Поможем написать учебную работу
Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.

Предоплата всего

Подписываем
Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
ЗАТВЕРДЖЕНО Наказ Міністерства охорони здоровя України _______________ № ______ |
КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ ЛІКУВАННЯ ДІТЕЙ
ІЗ САРКОМОЮ ЮІНГА/ПНЕП
МКХ 10 - С.40
МКХ 10 - С.41
Даний клінічний протокол складений з урахуванням протоколу „EURO E.W.I.N.G. 99”, розробленого у рамках „European Ewing Tumor Working Initiative of National Groups” для лікування дітей із пухлинами родини саркоми Юінга (СЮ), а також із примітивною нейроектодермальною пухлиною кісток ПНЕП. На теперішній час доведеними вважається єдиний гістогенез даних новоутворень, які є похідними від первинних нейроектодермальних клітин, перебігають з переважним ураженням кісток і складають до 22 % всіх первинних пухлин кісток у дітей. Віковий пік захворювання друга декада життя, частота зустрічаємості 0,6-1 випадків на 1 млн. дитячого населення. Серед тих, що захворіли, співвідношення хлопчики/дівчата дорівнює 1,7:1.
СЮ/ПНЕП мають схожі морфологічні та імунохімічні ознаки, ідентичні цитогенетичні особливості. З останніх безумовну практичну діагностичну значущість мають: реципроктна транслокація хромосом t (11, 12) та t (21, 22) та наявність МІС-2 онкогенну (позитивна реакція на CD-99). За морфологічними ознаками СЮ/ПНЕП відносять до групи так званих „дрібноклітинних круглоклітинних злоякісних пухлин дитячого віку”. Диференційна діагностика з іншими новоутвореннями даної групи (злоякісними лімфомами, нейробластомою, рабдоміосаркомою) є принциповим моментом діагностики, що потребує застосування додаткових імуногістохімічних досліджень.
При СЮ/ПНЕП первинне ураження кісток спостерігається в 87 % випадків. Кістки кінцівок та тулуба уражаються у 53 % та 47 % випадків відповідно. При локалізації в області тулуба 45 % складають пухлини тазу. Первинні ураження кісток грудної клітини, хребта та черепа становлять 34 %, 12 % та 9 % відповідно. Переважна локалізація СЮ кінцівок дистальні відділи діафізів (58 % випадків). При ПНЕП у 74 % первинних хворих пухлина локалізується в області тулуба, переважно грудної клітки.
Враховуючи високу схильність до генералізації пухлини даної групи розцінюють як системне захворювання. первинно-метастатичні форми становлять 20-23 %, близько 89 % дітей мають мікро метастази. Типовим є метастазування у легені (38 %-45 %), інші кістки (31 %), кістковий мозок (11 %), лімфатичні вузли (7 %). Тип метастазування переважно гематогенний.
Новоутворення сімейства сарком Юінга відносяться до пухлин, що мають високу чутливість як до цитостатиків, так і до променевої терапії (ПТ). Чутливість PNET вважають дещо нижчою, що впливає на прогноз. Лікування СЮ/PNET за сучасними протоколами є комплексним (ПХТ, ПТ, оперативне втручання) або комбінованим (ПХТ, операція), включає наступні обовязкові етапи: неоадювантна або індукційна ПХТ; „локальний контроль” (операція та/або ПТ); адювантна (консолідуюча) ПХТ.
За вимогами більшості сучасних програм останній етап передбачає інтенсифікацію терапії, зокрема проведення мегадозової ПХТ з ауто- або аллогенною трансплантацією стовбурових клітин периферичної крові (СКПК) або кісткового мозку для прогностично неблагоприємних, перш за все первинно-метастатичних форм захворювання.
При лікуванні за сучасними програмами, в тому числі за протоколом „EURO E.W.I.N.G. 99”, рівень 3-5 річного безрецидивного виживання в середньому досягає 65 %-74 % при локальних формах захворювання. при первинно-метастатичних формах у разі застосування мегадозової ПХТ із трансплантацією СКПК/КМ рівень виживаності становить близько 35 %, без останньої 10 %-22 %.
Показання для застосування протоколу
Лікуванню за даною програмою підлягають діти віком до 18 років з встановленим діагнозом СЮ/ПНЕП з первинним ураженням кісток.
Увага! Діти з екстраосальними формами СЮ/ПНЕП лікуються за клінічним протоколом для лікування для сарком мяких тканин.
Остаточно визначеним вважається діагноз, верифікований на підставі гістологічного дослідження пухлини, доповненого імуногістологічним дослідженням.
Необхідними умовами початку лікування є
Стандартизованій терапії не підлягають діти з раковою кахексією ІІІ-ІV ступеню.
Діагностика
Обєм первинного обстеження хворого повинен бути достатнім для вирішення нижче означених задач: морфологічна верифікація діагнозу, встановлення стадії процесу та „групи ризику” хворого, оцінка стану життєво-важливих органів та систем (враховуючи необхідність інтенсивної ПХТ).
Морфологічна верифікація здійснюється на підставі тільки гістологічного дослідження пухлини. Матеріал отримується за допомогою голкової біопсії, трепан-біопсії або відкритої біопсії.
Увага! При визначенні місця біопсії враховується вірогідний операційний доступ, оскільки місце біопсії повинно включатись в зону видалення при хірургічному втручанні. При проведенні ПТ місце біопсії повинно попадати в зону опромінення.
Принциповим є проведення диференціальної діагностики з новоутвореннями групи „дрібноклітинних круглоклітинних пухлин” іншого гістогенезу, зокрема неходжкінських лімфом, нейробластоми, рабдоміосаркоми, що потребує імуногістохімічних або імуноциохімічних досліджень (реакції на загальний лейкоцитарний антиген CD-45, цитокератин, десмін, NSE, S100 тощо). Патогномічним для СЮ/ПНЕП вважається позитивна реакція на mic-2-онкоген (CD-99).
Для проведення означених досліджень в сумнівних випадках гістологічний матеріал (парафінові блоки. скельця, та/або нативний матеріал у формаліні) направляється в патоморфологічні лабораторії лікувальних закладів IV рівня аккредитації.
Визначення стадії хвороби та групи ризику хворого потребує наступного обєму обовязкових обстежень:
Увага! Місце біопсії кісткового мозку не повинно співпадати з осередком первинного ураження кісток.
По показанням проводиться:
Мета етапних обстежень обєктивна оцінка ефективності лікування, зокрема «відповіді» на цитостатичну терапію, що має значення для стратифікації хворих, вибору типу оперативного втручання і корекції загального плану лікування.
Зведені дані щодо комплексу обстеження хворих на етапах лікування наведені у табл. № 1.
Стратифікація хворих по «групах ризику» здійснюється на підставі урахування наступних прогностичних факторів:
Для СЮ/ПНЕП визначення стадії захворювання за класифікацією TNM для злоякісних пухлин кісток є обовязковим, але для прогнозу та визначення тактики лікування принциповим обовязковим є розподіл хворих на наступні групи за ступенем розповсюдженості захворювання:
а) локальні форми;
б) первинно-метастатичні форми з ураженням легенів та/або плеври, але не інших органів;
в) інші первинно-метастатичні форми захворювання (мультифокальні ураження кісток, метастатичне ураження кісткового мозку, лімфатичних вузлів тощо).
Чітка кореляція даного показника з прогнозом захворювання вважається доведеним фактом. Прогностично несприятливими вважаються варіанти захворювання при обмі пухлини ≥200 мл3.
Обєм пухлини (v) розраховується по формулам:
V(ml3) = a : b : c ∙ 0,52
б) для пухлин із незначним мякотканинним компонентом або без нього ( тільки внутрішньокісткове ураження), тобто для так званих «циліндричних» пухлин
V(ml3) = a : b : c ∙ 0,78
а розмір пухлини по довжині
в передньо-поперековий розмір
с боковий розмір
Показники а, в та с визначаються на підставі тільки КТ дослідження, оскільки стандартне рентгенологічне дослідження та/або Допплер-УЗД дослідження не дають змоги точно визначити розмір мякотканинного компоненту пухлини.
Оцінюється за наступними показниками:
б) Терапевтичний патоморфоз пухлини визначається за методом Havos на підставі патогістологічного дослідження операційного матеріалу.
Увага! За міжнародними критеріями «позитивною відповіддю», що корелює з благоприємним прогнозом вважають тільки патоморфоз IV (не виявлено життєздатних клітин) або III ступеню (<10 % життєздатних клітин). Всі інші варіанти патоморфозу II та I ступенів за Havos розцінюються як «негативна відповідь» (прогноз несприятливий).
Стратифікація хворих по групах ризику
R-1. a) Локальна форма будь-якого обєму, добра «відповідь» на ПХТ, добрий терапевтичний патоморфоз.
б) Локальна форма “V” <200 ml3, радикальне видалення пухлини після ПХТ та передопераційної ПТ, добрий терапевтичний патоморфоз.
в) Локальна форма “V” <200 ml3, добра клінічна «відповідь» на ПХТ, нерадикальна операція після ПХТ, добрий патоморфоз.
R-2. а) Локальна форма будь-якого обєму, радикальне втручання після ПХТ, поганий терапевтичний патоморфоз.
б) Локальна форма “V” >200 ml3, погана клінічна «відповідь» на ПХТ, радикальне видалення після ПХТ в поєднанні з ПТ, будь-який терапевтичний патоморфоз.
в) Локальна форма будь-якого обєму, погана «відповідь» на ПХТ, нерадикальна операція після ПХТ та ПТ, поганий патоморфоз.
г) Локальна форма будь-якого обєму, нерезектабельна після ПХТ та ПТ, але не має даних за прогресування.
д) Локальна форма будь-якого обєму, добра або погана «відповідь» на індукційну терапію, на етапі «локального» контролю використовується тільки ПТ.
R-3 - Всі пацієнти з метастатичним ураженням плеври та/або легенів.
Увага! Пацієнти з первинним локальним ураженням ребер, інтраторакальним мякотканинним компонентом та супутнім плевритом до цієї групи не відносяться. Плеврит не вважається метастатичним, процес розцінюється як місцеворозповсюджений.
R-4 Всі пацієнти з первинним мультифокальним ураженням кісток та поза легеневими метастатичними формами захворювання (метастатичне ураження кісткового мозку, лімфатичних вузлів тощо).
Алгоритми лікування дітей з СЮ/ПНЕП означених груп ризику наведені на схемах 1-4. Нижче наводяться режими ПХТ, що застосовуються у даному стандарті.
VIDE
Вінкристин (VCR) 1, 5 мг/м2 (макс. 2 мг) в/в струменево, 1 день.
Іфосфамід (IFO) 3000 мг/м2, інфузія 1-3 год., 1, 2, 3 дні.
+ МЕСНА - 3000 мг/м2, інфузія 24 год., 1, 2, 3 та 4 дні.
- 1000 мг/м2, в/в струменеві 1 год. перед початком введення Іфосфаміду, 1 день.
Доксорубіцин (DOX) 20 мг/м2, в/в інфузія, 4 год., 1, 2, 3 д.
Етопозид (ETO) 150 мг/м2, в/в інфузія, 1 год., 1, 2, 3 д.
Увага! Рекомендована концентрація при розчинені ЕТО 0,4 мг/мл розчину. В якості розчинника використовується фізіологічний розчин!!!
VAI
Вінкристин (VCR) 1, 5 мг/м2 (макс. 2 мг) в/в, 1 д.
Актиноміцин-Д (дактіноміцин) (А) 0,75 мг/м2, в/в, струменево, 1, 2, 3 дні.
Іфосфамід (IFO) 3000 мг/м2, інфузія 1-3 год., 1, 2, 3 дні.
+ МЕСНА - 3000 мг/м2, інфузія 24 год., 1, 2, 3 та 4 дні.
- 1000 мг/м2, в/в струменеві 1 год. перед початком введення Іфосфаміду, 1 день.
VAC
Вінкристин (VCR) 1, 5 мг/м2 (макс. 2 мг) в/в, струменеві, 1 день.
Актиноміцин-Д (дактіноміцин) (А) 0,75 мг (750 мкг)/м2, в/в, струменево, 1, 2, 3 дні.
Циклофосфамід (CYC) 1500 мг/м2 в/в, інфузія 1-3 год., 1 день.
+ МЕСНА 500 мг/м2 в/в струменеві, 1 год. перед CYC
1500 мг, інфузія 24 год., 1, 2, 3 д.
Загальні правила щодо проведення поліхіміотерапії та модифікації доз цитостатиків
Умови початку блоків цитостатичної терапії:
Показники функціонування життєвоважливих органів та систем (серце, печінка, нирки) повинні оцінюватись перед кожним блоком.
Увага! Для дітей віком ≤1 р. та вагою ≤10 кг дози цитостатиків становлять 66 % стандартної розрахункової дози, або розраховуються на кг ваги (див. табл. № 2 ).
Для підлітків з площиною тіла > 2 м2 дози цитостатиків розраховуються на площу 2м2. Для дітей з ожирінням дози цитостатиків розраховуються на кг ваги.
Увага! Для деяких цитостатиків максимальні дози становлять:
вінкристину 2,0 мг/курс (блок)
дактіноміцину (актіноміцину)-Д 1500 мкг/добу (1,5 мг)
У разі, якщо після блоку цитостатичної терапії спостерігались:
то у наступному блоці ПХТ доза вепезіду має бути редукована на 20 % від розрахункової. У разі повторення вищеозначених ускладнень доза вепезиду редукується ще на 20 %, а в подальшому при повторенні ускладнень вепезид може бути виключеним з блоків ПХТ. При цьому на етапі індукційної ПХТ дози іфосфаміду та доксорубіцину рекомендується залишати незмінними, модифікуються лише у разі появлення кардіотоксичності, нефротоксичності або нейронтоксичності згідно загальних.
На етапі консолідуючої ПХТ в разі проявів вищеозначеної токсичності іфосфамід/циклофосфан та дактіноміцин зменшуються на 20 %.
Оцінка ступеню проявів токсичності здійснюється за загальноприйнятими критеріями ВОЗ.
Колонієстимулюючі ростові фактори (Г-КСФ, ГМ-КСФ) в дозі 5 мкг/кг підшкірно або в/м призначаються в разі:
Увага! На етапі 3-4 блоку індукційної ПХТ всім пацієнтам обовязково проводиться процедура колекції стовбурових клітин периферичної крові, що потребує спеціальної тактики ведення хворих! Лікування здійснюється у закладах IV рівня.
Променева терапія
Показання для передопераційної променевої терапії (ПТ):
Передопераційна ПТ проводиться паралельно з 5-6 блоком індукційної ПХТ. При наявності мієлосупресії допускається проводити ПТ після 6 блоків неоадювантної ПХТ. При наявності значної компресії спинного мозку паралельно з 3-4 блоками VIDE.
Стандартним вважається режим опромінення: одна фракція на день, пять разів на тиждень, разова доза 1,8-2,0 Гр.
При опроміненні трубчастих кісток в разі інтрамедулярного поширення пухлини та/або “skiр”-метастазах опромінюється вся кістка до СОД 45 Гр з доведенням дози до 54,4 Гр безпосередньо на осередок первинної пухлини. Епіфізарні зони росту мають бути по можливості захищені.
Поле опромінення повинно включати всю визначену до початку ПХТ зону пухлинного ураження та додатково 2 см. Виключення складають пухлини тазу та грудної стінки, де опромінюється тільки залишкова пухлина.
Увага! Пацієнти груп ризику, для яких на стадії адювантної ХТ передбачається мегедозова/субмегадозова ПХТ, отримують ПТ на плоскі кістки тулуба (таз, грудина, ребра тощо) не раніше 8-10 тижня після означеної терапії! Рання ПХТ не проводиться. Якщо рання ПТ для пацієнта є безальтернативним методом лікування необхідна корекція плану подальшої терапії з відповідними установами IV рівня!!!
Післяопераційна ПХТ
Починається на 21 день після оперативного втручання, після 7-го курсу ПХТ або одночасно з останнім.
Показання:
ПТ не показана в разі виконання широкої резекції або радикальної операції при доброму терапевтичному патоморфозі.
ДОДАТКИ
Правила розрахунку доз цитостатиків на одиницю ваги
Дактиноміци (актиноміцин-Д) |
0,75 мг/м2 |
0,025 мг/кг |
Циклофосфамід |
1500 мг/м2 |
50,00 мг/кг |
Доксорубіцин |
20 мг/м2 |
0,67 мг/кг |
Етопозид |
150 мг/м2 |
5,0 мг/кг |
Іфосфамід |
3000 мг/м2 |
100 мг/кг |
вінкрістін |
1,5 мг/м2 |
0,05 мг/кг |
Рекомендовані строки та обсяг контрольних обстежень хворих, що закінчили лікування
Методи обстеження |
Роки після закінчення лікування |
|||
1 |
2 |
3 |
4-5 |
|
|
1 р./міс. |
1 р./2 міс. |
1 р./4 міс. |
1 р./6 міс. |
|
1 р./3 міс. |
1 р./3 міс. |
1 р./6 міс. |
1 р./рік |
|
1 р./3 міс. |
1 р./6 міс |
1 р./рік (локальні форми) 1 р./6 міс. (метаст. форми) |
1 р./рік |
локальні форми метаст. форми |
1 р./рік 1 р./6 міс. |
1 р./рік 1 р./6 міс. |
- 1 р./рік |
- - |
|
1 р./міс. |
1 р./3 міс. |
1 р./4 міс. |
1 р./6 міс. |
|
1 р./3 міс. |
1 р./6 міс. |
1 р./6 міс. |
1 р./рік |
Директор Департаменту материнства,
дитинства та санаторного забезпечення Р.О. Моісеєнко