Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
9
Системы клеточного обновления
4. РАДИАЦИОННОЕ ПОРАЖЕНИЕ СИСТЕМ КЛЕТОЧНОГО ОБНОВЛЕНИЯ
4.1. Системы клеточного обновления
Наиболее практически важными патогенетическими формами ОЛБ, вызванной общим внешним облучением (см. табл. 2.2), являются костномозговая (включая переходную) и кишечная. Именно при них наблюдается развернутая клиническая картина поражения, и в то же время можно рассчитывать (к сожалению, не всегда) на успех терапевтических мероприятий. При более тяжелых формах лечебными мероприятиями удается лишь временно облегчить состояние пораженного. Критическими системами, повреждение которых определяет особенности течения поражения и причины смертельных исходов при костномозговой и кишечной формах ОЛБ, являются красный костный мозг и эпителий тонкой кишки.
Обе системы относятся к числу так называемых систем клеточного обновления, функционирование которых обеспечивает в организме поддержание постоянного числа функциональных клеток, обладающих короткой продолжительностью жизни. Чтобы понять изменения, наступающие после облучения в этих системах, необходимо предварительно вспомнить принципы их функционирования в нормальных условиях. Сделаем это на примере системы, поддерживающей необходимое для жизнедеятельности организма содержание в крови нейтрофилов.
В основе гранулоцитопоэза лежит пул полипотентных для всех ростков кроветворения стволовых клеток (СКК). Эти клетки отличаются чрезвычайно высоким пролиферативным потенциалом, а большинство дочерних клеток сохраняет свойство полипотентности. Часть потомков СКК может коммитироваться, т.е. приобретать способность к дифференцировке только в направлении в начале ограниченного числа ростков кроветворения, а затем и какого-то одного, например, гранулоцитарного (олиго- и унипотентные стволовые клетки). По мере дифференцировки способность стволовых клеток к самоподдержанию убывает. Морфологически клетки стволового отдела имеют вид малого лимфоцита, и различить их удается лишь по функциональным признакам (способность к образованию клеточных колоний определенного типа, реакция на гемопоэтические ростовые факторы и т.п.).
Унипотентные предшественники дают начало наиболее молодым морфологически распознаваемым клеткам того или иного ростка кроветворения, в нашем случае- нейтрофильного. Вышедшая из стволового отдела клетка-предшественница нейтрофилов открывает в костном мозге пул делящихся-созревающих клеток, проходя через который, предшественники нейтрофилов проделывают 3 - 4 деления, одновременно созревая. В процессе созревания клетки проходят стадии миелобласта, промиелоцита, миелоцита. На стадии миелоцита клетки утрачивают способность к делению, однако в функциональном отношении это еще не полноценные клетки. Чтобы приобрести способность к выполнению своих функций, например, фагоцитоза, клетки должны созреть. Клетки, относящиеся к пулу только созревающих, заканчивают прохождение стадии миелоцита, превращаются в метамиелоциты, затем в палочкоядерные и, наконец, в функционально полноценные сегментоядерные нейтрофилы.
Прохождение клеток через пул деления - созревания занимает у человека 4 - 6 дней, столько же времени клетки созревают без деления. Созревшие функциональные клетки поступают в периферическую кровь; там они циркулируют, в среднем 8 - 10 часов, после чего выходят в ткани, где и разрушаются.
Принципиально сходные процессы характеризуют функционирование всех систем клеточного обновления: образование клеток других ростков кроветворения, эпителиальных клеток кожи и слизистых, сперматогенез (рис. 4.1. ).
4.2. Лучевые изменения в системе гранулоцитопоэза
В результате облучения в системе гранулоцитопоэза происходят следующие изменения. Одним из важных эффектов является приостановка клеточного деления (блок митозов). Чем выше доза облучения, тем продолжительнее этот блок. По выходе из блока часть клеток, в которых не произошла репарация повреждения ядерной ДНК, подвергается репродуктивной гибели. Часть клеток погибает по интерфазному типу. С повышением дозы число погибающих клеток увеличивается. Наиболее радиочувствительны клетки стволового отдела (Do составляет около 1 Гр), и по критерию утраты способности к пролиферации снижение числа стволовых клеток обнаруживается практически сразу после облучения. Что же касается клеток, не способных делиться, то их радиочувствительность сравнительно невысока, клетки сохраняют жизнеспособность, созревают и выходят в периферическую кровь. В результате количество клеток в костном мозге и периферической крови убывает (рис. 4.2). Вначале снижается число наиболее молодых, наиболее радиочувствительных клеток. Затем процесс опустошения захватывает все более и более зрелые отделы, т.к. созревание и выход в кровь созревших клеток продолжаются, а восполнения за счет поступления из пролиферативного пула нет. Наконец, поражение кроветворения приводит к развитию цитопении и в периферической крови, и примерно в это же время – к появлению ведущих клинических проявлений острой лучевой болезни. Если говорить очень схематично, взяв лишь самое главное и забыв на какое- то время о менее существенных связях, то можно сказать, что аутоинфекционные осложнения развиваются прежде всего в результате снижения содержания в крови лейкоцитов, особенно гранулоцитов, а тромбоцитопения - ведущий фактор в развитии повышенной кровоточивости. А это не только основные клинические проявления, но и наиболее частые причины смертельных исходов при костномозговой форме ОЛБ.
В части клеток обнаруживаются морфологические и цитохимические изменения, нарушения активности некоторых ферментов, что свидетельствует о неполной функциональной полноценности таких клеток. Однако в основном клетки крови при острой лучевой болезни выполняют свои функции удовлетворительно , и основной причиной клинических нарушений, связанных с поражением кроветворения, служат не качественные изменения в клетках, а снижение их числа.
Начало снижения содержания в крови отдельных видов функциональных клеток после облучения и срок, когда глубина этого снижения максимальна, зависят, главным образом, от времени, в течение которого клетки – предшественники находятся в составе пулов деления – созревания, только созревания, а также от продолжительности циркуляции в крови созревших клеток. Эти параметры различны как для разных клеточных линий, так и для разных видов животных. Так, например, у человека время прохождения предшественников гранулоцитов через делящийся- созревающий пул занимает 4 - 6 дней, и примерно столько же времени - прохождение через пул созревания. Зрелые гранулоциты циркулируют в крови в среднем всего 8 - 10 часов.
В соответствии с названными сроками нейтропения у человека начинает обнаруживаться, примерно, через 5 сут после облучения, и число гранулоцитов достигает первого минимума за 3 – 4 дня. Продолжительность пребывания в крови человека тромбоцитов оценивается в 6 - 8 дней, и минимальный их уровень достигается через 2 – 2,5 нед.
Длительность жизни эритроцитов в крови составляет 100 – 120 дней. Поражение зрелых клеток при облучении в дозах, составляющих несколько грей, невелико, и поэтому, даже в случае полного прекращения продукции новых эритроцитов, их число в сутки может снизиться примерно на 1 %, и анемия развивается очень медленно (если не возникнет кровотечения).
Продолжительность блока митозов зависит от дозы облучения и составляет от нескольких часов до суток, редко более. После выхода из блока сохранившие жизнеспособность стволовые клетки возобновляют пролиферацию, создавая тем самым основу для восстановления морфологического состава костного мозга, а затем и крови. Это восстановление числа СКК (см. рис. 4.2) можно наблюдать уже тогда, когда в крови только еще начался процесс опустошения. Однако, чтобы процесс восстановления в стволовом отделе реализовался увеличением числа зрелых функциональных клеток, нужно время, которое необходимо как для восстановления достаточного числа самих стволовых клеток, так и для прохождения клеток через отделы деления и созревания.
Помимо сказанного, на ход кривой содержания в крови гранулоцитов влияют и другие факторы. Так, в ближайшие часы после облучения обнаруживается ранний нейтрофильный лейкоцитоз перераспределительного характера - неспецифическая реакция, наблюдаемая при воздействии и других раздражителей. Важное значение имеет так называемый абортивный подъем числа нейтрофилов, наблюдающийся у человека с середины 2-й недели после облучения и сменяющийся еще более глубоким снижением количества этих клеток. Абортивный подъем объясняют возобновлением после выхода из блока пролиферации клеток, способных к ограниченному числу делений, что обеспечивает лишь временное увеличение числа зрелых нейтрофилов. Однако и оно оказывается полезным, сокращая период глубокой нейтропении.
Выраженность цитопении (т.е. глубина, время достижения и продолжительность снижения содержания в крови клеток) нарастает с увеличением дозы облучения.
Поражение кроветворения и связанные с ним последствия получили наименование костномозгового синдрома, который лежит в основе одноименной формы ОЛБ, развивающейся после облучения в дозах 1 - 6 Гр.
4.3. Лучевые изменения в эпителии тонкой кишки
Среди жизненно важных систем на втором месте по радиочувствительности после костного мозга стоит эпителий тонкой кишки. Это принципиально такая же система клеточного обновления, как и костный мозг. На дне крипт находятся стволовые клетки. Потомки стволовых клеток делятся и дифференцируются, продвигаясь при этом к границе между криптой и ворсинкой. На этом уровне клетки становятся функционально зрелыми, но продолжают движение к верхушке ворсинки, где заканчивают жизненный цикл, слущиваясь в просвет кишки. Период прохождения энтероцитов в системе обновления тонкой кишки составляет около трех суток.
При облучении, как и в костном мозге, гибнут, в первую очередь, стволовые и другие делящиеся клетки, тогда как неделящиеся (только созревающие и зрелые) продолжают свой путь к верхушкам ворсинок. При отсутствии пополнения новыми клетками из стволового отдела стенки крипт и ворсин обнажаются. Это явление получило название денудации (оголения) слизистой. Денудация тонкой кишки сопровождается резким снижением всасывающей способности слизистой. В результате теряется значительное количество воды и электролитов. Во внутреннюю среду проникают эндотоксины и кишечная микрофлора. Клинические проявления кишечного синдрома и смертельные исходы при нем- прямое следствие этих процессов.
Эпителий тонкой кишки менее радиочувствителен по сравнению с костномозговыми клетками. Поэтому при гамма-облучении несовместимое с жизнью его поражение происходит при более высоких дозах, чем дозы, достаточные для развития костномозгового синдрома. Это связано, прежде всего, с более высокой способностью стволовых энтероцитов по сравнению с кроветворными клетками к репарации сублетальных лучевых повреждений ДНК. Возникновение кишечной формы ОЛБ характерно для воздействия доз гамма- облучения 10- 20 Гр. Менее резко выраженные проявления поражения кишки могут наблюдаться и при меньших дозах.
С другой стороны, более быстрое прохождение клеток по системе обновления эпителия тонкой кишки определяет более раннее проявление его поражения по сравнению с костномозговым синдромом. При кишечной форме ОЛБ смерть может наступить иногда уже в конце первой недели после облучения, когда еще не успеют развиться проявления, зависящие от повреждения костного мозга . Если смерть не наступает в характерные для нее сроки, эпителий довольно быстро восстанавливается, однако в последующем развивается выраженный костномозговой синдром, приводящий чаще всего к летальному исходу.
Вероятность благоприятного исхода как при костномозговом, так и при кишечном синдромах, зависит, прежде всего, от состояния стволового отдела соответствующих критических систем, в значительной степени от количества сохранившихся после облучения стволовых клеток этих систем.