человечество пришло к частичной победе науки над вирусом, а здравого смысла — над истерией и спидофобией.
Этиология. В 1981 г. Центр по борьбе с болезнями в США сообщил о выявлении у молодых гомосексуалистов нескольких случаев пневмоцистной пневмонии и саркомы Капоши. В 1982 г. Р.Галло (США) высказал предположение, что причиной ВИЧ-инфекции является вирус из подсемейства лентивирусов семейства ретровирусов. Вирус иммунодефицита человека был выделен в 1983 г. группой профессора Люка Монтанье (Montaner L.) из лимфатического узла больного СПИДом в Парижском институте Пастера. В том же году в США группа профессора Роберта Галло (Gallo R.) выделила вирус из лимфоцитов периферической крови больных СПИДом. Оба выделенные вирусы оказались идентичными, и ВОЗ в 1987 г. приняла единое название — «вирус иммунодефицита человека» (ВИЧ, или в английской аббревиатуре — HIV).
Зрелый вирион имеет диаметр около 100 нм. При среднем увеличении в электронном микроскопе видны ядро и оболочка вируса. Наружная мембрана вируса пронизана собственными белками gp 41 и gp120, получившими название от слова “glicоprotein”, c молекулярной массой 41 и 120 кДа.
Оболочка нуклеотида построена из молекул белка (р24) с молекулярной массой 24 кДа. Внутри нуклеоида заключены геном вируса, белок с молекулярной массой 7 кДа и комплекс ферментов: обратная транскриптаза, РНКаза, протеаза (рис. 1).
Геном ВИЧ состоит из 9 генов, которые представлены 3 структурными, характерными для всех ретровирусов и 6 регуляторными (tat — transactivator of transcription, rev — regulator of expression of virus proteins, vif — virion infectivity factor, nef — negative regulatory factor, а также vpr, vpu для ВИЧ-1, vpx для ВИЧ-2 с малоизученной функцией).
Ген tat — наиболее активный регулятор, обеспечивающий усиление в 1000 раз репликации вируса. Он также регулирует экспрессию клеточных генов. Ген rev избирательно активирует синтез структурных белков вируса. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции ген rev замедляет синтез регуляторных белков. Ген nef замедляет транскрипцию вирусных геномов, обеспечивая равновесие между вирусом и организмом. Синхронная функция tat и nef обусловливает взвешенную репликацию вируса, не приводящую к гибели инфицированной вирусом клетки (рис. 2).
Структурные гены gag, pol и env обеспечивают синтез белков вириона:
|
Рис. 1. Структура ВИЧ (RT — обратная транскриптаза) (Hunsman G., 1986). |
|
Рис. 2. Геном и продукты генов ВИЧ (Hunsman G., 1986). |
В мире циркулирует два типа вирусов: ВИЧ-1 и ВИЧ-2, которых отличают антигенная структура и эпидемиологическая характеристика.
ВИЧ отличает исключительно высокая генетическая изменчивость, которая позволяет вирусу выжить в инфицированном организме.
Прогрессирование ВИЧ-инфекции связано с тропизмом вируса к Т-хелперам, со способностью индуцировать синцитий и/или с высокой репликативной активностью. Мутации в гене env определяют переход изолятов НСО в СО. Переход в СО появляется при снижении CD4+ клеток до 400–500 в 1 мкл. Мутации в гене pol обеспечивают у HIV формирование резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы.
Инфекционный процесс при заражении ВИЧ носит последовательный, фазовый характер: проникновение вируса через слизистую оболочку половых путей или непосредственное поступление в кровоток, связывание вириона с поверхностью клетки, слияние мембраны клетки и вириона, обеспечивающее проникновение вируса внутрь клетки (рис. 3). Затем с помощью обратной транскриптазы синтезируется ДНК-копия РНК-генома вируса. Далее наступают фаза активации транскрипции с ДНК провируса и последующая трансляция белков вируса, наработка всех компонентов вируса и формирование новых (дочерних) вирионов, их высвобождение из клетки, сопровождающееся цитопатическим эффектом для клетки-мишени. Весь каскад этих превращений начинается со связывания вириона с поверхностью клетки-мишени. Высокая плотность CD4 на поверхности Т-хелперов определяет их преимущественное поражение при ВИЧ-инфекции.
Заканчивается морфогенез цитопатическим действием ВИЧ, которое может быть выражено: а) прямой деструкцией и цитолизом инфицированной клетки; б) синцитиеобразованием, т.е. слиянием мембран инфицированных и неинфицированных клеток, имеющих СD4, в силу чего клетки теряют свои физиологические функции; в) хронической инфекцией без выраженного цитолиза (дендритные лимфоциты, моноциты/макрофаги, нейроны); г) патогенными эффектами отдельных белков ВИЧ.
Эпидемиология. С момента первого (1981 г.) сообщения в печати о СПИДЕ число лиц, заболевших им, стремительно возрастало. СПИД быстро получил эпидемическое распространение и сейчас выявлен уже в 130 странах мира.
За годы наблюдения за СПИДом:
Около половины новых заражений в мире приходится на молодых людей от 15 до 24 лет. Одна десятая всех заражений в мире приходится на детей и подростков до 15 лет. В настоящее время в мире 1,5 млн детей живут с ВИЧ. Истинное число ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом в мире намного превышает число зарегистрированных.
В России первый больной обнаружен в 1987 г. Имеются некоторые особенности развития ВИЧ-инфекции в России:
|
Рис. 3. Репликационный цикл ВИЧ (De Clercq E., 1986). 1 — адсорбция; 2 — пенетрация; 3 — раздевание; 4 — РНК; 5 — обратная транскриптаза; 6 — РНК-ДНК; 7 — кольцевая двунитевая ДНК; 8 — интеграция; 9 — транскрипция; 10 — мРНК; 11 — транс-активация; 12 — сборка; 13 — почкование. |
Согласно данным Российского научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, случаи ВИЧ-инфекции зарегистрированы в 88 из 89 субъектах Российской Федерации. По данным этого центра на 25 марта 2002 г. всего в России зарегистрировано 186 501 ВИЧ-инфицированный (детей — 2 872), из них умерло 2 145 человек.
Восприимчивость к ВИЧ-инфекции очень высокая (до 100 %). Инфицирующая доза — 1 вирусная частица, попавшая в кровь.
К настоящему времени доказано существование следующих путей передачи ВИЧ человеку:
При любом способе передача ВИЧ осуществляется только в результате контакта здорового человека с инфицированными биологическими жидкостями — кровью, спермой, вагинальным секретом, тканью или органами.
ВИЧ обнаруживают как в жидкой части спермы, так и в присутствующих в ней лимфоцитах и моноцитах. ВИЧ обнаруживают также в мазках с шейки матки и влагалища. Риск передачи ВИЧ-инфекции при анальных половых сношениях крайне высок, поскольку вирус легко проникает из спермы сквозь тонкую слизистую прямой кишки и заражает клетки-мишени, лежащие в толще слизистой или подслизистом слое.
Риск передачи ВИЧ от мужчины к женщине примерно в 20 раз выше, чем от женщины к мужчине. Это обусловлено длительным контактом слизистой влагалища и шейки матки или эндометрия со спермой.
Язвы на половых органах служат как воротами инфекции, так и источником заражения полового партнера. К таким язвам чаще всего приводят сифилис, мягкий шанкр и герпес половых органов. Хламидийный и гонококковый цервицит повышают риск инфицирования ВИЧ.
При оральных половых контактах риск инфицирования ВИЧ значительно ниже, чем при анальных.
В группу риска ВИЧ-инфекции входят лица, которым переливали кровь и ее компоненты, а также инъекционные наркоманы, использующие общие иглы и шприцы.
Вероятность заражения реципиента после однократного переливания инфицированной крови составляет более 90 %. Второе место по «эффективности» заражения занимает перинатальная передача ВИЧ: вероятность заражения ребенка от инфицированной матери, по данным различных авторов, колеблется от 11 до 70 %. При половом контакте вероятность передачи ВИЧ существенно ниже.
При однократном контакте через общие инструменты для инъекций (инфицированные кровью носителя или больного) вероятность передачи ВИЧ несколько выше, чем при однократном половом контакте.
Доминирование того или иного пути передачи варьирует в зависимости от социальных, культурных, этнических условий, особенностей уклада жизни
Вполне реальной является возможность вертикальной или перинатальной передачи инфекции, то есть передачи ВИЧ от матери ребенку во время беременности (через плаценту), при родах (через контакт с кровью матери) или при грудном вскармливании (через материнское молоко). На трансплацентарное заражение приходится около 75 % СПИДа детей. По данным J.Mann (1986), 25–50 % беременных женщин, зараженных ВИЧ, передают инфекцию своим детям. Клинические проявления ВИЧ-инфекции у детей при внутриутробных заражениях проявляются, как правило, в течение 6 мес после рождения.
Четко установлена возможность заражения детей при кормлении грудью. Вирус обнаруживается как в молозиве, так и в грудном молоке ВИЧ-инфицированной матери.
Появились единичные описания заражения СПИДом при пересадке органов.
В группу профессионального риска ВИЧ-инфекции входят медицинские работники, сотрудники клинических лабораторий и другие лица, контактирующие с ВИЧ-инфицированным материалом.
Зарегистрированы случаи заражения ВИЧ при попадании инфицированного материала на слизистые и поврежденную кожу. Нет убедительных доказательств передачи ВИЧ со слюной.
Таким образом, на сегодняшний день реальным следует считать распространение ВИЧ-инфекции прямым путем при половых сношениях, при гемотрансфузиях и введении некоторых дериватов крови, через медицинский инструментарий, при внутривенных манипуляциях и вертикально — от матери новорожденному, внутриутробно и во время родов.
Прослеживается тесная связь между ВИЧ-инфекцией и наркоманией. Примерно половина потребителей инъекционных наркотиков за 18 мес становятся ВИЧ-инфицированными.
Имеется взаимосвязь между распространением ВИЧ-инфекции и другими венерическими заболеваниями, причем скорость распространения ВИЧ через лиц, одновременно страдающих венерическими болезнями, увеличивается до 20 раз.
Резко повышают чувствительность к ВИЧ различные вирусные инфекции. В первую очередь, речь идет о вирусном гепатите В.
Патогенез ВИЧ-инфекции. В связи с тем, что вирусы являются патогенами внутриклеточными, каждый представитель мира вирусов имеет тропность к определенному типу клеток. Тропизм вируса определяется наличием на клетке-мишени рецептора для данного вируса, а также возможностью генома вируса встроиться в геном клетки. Рецепторную функцию выполняют различные структуры (лиганды): белки, липиды, углеводные компоненты белков и липидов.
Рецептором для ВИЧ является дифференцировочный антиген CD4, а также неспецифические, не зависящие от наличия CD4 компоненты. CD4-гликопротеид с молекулярной массой 55 000, по своему строению имеющий гомологии с определенными участками иммуноглобулинов. Аналогичные гомологии имеет и белок вируса gp120, что и определяет тропность ВИЧ. Фиксация вируса через gp120 ВИЧ-1 (или gp105 в случае инфицирования ВИЧ-2) с мембранным рецептором CD4 клетки хозяина блокирует основную функцию этих иммунокомпетентных клеток — восприятие сигналов от антигенпрезентирующих клеток. Последующая за рецепцией репликация вируса ведет к гибели клеток, выпадению функции, ими выполняемой, — развитию иммунодефицита.
В организме человека имеется целый ряд иммунокомпетентных, соматических и ряд других клеток, имеющих рецепторы для ВИЧ (CD4+ лимфоциты, CD8+ лимфоциты, дендритные клетки, моноциты, эозинофилы, мегакариоциты, нейроны, микроглия, сперматозоиды), и наблюдается цитопатический эффект во многих из них в случае проникновения вируса.
Помимо основного рецептора для ВИЧ-1 — CD4, имеется еще ряд корецепторов, в частности хемокиновые рецепторы. Выделены белки-хемокины, блокирующие проникновение ВИЧ в макрофаги с антигеном CD4, и белки-корецепторы, способствующие инфицированию.
Проникнув в СD4+ клетки, ВИЧ сразу же начинает репликацию, при этом, чем активнее CD4+ клетки, тем выше процесс репродукции вируса. Все регуляторы, активирующие СD4+ клетки, обеспечивают увеличение репликации вируса. К подобным регуляторам относятся фактор некроза опухолей (ФНО), фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов/макрофагов, интерлейкин-6 (ИЛ-6). К негативным регуляторам, тормозящим репликацию вируса, относятся интерферон (ИФН) и трансформирующий фактор роста.
Выделено два типа CD4+ клеток: Т-хелперы-1 (Th1) и Т-хелперы-2 (Th2). Тh1 продуцируют цитокины, стимулирующие клеточный иммунитет, а Тh2 — цитокины, усиливающие антителогенез. Соотношение Тh1 и Тh2 взвешенно и конкурентно; суперэкспрессия цитокинов одного типа клеток ведет к супрессии другого. У больных ВИЧ-инфекцией идет угнетение Тh1.
Жизненный цикл ВИЧ после проникновения в организм имеет последовательный характер: связывание вириона с поверхностью клетки, слияние мембран вириона и клетки, проникновение вируса внутрь клетки, высвобождение нуклеотида и геномной РНК вируса, интеграция генома вируса в геном инфицированной клетки, латентная фаза, фаза активации транскрипции с ДНК провируса и последующая транскрипция белков вируса, наработка всех компонентов вируса с формированием новых вирионов и их высвобождением из клетки, влекущим за собой гибель клетки-мишени (рис. 4).
Сродство вирусного мембранного гликопротеида gp120 (gp105 в случае ВИЧ-2) к клеточному рецептору CD4 определяет высокую степень избирательного поражения клеточных структур, поэтому в патологический процесс вовлекаются, в первую очередь, и в большей степени CD4+ лимфоциты, моноциты крови, макрофаги тканей, дендритные клетки крови, лимфатических узлов, селезенки, кожи, альвеолярных и интерстициальных макрофагов легких, микроглия и клетки нервной системы, имеющие CD4-рецепторы. Так же поражаются В- и О-лимфоциты, ретикулярные клетки, эпителиальные клетки кишечника, клетки Лангерганса, причем последние инфицируются даже легче, чем CD4+ лимфоциты. Именно клеткам Лангерганса придается большое значение в распространении ВИЧ по организму, ибо в них вирус сохраняется длительное время, иногда годы.
Наличие CD4 рецептора на многих клетках, возможность поражать и клетки, не имеющие этого рецептора, определяют политропность ВИЧ и полиморфизм клинической картины. Степень поражения тех или иных, содержащих СD4 рецепторы, клеток зависит от плотности этих рецепторов на мембране клеток.
Если на CD4+ лимфоциты вирус оказывает цитопатическое действие с лизисом клетки или слиянием в синцитий, то в моноцитах/макрофагах ВИЧ реплицируется с умеренной интенсивностью. Изучение динамики сывороточных монокинов подтверждает активное участие в патогенезе ВИЧ-инфекции моноцитов/ макрофагов, основных продуцентов ФНО и ИЛ-1b (выполняющих роль передатчика Т-лимфоцитам антигенспецифических сигналов, необходимых для их активации в иммунном ответе). С гиперпродукцией ФНОα , ИЛ-1b и ИЛ-6 связывают развитие при ВИЧ-инфекции лихорадки, анемии, диареи, кахексии, изменений на коже и слизистых при саркоме Капоши, церебральных симптомов. ФНОα при этом оказывает прямое цитопатическое действие на инфицированные ВИЧ Т-хелперы. В то же время было установлено, что ВИЧ ингибирует продукцию ИЛ-2 и ИФНγ, синтезируемым Тh1, и не ингибирует функцию Тh2. Следовательно, играя важную роль в регуляции синтеза цитокинов, ВИЧ за счет переключения иммунного ответа с Тh1на Тh2, стимулирует гуморальное звено иммунитета.
|
Рис. 4. Стадии проникновения ВИЧ в клетку (Ледванов М.Ю., 1997). |
После инфицирования клетки вирусом происходит соединение вирусной оболочки с помощью белка gp41 с мембраной клетки. Помимо того, вирусный белок gp41 обеспечивает слияние мембран соседних клеток между собой с образованием одной многоядерной клетки — синцития. При этом слияние может быть как зараженных клеток между собой, так и зараженных с незараженными.
С момента интеграции генома вируса в геном клетки начинается стадия латентной инфекции.
Состояние латентной инфекции без клинических признаков болезни может длиться от 2 до 11 лет. Активация длинных концевых повторов и экспрессия генов ВИЧ, кодирующих белки вируса, знаменуют собой манифестацию болезни.
В расшифровке патогенеза ВИЧ-инфекции многие вопросы решены, установлены основные этапы развития процесса в клетке после инфицирования ее вирусом. Выявлен ряд факторов, активирующих экспрессию генов ВИЧ. К ним относятся факторы, активирующие Т-лимфоциты: специфические антигены (например, вирусы группы Herpes), неспецифические антигены (например, митогены типа фитогемаглютинина), цитокины (например, фактор некроза опухолей, некоторые ИЛ, ИФН), бактериальные иммуномодуляторы. К активаторам экспрессии ВИЧ относятся глюкокортикостероидные гормоны, ультрафиолетовое облучение, перекись водорода, свободные кислородные радикалы. Активирует инфекционный процесс также беременность, более прогрессирующее течение ВИЧ-инфекции имеют психически неуравновешенные лица.
Довольно сложен и до конца не выяснен механизм репликации вируса в инфицированной клетке.
Исключительно важный этап патогенеза болезни — сборка вирусных частиц и выход нового потомства вируса из инфицированной клетки. Сборка происходит на плазматической мембране лимфоцита, куда поступают все компоненты вирусной частицы, в том числе и белки-предшественники. Отличительной чертой ВИЧ является взрывной характер процессов активации транскрипции, синтеза белков-предшественников, сборки вирионов и их почкования: за 5 мин одна лимфоцитарная клетка может образовать до 5000 вирусных частиц.
Ключевой вопрос патогенеза ВИЧ-инфекции — механизм иммунного повреждения. Как установлено, в составе белков gp120, главного комплекса гистосовместимости (HLA) класса II и CD4-рецепторов имеются сходные участки, что определяет перекрестное реагирование образующихся к ВИЧ антител с этими структурами. Например, происходит блокада кооперации CD4+ лимфоцитов и HLA II.
Как показали исследования, вирусная экспрессия определяет клинику ранней фазы болезни. Пик экспрессии вируса в клетках лимфоидной ткани предшествует накоплению его в плазме. Появление вирусоспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) совпадает со временем окончания экспрессии вируса в лимфатических узлах. Продукция комплементсвязывающих антител облегчает переход вируса в сеть дендритных клеток герминативных центров лимфатических узлов. Повреждающее действие CTL и продукция комплементсвязывающих антител оказывают основное патогенное действие в результате виремии. Образование нейтрализующих антител обеспечивает переход острой фазы болезни в хроническую.
Иммунопатогенетически ВИЧ-инфекция проявляется дефицитом Т- и В-звеньев иммунной системы, дефицитом комплемента, фагоцитов, снижением функции неспецифических факторов защиты. В результате идет формирование анергии с проявлениями аллергического, аутоаллергического и иммунокомплексного патологического процесса. Уже во II стадии ВИЧ-инфекция характеризуется снижением абсолютного числа лейкоцитов за счет CD3+, CD4+ лимфоцитов, повышением уровня естественных киллеров (NК-клетки), нарастанием реакции торможения миграции лимфоцитов. Изменения гуморального звена иммунитета проявляются нарастанием IgG+ В-лимфоцитов и 4–5-кратным ростом уровня сывороточных IgE.
Характерны изменения В-звена иммунитета. Суммарная концентрация сывороточных иммуноглобулинов растет, но выявляется диспропорция уровней подклассов иммуноглобулинов. Так, содержание IgG1 и IgG3 увеличивается, а концентрация IgG2 и IgG4 существенно уменьшается. Функциональная активность В-лимфоцитов на митогены снижена, что позволяет В-систему иммунитета у ВИЧ-больных расценивать как супрессированную. Количество В-клеток в периферической крови больных может быть снижено в три и более раз.
Показано, что взаимодействие gp120 ВИЧ-1 с мембраной CD4+ лимфоцитов может приводить к программированной клеточной гибели — апоптозу зрелых CD4+ лимфоцитов или CD34+ гемопоэтических клеток-предшественников даже при отсутствии их инфицирования вирусом.
Специфический иммунный ответ при ВИЧ-инфекции имеет ряд особенностей. Локализуясь в иммуноците, вирус проникает в органы и ткани, пребывая вне доступности для иммунной системы, чем определяется персистенция в клетках как вируса, так и его компонентов — белков, нуклеокапсидов, нуклеиновой кислоты. В связи с наличием в составе вирусного белка gp120, HLA класса II и CD4-рецептора лимфоцита сходных участков, образующиеся антитела перекрестно реагируют с ними, чем обусловливают нарушение кооперативных взаимодействий в функционировании иммунной системы. Все это определяет формирование аутоаллергических реакций. Именно поэтому в ходе развития инфекционного процесса формируется гиперчувствительность замедленного и немедленного типов, преимущественно к антигенам ВИЧ. В пользу наличия аутоиммунных процессов в патогенезе ВИЧ-инфекции говорят и клинические проявления болезни, в частности часто сопутствующие болезни такие типичные аутоаллергические варианты патологии, как спондилоартропатии, системные ревматоидные синдромы: волчаночноподобный синдром Шегрена, полимиозит и др.
У половины больных развиваются манифестные формы аллергии в виде ринита, лекарственной аллергии, крапивницы, атопического дерматита, ангионевротического отека с повышением у них уровня специфических IgE к бытовым, эпидермальным, пыльцевым и пищевым аллергенам с положительной коррелятивной связью между общим уровнем IgE и содержанием СD8+ лимфоцитов.
Формирование иммунодефицита при ВИЧ-инфекции не ограничивается только поражением лимфоцитов с CD4-фенотипом. Так, нарушение синтеза белков HLA I ведет к ингибированию функции лимфоцитов с CD8-фенотипа. Наблюдается супрессивное действие на продукцию Т-клетками ИЛ-2 и ИФНγ, которые необходимы для дифференцировки Т-эффекторов из Т-предшественников. С продукцией ИЛ-2 и других цитокинов тесно связана функция цитотоксических Т-лимфоцитов, ответственных за противовирусную и противоопухолевую защиту организма. Все это патогенетически определяет характерную для ВИЧ-инфекции ассоциированную вирусную, бактериальную, грибковую и онкопатологию.
Наряду с поражением иммунной системы в патологический процесс вовлекается и кроветворная ткань. Для заболевания характерны лейкопения, анемия, тромбоцитопения, угнетается функциональная активность гранулоцитов. В костном мозге резко снижено содержание колониеобразующих единиц гранулоцитов, макрофагов, мегакариоцитов.
Таким образом, поражение иммунной системы при ВИЧ-инфекции носит системный характер, проявляясь глубокой супрессией Т- и В-звеньев клеточного иммунитета. В ходе развития ВИЧ-инфекции происходят закономерные изменения гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, гуморального иммунитета и факторов неспецифической защиты, функциональной активности лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Нарастает уровень сывороточных иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов. Наряду с дефицитом CD4+ лимфоцитов в динамике болезни нарастает функциональная недостаточность СD8+ лимфоцитов, NK-клеток, нейтрофилов. Нарушение иммунного статуса клинически проявляется инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и лимфопролиферативным синдромами иммунологической недостаточности.
Классификация и клиническая картина ВИЧ-инфекции. Клинические проявления ВИЧ-инфекции крайне разнообразны, что обусловлено как прямым действием вируса на организм, так и вторичными изменениями, связанными с развившимся под влиянием вируса нарушениями иммунитета.
Развернутой ВИЧ-инфекции предшествует латентный период, который может длиться от 4 мес до 5–6 лет. Клиническим проявлениям СПИДа предшествует продромальный период, который может продолжаться от 3 мес до 5 лет. Наиболее часто в продромальном периоде отмечаются лихорадка неясного генеза, похудание, диарея, лимфаденопатия, недомогание, депрессия, оральная молочница.
В России и странах СНГ получила распространение клиническая классификация, предложенная В.И.Покровским (1989).
Клиническая классификация ВИЧ-инфекции (по В.И.Покровскому и В.В.Покровскому, 1989)
I. Стадия инкубации.
II. Стадия первичных проявлений:
А — острая лихорадочная фаза;
Б — бессимптомная фаза;
В — персистирующая генерализованная лимфаденопатия.
III. Стадия вторичных заболеваний:
А — потеря массы тела менее 10 %, поверхностные грибковые, бактериальные, вирусные поражения кожи и слизистых оболочек, опоясывающий герпес, повторные фарингиты, синуситы;
Б — прогрессирующая потеря массы тела более 10 %, необъяснимая диарея или лихорадка более 1 мес, повторные или стойкие бактериальные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов (без диссеминации) или глубокие поражения кожи и слизистых оболочек, повторный или диссеминированный опоясывающий лишай, локализованная саркома Капоши;
В — генерализованные бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные, паразитарные заболевания, пневмоцистная пневмония, кандидоз пищевода, атипичный микобактериоз, внелегочный туберкулез, кахексия, диссеминированная саркома Капоши, поражения центральной нервной системы различной этиологии.
IV. Терминальная стадия.
За рубежом нашла применение классификация, предложенная ВОЗ в 1991 г. (табл. 1).
Из группы симптомов, подозрительных на СПИД, самым частым признаком является лихорадка, характеризующаяся подъемом температуры выше 38оС и вариабельностью течения (интермиттирующая, постоянная, неправильная). Наиболее часто лихорадка сочетается с ночной потливостью, лимфаденопатией неясного генеза, общим недомоганием, похуданием, депрессией.
Хроническая диарея с похуданием широко распространена среди групп риска и больных СПИДом. Это состояние встречается у 50–90 % представителей группы риска и в 90–95 % случаев ВИЧ-инфекции. Диарея принимает тяжелый, хронический характер, приводящий к истощению, язвам слизистой и кожи.
Характерным признаком для ВИЧ-инфекции является уменьшение массы тела, не связанное с диареей и диетой.
К симптомам, подозрительным на ВИЧ-инфекцию, относятся пневмонии неясной этиологии, устойчивые к стандартной терапии, а также лимфопения.
Клиническую картину ВИЧ/СПИД определяют в основном группа инфекционных болезней, в первую очередь, ряд оппортунистических инфекций.
Таблица 1.
Классификация ВИЧ-инфекции (ВОЗ, 1991)
|
Клиническая стадия |
Клинические проявления |
Соматическое благополучие |
|
I (бессимптомная, генерализованная лимфаденопатия) |
|
Нормальная активность |
|
II (ранняя или слабовыраженная) |
|
Нормальная активность |
III(промежуточная) |
|
Прикован к постели менее 50 % дней в течение последнего месяца. |
IVсобственно СПИД (поздняя, выраженная клиника) |
|
Прикован к постели менее 50 % дней в течение последнего месяца |
Оппортунистическими инфекциями называют заболевания, которые вызываются инфекционными агентами, в обычных условиях не приводящими к развитию болезни. Им свойственны тяжелое, рецидивирующее течение и устойчивость к проводимой терапии.
Самая распространенная оппортунистическая инфекция у больных ВИЧ-инфекцией вызывается Pneumocystis carinii. Она приводит к развитию тяжелой пневмонии.
Токсоплазменная инфекция при ВИЧ-инфекции вызывает прежде всего серьезные поражения центральной нервной системы с выраженными мозговыми нарушениями. Имеют место психические расстройства, головная боль, лихорадка, головокружение, иногда с потерей сознания.
Криптоспоридиоз выявляется у больных СПИДом в 25–50 %. Криптоспоридии — кишечные паразиты, тропные к эпителию толстой и тонкой кишки. Криптоспоридиоз у больных СПИДом характеризуется массивной диареей.
Типичными для больных ВИЧ-инфекцией являются грибковые заболевания, в частности кандидозы ротовой полости, глотки, пищевода и прямой кишки.
Бактериальной инфекцией, наиболее характерной для ВИЧ-инфекции, является атипичный микобактериоз. Этот широко распространенный сапрофит у больных СПИДом приводит к развитию диссеминированной инфекции.
Герпесвирусные инфекции относятся к довольно распространенным среди суперинфекций у больных ВИЧ-инфекцией. Вирусные инфекции при СПИДе наиболее часто вызываются цитомегаловирусом, который выделяется почти у 20–40 % больных СПИДом и у каждого пятого является непосредственной причиной смерти. При цитомегаловирусной инфекции часто встречаются поражения легких в виде очаговых и диффузных интерстициальных пневмоний. При данной инфекции нередко отмечаются энцефалиты, поражение глаз; развиваются язвенные гастроэнтериты.
Герпетическая инфекция при СПИДе поражает кожу и слизистые оболочки. Поражения, вызванные Herpes simplex, проявляются множественными пузырьковыми высыпаниями на слизистой полости рта, пищевода, трахеи, бронхов, гениталий. Рецидивирующая герпетическая инфекция нередко поражает легкие и желудочно-кишечный тракт. Кожные и диссеминированные формы Herpes zoster являются предвестником ВИЧ-инфекции у лиц, подозрительных на это заболевание.
Вирус Эпштейна-Барра выявляется почти у всех больных ВИЧ-инфекцией.
Сероконверсия — стадия ВИЧ-инфекции, характеризующаяся появлением в крови пациента антител к ВИЧ, выявляемых стандартными серологическими методами. Промежуток времени между моментом заражения и сероконверсией называют сероконверсионным или серонегативным окном. Сероконверсия обычно наступает спустя 3–12 недель.
Ранняя фаза ВИЧ-инфекции характеризуется содержанием CD4+ клеток свыше 500 в 1 мм3. Среди клинических проявлений наиболее характерна лимфаденопатия. Часто выявляются увеличенные лимфоузлы. Дерматологические проявления в этот период проявляются в виде себореи, псориаза, ихтиоза, чесотки. Изредка встречается афтозный стоматит.
Промежуточная стадия характеризуется снижением уровня CD4+ клеток (200–500 в 1 мм3). В отличие от ранней стадии в этой фазе болезни выше риск развития оппортунистической патологии. Чаще выявляются герпетическая инфекция, диарея, периодические подъемы температуры, немотивированное снижение массы тела, умеренно выраженный кандидоз. Довольно часто наблюдаются миалгия, артралгия, головная боль и усталость. Поражение респираторного тракта проявляется бронхитом, пневмонией.
Поздняя стадия болезни характеризуется снижением CD4+ клеток до 50–200 в 1 мм3. В клинике доминирует оппортунистическая инфекция в виде пневмоцистной пневмонии, токсоплазмоза, криптоспоридиоза, В-клеточной лимфомы, саркомы Капоши, энцефалита; развивается разнообразная неврологическая симптоматика; гипо- и гипертиреоидизм и надпочечниковая недостаточность.
Гематологические изменения характеризуются анемией, нейтропенией, тромбоцитопенией. Постепенно снижается уровень общего белка, повышается уровень сывороточных глобулинов, особенно γ-глобулиновой фракции.
Предтерминальная стадия характеризуется снижением CD4+ клеток ниже 50 в 1 мм3. Глубокий иммунодефицит обусловливает тяжело протекающую оппортунистическую инфекцию. Развивается истощение организма. Поражение мозга приводит к нарушению двигательной функции, развитию деменции.
Терминальная стадия болезни характеризуется неуправляемостью течения болезни, невозможностью остановить прогрессирующее течение патологического процесса. Больной в терминальной стадии перестает бороться с болезнью, теряет веру в выздоровление.
В среднем от начала инфицирования до терминальной стадии ВИЧ-инфекция, имея перемежающий характер, длится 10–15 лет.
Несмотря на то, что симптоматика ВИЧ-инфекции крайне разнообразна, могут быть выделены несколько типов течения заболевания.
1. Легочный тип. Он проявляется гипоксемией, болями в груди, рассеянными легочными инфильтратами на рентгенограммах легких. Характеризуется развитием пневмоний. Заболевание отличается высокой летальностью. Нередко при ВИЧ-инфекции пневмонии могут провоцироваться цитомегаловирусом или Legionella pneumophyla. Поражение бронхолегочного аппарата — одно из самых постоянных и частых проявлений ВИЧ-инфекции. По данным патологоанатомических вскрытий, у умерших от СПИДа более чем в 60 % отмечено поражение дыхательной системы.
2. НейроСПИД — преимущественное поражение центральной нервной системы (встречается в 30 % случаев заболевания). Этот тип заболевания может протекать в следующих формах:
3. Желудочно-кишечный тип. У больных этой формой ВИЧ-инфекции отмечают выраженную диарею, нарушения всасывания и стеаторею. У всех больных выявляются гистологические изменения биоптатов тощей и прямой кишок (атрофия ворсинок, гиперплазия крипт). Клинически отмечается чувство тяжести за грудиной, нарушение глотания. Поражения желудочно-кишечного тракта, как и легких, являются одной из основных причин смерти при ВИЧ-инфекции.
4. СПИД, ассоциированный с лихорадкой неясного генеза. Характеризуется уменьшением массы тела, недомоганием, слабостью. Клинически этот тип характеризуется диссеминированной инфекцией, вызванной микобактериями, обнаруживаемыми в крови, моче, костном мозге, лимфоузлах, печени, легких.
5. Диссеминированная форма. У части больных с развернутой картиной ВИЧ-инфекции отмечаются нефротический синдром с почечной недостаточностью, поражения органа зрения. Поражения кожи при этом чаще всего проявляются саркомой Капоши, васкулитами, опоясывающим лишаем, микозами.
В легочной ткани при саркоме Капоши определяются характерные эритематозные, паренхиматозные поражения.
Поражение центральной нервной системы. При ВИЧ-инфекции поражение ЦНС клинически выявляется примерно у 30 % больных, на секции обнаруживается у 70–90 % умерших. Может наблюдаться прогрессирующая многоочаговая энцефалопатия, рецидивирующий криптококковый менингит, подострый энцефалит, вызванный цитомегаловирусной инфекцией, абсцессы, лимфомы головного мозга, сосудистые поражения ЦНС, очаговые асептические менингиты, идиопатическая энцефалопатия. Обычно при ВИЧ-инфекции психозы и атрофия мозга развиваются из-за способности вируса инфицировать ЦНС.
Проникая через гематоэнцефалический барьер, вирус вызывает в головном мозге размножение глиальных клеток, а также поражения, наступающие в результате потери белого вещества мозга, развития первичной лимфомы мозга, демиелинизацию и дегенерацию волокон нервов (в первую очередь, зрительного).
При поражении ЦНС больные жалуются на головную боль, снижение зрения. Обращает на себя внимание изменение поведения, неадекватность, дезориентация, развитие очаговой неврологической симптоматики. Деменция развивается почти у 30 % больных ВИЧ-инфекцией. Она развивается постепенно, с появлением вначале тремора и замедленности движений, до тяжелого слабоумия, потери речи, недержания мочи и кала. Прогрессирование процесса сопровождается развитием геми- и парапарезов и параличей конечностей.
Возможно развитие периферийной полиневропатии, которая сопровождается болевым синдромом и симметричной потерей чувствительности, дистальной атрофией и мышечной слабостью.
Желудочно-кишечный тракт постоянно вовлекается в патологический процесс при ВИЧ-инфекции. Вирус обнаруживается в различных клетках не только слизистой прямой кишки (особенно у гомосексуалистов), но и в других отделах кишечника. Вирус вызывает дегенеративные изменения крипт, частичную атрофию микроворсинок, в силу чего нарушаются пристеночное пищеварение и всасывание.
Сердечно-сосудистая система. Тяжелые заболевания сердца у ВИЧ-инфицированных отмечаются нечасто, хотя на аутопсии его поражение обнаруживается у 25–75 % больных. Самое распространенное из заболеваний сердца у ВИЧ-инфицированных — дилатационная кардиомиопатия, которая чаще всего развивается на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и приводит к сердечной недостаточности.
Поражения кожи у больных ВИЧ-инфекцией встречаются в 80–85 % случаев. Часто наблюдаются дерматиты, экзема, стафиллодермия. Инфекционные поражения кожи связаны с герпетической инфекцией и кандидозом.
Из микотических заболеваний при ВИЧ-инфекции особое значение имеют руброфития, паховая эпидермифития и разноцветный лишай. Им свойственны быстрая генерализация с образованием обширных очагов по всему кожному покрову, включая волосистую часть головы, лицо, кисти, стопы, упорное течение и стойкость к проводимому лечению. Себорейный дерматит встречается у 50 % ВИЧ-инфицированных.
Вирусные заболевания кожи при ВИЧ-инфекции — частое явление. Простой герпес поражает обычно полость рта, гениталии и перианальную область и отличается обилием элементов, частыми рецидивами, склонностью к эрозированию и изъязвлению, что сопровождается болью.
При опоясывающем лишае (развивается у 10–20 % ВИЧ-инфицированных) везикулярные высыпания располагаются асимметрично по ходу ветвей пораженного нерва на фоне отека и гиперемии кожи.
Вульгарные бородавки при ВИЧ-инфекции имеют склонность к увеличению и распространению по кожному покрову. Они густо покрывают в первую очередь кисти, стопы и лицо.
Пиококковые поражения кожи при ВИЧ-инфекции многочисленны и разнообразны. Чаще встречаются фолликулиты, приобретающие подчас клиническое сходство с юношескими угрями.
Изменения кожных покровов, связанные с нарушениями сосудов, чаще имеют вид телеангиэктазий, эритематозных и геморрагических пятен.
Если ВИЧ-инфекция развивается у больных псориазом, то этот дерматоз протекает с диссеминированными пустулезными высыпаниями.
Патология кожи обусловлена как формирующимся иммунодефицитом, так и непосредственным эффектом ВИЧ.
Саркома Капоши. Особенно тяжелую клиническую форму ВИЧ-инфекции составляют злокачественные новообразования, частота которых составляет примерно 40 %, что значительно превышает их частоту при других иммунодефицитах. Среди них наиболее часто встречается саркома Капоши.
У больных ВИЧ-инфекцией саркома Капоши носит злокачественный характер и отличается от ее классического варианта. Главной отличительной чертой висцерального типа саркомы Капоши при СПИДе является ее генерализованный характер с поражением лимфатических узлов, слизистых оболочек и внутренних органов.
При дермальном типе саркомы Капоши первично поражаются кожные покровы и слизистые оболочки. В дальнейшем процесс приобретает агрессивное течение с распространением по кожному покрову, образованием массивных конгломератов и вовлечением внутренних органов.
Лимфома — вторая по частоте опухоль у больных ВИЧ-инфекцией. Она встречается в 3–4 % стучаев заболевания ВИЧ-инфекцией. Примерно 12–16 % больных ВИЧ-инфекцией умирают от лимфомы.
Особенности инфицирования и заболевания детей. Дети составляют небольшую часть больных ВИЧ-инфекцией. ВИЧ-инфекция у детей может быть связана с заболеванием матерей, переливанием зараженной крови при гемофилии, наркоманией. Перенос ВИЧ от зараженных матерей может наблюдаться в 25–30 % потомков. Роды у инфицированных ВИЧ способствуют более быстрому развитию заболевания. Беременность благоприятствует развитию ВИЧ-инфекции, так как она обычно сопровождается иммунодепрессией.
Заражение детей происходит преимущественно в матке, родовых путях и после родов. ВИЧ способен проникать через плаценту. Плод может быть инфицирован ВИЧ уже на 8–12-й неделе беременности. Заражение может быть связано и с грудным вскармливанием, так как вирус выделен из молока инфицированных матерей. Риск заражения ребенка через материнское молоко составляет 10 % при длительном грудном вскармливании.
Выделены факторы, влияющие на риск вертикальной передачи ВИЧ. Во-первых, это состояние здоровья матери. Чем выше уровень вируса в крови или влагалищных секретах матери и чем ниже ее иммунный статус, тем выше риск передачи вируса ребенку. Играют роль условия жизни матери — питание, отдых, витамины и др. Наличие предшествующих беременностей повышает риск инфицирования. Недоношенные и переношенные дети чаще бывают инфицированными.
Матерям с ВИЧ не рекомендуется вскармливать детей грудью, поскольку при этом повышается риск передачи ВИЧ.
Дети, зараженные от матерей, начинают болеть через 4–6 мес после инфицирования, и большинство из них обычно погибает в течение 2 лет. У детей меньше, чем у взрослых, продолжительность скрытого периода (чаще он длится не годы, а месяцы).
Клиническое течение ВИЧ-инфекции у детей имеет свои особенности. У детей, инфицированных внутриутробно, заболевание манифестирует, как правило, уже в первые месяцы жизни, а у инфицированных при гемотрансфузиях инкубация достигает нескольких лет.
К начальным признакам заболевания ВИЧ-инфекции, обусловленной внутриутробным инфицированием, можно отнести такие характерные симптомы, как задержка роста, микроцефалия, уплощение носа, умеренное косоглазие, отсутствие прибавки в весе, хронический понос, бактериальные инфекции. Более благоприятно протекает заболевание у детей, инфицированных в возрасте старше 1 года. До развития СПИДа у них проходит 5–7 лет. Клиника болезни также отличается от взрослых — пневмоцистная пневмония встречается реже, ее заменяет лимфоидная интерстициальная пневмония, протекающая значительно доброкачественнее. Для этих детей также характерны вторичные инфекционные заболевания (кандидозный стоматит и эзофагит, инфекции кожи). Частыми признаками врожденной и приобретенной ВИЧ-инфекции у детей являются персистирующая генерализованная лимфаденопатия, гематоспленомегалия, лихорадка, диарея, отставание в психомоторном развитии, тромбоцитопения с геморрагическими проявлениями. Поражение ЦНС относится к постоянным синдромам в клинике ВИЧ-инфекции детей. Первые симптомы в виде астено-невротического и церебро-астенического синдромов диагностируются в самом начале заболевания. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции у детей прооисходит замещение традиционной неврологической симптоматики специфическим поражением ЦНС, вызванным вирусом ВИЧ в виде энцефалопатий и энцефалитов. Эти заболевания ведут к необратимым последствиям и нередко являются причиной смерти.
Наиболее важная иммунологическая особенность детей, больных ВИЧ-инфекцией, — наличие в крови исключительно высокого содержания иммуноглобулинов и одновременно неспособность вырабатывать антитела при введении антигенов, которые вызывают в нормальных условиях образование антител.
Случаев саркомы Капоши у детей практически не бывает.
Диагностика. Постановка диагноза ВИЧ-инфекции — в высшей степени сложная и ответственная задача. Гипердиагностика должна быть абсолютна исключена. За довольно короткую историю ВИЧ-инфекции известны случаи самоубийства лиц, которым был поставлен диагноз этого заболевания. С другой стороны, очевидны и негативные последствия недостаточно полного выявления больных и инфицированных ВИЧ, особенно в тех случаях, когда они являются донорами, часто меняют сексуальных партнеров и т.д.
В первые годы после обнаружения инфекции диагностика базировалась, в первую очередь, на эпидемиологических данных и клинических симптомах, которые при данном заболевании на II–IV стадиях чрезвычайно разнообразны (см. гл. «Классификация и клиническая картина ВИЧ-инфекции»). В дальнейшем после открытия возбудителя, разработки методов его выделения, а главным образом, использования иммунологических реакций важную роль приобрела лабораторная диагностика заболевания.
На I (бессимптомной) стадии заболевание можно заподозрить только по симптому персистирующей генерализованной лимфаденопатии у лиц из группы риска или при наличии эпидемиологического анамнеза.
На II стадии (ранняя или слабовыраженная) еще сохраняется соматическое благополучие. Поражения кожи и слизистых (дерматит, пруриго, псориаз, грибковые поражения ногтей, язвы полости рта, гангивит) нетяжелые, снижение массы тела не превышает 10 %, рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей не носят генерализованного характера.
Для промежуточной стадии характерны прогрессирующее снижение массы тела свыше 10 %, диарея, продолжающаяся свыше 1 мес, кандидоз полости рта, периферическая нейропатия, локализованные формы саркомы Капоши, опоясывающий герпес, туберкулез легких, тяжелая бактериальная инфекция.
Для поздней стадии болезни характерны пневмоцистная пневмония, токсоплазмоз, криптококкоз, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, кандидозный эзофагит, сальмонеллезная септицемия, внелегочный туберкулез, лимфома, саркома Капоши, кахексия, ВИЧ-энцефалопатия.
По мнению специалистов Центра контроля за болезнями (США), наиболее объективными критериями диагностики ВИЧ-инфекции и определения ее стадии являются не клинические проявления, а количество Т-хелперов. В 1991 г. Центр определил, что постановка диагноза СПИД может быть в двух случаях:
Лабораторная диагностика ВИЧ-инфекции базируется на следующих направлениях: а) индикация ВИЧ и его антигенов; б) выявление специфических антивирусных антител; в) обнаружение вирусной РНК или ее нуклеотидных последовательностей; г) определение изменений в иммунной системе.
ВИЧ-инфекция сопровождается образованием антител против различных вирусных белков. Наиболее часто (у 96 % инфицированных) обнаруживаются антитела против белка р24, у 88 % инфицированных — против gp41. У большинства ВИЧ-инфицированных обнаруживаются антитела против gp160, gp120.
В течение 6–8 недель после инфицирования в крови может быть обнаружено значительное количество р24-антигена. В течение этого времени антитела в сыворотке не выявляются. Спустя 1,5–2 месяца в сыворотке появляются антитела против р24 и оболочечного гликопротеина gp41. При появлении первых симптомов СПИДа количество анти-р24 антител может снижаться, но нарастает виремия и увеличивается содержание р24-антигена.
Хотя традиционным материалом для определения антигенов и антител к ВИЧ продолжают оставаться сыворотка и (или) плазма крови, спектр биологических материалов для таких исследований в настоящее время значительно расширился.
Приобретает широкое распространение метод сбора капиллярной крови из пальца с последующим высушиванием — метод «сухой капли». В сухой капле возможен поиск не только антител, но и антигенов ВИЧ.
Для выявления антител при ВИЧ-инфекции используют иммуноферментный анализ (ИФА) — выявляются суммарные антитела к белкам ВИЧ и иммуноблотинг (ИБ) — выявляются антитела к отдельным белкам.
ИФА — является основным и наиболее широко применяемым методом определения антител к ВИЧ. ИФА довольно специфичен и высокочувствителен, позволяет выявлять вирусспецифические антитела у 95 % инфицированных.
ИБ является фактически конечным верификационным методом в цепи серологических исследований, позволяющих сделать окончательное заключение о ВИЧ-позитивности пациента или отвергнуть таковую.
Антитела к белкам р17 и р24 обнаруживаются примерно у 75 % инфицированных и примерно у половины больных СПИДом. Центр контроля за болезнями (США) предлагает считать реакцию иммуноблота диагностической в том случае, если на мембране выявляются полосы взаимодействия антител хотя бы с двумя из трех конкретных белков — р24, gp41, gp160/120.
Наиболее эффективной реакцией обнаружения вируса в биологических жидкостях является полимеразная цепная реакция (ПЦР). Эффективность ПЦР настолько высока, что можно получить результат, обнаружив ДНК всего одной вирусной частицы. В ПЦР может быть использована ДНК, выделенная из свежеприготовленного материала (кровь, ткани), а также из замороженного, высушенного или фиксированного.
Основным клинико-лабораторным показателем диагностики СПИДа у ВИЧ-инфицированных стало определение CD4+ — уменьшение уровня ниже 200 клеток в 1 мкл является критерием постановки диагноза СПИД. Хотя у 30 % ВИЧ-инфицированных с количеством CD4+ лимфоцитов ниже 200 в мкл отсутствуют клинические проявления, отмечено, что симптомы заболевания у них развиваются в ближайшие 2 месяца.
Методы прямой вирусологической диагностики требуют специальных условий безопасности и пока не могут использоваться при массовом обследовании населения. Они имеют неоспоримое преимущество перед другими методами диагностики ВИЧ-инфекции.
Необходимо подчеркнуть, что диагноз ВИЧ-инфекции должен ставиться комплексно с учетом всех существующих методов диагностики.
Лечение. Существует 4 пути решения проблемы лечения ВИЧ-инфекции:
Разработка этиотропной терапии базируется на ряде принципиальных подходов:
Первичная цель антиретровирусной терапии — максимальная и продолжительная супрессия вирусной нагрузки, восстановление и/или предупреждение нарушений функции иммунной системы, улучшение качества жизни, снижение летальности и смертности инфицированных ВИЧ.
До недавнего времени среди противовирусных препаратов, непосредственно действующих на ВИЧ, использовался только азидотимидин. Этот препарат за счет ингибирования обратной транскриптазы тормозит репликацию ВИЧ-1, ВИЧ-2 и других ретровирусов. Применение азидотимидина позволило снизить летальность, уменьшить количество оппортунистических инфекций в 5 раз. Недостатком терапии азидотимидином является формирование устойчивости вирусов при приеме свыше 6 месяцев. Побочные эффекты азидотимидина касаются, прежде всего, его влияния на гемопоэз. Нейтропения, анемия возникают примерно у 50 % пациентов, у части больных возникает миопатия.
Внедрение аналогов нуклеозидов нового поколения, ингибирующих обратную транскриптазу, синтез ряда ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы коренным образом изменили терапию ВИЧ-инфекции. У 70–80 % терапия позволила добиваться положительного эффекта и перевести процесс в хроническое течение.
К недостаткам ингибиторов обратной транскриптазы относятся быстрое формирование к ним вирусной резистентности, неполное подавление репликации вируса, высокая токсичность. Побочные эффекты проявляются анемией, поражением желудочно-кишечного тракта, неврологической симптоматикой, кожной сыпью.
Ингибиторы протеазы (криксиван, инвираза), проникая в инфицированные вирусом клетки, блокируют активность вирусной протеазы, препятствуют распаду длинных цепей протеинов и энзимов, необходимые ВИЧ для образования новых копий. Они более мощно тормозят репликацию вируса, чем ингибиторы обратной транскриптазы. К этим препаратам быстро формируются устойчивые клоны вирусов и они довольно токсичны.
Современная концепция применения антивирусных препаратов построена на комплексном применении средств с различными точками приложения. Чаще всего прибегают к «тритерапии», включающей комбинацию двух ингибиторов обратной транскриптазы с одним из ингибиторов протеазы. За счет применения «тритерапии» удалось снизить показатель смертности в 3 раза.
Таким образом, достигнуты отчетливые положительные эффекты у больных ВИЧ-инфекцией с момента внедрения активной антиретровирусной терапии, которая позволяет снизить уровень вирусной нагрузки, повысить уровень CD4+ клеток в крови, предотвратить присоединение суперинфекции и перевести заболевание в хроническое течение. Однако этого удается достичь только у 70–80% больных. Даже при положительном эффекте антиретровирусной терапии не прекращается репликация вируса. Даже при самом оптимальном варианте больной должен настроиться на лечение в течение 20–30 лет.
В настоящее время считают, что решение вопроса о восстановлении иммунитета при ВИЧ-инфекции может быть связано с применением цитокинов и сейчас активно в экспериментах на животных изучаются эффекты ИЛ-7 и ИЛ-13.
В 1999 г. в трех публикациях американских исследователей предложены принципиально новые подходы в борьбе с ВИЧ-инфекцией. S.Dowdy (1999) создал белок, вызывающий апоптоз, т.е запрограммированную гибель клеток, инфицированных ВИЧ. Этот белок представляет собой комплекс вирусного протеина продукта гена — tat и фермента каспазы-3. Tat-протеин избирательно проникает в уже инфицированную клетку, а каспаза-3 запускает каскад активации протеолитических ферментов, что вызывает гибель клетки. Полученную молекулу-обманщик автор назвал «троянским конем» и предлагает использовать подобный комплексный белок также для лечения других вирусных заболеваний, например гепатита С и цитомегаловирусной инфекции.
S.Brodie et al. (1999) путем культивирования клеток от ВИЧ-инфицированных получили клоны цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), специфичных к gag-протеину. Затем эти клетки были введены тем же пациентам. После каждой инфузии отмечалось снижение количества инфицированных Т-хелперов. Введенные клетки проникали в лимфатические узлы и концентрировались вокруг инфицированных лимфоцитов.
M.Hellerstein (1999) показал, что ВИЧ может снижать количество CD4-клеток и вызывать иммунодефицит не только поражая имеющиеся Т-хелперы, но и подавляя их регенерацию в лимфоидной ткани. Это означает, что лечебные мероприятия, направленные на стимуляцию обновления пула Т-хелперов, могут оказаться эффективными в предупреждении развития ВИЧ-инфекции. До этого доминировало мнение, что регенерация лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных идет на пределе возможностей и стимулировать ее бессмысленно.
Рассмотрение проблемы лечения СПИДа было бы неполным, если не сослаться на подробно разработанные в настоящее время схемы лечения сопутствующих инфекций, которые осложняют течение основного заболевания. Комплексный подход к лечению ВИЧ-инфекции включает использование высокоактивных антибиотиков широкого спектра действия, применение методов интенсивной терапии, специальный уход и режим.
Профилкатика. Профилактика СПИДа заключается в исключении возможных путей передачи инфекции. Особое внимание следует обратить на исключение сексуальных контактов с лицами, подозрительными на ВИЧ-инфекцию, и с лицами, ведущими беспорядочную половую жизнь. Необходимы тщательное обследование, выбор доноров и приготовление препаратов крови. Скрининг донорской крови значительно снижает опасность передачи инфекции при гемотрансфузиях, хотя полностью ее не предотвращает, поскольку у некоторого количества инфицированных вирус находится в крови, при отсутствии антител. Разработаны подходы к предупреждению заражения ВИЧ-инфекцией больных гемофилией.
В высшей степени существенными является:
Одним из основных мероприятий по профилактике СПИДа во всем мире считается санитарное просвещение, направленное на изменение поведения и гигиенических навыков определенного контингента людей. По мнению большинства исследователей, применение презервативов не является полной гарантией «безопасного секса», а лишь уменьшает опасность заражения.
В целях профилактики следует предостерегать также от совместного пользования зубными щетками, бритвами или другими предметами личной гигиены, через которые может происходить передача крови от одного человека другому.
Только четкие знания широкими кругами населения путей передачи ВИЧ будут стимулировать соблюдение необходимой половой гигиены. Такого мнения, в частности, придерживается Л. Монтанье, который в одном из интервью заявил: «Пока что помешать распространению вируса можно, только неустанно объясняя везде и всюду, как передается СПИД. Больше информации, больше подробностей о болезни. Каждый обязан знать, что происходит. Особое внимание молодым, еще не вступившим в брак. Начинать со школьников, детей, не стесняться рекламировать презервативы».
Зараженным женщинам следует предохраняться от беременности, поскольку инфекция может передаваться плоду и новорожденному ребенку. Одним из главных достижений профилактики ВИЧ-инфекции за последние несколько лет была разработка методов снижения риска передачи ВИЧ от инфицированной матери ребенку во время родов.
СПИД у наркоманов представляет большую опасность для них самих, их сексуальных партнеров и их потенциальных детей. Главная задача профилактики — изменение стиля жизни, пресечение наркомании, применение мер, направленных на пресечение практики внутривенного введения наркотиков, разъяснение опасности использования нестерильных игл, шприцев.
Злоупотребление спиртными напитками, увлечение наркотиками, курение снижают сопротивляемость к инфекционным заболеваниям.
Сейчас уже многим ясно, что ВИЧ-инфекция — одна из важнейших трагических проблем, возникших перед человечеством в конце ХХ века.
ВИЧ-инфекция — это тяжелейшая экономическая проблема. Содержание и лечение больных и инфицированных, разработка и производство диагностических и лечебных препаратов, проведение фундаментальных научных исследований требует колоссальных материальных затрат — решение этих задач уже сегодня стоит миллиарды долларов. Не решена проблема защиты прав больных ВИЧ-инфекцией и инфицированных, их детей.
Проблема ВИЧ-инфекция вошла с нами в ХХI век, мы уже много знаем, но еще больше мы должны знать о СПИДе — о его возникновении, клинических проявлениях, профилактике и лечении.
PAGE 259