Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
*** Взято с http://doctoraspirin.narod.ru ***
В.В. Майский
Фармакология
Учебное
пособие
I-часть
Москва 2003 г.
Оглавление
ВВЕДЕНИЕ
I ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
АФАРМАКОКИНЕТИКА..
1. Всасывание (абсорбция)
2. Распределение
3. Депонирование.
4. Биотрансформация
5. Выведение (экскреция)
Б ФАРМАКОДИНАМИКА
В ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОДИНАМИКУ И ФАРМАКОКИНЕТИКУ
1. Свойства веществ (химическое строение, физико-химические свойства, дозы)
2. Свойства организма (пол, возраст, генетические особенности,
функциональное состояние, патологическое состояние)
3. Порядок назначения лекарств (время назначения, повторное
применение, комбинированное применение)
Г. ПОБОЧНОЕ И ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ.
II. ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
А. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
Глава 1. Средства, угнетающие чувствительные нервные окончания
или препятствующие действию на них раздражающих веществ
1.1. Местные анестетики
1.2. Вяжущие средства
1.3. Адсорбирующие средства
Глава 2. Вещества, возбуждающие чувствительные нервные окончания
2.1. Раздражающие средства
Б. ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы
А. Средства, стимулирующие холинергические синапсы
3.1. Холиномиметики
3.2. Антихолинэстеразные вещества
Б. Средства, блокирующие холинергические синапсы
3.3. Вещества, уменьшающие высвобождение ацетилхолина
3.4. М-холиноблокаторы
3-5. Ганглиоблокаторы
3.6. Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы
Глава 4. Вещества, действующие на адренергические синапсы
А. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
4.1. Адреномиметики
4.2. Симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия
Б. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
4.3. Адреноблокаторы
4.4. Симпатолитики
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ
НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
Глава 5. Средства для наркоза
5.1. Средства для ингаляционного наркоза
5.2. Средства для неингаляционного наркоза
Глава 6. Этиловый спирт
Глава 7. Снотворные средства
7.1. Снотворные средства с ненаркотическим типом действия
7.2. Снотворные средства с наркотическим типом действия
Глава 8. Противоэпилептические средства
Глава 9. Противопаркинсонические средства........................................
Глава 10. Вещества с анальгетической активностью.............................
10.1. Опиоидные (наркотические) анальгетики..................................
10.2. Неопиоидные средства центрального действия.........................
10.3. Препараты смешанного действия................................................
10.4. Нестероидные противовоспалительные средства (ненаркотические анальгетики
10.5. Средства, применяемые при мигрени.........................................
Глава 11. Аналептики...................................: ..........................................
Глава 12. Психотропные средства.......................................................
12.1 Нейролептики (антипсихотические средства) ...........................
12.2. Антидепрессанты...........................................................................
12.3. Соли лития.....................................................................................
12.4. Анксиолитики (транквилизаторы)...............................................
12.5. Седативные средства.....................................................................
12.6. Психостимуляторы........................................................................
12.7. Ноотропные средства (нейрометаболические стимуляторы)...
Глава 13. Средства, влияющие на функции органов дыхания.............
13.1. Стимуляторы дыхания..................................................................
13.2. Противокашлевые средства..........................................................
13.3. Отхаркивающие средства..............................................................
13.4. Средства, применяемые при бронхиальной астме....................
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
Глава 14. Средства, применяемые при сердечной недостаточности ...
14.1. Средства, уменьшающие нагрузку на сердце.............................
14.2. Кардиотонические средства.........................................................
Глава 15. Противоаритмические средства..............................................
15.1. Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии.....
15.2. Средства, применяемые при брадиаритмиях и блокадах сердца ....
Глава 16. Средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения
16.1. Средства, применяемые при стенокардии (антиангинальные средства)
16.2. Средства, применяемые при инфаркте миокарда.....................
ВВЕДЕНИЕ
Фармакология — наука о взаимодействии лекарственных веществ с организмом и о путях изыскания новых лекарственных средств.
Действие лекарственных средств на организм обозначают тер мином «фармакодинамика». Это понятие включает фармакологи ческие эффекты, механизмы действия, локализацию действия, виды действия.
Влияние организма на лекарственные вещества относят к поня тию «фармакокинетика», которое включает всасывание, распреде ление, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ из организма.
Фармакодинамику и фармакокинетику фармакологи изучают в опытах на животных, используя фармакологические, физиологи ческие, биохимические и патофизиологические экспериментальные методы. Кроме того, о фармакодинамике и фармакокинетике ле карственных веществ судят, исследуя их свойства при применении в клинике. Такие данные относятся к области клинической фарма кологии.
В фармакологических лабораториях ведется также работа по изыс канию новых лекарственных средств. Основным их источником является химический синтез. Часть веществ извлекают из расти тельного и животного сырья, продуктов жизнедеятельности микро организмов. В последние годы появились рекомбинантные препа раты (препараты эндогенных веществ, полученные методами генной инженерии), препараты моноклональных антител.
К новым лекарственным средствам предъявляют высокие требо вания (особенно к их безопасности). Каждый новый лекарствен ный препарат исследуют очень подробно; такие исследования дос тупны только крупным фармакологическим лабораториям.
Если при лабораторных исследованиях нового средства получа ют хорошие результаты, материалы исследования передают в Науч ный центр экспертизы и государственного контроля лекарствен ных средств, по заключению которого Минздрав РФ дает разрешение для клинических испытаний вещества. Только после успешных кли нических испытаний принимают решение о промышленном про изводстве нового лекарственного препарата.
В настоящее время большое количество лекарств импортируется из других стран. Многие лекарственные препараты производятся одновременно рядом фирм, и каждая фирма дает препарату свое название. Поэтому один и тот же препарат может поступать в апте ки под разными названиями. В то же время для большинства ле карств существуют международные названия, которые обычно ука зываются на упаковке препарата после его фирменного названия. Так как запомнить все фирменные названия лекарственных препа ратов невозможно, надо ориентироваться прежде всего на их меж дународные названия.
В курсе фармакологии выделяют «Общую фармакологию», в ко торой рассматриваются общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики, а также «Частную фармакологию», содержа щую сведения об отдельных группах лекарственных веществ и от дельных лекарственных препаратах.
В качестве прикладного раздела приводится «Общая рецептура (правила выписывания в рецептах основных лекарственных форм).
I. Общая фармакология
А. Фармакокинетика
Фармакокинетика — всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ.
Все эти процессы связаны с проникновением лекарственных веществ через клеточную (цитоплазматическую) мембрану. Основ ные способы проникновения веществ через клеточную мембрану: пассивная диффузия, фильтрация, активный транспорт, облегчен ная диффузия, пиноцитоз.
Пассивная диффузия - проникновение веществ через мембрану в любом ее месте по градиенту концентрации (если с одной стороны мембраны концентрация вещества выше, чем с дру гой стороны, вещество проникает через мембрану в сторону мень шей концентрации). Так как мембраны состоят в основном из ли-пидов, путем пассивной диффузии через клеточную мембрану легко проникают липофильные неполярные вещества, т.е. вещества, ко торые хорошо растворимы в липидах и не несут электрических за рядов. Наоборот, гидрофильные полярные вещества (вещества, хо рошо растворимые в воде и имеющие электрические заряды) путем пассивной диффузии через мембрану практически не проникают.
Многие лекарственные вещества являются слабыми электролита ми — слабокислыми соединениями или слабыми основаниями. В ра створе часть таких веществ находится в неионизированной (неполяр ной) форме, а часть — в виде ионов, несущих электрические заряды. Ионизация кислых соединений происходит путем их диссоциа ции.
Ионизация оснований происходит путем их протонирования.
Путем пассивной диффузии через мембраны проникает неиони-зированная (неполярная) часть слабого электролита. Таким обра зом, пассивная диффузия слабых электролитов обратно пропорци ональна степени их ионизации.
В кислой среде увеличивается ионизация оснований, а в щелоч ной среде — ионизация кислых соединений. Однако при этом сле дует учитывать показатель рКа — отрицательный логарифм константы ионизации. Численно рКа равен рН, при котором ионизирована половина молекул соединения.
Значения рКа для разных кислот и разных оснований могут су щественно различаться. Можно предположить, например, что аце тилсалициловая кислота (аспирин) при рН 4,5 будет мало диссоци ировать. Однако для ацетилсалициловой кислоты рКа = 3,5, и результат получается неожиданным.
Для определения степени ионизации используют формулу Henderson-Hasselbalch:
Следовательно, при рН 4,5 ацетилсалициловая кислота почти полностью диссоциирована.
Фильтрация. В клеточной мембране имеются водные кана лы (водные поры), через которые проходит вода и могут проходить растворенные в воде гидрофильные полярные вещества, если раз меры их молекул не превышают диаметра каналов. Этот процесс называют фильтрацией.
Так как через водные каналы цитоплазматической мембраны нет постоянного однонаправленного движения воды, ряд авторов счи тают, что через водные каналы гидрофильные полярные вещества
проникают путем пассивной диффузии по градиенту концентра ции (пассивная диффузия в водной фазе).
Однако диаметр водных каналов цитоплазматической мембраны очень мал - 0,4 нм, поэтому большинство лекарственных веществ через эти каналы не проходят.
Фильтрацией называют также прохождение воды и растворен ных в ней веществ через межклеточные промежутки. Путем фильт рации через межклеточные промежутки проходят гидрофильные полярные вещества. Степень их фильтрации зависит от величины межклеточных промежутков.
В эндотелии сосудов мозга межклеточные промежутки отсутству ют и фильтрация большинства лекарственных веществ невозмож на. Эндотелий сосудов мозга образует барьер, который препятству ет проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в мозг, — гематоэнцефалический барьер.
В некоторых областях головного мозга имеются «дефекты» гематоэнцефалического барьера, через которые возможно прохождение гидрофильных полярных веществ. Так, в area postrema продолгова того мозга гидрофильные полярные вещества могут проникать в триггер-зону рвотного центра.
Некоторые гидрофильные полярные вещества проникают через гематоэнцефалический барьер путем активного транспорта (напри мер, леводопа).
Липофильные неполярные вещества легко проходят через гема тоэнцефалический барьер путем пассивной диффузии.
В эндотелии сосудов периферических тканей (мышцы, подкож ная клетчатка, внутренние органы) межклеточные промежутки до статочно велики и большинство гидрофильных полярных лекар ственных веществ легко проходят через них путем фильтрации. При внутривенном введении эти вещества быстро проникают в ткани. При подкожном, внутримышечном введении вещества проникают из тканей в кровь и распространяются по организму.
В желудочно-кишечном тракте промежутки между клетками эпи телия слизистой оболочки невелики и фильтрация веществ ограни чена, поэтому в желудочно-кишечном тракте гидрофильные поляр ные соединения всасываются плохо. Так, гидрофильное полярное соединение неостигмин (прозерин) под кожу вводят в дозе 0,0005 г, а для получения сходного эффекта при приеме внутрь требуется до за 0,015 г.
Липофильные неполярные вещества в желудочно-кишечном трак те хорошо всасываются путем пассивной диффузии.
Активный транспорт — транспорт лекарственных веществ через мембраны с помощью специальных транспортных систем. Такими транспортными системами обычно являются фун кционально активные белковые молекулы, встроенные в цитоплазматическую мембрану. Лекарственное вещество, имеющее аффи нитет к транспортной системе, соединяется с местами связывания этой системы с одной стороны мембраны; затем происходит кон-формация белковой молекулы и вещество высвобождается с другой стороны мембраны.
Активный транспорт избирателен, насыщаем, требует затрат энергии, может происходить против градиента концентрации.
Облегченная диффузия— перенос вещества через мем браны специальными транспортными системами по градиенту кон центрации без затрат энергии.
Пиноцитоз - впячивания клеточной мембраны, окружаю щие молекулы вещества и образующие вакуоли, которые проникают через клетку и высвобождают вещество с другой стороны клетки.
1. Всасывание (абсорбция)
При большинстве путей введения лекарственные вещества, преж де чем они попадут в кровь, проходят процесс всасывания.
Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и па рентеральные (помимо пищеварительного тракта) пути введения лекарственных веществ.
Энтеральные пути введения — введение веществ под язык, внутрь, ректально. При этих путях введения вещества всасываются в ос новном путем пассивной диффузии. Поэтому хорошо всасываются липофильные неполярные вещества и плохо - гидрофильные по лярные соединения.
При введении веществ под язык (сублингвально) всасыва ние происходит быстро и вещества попадают в кровь, минуя пе чень. Однако всасывающая поверхность невелика и таким путем можно вводить только высокоактивные вещества, назначаемые в малых дозах. Например, сублингвально применяют таблетки нит роглицерина, содержащие 0,0005 г нитроглицерина; действие на ступает через 1—2 мин.
При назначении веществ внутрь (per os) лекарственные сред ства (таблетки, драже, микстуры и др.) проглатывают; всасывание веществ происходит в основном в тонком кишечнике.
Из тонкого кишечника вещества через систему воротной вены попадают в печень и только затем - в общий кровоток. В печени многие вещества подвергаются превращениям (биотрансформация); некоторые вещества выделяются из печени с желчью. В связи с этим в кровь может попасть лишь часть вводимого вещества; ос тальная часть подвергается элиминации при первом прохождении (пас саже) через печень.
Лекарственные вещества могут неполностью всасываться в ки шечнике, подвергаться метаболизму в стенке кишечника. Поэтому часто используют более общий термин — «пресистемная элимина ция».
Количество неизмененного вещества, попавшего в общий кро воток, в процентном отношении к введенному количеству обозна чают термином «биодоступность». Например, биодоступность про-пранолола 30%. Это означает, что при приеме внутрь в дозе 0,01 г (10 мг) только 0,003 г (3 мг) неизмененного пропранолола попадает в кровь.
Для определения биодоступности лекарственное вещество вводят в вену (при внутривенном введении биодоступность вещества — 100%). Через определенные интервалы времени определяют концентрации вещества в плазме крови и строят кривую изменения концентрации вещества во времени. Затем ту же дозу вещества назначают внутрь, определяют концентрации вещества в крови и строят кривую кон центрация-время (рис. 1).
Измеряют площади под кривыми - AUC (Area Under the Curve). Биодоступность — F (Fraction) определяют как отношение AUC при назначении внутрь к AUC при внутривенном введении и обознача ют в процентах
При одинаковой биодоступности двух веществ скорость их по ступления в общий кровоток может быть различной. Соответствен но различными будут время достижения пиковой концентрации, максимальная концентрация в плазме крови, величина фармаколо гического эффекта. В связи с этим вводят понятие «биоэквивален тность». Биоэквивалентность двух веществ означает сходные био доступность, пик действия, характер и величину фармакологического эффекта.
Некоторые лекарственные средства вводят ректально (в пря мую кишку) в виде ректальных суппозиториев (свечей) или лекар ственных клизм. При этом 50% вещества после всасывания попадает в кровь, минуя печень.
Время, ч
Рис. 1. Биодоступность лекарственного вещества
Биодоступность (F - Fraction) определяется как отношение площадей под кривыми
концентрация - время (AUC) при приеме вещества внутрь и введении внутривенно.
Парентеральные пути введения — введение веществ, минуя пище варительный тракт. Наиболее употребительные парентеральные пути введения - в вену, под кожу, в мышцы.
При внутривенном введении лекарственное вещество сра зу попадает в кровь; действие вещества развивается очень быстро, обычно в течение 1—2 мин. Чтобы не создавать в крови слишком высокой концентрации вещества, большинство лекарственных средств перед внутривенным введением разводят в 10—20 мл изото нического (0,9%) раствора натрия хлорида или изотонического (5%) раствора глюкозы и вводят медленно — в течение нескольких ми нут. Нередко лекарственные вещества в 250—500 мл изотоническо го раствора водят в вену капельно, иногда в течение многих часов.
В вену нельзя вводить масляные растворы и взвеси (суспензии) в связи с опасностью закупорки сосудов (эмболии). Однако внутри венно иногда вводят небольшие количества гипертонических растворов (например, 10—20 мл 40% раствора глюкозы), которые быстро разводятся кровью.
При внутримышечном введении (чаще всего в мышцы яго дицы) вещества могут всасываться путем пассивной диффузии и пу тем фильтрации ( через межклеточные промежутки в эндотелии кро веносных сосудов). Таким образом, внутримышечно можно вводить и липофильные неполярные, и гидрофильные полярные соединения.
В мышцы нельзя вводить гипертонические растворы и раздра жающие вещества. В то же время, в мышцы вводят масляные ра створы и взвеси (суспензии). При введении взвеси в мышце созда ется депо препарата, из которого лекарственное вещество может медленно и длительно всасываться в кровь.
При подкожном введении (в подкожную жировую клетчат ку) вещества всасываются так же, как и при внутримышечном вве дении, но более медленно, так как кровоснабжение подкожной клет чатки меньше, чем кровоснабжение скелетных мышц. Под кожу иногда вводят масляные растворы и взвеси. Однако по сравнению с введением в мышцы масляные растворы и взвеси медленнее вса сываются и могут образовывать инфильтраты.
Из других путей введения лекарственных средств в клинической практике используют ингаляционное введение (вдыхание газообраз ных веществ, паров летучих жидкостей, аэрозолей), введение веществ под оболочки мозга, внутриартериальное введение и некоторые другие.
2. Распределение
При попадании в общий кровоток липофильные неполярные вещества распределяются в организме относительно равномерно, а гидрофильные полярные вещества — неравномерно, Препятствия ми для распределения гидрофильных полярных веществ являются, в частности, гисто-гемагпические барьеры, т.е. барьеры, отделяющие некоторые ткани от крови. К таким барьерам относятся гематоэн-цефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.
Гематоэнцефалический барьер образован слоем эндотелиальных клеток капилляров мозга, в котором отсутствуют межклеточные промежутки. Гематоэнцефалический барьер препятствует проник новению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани мозга. При воспалении мозговых оболочек проницаемость гематоэнцефа-лического барьера повышается.
Гематоофтальмический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани глаз.
Плацентарный барьер во время беременности препятствует про никновению ряда веществ из организма матери в организм плода.
Для характеристики распределения лекарственного вещества ис пользуют кажущийся объем распределения - Vd (Volume of distribution).
В системе однокамерной фармакокинетической модели,
где D — доза, Со - начальная концентрация. Поэтому кажущийся объем распределения можно определить как гипотетический объем жидкостей организма, в котором после внутривенного введения, при условии мгновенного и равномерного распределения концент рация вещества равна его концентрации в плазме крови. Vd опреде ляют в литрах или л/кг.
Если для условного человека с массой тела 70 кг Vd = 3 л (объем плазмы крови ), это означает, что вещество находится в плазме кро ви, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пределы кровеносного русла.
Vd = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей.
Vd = 40 л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости.
Vd = 400 - 600 -1000 л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Напри мер, для имипрамина (трициклический антидепрессант) Vd = 23 л/кг, т.е. примерно 1600 л. В связи с этим концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ не эффективен.
3. Депонирование
При распределении лекарственного вещества в организме часть вещества может задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Из «депо» вещество высвобождается в кровь и оказывает фармакологическое действие. Липофильные вещества могут депо нироваться в жировой ткани. Так, средство для внутривенного наркоза тиопентал-натрий вызывает наркоз, который продолжа ется 15—20 мин. Кратковременность действия связана с тем, что 90% тиопентала-натрия депонируется в жировой ткани. После пре кращения наркоза наступает посленаркозный сон, который про должается 2—3 ч и связан с действием препарата, высвобождаемо го из жирового депо.
Антибиотики из группы тетрациклинов на длительное время депонируются в костной ткани. Тетрациклины не рекомендуют назначать детям до 8 лет, так как, депонируясь в костной ткани, они могут нарушать развитие скелета.
Многие вещества депонируются в крови, связываясь с белками плазмы крови. В соединении с белками плазмы вещества не прояв ляют фармакологической активности. Однако часть вещества выс вобождается из связи с белками и оказывает фармакологическое действие. Вещества, которые более прочно связываются с белками, могут вытеснять вещества с меньшей прочностью связывания. Дей ствие вытесненного вещества при этом усиливается, так как увели чивается концентрация в плазме крови его свободной (активной) формы. Например, сульфаниламиды, салицилаты могут таким об разом усиливать действие назначаемых одновременно непрямых антикоагулянтов. При этом свертываемость крови может чрезмер но снижаться, что ведет к кровотечениям.
4. Биотрансформация
Большинство лекарственных веществ в организме подвергается превращениям (биотрансформации). Различают метаболическую трансформацию (окисление, восстановление, гидролиз) и конъюга цию (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой и др.). Соответственно, продукты превра щений называют метаболитами и конъюгатами. Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации, а затем конъ югации. Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исход ных веществ. Конъюгаты обычно малоактивны.
Большинство лекарственных веществ подвергается биотрансфор мации в печени под влиянием ферментов, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и называемых микросомальными ферментами (в основном изоферменты цитохрома Р-450).
Эти ферменты действуют на липофильные неполярные веще ства, превращая их в гидрофильные полярные соединения, кото рые легче выводятся из организма. Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых лекарственных средств.
Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколь ко выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устой чивы к действию многих фармакологических веществ.
У новорожденных система микросомальных ферментов несовер шенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием.
Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому многие лекарственные препараты ли цам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с ли цами среднего возраста.
При заболеваниях печени активность микросомальных фермен тов может снижаться, замедляется биотрансформация лекарствен ных средств, усиливается и удлиняется их действие.
Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез мик росомальных ферментов печени, например, фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин. Индукция синтеза микросомальных фермен тов при применении указанных лекарственных веществ развивается постепенно (примерно в течение 2 нед). При одновременном назна чении с ними других препаратов (например, глюкокортикоидов, противозачаточных средств для приема внутрь) действие последних может ослабляться.
Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфени-кол и др.) снижают активность микросомальных ферментов печени и поэтому могут усиливать действие других препаратов.
5. Выведение (экскреция)
Большинство лекарственных веществ выводится из организма через почки в неизмененном виде или в виде продуктов биотрансформа ции. В почечные канальцы вещества могут поступать при фильтра ции плазмы крови в почечных клубочках. Многие вещества секретируются в просвет проксимальных канальцев. Транспортные системы, которые обеспечивают эту секрецию, малоспецифичны, поэтому разные вещества могут конкурировать за связывание с транспорт ными системами. При этом одно вещество может задерживать сек рецию другого вещества и таким образом задерживать его выведение из организма. Например, хинидин замедляет секрецию дигоксина, концентрация дигоксина в плазме крови повышается, возможно проявление токсического действия дигоксина (аритмии и др.).
Липофильные неполярные вещества в канальцах подвергаются обратному всасыванию (реабсорбции) путем пассивной диффузии. Гидрофильные полярные соединения мало реабсорбируются и вы водятся почками.
Выведение (экскреция) слабых электролитов прямо пропорцио нально степени их ионизации (ионизированные соединения мало реабсорбируются). Поэтому для ускоренного выведения кислых соединений (например, производных барбитуровой кислоты, салицилатов) реакцию мочи следует изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований — в кислую.
Кроме того, лекарственные вещества могут выделяться через желудочно-кишечный тракт (выделение с желчью), с секретами потовых, слюнных, бронхиальных и других желез. Летучие лекар ственные вещества выделяются из организма через легкие с выды хаемым воздухом.
У женщин в период кормления грудью лекарственные вещества могут выделяться молочными железами и с молоком попадать в орга низм ребенка. Поэтому кормящим матерям не следует назначать ле карства, которые могут неблагоприятно воздействовать на ребенка.
Биотрансформация и экскреция лекарственных веществ объе диняются термином «элиминация». Для характеристики элимина ции используют константу элиминации — ке1 (ке) и период полуэли минации - t1/2.
Константа элиминации показывает, какая часть вещества эли минируется в единицу времени. Например, внутривенно введено вещество А в дозе 10 мг; ке1 = 0,1/ч. Через 1 ч в плазме крови останется 9 мг, через 2 ч - 8,1 мг.
Период полуэлиминации — t1/2 — время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину. В основное время элиминации t1/2 не зависит от дозы вещества и одинаков в разное
Общий (total) клиренс определяется по формуле Clt = Vd * ke[.
Другими словами, Clt показывает, какая часть объема распреде ления освобождается от вещества в единицу времени.
Для оптимального терапевтического эффекта и для предупреж дения токсического действия необходимо поддерживать в плазме крови постоянную (стационарную) терапевтическую концентрацию лекарственного вещества. Стационарную концентрацию обознача ют как Css (steady-state concentration). В справочниках и руковод ствах по фармакологии приводят значения средних терапевтичес ких концентраций для наиболее употребительных лекарственных веществ.
Определяют также минимальную терапевтическую концентра цию (минимальную эффективную концентрацию) — Cssmin и макси мальную терапевтическую концентрацию (максимальную безопас ную концентрацию) - Cssmax, выше которой концентрации становятся токсическими. Интервал между Cssmin и Cssmax соответствует терапев тической широте (рис. 2). Чем больше терапевтическая широта ле карственного средства, тем легче его использовать в практической медицине. Наоборот, при малой терапевтической широте увеличи вается вероятность попадания в зону токсических концентраций.
Для поддержания средней терапевтической концентрации ле карственного вещества можно вводить раствор этого вещества внут ривенно капельно. При этом концентрация вещества в плазме кро ви сначала повышается быстро, затем медленнее и, наконец, устанавливается стационарная концентрация, при которой скорость введения вещества равна скорости его элиминации (биотрансфор мация + экскреция). Скорость введения определяют по формуле
Однако значительно чаще лекарственные вещества назначают внутрь или в виде отдельных инъекций. В этих случаях целесообразно снача ла вводить нагрузочную дозу для быстрого достижения терапевтичес кой концентрации, а затем назначать малые дозы, которые поддержи вают терапевтическую концентрацию, — поддерживающие дозы.
Б. Фармакодинамика
Фармакодинамика - фармакологические эффекты, механизмы дей ствия, локализация действия, виды действия лекарственных веществ.
Фармакологические эффекты лекарственного вещества — измене ния в деятельности органов, систем организма, которые вызывает дан ное вещество (например, усиление сокращений сердца, снижение артериального давления, стимуляция умственной деятель ности, устранение страха и напряженности и т.п.). Как правило, каж дое вещество вызывает ряд характерных для него фармакологических эффектов. В каждом конкретном случае используют лишь определен ные эффекты лекарственного средства, которые определяют как ос новные эффекты. Остальные (не используемые, нежелательные) фар макологические эффекты называют побочными эффектами.
Механизмы действия лекарственных веществ — способы, кото рыми вещества вызывают фармакологические эффекты. К основ ным вариантам механизмов действия относятся действие на: 1) спе цифические рецепторы, 2) ферменты, 3) ионные каналы, 4) транспортные системы.
Большинство лекарственных веществ действует на специфичес кие рецепторы. Эти рецепторы представлены чаще всего функцио нально активными белковыми молекулами; взаимодействие с ними дает начало биохимическим реакциям, которые ведут к возникно вению фармакологических эффектов.
Различают специфические рецепторы, связанные с клеточными мем бранами (мембранные рецепторы), и внутриклеточные рецепторы.
Мембранные рецепторы делят на: 1) рецепторы, сопряженные с ионными каналами, 2) рецепторы, сопряженные с ферментами, 3) рецепторы, взаимодействующие с G-белками.
К рецепторам, сопряженным с ионными каналами, относятся, в частности, N-холинорецепторы и ГАМКА -рецепторы.
При стимуляции N-холинорецепторов (никотиночувствительные холинорецепторы) открываются сопряженные с ними натриевые каналы. Вход ионов Na+ в клетку обусловливает деполяризацию клеточной мембраны и возбудительный эффект.
ГАМКА -рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными ка налами. Стимуляция ГАМКА-рецепторов ведет к открытию Сl--каналов, входу ионов Сl-, гиперполяризации клеточной мембраны и тормозному эффекту.
К рецепторам, которые сопряжены с ферментами, относятся, в частности, рецепторы инсулина, сопряженные с тирозинкиназой.
Рецепторы, взаимодействующие с G-белками, — М-холинорецепторы (мускариночувствительные холинорецепторы), адренорецепторы, дофаминовые рецепторы, опиоидные рецепторы и др.
G-белки, т.е. ГТФ-связывающие белки, локализованы в клеточ ной мембране и состоят из α-β-γ-,субъединиц. При взаимодей ствии лекарственного вещества с рецептором α -субъединица G-белка соединяется с ГТФ (GTP) и воздействует на ферменты или ионные . каналы. Один рецептор взаимодействует с несколькими G-белка ми, а каждый комплекс а-субъединицы G-белка с ГТФ действует ;на несколько молекул фермента или на несколько ионных каналов. Таким образом осуществляется механизм амплифайера (усилите ля): при активации одного рецептора изменяется активность мно гих молекул фермента или многих ионных каналов.
Одними из первых были обнаружены G-белки, связанные с β 1-адренорецепторами сердца. При активации симпатической иннер вации сердца возбуждаются β 1-адренорецепторы; через посредство G-белков активируется аденилатциклаза; из АТФ образуется цАМФ, активируется протеинкиназа, при действии которой фосфорилиру-ются и открываются кальциевые каналы.
Увеличение входа ионов Са2+ в клетки синоатриального узла уско ряет 4-ю фазу потенциала действия — сокращения сердца учащаются. Открытие Са2+-каналов в волокнах рабочего миокарда ведет к уве личению концентрации Са2+ в цитоплазме (вход Са2+ способствует высвобождению Са2+ из саркоплазматического ретикулума). Ионы Са2+ связываются с тропонином С (составная часть тропонин-тро-помиозина); таким образом уменьшается тормозное влияние тропонин-тропомиозина на взаимодействие актина и миозина - сокраще ния сердца усиливаются (рис. 3).
При активации парасимпатической иннервации сердца (блуж дающие нервы) возбуждаются М2-холинорецепторы и через посред ство G-белков аденилатциклаза угнетается — сокращения сердца урежаются и ослабляются (в основном ослабляются сокращения предсердий, так как парасимпатическая иннервация желудочков относительно бедна).
Таким образом, G-белки могут оказывать на аденилатциклазу как стимулирующее, так и угнетающее влияние. Стимулирующие G-белки обозначили как Gs -белки (stimulate), а угнетающие — Gi-белки (inhibit) (рис. 4).
При возбуждении М1-холинорецепторов, М3-холинорецепторов, α1-адренорецепторов через Gq белки активируется фосфолипаза С, которая способствует тому, что из фосфатидилинозитол-4,5-дифос-фата образуются инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерол. Ино-зитол-1,4,5-трифосфат стимулирует высвобождение ионов Са2+ из саркоплазматического ретикулума (рис. 5, 6).
К внутриклеточным рецепторам относятся рецепторы кортико-стероидов и половых гормонов. В частности, рецепторы глюкокор-тикоидов локализованы в цитоплазме клеток. После соединения глюкокортикоида с цитоплазматическими рецепторами комплекс глюкокортикоид-рецептор проникает в ядро и оказывает влияние на экспрессию различных генов.
Рис. 5. Влияние фосфолипазы С на уровень цитоппазматического Са2+.
• • •
Способность веществ связываться с рецепторами (тенденция ве ществ к связыванию с рецепторами) обозначают термином «аффи нитет». По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным. Для характеристики аффи нитета используют показатель pKD - отрицательный логарифм кон станты диссоциации, т.е. концентрации вещества, при которой за нято 50% рецепторов.
Рис. 6. Механизм сокращения гладких мышц артериальных сосудов при стимуляции
симпатической иннервации.
ФПС - фосфолипаза С; ФИФ2 - фосфатидилинозитол -4,5- дифосфат; ИФ3 - инозитоп -
1,4,5- трифосфат; СР - саркоплазматический ретикулум; КЛЦМ - киназа легких цепей
миозина.
Внутренняя активность - способность веществ стимулировать рецепторы; определяется по величине фармакологического эффек та, связанного с активацией рецептора. В обычных условиях нет прямой корреляции между аффинитетом и внутренней активнос тью: вещество может занимать все рецепторы и вызывать слабый эффект, и, наоборот, вещество может занимать 1% рецепторов и вызывать максимальный для данной системы эффект.
Агонисты — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью.
Полные агонисты обладают аффинитетом и максимальной внут ренней активностью. Частичные (парциальные) агонисты обладают аффинитетом и менее, чем максимальной внутренней активностью.
Антагонисты обладают аффинитетом, не обладают внутренней активностью и препятствуют действию полных или частичных агонистов (вытесняют агонисты из связи с рецепторами). Если дей ствие антагониста устраняется при повышении дозы агониста, та кой антагонизм называют конкурентным.
Частичные агонисты могут быть антагонистами полных агонистов. В отсутствие полного агониста частичный агонист стимулиру ет рецепторы и вызывает слабый эффект. При взаимодействии с полным агонистом частичный агонист занимает рецепторы и пре пятствует действию полного агониста. Например, окспренолол — частичный агонист β -адренорецепторов в отсутствие влияний сим патической иннервации на сердце вызывает слабую тахикардию. Но при повышении тонуса симпатической иннервации окспренолол действует, как настоящий β -адреноблокатор, и вызывает брадикардию. Это объясняется тем, что частичный агонист окспренолол уст раняет действие медиатора норадреналина, который по отношению к β 1 -адренорецепторам сердца является полным агонистом.
Агонисты-антагонисты — вещества, которые по-разному действу ют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепто ров они стимулируют, а другие - блокируют. Например, наркоти ческий анальгетик налбуфин по-разному действует на подтипы опиоидных рецепторов. Каппа-рецепторы налбуфин стимулирует (и поэтому снижает болевую чувствительность), а мю-рецепторы блокирует (и поэтому менее опасен в плане лекарственной зависи мости).
Примером влияния веществ на ферменты может быть действие антихолинэстеразных средств которые блокируют ацетилхолинэстеразу (фермент, расщепляющий ацетилхолин) и таким об разом усиливают и удлиняют действие ацетилхолина.
Известны лекарственные вещества, которые стимулируют или бло кируют ионные каналы клеточных мембран, т.е. каналы, которые из бирательно проводят ионы Na+, K+, Са2+ (натриевые, калиевые, каль циевые каналы) и др. Например, местноанестезирующие и некоторые противоаритмические вещества (прокаин, хинидин) блокируют на триевые каналы. В медицинской практике применяют блокаторы каль циевых каналов, активаторы калиевых каналов.
Примером влияния веществ на транспортные системы может быть действие трициклических антидепрессантов, которые бло кируют обратный транспорт норадреналина и серотонина через пре-синаптическую мембрану.
Возможны и другие механизмы действия. Например, диуретик маннитол увеличивает диурез за счет повышения осмоти ческого давления в почечных канальцах.
Механизмы действия разных лекарственных веществ изучены в разной степени. В процессе их изучения представления о механизмах действия могут не только усложняться, но и существенно меняться.
Понятие «локализация действия» означает преимущественное место (места) действия тех или иных лекарственных веществ. На пример, сердечные гликозиды действуют в основном на сердце.
К понятию «виды действия» относятся местное и общее (резор-бтивное) действие, рефлекторное действие, основное и побочное действие, прямое и косвенное действие.
Примером местного действия может быть действие местноанес-тезирующих средств (с. 38).
Большинство лекарств оказывают общее (резорбтивное) действие, которое обычно развивается после всасывания (резорбции) веще ства в кровь и его распространения в организме.
Как при местном, так и при резорбтивном действии вещества могут возбуждать различные чувствительные рецепторы и вызы вать рефлекторные реакции.
Основное действие лекарственного вещества — его эффекты, которые используются в каждом конкретном случае. Все остальные эффекты при этом оценивают как проявления побочного действия.
Лекарственные вещества могут оказывать на те или иные орга ны прямое действие. Кроме того, действие лекарственных веществ может быть косвенным. Например, сердечные гликозиды оказыва ют на сердце прямое действие, но, улучшая работу сердца, эти ве щества повышают кровоснабжение и функции других органов (кос венное действие).
В. Факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику
1. Свойства веществ (химическое строение, физико-химические свойства, дозы)
Фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят прежде всего от их химического строения. Вещества сходной химической структуры (например, ксантины, бензодиазепины) оказывают, как правило, сходное фармакологическое действие. Несомненное зна чение имеют физико-химические свойства веществ (липофильность, полярность, степень ионизации).
Действие каждого лекарственного вещества зависит от его дозы или концентрации. В общем, при увеличении дозы действие веще ства усиливается. При арифметической шкале доз зависимость доза-эффект имеет чаще всего гиперболический характер. При исполь зовании логарифмической шкалы доз зависимость между дозой и величиной эффекта S-образная (рис. 7).
Сравнивая дозы, в которых два вещества вызывают эффект оди наковой величины, судят об их активности. Обычно сравнивают дозы 50% эффекта - ЭД50 (ED50; effective dose) . Так, если ЭД50 ве-щества А в 2 раза меньше, чем ЭД50 вещества Б, это означает, что вещество А в 2 раза активнее вещества Б.
Кроме того, выделяют понятие «эффективность» лекарствен ных веществ, о которой судят по величине максимального эффек та (рис. 8). Так, если максимальный эффект вещества А в 2 раза выше, чем максимальный эффект вещества Б, это означает, что вещество А в 2 раза эффективнее вещества Б.
Выделяют пороговые, или минимальные действующие дозы, сред ние и высшие терапевтические дозы. Диапазон терапевтических доз от минимальной до высшей определяют термином «широта тера певтического действия» (терапевтическая широта). В более высоких дозах вещества вызывают токсические эффекты; такие дозы назы вают токсическими.
2. Свойства организма
(пол, возраст, генетические особенности, функциональное состояние, патологическое состояние)
Фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят от пола, возраста, массы тела, индивидуальной чувствительности, функци ональных и патологических состояний человека, которому эти ве щества назначают.
Мужчины по сравнению с женщинами более устойчивы к дей ствию большинства веществ, так как мужские половые гормоны сти мулируют синтез микросомальных ферментов печени.
Детям лекарственные вещества назначают в меньших дозах, чем взрослым. Во-первых, это связано с тем, что у детей масса тела мень ше, чем у взрослых. Во-вторых, ко многим веществам (например, к морфину, атропину) маленькие дети более чувствительны, чем взрос лые. С возрастом чувствительность организма к разным лекарствен ным веществам изменяется по-разному. Поэтому нельзя пересчиты вать дозу лекарственного вещества для ребенка, исходя из дозы для взрослого. Каждый лекарственный препарат следует назначать де тям в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.
У пожилых людей (старше 60 лет) снижается активность микро сомальных ферментов печени, замедляется выведение многих ве ществ почками. Поэтому при назначении лекарств пожилым лю дям дозы препаратов, угнетающих ЦНС (снотворные, нейролептики, препараты группы морфина и др.), а также дозы сердечных глико-зидов, мочегонных средств рекомендуют уменьшать до 1/2 от доз для лиц среднего возраста. Дозы других ядовитых и сильнодействующих веществ уменьшают до 2/3 от доз для лиц среднего возраста. Антибиотики, сульфаниламиды, витаминные препараты назнача ют взрослым людям в дозах, не зависящих от возраста.
Фармакокинетика и фармакодинамика веществ в определенной степени зависят от массы тела. В целом чем больше масса тела, тем больше должна быть доза вещества. В отдельных случаях для более точного дозирования дозы веществ рассчитывают на 1 кг массы тела больного.
Возможны различия в индивидуальной чувствительности к лекар ственным средствам. Так, миорелаксант суксаметоний (дитилин) дей ствует обычно 3—5 мин, так как быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови. У некоторых больных (при недостаточности холинэс-теразы плазмы крови) суксаметоний может действовать 3—5 ч. Проти вомалярийное средство примахин у ряда больных при недостаточнос ти глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы может вызывать разрушение эритроцитов (гемолиз). Такого рода необычные реакции связаны, как правило, с генетической недостаточностью тех или иных ферментов и обозначаются термином «идиосинкразия».
Действие лекарственных веществ может зависеть от функцио нального состояния организма или какой-либо его системы. Как правило, вещества стимулирующего типа действия сильнее действу ют на фоне угнетения соответствующей функции; угнетающие ве щества сильнее действуют на фоне активации.
Действие лекарственных веществ может изменяться при патоло гических состояниях. Так, действие местноанестезирующих веществ ослабляется в очаге воспаления. Некоторые лекарственные веще ства действуют только при патологических состояниях. Например, ацетилсалициловая кислота (аспирин) снижает только повышен ную температуру тела; сердечные гликозиды стимулируют работу сердца в основном при сердечной недостаточности.
3. Порядок назначения лекарств
(время назначения, повторное применение, комбинированное применение)
Выраженность действия ряда лекарственных веществ может за висеть от времени суток, что связано с циклическими изменения ми продукции гормонов, ферментов или других эндогенных веществ. Выявлены циркадианные (околосуточные — 22—26 ч) циклы действия многих веществ. Так, глюкокортикоиды наиболее активны в 8 ч утра, наркотические анальгетики — в 16 ч и т.п.
При повторных введениях действие лекарственных веществ может ослабляться и для того, чтобы получить прежний эффект, приходится увеличивать дозу. Такое явление обозначают термином «привыкание» (толерантность). При этом уменьшается как терапевтическое, так и токсическое действие (термин «толерантность» чаще используют для обозначения устойчивости к токсическому действию).
Если вещество медленно выводится из организма, то при по вторных его введениях действие может усиливаться в результате накопления вещества в организме (материальная кумуляция).
Повторное введение некоторых веществ, вызывающих необычно приятные ощущения (морфин, кокаин и др.), формирует у предрас положенных к этому лиц сильное стремление к повторным приемам препарата. Возникает лекарственная зависимость, которая усугубля ется тем, что при лишении препарата возникают тягостные ощуще ния, обозначаемые термином «абстиненция». При лекарственной за висимости к морфину (морфинизм) абстиненция проявляется сильными мышечными болями, нарушениями функций централь ной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, органов пи щеварения и др. Такого рода зависимость обозначают термином «фи зическая зависимость». Кроме того, выделяют психическую зависимость, при которой явления абстиненции мало выражены и имеют субъек тивный характер (например, зависимость к препаратам индийской конопли).
При комбинированном применении двух или более лекарствен ных веществ их действие может усиливаться или ослабляться. Уве личение эффекта при комбинированном применении веществ обо значают термином «синергизм». Простое суммирование эффектов двух одинаково действующих веществ обозначают как аддитивное действие. Если одно вещество значительно усиливает действие дру гого вещества, это называют потенцированием. Ослабление действия веществ при их совместном применении обозначают как антаго низм.
Г. Побочное и токсическое действие
Практически все лекарственные средства в терапевтических до зах одновременно с желаемым, полезным действием оказывают не желательное, а иногда и опасное действие. Нежелательное действие лекарственных веществ при, их применении в терапевтических до зах называют побочным действием. Различают побочные эффекты неаллергической и аллергической природы.
Неаллергические побочные эффекты специфичны для каждого лекарственного вещества, усиливаются при увеличении дозы и ус траняются специфическими антагонистами.
Аллергические реакции сходны для всех лекарственных средств, мало зависят от дозы (могут возникать при малых дозах), ослабля ются противоаллергическими средствами.
По тяжести течения аллергические реакции делят на легкие (кож ный зуд, крапивница), средней тяжести (отек Квинке, сывороточ ная болезнь) и тяжелые (анафилактический шок).
Особыми видами побочного действия являются нарушения раз вития эмбриона или плода при назначении лекарственных средств беременным женщинам. Некоторые лекарственные средства при назначении в первые 12 нед беременности способны вызывать на рушения развития эмбриона, которые проявляются затем в форме врожденных уродств - тератогенное действие. Нежелательное дей ствие на эмбрион, не приводящее к развитию уродств, обозначают как эмбриотоксическое действие. В более поздние сроки беремен ности возможно неблагоприятное влияние на плод — фетотокси-ческое действие.
При дозах, превышающих терапевтические дозы (токсические дозы), неблагоприятное действие лекарственных веществ обозна чают как токсическое действие. Это могут быть тяжелые наруше ния функции почек, печени, системы крови, ЦНС, пищеварения и др. О лечении отравлений лекарственными средствами
II. Частная фармакология
Нейротропные средства
Средства, влияющие на периферическую нервную систему
В периферической нервной системе различают афферентную и эф ферентную ее части. Нервные волокна, которые проводят возбуждение от органов и тканей к ЦНС, называются афферентными, а волокна, проводящие возбуждение от ЦНС к органам и тканям, эфферентными.
А. Средства, влияющие на афферентную иннервацию
К афферентной иннервации относятся чувствительные нервные окончания и чувствительные нервные волокна. Чувствительные нервные окончания (чувствительные рецепторы) расположены в органах и тканях и способны воспринимать разного рода раздраже ния. Существуют болевые рецепторы, температурные рецепторы, рецепторы осязания (тактильные), обоняния, вкуса.
Глава 1. Средства, угнетающие чувствительные нервные окончания или препятствующие действию на них раздражающих веществ
К средствам, снижающим чувствительность окончаний аффе рентных волокон, относятся местные анестетики, а к средствам, препятствующим действию на них раздражающих веществ, — вя жущие и адсорбирующие средства.
1.1. Местные анестетики
Местные анестетики — вещества, которые способны временно, обратимо блокировать чувствительные рецепторы. В первую оче редь блокируются болевые рецепторы, а затем температурные, так тильные.
Кроме того, местные анестетики нарушают проведение возбуж дения по нервным волокнам. Прежде всего нарушается проведение по чувствительным нервным волокнам; однако в более высоких концентрациях местные анестетики способны блокировать и дви гательные волокна.
Механизм действия местных анестетиков обусловлен блокадой №+-каналов в мембранах нервных окончаний и волокон. В связи с блокадой №+-каналов нарушаются процессы деполяризации мем браны нервных окончаний и волокон, возникновение и распрост ранение потенциалов действия.
Местные анестетики — слабые основания. Неионизированная (непротонированная) часть молекул вещества проникает внутрь нервных волокон, где образуется ионизированная форма анестети ка, которая воздействует на цитоплазматическую (внутриклеточ ную) часть №+-каналов. В кислой среде местные анестетики зна чительно ионизируются и не проникают в нервные волокна. Поэтому в кислой среде, в частности, при воспалении тканей действие мес тных анестетиков ослабляется.
При резорбтивном действии местных анестетиков может про явиться их влияние на ЦНС. В этом случае местные анестетики могут вызывать беспокойство, тремор, судороги (угнетение тормоз ных нейронов), а в более высоких дозах оказывать угнетающее вли яние на дыхательный и сосудодвигательный центры.
Местные анестетики угнетают сократимость миокарда, расши ряют кровеносные сосуды (прямое действие, связанное с блокадой №+-каналов, а также угнетающее влияние на симпатическую ин нервацию), снижают артериальное давление. Исключение состав ляет кокаин, который усиливает и учащает сокращения сердца, су живает сосуды, повышает артериальное давление.
Наиболее ценным свойством местных анестетиков является их спо собность блокировать болевые рецепторы и чувствительные нервные волокна. В связи с этим их используют для местного обезболивания (местной анестезии), в частности, при хирургических операциях.
Виды анестезии. Поверхностная анестезия (терми нальная анестезия) — в основном анестезия слизистых оболочек (глаз, носа, носоглотки и т.д.). При нанесении анестетика на сли зистую оболочку она утрачивает чувствительность, так как анесте тик блокирует чувствительные нервные окончания (терминали) в слизистой оболочке.
Поверхностная анестезия используется в глазной практике (напри мер, при удалении инородных тел из роговицы), в оториноларинголо гии (при операциях на слизистой оболочке носа, носоглотки), а также при интубации, введении бронхоскопов, эзофагоскопов и др.
При нанесении анестетиков на слизистые оболочки возможно частичное всасывание веществ и проявление резорбтивного токси ческого действия. Для уменьшения всасывания анестетиков к их растворам добавляют сосудосуживающие вещества, например, ад реналин.
Предупреждение всасывания анестетиков не только уменьшает их токсичность, но и удлиняет их действие.
Проводниковая анестезия (регионарная анестезия). Если раствор местного анестетика ввести в ткань, окружающую нерв, который содержит чувствительные волокна, то в месте введения ане стетика происходит блокада чувствительных нервных волокон. В связи с этим вся область, иннервируемая данным нервом, утрачивает чув ствительность. Такой вид местного обезболивания носит название проводниковой анестезии (блокада нервных проводников).
Так как при этом виде анестезии местный анестетик вводится в ткани и частично попадает в общий кровоток, возможно его резор-бтивное действие. Поэтому для проводниковой анестезии нельзя использовать токсичные анестетики (например, тетракаин). Для уменьшения всасывания и удлинения действия местных анестети ков к их растворам добавляют сосудосуживающие вещества (адре налин и др.). Проводниковая анестезия используется для проведе ния хирургических операций на конечностях, в зубоврачебной практике и т.д.
Разновидностью проводниковой анестезии является э п и д у р а л ь н а я (перидуральная) анестезия. Раствор анестетика вво дят в эпидуральное пространство (между твердой оболочкой спин ного мозга и внутренней поверхностью спинномозгового канала). При этом происходит блокада корешков спинномозговых нервов. Эпидуральную анестезию используют при операциях на нижних конечностях, органах малого таза. В частности, эпидуральную ане стезию используют при кесаревом сечении.
Субарахноидальная анестезия (спинальная анесте зия, спинномозговая анестезия). Раствор анестетика вводят в суба-рахноидальное пространство (в спинномозговую жидкость) на уровне поясничного отдела спинного мозга. При этом происходит блокада чувствительных волокон, поступающих в пояснично-крестцовый отдел спинного мозга, и развивается анестезия нижних конечнос тей и нижней половины туловища, включая внутренние органы. Субарахноидальная анестезия используется обычно при операциях на органах малого таза и нижних конечностях. Из-за блокады сим патических волокон при субарахноидальной анестезии может сни жаться артериальное давление; для предупреждения артериальной гипотензии вводят эфедрин.
Инфильтрационная анестезия. Раствор местного анестетика невысокой концентрации (0,25-0,5%), но в больших ко личествах (200-500 мл) под давлением вводят в ткани (кожа, подкож ная клетчатка, мышцы, ткани внутренних органов). Происходит «про питывание» (инфильтрирование) тканей раствором анестетика. При этом блокируются чувствительные нервные окончания и чувствитель ные нервные волокна, которые находятся в зоне действия анестетика.
Инфильтрационную анестезию используют при многих хирурги ческих операциях, в том числе при операциях на внутренних орга нах. Так же, как и для проводниковой анестезии, для инфильтраци онной анестезии нельзя применять токсичные анестетики, так как они могут попадать в общий кровоток и оказывать резорбтивное . токсическое действие.
Растворяют анестетики для инфильтрационной анестезии обыч но в гипотоническом (0,6%) или изотоническом (0,9%) растворе натрия хлорида. Для уменьшения всасывания анестетиков и удли нения их действия к их растворам обычно добавляют адреналин.
Разумеется, для проводниковой, эпидуральной, субарахноидаль ной и инфильтрационной анестезии используют только стериль ные растворы анестетиков.
Для поверхностной анестезии применяют кокаин, тетракаин, бензокаин, проксиметакаин.
Первым местноанестезирующим средством был кокаин - алка лоид кокаинового кустарника, произрастающего в Южной Амери ке. Растворы кокаина иногда применяют для поверхностной анес тезии. Однако в настоящее время кокаин в значительной степени вытеснен более активными и менее токсичными анестетиками.
Кокаин нарушает обратный нейрональный захват норадреналина в адренергических синапсах. Это ведет к активации норадренер-гической передачи возбуждения.
Резорбтивное действие кокаина проявляется в возбуждении ЦНС, которое при увеличении дозы сменяется угнетением (смерть при отравлении кокаином наступает вследствие паралича дыхательного центра).
Способность кокаина возбуждать ЦНС, повышать настроение, вызывать ощущение бодрости, прилива сил оказалась причиной злоупотребления этим веществом. При систематическом приеме кокаина у человека возникает сильная потребность в повторном применении препарата, так как при лишении кокаина появляется ощущение вялости, разбитости, резко снижается настроение, т.е. развивается лекарственная зависимость (кокаинизм).
Периферическое действие кокаина проявляется активацией вли яний симпатической (адренергической) иннервации: повышается частота и сила сокращений сердца, суживаются кровеносные сосу ды, повышается артериальное давление.
Тетракаин (дикаин) — активный и токсичный анестетик. В связи с высокой токсичностью тетракаин используют в основном для поверхностной анестезии: анестезии слизистых оболочек глаза (0,3%), носа и носоглотки (1-2%). Высшая разовая доза тетракаина при анестезии верхних дыхательных путей — 3 мл 3% раствора. При передозировке даже при местном применении тетракаин может всасываться через слизистые оболочки и оказывать резорбтивное токсическое действие. При этом развивается возбуждение ЦНС, которое в тяжелых случаях сменяется ее параличом; смерть насту пает от паралича дыхательного центра. Для уменьшения всасыва ния тетракаина к его растворам добавляют адреналин.
Бензокаин (анестезин) в отличие от других местных анестетиков мало растворим в воде; растворим в спирте, жирных маслах. В связи с этим применяют бензокаин исключительно для поверхностной анестезии в мазях, пастах, присыпках (например, при кожных забо леваниях, сопровождающихся сильным зудом), в ректальных суппо зиториях (при поражениях прямой кишки), а также внутрь в порош ках при болях в желудке, рвоте.
В офтальмологии для проведения кратковременных манипуля ций (удаление инородных тел, определение внутриглазного давле ния) в виде глазных капель используют проксиметакаин.
Для проводниковой и инфильтрационной анестезии применяют прокаин, тримекаин, бупивакаин, артикаин.
Прокаин (новокаин) - активный анестетик, действие которого продолжается 30-45 мин. Препарат хорошо растворим в воде и сте рилизуется обычными методами. При определенных мерах предос торожности (добавление раствора адреналина, соблюдение дози-
ровки) токсичность прокаина невелика. Растворы прокаина при меняют для инфильтрационной (0,25—0,5%), проводниковой и эпи-дуральной (1-2%) анестезии. Чтобы предупредить всасывание про каина, к его растворам добавляют 0,1% раствор адреналина. Иногда прокаин используют для спинномозговой анестезии, а в высоких концентрациях (5-10%) — для поверхностной анестезии.
Бупивакаин - один из наиболее активных и длительно действу ющих местных анестетиков. Для инфильтрационной анестезии ис пользуют 0,25% раствор, для проводниковой анестезии - 0,25-0,35% растворы, для эпидуральной анестезии - 0,5-0,75% растворы, а для субарахноидальной анестезии - 0,5% раствор. Резорбтивное действие бупивакаина может проявляться такими симптомами, как головная боль, головокружение, нарушение зрения, тошнота, рво та, желудочковые аритмии, атриовентрикулярный блок.
Артикаин (ультракаин) применяют для инфильтрационной и про водниковой анестезии; действует 1—3 ч.
Для всех видов анестезии применяют лидокаин (ксикаин, ксило-каин). При поверхностной анестезии используют 2—4% растворы, при инфильтрационной анестезии - 0,25-0,5% растворы, при про водниковой и эпидуральной анестезии — 1—2% растворы.
Токсичность лидокаина несколько выше, чем прокаина, особенно при его применении в высоких концентрациях (1-2%). Растворы лидокаина совместимы с адреналином (1 капля 0,1% раствора ад реналина на 10 мл раствора лидокаина, но не более 5 капель на все количество раствора анестетика).
Лидокаин применяют также как противоаритмическое средство.
Тримекаин по химической структуре, показаниям к применению и концентрациям растворов сходен с лидокаином. Действует более про должительно.
Для поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анесте зии применяют прилокаин, мепивакаин (преимущественно в стоматоло гии). Для эпидуральной анестезии (в частности, для купирования бо лей после операций) и проводниковой анестезии используют ропивакаин.
Побочное действие местных анестетиков. При разных видах мест ной анестезии может происходить всасывание анестетиков и прояв ляться их резорбтивное действие. При этом возможны головокруже ние, расплывчатое видение, беспокойство, тремор (угнетение тормозных систем ЦНС).
При передозировке местных анестетиков проявляется их токси ческое действие: могут быть судороги, потеря сознания, падение ар териального давления, угнетение дыхания, остановка сердца.
Кроме указанных препаратов для местного обезболивания при меняют этилхлорид (хлорэтил) — летучую жидкость, выпускаемую в ампулах. При нанесении на кожу этилхлорид быстро испаряется, происходит охлаждение тканей и утрачивается чувствительность. Этилхлорид применяют при ушибах, растяжениях (например, во время спортивных соревнований), при невритах.
1.2. Вяжущие средства
Вяжущие средства при нанесении на воспаленные слизистые оболочки вызывают уплотнение (свертывание) белков слизи. Об разовавшаяся белковая пленка защищает клетки слизистой оболочки и чувствительные нервные окончания от действия различных раз дражающих веществ. При этом уменьшаются боль, отек и гипере мия слизистой оболочки. Таким образом, вяжущие вещества дей ствуют как местные противовоспалительные средства.
К органическим вяжущим средствам относятся танин, отвар коры дуба, настои листьев шалфея, цветков ромашки, травы зверобоя, пло дов черники и др. Эти средства применяют в виде полосканий, сма зывания при воспалении слизистой оболочки рта, горла. Настои зверобоя, черники назначают внутрь при воспалительных заболе ваниях желудочно-кишечного тракта.
Кроме того, растворы танина, отвар коры дуба используют при лечении ожогов, язв. Танин иногда применяют при отравлении алкалоидами, солями тяжелых металлов, с которыми танин образу ет малорастворимые нестойкие соединения.
Неорганические вяжущие средства — висмута нитрат основной, дер-матол, ксероформ, свинца ацетат, квасцы, цинка сульфат оказывают в небольших концентрациях вяжущее и противомикробное действие.
Как вяжущие средства их применяют при воспалительных забо леваниях слизистых оболочек и кожи: висмута нитрат основной, дерматол и ксероформ в виде мазей, свинца ацетат и квасцы в виде промываний и примочек, цинка сульфат в виде глазных капель при конъюнктивитах и в виде промываний при уретритах, вагинитах.
Висмута нитрат основной в таблетках «Викаир», «Викалин» на значают внутрь при язвенной болезни желудка и двенадцатиперст ной кишки, при гастритах.
1.3. Адсорбирующие средства
К адсорбирующим средствам относят уголь активированный (уголь растительного или животного происхождения, специально измельченный и обладающий поэтому большой адсорбирующей поверх ностью). Препарат назначают внутрь в виде взвеси в воде при от равлении алкалоидами, солями тяжелых металлов, при пищевых интоксикациях. Адсорбируя токсичные вещества, уголь активиро ванный препятствует их всасыванию в желудочно-кишечном трак те и проявлению резорбтивного токсического действия.
Таблетки активированного угля назначают внутрь при метео ризме по 1-2 таблетки 3—4 раза в день.
Глава 2. Вещества, возбуждающие чувствительные нервные окончания
Различные фармакологические вещества, возбуждающие чувстви тельные рецепторы, могут обладать разной степенью избиратель ности действия.
Вещества, которые оказывают универсальное стимулирующее действие на различные рецепторы, называют раздражающими сред ствами.
Кроме того, существуют группы веществ, которые избирательно стимулируют определенные рецепторы. К таким веществам отно сятся горечи (избирательно стимулируют вкусовые рецепторы), рвотные средства рефлекторного действия (избирательно стимули руют рецепторы желудка), многие слабительные средства (избира тельно стимулируют рецепторы кишечника). Сведения об этих ве ществах помещены в главе 20 «Средства, влияющие на функции органов пищеварения». В главе 13 «Средства, влияющие на функции органов дыхания», приведены отхаркивающие сред ства рефлекторного действия (избирательно стимулируют рецепто ры желудка).
2.1. Раздражающие средства
К раздражающим средствам относятся: раствор аммиака, гор чичное эфирное масло, 20—40% этиловый спирт, ментол, перцо вый пластырь, мазь «Финалгон» и др.
Раздражающие средства, возбуждая чувствительные рецепторы, способны вызывать рефлекторные реакции. Так, при выдыхании па ров аммиака раздражаются рецепторы верхних дыхательных путей и рефлекторно (через чувствительные нервные волокна) возбужда ется цнс.
Раствор аммиака (нашатырный спирт) используют при обморо ках. Вату, смоченную раствором аммиака, подносят к носу больнoто; вдохнув пары аммиака, больной обычно приходит в сознание. Однако большие количества паров аммиака могут вызывать и не желательные рефлексы, например, резкое урежение сокращений сердца, остановку дыхания.
Другим полезным эффектом раздражающих средств является их отвлекающее действие. При воздействии на рецепторы кожи раз дражающие вещества оказывают благоприятное действие на внут ренние органы, мышцы, суставы, имеющие сопряженную иннер вацию с данным участком кожи. Отвлекающий эффект проявляется в том, что при воспалительных заболеваниях внутренних органов, мышц, нервов, суставов раздражающие вещества, воздействуя на рецепторы кожи, уменьшают болевые ощущения и улучшают фун кциональное состояние пораженных органов или тканей.
Примером использования отвлекающего действия может быть при менение горчичников при воспалительных заболеваниях легких, мио зитах, невралгиях и т.п. Наложение горчичников на соответствующие участки кожи уменьшает боль и способствует более быстрому выздо ровлению. Раздражающим веществом в данном случае является гор чичное эфирное масло, выделяемое при применении горчичников.
Горчичники перед употреблением помещают на короткое время в теплую воду (примерно 38 °С). Если поместить горчичник в очень горячую или, наоборот, холодную воду, его действие может не про явиться. Это связано с тем, что горчичное эфирное масло выделя ется в результате ферментативной реакции, которая протекает лишь при помещении горчичников в теплую воду.
Для получения отвлекающего эффекта вместо горчичников мож но воспользоваться спиртовыми компрессами. Для компрессов при меняют 40% этиловый спирт, так как именно в этой концентрации этиловый спирт оказывает выраженное раздражающее действие (в детской практике используют меньшую концентрацию спирта — 20%).
В качестве отвлекающих средств при артритах, миозитах приме няют мази, содержащие ментол, а также перцовый пластырь, мазь «Финалгон». ,
Б. Вещества, влияющие на эфферентную иннервацию
Эфферентная (центробежная) иннервация представлена:
1) двигательными (соматическими) нервными волокнами (инервируют скелетные мышцы);
2) вегетативными нервами (иннервируют внутренние органы, же лезы, кровеносные сосуды).
Двигательные нервные волокна представляют собой аксоны мо тонейронов, расположенных в головном и спинном мозге. Возбуж дение мотонейронов по двигательным нервным волокнам переда ется к скелетным мышцам и вызывает их сокращение.
В вегетативной нервной системе различают симпатическую и парасимпатическую иннервацию.
Внутренние органы и многие железы иннервируются как сим патическими, так и парасимпатическими нервными волокнами. Большинство кровеносных сосудов получают только симпатичес кую иннервацию.
Симпатические нервные волокна берут начало от нейронов бо ковых рогов серого вещества грудного и поясничного отделов спин ного мозга. Покинув спинной мозг, эти волокна оканчиваются в симпатических ганглиях (симпатические ганглии расположены вне иннервируемых органов). В ганглиях окончания указанных воло кон (их называют преганглионарными симпатическими волокна ми) контактируют с нервными клетками ганглиев (ганглионарные нейроны), образуя ганглионарные синапсы. Аксоны ганглионар-ных нейронов (постганглионарные симпатические волокна) выхо дят за пределы ганглиев и оканчиваются на клетках иннервируе мых органов и тканей, образуя нейро-эффекторные синапсы.
Парасимпатические нервные волокна берут начало от нейронов стволовой части головного мозга (ядра III, VII, IX и X пар черепно-мозговых нервов) и от нейронов крестцовой части спинного мозга. Эти волокна (преганглионарные парасимпатические волокна) окан чиваются в парасимпатических ганглиях, которые расположены обыч но в толще иннервируемых органов. В парасимпатических ганглиях окончания преганглионарных волокон контактируют с ганглионар-ными нервными клетками, образуя ганглионарные синапсы. Аксо ны ганглионарных клеток (постганглионарные парасимпатические волокна) оканчиваются на клетках иннервируемых органов, образуя нейро-эффекторные синапсы.
Основные эффекты возбуждения симпатической иннервации
1. Расширение зрачков глаз (сокращение радиальной мышцы радужки).
2. Стимуляция деятельности сердца:
а) усиление сокращений сердца,
б) учащение сокращений сердца,
в) облегчение атриовентрикулярной проводимости.
3. Сужение кровеносных сосудов (артериальных и венозных).
4. Повышение артериального и венозного давления (увеличение сердечного выброса и сужение кровеносных сосудов).
Основные эффекты возбуждения парасимпатической иннервации
1. Сужение зрачков глаз (сокращение круговой мышцы радужки).
2. Спазм аккомодации (сокращение цилиарной, или ресничной, мышцы).
3. Урежение сокращений сердца.
4. Затруднение атриовентрикулярной проводимости.
5. Повышение тонуса гладких мышц внутренних органов — брон хов, желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря (за исключе нием сфинктеров).
6. Увеличение секреции бронхиальных и пищеварительных же лез (слюнные железы, железы желудочно-кишечного тракта).
Общая схема эфферентной иннервации представлена на рис. 9.
Фармакологические вещества, влияющие на эфферентную ин нервацию, действуют в области синапсов (ганглионарные синап сы, нейро-эффекторные синапсы, нервно-мышечные синапсы).
В большинстве синапсов эфферентной иннервации возбужде ние передается с помощью ацетилхолина. Эти синапсы называются холинергическими.
Адетилхолин передает возбуждение в парасимпатических ганг лиях и в синапсах, которые образованы окончаниями постганглио-нарных парасимпатических волокон и клетками эффекторных ор ганов (нейро-эффекторные синапсы).
Ацетилхолин передает возбуждение в симпатических ганглиях. Нейронам симпатических ганглиев родственны хромаффинные клет ки мозгового вещества надпочечников. Эти клетки также получают холинергическую иннервацию, но в отличие от нейронов симпати ческих ганглиев не имеют аксонов и выделяют в основном адрена лин (А-клетки) и в меньшей степени — норадреналин (N-клетки).
Ацетилхолин передает возбуждение в нервно-мышечных синап сах (контакты окончаний двигательных нервных волокон с волок нами скелетных мышц).
Нервные волокна, выделяющие ацетилхолин, называют холи-нергическими.
В большинстве синапсов, образованных окончаниями постганг-лионарных симпатических волокон и клетками эффекторных орга нов, в качестве медиатора действует норадреналин. Эти синапсы по традиции называют адренергическими (раньше считали, что медиатором в них является адреналин). Адренергическими называ ют и нервные волокна, выделяющие норадреналин.
Большая часть потовых желез получает атипичную симпатичес кую иннервацию: постганглионарные симпатические волокна вы деляют не норадреналин, а ацетилхолин (симпатическая холинер-гическая иннервация).
Глава 3. Вещества, действующие на холинергические синапсы
На рисунке 10 показана схема синапса, в котором возбуждение передается с помощью ацетилхолина. Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме холинергических нервных окончаний из ацетилкоэн-зима А и холина; путем активного транспорта проникает в везику лы и депонируется в везикулах.
При поступлении нервных импульсов происходит деполяриза ция мембраны нервного окончания, открываются потенциал-зави симые кальциевые каналы, ионы Са2+ поступают в цитоплазму нерв ного окончания и способствуют взаимодействию белков мембраны везикул с белками пресинаптической мембраны. В результате вези кулы встраиваются в пресинаптическую мембрану, открываются в сторону синаптической щели и высвобождают ацетилхолин.
Рис. 10. Холинергический синапс.
ХАТ - холинацетилтрансфераза; АцКоА - ацетилкоэнзим А; Ацх - ацетилхолин;
АХЭ - ацетилхолинэстераза.
Ацетилхолин возбуждает рецепторы постсинаптической мемб раны (холинорецепторы) и расщепляется ферментом ацетилхолин-эстеразой на холин и уксусную кислоту. Холин подвергается обрат ному захвату нервными окончаниями (обратный нейрональный захват) и вновь участвует в синтезе ацетилхолина.
Известны вещества, действующие на разные этапы холинергической передачи.
Везамикол блокирует вход ацетилхолина в везикулы.
Ионы Mg2+ и аминогликозиды препятствуют входу Са2+ в не рвное окончание через потенциал-зависимые кальциевые каналы (аминогликозиды могут нарушать нервно-мышечную передачу).
Ботулиновый токсин вызывает протеолиз синаптобревина (бе лок мембраны везикул, который взаимодействует с белками преси наптической мембраны) и поэтому препятствует встраиванию ве зикул в пресинаптическую мембрану. Таким образом уменьшается выделение ацетилхолина из холинергического окончания. При бо тулизме нарушается нервно-мышечная передача; в тяжелых случа ях возможен паралич дыхательных мышц.
4-Аминопиридин блокирует К+-каналы пресинаптической мем браны. Это способствует деполяризации мембраны и высвобождению ацетилхолина. 4-Аминопиридин облегчает нервно-мышечную передачу.
Антихолинэстеразные вещества ингибируют ацетилхолинэстеразу и таким образом препятствуют расщеплению ацетилхолина; холи-нергическая передача активируется.
Вещества, стимулирующие холинорецепторы, называют холино-миметиками (от греч. mimesis - подражание; эти вещества в своем действии «подражают» ацетилхолину).
Вещества, которые блокируют холинорецепторы, называют хо-линоблокаторами.
Гемихолиний препятствует обратному нейрональному захвату ацетилхолина.
А. Средства, стимулирующие холинергические синапсы
Из средств, стимулирующих холинергические синапсы, в меди цинской практике применяют вещества, которые стимулируют хо линорецепторы — холиномиметики, а также антихолинэстеразные средства (блокируют ацетилхолинэстеразу).
3.1. Холиномиметики
Холинорецепторы разных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к фармакологическим веществам. Холинорецеп торы клеток органов и тканей в области окончаний парасимпати ческих нервных волокон проявляют повышенную чувствительность к возбуждающему действию мускарина (алкалоид грибов мухомо ров). Эти холинорецепторы обозначают как М-холинорецепторы (мускариночувствительные холинорецепторы).
Остальные холинорецепторы эфферентной иннервации проявля ют высокую чувствительность к стимулирующему действию никоти на (Nicotine; алкалоид табака), поэтому их называют N-холинорецепторами (никотиночувствительные холинорецепторы). Различают 2 типа N-холинорецепторов : NN-холинорецепторы и Nм-холиноре-цепторы (рис. 11).
Рис. 11. Локализация хопинорецепторов.
Адр - адреналин; НА - норадреналин; М - М-холинорецепторы; NN - N-холинорецеп-
торы нейронального типа; NM - N-холинорецепторы скелетных мышц.
К NN -холинорецепторам относят ганглионарные N-холинорецеп-торы (N-холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпа тических ганглиев), а также N-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, которые выделяют ад реналин и норадреналин. Такие же рецепторы находятся в каро-тидных клубочках (расположены в местах деления общих сонных артерий); при их стимуляции рефлекторно возбуждаются дыхатель ный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.
К NM -холинорецепторам относят N-холинорецепторы скелетных мышц.
Как М-холинорецепторы, так и N-холинорецепторы имеются также в ЦНС.
В соответствии с делением холинорецепторов на М- и N-холино рецепторы холиномиметики делят на М-холиномиметики, N-холиномиметики и М, N-холиномиметики (стимулируют и М-, и N-хо линорецепторы).
3.1.1. М-холиномиметики
Различают подтипы М-холинорецепторов — М1-, М2- и М3-холинорецепторы.
В ЦНС, в энтерохромаффиноподобных клетках желудка локали зованы M1-холинорецепторы; в сердце — М2-холинорецепторы, в глад ких мышцах внутренних органов, железах и в эндотелии сосудов — М3-холинорецепторы (табл. 1).
При возбуждении М,-холинорецепторов и М3-холинорецепто-ров через G -белки активируется фосфолипаза С; образуется ино-зитол-1,4,5-трифосфат, который способствует высвобождению Са2+
Таблица 1. Локализация подтипов М-холинорецепторов
|
М1, |
M2 |
М3 |
|
|
цнс |
+ |
||
|
Кардиомиоциты |
+ |
||
|
Эндотелий кровеносных сосудов1 |
+ |
||
|
Гладкие мышцы бронхов, ЖКТ |
+ |
||
|
Слюнные, бронхиальные, потовые железы |
+ |
||
|
Энтерохромаффиноподобные клетки желудка |
+ |
1 При стимуляции М3-холинорецепторов эндотелия кровеносных сосудов высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор - N0, который расширяет кровеносные сосуды.
из саркоплазматического (эндоплазматического) ретикулума. По вышается уровень внутриклеточного Са2+, развиваются возбудитель ные эффекты.
При стимуляции М2-холинорецепторов сердца через G.-белки угнетается аденилатциклаза, снижаются уровень цАМФ, активность протеинкиназы и уровень внутриклеточного Са2+. Кроме того, при возбуждении М2-холинорецепторов через Gо-белки активируются К+-каналы, развивается гиперполяризация клеточной мембраны. Все это ведет к развитию тормозных эффектов.
М2-холинорецепторы имеются на окончаниях постганглионар-ных парасимпатических волокон (на пресинаптической мембране); при их возбуждении выделение ацетилхолина уменьшается.
Мускарин стимулирует все подтипы М-холинорецепторов.
Через гематоэнцефалический барьер мускарин не проникает и поэтому на ЦНС существенного влияния не оказывает.
В связи со стимуляцией М1-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка мускарин увеличивает выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кис лоты париетальными клетками.
В связи со стимуляцией М2-холинорецепторов мускарин урежа-ет сокращения сердца (вызывает брадикардию) и затрудняет атри-овентрикулярную проводимость.
В связи со стимуляцией М3-холинорецепторов мускарин:
1) суживает зрачки (вызывает сокращение круговой мышцы ра дужки);
2) вызывает спазм аккомодации (сокращение ресничной мыш цы ведет к расслаблению цинновой связки; хрусталик становится более выпуклым, глаз устанавливается на ближнюю точку виде ния);
3) повышает тонус гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт и мочевой пузырь), за исключением сфинктеров;
4) увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез;
5) снижает тонус кровеносных сосудов (большинство сосудов не получает парасимпатической иннервации, но содержит неиннер-вируемые М3-холинорецепторы; стимуляция М3-холинорецепторов эндотелия сосудов ведет к высвобождению N0, который расслаб ляет гладкие мышцы сосудов).
В медицинской практике мускарин не применяется. Фармаколо гическое действие мускарина может проявляться при отравлении му хоморами. Отмечаются сужение зрачков глаз, сильное слюнотечение и потоотделение, чувство удушья ( усиленная секреция бронхиальных желез и повышение тонуса бронхов), брадикардия, снижение артери ального давления, спастические боли в животе, рвота, диарея.
В связи с действием других алкалоидов мухоморов, обладающих М-холиноблокирующими свойствами, возможно возбуждение ЦНС: беспокойство, бред, галлюцинации, судороги.
При лечении отравлений мухоморами проводят промывание же лудка, дают солевое слабительное. Для ослабления действия мускари на вводят М-холиноблокатор атропин. Если преобладают симптомы возбуждения ЦНС, атропин не используют. Для уменьшения возбуж дения ЦНС применяют препараты бензодиазепинов (диазепам и др.).
Из М-холиномиметиков в практической медицине используют пилокарпин, ацеклидин и бетанехол.
Пилокарпин — алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Препарат применяют в основном местно в глазной прак тике. Пилокарпин суживает зрачки и вызывает спазм аккомодации (увеличивает кривизну хрусталика).
Сужение зрачков (миоз) наступает в связи с тем, что пилокар пин вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки (иннервируется парасимпатическими волокнами).
Пилокарпин увеличивает кривизну хрусталика. Это связано с тем, что пилокарпин вызывает сокращение ресничной мышцы, к которой прикрепляется циннова связка, растягивающая хрусталик. При сокращении ресничной мышцы циннова связка расслабляется и хрусталик принимает более выпуклую форму. В связи с увеличе нием кривизны хрусталика увеличивается его преломляющая спо собность, глаз устанавливается на ближнюю точку видения (чело век хорошо видит близкие предметы и плохо - дальние). Такое явление называют спазмом аккомодации. При этом возникает мак-ропсия (видение предметов в увеличенном размере).
В офтальмологии пилокарпин в виде глазных капель, глазной мази, глазных пленок применяют при глаукоме — заболевании, которое проявляется повышением внутриглазного давления и мо жет вести к нарушениям зрения.
При закрытоуголъной форме глаукомы пилокарпин снижает внут риглазное давление за счет сужения зрачков и улучшения доступа внут риглазной жидкости в угол передней камеры глаза (между радужкой и роговицей), в котором расположена гребешковая связка (рис. 12). Че рез крипты между трабекулами гребешковой связки (фонтановы про странства ) происходит отток внутриглазной жидкости, которая далее поступает в венозный синус склеры - шлеммов канал (трабекуло-каналикулярный отток); повышенное внутриглазное давление снижа ется. Миоз, вызываемый пилокарпином, сохраняется 4—8 ч. Пило карпин в виде глазных капель применяют 1—3 раза в день.
При открытоугольной форме глаукомы пилокарпин также может улучшать отток внутриглазной жидкости за счет того, что при сокращении цилиарной мышцы напряжение передается на трабекулы гре бешковой связки; при этом происходит растяжение трабекулярной сети, фонтановы пространства увеличиваются и улучшается отток внутриглазной жидкости.
Иногда пилокарпин в малых дозах (5-10 мг) назначают внутрь для стимуляции секреции слюнных желез при ксеростомии (су хость рта), вызванной лучевой терапией опухолей головы или шеи.
Ацеклидин - синтетическое соединение, менее токсичное, чем пилокарпин. Ацеклидин вводят под кожу при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.
Бетанехол - синтетический М-холиномиметик, который приме няют при послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.
Рис. 12. Строение глаза.
3.1.2. N-холиномиметики
N-холиномиметиками называют вещества, возбуждающие N-xo-линорецепторы (никотиночувствительные рецепторы).
N-холинорецепторы непосредственно связаны с Nа+-каналами клеточной мембраны. При возбуждении N-холинорецепторов Na+-каналы открываются, вход Na+ ведет к деполяризации клеточной мембраны и возбудительным эффектам.
NN -холинорецепторы находятся в нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках. Кроме того, NN-холинорецепторы обнаружены в ЦНС, в частности, в клетках Рен-шоу, которые оказывают тормозное влияние на мотонейроны спин ного мозга.
Nм -холинорецепторы локализованы в нервно-мышечных синап сах (в концевых пластинках скелетных мышц); при их стимуляции происходит сокращение скелетных мышц.
Никотин — алкалоид из листьев табака. Бесцветная жидкость, ко торая на воздухе приобретает коричневый цвет. Хорошо всасывается через слизистую оболочку полости рта, дыхательных путей, через кожу. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Боль шая часть никотина (80-90%) метаболизируется в печени. Никотин и его метаболиты выводятся в основном почками. Период полуэли минации (tl/2) 1—1,5 ч. Никотин выделяется молочными железами.
Никотин стимулирует в основном NN-холинорецепторы и в мень шей степени Мм-холинорецепторы. В действии никотина на си напсы, имеющие на постсинаптической мембране N-холинорецеп торы, по мере увеличения дозы выделяют 3 фазы: 1) возбуждение, 2) деполяризационный блок (стойкая деполяризация постсинаптической мембраны), 3) недеполяризационный блок (связан с десен-ситизацией N-холинорецепторов). При курении проявляется 1-я фаза действия никотина.
Никотин стимулирует нейроны симпатических и парасимпати ческих ганглиев, хромаффинные клетки надпочечников, каротидные клубочки.
В связи с тем, что никотин одновременно стимулирует на уровне ганглиев симпатическую и парасимпатическую иннервацию, некото рые эффекты никотина непостоянны. Так, обычно никотин вызывает миоз, тахикардию, но возможны и противоположные эффекты (мидриаз, брадикардия). Никотин обычно стимулирует моторику желу дочно-кишечного тракта, секрецию слюнных и бронхиальных желез.
Постоянным эффектом никотина является его сосудосуживаю щее действие (большинство сосудов получает только симпатичес кую иннервацию). Никотин суживает сосуды потому что: 1)стиму-лирует симпатические ганглии, 2) увеличивает выделение адреналина и норадреналина из хромаффинных клеток надпочечников, 3) сти мулирует N-холинорецепторы каротидных клубочков (рефлекторно активируется сосудодвигательный центр). В связи с сужением сосудов никотин повышает артериальное давление.
При действии никотина на ЦНС регистрируют не только возбуди тельные, но и тормозные эффекты. В частности, стимулируя NN-xo-линорецепторы клеток Реншоу, никотин может угнетать моносинап-тические рефлексы спинного мозга (например, коленный рефлекс). Угнетающее действие никотина, связанное с возбуждением тормоз ных клеток, возможно и в высших отделах ЦНС.
N-холинорецепторы в синапсах ЦНС могут быть локализованы как на постсинаптических, так и на пресинаптических мембранах. Действуя на пресинаптические N-холинорецепторы, никотин сти мулирует высвобождение медиаторов ЦНС - дофамина, норадре налина, ацетилхолина, серотонина, β -эндорфина, а также секре цию некоторых гормонов (АКТГ, антидиуретический гормон).
У курильщиков никотин вызывает повышение настроения, при ятное ощущение успокоения или активизации (зависит от типа выс шей нервной деятельности). Повышает обучаемость, концентрацию внимания, бдительность, Снижает стрессовые реакции, проявле ния депрессии. Понижает аппетит и массу тела.
Эйфорию, вызываемую никотином, связывают с повышенным выделением дофамина, антидепрессивное действие и снижение ап петита - с выделением серотонина и норадреналина.
Курение. В сигарете содержится 6-11 мг никотина (смертельная доза никотина для человека около 60 мг). За время курения сигареты в организм курильщика попадает 1-3 мг никотина. Токсическое действие никотина умеряется его быстрой элиминацией. Кроме того, к никотину быстро развивается привыкание (толерантность).
Еще больший вред при курении приносят другие вещества (око ло 500), которые содержатся в табачном дыме и обладают раздра жающими и канцерогенными свойствами. Большинство курильщи ков страдают воспалительными заболеваниями органов дыхания (ларингит, трахеит, бронхит). Рак легких у курильщиков бывает значительно чаще, чем у некурящих. Курение способствует разви тию атеросклероза (никотин повышает в плазме крови уровень ЛПНП и снижает уровень ЛПВП), возникновению тромбозов, ос-теопорозу (особенно у женщин старше 40 лет).
Курение во время беременности приводит к снижению массы плода, повышению послеродовой смертности детей, отставанию детей в физическом и психическом развитии.
К никотину развивается психическая зависимость; при прекраще нии курения курильщики испытывают тягостные ощущения: ухудше ние настроения, нервозность, беспокойство, напряжение, раздражи тельность, агрессивность, снижение концентрации внимания, снижение познавательных способностей, депрессию, повышение аппетита и массы тела. Наиболее выражено большинство этих симптомов через 24-48 ч после прекращения курения. Затем они уменьшаются при мерно в течение 2 нед. Многие курильщики, понимая вред курения, тем не менее не могут избавиться от этой вредной привычки.
Для того, чтобы уменьшить неприятные ощущения при прекра щении курения, рекомендуют: 1) жевательную резинку, содержа щую никотин (2 или 4 мг), 2) трансдермальную терапевтическую систему с никотином - специальный пластырь, равномерно выде ляющий небольшие количества никотина в течение 24 ч (наклеива ется на здоровые участки кожи), 3) мунштук, содержащий карт ридж с никотином и ментолом.
Указанные препараты никотина пробуют использовать в качестве лекарственных средств при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсо-на, язвенном колите, синдроме Туретта (моторные и вокальные тики у детей) и некоторых других патологических состояниях.
Острое отравление никотином проявляется такими симптомами, как тошнота, рвота, диарея, боли в животе, головная боль, голово кружение, потливость, нарушения зрения и слуха, дезориентация. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние, нарушается дыхание, падает артериальное давление. В качестве лечебных мероп риятий проводят промывание желудка, назначают внутрь активированный уголь, принимают меры борьбы с сосудистым коллапсом и нарушениями дыхания.
Цитизин (алкалоид термопсиса) и лобелии (алкалоид лобелии) сходны по строению и действию с никотином, но менее активны и токсичны.
Цитизин в составе таблеток «Табекс» и лобелии в составе табле ток «Лобесил» применяют для облегчения отвыкания от курения.
Цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вво дят внутривенно в качестве рефлекторных стимуляторов дыхания.
3.1.3. M.N-холиномиметики
К М,N-холиномиметикам следует отнести прежде всего ацетилхолин — медиатор, с помощью которого передается возбуждение во всех холинергических синапсах. Выпускается лекарственный пре парат ацетилхолина. В клинике препарат используют редко из-за кратковременности действия (несколько минут; препарат быстро инактивируется холинэстеразой плазмы крови и ацетилхолинэсте-разой). В то же время ацетилхолин - излюбленный препарат для экспериментальной работы; кратковременность действия позволя ет вводить препарат в течение исследования многократно.
Ацетилхолин возбуждает одновременно М- и N-холинорецепто-ры. Преобладает действие ацетилхолина на М-холинорецепторы. Поэтому обычно проявляются «мускариноподобные» эффекты аце тилхолина. Ацетилхолин оказывает выраженное влияние на сер дечно-сосудистую систему:
1) урежает сокращения сердца (отрицательное хронотропное дей ствие);
2) ослабляет сокращения предсердий и в меньшей степени — же лудочков (отрицательное инотропное действие);
3) затрудняет проведение импульсов в атриовентрикулярном узле (отрицательное дромотропное действие);
4) расширяет кровеносные сосуды.
Большинство кровеносных сосудов не получает парасимпати ческой иннервации, но содержит в эндотелии и в гладких мышцах неиннервируемые М3-холинорецепторы. При возбуждении ацетил-холином М3-холинорецепторов эндотелия из эндотелиальных кле ток высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор — N0, который вызывает расширение кровеносных сосудов (при удалении эндотелия ацетилхолин суживает сосуды — стимуляция М3-холинорецепторов гладких мышц сосудов). Кроме того, аце тилхолин уменьшает сосудосуживающее влияние симпатической иннервации (стимулирует М2-холинорецепторы на окончаниях симпатических адренергических волокон и за счет этого умень шает выделение норадреналина).
В связи с брадикардией и расширением артерий ацетилхолин в эксперименте при внутривенном введении выражение снижает артериальное давление. Но если блокировать М-холинорецепторы атропином, большие дозы ацетилхолина вызывают не снижение, а повышение артериального давления (рис. 13). На фоне блокады М-холинорецепторов проявляется «никотиноподобное» действие аце тилхолина: возбуждение симпатических ганглиев и хромаффинных клеток надпочечников (высвобождение адреналина и норадренали на, которые суживают кровеносные сосуды).
Ацетилхолин повышает тонус бронхов, стимулирует моторику кишечника, повышает тонус детрузора мочевого пузыря, увеличи вает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез.
Путем некоторого изменения структуры ацетилхолина был син тезирован карбахолин, который не разрушается ацетилхолинэсте-разой и действует более продолжительно. Растворы карбахолина иногда используют в виде глазных капель при глаукоме.
3.2. Антихолинэстеразные вещества
Антихолинэстеразные вещества получили свое название в связи со способностью ингибировать холинэстеразы. Антихолинэстераз ные вещества ингибируют ацетилхолинэстеразу (фермент, гидро-лизующий ацетилхолин в холинергических синапсах) и бутирилхолинэстеразу (холинэстераза плазмы крови; псевдохолинэстераза). Ингибируя ацетилхолинэстеразу в холинергических синапсах, ан тихолинэстеразные вещества препятствуют гидролизу ацетилхолина и в связи с этим значительно усиливают и удлиняют действие аце тилхолина. Непосредственно на холинорецепторы антихолинэ-стеразные вещества либо совсем не действуют, либо это действие выражено незначительно.
Таким образом, при введении в организм антихолинэстеразных веществ все возникающие при этом эффекты обусловлены действием эндогенного ацетилхолина. При этом отмечаются: сужение зрачков глаз, спазм аккомодации, брадикардия, повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря), увеличение секреции бронхиальных, пищеваритель ных, потовых желез. Отчетливо выражено стимулирующее влияние антихолинэстеразных веществ на нервно-мышечные синапсы, в свя зи с чем эти вещества повышают тонус скелетных мышц. Те антихо-линэстеразные вещества, которые легко проникают через гематоэн-цефалический барьер, оказывают возбуждающее действие на ЦНС.
Различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необрати мого действия.
К антихолинэстеразным веществам обратимого действия относят физостигмин, неостигмин, пиридостигмин, эдрофоний, галантамин, ривастигмин, донепезил. Указанные вещества (за исключением эдро-фония) обратимо связываются с анионным и эстеразным центрами ацетилхолинэстеразы и ингибируют активность фермента в течение нескольких часов. Эдрофоний взаимодействует только с анионным центром фермента и действует примерно 10 мин.
Первым антихолинэстеразным веществом, примененным в меди цинской практике, был физостигмин - алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Западной Африке. Растворы физостигмина иногда используют в глазной практике при глаукоме в качестве средства, су живающего зрачки и улучшающего отток внутриглазной жидкости.
Неостигмин (прозерин) — синтетический антихолинэстеразный препарат; четвертичное аммониевое соединение. Действие неостиг-мина, как и других антихолинэстеразных веществ, связано с тем, что он ингибирует ацетилхолинэстеразу и тем самым усиливает и пролонгирует действие эндогенного ацетилхолина. Так же, как и при введении ацетилхолина, при этом преобладают эффекты, свя занные с возбуждением парасимпатической иннервации. Кроме того, облегчается нервно-мышечная передача.
Препарат назначают внутрь и парентерально (под кожу, в вену). Неостигмин - полярное соединение и плохо всасывается в желу дочно-кишечном тракте. Поэтому доза неостигмина для приема внутрь значительно выше, чем для парентерального введения (внутрь 0,015 г, парентерально 0,0005 г). Длительность действия неостиг мина около 4 ч. ,
Фармакологические эффекты неостигмина:
1) сужение зрачков (миоз) — сокращение круговой мышцы ра дужки;
2) спазм акккомодации — хрусталик становится более выпуклым, так как вследствие сокращения ресничной (цилиарной) мышцы рас слабляется циннова связка (ресничный поясок); глаз устанавлива ется на ближнюю точку видения;
3) брадикардия вследствие усиления тормозного влияния блуж дающего нерва на синоатриальный узел;
4) затруднение атриовентрикулярной проводимости в связи с уси лением тормозного влияния блуждающего нерва на атриовентрикулярный узел;
5) повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь, матка);
6) увеличение секреции экзокринных желез (слюнные, бронхиаль ные железы, железы желудка и кишечника, потовые железы);
7) облегчение нервно-мышечной передачи — усиление сокращений скелетных мышц.
Показания к применению неостигмина
1. Миастения - аутоиммунное заболевание, при котором образу ются аутоантитела к Nм-холинорецепторам скелетных мышц, умень шается количество Nм-холинорецепторов и нарушается нервно-мы шечная передача.
Заболевание проявляется слабостью скелетных мышц. В первую очередь снижается тонус экстраокулярных мышц, мышц лица, глот ки, гортани. Развиваются птоз (опущение век), диплопия, наруше ние жевания, а также дисфагия и дизартрия. В тяжелых случаях воз можно ослабление сократимости мышц шеи, конечностей; при миастеническом кризе может быть нарушение дыхания из-за слабо сти дыхательных мышц.
Неостигмин при миастении оказывает симптоматическое действие, восстанавливая на время нервно-мышечную передачу. Препарат на значают внутрь, а при миастеническом кризе (сильная мышечная сла бость, нарушение глотания, дыхания) — под кожу или внутримышечно.
Для устранения мускариноподобных эффектов неостигмина пред варительно вводят М-холиноблокатор атропин. Не рекомендуют вво дить неостигмин и атропин одновременно, так как атропин сначала может вызывать брадикардию.
2. В качестве антагониста курареподобных средств антидеполяри-зующего конкурентного действия.
3. Послеоперационная атония кишечника или мочевого пузыря. Пре парат вводят под кожу или внутримышечно.
4. Глаукома; применяют редко. :
Побочные эффекты неостигмина: миоз, спазм аккомодации, уве личение секреции слюнных и бронхиальных желез, бронхоспазм, тошнота, рвота, диарея, спастические боли в животе, артериальная гипотензия, аллергические реакции. При передозировке неостиг мина возможно развитие холинергического криза, который по сим птомам сходен с миастеническим кризом (нарушение нервно-мы шечной передачи, мышечная слабость).
Пиридостигмин (местинон) сходен по действию с неостигмином. Применяется при миастении. Действует более продолжительно — около 6 ч; мускариноподобные эффекты менее выражены.
Эдрофоний (тензилон) при внутривенном введении действует че рез 30—60 с; продолжительность действия около 10 мин. Эдрофоний применяют для диагностики миастении, а также для дифференциров-ки миастенического и холинергического кризов (холинергический криз может быть связан с передозировкой антихолинэстеразных средств и, как и миастенический криз, проявляется слабостью скелетных мышц). При миастеническом кризе эдрофоний проявляет терапевтический эффект; при холинергическом кризе нервно-мышечная передача ухуд шается, однако действие эдрофония быстро проходит.
При мышечных параличах, связанных с нарушениями ЦНС, на пример, при параличах после полиомиелита, применяют галантамин (нивалин), хорошо проникающий через гематоэнцефалический барьер.
Кроме того, галантамин используют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении, в качестве антагониста курарепо-добных средств антидеполяризующего конкурентного действия.
Галантамин был одним из первых антихолинэстеразных средств, которые стали применять при болезни Альцгеймера. При этом за болевании применяют также ривастигмин (экселон).
Однако в настоящее время наиболее эффективным препаратом при болезни Альцгеймера считают донепезил, который избиратель но ингибирует ацетилхолинэстеразу ЦНС, мало влияя на перифе рическую ацетилхолинэстеразу.
Противопоказаниями к назначению антихолинэстеразных средств являются эпилепсия, болезнь Паркинсона, бронхиальная астма, стенокардия, нарушения проводящей системы сердца.
К антихолинэстеразным средствам необратимого действия отно сятся фосфорорганические соединения (ФОС). В отличие от указан ных выше антихолинэстеразных веществ ФОС на длительное время инактивируют ацетилхолинэстеразу. При этом происходит «старение» фермента и его инактивация становится практически необратимой.
ФОС отличаются высокой токсичностью. Некоторые из этих ве ществ используют в качестве инсектицидных средств. Так, в качестве инсектицидов применяются карбофос, тиофос и др. Эти вещества в связи с их широким применением в быту нередко бывают причиной отравлений (отравления возможны даже при попадании этих веществ на кожу, так как они легко всасываются через кожную поверхность).
Отравления фосфорорганическими соединениями проявляются такими симптомами, как миоз, потливость, слюнотечение, удушье (бронхоспазм и увеличение секреции бронхиальных желез), бради-кардия, а затем тахикардия, снижение, а затем повышение артери ального давления, психомоторное возбуждение, рвота, спастические боли в животе. В более тяжелых случаях это сопровождается мышеч ными подергиваниями и судорогами; возбуждение сменяется затор моженностью, артериальное давление падает, развивается коматоз ное состояние; смерть наступает от паралича дыхательного центра.
Большинство этих симптомов связано с возбуждением парасимпа тической иннервации. Поэтому при отравлениях фосфорорганически ми соединениями прежде всего назначают вещества, блокирующие парасимпатическую иннервацию. Обычно применяют М-холинобло-каторы, чаще всего атропин, который в этих случаях вводят внутривен но в больших дозах (2—4 мл 0,1% раствора) и при необходимости по вторяют введение. Кроме того, назначают реактиваторы холинэстеразы, которые при их применении в первые часы после отравления восста навливают активность ингибированной ацетилхолинэстеразы. К таким препаратам относятся тримедоксим (дипироксим) и изонитрозин. При отравлениях антихолинэстеразными средствами обратимого действия (физостигмин, неостигмин и др.) эти вещества неэффективны.
При повышении артериального давления (может быть связано с активацией симпатической иннервации и центральным действием ФОС) применяют гипотензивные средства. Дополнительными ме роприятиями являются дача кислорода и, при необходимости, ис кусственное дыхание. При попадании фосфорорганических соеди нений на кожу надо вытереть ее сухим тампоном, а затем вымыть 5—6% раствором натрия гидрокарбоната и теплой водой с мылом.
Б. Средства, блокирующие холинергические синапсы
3.3. Вещества, уменьшающие высвобождение ацетилхолина
Ботулиновый токсин вызывает протеолиз синаптобревина (белок мебраны везикул, взаимодействующий с белками пресинаптической мембраны) и поэтому препятствует экзоцитозу везикул с ацетилхолином. Лекарственный препарат ботулинового токсина - ботокс применяют при блефароспазме, спастической кривошее. Препарат вводят в спазмированные мышцы, после чего наступает их длитель ное расслабление.
Ботокс используют также в косметических целях. При введении препарата в мышцы лица происходят их расслабление и разглажи вание морщин.
3.4. М-холиноблокаторы
М-холиноблокаторы по отношению к М-холинорецепторам яв ляются антагонистами, т.е. обладают аффинитетом, не обладают внут ренней активностью и препятствуют действию агонистов. Таким образом, в отсутствие агонистов М-холиноблокаторы не вызывают каких-либо эффектов. Их действие проявляется в устранении дей ствия веществ, которые стимулируют М-холинорецепторы. В усло виях целого организма М-холиноблокаторы устраняют действие аце-тилхолина, который выделяется из окончаний постганглионарных парасимпатических волокон. Другими словами, М-холиноблокато ры блокируют влияние парасимпатической иннервации; фармако логические эффекты М-холиноблокаторов противоположны эффек там возбуждения парасимпатической иннервации.
М-холиноблокаторы:
1) расширяют зрачки глаз;
2) вызывают паралич аккомодации;
3) учащают сокращения сердца;
4) облегчают атриовентрикулярную проводимость;
5) снижают тонус гладких мышц бронхов, желудочно-кишечно го тракта, мочевого пузыря;
6) уменьшают секрецию слюнных, бронхиальных, пищеваритель ных, потовых желез.
К М-холиноблокаторам относятся атропин, скополамин, плати-филлин, ипратропий, тропикамид, пирензепин, тригексифенидил.
Наиболее известным препаратом данной группы является атро пин, поэтому всю группу нередко называют группой атропина, или атропиноподобными средствами.
Атропин — алкалоид, который содержится в белладонне (красав ке), дурмане, белене. Препарат назначают внутрь, под кожу, внут ривенно. Длительность действия атропина при энтеральном или парентеральном введении — около 6 ч. При применении атропина в офтальмологии длительность действия препарата — несколько суток.
Фармакологические эффекты атропина
1) Расширение зрачков глаз(мидриаз).
Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на круговую мышцу радужки (блок М3-холинорецеп-торов) — круговая мышца радужки расслабляется, преобладает со кращение радиальной мышцы радужки — зрачок расширяется.
В связи с расширением зрачков атропин может повышать внут риглазное давление и категорически противопоказан при глаукоме!
2) Паралич аккомодации (циклоплегия).
Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на цилиарную (ресничную) мышцу (блок М3-холинорецепторов) — цилиарная мышца расслабляется; натягивается цин-нова связка (ресничный поясок), хрусталик растягивается во все стороны и становится более плоским; уменьшается преломляющая способность хрусталика, глаз устанавливается на дальнюю точку видения (ближние предметы кажутся расплывчатыми); характерна микропсия (видение предметов в уменьшенном размере).
3) Учащение сокращений сердца (тахикардия).
Атропин устраняет тормозное влияние парасимпатической ин нервации (вагуса) на синоатриальный узел (блок М2-холинорецепторов); повышается автоматизм синоатриального узла — сокраще ния сердца учащаются. В связи с тем, что атропин стимулирует центры вагуса, тахикардии может предшествовать брадикардия.
4) Облегчение атриовентрикулярной проводимости.
Атропин устраняет тормозное влияние парасимпатической ин нервации (вагуса) на атриовентрикулярный узел (блок М2-холинорецепторов); облегчается проводимость атриовентрикулярного узла.
5) Расслабление гладких мышц бронхов, желудочно-кишечного трак та, мочевого пузыря.
Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, мо чевого пузыря ( блок М3-холинорецепторов) — происходит расслаб ление гладких мышц указанных органов.
6) Снижение секреции бронхиальных и пищеварительных желез. Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической
иннервации на железы (блок М3-холинорецепторов) — уменьшает ся секреция бронхиальных желез, слюнных желез, желез желудка, поджелудочной железы.
7) Снижение секреции потовых желез.
Атропин блокирует стимулирующее влияние атипичной (холи-нергической) симпатической иннервации на потовые железы (блок М3-холинорецепторов) — потоотделение уменьшается.
Кроме того, атропин блокирует М3-холинорецепторы эндотелия кровеносных сосудов. Так как большая часть кровеносных сосудов не получает холинергической иннервации, М3-холинорецепторы сосудов являются неиннервируемыми и при их блокаде атропином тонус кровеносных сосудов не меняется. В то же время атропин устраняет сосудорасширяющее действие веществ, которые стиму лируют М3-холинорецепторы (рис. 14).
Применение атропина
1. Офтальмология.
Атропин применяют при иритах и иридоциклитах, так как при расширении зрачков уменьшается возможность образования воспа лительных спаек между радужкой и капсулой хрусталика.
Атропин можно использовать для исследования глазного дна (рас ширение зрачков) или определения истинной рефракции глаза (опре деление преломляющей способности хрусталика при параличе аккомо дации). Однако длительность действия атропина на глаз около 7 сут, поэтому для указанных целей применяют М-холиноблокаторы более короткого действия, например, тропикамид (действует около 4 ч).
2. Кардиология.
Атропин применяют при брадиаритмиях и атриовентрикуляр-ном блоке.
3. Пульмонология.
Атропин применяют при бронхиальной астме.
4. Гастроэнтерология.
Атропин применяют при язвенной болезни желудка и двенадца типерстной кишки, а также при гиперацидном гастрите; использует ся способность атропина уменьшать секрецию хлористоводородной кислоты и устранять болезненные спазмы желудка и двенадцатипер стной кишки.
Атропин
- Атропин уменьшает секрецию НС1, так как блокирует: — М3-холинорецепторы париетальных клеток (уменьшается про дукция НС1 );
— М1-холинорецепторы энтерохромаффиноподобных клеток (уменьшается выделение гистамина, стимулирующего париеталь ные клетки);
— М3-холинорецепторы G-клеток, выделяющих гастрин (умень шается продукция гастрина, стимулирующего энтерохромаффино-подобные клетки);
— М2-холинорецепторы D-клеток желудка, продуцирующих со-матостатин (при блокаде М2-холинорецепторов выделение сомато-статина усиливается; соматостатин снижает активность энтерохро маффиноподобных клеток; рис. 51.
Атропин эффективен при кишечной колике (болезненные спаз мы кишечника), менее эффективен при печеночной колике и ма лоэффективен при почечной колике.
5. Анестезиология.
Атропин используют в порядке премедикации при хирургичес ких операциях для предупреждения рефлекторной брадикардии, а также для уменьшения избыточной секреции слюнных и бронхи альных желез.
Побочные эффекты атропина: сухость во рту, фотофобия (бо язнь яркого света), нарушение ближнего видения, тахикардия, кон-стипация, затрудненное мочеиспускание.
Для отравления атропином характерны: психическое и двигатель ное возбуждение, расширенные зрачки, нарушение ближнего виде ния, хриплый голос, нарушение глотания, тахикардия, сухость и покраснение кожи (в связи с нарушением теплоотдачи возможно повышение температуры, особенно у детей), нарушение мочеотде ления (необходима катетеризация мочевого пузыря).
При более тяжелом отравлении нарастает двигательное и психи ческое возбуждение со спутанностью сознания. Больные теряют ориентировку, перестают узнавать окружающих, у них появляются зрительные и слуховые галлюцинации, бред. В очень тяжелых слу чаях возникают судороги, которые сменяются состоянием угнете ния, комой. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
Атропин обладает высоким аффинитетом к М-холинорецепто-рам. Поэтому М-холиномиметики мало эффективны при отравле ниях атропином. Некоторый терапевтический эффект оказывает физостигмин, раствор которого вводят внутримышечно. В осталь ном лечение симптоматическое. При приеме атропина внутрь не обходимо промывание желудка через зонд с введением активиро-ванного угля, 0,05% раствора калия перманганата или раствора та нина (можно использовать крепкий чай). Для уменьшения возбуж дения внутривенно вводят диазепам. При необходимости проводят искусственную вентиляцию легких. Для удаления яда из крови при меняют гемосорбцию, форсированный диурез.
Из лекарственных средств, содержащих атропин, в некоторых случаях используют препараты белладонны (красавки) - настойку и экстракты (сухой и густой). Эти препараты назначают внутрь чаще всего при болях, связанных со спазмами гладких мышц желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих протоков ( при холецистите, желчнокаменной болезни). Экстракты белладонны назначают так же в ректальных суппозиториях.
Скополамин — алкалоид, который содержится в тех же растени ях, что и атропин; наиболее высокое его содержание в скополии. По химическому строению и фармакологическим свойствам ско поламин сходен с атропином. В отличие от атропина скополамин в терапевтических дозах оказывает отчетливое угнетающее влияние на ЦНС, действуя как седативное (успокаивающее) средство.
В практической медицине используют угнетающее влияние ско-поламина на вестибулярный аппарат. Скополамин применяют при вестибулярных расстройствах (головокружение, нарушения равно весия, походки), для профилактики болезни движения (морская и воздушная болезнь). Скополамин входит в состав таблеток «Аэрон», которые принимают перед морскими поездками, полетами на са молетах. Продолжительность действия этих таблеток около 6 ч. При длительных поездках применяют трансдермальную терапевтичес кую систему со скополамином — пластырь, который выделяет ско поламин в течение 72 ч; пластырь наклеивают на здоровую кожу за ухом.
Кроме того, скополамин используют в тех же случаях, что и ат ропин: перед наркозом для профилактики рефлекторной брадикар-дии и уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез, а также в качестве спазмолитического средства.
Тропикамид применяют в офтальмологической практике в глаз ных каплях для исследования глазного дна и определения истин ной рефракции глаз. Мидриаз и циклоплегия развиваются через 20—30 мин. Длительность действия 2—4 ч.
В офтальмологической практике используют также гоматропин, циклопентолат, которые действуют около 24 ч.
Ипратропий (атровент) применяют в виде аэрозоля при бронхи альной астме.
Платифиллин — алкалоид крестовника. Помимо М-холиноблоки-рующей активности, платифиллину свойственно миотропное спаз молитическое действие, т.е. расслабляющее влияние непосредствен но на гладкие мышцы внутренних органов, кровеносных сосудов. Таким образом, способность платифиллина расслаблять гладкие мышцы внутренних органов обусловлена М-холиноблокирующей активностью и миотропными спазмолитическими свойствами.
В связи с миотропным спазмолитическим действием платифил лин в отличие от других М-холиноблокаторов расширяет крове носные сосуды и может несколько снижать артериальное давление.
Применяют платифиллин (назначают внутрь или вводят под кожу) в основном при спазмах гладких мышц органов брюшной полости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхи альной астме.
Пирензепин (гастроцепин) блокирует преимущественно М1-холинорецепторы. В связи с блокадой М1-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток пирензепин снижает их способность вы делять гистамин. Из-за уменьшения продукции гистамина снижается секреция хлористоводородной кислоты желудочного сока париеталь ными клетками.
В средних терапевтических дозах пирензепин мало влияет на величину зрачка, аккомодацию, сокращения сердца и вызывает лишь некоторую сухость во рту. Применяется при лечении язвенной бо лезни.
Тригексифенидил (циклодол) оказывает выраженное угнетающее влияние на М-холинорецепторы ЦНС. Применяется при болезни Паркинсона.
Дарифенацин избирательно блокирует М3-холинорецепторы; может быть применен в клинике для снижения тонуса мочевого пузыря.
Все М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме!
3.5. Ганглиоблокаторы
Ганглиоблокаторы блокируют NN -холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных кле ток мозгового вещества надпочечников, каротидных клубочков. Таким образом, ганглиоблокаторы блокируют на уровне ганглиев в равной степени симпатическую и парасимпатическую иннервацию. На фоне действия ганглиоблокаторов М-холиномиметики, адрено-миметики вызывают обычные эффекты.
Ганглиоблокаторы уменьшают выделение адреналина и норадре-налина надпочечниками и препятствуют рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодвигательного центров с NN -холинорецепторов каротидных клубочков. Ганглиоблокаторы, которые проникают через гематоэнцефалический барьер (например, мекамиламин), блокируют NN -холинорецепторы ЦНС.
Ганглиоблокаторы действуют как антагонисты NN -холинорецеп-торов вегетативных ганглиев. Их действие проявляется в устране нии влияний симпатической и парасимпатической иннервации. Чем больше влияние той или иной иннервации, тем больше проявится блокирующее действие.
Так, на величину зрачков более выраженное влияние оказывает парасимпатическая иннервация: зрачки обычно несколько сужены (сокращение круговой мышцы радужки). В этом случае в большей степени проявится блокирующее влияние ганглиоблокаторов на парасимпатическую иннервацию — ганглиоблокаторы вызывают расширение зрачков (мидриаз).
Ресничная мышца получает в основном парасимпатическую ин нервацию. Ганглиоблокаторы, блокируя парасимпатические ганглии, вызывают расслабление ресничной мышцы — паралич аккомодации.
Частота сокращений сердца на 70% определяется тормозным влиянием вагуса. Ганглиоблокаторы устраняют тормозное влияние вагуса на синоатриальный узел и обычно вызывают тахикардию.
Сила сокращений желудочков сердца определяется влияниями симпатической иннервации (парасимпатическая иннервация желу дочков бедна). Ганглиоблокаторы устраняют стимулирующее влия ние симпатической иннервации и ослабляют сокращения сердца. Ударный выброс сердца уменьшается. Несмотря на тахикардию несколько уменьшается и минутный выброс сердца.
На атриовентрикулярную проводимость вагус оказывает тормоз ное влияние, а симпатическая иннервация - активирующее. В норме эти влияния уравновешены. Поэтому ганглиоблокаторы не оказыва ют существенного влияния на атриовентрикулярную проводимость.
Большинство кровеносных сосудов (артерии и вены) получают только симпатическую иннервацию. Ганглиоблокаторы устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации и вызывают расширение артериальных и венозных сосудов — артериальное и венозное давление снижается. Артериальное давление снижается также и из-за уменьшения сердечного выброса. Снижению артери ального давления способствуют блокада ганглиблокаторами NN-xoлинорецепторов хромаффинных клеток мозгового вещества надпо чечников и уменьшение продукции адреналина и норадреналина.
Гладкие мышцы бронхов получают только парасимпатическую иннервацию, которая оказывает бронхоконстрикторное влияние.
Вместе с тем в гладких мышцах бронхов имеются неиннервируемые β2-адренорецепторы, которые возбуждаются адреналином (брохорас-ширяющее действие). В норме эти влияния уравновешены. Поэтому ганглиоблокаторы обычно не оказывают существенного влияния на тонус бронхов.
Сокращения гладких мышц желудочно-кишечного тракта и мочево го пузыря (за исключением сфинктеров), а также секреция слюнных, бронхиальных желез, желез желудка и кишечника определяются сти мулирующим влиянием парасимпатической иннервации. Ганглиобло каторы снижают перистальтику желудочно-кишечного тракта, тонус мочевого пузыря, секрецию бронхиальных и пищеварительных желез.
Ганглиоблокаторы уменьшают секрецию потовых желез (блок ати пичной симпатической холинергической иннервации).
В медицинской практике используют в основном гипотензив ное действие ганглиоблокаторов. При гипертензивных кризах под кожу или внутримышечно вводят гексаметония бензосульфонат (бен-зогексоний) или азаметоний (пентамин). Действие этих препаратов продолжается 2—3 ч.
Ганглиоблокатор ультракороткого действия триметафан (арфонад) действует 10—15 мин. Растворы препарата вводят внутривенно капельно для управляемой гипотензии (снижение артериального давления на необходимое время при проведении хирургических операций, напри мер, для уменьшения кровопотери, предупреждения отека мозга).
Мекамиламин (мекамин) — неполярное соединение (вторичный амин); в отличие от гексаметония, азаметония (четвертичные аммо ниевые соединения) и триметафана (сульфониевое соединение) легко проникает в ЦНС и блокирует центральные NN-холинорецепторы. В связи с этим мекамиламин уменьшает эйфоризирующее действие никотина и может быть использован для отвыкания от курения.
Побочные эффекты ганглиоблокаторов: мидриаз, паралич акко модации, сухость во рту, заложенность носа, снижение моторики кишечника и тонуса мочевого пузыря, выраженная ортостатичес-кая гипотензия (резкое падение артериального давления при пере ходе из горизонтального в вертикальное положение). В связи с воз можностью ортостатической гипотензии больным после введения ганглиоблокатора рекомендуют лежать в постели не менее 1,5—2 ч.
3.6. Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы
Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы, вызывают расслабление скелетных мышц. Поэтому их называют миорелаксантами. Более точное название - миорелаксанты периферического дей ствия, так как известны миорелаксанты центрального действия (на пример, бензодиазепины).
Миорелаксанты применяют в основном в хирургической прак тике при операциях, которые требуют расслабления скелетных мышц. Ранее при операциях использовали миорелаксирующее дей ствие средств для ингаляционного наркоза. Однако средства для ингаляционного наркоза сначала вызывают анальгезию, затем вык лючение сознания и только в более высоких концентрациях рас слабляют скелетные мышцы. В настоящее время средства для нар коза комбинируют с миорелаксантами.
Первым из известных миорелаксантов был стрельный яд кураре. Индейцы Южной Америки смазывают этим ядом наконечники охот ничьих стрел. Попадая в организм животного, кураре вызывает па ралич скелетных мышц и животное теряет способность двигаться (мясо таких животных пригодно в пищу, так как кураре практичес ки не всасывается в желудочно-кишечном тракте).
В 1942 г. канадский анестезиолог H.R. Griffith и его помощник G.E. Johnson применили очищенный препарат кураре для расслаб ления скелетных мышц при хирургической операции.
В дальнейшем из растений, используемых для изготовления ку раре, был выделен алкалоид тубокурарин, который стали выпускать в виде лекарственного препарата.
После внутривенного введения тубокурарина расслабление ске летных мышц начинается через 1-2 мин; полное расслабление мышц достигается через 3-5 мин. Мышцы расслабляются в определенном порядке: сначала мышцы, ведающие движениями глаз, мышцы лица, гортани, глотки, шеи, пальцев рук, затем мышцы конечностей, ту ловища. В последнюю очередь расслабляются дыхательные мышцы, диафрагма и наступает остановка дыхания (пациента переводят на искусственную вентиляцию легких). Миорелаксирующее действие, достаточное для оперативного вмешательства, продолжается в зави симости от дозы 40-60 мин. Восстановление тонуса мышц происхо дит в обратном порядке.
Диапазон доз от минимальной миопаралитической до апноэти-ческой дозы называют широтой миопаралитического действия. У ту бокурарина широта миопаралитического действия невелика, поэтому при его применении пациента обычно переводят на искусственную вентиляцию легких.
Блокируя NM-холинорецепторы скелетных мышц, тубокурарин препятствует их возбуждению ацетилхолином. В связи с этим аце-тилхолин не вызывает деполяризации мембраны концевой пластинки мышечных волокон. Поэтому тубокурарин относят к антидепо-ляризующим миорелаксантам. Однако если увеличить количество ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах с помощью антихолин-эстеразных средств, ацетилхолин вытесняет тубокурарин из соеди нения с NM –холинорецепторами. При этом нервно-мышечная пере дача восстанавливается. Таким образом, тубокурарин находится с ацетилхолином в конкурентных взаимоотношениях. В связи с вы шеизложенным, тубокурарин и другие вещества такого же типа на зывают миорелаксантами антидеполяризующего конкурентного дей ствия. Эти вещества называют также курареподобными средствами.
В настоящее время тубокурарин используют относительно редко в связи с его побочными эффектами. Тубокурарин оказывает ганг-лиоблокирующее и гистаминогенное действие, поэтому при его при менении снижается артериальное давление. В связи с гистаминоген-ным действием у некоторых больных тубокурарин может вызывать ларингоспазм, бронхоспазм.
Из антидеполяризующих конкурентных миорелаксантов в анесте зиологической практике используют панкуроний, векуроний, пипе-куроний, атракурий, мивакурий.
Панкуроний (павулон) активнее тубокурарина, практически не обладает гистаминогенными и ганглиоблокирующими свойствами, но блокирует М2-холинорецепторы и поэтому вызывает тахикар дию. После внутривенного введения препарата миорелаксация раз вивается через 4-6 мин и продолжается около 60 мин.
Пипекуроний (ардуан) отличается длительностью действия - око ло 2 ч.
Векуроний (норкурон). Побочные эффекты относительно мало выражены; длительность действия - около 30 мин.
Мивакурий действует 10-20 мин, так как гидролизуется холин-эстеразой плазмы крови (бутирилхолинэстераза; ложная холинэс-тераза, псевдохолинэстераза).
Атракурий действует 15—30 мин, так как подвергается неэнзимати-ческому гидролизу (элиминация Хофманна) и частично - действию бутирилхолинэстеразы. Поскольку элиминация атракурия не зависит от деятельности печени и почек, препарат можно применять у боль ных с печеночной или почечной недостаточностью.
В качестве антагонистов миорелаксантов антидеполяризующего кон курентного действия используют антихолинэстеразные средства, в ча стности, неостигмин. Для устранения эффектов неостигмина, связан ных с активацией парасимпатической иннервации, за 5-10 мин до неостигмина вводят атропин (нельзя вводить атропин и неостигмин одновременно, так как атропин сначала может вызывать брадикардию).
Кроме миорелаксантов антидеполяризующего конкурентного дей ствия, существуют миорелаксанты деполяризующего действия, из ко торых в клинической практике применяют суксаметоний (сукцинил-холин, дитилин, листенон).
По химическому строению суксаметоний представляет соедине ние двух молекул ацетилхолина (диацетилхолин). Поэтому на NM-xoлинорецепторы скелетных мышц суксаметоний сначала действует точно так же, как и ацетилхолин — вызывает деполяризацию клеточной мем браны и кратковременные сокращения мышечных волокон - мы шечные подергивания (фасцикуляции). Однако затем действие сукса-метония отличается от действия ацетилхолина. В противоположность ацетилхолину суксаметоний не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому вызывает стойкую деполяризацию клеточной мембраны. На фоне стойкой деполяризации медиатор (ацетилхолин) не может вы зывать потенциалы действия. Передача возбуждения в нервно-мы шечных синапсах нарушается; после фасцикуляции наступает расслаб ление скелетных мышц.
Суксаметоний быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови (бутирилхолинэстераза). Длительность действия препарата 3—5 мин. В случае генетической недостаточности холинэстеразы плазмы кро ви суксаметоний может действовать гораздо длительнее (до 2—6 ч). Прекратить действие суксаметония можно путем переливания све жей цитратной крови (содержит бутирилхолинэстеразу).
В отличие от влияния на действие миорелаксантов антидеполя ризующего типа антихолинэстеразные средства не ослабляют, а усиливают и удлиняют действие суксаметония. Это связано с тем, что антихолинэстеразные вещества 1) ингибируют холинэстеразу плазмы крови, 2) повышают концентрацию ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах (ацетилхолин поддерживает состояние стой кой деполяризации).
Сравнительная характеристика антидеполяризующих и деполя ризующих миорелаксантов приведена в табл. 2 на примере тубоку-рарина и суксаметония.
Побочные эффекты суксаметония:
• мышечные боли после окончания хирургической операции (свя заны с мышечными фасцикуляциями в начале действия препара та); возможен рабдомиолиз;
• гиперкалиемия (связана с выходом из волокон скелетных мышц ионов К+ в связи со стойкой деполяризацией);
Таблица 2. Сравнительная характеристика тубокурарина и суксаметония
|
Эффекты |
Тубокурарин |
Суксаметоний |
|
Влияние на мембрану концевой пластинки |
Стабилизация |
Деполяризация |
|
Мышечные фасцикуляции |
Отсутствуют |
Наблюдаются в начале действия |
|
Взаимодействие с антихолин- эстеразными средствами |
Антагонизм |
Синергизм |
• брадикардия (суксаметоний может стимулировать М2-холинорецепторы сердца);
• тахикардия и артериальная гипертензия (может быть при по вторных введениях в связи со стимуляцией суксаметонием симпа тических ганглиев);
• сердечные аритмии;
• повышение внутриглазного давления (суксаметоний вызывает тоническое сокращение экстраокулярных мышц; при этом затруд няется отток внутриглазной жидкости);
• повышение секреции слюнных и бронхиальных желез (М-холиномиметическое действие);
• «двойной блок»; при многократных (6-8 раз) повторных введени ях суксаметония деполяризационный блок нервно-мышечной пере дачи сменяется антидеполяризационным; это связывают с десенсити-зацией NM -холинорецепторов в связи с длительным деполяризующим действием суксаметония; в этом случае антихолинэстеразные сред ства могут ослабить миорелаксирующее действие суксаметония;
• гистаминогенное действие и связанные с этим реакции гипер чувствительности (крапивница, бронхоспазм);
• злокачественная гипертермия (чаще всего при совместном при менении с галотаном, изофлураном); проявляется тоническим со кращением скелетных мышц и быстрым повышением температуры тела до 41—43 °С; злокачественная гипертермия связана с повышен ным высвобождением Са2+ из саркоплазматического ретикулума; для ее устранения внутривенно вводят дантролен, который уменьшает высвобождение Са2+ из саркоплазматического ретикулума.
Миорелаксанты периферического действия применяют в основ ном при хирургических операциях, которые требуют расслабления скелетных мышц.
При операциях на сердце и легких используют способность этих препаратов выключать естественное дыхание (пациента переводят на искусственную вентиляцию легких).
Под действием миорелаксантов удается значительно легче вправ лять вывихи, производить репозицию костных отломков при пере ломах.
Миорелаксанты короткого действия, в частности суксаметоний, используют для облегчения интубации (введение интубационной трубки при ингаляционном наркозе).
Миорелаксанты применяют также при лечении столбняка, при отравлении стрихнином, т.е. в случаях, когда наблюдаются силь ные тонические судороги и вследствие длительного сокращения мышц нарушается дыхание. Миорелаксанты, вызывая расслабле ние мышц, устраняют судороги.
Глава 4. Вещества, действующие на адренергические синапсы
В системе эфферентной иннервации адренергические синапсы образованы окончаниями постганглионарных симпатических (адренергических ) волокон и клетками эффекторных органов.
На разветвлениях окончаний адренергических волокон имеется множество варикозных (узловатых) утолщений, содержащих меди атор норадреналин. В варикозных утолщениях основное количе ство норадреналина находится в везикулах.
Образование норадреналина происходит следующим образом. В варикозные утолщения проникает тирозин, который под влиянием тирозингидроксилазы превращается в ДОФА (диоксифенилаланин). Из ДОФА при участии ДОФА-декарбоксилазы образуется дофамин. Путем активного транспорта дофамин проникает через мембрану ве зикул и внутри везикул превращается в норадреналин (рис. 15).
При поступлении нервного импульса происходит деполяриза ция пресинаптической мембраны, открываются потенциал-зависи мые Са2+-каналы, ионы Са2+ поступают в цитоплазму варикозного утолщения, способствуют экзоцитозу везикул и высвобождению норадреналина в синаптическую щель.
Норадреналин действует на адренорецепторы постсинаптической мембраны эффекторной клетки. Действие медиатора кратковремен но, так как большая его часть (около 80%) подвергается обратному захвату нервными окончаниями (нейрональный захват). В цитоплаз ме варикозного утолщения часть норадреналина дезаминируется под влиянием моноаминоксидазы (МАО), но основное количество нор адреналина захватывается везикулами (везикулярный захват).
Небольшое количество норадреналина подвергается захвату эффекторными клетками (экстранейрональный захват).
Рис. 15. Адренергический синапс.
НА - норадреналин; ДА - дофамин; МАО - моноаминоксидаза.
В эффектор ных клетках норадреналин инактивируется под влиянием катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ).
С помощью фармакологических средств можно влиять на раз ные этапы норадренергической передачи. Метилтирозин ингиби-рует тирозингидроксилазу. Карбидопа и бенсеразид ингибируют ДОФА-декарбоксилазу. Резерпин депонируется в мембране вези кул и препятствует входу дофамина в везикулы и везикулярному захвату норадреналина. Ниаламид, транилципромин ингибируют МАО. Тирамин, эфедрин, амфетамин стимулируют выделение но-радреналниа в синаптическую щель. Трициклические антидепрес санты (имипрамин, амитриптилин), кокаин нарушают обратный нейрональный захват норадреналина. Известно большое количе ство веществ, которые стимулируют адренорецепторы (адреноми-метики) или блокируют адренорецепторы (адреноблокаторы).
Различают а1-, а2-, β 1 и β2 -адренорецепторы. а1-Адренорецепто ры и β 1-адренорецепторы находятся на постсинаптической мембра не, т.е. мембране эффекторной клетки в пределах синапса. В одних тканях на постсинаптической мембране преобладают а1-адренорецепторы (например, в кровеносных сосудах), в других — β 1-адренорецепторы (например, в сердце).
а2-Адренорецепторы и β2-адренорецепторы расположены на мем бранах эффекторных клеток вне синапсов (внесинаптические адренорецепторы; неиннервируемые адренорецепторы) и возбуждаются циркулирующим в крови адреналином, который выделяется из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (а2-адрено рецепторы могут возбуждаться также циркулирующим в крови но-радреналином; рис. 16).
Кроме того, а2-β2-адренорецепторы имеются на пресинаптичес-кой мембране (на окончаниях адренергических волокон). При воз буждении пресинаптических а2-адренорецепторов выделение медиа тора норадреналина уменьшается, а при возбуждении пресинаптических β2-адренорецепторов выделение норадреналина увеличивается.
Пресинаптические а2-адренорецепторы стимулируются медиа тором норадреналином при избыточном его выделении. Это ведет к уменьшению чрезмерного выделения норадреналина (обратная отрицательная связь). Пресинаптические β2-адренорецепторы мо гут стимулироваться циркулирующим в крови адреналином. Это ведет к увеличению высвобождения норадреналина.
Пресинаптические а2-адренорецепторы имеются и на окончаниях постганглионарных парасимпатических (холинергических) волокон. При их возбуждении снижается выделение ацетилхолина.
Основные эффекты возбуждения постсинаптических и внесинаптических адренорецепторов
а1-Адренорецепторы:
1. расширение зрачков глаз (сокращение радиальной мышцы радужки);
2. сужение кровеносных сосудов;
3. сокращения миометрия;
4. эякуляция.
а2-Адренорецепторы (внесинаптические):
1. сужение кровеносных сосудов.
β 1-Адренорецепторы:
1. стимуляция деятельности сердца: а) усиление сокращений,
б) учащение сокращений (повышение автоматизма синоатриального узла),
в) облегчение атриовентрикулярной проводимости,
г) повышение автоматизма атриовентрикулярного узла и во локон Пуркинье;
2. выделение ренина кжстагломерулярными клетками почек.
β2-Адренорецепторы (внесинаптические):
1.стимуляция деятельности сердца;
2. расширение кровеносных сосудов (в основном сосуды скелет ных мышц);
3. расслабление гладких мышц бронхов;
4. снижение тонуса и сократительной активности миометрия;
5. сокращения скелетных мышц;
6. стимуляция гликогенолиза, уменьшение синтеза гликогена.
Средства, действующие на адренергические синапсы делят на:
1. средства, стимулирующие адренергические синапсы:
а) адреномиметики (стимулируют адренорецепторы),
б) симпатомиметики (увеличивают выделение норадреналина);
2. средства, блокирующие адренергические синапсы:
а) адреноблокаторы (блокируют адренорецепторы),
б) симпатолитики (уменьшают выделение норадреналина).
А. Средства, стимулирующие адренергические синапсы
4.1. Адреномиметики
Адреномиметики делят на:
1) а-адреномиметики, 2) β-адреномиметики, 3) а, β -адреноми метики (возбуждают одновременно а- и β-адренорецепторы).
4.1.1. а-Адреногииметики
а1-Адреномиметики. При возбуждении а1-адренорецепторов в гладких мышцах через Gq -белки активируется фосфолипаза С, повышается уровень инозитол-1,4,5-трифосфата, который способствует высвобождению ионов Са2+ из саркоплазматического ретикулума. При взаимодействии Са2+ с кальмодулином активируется киназа легких цепей миозина.Фосфорилирование легких цепей миозина и взаимодействие их с актином ведет к сокращению гладких мышц (рис. 6).
Основные фармакологические эффекты α1-адреномиметиков: 1) расширение зрачков (сокращение радиальной мышцы радуж ки), 2) сужение кровеносных сосудов (артерий и вен).
К α1-адреномиметикам относят фенилэфрин (мезатон). При за капывании раствора фенилэфрина в конъюнктивальный мешок зрачок расширяется без изменения аккомодации. Это можно ис пользовать при исследовании глазного дна.
Фенилэфрин применяют в качестве сосудосуживающего и прес-сорного средства. Сосудосуживающее действие фенилэфрина ис пользуют в оториноларингологии, в частности, при ринитах (капли в нос). В ректальных суппозиториях фениэфрин назначают при ге моррое. Иногда раствор фенилэфрина добавляют к растворам мес тных анестетиков вместо адреналина.
При внутривенном или подкожном введении (а также при при еме внутрь) фенилэфрин суживает кровеносные сосуды и в связи с этим повышает артериальное давление. При этом возникает реф лекторная брадикардия. Продолжительность действия препарата в зависимости от пути введения 0,5-2 ч. Прессорный эффект фенил эфрина используют при артериальной гипотензии.
Противопоказания к назначению фенилэфрина: гипертоничес кая болезнь, атеросклероз, спазмы сосудов.
α2-Адреномиметики. При возбуждении внесинаптических α2-адренорецепторов гладких мышц кровеносных сосудов через G1-белки уг нетается аденилатциклаза, снижаются уровень цАМФ и активность протеинкиназы А (рис. 17). Уменьшается угнетающее влияние проте-инкиназы А на киназу легких цепей миозина и фосфоламбан. В ре зультате активируется фосфорилирование легких цепей миозина; фос фоламбан угнетает Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума (Са2+-АТФаза транспортирует ионы Са2+ из цитоплазмы в саркоплаз-матический ретикулум), уровень Са2+ в цитоплазме повышается. Все это способствует сокращению гладких мышц и сужению сосудов.
К а2-адреномиметикам относят нафазолин, ксилометазолин, оксиметазолин.
Нафазолин (нафтизин) применяют только местно при ринитах. Растворы препарата закапывают в нос 3 раза в день; при этом суживаются сосуды слизистой оболочки носа и уменьшается воспали тельная реакция. Эмульсию нафазолина — санорин применяют 2 раза в день.
Ксилометазолин (галазолин) и оксиметазолин (назол) по действию и применению сходны с нафазолином.
К α2-адреномиметикам относят также клонидин и гуанфацин, которые применяют в качестве гипотензивных средств.
Клонидин (клофелин, гемитон), так же, как и нафазолин, ксило метазолин, относится к производным имидазолина и синтезирован в качестве средства для лечения ринитов. Случайно была обнару жена его выраженная способность снижать артериальное давление, связанная со стимуляцией а2-адренорецепторов и имидазолиновых I1-рецепторов в продолговатом мозге.
Клонидин - эффективное гипотензивное средство. Ока зывает также седативное, анальгетическое действие, потенцирует действие этилового спирта, уменьшает абстинентный синдром при зависимости к опиоидам.
Применяют клонидин в качестве гипотензивного средства, в основном при гипертензивных кризах. Использование клонидина ограничивается его побочными эффектами (сонливость, сухость во рту, констипация, импотенция, выраженный синдром отмены).
В форме глазных капель клонидин применяют при глаукоме (сни жает продукцию внутриглазной жидкости). Клонидин может быть эффективен длд профилактики мигрени, для уменьшения абсти ненции при лекарственной зависимости к опиоидам. Клонидин обладает анальгетическими свойствами.
Тизанидин (сирдалуд) — производное имидазолина. Стимулирует пресинаптические ос2-адренорецепторы в синапсах спинного мозга. В связи с этим уменьшает высвобождение возбуждающих амино кислот, ослабляет полисинаптическую передачу возбуждения и сни жает тонус скелетных мышц. Обладает анальгетическими свойства ми. Применяют внутрь при спазмах скелетных мышц.
Гуанфацин (эстулик) в качестве гипотензивного средства отлича ется от клонидина большей продолжительностью действия. В отли чие от клонидина стимулирует только α2-адренорецепторы, не влияя на I1,-рецепторы.
4.1.2. β-Адреномиметики
β 1-Адреномиметики. При возбуждении β 1-адренорецепторов сер дца через Gs -белки активируется аденилатциклаза, из АТФ образу ется цАМФ, который активирует протеинкиназу А. При активации протеинкиназы А фосфорилируются (активируются) Са2+-каналы клеточной мембраны и увеличивается поступление ионов Са2+ в цитоплазму кардиомиоцитов.
В клетках синоатриального узла вход ионов Са2+ ускоряет 4-ю фазу потенциала действия, импульсы генерируются чаще, частота сокращений сердца увеличивается.
В волокнах рабочего миокарда ионы Са2+ связываются с тропо-нином С (часть тормозного комплекса тропонин-тропомиозин) и таким образом устраняется тормозное влияние тропонин-тропоми-озина на взаимодействие актина и миозина - сокращения сердца усиливаются (рис. 3).
При возбуждении β 1 -адренорецепторов в клетках атриовентри-кулярного узла ускоряются фазы 0 и 4 потенциала действия - об легчается атриовентрикулярная проводимость и повышается авто матизм.
При возбуждении β 1-адренорецепторов повышается автоматизм волокон Пуркинье.
При возбуждении β 1,-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек увеличивается секреция ренина.
К β 1-адреномиметикам относится добутамин. Увеличивает силу и в меньшей степени частоту сокращений сердца. Применяется как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности.
β2-Адреномиметики. β2-Адренорецепторы локализованы:
1) в сердце (1/3 β-адренорецепторов предсердий, '/4 β-адренорецепторов желудочков сердца);
2) в цилиарном теле (при возбуждении β2-адренорецепторов уве личивается продукция внутриглазной жидкости);
3) в гладких мышцах сосудов и внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт, миометрий); при возбуждении β2-адренорецепторов гладкие мышцы расслабляются.
При возбуждении β2-адренорецепторов через выбелки активи руется аденилатциклаза, повышается уровень цАМФ, активируется протеинкиназа А.
В сердце возбуждение β2-адренорецепторов ведет к тем же эффек там, что и возбуждение β 1 -адренорецепторов (усиление, учащение со кращений сердца, облегчение атриовентрикулярной проводимости).
Иначе проявляется возбуждение β2-адренорецепторов в гладких мышцах сосудов (рис. 17), бронхов, желудочно-кишечного тракта, миометрия. При стимуляции р2-адренорецепторов через Gs -белки активируется аденилатциклаза, повышается уровень цАМФ, акти вируется протеинкиназа А, которая оказывает угнетающее влияние на киназу легких цепей миозина и фосфоламбан. В результате на рушается фосфорилирование легких цепей миозина и снижается уровень Са2+ в цитоплазме (устраняется тормозное влияние фосфо-ламбана на Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума, кото рая активирует переход ионов Са2+ из цитоплазмы в саркоплазма тический ретикулум). Все это способствует расслаблению гладких мышц сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта, миометрия.
Рис. 17. Механизм влияния а2-адреномиметиков и β2-адреномиметиков на гладкие мышцы кровеносных сосудов.
АЦ - аденилатциклаза; ПК - протеинкиназа; КЛЦМ - киназа легких цепей миозина; СР - саркоплазматический ретикулум; Са;2* - цитоплазматический Са2+.
К β 2-адреномиметикам относятся сальбутамол (вентолин), фенотерол (беротек, партусистен), тербуталин. Снижают тонус бронхов, тонус и сократительную активность миометрия. Умеренно расши ряют кровеносные сосуды. Действуют около 6 ч.
Показания к применению:
1) для купирования приступов бронхиальной астмы (применяют в основном ингаляционно);
2) для прекращения преждевременной родовой деятельности (вво дят внутривенно, затем назначают внутрь);
3) при чрезмерно сильной родовой деятельности.
В акушерской практике в качестве токолитиков (при угрозе преж девременных родов), помимо указанных выше препаратов, приме няют гексопреналин (гинипрал) и ритодрин.
Для систематического предупреждения приступов бронхиальной астмы рекомендуют β 2-адреномиметики более длительного дей ствия - кленбутерол, салметерол, формотерол (действуют около 12 ч).
Побочные эффекты β 2-адреномиметиков: тахикардия, беспокой ство, снижение диастолического давления, головокружение, тремор.
К β 1 β 2адреномиметикам относится изопреналин (изопротеренол, изадрин)
В связи со стимуляцией β 1-адренорецепторов изопреналин об легчает атриовентрикулярное проведение и применяется при атриовентрикулярном блоке в виде таблеток под язык.
В связи со стимуляцией β 2-адренорецепторов изопреналин уст раняет бронхоспазм и может быть применен ингаляционно при бронхиальной астме.
Побочные эффекты изопреналина: тахикардия, сердечные арит мии, тремор, головная боль.
4.1.3. а, β -Адреномиметики
Норадреналин (норэпинефрин) по химической структуре соответ ствует естественному медиатору норадреналину. Возбуждает а1,- и а2-адренорецепторы, а также β 1-адренорецепторы. Действие на β 2-адренорецепторы незначительно.
В связи с возбуждением α1- и α1-адренорецепторов норадрена лин суживает кровеносные сосуды и повышает артериальное дав ление.
Норадреналин стимулирует β 1-адренорецепторы и в эксперимен тах на изолированном сердце вызывает тахикардию. Однако в це лом организме из-за повышения артериального давления рефлек-торно активируются тормозные влияния вагуса и обычно развивается брадикардия. Если блокировать влияния вагуса атропином, норад реналин вызывает тахикардию (рис. 18).
Вводят норадреналин внутривенно капельно (при приеме внутрь препарат разрушается; при введении под кожу или в мышцы вслед ствие резкого сужения сосудов в месте введения раствора возможен некроз ткани; при однократном введении действие препарата про должается несколько минут, так как норадреналин быстро захваты вается адренергическими нервными окончаниями).
Атропин
Рис. 18. Влияние атропина на действие норадреналина. АД - артериальное давление; НА - норадреналин.
Основное показание к применению норадреналина - острое снижение артериального давления.
При применении норадреналина в больших дозах возможны зат руднение дыхания, головная боль, сердечные аритмии. Норадрена лин противопоказан при сердечной слабости, выраженном атероск лерозе, атриовентрикулярном блоке, галотановом наркозе (возможны сердечные аритмии).
Адреналин (эпинефрин) по химическому строению и действию соответствует естественному адреналину. Возбуждает все типы ад-ренорецепторов (табл. 3). Вводят под кожу и в вену (при приеме внутрь неэффективен).
Адреналин:
1) расширяет зрачки глаз (стимулирует а1,-адренорецепторы ра диальной мышцы радужки);
2) усиливает и учащает сокращения сердца (стимулирует β 1-адренорецепторы);
3) облегчает атриовентрикулярную проводимость (стимулирует β 1-адренорецепторы);
4) повышает автоматизм волокон проводящей системы сердца (стимулирует β 1-адренорецепторы);
5) суживает кровеносные сосуды кожи, слизистых оболочек, внут ренних органов (стимулирует а1- и а2-адренорецепторы);
6) расширяет кровеносные сосуды скелетных мышц (стимулиру ет β 2-адренорецепторы);
7) расслабляет гладкие мышцы бронхов, кишечника, матки (стимулирует β 2-адренорецепторы);
8) активирует гликогенолиз и вызывает гипергликемию (стиму лирует β 2-адренорецепторы).
В связи с возбуждением а1- и а2-адренорецепторов адреналин суживает кровеносные сосуды. Однако адреналин возбуждает так же и β 2-адренорецепторы, поэтому при его действии возможно рас ширение сосудов.
Таблица 3. Сравнительное влияние адреномиметиков на адренорецепторы
β 2-Адренорецепторы сосудов более чувствительны к адреналину и их возбуждение более продолжительно по сравнению с а-адренорецепторами. При использовании обычных доз адреналина сначала преобладает его влияние на ос-адренорецепторы - сосуды суживают ся. Но после того, как прекращается возбуждение ос-адренорецепто-ров, действие адреналина на β 2-адренорецепторы еще сохраняется, поэтому после сужения сосудов происходит их расширение (рис. 19).
В условиях целого организма адреналин вызывает сужение од них кровеносных сосудов (сосуды кожи, слизистых оболочек, а при больших дозах — сосуды внутренних органов) и расширение других сосудов (сосуды сердца, скелетных мышц).
В связи со стимулирующим влиянием на сердце и сосудосужи вающим действием адреналин повышает артериальное давление. )Прессорный эффект особенно выражен при внутривенном введе нии адреналина. В этом случае сначала возможна кратковременная рефлекторная брадикардия, сопровождающаяся некоторым сниже нием артериального давления, которое затем вновь повышается.
Прессорное действие адреналина при однократном внутривен ном введении кратковременно (минуты), затем артериальное дав ление быстро снижается, как правило, ниже исходного уровня. Эта
последняя фаза действия адреналина связана с его влиянием на β2 -адренорецепторы сосудов (сосудорасширяющее действие), кото рое продолжается некоторое время после того, как действие на а-адренорецепторы прекратилось. Затем артериальное давление воз вращается к исходному уровню (рис. 20). Действие адреналина мож но анализировать с помощью а-адреноблокаторов и β-адренобло-каторов (рис. 21). На фоне действия а-адреноблокаторов адреналин снижает артериальное давление; на фоне β-адреноблокаторов прессорный эффект адреналина увеличивается.
Тонус артериальных сосудов
α1 α2
Адреналин
Рис. 19. Влияние адреналина на тонус артериальных сосудов.
Сосудосуживающее действие адреналина связано с активацией а1- и а2-адренорецепторов. Сосудорасширяющее действие адреналина связано с активацией β2 -адренорецепторов.
Рис. 20. Влияние адреналина на артериальное давление.
α1 α2 β 1 β2 - обозначения адренорецепторов, с возбуждением которых связаны
фазы влияния адреналина (Адр) на артериальное давление.
Применение адреналина. Адреналин — средство выбора при ана филактическом шоке (проявляется падением артериального давления, спазмом бронхов). В этом случае используют способность адреналина суживать сосуды, повышать артериальное давление и расслаблять мышцы бронхов. Ампульный раствор адреналина (0,1%) вводят внут римышечно; при неэффективности ампульный раствор разводят в 10 раз и 5 мл 0,01% раствора вводят внутривенно медленно.
Адреналин применяют при остановке сердца. В этом случае не сколько мл 0,01% раствора адреналина вводят шприцем с длинной иглой через грудную стенку в полость левого желудочка. Адреналин значительно повышает эффективность непрямого массажа сердца.
Сосудосуживающий эффект адреналина используют при добав лении его раствора к растворам местных анестетиков для уменьше ния их всасывания и удлинения действия.
В виде глазных капель адреналин применяют при открытоуголь-ной форме глаукомы (снижает продукцию внутриглазной жидко сти). В связи с тем, что адреналин вызывает мидриаз, препарат не применяют при закрытоугольной форме глаукомы.
При открытоугольной форме глаукомы более эффективен дипивефрин — пролекарство адреналина, которое значительно легче про никает через роговицу и в тканях глаза высвобождает адреналин.
При приступах бронхиальной астмы адреналин вводят под кожу. Это обычно приводит к прекращению приступа (действие адрена лина при подкожном введении продолжается около 1 часа). Арте риальное давление при этом мало изменяется.
В связи со способностью адреналина повышать содержание глю козы в крови его можно использовать при гипогликемии, вызван ной большой дозой инсулина.
При передозировке адреналин может вызывать страх, беспокой ство, тремор, тахикардию, нарушения сердечного ритма, тошноту, рвоту, потливость, гипергликемию, головную боль. Возможны отек легких, кровоизлияние в мозг вследствие резкого повышения арте риального давления.
Адреналин противопоказан при гипертонической болезни, ко ронарной недостаточности (резко повышает потребность сердца в кислороде), выраженном атеросклерозе, беременности, галотано-вом наркозе (вызывает сердечные аритмии)
4.2. Симпатомиметики (адреномиметики непрямогодействия)
Симпатомиметики — это вещества, которые увеличивают выде ление норадреналина из окончаний адренергических волокон.
К симпатомиметикам относятся эфедрин, амфетамин, тирамин.
Эфедрин — алкалоид эфедры (кузмичева трава). По химическому строению и фармакологическим эффектам эфедрин сходен с адре налином, но по механизму действия существенно отличается от него.
Эфедрин усиливает выделение норадреналина из окончаний ад ренергических нервных волокон и лишь в слабой степени прямо стимулирует адренорецепторы. Таким образом, эффективность эфед рина зависит от запасов медиатора в окончаниях адренергических волокон. В экспериментах с денервацией кровеносных сосудов дей ствие эфедрина на сосуды значительно ослабляется (рис. 22).
Действие эфедрина ослабляется при истощении запасов медиа тора в случае частых введений эфедрина или назначения симпато-литиков.
В качестве средства, стимулирующего адренергические синапсы, эфедрин отличается от адреналина меньшей активностью, большей стойкостью (эффективен при приеме внутрь) и более продолжитель ным действием.
Эфедрин суживает кровеносные сосуды и стимулирует работу сердца. В связи с этим эфедрин повышает артериальное давление; длительность действия — 1-1,5 ч.
При очень частом введении (через 20-30 мин) эффект эфедрина быстро уменьшается. Такое явление обозначают термином «тахи-филаксия» (быстрое привыкание).
Сосудосуживающее действие эфедрина проявляется и при мест ном применении — при нанесении его растворов на слизистые оболочки. В случае воспаления слизистых оболочек сужение крове носных сосудов ведет к уменьшению явлений воспаления.
Эфедрин расслабляет мышцы бронхов.
Эфедрин стимулирует ЦНС, в частности, жизненно важные цен тры — дыхательный и сосудодвигательный. Обладает умеренными психостимулирующими свойствами.
Показания к применению эфедрина:
1) бронхиальная астма (для купирования приступов препарат вводят под кожу, для их предупреждения назначают внутрь);
2) аллергические заболевания (сенная лихорадка, сывороточная болезнь и др.);
3) риниты (в виде капель в нос);
4) снижение артериального давления;
5) для предупреждения артериальной гипотензии при субарах-ноидальной анестезии.
При применении эфедрина возможны побочные эффекты: нерв ное возбуждение, тремор (дрожание) рук, бессонница, сердцебие ние, повышение артериального давления, задержка мочеиспуска ния, потеря аппетита и др.
Эфедрин противопоказан при артериальной гипертензии, ате росклерозе, тяжелых органических поражениях сердца, при нару шениях сна. К эфедрину возможна лекарственная зависимость.
Амфетамин (фенамин) сходен по свойствам с эфедрином. Однако в значительно большей степени оказывает стимулирующее влияние на высшую нервную деятельность, проявляя выраженное психостимули рующее действие. При применении фенамина в качестве психостиму лятора симпатомиметическое действие препарата проявляется тахикардией, повышением артериального давления.
Рис. 22. Влияние эфедрина и адреналина на тонус кровеносных сосудов. Э - эфедрин; Адр. - адреналин.
При сохраненной иннервации сосудов эфедрин и адреналин могут вызывать одина ковое повышение тонуса сосудов. При денервации сосудов действие эфедрина значительно ослабляется, а действие адреналина усиливается.
Тирамин содержится во многих пищевых продуктах (сыр, вино, пиво, копчености). В обычных условиях тирамин инактивируется МАО-А и МАО-В в основном в стенке кишечника. Однако при употреблении указанных продуктов на фоне действия неселективных ингибиторов МАО проявляется симпатомиметическое действие тирамина -возможно значительное повышение артериального давления.
Б. Средства, блокирующие адренергические синапсы
4.3. Адреноблокаторы
Адреноблокаторами называют вещества, блокирующие адренорецепторы. В соответствии с разными типами адренорецепторов эту группу веществ делят на а-адреноблокаторы, β -адреноблокаторы и а, β -адреноблокаторы.
4.3.1 а-Адреноблокаторы
К α1-адреноблокаторам относятся празозин (минипресс, польпрес-син), теразозин (корнам), доксазозин (тонокардин). Расширяют ар териальные и венозные сосуды; снижают артериальное давление. Расслабляют гладкие мышцы шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части уретры. Препараты назначают внутрь. Пра зозин действует 6 ч, теразозин и доксазозин — 18—24 ч.
При применении препаратов возможны умеренная рефлектор ная тахикардия, ортостатическая гипотензия, заложенность носа, периферические отеки, учащенное мочеиспускание.
α1-Адреноблокаторы применяют при артериальной гипертензии.
Кроме того, они эффективны при задержке мочеиспускания, связанной с доброкачественной гиперплазией предстательной же лезы. В этом случае более целесообразно применять тамсулозин (ом-ник). Препарат блокирует в основном а1А-адренорецепторы и в связи с этим избирательно расслабляет гладкие мышцы шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части уретры; артериальное давление существенно не изменяется.
α2-Адреноблокатор йохимбин - алкалоид коры растения, произ растающего в Западной Африке (Corinanthe yohimbe). В связи с бло кадой пресинаптических а2-адренорецепторов в ЦНС оказывает цен тральное стимулирующее действие, в частности, способствует повышению полового влечения. В результате блокады периферичес ких а2-адренорецепторов расширяет кровеносные сосуды, увеличи вает кровенаполнение кавернозных тел и улучшает эрекцию.
Применяют при импотенции внутрь 1-3 раза в день.
Побочные эффекты йохимбина: повышенная возбудимость, тре мор, некоторое снижение артериального давления, тахикардия, го ловокружение, головная боль, диарея.
α1 α2 -Адреноблокатор фентоламин блокирует постсинаптические α1 -адренорецепторы и внесинаптические α2 -адренорецепторы. Фен толамин снижает стимулирующее влияние симпатической иннер вации и циркулирующих в крови адреналина и норадреналина на кровеносные сосуды.
В то же время фентоламин блокирует пресинаптические а2-адренорецепторы адренергических окончаний и увеличивает высво бождение норадреналина. Это ограничивает сосудорасширяющее действие фентоламина (рис. 23).
Рис. 23. Влияние фентопамина на адренергическую иннервацию кровеносных
сосудов.
Фентоламин блокирует пресинаптические а2-адренорецепторы и увеличивает
высвобождение норадреналина. Фентоламин блокирует постсинаптические
а1-адренорецепторы и препятствует действию норадреналина.
Фентоламин расширяет артериальные и венозные сосуды, сни жает артериальное давление, вызывает выраженную тахикардию. Тахикардия возникает рефлекторно, а также из-за усиленного выс вобождения медиатора норадреналина в сердце (связано с блока дой пресинаптических α2 -адренорецепторов; рис. 24).
Фентоламин оказывает выраженное гипотензивное действие при феохромощтоме (опухоль мозгового вещества надпочечников, выде ляющая в кровь избыточные количества адреналина). На фоне бло кады α1 α2 -адренорецепторов адреналин, выделяемый опухолью, еще больше снижает артериальное давление, стимулируя β2 -адренорецепторы сосудов (рис. 25).
Феохромоцитому обычно удаляют хирургическим путем. Фентола мин используют перед операцией, во время операции и в случаях, когда операция невозможна. Для уменьшения тахикардии после вве дения фентоламина применяют β-адреноблокаторы. Нельзя назначать β -адреноблокаторы до фентоламина, так как при феохромоцитоме β -адреноблокаторы способствуют повышению артериального давления (устраняют сосудорасширяющий компонент действия адреналина).
Кроме того, фентоламин применяют при спазмах периферичес ких сосудов (болезнь Рейно, облитерирующий эндартериит).
Побочные эффекты фентоламина: выраженная тахикардия, го ловокружение, заложенность носа (набухание слизистой оболочки носа вследствие расширения сосудов), повышение секреции слюн ных желез и желез желудка, диарея (фентоламин блокирует пресинаптические а2-адренорецепторы окончаний холинергических во локон и увеличивает выделение ацетилхолина), ортостатическая гипотензия, нарушение эякуляции.
Рис. 24. Влияние фентоламина на выделение норадреналина в сердце. Фентоламин блокирует пресинаптические а2-адренорецепторы и увеличивает высвобождение норадреналина, который стимулирует β 1-адренорецепторы клеток синоатриального узла и повышает частоту сокращений сердца.
Рис. 25. Сравнение гипотензивного действия фентоламина при эссенциальной гипертензии и феохромоцитоме.
При феохромоцитоме адреналин на фоне блокады а1- и а2- адренорецепторов стимулирует β 2-адренорецепторы и еще больше снижает артериальное давление.
14.3.2. β -Адреноблокаторы
if Д-Адреноблокаторы - средства 1-го ряда при лечении тахиарит-! мий и экстрасистолии, стенокардии, артериальной гипертензии. В то
94 о- ФАРМАКОЛОГИЯ
же время они противопоказаны при хронических обструктивных за болеваниях легких, облитерирующих заболеваниях сосудов, атриовен-трикулярном блоке. Эти вещества снижают физическую активность, вызывают дислипидемию (снижают уровень ЛПВП).
β -Адреноблокаторы делят на:
1) β 1 β2-адреноблокаторы,
2) β 1 -адреноблокаторы,
3) β -адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической ак тивностью.
К β 1 β2-адреноблокаторам (неселективные β -адреноблокаторы) относятся пропранолол, надолол, тимолол и др.
Пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал) в связи с блокадой β 1 -адренорецепторов:
1) угнетает деятельность сердца:
- ослабляет сокращения сердца,
- урежает сокращения сердца (снижает автоматизм синусного
узла),
- снижает автоматизм атриовентрикулярного узла и волокон
Пуркинье (в желудочках сердца),
- затрудняет атриовентрикулярную проводимость;
2) уменьшает секрецию ренина юкстагломерулярными клетками почек.
В связи с блокадой β 2-адренорецепторов:
1) суживает кровеносные сосуды (в том числе и коронарные),
2) повышает тонус гладких мышц бронхов,
3) повышает сократительную активность миометрия,
4) уменьшает гипергликемическое действие адреналина. Пропранолол липофилен, легко проникает в ЦНС. Длительность
действия пропранолола — около 6 ч. Препарат назначают внутрь 3 раза в день; капсулы-ретард — 1 раз в день. В экстренных случаях пропранолол вводят внутривенно медленно.
Показания к применению пропранолола
1. Стенокардия напряжения; в связи с ослаблением и урежением сокращений сердца пропранолол снижает потребление сердцем кис лорода.
2. Инфаркт миокарда. После острой фазы инфаркта миокарда, при стабильном состоянии больного применение пропранолола предуп реждает повторные инфаркты и снижает смертность больных (меха низм неясен; по-видимому имеет значение снижение потребности сердца в кислороде, перераспределение коронарного кровотока в пользу ишемизированного участка миокарда, антиаритмическое действие).
3. Сердечные аритмии. Пропранолол снижает автоматизм синус ного узла, автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла, автоматизм волокон Пуркинье. Эффективен при наджелудочковых тахиаритмиях: синусовой тахикардии, пароксизмальной предсердной тахикардии, мерцании и трепетании предсердий (для нормализации ритма сокращений желудочков). Может быть применен при желу дочковых экстрасистолах, связанных с повышением автоматизма.
4. Артериальная гипертензия. Пропранолол уменьшает сердечный выброс (ослабляет и урежает сокращения сердца) и при изолирован ной систолической гипертензии может снизить артериальное давле ние при первом же применении. Однако обычно при однократном применении пропранолола артериальное давление снижается незна чительно, так как, блокируя β 2-адренорецепторы кровеносных сосу дов, пропранолол вызывает сужение сосудов и повышение общего периферического сопротивления.
При систематическом назначении пропранолола в течение 1-2 нед сужение сосудов сменяется их расширением и артериальное давление существенно снижается. Расширение сосудов объясняют:
1) восстановлением барорецепторного депрессорного рефлекса (ослаблен у больных гипертонической болезнью),
2) угнетением центральных симпатических влияний на сердце и сосуды,
3) угнетающим влиянием пропранолола на секрецию ренина (блок β 1 -адренорецепторов),
4) блокадой пресинаптических β 2-адренорецепторов (уменьша ется выделение норадреналина симпатическими волокнами).
Пропранолол применяют также при:
- гипертрофической кардиомиопатии,
- тиреотоксикозе (симптоматическая терапия),
- эссенциальном (семейном) треморе (блок β 2-адренорецепто-ров скелетных мышц),
- для профилактики мигрени (предупреждает расширение и пуль сацию сосудов головного мозга),
- для ослабления абстиненции после приема алкоголя.
При лечении феохромоцитомы а-адреноблокаторами пропрано лол применяют после снижения артериального давления для устра нения тахикардии, которую вызывают а-адреноблокаторы. Нельзя применять пропранолол до а-адреноблокаторов, так как при феохромоцитоме пропранолол повышает артериальное давление (бло кируя β 2 -адренорецепторы сосудов, устраняет сосудорасширяющее действие адреналина).
Побочные эффекты пропранолола:
• слабость при физическом напряжении, чрезмерное ослабление сокращений сердца (возможна сердечная недостаточность),
• брадикардия,
• затруднение атриовентрикулярной проводимости,
• сухость глаз,
• ощущение похолодания конечностей (сужение периферичес ких сосудов),
• повышение тонуса бронхов (у больных бронхиальной астмой может развиться бронхоспазм),
• повышение тонуса миометрия,
• гипогликемия (устранение гипергликемического действия ад реналина, связанного с активацией β 2-адренорецепторов); пропра-нолол усиливает действие гипогликемических средств.
Кроме того, возможны тошнота, рвота, диарея, спастические боли в животе, сонливость, депрессия, приступы дезориентации, галлю цинации, импотенция, алопеция, кожные высыпания. Пропрано-лол снижает в плазме крови уровень ЛПВП.
Пропранололу свойствен выраженный синдром отмены: при рез ком прекращении приема препарата возможно обострение коро нарной недостаточности, артериальной гипертензии.
Пропранолол противопоказан при сердечной недостаточности, нарушении атриовентрикулярной проводимости, спазмах перифе рических сосудов, бронхиальной астме, беременности. Пропрано лол усиливает действие гипогликемических средств, применяемых при сахарном диабете.
Надолол (коргард) отличается от пропранолола длительным дей ствием — до 24 ч. Назначают внутрь 1 раз в день для систематичес кого лечения гипертонической болезни, стенокардии напряжения.
Тимолол можно применять при артериальной гипертензии, сте нокардии напряжения, для профилактики мигрени. Препарат на значают внутрь 2 раза в сутки.
Однако чаще всего тимолол применяют при открытоугольной глаукоме в виде глазных капель (тимолол в отличие от пропраноло ла не оказывает местноанестезирующего действия).
Снижение внутриглазного давления при действии тимолола свя зывают с уменьшением продукции внутриглазной жидкости. Внут риглазная жидкость образуется за счет секреции клетками эпите лия ресничного (цилиарного) тела и фильтрации плазмы крови через эндотелий кровеносных сосудов. Тимолол 1) блокирует β 2 -адренорецепторы эпителия ресничного тела и уменьшает секрецию внут риглазной жидкости; 2) в связи с блокадой β 2-адренорецепторов кровеносных сосудов вызывает их сужение и уменьшает фильтра цию (табл. 4).
β 1 -Адреноблокаторы (кардиоселективные β-адреноблокаторы) блокируют преимущественно β 1 -адренорецепторы и в меньшей сте пени β 2-адренорецепторы. В связи с блокадой
β 1 -адренорецепторов эти вещества угнетают деятельность сердца, снижают секрецию ренина.
β 1 -Адреноблокаторы применяют при стенокардии напряжения, сердечных аритмиях, артериальной гипертензии.
Для кратковременного лечения можно использовать метопролол (беталок), талинолол (корданум), которые действуют 6-8 ч и назна чаются 3 раза в сутки (выпускают таблетки метопролола с замедлен ным высвобождением препарата — таблетки-ретард, которые назна чают 1 раз в сутки).
Для систематического длительного лечения рекомендуют при менять атенолол, бисопролол (действуют 24 ч), бетаксолол (дей ствует около 36 ч). Эти препараты назначают 1 раз в сутки.
Атенолол (тенормин), в отличие от пропранолола, — гидрофиль ное соединение, плохо проникает через гематоэнцефалический ба рьер и, следовательно, меньше влияет на ЦНС. Атенолол применя ют при артериальной гипертензии, в остром периоде инфаркта миокарда, при стабильной стенокардии (стенокардии на пряжения), тахиаритмиях, а также для профилактики мигрени.
Атенолол противопоказан при бронхиальной астме, стенокардии
Принцметала, выраженной брадикардии, атриовентрикулярном блоке
II—III степени, спастических заболеваниях периферических сосудов.
Бетаксолол (локрен) применяют при артериальной гипертензии, а также в виде глазных капель (бетоптик) при открытоугольной глаукоме.
Эсмолол (бревиблок) - β 1-адреноблокатор кратковременного действия (t1/2 — 9 мин). Кратковременность действия связана с бы стрым гидролизом эсмолола эстеразами цитозоля эритроцитов. Ра створ эсмолола вводят внутривенно болюсно или капельно во вре мя или после хирургических операций при возникновении мерцания (фибрилляции) или трепетания предсердий (для нормализации ритма сокращений желудочков).
Так как β 1-адреноблокаторы не обладают абсолютной специфич ностью в отношении
β 1-адренорецепторов, их побочные эффекты в целом сходны с побочными эффектами пропранолола. Однако по сравнению с неселективными (неизбирательными) β -адреноблока-торами препараты этой группы:
1) в меньшей степени повышают тонус бронхов (при бронхиаль ной астме они все же противопоказаны),
2) меньше повышают тонус периферических сосудов,
3) в меньшей степени влияют на уровень сахара в крови.
β -Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической актив ностью — пиндолол (вискен), окспренолол (тразикор) и др. не от носятся по сути к β -адреноблокаторам. Эти вещества слабо сти мулируют β 1 и β2 -адренорецепторы, т.е. являются частичными агонистами этих рецепторов. Так как частичные агонисты пре пятствуют действию полных агонистов, эти вещества ос лабляют действие норадреналина и адреналина на β -адренорецепторы. При этом возникают те же эффекты, что и при действии истинных р-адреноблокаторов. Чем сильнее влияние симпатичес кой иннервации, тем более выражено блокирующее действие этих препаратов. Наоборот, при низком тонусе симпатической иннер вации эти вещества мало эффективны. Практическое значение имеет то, что β -адреноблокаторы с внутренней симпатомимети ческой активностью не вызывают чрезмерной брадикардии, в мень шей степени, чем неселективные β -адреноблокаторы, повышают тонус бронхов, тонус периферических сосудов и действие гипогликемических средств.
4.3.3 а, β -Адреноблокаторы
К веществам этой группы относятся лабеталол и карведилол, которые блокируют β 1 β2 -адренорецепторы и в меньшей степени α1-адренорецепторы.
В связи с блокадой α1-адренорецепторов эти препараты быстро снижают артериальное давление, а в связи с блокадой β 1-адренорецепторов не вызывают тахикардии.
Лабеталол (трандат) применяют при артериальной гипертензии как для быстрого снижения артериального давления при гипертен-зивных кризах (вводят внутривенно медленно), так и для систе матического лечения (назначают внутрь).
Побочные эффекты лабеталола: ортостатическая гипотензия, го ловокружение, повышение тонуса бронхов, тошнота, диарея, импо тенция.
Карведилол (дилатренд) по свойствам и применению сходен с : лабеталолом. Обладает антиоксидантными свойствами.
Препарат назначают внутрь 2 раза в день при артериальной ги пертензии, а также при умеренной хронической сердечной недо статочности.
Побочные эффекты карведилола: брадикардия, ортостатическая гипотензия, диарея.
4.4. Симпатолитики
Симпатолитиками называют вещества, которые блокируют симпа тическую иннервацию на уровне окончаний постганглионарных (адренергических) волокон. Механизмы блокады окончаний адренерги-ческих волокон у разных симпатолитиков различны, но, конечный результат их действия одинаков: симпатолитики уменьшают выделение медиатора норадреналина адренергическими нервными оконча ниями. В связи с этим симпатолитики ослабляют действие симпатомиметиков.
В отличие от адреноблокаторов симпатолитики не влияют на «адренорецепторы и не ослабляют действия адреномиметиков. Напротив, на фоне действия симпатолитиков адреномиметики дей ствуют сильнее, чем обычно, так как при уменьшения выделения медиатора увеличивается количество адренорецепторов.
Блокируя адренергические нервные окончания, симпатолитики устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации на - сердце и кровеносные сосуды. В результате происходит ослабление и урежение сокращений сердца, расширение кровеносных сосудов — артериальное давление снижается.
При блокаде симпатолитиками симпатической иннервации преоб ладающими становятся влияния парасимпатической иннервации. Это может проявляться брадикардией, стимуляцией перистальтики желудочнокишечного тракта, увеличением секреции желез желудка.
Гуанетидин (октадин, исмелин) - эффективное гипотензивное средство длительного действия. Препарат назначают внутрь 1 раз в день. Гипотензивное действие развивается постепенно, достигает •максимума через несколько дней лечения и после отмены препара та сохраняется до 2 нед.
Механизм симпатолитического действия гуанетидина связан с его способностью захватываться окончаниями адренергических волокон. Гуанетидин проникает внутрь везикул и вытесняет из них норадре-налин. Накапливаясь в везикулах, гуанетидин препятствует синтезу норадреналина. Действие гуанетидина на везикулы небратимо. Та ким образом, гуанетидин вызывает значительное истощение запасов норадреналина в адренергических нервных окончаниях, что ведет к ослаблению влияний симпатической иннервации.
Действие гуанетидина при систематическом применении разви вается в течение нескольких дней, так как для нарушения норадре-нергической передачи необходимо снижение запасов норадренали на в окончаниях адренергических волокон более чем наполовину. После прекращения приема препарата эффект сохраняется до 2 нед (время, необходимое для образования новых везикул).
Гуанетидин не влияет на уровень катехоламинов в надпочечни ках, так как в них отсутствует механизм обратного нейронального захвата. Гуанетидин не влияет на ЦНС, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Несмотря на высокую эффективность гуанетидина, его примене ние ограничено, так как препарат вызывает выраженную ортостати-ческую гипотензию, брадикардию, заложенность носа, увеличение секреции НС1, диарею, нарушение эякуляции. При феохромоцито-ме гуанетидин не снижает, а повышает артериальное давление. Три-циклические антидепрессанты препятствуют действию гуа нетидина, так как нарушают захват гуанетидина адренергическими окончаниями. Используют гуанетидин только при тяжелых формах артериальной гипертензии.
К симпатолитикам относится также резерпин — алкалоид рау-вольфии (растение, произрастающее в Индии).
Резерпин обладает способностью накапливаться в мембранах везикул в окончаниях адренергических волокон. При этом наруша ется поступление в везикулы дофамина и, следовательно, снижает ся синтез норадреналина, а также затрудняется обратный захват норадреналина везикулами. В результате содержание норадренали на в окончаниях адренергических волокон снижается, вследствие чего нарушается передача возбуждения в адренергических синап сах — влияние симпатической иннервации уменьшается.
Действие резерпина на везикулы необратимо и после отмены пре парата его эффект сохраняется до 2 нед (время, необходимое для образования новых везикул). Резерпин снижает содержание кате холаминов в надпочечниках.
В связи с угнетением влияний симпатической иннервации функ ционально преобладают влияния парасимпатической иннервации. , Это проявляется такими симптомами, как миоз, брадикардия, повышенная секреция желез желудка, усиленная моторика желудочно кишечного тракта.
В отличие от гуанетидина резерпин легко проникает через гема тоэнцефалический барьер и уменьшает в ЦНС содержание норадреналина, дофамина и серотонина.
В связи со снижением уровня норадреналина в ЦНС резерпин доказывает седативное действие. Снижение уровня дофамина прояв ляется слабым антипсихотическим эффектом, симптомами паркин-сонизма, повышением секреции пролактина и связанным с этим уменьшением секреции гонадотропных гормонов. Снижение уровня серотонина может вести к развитию депрессии.
По способности снижать артериальное давление резерпин уступает гуанетидину, но по длительности действия соответствует ему. Препарат применяют при легких формах артериальной гипертензии, обыч но вместе с тиазидными диуретиками 1 раз в день.
Рис. 26. Механизм действия резерпина.
Резерпин депонируется в мембранах везикул и препятствует входу дофамина (ДА) и
обратному захвату норадреналина (НА) везикулами.
Резерпин в целом хорошо переносится большинством больных. В отличие от гуанетидина резерпин практически не вызывает ортостатической гипотензии. Препарат можно назначать длительное время (привыкания к резерпину не развивается). Однако при сис тематическом приеме резерпина у части пациентов могут быть по бочные эффекты: субъективно неприятное седативное действие (рас сеянность мыслей, невозможность сосредоточиться), сонливость, головокружение, депрессия, явления паркинсонизма, брадикардия, заложенность носа, сухость во рту, усиленная секреция желез же лудка (противопоказан при язвенной болезни), диарея, гинекомас тия, импотенция, нарушения менструального цикла.
При появлении признаков депрессии препарат следует отменить. Для уменьшения симптомов резерпиновой депрессии применяют ин гибиторы МАО. В то же время на фоне действия ингибиторов МАО резерпин применять не следует. Резерпин препятствует захвату норадреналина везикулами. Поэтому при ингибировании МАО норадреналин накапливается в цитоплазме адренергических окончаний, выделяется из окончаний и стимулирует постсинаптические адренорецепторы. В связи с этим на фоне действия ингибиторов МАО ре зерпин действует парадоксально: не снижает, а повышает артериаль ное давление, оказывает не седативное, а возбуждающее действие.
Резерпин противопоказан при депрессии, болезни Паркинсона, язвенной болезни, феохромоцитоме.
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ
К данной группе лекарственных средств относятся вещества, которые изменяют функции ЦНС, оказывая прямое влияние на различные ее отделы - головной, продолговатый или спинной мозг.
Передача нервных импульсов в синапсах ЦНС, как и в синапсах периферической нервной системы, осуществляется с помощью ме диаторов. Роль медиаторов в синапсах ЦНС выполняют ацетилхо-лин, норадреналин, дофамин, серотонин, гамма-аминомасляная кис лота (ГАМК), возбуждающие аминокислоты (глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота).
Лекарственные вещества, влияющие на ЦНС, стимулируют или угнетают передачу нервных импульсов в синапсах. Механизмы дей ствия веществ на синапсы ЦНС различны. Вещества могут влиять на синтез, выделение медиаторов или их инактивацию, возбуждать или блокировать рецепторы, на которые действуют медиаторы.
Лекарственные вещества, действующие на ЦНС, представлены следующими группами:
1) средства для наркоза,
2) этиловый спирт,
3) снотворные средства,
4) противоэпилептические средства,
5) противопаркинсонические средства,
6) анальгетики,
7) аналептики,
8) психотропные средства ( нейролептики, антидепрессанты, соли лития, анксиолитики, седативные средства, психостимуляторы, ноотропные средства).
Одни из этих средств оказывают угнетающее влияние на ЦНС (средства для наркоза, снотворные средства, противоэпилептичес кие средства), другие - стимулирующее (аналептики, психостиму ляторы). Некоторые вещества могут вызывать как возбуждающие, так и угнетающие эффекты (например, антидепрессант имипра-мин).
Глава 5. Средства для наркоза
Наркоз - обратимое угнетение ЦНС, которое сопровождается потерей сознания, утратой чувствительности, снижением рефлек торной возбудимости и мышечного тонуса. В связи с этим во время наркоза создаются благоприятные условия для проведения хирур гических операций.
Одним из первых средств для наркоза был диэтиловый эфир, впервые примененный для хирургической операции W.T.G. Morton в Бостоне (США) в 1846 г. С 1847 г. диэтиловый эфир стал широко применять выдающийся русский хирург Н.И. Пирогов. Долгое вре мя диэтиловый эфир был основным средством для наркоза.
Диэтиловый эфир (эфир для наркоза) — СН3-СН2-О-СН2-СН3 — жидкость, которая легко испаряется. При вдыхании паров диэти-лового эфира развивается наркоз (ингаляционный наркоз).
В действии диэтилового эфира различают 4 стадии:
I— стадия анальгезии,
II - стадия возбуждения,
III - стадия хирургического наркоза,
IV - агональная стадия.
Стадия анальгезии — утрата болевой чувствительности при сохра нении сознания. Дыхание, пульс, артериальное давление мало изме нены.
Стадия возбуждения. Сознание полностью утрачено. Вместе с тем, некоторые функции ЦНС активируются. У пациентов развивается
двигательное и речевое возбуждение (они могут кричать, плакать, петь). Резко повышается мышечный тонус. Усиливаются кашлевой и рвотный рефлексы (возможна рвота). Дыхание и пульс учащены, артериальное давление повышено. Считают, что возбуждение связа но с угнетением тормозных процессов в головном мозге.
Стадия хирургического наркоза. Угнетающее влияние диэтилово-го эфира углубляется. Явления возбуждения проходят. Угнетаются безусловные рефлексы, снижается мышечный тонус. Дыхание уре-жается, артериальное давление стабилизируется. В этой стадии раз личают 4 уровня: 1) легкий наркоз, 2) средний наркоз, 3) глубокий наркоз, 4) сверхглубокий наркоз.
По окончании наркоза функции ЦНС восстанавливаются в об ратном порядке. Пробуждение после эфирного наркоза происхо дит медленно (через 20-40 мин) и сменяется длительным (несколь ко часов) посленаркозным сном.
Агоналъная стадия. При передозировке диэтилового эфира угнета ются дыхательный и сосудодвигательный центры. Дыхание становит ся редким, поверхностным. Пульс частый, слабого наполнения. Арте риальное давление резко снижено. Наблюдается цианоз кожи и слизистых оболочек. Зрачки максимально расширены. Смерть насту пает в связи с сердечной недостаточностью и остановкой дыхания
Диэтиловый эфир — активное наркотическое средство. Мини мальная альвеолярная концентрация паров диэтилового эфира в объемных процентах, при которой у 50% пациентов устраняется двигательная реакция на болевое раздражение, — МАК (MAC — minimum alveolar concentration) составляет 1,9%.
Диэтиловый эфир вызывает выраженную анальгезию и миоре-лаксацию.
Наркотическая широта (диапазон между наркотической концен трацией и концентрацией, при которой угнетается дыхание) у диэ тилового эфира занчительная. Это позволяет в полевых условиях проводить эфирный наркоз с помощью простой маски.
Однако диэтиловый эфир обладает рядом отрицательных свойств:
• раздражает дыхательные пути и в связи с этим усиливает сек рецию слюнных и бронхиальных желез; может вызывать ларингос-пазм, рефлекторную брадикардию, рвоту;
• для действия диэтилового эфира характерна выраженная и дли тельная стадия возбуждения;
• возможны тошнота, рвота на выходе из наркоза;
• пары эфира легко воспламеняются и образуют с воздухом взры воопасные смеси.
В настоящее время диэтиловый эфир редко применяют для наркоза.
При поисках негорючих средств для ингаляционного наркоза были синтезированы галогеносодержащие углеводороды, обладаю щие наркотическими свойствами - галотан, энфлуран, изофлуран, севофлуран.
Эти соединения, а также закись азота составляют современные средства для ингаляционного наркоза. Важным достоинством этих средств является легкая управляемость ингаляционного наркоза.
Кроме того, состояние наркоза вызывают некоторые соединения, которые можно вводить внутривенно - тиопентал-натрий, гексо-барбитал, пропанидид, пропофол и др. Наркоз, вызываемый этими веществами, называют неингаляционным наркозом. Особенностя ми неингаляционного наркоза являются отсутствие стадии возбуж дения и малая управляемость глубиной наркоза.
Классификация средств для наркоза
1. Средства для ингаляционного наркоза
Летучие жидкости
Галотан Энфлуран Изофлуран Севофлуран Диэтиловый эфир
Газообразные средства
Закись азота
2. Средства для неингаляционного наркоза
Тиопентал-натрий Гексобарбитал Метогекситал Пропанидид Пропофол Кетамин
5.1. Средства для ингаляционного наркоза
Препараты этой группы (пары летучих жидкостей или газооб разные вещества) вводят в организм путем вдыхания (ингаляционно). Ингаляционный наркоз проводят обычно с помощью специ альных наркозных аппаратов, позволяющих точно дозировать ин галяционные вещества. Пары летучих жидкостей или газообразные вещества поступают в дыхательные пути через специальную инту-бационную трубку, введенную в трахею через голосовую щель.
Ингаляционный наркоз легко управляем, так как наркотические вещества быстро всасываются и выделяются через дыхательные пути.
Скорость наступления наркоза зависит от растворимости нарко тического вещества в крови: чем лучше вещество растворимо в крови, тем медленнее достигается наркотическая концентрация в ЦНС и медленнее развивается наркотический эффект.
Механизм действия средств для ингаляционного наркоза связан с их высокой липофильностью. Так как клеточные мембраны со стоят в основном из липидов, средства для наркоза накапливаются в клеточных мембранах. При этом изменяются свойства мембран: объем, текучесть, свойства мембранных белков, ионных каналов и в целом нарушается проницаемость мембран.
Средства для ингаляционного наркоза оказывают неспецифи ческое угнетающее влияние на клетки любых тканей. Однако в пер вую очередь проявляется действие этих веществ на ЦНС. Это свя зано с высокой липофильностью, хорошим кровоснабжением и относительно небольшим объемом тканей мозга.
Для всех ингаляционных наркотических веществ характерны те же стадии действия, что и для диэтилового эфира. В первую оче редь угнетаются тормозные системы ЦНС, с этим связана стадия возбуждения. В последнюю очередь угнетаются жизненно важные центры — дыхательный и сосудодвигательный.
5.1.1. Жидкие летучие средства для наркоза
Галотан (фторотан, флуотан) — летучая негорючая жидкость. Вы сокоактивное средство для наркоза: МАК - 0,8%. Применяют с по мощью специального испарителя. Наркоз наступает через 3—5 мин. Стадия возбуждения кратковременна, без выраженного двигатель ного беспокойства. Не раздражает дыхательные пути. Оказывает брон-хорасширяющее действие. Наркотическая широта достаточная. Про буждение наступает быстрее, чем после эфирного наркоза.
Анальгезия и миорелаксация при применении галотана выраже ны меньше, чем при эфирном наркозе. Поэтому галотан обычно комбинируют с закисью азота, наркотическими анальгетиками, ку-рареподобными средствами.
Побочные эффекты галотана: снижение сократимости миокар да, брадикардия, снижение артериального давления, сенсибилизация миокарда к действию адреналина и норадреналина (возможны сердечные аритмии; противопоказан при феохромоцитоме), сни жение тонуса и сократительной активности миометрия.
Примерно 20% галотана метаболизируется в печени с образова нием токсичных соединений (трихлорэтанол и др.). В связи с воз можным гепатотоксическим действием галотан не рекомендуют применять при заболеваниях печени; нежелательно повторное при менение галотана.
При сочетании с суксаметонием галотан может иногда вызывать злокачественную гипертермию (повышение температуры до 42—43 °С, тоническое сокращение скелетных мышц), связанную с повышением уровня Са2+ в цитоплазме мышечных волокон. В этом случае следует внутривенно вводить дантролен, который препятствует выходу Са2+ из саркоплазматического ретикулума и таким образом снижает уро вень Са2+ в цитоплазме.
Энфлуран (этран) сходен по свойствам с галотаном; менее акти вен (МАК — 1,6%). Менее растворим в крови и поэтому действует быстрее. В меньшей степени сенсибилизирует миокард к адренали ну и норадреналину. В печени метаболизируется только 2% энфлурана, в связи с чем препарат не оказывает существенного гепато-токсического действия. Энфлуран обладает бронхорасширяющими свойствами.
При применении энфлурана отмечают некоторое снижение ар териального давления; возможны судорожные реакции.
Изофлуран (форан) по сравнению с энфлураном действует быс трее, более активен (МАК —1,2%), менее токсичен (в печени мета болизируется 0,2% изофлурана). Практически не сенсибилизирует миокард к адреналину и норадреналину. Может вызывать сниже ние артериального давления и рефлекторную тахикардию. Облада ет бронхорасширяющими свойствами, но в то же время может раз дражать дыхательные пути и вызывать кашель, ларингоспазм.
Севофлуран - один из наиболее современных препаратов для ингаляционного наркоза. Мало растворим в крови, поэтому вход и выход из наркоза происходят быстро. МАК севофлурана - 2%. Не раздражает дыхательные пути. Мало влияет на сердечно-сосудис тую систему (может вызывать некоторое снижение артериального давления без рефлекторной тахикардии). В печени метаболизиру ется 3% севофлурана.
5.1.2. Газообразные средства для наркоза
Закись азота (N2O) — газ с малой наркотической активностью. В небольших концентрациях вызывает состояние, нагййшнающее опьянение, поэтому раньше закись азота называли «веселящим га зом».
В концентрации 50% закись азота вызывает выраженную аналь гезию, в концентрации 80% — поверхностный наркоз. Для предуп реждения гипоксии анестезиологи применяют смесь с кислородом, содержащую 70% закиси азота.
Закись азота мало растворима в крови. Наркоз наступает быстро, без выраженной стадии возбуждения, и отличается хорошей управ ляемостью, но небольшой глубиной и отсутствием миорелаксации. Пробуждение наступает в первые минуты после прекращения инга ляции. Последействие практически отсутствует. Побочные эффекты не наблюдаются. В связи с малой наркотической активностью за кись азота обычно комбинируют с более активными средствами для наркоза, например, с галотаном.
5.2. Средства для неингаляционного наркоза
Препараты данной группы вводят чаще всего внутривенно (внут ривенный наркоз). Наркоз развивается в первые минуты после вве дения, практически без стадии возбуждения и отличается малой управляемостью.
К производным барбитуровой кислоты (барбитураты) относятся тиопентал-натрий, гексобарбитал, метогекситал. Механизм действия барбитуратов определяется 1) потенцированием действия ГАМ К, 2) непосредственным действием на мембрану нейронов.
При внутривенном введении барбитуратов в первые минуты на ступает наркоз без стадии возбуждения. Однако анальгетическое действие и миорелаксация незначительны.
Тиопентал-натрий выпускается во флаконах в виде сухого веще ства, которое разводят перед введением. После внутривенного вве дения утрата сознания наступает через 10-30 с. Наркоз развивается без стадии возбуждения и продолжается 10—20 мин. Пробуждение сменяется посленаркозным сном.
Препарат особенно пригоден для вводного наркоза, т.е. введения в состояние наркоза без стадии возбуждения перед применением инга ляционных наркотических средств. Возможно использование тиопен-тала-натрия для кратковременных хирургических вмешательств, а также для купирования судорожных состояний. Тиопентал-натрий проти вопоказан при нарушениях функции печени и почек.
Побочные эффекты тиопентала-натрия: кашель, ларингоспазм, икота, аллергические реакции; при быстром введении - артериаль ная гипотензия.
Гексобарбитал (гексенал) применяют внутривенно для вводного наркоза. Длительность действия около 20 мин. Возможно угнетаю щее влияние на сердечно-сосудистую систему и дыхание.
Метогекситал (бревитал) после внутривенного введения действует 5—7 мин. Восстановление после наркоза быстрое. Применяется для вводного наркоза и кратковременных хирургических или диагнос тических процедур с минимальным болевым раздражением.
Пропанидид (сомбревин) — средство для «сверхкороткого» внут ривенного наркоза. Выпускается в виде раствора в ампулах. После внутривенного введения наркоз наступает через 20—40 с без стадии возбуждения и продолжается 3—5 мин, так как пропанидид быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови. Пробуждение насту пает через 2 мин после окончания хирургической стадии наркоза, полное восстановление — через 20-30 мин.
Пропанидид используют для кратковременного наркоза при био псии, вправлении вывихов, удалении зубов, а также для вводного наркоза.
Пропофол (диприван) вводят в вену дробно или капельно. Дей ствие наступает через 30 с и быстро (через 3—5 мин) прекращается после окончания инфузии. Пропофол не вызывает анальгезии и по-
этому препарат применяют совместно с опиоидными анальгетиками.
Используют пропофол для вводного наркоза, проведения кратковременных операций или манипуляций.
Кетамин (кеталар, калипсол) относят к средствам для наркоза лишь условно. Через 30-60 с после внутривенного введения препарата развиваются выраженное общее обезболивание и частичная утрата созна-ния, но не наркоз. Тонус скелетных мышц не снижается. Такое состояние обозначают термином «диссоциативная анестезия». Длительность -действия кетамина в зависимости от дозы 5—20 мин. Препарат можно вводить внутримышечно; в этом случае действие продолжается 15—25 мин. Кетамин применяют в основном для кратковременного обезболи вания при обработке ожогов, перевязках, в зубоврачебной практике, при болезненных диагностических манипуляциях.
Побочные эффекты кетамина: тахикардия, аритмии, повышение артериального давления. По окончании действия препарата возмож ны психомоторное возбуждение, нерациональное поведение, галлю цинации.
Глава 6. Этиловый спирт
По характеру действия на ЦНС этиловый спирт (этанол; С2Н5ОН) может быть отнесен к средствам для наркоза. Действует на ЦНС
сходно с диэтиловым эфиром: вызывает анальгезию, выраженную стадию возбуждения, а в больших дозах — наркоз и атональную стадию. Однако в отличие от диэтилового эфира наркотическая широта у этилового спирта практически отсутствует: в дозах, вызы вающих наркоз, этиловый спирт угнетает центр дыхания. Поэтому для хирургического наркоза этиловый спирт не пригоден.
Этиловый спирт угнетает продукцию антидиуретического гор мона и поэтому может увеличивать диурез.
Снижает секрецию окситоцина и оказывает прямое угнетающее влияние на сокращения миометрия; поэтому может задерживать наступление родов (токолитическое действие).
Уменьшает секрецию тестостерона; при систематическом упот реблении может вызывать атрофию тестикул, снижение спермато генеза, феминизацию, гинекомастию.
Расширяет кровеносные сосуды (влияние на ЦНС и прямое со судорасширяющее действие).
При приеме внутрь этиловый спирт быстро всасывается (20% в желудке, 80% в кишечнике). Примерно 90% этилового спирта ме-таболизируется в печени под влиянием алкогольдегидрогеназы; около 2% подвергается действию микросомальных ферментов пе чени. Образуемый ацетальдегид окисляется альдегиддегидрогена-зой; 5—10% этилового спирта выводятся в неизмененном виде лег кими, почками, с секретами потовых, слезных, слюнных желез.
В медицинской практике может быть использована I стадия нар котического действия этилового спирта - стадия анальгезии. В част ности, этиловый спирт применяют для профилактики болевого шока при травмах, ранениях (возможно внутривенное введение 5% этило вого спирта).
При местном применении этиловый спирт оказывает раздражаю щее действие. В концентрации 40% (для детей 20% ) этиловый спирт используют для компрессов при воспалительных заболеваниях внут ренних органов, мышц, суставов. Спиртовые компрессы накладыва ют на здоровые участки кожи, имеющие сопряженную иннервацию с пораженными органами, тканями. Как и другие раздражающие сред ства (например, горчичники), такие компрессы уменьшают боль и улучшают трофику пораженных органов и тканей.
В концентрации 95% этиловый спирт оказывает вяжущее дей ствие, которое связано с его способностью денатурировать белки.
При отеке легких используют противовспенивающее действие па ров этилового спирта. Больной дышит воздухом, который пропуска ют через этиловый спирт. Пары этилового спирта снижают поверх ностное натяжение экссудата и предупреждают его вспенивание.
Особенно часто в практической медицине этиловый спирт при меняют в качестве антисептического (противомикробного) сред ства. Противомикробное действие этилового спирта обусловлено его способностью вызывать денатурацию (свертывание) белков микро организмов и усиливается с повышением концентрации. Таким образом, наибольшей противомикробной эффективностью облада ет 95% этиловый спирт. В этой концентрации препарат применяют для обработки хирургического инструмента, катетеров и т.п. Для обработки рук хирурга и операционного поля чаще используют 70% этиловый спирт. В более высокой концентрации этиловый спирт интенсивно свертывает белковые вещества и плохо проникает в глу бокие слои кожи.
Этиловый спирт применяют при отравлениях метиловым спир том. Метиловый спирт (метанол), так же, как и этиловый спирт, подвергается действию алкогольдегидрогеназы. Образуется формаль дегид (более токсичный, чем ацетальдегид), который превращается в другой токсичный продукт - муравьиную кислоту. Накопление муравьиной кислоты (не утилизируется в цикле трикарбоновых кислот) ведет к развитию ацидоза. При приеме метилового спирта внутрь опьяняющее действие выражено меньше, чем при приеме этилового спирта. Токсическое действие развивается постепенно в течение 8—10 ч. Характерно необратимое нарушение зрения. В тя желых случаях развиваются судороги, кома, угнетение дыхания.
Алкогольдегидрогеназа проявляет значительно больший аффи нитет к этиловому спирту по сравнению с метиловым спиртом. При отравлении метиловым спиртом назначают внутрь 200-400 мл 20% этилового спирта или вводят 5% этиловый спирт внутривенно в 5% растворе глюкозы. Метаболизм метилового спирта замедляется, это препятствует развитию токсических эффектов.
При бытовом употреблении этилового спирта в составе алко гольных напитков быстро развивается стадия возбуждения (опья нение), для которой характерны снижение критического отноше ния к собственным поступкам, расстройства мышления и памяти.
Этиловый спирт оказывает выраженное влияние на теплорегуляцию. Вследствие расширения кровеносных сосудов кожи при опьянении увеличивается теплоотдача (субъективно это восприни мается как ощущение тепла) и снижается температура тела. Лица, находящиеся в опьянении, в условиях низкой температуры замер зают быстрее, чем трезвые.
При увеличении дозы этилового спирта стадия возбуждения сме няется явлениями угнетения ЦНС, нарушением координации движений, спутанностью, а затем потерей сознания. Появляются при знаки угнетения дыхательного и сосудодвигательного центров, ос лабление дыхания и падение артериального давления. Тяжелые от равления этиловым спиртом могут приводить к смерти вследствие паралича жизненно важных центров.
Острое отравление этиловым спиртом (алкоголем) характеризу ется признаками глубокого угнетения функций ЦНС. При тяжелом отравлении алкоголем наступают полная потеря сознания и разных видов чувствительности, расслабление мышц, угнетение рефлек сов. Наблюдаются симптомы угнетения жизненно важных функ ций — дыхания и деятельности сердца, снижение артериального давления.
Первая помощь при остром отравлении алкоголем сводится прежде всего к промыванию желудка через зонд для предупреждения всасы вания спирта. Для ускорения инактивации алкоголя внутривенно вводят 20% раствор глюкозы, а для коррекции метаболического аци доза — 4% раствор натрия гидрокарбоната. При глубоком коматоз ном состоянии для ускоренного выведения этилового спирта из орга низма применяют гемодиализ, метод форсированного диуреза.
Хроническое отравление алкоголем (алкоголизм) развивается при систематическом употреблении спиртных напитков. Проявляется различными расстройствами деятельности ЦНС, функций органов кровообращения, дыхания, пищеварения. Так, при алкоголизме наступает снижение памяти, интеллекта, умственной и физичес кой работоспособности, неустойчивость настроения. На почве ал коголизма нередко возникают серьезные психические нарушения (алкогольные психозы). Употребление алкоголя во время беремен ности может приводить к развитию «алкогольного синдрома пло да», который характеризуется внешними проявлениями (низкий лоб, широко расставленные глаза, уменьшение окружности черепа), а в дальнейшем у таких детей отмечают задержку умственного и физи ческого развития, асоциальное поведение.
При резком прекращении систематического приема алкоголя примерно через 8 ч развиваются симптомы абстиненции - тре мор, тошнота, потливость, а в дальнейшем могут быть клоничес-кие судороги, галлюцинации. В тяжелых случаях развивается со стояние, обозначаемое термином delirium tremens («белая горячка»): спутанность сознания, возбуждение, агрессивность, тяжелые гал люцинации. Для уменьшения симптомов абстиненции рекомен дуют применять бензодиазепины (диазепам), для уменьшения сим птомов симпатической активации — пропранолол.
Алкоголизм, как правило, приводит к моральной и физической деградации личности. Этому способствуют поражения ЦНС и забо левания внутренних органов при хроническом отравлении алкого лем. Развиваются дистрофия миокарда, хроническое поражение же лудка (гастрит) и кишечника (колит), заболевания печени и почек. Алкоголизм нередко сопровождается упадком питания, истощени ем, снижением сопротивляемости к инфекционным заболеваниям. При алкоголизме у мужчин и женщин существенно нарушаются функции половой системы. Установлена связь между алкоголизмом родителей и некоторыми врожденными дефектами умственного и физического развития потомства (врожденное слабоумие, задержка роста и др.).
Больных алкоголизмом лечат в специализированных наркологи ческих отделениях лечебных учреждений. Большинство современ ных способов лечения алкоголизма направлено на то, чтобы вызы вать у больного отвращение к алкоголю. В основе методов лечения лежит выработка отрицательных условных рефлексов на алкоголь. Например, сочетают прием небольших количеств алкоголя с введе нием апоморфина (рвотное средство). В результате один только вид или запах алкоголя вызывает у пациентов тошноту и рвоту.
Сходный принцип используют при лечении алкоголизма, при меняя дисульфирам (тетурам, антабус). Этиловый спирт под влия нием алкогольдегидрогеназы превращается в ацетальдегид, кото рый значительно превосходит этиловый спирт по токсичности. Обычно ацетальдегид быстро окисляется ацетальдегиддегидрогена-зой. Дисульфирам ингибирует ацетальдегиддегидрогеназу и задер живает окисление этилового спирта на стадии ацетальдегида.
В специализированном стационаре больным алкоголизмом сис тематически назначают таблетки дисульфирама. В определенные дни лечения пациенты получают небольшие количества алкоголя (40-50 мл водки). Образующийся ацетальдегид вызывает «антабус -ную реакцию» - гиперемию лица, пульсирующую головную боль, артериальную гипотензию, головокружение, сердцебиение, затруд нение дыхания, мышечную дрожь, чувство тревоги, потливость, жажду, тошноту, рвоту. Таким путем у больных постепенно выра батывается отрицательный условный рефлекс (отвращение) к спир тным напиткам.
Следует иметь в виду, что на фоне лечения дисульфирамом ин токсикация при приеме алкоголя может протекать очень тяжело и сопровождаться сосудистым коллапсом, угнетением дыхания, по терей сознания, судорогами. Поэтому лечение дисульфирамом мож но проводить только под строгим врачебным контролем.
Пролонгированная лекарственная форма дисульфирама в виде имплантационных таблеток выпускается под названием «Эспе раль».
Таблетки вшивают в подкожную клетчатку; их постепенное рас сасывание обеспечивает длительную циркуляцию дисульфирама в крови. Больных строго предупреждают о недопустимости, опас ности приема алкоголя в течение срока действия препарата.
Акампрозат - агонист рецепторов ГАМК; снижает влечение к этиловому спирту. Назначают длительно после курса лечения ал коголизма.
Глава 7. Снотворные средства
Снотворными средствами называют лекарственные вещества, ко торые вызывают у человека состояние, близкое к естественному (фи зиологическому) сну. При бессоннице с их помощью можно уско рить наступление сна, увеличить его продолжительность и глубину. В малых дозах снотворные средства оказывают седативное (успокаи вающее) действие.
Различают 1) снотворные средства с ненаркотическим типом дей ствия (бензодиазепины и др.), 2) снотворные средства с наркоти ческим типом действия (барбитураты, хлоралгидрат).
7.1. Снотворные средства с ненаркотическим типом действия
К этой группе веществ относятся препараты из группы бензоди-азепинов, небензодиазепиновые стимуляторы бензодиазепиновых рецепторов, блокаторы Н1-рецепторов, мелатонин.
Бензодиазепины - большая группа веществ, препараты которой используют в качестве снотворных, анксиолитических, противоэпи-лептических, миорелаксирующих средств.
Эти соединения стимулируют в мембранах нейронов ЦНС бензодиазепиновые рецепторы, которые аллостерически связаны с ГАМКА-рецепторами. При стимуляции бензодиазепиновых рецеп торов повышается чувствительность ГАМКА-рецепторов к ГАМК (тормозный медиатор). При возбуждении ГАМКА-рецепторов от крываются С1-каналы; ионы С1~ входят в нервные клетки, это ве дет к гиперполяризации клеточной мембраны (рис. 27). При дей ствии бензодиазепинов увеличивается частота открытия С1-каналов. Таким образом, бензодиазепины усиливают процессы торможения в ЦНС.
Рис. 27. Механизм действия бензодиазепинов.
Бензодиазепины (БД) стимулируют бензодиазепиновые рецепторы и таким образом повышают чувствительность ГАМКa-рецепторов к ГАМК. При действии ГАМК открыва ются Cl- каналы и развивается гиперполяризация мембраны нейрона.
Фармакологические эффекты бензодиазепинов:
1) анксиолитический (устранение чувства тревоги, страха, на пряжения);
2) седативный;
3) снотворный;
4) миорелаксирующий;
5) противосудорожный;
6) амнестический (в высоких дозах бензодиазепины вызывают антероградную амнезию примерно на 6 ч, что может быть исполь зовано для премедикации перед хирургическими операциями).
,При бессоннице бензодиазепины способствуют наступлению сна, увеличивают его продолжительность. Однако при этом несколько изменяется структура сна: уменьшается длительность REM-фаз сна (быстрый сон, парадоксальный сон: периоды по 20—25 мин, кото рые повторяются в течение сна несколько раз, сопровождаются сно видениями и быстрыми движениями глазных яблок - Rapid Eye Movements).
Эффективности бензодиазепинов в качестве снотворных средств, несомненно, способствуют их анксиолитические свойства: умень шаются тревога, напряженность, чрезмерная реакция на окружаю щие раздражители.
Нитразепам (радедорм, эуноктин) назначают внутрь за 30—40 мин до сна. Препарат уменьшает чрезмерные реакции на посторонние раздражители, способствует наступлению сна и обеспечивает сон в течение 6—8 ч.
При систематическом применении нитразепама могут проявиться его побочные эффекты: вялость, сонливость, снижение внимания, за медленные реакции; возможны диплопия, нистагм, кожный зуд, сыпь.
Из других бензодиазепинов при нарушениях сна применяют флу-нитразепам (рогипнол), диазепам (седуксен), мидазолам (дормикум), эстазолам, флуразепам, темазепам, триазолам.
При систематическом применении бензодиазепинов к ним раз вивается психическая и физическая лекарственная зависимость. Характерен выраженный синдром отмены: тревога, бессонница, ночные кошмары, спутанность сознания, тремор. В связи с мы-шечно-расслабляющим действием бензодиазепины противопоказаны при миастении.
Бензодиазепины в целом малотоксичны, но в больших дозах могут вызывать угнетение ЦНС с нарушением дыхания. В этих случаях внутривенно вводят специфический антагонист бензодиазепино-вых рецепторов флумазенил.
Небензодиазепиновые стимуляторы бензодиазепиновых рецеп торов золпидем (ивадал) и зопиклон (имован) мало влияют на струк туру сна, не оказывают выраженного миорелаксирующего и проти-восудорожного действия, не вызывают синдрома отмены и в связи с этим лучше переносятся больными.
Блокаторы H1-рецепторов. Снотворными свойствами обладают блокаторы гистаминовых H1-рецепторов, проникающие в ЦНС. Вы раженное снотворное действие оказывает, например, дифенгидра-мин (димедрол), который, однако, чаще применяют как противоал лергическое средство.
Из блокаторов H1-рецепторов только в качестве снотворного сред ства используют доксиламин (донормил) — препарат, практически не влияющий на структуру сна.
Мелатонин - синтетический аналог гормона эпифиза, участву ющего в обеспечении циркадианных ритмов смены бодрствования и сна. Лекарственный препарат применяют в качестве снотворного средства, особенно при расстройствах циркадианных ритмов сна, связанных с переездом в другой часовой пояс.
7.2. Снотворные средства с наркотическим типом действия
К этой группе относятся производные барбитуровой кислоты — пентобарбитал, циклобарбитал, фенобарбитал, а также хлоралгид рат. В больших дозах эти вещества способны оказывать наркоти ческое действие.
Барбитураты — высокоэффективные снотворные средства; спо собствуют наступлению сна, предупреждают частые пробуждения, увеличивают общую продолжительность сна. Механизм их снотворного действия связывают с потенцированием тормозного действия ГАМК. Барбитураты повышают чувствительность ГАМКА-рецепто-ров и таким образом активируют С1 -каналы и вызывают гиперпо ляризацию мембраны нейронов. Кроме того, барбитураты оказыва ют непосредственное угнетающее влияние на проницаемость мембраны нейронов.
Барбитураты существенно нарушают структуру сна: укорачива ют периоды быстрого (парадоксального) сна (REM-фазы).
Постоянное применение барбитуратов может привести к нару шениям высшей нервной деятельности. Резкое прекращение сис тематического приема барбитуратов проявляется в виде синдрома отмены (синдрома «отдачи»), при котором длительность быстрого сна чрезмерно увеличивается, что сопровождается ночными кош марами. При систематическом применении барбитуратов к ним развивается физическая лекарственная зависимость.
Пентобарбитал (этаминал-натрий, нембутал) принимают внутрь за 30 мин до сна; длительность действия 6—8 ч. После пробуждения возможна сонливость.
Циклобарбитал оказывает более короткое действие - около 4 ч. Последействие менее выражено. Применяется в основном при на рушениях засыпания.
Фенобарбитал (люминал) действует более медленно и продолжи тельно - около 8 ч; оказывает выраженное последействие (сонли вость). В настоящее время в качестве снотворного средства приме няется редко. Препарат используют для лечения эпилепсии. Острое отравление барбитуратами проявляется коматозным со стоянием, угнетением дыхания. Специфических антагонистов бар битуратов не существует. Аналептики при тяжелых отравлениях бар битуратами не восстанавливают дыхания, но повышают потребность мозга в кислороде - кислородная недостаточность усугубляется.
Основными мероприятиями при отравлениях барбитуратами счи тают методы ускоренного выведения барбитуратов из организма. Наилучшим методом является гемосорбция. При отравлении диа-лизирующимися веществами применяют гемодиализ, при отравле нии препаратами, которые выводятся почками хотя бы частично в неизмененном виде, - форсированный диурез.
К снотворным средствам с наркотическим типом действия от носится также алифатическое соединение хлоралгидрат. Не нару шает структуру сна, но в качестве снотворного средства применя ется редко, так как обладает раздражающими свойствами. Иногда хлоралгидрат применяют в лекарственных клизмах для прекраще ния психомоторного возбуждения.
Глава 8. Противоэпилептические средства
Эпилепсия — хроническое заболевание ЦНС, которое проявля ется периодически возникающими приступами (припадками) с на рушениями сознания, с судорожными проявлениями или без них.
Различают парциальные (фокальные, очаговые) судороги и ге нерализованные судороги.
Парциальные судороги связаны с возникновением отдельных оча гов возбуждения в моторной или сенсомоторной коре головного мозга. Парциальные судороги могут проявляться кратковременны ми (30—60 с) мышечными сокращениями ограниченной локализа ции без потери сознания (простые парциальные судороги) или с нарушениями сознания (сложные парциальные судороги).
При генерализованных судорогах возбуждение охватывает оба полушария головного мозга и проявляется на ЭЭГ высокоампли тудными разрядами. Генерализованные припадки могут проявляться в форме тонико-клонических судорог, абсансов или миоклоничес-ких судорог.
Припадок тонико-клонических судорог (большой судорожный при падок, grand mal) характеризуется генерализованными (охватываю щими все тело) судорогами, протекающими на фоне потери созна ния. Включает тоническую фазу (напряжение мышц тела с падением) и клоническую фазу (подергивание конечностей). Припадок про должается обычно несколько минут, может сопровождаться оста новкой дыхания, непроизвольным мочеиспусканием и заканчива ется переходом в глубокий сон.
Абсансы (малые приступы; petit mal) проявляются кратковремен ной (5—15 с) потерей сознания, с застывшим взглядом, как правило, без заметных судорог, после чего продолжается обычное поведение.
Миоклонические судороги проявляются внезапными кратковремен ными симметричными подергиваниями конечностей, вздрагивани ями, которые могут сопровождаться нарушением сознания.
Наиболее тяжелое проявление эпилепсии — эпилептический ста тус, при котором большие судорожные припадки следуют один за другим так часто, что больной обычно не приходит в сознание; возможен летальный исход вследствие нарушения дыхания.
Противоэпилептические средства назначают внутрь системати чески в течение длительного времени для предупреждения присту пов эпилепсии (только при эпилептическом статусе лекарственные препараты вводят внутривенно для прекращения судорог). В связи с длительным применением противоэпилептических средств осо бое значение приобретают их побочные эффекты.
Действие противоэпилептических средств направлено на пре дупреждение возникновения и распространения патологической импульсации в головном мозге. С этой целью используют препара ты, которые подавляют возбудительные процессы или усиливают тормозные процессы.
Для подавления возбудительных процессов применяют лекар ственные вещества, которые блокируют №+-каналы (фенитоин, карбамазепин), Са2+-каналы (этосуксимид), уменьшают высвобож дение возбуждающих аминокислот (ламотриджин).
Для активации тормозных процессов применяют вещества, ко торые усиливают действие тормозного медиатора ЦНС - ГАМК (фенобарбитал, диазепам, клоназепам, габапентин).
Для предупреждения парциальных судорог используют фенитоин, карбамазепин, вальпроат, а также габапентин, ламотриджин, кло назепам, топирамат.
Для предупреждения тонико-клонических судорог применяют фе нитоин, фенобарбитал, карбамазепин, вальпроат, примидон, а так же ламотриджин.
Для предупреждения абсансов назначают этосуксимид, вальпроат.
При миоклонических судорогах применяют вальпроат, клоназе пам, а также ламотриджин.
Для купирования (прекращения) эпилептического статуса внут ривенно вводят диазепам, фенитоин-натрий, а в более тяжелых случаях - тиопентал-натрий.
Фенобарбитал (люминал) — один из первых противоэпилепти ческих препаратов. При постоянном применении в умеренных до зах предупреждает возникновение больших судорожных припадков, не оказывая снотворного действия. Механизм действия фенобар битала связан с потенцированием действия ГАМК (повышает чув ствительность ГАМКА-рецепторов) и с прямым угнетающим дей ствием на проницаемость клеточных мембран.
Побочные эффекты фенобарбитала: седативное действие, сон ливость, нистагм, атаксия, кожные высыпания.
Примидон (гексамидин) по химической структуре незначитель но отличается от фенобарбитала. В меньшей степени оказывает се дативное действие.
Фенитоин (дифенин) эффективен при парциальных и тонико-кло нических судорогах (но не при абсансах). Обычно фенитоин назна чают внутрь для профилактики эпилептических припадков. При эпи лептическом статусе натриевую соль фенитоина вводят внутривенно.
Механизм действия фенитоина связывают с его способностью бло кировать Na+-каналы (фенитоин замедляет восстановление Na+-каналов после их инактивации). При этом нарушается процесс деполяриза ции, подавляются повторные разряды и распространение импульсов.
В связи с блокадой Na +-каналов кардиомиоцитов фенитоин ока зывает противоаритмическое действие.
Побочные эффекты фенитоина: головная боль, тошнота, нистагм, диплопия, атаксия, тремор, кожные сыпи, зуд, гиперплазия десен, гирсутизм; возможны остеомаляция, мегалобластическая анемия. Фенитоин обладает тератогенными свойствами.
Карбамазепин (тегретол, финлепсин) — блокатор Na+-каналов. Эффективен при парциальных и тонико-клонических судорогах. Кроме того, карбамазепин — один из самых употребительных обез боливающих препаратов при невралгии тройничного нерва.
Побочные эффекты карбамазепина: тошнота, головная боль, дип лопия, атаксия, анемия, лейкопения (возможен агранулоцитоз). При применении карбамазепина необходимы систематические анализы крови.
Этосуксимид — основное средство для профилактики абсансов. Абсансы связывают с активацией Са2+-каналов Т-типа в таламусе, снижением порога потенциалов действия и ритмическими разряда ми нейронов таламуса. Этосуксимид блокирует Са2+-каналы Т-типа в клеточных мембранах нейронов таламуса.
Побочные эффекты этосуксимида: тошнота, рвота, анорексия, сонливость, головная боль, фотофобия, лейкопения, тромбоцито-пения, крапивница.
Вальпроевая кислота (конвулекс) или вальпроат натрия (депакин) блокируют Na+-каналы и отчасти Са2+-каналы Т-типа; in vitro ак тивируют глутаматдекарбоксилазу (увеличивается образование ГАМК из глутаминовой кислоты ) и ингибируют ГАМК-трансаминазу. Эффективны для профилактики всех указанных типов эпи-лептиформных припадков.
Побочные эффекты: седативное действие, атаксия, тремор, тош нота, боли в области желудка, нарушения функции печени, тром-боцитопения, нейтропения, алопеция.
Из других противоэпилептических средств применяют габапентин, ламотриджин, клоназепам.
Габапентин по химическому строению имеет сходство с ГАМК. Стимулирует высвобождение ГАМК. Эффективен при парциаль ных судорогах.
Ламотриджин блокирует Na+-каналы пресинаптической мембра ны в глутаматергических синапсах и уменьшает высвобождение глу таминовой кислоты. Применяют для предупреждения парциальных и тонико-клонических судорог.
Топирамат (топамакс) блокирует Na+-каналы, усиливает действие ГАМК. Применяют в основном при парциальных судорогах.
Клоназепам (антелепсин) — препарат из группы бензодиазепинов (повышает чувствительность ГАМКА-рецепторов). Применяют при эпилепсии у детей; у взрослых чаще при парциальных судорогах.
Глава 9. Противопаркинсонические средства
Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) и сходное с ней состояние, обозначаемое термином «паркинсонизм», характеризу ются такими симптомами, как 1) тремор (дрожание) головы, рук;
2) мышечная ригидность (повышенный тонус скелетных мышц);
3) брадикинезия (затрудненность, замедленность движений). Харак терны также постуральная неустойчивость, семенящая походка; больные с трудом меняют направление движения.
Указанные симптомы связаны с нарушением дофаминергичес-кой передачи в базальных ядрах головного мозга - в neostriatum, в частности, в хвостатом ядре.
Аксоны дофаминергических нейронов черной субстанции окан чиваются в neostriatum и выделяют в качестве тормозного медиатора дофамин, который, действуя на D2-рецепторы, оказывает тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum (рис. 28). При бо лезни Паркинсона происходит разрушение значительной части дофаминергических нейронов черной субстанции и соответственно ослабляется их тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum. Повышение активности холинергических нейронов ве дет к развитию указанных проявлений болезни Паркинсона.
Таким образом, для терапии болезни Паркинсона и паркинсо низма необходимо либо усилить дофаминергические влияния, либо снизить влияние холинергических нейронов.
Рис. 28. Возможная локализация действия противопаркинсонических средств. Противопаркинсонические средства могут:
1) увеличивать выделение дофамина (леводопа, амантадин); 2) стимулировать дофаминовые D2-рецепторы (бромокриптин); З) блокировать NMDA-рецепторы и препятствовать возбуждению холинергических нейронов глутаматом (амантадин), 4) блокировать М1 -холинорецепторы ГАМК-ергических нейронов (тригексифенидил).
Классификация противопаркинсонических средств
1. Средства, стимулирующие дофаминергические синапсы
Леводопа Селегилин Амантадин Бромокриптин
2. Холиноблокаторы
Тригексифенидил
Леводопа (левовращающий изомер ДОФА) - один из наиболее эффективных противопаркинсонических препаратов. Назначают внутрь. Небольшое количество леводопы (около 1%) путем актив ного транспорта проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС и под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в до фамин (препарат дофамина при болезни Паркинсона неэффекти вен, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер).
Леводопа уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор.
Леводопа значительно улучшает качество жизни больных при болезни Паркинсона, но не замедляет развития заболевания (про должается уменьшение количества дофаминергических нейронов в черной субстанции).
Примерно через 4—5 лет эффективность леводопы существенно снижается. В связи с нарушением способности дофаминергичес ких нейронов депонировать дофамин после приема леводопы со стояние больного быстро улучшается, но через 2-3 ч внезапно по являются брадикинезия, мышечная ригидность (синдром «on-off»). Назначение леводопы в более высоких дозах устраняет брадикине зию и ригидность, но вызывает дискинезию (непроизвольные дви жения лица, конечностей), напоминающую дискинезию при хорее Гентингтона. Для ослабления синдрома «on-off» пробуют приме нять препараты леводопы пролонгированного действия или ком бинируют леводопу с другими препаратами, улучшающими дофа-минергическую передачу.
Побочные эффекты леводопы: тошнота, рвота (возбуждение D2-рецепторов триггер-зоны рвотного центра), нарушение аппетита, ажитация, тревога, бессонница, ночные кошмары, дезориентация, галлюцинации, дискинезии. Кроме того, возможны сердечные арит мии, ортостатическая гипотензия, которые связаны с действием дофамина, образуемого из леводопы на периферии (дофамин стимули рует β 1-адренорецепторы сердца, а за счет стимуляции D1-рецепторов расширяет кровеносные сосуды). Для уменьшения этих побочных эффектов леводопу применяют вместе с ингибиторами ДОФА-де карбоксилазы, которые не проникают в ЦНС, — карбидопой или бенсеразидом. При этом уменьшается превращение леводопы в до фамин на периферии и большее количество леводопы поступает в ЦНС, что позволяет снизить терапевтическую дозу леводопы.
Комбинированные препараты леводопы с карбидопой — наком, а с бенсеразидом — мадопар назначают 2 раза в день. Побочные эффекты: постуральная гипотензия, тахикардия, аритмии, дезори ентация, депрессия, галлюцинации. Противопоказаны при закры-тоугольной глаукоме.
Инактивацию леводопы на периферии уменьшает энтакапон, ко торый ингибирует КОМТ и таким образом препятствует О-метилированию леводопы.
Селегилин (депренил) ингибирует МАО-В, которая в окончани ях дофаминергических волокон инактивирует дофамин; в резуль тате выделение дофамина увеличивается. Селегилин увеличивает эффективность и длительность действия леводопы.
Амантадин (мидантан) способствует высвобождению дофамина из окончаний дофаминергических волокон, а также препятствует стимулирующему влиянию глутаминовой кислоты на холинерги-ческие нейроны neostriatum (блокирует NMDA-рецепторы).
Бромокриптин (парлодел) стимулирует дофаминовые D2-рецепторы.
Из других агонистов D2-рецепторов при болезни Паркинсона применяют лизурид, перголид.
Из холиноблокаторов при болезни Паркинсона и паркинсониз ме применяют тригексифенидил (циклодол), бипериден, которые блокируют М-холинорецепторы neostriatum и препятствуют стиму лирующему влиянию холинергических нейронов. Рекомендуют боль ным с преобладанием тремора.
Глава 10. Вещества с анальгетической активностью
Анальгетики — вещества, которые избирательно ослабляют или устраняют чувство боли; не влияют на другие виды чувствительнос ти и не угнетают сознание.
Болевые ощущения могут быть устранены с помощью средств для наркоза. Однако средства для наркоза выключают также созна ние и другие виды чувствительности.
Для устранения боли применяют также местные анестетики. Од нако, в отличие от анальгетиков, местные анестетики устраняют и иные виды чувствительности, блокируя вкусовые, температурные, тактильные и другие рецепторы.
Таким образом, в качестве болеутоляющих средств анальгетики отличаются большей избирательностью действия по сравнению со средствами для наркоза и местными анестетиками.
Устранение боли - основное показание для назначения аналь гетиков. Вместе с тем для уменьшения боли могут быть использо ваны некоторые препараты, которые в основном применяют по другим показаниям (клонидин, карбамазепин, амитриптилин и др.), но которые обладают также и анальгетическими свойствами.
Классификация лекарственных средств с анальгетической активностью
1. Вещества центрального действия:
а) опиоидные (наркотические) анальгетики;
б) неопиоидные средства с анальгетической активностью;
в) препараты смешанного действия.
2. Нестероидные противовоспалительные средства (ненаркотические анальгетики).
10.1. Опиоидные (наркотические) анальгетики
Опий (от греч. opos — сок) - высохший на воздухе млечный сок из надрезов на незрелых коробочках снотворного мака (Papaver somniferum). Препараты опия издавна применяли при сильных бо лях, тревоге, бессоннице, в качестве противокашлевых средств, при диарее.
В состав опия входит более 20 алкалоидов. Из них морфин, ко деин - производные фенантрена - обладают анальгетическими свой ствами. Папаверин — производное изохинолина - не является аналь гетиком; этот алкалоид оказывает миотропное спазмолитическое действие, т.е. расслабляет гладкие мышцы внутренних органов, кро веносных сосудов.
Фармакологические свойства опия в основном определяются мор фином, которого в опии содержится около 10%. Морфин был вы делен из опия в 1806 г. и применяется в качестве лекарственного препарата.
Установлено, что в организме человека морфин стимулирует спе цифические рецепторы, которые назвали опиоидными рецепторами. Выделяют ц- (мю-), к- (каппа-) и 8 (дельта-)-рецепторы (табл. 5). Были обнаружены эндогенные лиганды этих рецепторов - энкефалины, эндорфины, динорфины.
Вещества, которые стимулируют опиоидные рецепторы, разли чаются по характеру стимулирующего действия. Так, различают:
1) полные агонисты опиоидных рецепторов, т.е. вещества, которые способны вызывать максимальные для данной системы эффекты;
2) частичные агонисты опиоидных рецепторов, т.е. более слабые стимуляторы опиоидных рецепторов;
3) агонисты-антагонисты опи оидных рецепторов — вещества, которые стимулируют рецепторы одного типа и блокируют рецепторы другого типа.
Таблица 5. Эффекты стимуляции опиоидных рецепторов
Классификация опиоидных (наркотических) анальгетиков
1. Полные агонисты опиоидных рецепторов
Морфин Кодеин
Тримеперидин Фентанил Метадон
2. Частичные агонисты опиоидных рецепторов
Бупренорфин
3. Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов
Буторфанол Налбуфин Пентазоцин Среди полных агонистов опиоидных рецепторов выделяют: производные фенантрена — морфин, кодеин, производные фенилпиперидина — тримеперидин, фентанил, производное фенилгептиламина — метадон.
Морфин — высокоэффективный анальгетик. Вводят под кожу, внут римышечно, в тяжелых случаях - внутривенно. При назначении внутрь менее эффективен в связи с низкой биодоступностью (24%). Морфин мало липофилен и плохо проникает через гематоэнцефали-ческий барьер. Длительность действия морфина — 4—5 ч. Существу ют препараты морфина пролонгированного действия (12—24 ч).
Фармакологические эффекты морфина
1) Анальгезия. Связана в основном с возбуждением ц-рецепторов и в меньшей степени с возбуждением к-рецепторов и 8-рецепто-ров. При возбуждении опиоидных рецепторов через Gj-белки ин-гибируется аденилатциклаза и в связи с этим снижается активность Са2+-каналов. Кроме того, при возбуждении опиоидных рецепто ров активируются К+-каналы, что ведет к гиперполяризации мемб раны нейронов.
Механизм анальгетического действия морфина:
1. Нарушение проведения болевых импульсов в афферентных путях ЦНС;
2. Усиление нисходящих тормозных влияний на проведение бо левых импульсов в афферентных путях ЦНС;
3. Изменение эмоционального отношения к боли.
Морфин нарушает передачу болевых импульсов с первичных тер-миналей (окончания аксонов биполярных клеток спинальных ган глиев, по которым болевые импульсы поступают в спинной мозг) на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга.
В этих синапсах морфин стимулирует пресинаптические опио-идные рецепторы, в связи с чем блокируются Са2+-каналы и умень шается выделение медиаторов, передающих болевые импульсы (суб станция Р, глутамат).
Стимулируя постсинаптические опиоидные рецепторы, морфин активирует К+-каналы, вызывает гиперполяризацию постсинаптичес-кой мембраны и таким образом препятствует действию медиаторов.
Морфин нарушает передачу болевых импульсов не только в спин ном мозге, но и в высших отделах ЦНС, в частности, в неспецифи ческих ядрах таламуса.
Морфин стимулирует опиоидные рецепторы в нейронах серого околоводопроводного вещества, в большом ядре шва, в парагиган-токлеточном ядре. При этом снижается активность тормозных ГАМК-ергических нейронов и вследствие этого усиливаются нисходящие тормозные влияния на проведение болевых импульсов по афферен тным путям спинного мозга (рис. 29). Эти тормозные влияния опос редованы через высвобождение серотонина и норадреналина.
Спинальный ганглий
Рис. 29. Механизм анальгетического действия морфина.
ОВСВ - околоводопроводное серое вещество; ПГКЯ - парагигантоклеточное ядро;
БЯШ - большое ядро шва; ГП - голубое пятно.
Действуя на высшие отделы ЦНС, морфин снижает эмоциональ ное восприятие боли, уменьшает тревогу, которая сопровождает боль; даже если боль устраняется не полностью, она меньше беспокоит больного.
Морфин высокоэффективен при постоянной, тупой боли и ме нее эффективен при острой кратковременной боли.
2) Эйфория связана с возбуждением д-рецепторов. Характеризу ется чувством комфорта, отсутствием неприятных ощущений и пе реживаний. Устраняются не только болевые ощущения, но и чув ство недомогания, страх, тревога, голод, жажда и т.п. Кроме того, рассеивается внимание, усиливается воображение. Субъективно это переживается как состояние общего благополучия. Эйфория явля ется важнейшим фактором, способствующим развитию лекарствен ной зависимости (пристрастия) к морфину — морфинизма.
Эйфория чаще возникает при применении морфина для устра нения боли. У здорового человека морфин может вызывать дисфо рию (тошноту, беспокойство, апатию).
3) Седативное действие. По мере углубления действия морфина развивается состояние покоя, безразличия к окружающему, сонли вость. Вслед за этим обычно наступает поверхностный сон.
4) Миоз (сужение зрачков) связан с тем, что морфин стимулиру ет центры глазодвигательных нервов; устраняется атропином. Точечные зрачки — характерный признак систематического примене ния морфина.
5) Брадикардия связана со стимуляцией морфином центров блуж дающих нервов.
6) Угнетение дыхания определяется в основном возбуждением ц-рецепторов. Морфин снижает чувствительность дыхательного цен тра к СО2. В терапевтических дозах морфин мало уменьшает объем дыхания, так как дыхание становится более редким, но более глу боким.
7) Противокашлевое действие. Морфин оказывает угнетающее влияние на кашлевой центр.
8) Тошнота, рвота. Морфин может вызвать тошноту и рвоту, так как стимулирует рецепторы триггер-зоны (пусковая зона) рвотного центра, которая расположена в дне IV желудочка мозга. Непосред ственно на рвотный центр морфин оказывает угнетающее действие. Поэтому при повторных введениях морфина рвота обычно не воз никает.
9) Снижение моторики желудочно-кишечного тракта. Морфин замедляет перистальтику (усиливает сегментарные сокращения и ослабляет пропульсивные сокращения кишечника); повышает то нус сфинктеров и уменьшает секрецию желез желудочно-кишечно го тракта. Систематическое применение морфина сопровождается констипацией. Морфин повышает тонус сфинктера Одди.
10) Влияние на мочевыводящие пути. Морфин повышает тонус мочеточников (может провоцировать приступ почечной колики) и сфинктеров мочевого пузыря и уретры (может вызывать задержку мочеиспускания).
И) Гистаминогенное действие. Морфин увеличивает высвобож дение активного гистамина, что может вести к аллергическим ре акциям (крапивница и др.). В связи с этим, а также в связи с тем, что морфин повышает тонус бронхов, у больных бронхиальной ас тмой препарат может вызывать бронхоспазм.
12) Влияние на продукцию гормонов. Морфин снижает продукцию гипоталамического гонадотропин-рилизинг гормона и поэтому уменьшает уровни фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона. Снижается продукция гипоталамического кортикотропин-рилизинг гормона и поэтому уменьшаются уровни АКТТ, гидро кортизона. Секреция пролактина и антидиуретического гормона уве личивается.
Показания к применению. Морфин применяют как анальгети-ческое средство при травмах, ожогах, различных заболеваниях, ко торые сопровождаются сильными болями (инфаркт миокарда, зло-качественные опухоли и др.), при подготовке больных к хирурги ческим операциям и в послеоперационном периоде. Применени ем морфина при сильных болях достигается профилактика боле вого шока.
Вводят морфин обычно под кожу, в тяжелых случаях — внутри венно. Препарат можно назначать внутрь. Биодоступность морфи на - 24%.
При болях, связанных со спазмами гладких мышц внутренних органов (например, при кишечной, почечной коликах), морфин используют в комбинации со спазмолитическими средствами — ат ропином, дротаверином (но-шпа), папаверином и др., чтобы вос препятствовать стимулирующему влиянию морфина на гладкие мышцы.
Морфин применяют при остром отеке легких.
Побочные эффекты морфина: миоз, эйфория, головокружение, головная боль, сухость во рту, сонливость, брадикардия, урежение дыхания, тошнота, рвота, констипация, спазм гладких мышц моче-выводящих и желчевыводящих путей, задержка мочеиспускания. В связи с повышением уровня СО2 возможно расширение сосудов головного мозга и повышение внутричерепного давления.
В месте подкожной инъекции морфина возможны зуд, крапив ница (гистаминогенное действие). После введения морфина может развиться гиперемия лица, шеи, рук, верхней половины туловища. Сосудорасширяющий эффект морфина связан как с центральным действием, так и с высвобождением гистамина. При внутривенном введении морфин вызывает артериальную гипотензию. Возможна ортостатическая гипотензия.
При повторных применениях морфин может вызывать тяжелую лекарственную зависимость (морфинизм). Стремление к приемам мор фина связано с вызываемой морфином эйфорией, а также с тем, что при отмене морфина развиваются выраженные явления абсти ненции: сначала - слезотечение, насморк, потливость, «гусиная кожа», затем беспокойство, тахикардия, тремор, тошнота, рвота, диарея, сильные боли в животе, спине, конечностях и др.
Морфин проникает через плацентарный барьер, поэтому у жен щин, которые систематически принимали морфин во время бере менности, рождаются дети с лекарственной зависимостью к мор фину.
При повторном применении морфина возможно относительно бы строе развитие привыкания к морфину и веществам сходного дей ствия (перекрестное привыкание). Ослабляются анальгетическое дей ствие, эйфория (мало изменяется способность морфина вызывать миоз и констипацию) и для получения прежнего эффекта приходит ся увеличивать дозу.
В связи с развитием привыкания к морфину эйфоризирующее действие препарата, несмотря на повышение дозы, почти полнос тью исчезает, но прекратить введение морфина человек не может из-за выраженных симптомов абстиненции.
При систематическом применении морфина повышается устой чивость (толерантность) к его токсическому действию. Поэтому морфинисты могут вводить себе морфин в дозах, превышающих смертельные дозы для обычного человека. После прекращения при ема морфина (например, при лечении в стационаре) толерантность к морфину быстро проходит, и привычная для наркомана доза мор фина может оказаться смертельной.
Морфин не рекомендуют применять для обезболивания родов из-за возможного угнетения дыхательного центра у плода. Морфин не назначают детям в возрасте до 2 лет, так как дети очень чувстви тельны к этому препарату. Нельзя назначать морфин кормящим матерям, так как с молоком матери он попадает в организм ребен ка и может вызвать тяжелое отравление.
Морфин противопоказан при артериальной гипотензии, брон хиальной астме, повышении внутричерепного давления, гипертро фии предстательной железы.
Острое отравление морфином характеризуется развитием кома тозного состояния, поверхностным редким дыханием, резким суже нием зрачков (при асфиксии зрачки расширяются), брадикардией, снижением артериального давления. У детей возможны судорожные реакции. Тяжелое отравление морфином может привести к леталь ному исходу вследствие остановки дыхания.
Для устранения угнетающего влияния морфина на дыхание вво дят внутривенно или внутримышечно антагонист опиоидных ре цепторов налоксон. Длительность действия налоксона около 2 ч. У лиц с лекарственной зависимостью к опиоидным анальгетикам налоксон вызывает явления абстиненции.
Кроме того, проводят промывание желудка 0,05% раствором ка лия перманганата (для окисления морфина) и теплой водой с взве сью активированного угля (для адсорбции яда). После промывания желудка больному дают внутрь активированный уголь и солевое сла бительное, препятствующие всасыванию морфина из кишечника.
В случае глубокого угнетения дыхания прибегают к искусствен ной вентиляции легких.
Для ускоренного выведения морфина из организма применяют форсированный диурез или перитонеальный диализ.
К препаратам, содержащим морфин, относится омнопон (панто пон) — смесь 5 алкалоидов опия (морфин, кодеин, папаверин, нар цеин, тебаин). Содержание морфина в омнопоне составляет 48—50%.
Благодаря высокому содержанию морфина омнопон применяет ся по тем же показаниям, что и морфин. В отличие от морфина омнопон не вызывает спазма гладких мышц, так как содержит алка лоиды изохинолинового ряда — папаверин и нарцеин, обладающие миотропными спазмолитическими свойствами. При болях, связан ных со спазмами гладких мышц, например, при почечной и пече ночной коликах, омнопон имеет преимущество перед морфином.
По фармакологическим свойствам с морфином сходны героин (диацетилморфин) и кодеин (метилморфин).
Героин в организме быстро гидролизуется в активный 6-моно-ацетилморфин, который так же, как и героин, высоколипофилен, легко проникает в ЦНС и превращается в морфин. В результате при применении героина эйфория развивается быстрее и более выражена, чем при применении морфина. Поэтому героин может вызывать особенно тяжелую лекарственную зависимость. В боль шинстве стран применение этого препарата запрещено.
Кодеин — метилморфин — в терапевтических дозах по анальгети-ческому действию примерно в 10 раз менее эффективен, чем мор фин (увеличение дозы невозможно в связи с рвотным действием, констипацией, угнетением жизненно важных центров). В то же время кодеин более пригоден для назначения внутрь (биодоступность кодеина 50%). В качестве обезболивающего средства кодеин при меняют обычно в сочетании с ненаркотическими анальгетиками, например, с парацетамолом (ацетаминофен).
Значительно чаще кодеин используют как противокашлевое сред ство. Кодеин угнетает кашлевой центр в дозах, не влияю щих на центр дыхания.
Кодеин может быть эффективен при острой неинфекционной диарее.
Возможна лекарственная зависимость к кодеину.
В качестве обезболивающего и противокашлевого средства при меняют также дигидрокодеин.
По химической структуре от морфина существенно отличаются три-меперидин и фентанил — производные фенилпиперидина. Однако по фар макологическим свойствам эти препараты сходны с морфином.
Тримеперидин (промедол) по сравнению с морфином менее эф фективен; слабее действует на дыхательный центр и центры блуж дающих нервов. Обладает слабыми спазмолитическими свойства ми. Стимулирует сокращения миометрия.
Применяют тримеперидин при инфаркте миокарда, злокачествен ных опухолях, травмах, а также при болях, связанных со спазмами гладких мышц внутренних органов. Препарат назначают внутрь, вво дят под кожу, внутримышечно или внутривенно.
Побочное действие тримеперидина может проявляться тошно той, головокружением, слабостью. Тримеперидин противопоказан при угнетении дыхания.
Фентанил (стимулирует в основном ц-рецепторы) в 100 раз ак тивнее морфина, т.е. применяется в дозах, которые в 100 раз мень ше, чем дозы морфина. Вместе с тем фентанил эффективнее мор фина, т.е. устраняет боли при недостаточной эффективности морфина. Препарат вводят внутривенно или внутримышечно. Дли тельность действия фентанила 20—30 мин. Фентанил сильнее, чем морфин, угнетает центр дыхания.
Применяют фентанил для премедикации перед хирургическими операциями, для обезболивания в послеоперационном периоде.
Для устранения хронических болей используют трансдермаль-ную терапевтическую систему (пластырь) с фентанилом. Пластырь наклеивают на здоровый участок кожи на 72 ч.
В сочетании с нейролептиком дроперидолом (комбинированный препарат - таламонал) фентанил применяют для нейролептаналь-гезии (метод обезболивания с сохраненным сознанием при хирур гических операциях). Дроперидол: 1) потенцирует анальгетическое действие фентанила, 2) устраняет у пациентов чувство тревоги, стра ха, беспокойство, способствуя развитию безразличия к окружаю щему, в том числе и к хирургическому вмешательству (состояние нейролепсии).
Фентанил или таламонал могут быть применены для устранения боли при травмах. В связи с выраженным угнетающим влиянием фентанила на дыхательный центр возможна необходимость искус ственной вентиляции легких.
По химическому строению и свойствам с фентанилом сходен суфентанил, который превосходит фентанил по активности.
Метадон действует слабее, но длительнее морфина; назначается внутрь. Толерантность и физическая зависимость к метадону раз виваются медленнее; после отмены метадона абстиненция выраже на в меньшей степени, но длительнее по сравнению с морфином.
Метадон применяют в порядке заместительной терапии при ле чении лекарственной зависимости к опиоидам.
Бупренорфин — частичный агонист ц-рецепторов, т.е. стимули рует эти рецепторы в меньшей степени, чем морфин. Уступает мор фину по анальгетической эффективности, меньше угнетает дыха-ние, менее опасен в отношении лекарственной зависимости. Мо жет вызывать синдром отмены (абстиненцию) у морфинистов.
Буторфанол, налбуфин, пентазоцин стимулируют к-рецепторы, но блокируют ц-рецепторы (по мнению ряда авторов, являются час тичными агонистами ц-рецепторов). Поэтому их называют агонис-тами-антагонистами опиоидных рецепторов. В связи с блокадой ц-рецепторов эти препараты по сравнению с морфином менее опас ны в отношении лекарственной зависимости, меньше угнетают ды хание. Стимулируют о-рецепторы (сигма-рецепторы), и поэтому при их применении могут быть дисфория, галлюцинации, тахикардия, повышение артериального давления.
Антагонисты опиоидных анальгетиков — налоксон и налтрексон -блокируют в основном ц-рецепторы и в меньшей степени к-рецепто ры и 8-рецепторы. Устраняют угнетение дыхания, эйфоризирующее действие и другие эффекты опиоидных анальгетиков. У лиц с лекар ственной зависимостью к опиоидам эти препараты могут вызывать симптомы абстиненции.
Налоксон вводят внутривенно или внутримышечно при отравле нии опиоидными анальгетиками. Препарат действует около 2 ч. При необходимости налоксон вводят повторно.
Налтрексон действует 24-48 ч, его назначают внутрь при лече нии наркоманов для предупреждения эйфоризирующего действия морфина, героина и других опиоидов.
10.2. Неопиоидные средства центрального действия
Выраженными анальгетическими свойствами обладает закись азота, которую применяют ингаляционно для уменьшения боли при инфаркте миокарда, в послеоперационном периоде, для обезболивания родов.
Анальгетическое действие, достаточное для проведения кратков ременных хирургических операций, оказывает кетамин (кеталар), блокирующий рецепторы возбуждающих аминокислот (NMDA-pe-цепторы).
a2-Адреномиметик клонидин (клофелин) уменьшает боль, по-ви димому, за счет стимуляции а2-адренорецепторов и усиления нисхо дящих тормозных влияний на проведение болевых импульсов в аффе рентных путях спинного мозга.
Нисходящее тормозное влияние на проведение болевых импульсов в афферентных путях ЦНС усиливают имипрамин, амитриптилин за счет нарушения нейронального захвата норадреналина и серотонина и активации норадренергической и серотонинергической передачи.
Амитриптилин применяют при пояснично-крестцовом радику лите, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии.
При невралгии тройничного нерва, которая обычно сопровож дается приступами сильных болей, эффективны блокаторы натрие вых каналов карбамазепин (тегретол, финлепсин) и фенитоин (ди-фенин), а также агонист ГАМКв-рецепторов баклофен (оказывает угнетающее влияние на выделение медиаторов из первичных аф-ферентов). Баклофен эффективен также при фантомных болях.
При головной боли, мигрени, невралгии, артралгии, миалгии, альгодисменорее применяют парацетамол (ацетаминофен, панадол), который уменьшает боль в связи с ингибированием циклооксиге-назы в ЦНС.
Высшая суточная доза парацетамола — 4 г. При передозировке парацетамола возможно тяжелое поражение печени (некроз) из-за действия токсичного метаболита парацетамола — N-ацетил-п-бен-зохинонимина (при терапевтических дозах парацетамола этот ме таболит быстро инактивируется глутатионом). Для уменьшения ток сического действия этого соединения применяют ацетилцистеин (внутривенно или внутрь), метионин (внутрь).
10.3. Препараты смешанного действия
Трамадол (трамал) обладает свойствами опиоидных анальгети ков (стимулирует мю-рецепторы), а кроме того, нарушает обрат ный нейрональный захват норадреналина и серотонина, т.е. акти вирует норадренергическую и серотонинергическую передачу и может усиливать нисходящие тормозные влияния на проведение болевых импульсов. По анальгетическому действию уступает мор фину. Мало влияет на дыхание.
Трамадол назначают внутрь, под кожу, внутримышечно, внут ривенно при болях, связанных со злокачественными опухолями, инфарктом миокарда, травмами.
Побочные эффекты трамадола: тошнота, рвота, головокружение, сухость во рту, лекарственная зависимость.
10.4. Нестероидные противовоспалительные средства (ненаркотические анальгетики)
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), напри мер, ацетилсалициловая кислота (аспирин), ибупрофен (бруфен), дик-лофенак (вольтарен) и др., обладают противовоспалительными, жаро понижающими и анальгетическими свойствами.
Анальгетическое действие препаратов данной группы связано с нарушением образования простагландинов Е2 и 12, повышающих чувствительность болевых рецепторов к брадикинину, который счи тают основным медиатором боли.
Применяют эти препараты в первую очередь при болях, связан ных с воспалительными процессами — при миозитах, невритах, ар тритах, при зубной боли и т.п. Кроме того, их используют при го ловной боли и альгодисменорее. Могут быть эффективны при болях, связанных с опухолевыми поражениями костной ткани.
НПВС мало эффективны при болях, связанных с заболеваниями внутренних органов (инфаркт миокарда, спазмы кишечника и т.п.).
Особенно выраженное анальгетическое действие оказывает кеторолак. Этот препарат назначают внутрь или парентерально только в каче стве анальгетического средства, в частности, для уменьшения болей в послеоперационном периоде, болей при травмах, неврите седалищного нерва, остеоартрозе, болей при онкологических заболеваниях.
Практически только в качестве анальгетика применяют метамизол-натрий (анальгин). Препарат эффективен при головной и зубной боли, миалгиях, невралгиях, почечной и печеночной коликах, травмах, ожо гах, болях после операций. Однако метамизол-натрий может вызы вать лейкопению и даже агранулоцитоз. Поэтому в настоящее время использование препарата ограничено.
10.5. Средства, применяемые при мигрени
Мигрень проявляется приступами сильной пульсирующей голов ной боли, которая часто сопровождается тошнотой, рвотой. Голов ная боль в данном случае связана с раширением и пульсацией сосу дов мозга и раздражением чувствительных нервных рецепторов.
При остром приступе мигрени высоко эффективен суматриптан (имигран) — агонист серотониновых 5-НTID -рецепторов. При сти муляции 5-НTID-рецепторов в окончаниях нервных волокон, кото рые иннервируют внутричерепные сосуды, уменьшается выделение субстанции Р — медиатора, возбуждающего чувствительные нервные окончания, суживаются кровеносные сосуды.
Суматриптан назначают внутрь (действие наступает примерно через 30 мин) или в форме назального спрея (действие через 15 мин).
Аналогичными свойствами обладают наратриптан, ризатриптан. золмитриптан.
Кроме того, при острых приступах мигрени применяют эрготамин (сосудосуживающее средство), парацетамол (ацетаминофен), aцетилсалициловую кислоту (аспирин), ибупрофен.
С целью уменьшения рвоты используют метоклопрамид. Для профилактики приступов мигрени назначают β -адреноблокаторы, трициклические антидепрессанты, верапамил.
Глава 11. Аналептики
Аналептиками (analeptica — оживляющие средства) называют лекарственные вещества, которые стимулируют жизненно важные центры продолговатого мозга — дыхательный и сосудодвигатель-ный. В больших дозах аналептики могут стимулировать другие от делы ЦНС и вызывать судороги.
В качестве аналептиков применяют бемегрид, никетамид, кам фору, кофеин.
Бемегрид (агипнон) — высокоактивный аналептик синтетичес кого происхождения. Оказывает стимулирующее влияние на дыха ние и кровообращение, проявляя антагонизм к снотворным сред ствам (особенно к барбитуратам) и средствам для наркоза.
Препарат вводят внутривенно при легких отравлениях барбитура тами (при тяжелых отравлениях барбитуратами бемегрид мало эф фективен), а также для ускорения выхода из наркоза в послеопера ционном периоде. При передозировке бемегрид вызывает судороги.
Никетамид (кордиамин) — 25% раствор диэтиламида никотино вой кислоты. Стимулирует дыхательный и сосудодвигательный цен тры путем прямого и рефлекторного (с каротидных клубочков) дей ствия. На сердечно-сосудистую систему прямого действия не оказывает. Препарат назначают внутрь и парентерально при ослаб лении дыхания, снижении тонуса кровеносных сосудов.
Камфора — соединение, получаемое из камфорного дерева (пра вовращающий изомер) или из пихтового масла (левовращающий изомер). Оба изомера сходны по свойствам и применяются в меди цинской практике. Камфора оказывает резорбтивное и местнораз-дражающее действие.
Масляный раствор камфоры вводят под кожу. По характеру ре-зорбтивного действия камфора является типичным аналептиком: стимулирует дыхательный и сосуд одвигательный центры.
Камфора стимулирует деятельность сердца, повышая чувстви тельность миокарда к стимулирующему влиянию симпатической иннервации и действию адреналина.
При резорбтивном действии камфоры проявляются ее отхарки вающие свойства: выделяясь частично бронхиальными железами, камфора стимулирует их секрецию.
Применяют камфору при снижении артериального давления, угнетении дыхания, для стимуляции сердечной деятельности. При подкожном введении камфоры в местах инъекций могут возникать болезненные инфильтраты.
При местном применении камфоры в виде мазей, масляных и спиртовых растворов используют ее раздражающие свойства. В связи с этими свойствами камфора может оказывать отвлекающее дей ствие при суставных, мышечных, невралгических болях. Растворы камфоры используют для обработки кожи с целью предупреждения пролежней.
Кофеин — алкалоид; содержится в листьях чая, семенах кофе, какао, орехах кола. По химической структуре является триметил-ксантином. Кофеин отличается от других аналептиков тем, что об ладает не только аналептическими, но и психостимулирующими свойствами.
Психостимулирующие свойства кофеина проявляются в том, что кофеин повышает умственную и физическую работоспособность, уменьшает чувство усталости и потребность в сне. Действие кофе ина зависит от типа нервной деятельности; у некоторых людей ко феин в больших дозах усиливает процессы торможения.
В качестве аналептика кофеин вводят парентерально. Аналепти-ческое действие кофеина проявляется стимуляцией дыхательного и сосудодвигательного центров. Возбуждая дыхательный центр, ко феин увеличивает частоту и объем дыхания. Стимулируя сосудо-двигательный центр, кофеин усиливает стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды.
Кофеин оказывает на сердце и сосуды также прямое действие -увеличивает частоту и силу сердечных сокращений и расширяет кровеносные сосуды.
Механизм стимулирующего действия кофеина на сердце связы вают с его способностью 1) ингибировать фосфодиэстеразу карди-омиоцитов, 2) стимулировать рианодиновые рецепторы .
Ингибируя фосфодиэстеразу кардиомиоцитов, кофеин препят ствует инактивации цАМФ; цАМФ активирует протеинкиназу, ко торая способствует фосфорилированию (активации) Са2+-каналов клеточной мембраны; увеличивается вход Са2+ в кардиомиоциты.
Кардиотоническое действие кофеина объясняют также актива цией Са2+-каналов (рианодиновых рецепторов) мембраны сарко-плазматического ретикулума кардиомиоцитов. При этом увеличи вается выход Са2+ из саркоплазматического ретикулума и повышается уровень цитоплазматического Са2+.
Ионы Са2+ связывают тропонин С и таким образом препятству ют тормозному влиянию тропонин-тропомиозинового комплекса на взаимодействие актина и миозина.
Сосудорасширяющее действие кофеина связывают с ингибированием фосфодиэстераз и повышением уровней цАМФ и цГМФ в гладких мышечных сосудов. При этом активируются цАМФ- и цГМФ-зависимые протеинкиназы, что приводит к снижению уровня Са2+ и активности кииназы легких цепей миозина в цитоплазме гладких
мышц.
Влияние кофеина на артериальное давление зависит от уровня артериальногого давления. При значительном снижении артериаль ного давления (шок, коллапс) преобладает центральное действие кофеина - артериальное давление повышается. Нормальное арте риальное давление кофеин не изменяет (центральное действие ко феина уравновешивается прямым сосудорасширяющим действием).
Блокируя рецепторы аденозина, который обладает бронхоконстрикторными свойствами, а также в связи с ингибированием фосфодиэстеразы кофеин расслабляет гладкие мышцы бронхов и может препятствовать бронхоспазму. Более выраженными бронхорасширяющими свойстявами обладает теофиллин (диметилксантин) - дей ствующее начально аминофиллйна .
Систематическое употребление кофеина, а также больших ко личеств чая, кофе может привести к нервно-психическим расстрой ствам; возможсио развитие зависимости к кофеину.
Кофеин обладает слабыми мочегонными свойствами.
Применяют кофеин при состояниях, сопровождающихся угне тением дыхания, кровообращения. В комбинации с ненаркотичес кими анальгетиками другими средствами (например, в составе таблеток «Кофетамин»,«иетамин», «Пирамеин», «Пенталгин» и др.) кофеин применяют при мигрени и головных болях другого происхождения.
Кофеин малотоксичен, однако, в больших дозах может вызы вать возбуждение, бессонницу, тошноту. Кофеин не следует назна чать лицам, страдающим бессонницей, повышенной психической возбудимостьно
Кофеин противопоказан при артериальной гипертензии, атеро склерозе, забож-пиеваниях сердца, глаукоме.
Глава 12. Психотропные средства
Психотропными средствами называют лекарственные препара ты, основное влияние которых направлено на психическое и эмо циональное состояние человека.
По применению психотропные средства можно разделить на:
1) средства, применяемые при психозах, 2) средства, применяе мые при неврозах и неврозоподобных состояниях.
Психозы (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз) — это тяжелые эндогенные заболевания, при которых нарушается адек ватное восприятие действительности. Психозы могут проявляться такими симптомами, как бред, галлюцинации, депрессии, маниа кальные состояния. Преимущественно при психозах применяют нейролептики, антидепрессанты, соли лития.
Неврозы — обратимые расстройства, возникающие при действии психотрашмирующих факторов. При неврозах сохраняется адекват ное восприятие действительности, но развиваются неадекватные реакции на действительность. Неврозы могут характеризоваться страхами (фобиями), тревогой, эмоциональной напряженностью, апатией. Преимущественно при неврозах применяют анксиолити-ки, седагивные средства, психостимуляторы.
Нейролептики уменьшают бред и галлюцинации при тяжелых психичес ких заболеваниях (например, при шизофрении).
Нейролептики и анксиолитики устраняют чувство страха, тре воги, эмоционального напряжения.
Для нейролептиков, анксиолитиков и седативных средств об щим являяется седативное (успокаивающее) действие.
Антид епрессанты эффективны при психических депрессиях.
Соли лития ослабляют проявления маниакальных состояний.
Психостимуляторы стимулируют умственную активность, повы шают работоспособность.
Ноотрюпные средства способны улучшать процессы обучения, память п ри их нарушении.
12.1. Нейролептики (антипсихотические средства)
В 1952 г. J. Delay и P. Deniker (Франция) применили в психиатри ческой практике хлорпромазин. Было отмечено, что хлорпромазин вызывает успокоение, психомоторную заторможенность, эмоциональ ную индифферентность. Это состояние назвали нейролептическим синдромом, а вещества с подобным действием в дальнейшем стали называть нейролептиками.
Основным свойством нейролептиков является их способность у больных психозами устранять бред и галлюцинации — антипсихо тическое действие. Поэтому эти препараты стали называть анти-психотическими средствами.
Особенно часто нейролептики используют при шизофрении — заболевании, которое характеризуется неадекватным отражением ок ружающего мира, значительными нарушениями мышления и воспри ятия. Выделяют продуктивную (позитивную) симптоматику шизоф рении — бред, галлюцинации, нарушения мышления (нерациональные умозаключения), а также негативные симптомы — снижение уровня эмоционального реагирования, апатию, неряшливость, сужение со циальных контактов и интересов, прогрессирующее слабоумие. Ти пичные нейролептики в основном ослабляют продуктивную симпто матику и мало эффективны в отношении негативных симптомов.
Было установлено, что антипсихотическое действие хлорпрома-зина и сходных с ним нейролептиков связано с блокадой дофами новых D2-рецепторов в мезолимбических структурах головного мозга. С блокадой D2-рецепторов в других отделах головного мозга связа ны побочные свойства нейролептиков: экстрапирамидные наруше ния (лекарственный паркинсонизм), повышенная секреция про-лактина, который, помимо стимулирующего влияния на молочные железы, подавляет продукцию гонадотропных гормонов (фоллику-лостимулирующий и лютеинизирующий гормоны). Поэтому более эффективные нейролептики вызывали и более выраженные экст рапирамидные нарушения и гиперпролактинемию.
В дальнейшем были синтезированы нейролептики с относитель но малым влиянием на экстрапирамидную систему и секрецию про-лактина — оланзапин, рисперидон и др. Их назвали атипичными нейролептиками.
По химической структуре среди типичных нейролептиков выде ляют фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены.
12.1.1. Производные фенотиазина
Фенотиазины - большая группа соединений, которые обладают способностью блокировать дофаминовые D2-рецепторы, гистаминовые H1-рецепторы, а также М-холинорецепторы, α1-адреноре-цепторы, серотониновые 5-НТ2-рецепторы.
С блокадой D2-рецепторов связаны антипсихотическое действие, лекарственный паркинсонизм, увеличение секреции пролактина; с блокадой H1-рецепторов — седативное действие; с блокадой а1,-ад-ренорецепторов — снижение артериального давления, с блокадой М-холинорецепторов — циклоплегия, сухость во рту, констипация, затрудненное мочеиспускание.
Среди производных фенотиазина выделяют:
алифатические производные — хлорпромазин, алимемазин;
пиперазиновые производные — трифлуоперазин, флуфеназин;
пиперидиновые производные — тиоридазин, перициазин.
Алифатические производные фенотиазина оказывают выражен ное антипсихотическое и седативное действие; вызывают экстра пирамидные расстройства.
Пиперазиновые производные фенотиазина более активны в ка честве антипсихотических средств, оказывают меньшее седативное действие, но вызывают более выраженные экстрапирамидные рас стройства.
Пиперидиновые производные фенотиазина — менее активные антипсихотические и седативные средства с относительно меньши ми побочными свойствами.
Хлорпромазин (аминазин, ларгактил) — алифатическое производ ное фенотиазина — был первым из применяемых нейролептиков и до сих пор остается препаратом сравнения в данной группе.
Фармакологические эффекты хлорпромазина
1) Антипсихотическое действие. Хлорпромазин у больных ши зофренией и другими психозами устраняет бред и галлюцинации. Это связано со способностью хлорпромазина блокировать дофами новые О2-рецепторы в мезолимбических отделах головного мозга.
2) Седативное и анксиолитическое действие. Хлорпромазин ока зывает выраженное успокаивающее действие при эмоциональном, психическом и двигательном возбуждении у больных психически ми заболеваниями; устраняет агрессию, беспокойство, страх, тре вогу, вызывает состояние эмоционального безразличия. В связи с седативным действием хлорпромазин потенцирует действие средств для наркоза, снотворных средств, наркотических анальгетиков.
Седативное действие хлорпромазина связывают с блокадой гистаминовых H1-рецепторов в ЦНС.
3) Центральное мышечно-расслабляющее действие. Хлорпромазин снижает тонус скелетных мышц в результате влияния на центры, ре гулирующие мышечный тонус.
4) Противорвотное действие. Хлорпромазин блокирует D2-рецепторы триггер-зоны (пусковая зона) рвотного центра, которая рас положена на дне IV желудочка мозга.
5) Гипотермическое действие. Хлорпромазин угнетает центры тер морегуляции в гипоталамусе и способствует гипотермии при сниже нии температуры окружающей среды.
6) Влияние на секрецию гормонов гипофиза. Хлорпромазин блокиру ет D2-рецепторы и таким образом устраняет тормозное влияние дофа мина на продукцию пролактина в передней доле гипофиза — уровень пролактина повышается. Пролактин стимулирует развитие молочных желез, лактацию, а также угнетает продукцию гонадотропных гормо нов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего).
7) а-Адреноблокирующее действие. Хлорпромазин блокирует а-адренорецепторы, что ведет к расширению кровеносных сосудов и сни жению артериального давления. Как и другие а-адреноблокаторы, хлор промазин может вызывать ортостатическую гипотензию.
8) М-холиноблокирующее действие. Хлорпромазин блокирует М-холинорецепторы и может уменьшать секрецию бронхиальных, пищева рительных желез, ослаблять моторику желудочно-кишечного тракта.
Показания к применению хлорпромазина: шизофрения и другие психозы, острые галлюцинаторно-бредовые синдромы, для купирова ния острого психомоторного возбуждения, при выраженных тревоге, страхе, эмоциональном напряжении.
При шизофрении хлопромазин эффективно уменьшает продук тивную симптоматику — бред, галлюцинации и мало влияет на нега тивные симптомы — снижение интеллектуального уровня и эмоцио нального реагирования, сужение социальных контактов и интересов.
Кроме того, хлорпромазин применяют в качестве противорвот-ного и противоикотного средства.
Препарат назначают внутрь или вводят внутримышечно в 2-5 мл 0,5% раствора прокаина (хлорпромазин обладает раздражающими свойствами).
Побочные эффекты хлорпромазина:
• экстрапирамидные расстройства (лекарственный паркинсо низм); связаны с блокадой D2-рецепторов в neostriatum;
• острая дистония (дискинезия) — спастические сокращения мышц и необычные движения языка, лица, шеи;
• акатизия — двигательное беспокойство;
• тардивная (задержанная) дискинезия — непроизвольные хорееподобные движения лица, губ, тела, конечностей (появляется через годы лечения); тардивная дискинезия связана с повышением чув ствительности D2-рецепторов стриатума;
• злокачественный нейролептический синдром — повышение тону са скелетных мышц, гипертермия, колебания артериального давле ния, тахикардия, спутанность сознания;
• другие побочные эффекты: апатия, аэмоциональность, сонливость, дезориентация, нарушения аккомодации, сухость во рту, задержка мо чеиспускания, констипация, снижение артериального давления, го ловокружение, ортостатическая гипотензия, нарушения функции пе чени, галакторея, аменорея, импотенция, фотосенсибилизация кожи, контактный дерматит, увеличение массы тела; возможны нарушения системы крови: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
Трифлуоперазин (трифтазин) отличается от хлорпромазина боль шей антипсихотической активностью, менее выраженным седатив-ным действием; вызывает более выраженный лекарственный пар кинсонизм.
Тиоридазин (сонапакс) по сравнению с хлорпромазином менее активен как антипсихотическое и седативное средство; в меньшей степени вызывает экстрапирамидные расстройства.
12.1.2. Производные бутирофенона
Галоперидол - эффективное антипсихотическое, седативное и противорвотное средство. В отличие от фенотиазинов практически не обладает М-холиноблокирующими свойствами; в меньшей сте пени выражены a-адреноблокирующие свойства.
Основное показание к применению — шизофрения.
Побочные эффекты галоперидола: паркинсонизм, акатизия, тар дивная дискинезия, сонливость, галакторея, нарушения менструаль ного цикла; возможны аритмии, злокачественный нейролептический синдром.
Дроперидол применяют обычно с фентанилом (комбинирован ный препарат - таламонал) для нейролептанальгезии.
12.1.3. Производные тиоксантена
Хлорпротиксен (труксал) блокирует D2-рецепторы, 5-НТ2-рецепторы, а1-адренорецепторы, гистаминовые Н1-рецепторы. Помимо антипсихотического и седативного эффектов, оказывает умеренное антидепрессивное действие
К производным тиоксантена относятся также флупентиксол, зук-лопентиксол.
12.1.4 «Атипичные» нейролептики
Нейролептики этой группы в отличие от типичных нейролепти ков не вызывают существенных экстрапирамидных расстройств мало влияют на уровень пролактина, уменьшают не только продук тивную симптоматику, но и в некоторой степени ослабляют нега тивные симптомы шизофрении.
Одним из первых «атипичных» нейролептиков был клозапин (лепонекс). Считают, что меньшее влияние клозапина на экстрапира мидную систему связано с его преимущественным влиянием на D4-рецепторы, а также с его М-холиноблокирующими свойствами; кроме того, клозапин блокирует серотониновые 5-НТ2а-рецепторы. Клозапин — эффективное антипсихотическое средство; может быть эффективным при недостаточной эффективности других ней ролептиков. Однако при его применении возможно развитие агранулоцитоза.
Оланзапин блокирует 5-НТ2-рецепторы и в меньшей степени D2-рецепторы, а1-адренорецепторы, Н1-рецепторы. Эффективное средство для лечения шизофрении. На систему крови значительно го влияния не оказывает.
Из других «атипичных» нейролептиков в психиатрической прак-
тике используют рисперидон, кветиапин.
12.2. Антидепрессанты
Основным свойством антидепрессантов является их способность устранять признаки депрессии, т.е. психического расстройства, которое проявляется подавленным, угнетенным, тоскливым настроением, безнадежностью, отчаянием, идеями самоуничижения, неправильной отрицательной оценкой своего состояния с возможными суицидальными намерениями.
Антидепрессанты при систематическом применении уменьшают проявления депрессии, однако терапевтический эффект проявляется обычно через 2—3 нед. Некоторые антидепрессанты (в част ности, ингибиторы МАО) оказывают также психостимулирующее действие, что способствует устранению заторможенности, апатии. Другие препараты (например, амитриптилин) наряду с антидепрес сивным эффектом проявляют седативное действие, полезное при ажитированных депрессиях.
В 1960-1970-х гг. в медицинскую практику введены трицикли-ческие антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин и др.), нару шающие обратный нейрональный захват серотонина и норадрена-лина. Эти препараты эффективно уменьшают симптомы депрессий, но обладают выраженными М-холиноблокирующими свойствами, блокируют а,-адренорецепторы, могут оказывать кардиотоксическое действие.
Несколько позже появились антидепрессанты из группы инги биторов моноаминоксидазы (МАО) — ниаламид, фенелзин, транил-ципромин, применение которых затрудняется необходимостью со блюдения диеты (при сочетании с продуктами, содержащими тирамин, эти препараты вызывают гипертензивный криз).
Применение избирательных ингибиторов МАО-А (моклобемид) мало зависит от характера питания.
Значительно меньше побочных эффектов у антидепрессантов, которые избирательно нарушают нейрональный захват серотонина (флуоксетин и др.) или норадреналина (мапротилин).
В последние годы появились антидепрессанты с иными меха низмами действия, которые часто называют «атипичными» анти депрессантами - нефазодон, миртазапин, венлафаксин и др.
12.2.1. Средства, угнетающие обратный нейрональный захват моноаминов
Развитие депрессии связывают с нарушением серотонинергичес-кой и норадренергической передачи в синапсах головного мозга. Моноамины серотонин и норадреналин выделяются из пресинап-тических окончаний, действуют на специфические рецепторы и под вергаются обратному нейрональному захвату. Одним из способов увеличить содержание моноаминов в синапсах является затрудне ние их нейронального захвата.
Выделяют:
1) средства, нарушающие нейрональный захват серотонина и норадреналина,
2) средства, избирательно нарушающие нейрональный захват серотонина,
3) средства, избирательно нарушающие нейрональный захват норадреналина.
1. Средства, нарушающие нейрональный захват серотонина и норадреналина
Имипрамин (имизин, мелипрамин) и амитриптилин относят к трициклическим антидепрессантам. Эти лекарственные средства нарушают обратный нейрональный захват серотонина и норадре налина. Обладают антидепрессивными и седативными (особенно амитриптилин) свойствами. Седативное действие связывают с бло кадой гистаминовых H1-рецепторов головного мозга.
Амитриптилин применяют преимущественно при депрессиях с выраженной тревогой, ажитацией.
Имипрамин на фоне угнетенного состояния может оказывать психостимулирующее действие и применяется при депрессиях с пси хомоторной заторможенностью.
Антидепрессивное действие трициклических антидепрессантов при систематическом приеме проявляется в среднем через 2 нед.
Имипрамин и амитриптилин обладают анальгетическими свой ствами.
Трициклические антидепрессанты проявляют также М-холиноблокирующие и a1-адреноблокирующие свойства (могут вызывать мидриаз, нарушения аккомодации, сухость во рту, тахикардию, за держку мочеиспускания, снижение артериального давления, ортостатическую гипотензию). При применении трициклических анти депрессантов возможны проявления кардиотоксического действия: фибрилляция желудочков, внезапная остановка сердца. В связи с М-холиноблокирующими свойствами трициклические антидепрес санты противопоказаны при глаукоме.
Трициклические антидепрессанты нельзя назначать одновремен но с ингибиторами МАО: возможно развитие артериальной гипертензии, гиперпирексии, судорог, комы. При необходимости смены антидепрессантов интервал между назначением трициклических ан тидепрессантов и ингибиторов МАО должен быть не менее 3 нед.
Больные в состоянии депрессии нередко принимают большие дозы трициклических антидепрессантов с суицидальными целями. Отравление этими препаратами сходно с отравлением М-холиноблокаторами - нарушение аккомодации, сухость во рту, тахикар дия, задержка мочеиспускания, возбуждение, бред, судороги, а за тем кома и угнетение дыхания. Некоторую помощь может оказать внутримышечное введение физостигмина. Для уменьшения возбуж дения ЦНС внутривенно вводят диазепам. Так как объем распреде ления имипрамина и амитриптилина превышает 1000 л, гемодиа лиз и гемосорбция при таких отравлениях неэффективны.
К трициклическим антидепрессантам с выраженными седативными и анксиолитическими свойствами относятся тримипрамин и доксепин, эффективные при депрессиях, сопровождаемых тревогой, ажитацией. Из других трициклических антидепрессантов применя ют кломипрамин, дезипрамин.
2. Средства, избирательно нарушающие нейрональный захват серотонина
Флуоксетин (прозак) избирательно нарушает обратный нейро нальный захват серотонина. В отличие от трициклических анти депрессантов флуоксетин не оказывает седативного действия (мо жет проявляться даже некоторое психостимулирующее действие), не обладает М-холиноблокирующими и a-адреноблокирующими свойствами, не проявляет кардиотоксического действия.
Препарат оказывает умеренное антидепрессивное действие. Кро ме того, эффективен при обсессивно-компульсивных расстройствах, которые обычно бывают у детей и проявляются непроизвольными стремлениями и действиями.
Путем активации серотонинергической передачи флуоксетин стимулирует центр насыщения в вентромедиальном гипоталамусе и оказывает умеренное анорексигенное действие; это можно ис пользовать для снижения избыточной массы тела.
Побочные эффекты флуоксетина: тошнота, анорексия, бессонни ца, нарушение половой функции. Нельзя применять одновременно с флуоксетином ингибиторы МАО (возможность развития «серотони-нового синдрома» — психомоторное возбуждение, спутанность созна ния, диарея, тремор, озноб, гипертермия, коллапс). Интервал между назначением этих антидепрессантов должен быть не менее 2 нед.
К избирательным ингибиторам обратного захвата серотонина относятся также флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам.
3. Средства, избирательно нарушающие нейрональный захват норадреналина
Мапротилин (людиомил) - тетрациклический антидепрессант; избирательно нарушает обратный нейрональный захват норадрена лина. По фармакологическим свойствам и применению сходен с имипрамином, однако побочные эффекты (М-холиноблокирующее действие, кардиотоксичность) выражены в меньшей степени.
12.2.2. Ингибиторы моноаминоксидазы (ингибиторы МАО)
I, Моноаминоксидаза (МАО) — фермент, который производит инак тивацию (окислительное дезаминирование) норадреналина, серо тонина, дофамина. МАО-А действует преимущественно на норад-реналин и серотонин, а МАО-В - на дофамин.
К неизбирательным ингибиторам МАО относятся необратимый ингибитор МАО ниаламид, а также обратимые ингибиторы МАО фенелзин, паргилин, транилципромин (трансамин). Эти препараты оказывают антидепрессивное и психостимулирующее действие. Поэтому они особенно показаны при депрессиях, которые сопро вождаются угнетенным состоянием, заторможенностью. При сис тематическом их приеме антидепрессивный эффект проявляется примерно через 2 нед.
Побочные эффекты ингибиторов МАО: бессонница, беспокой ство, нарушения функции печени, постуральная гипотензия.
При лечении неизбирательными ингибиторами МАО нельзя упот реблять в пищу продукты, содержащие тирамин (сыр, копчености, красное вино, пиво, маринованную сельдь, соевые бобы и др.). Это может привести к развитию гипертензивного криза, так как тира-мин, который обычно инактивируется МАО в стенке кишечника, в этом случае не инактивируется и действует как симпатомиметик.
Ингибиторы МАО нельзя применять совместно с трицикличес-кими антидепрессантами (см. выше).
Препараты этой группы в связи с их способностью ингибиро-вать микросомальные ферменты печени усиливают действие бар битуратов, анальгетиков.
К преимущественным ингибиторам МАО-А относят моклобемид. В отличие от неизбирательных ингибиторов МАО моклобемид ме нее токсичен и, в частности, при сочетании с пищевыми продукта ми, содержащими тирамин, практически не повышает артериаль ное давление.
12.2.3. «Атипичные» антидепрессанты
Миртазапин в норадренергических и серотонинергических си напсах блокирует пресинаптические а2-адренорецепторы и увели чивает высвобождение серотонина и норадреналина.
Номифешин снижает обратный захват норадреналина и дофамина.
Венлафаксин нарушает обратный нейрональный захват норадре налина и серотонина, но в отличие от трициклических антидепрес сантов не блокирует М-холинорецепторы, а1-адренорецепторы, ги-стаминовые Н1-рецепторы.
Нефазодон умеренно нарушает обратный нейрональный захват серотонина, блокирует пресинаптические 5-НT1 -рецепторы и по этому увеличивает высвобождение серотонина.
12.3. Соли лития
Соли лития, в частности, лития карбонат, высокоэффективны при маниакальных состояниях, которые проявляются повышенной, но нецелесообразной, непроизводительной активностью, неадек ватным энтузиазмом, быстрой сменой мыслей, идей, исключитель ной самонадеянностью, нарушением суждений. Такое состояние, в частности, характерно для маниакальной фазы маниакально-деп рессивного психоза, при котором периоды маниакального возбуж дения сменяются депрессией.
Так как маниакальная и депрессивная фазы маниакально-деп рессивного психоза взаимосвязаны, систематический прием внутрь лития карбоната, помимо ослабления маниакального возбуждения, уменьшает проявления депрессивной фазы.
Механизм действия солей лития связывают со способностью Li+ задерживаться в нейронах (Li+ в отличие от Na+He выводится Na+,K+-АТФазой) и нарушать образование инозитол-1,4,5-трифосфата. Li+ ингибирует в ЦНС высвобождение норадреналина и дофамина, по вышает обратный нейрональный захват норадреналина и серото нина.
Побочные эффекты лития карбоната: тошнота, жажда, полиурия (снижение действия антидиуретического гормона), тремор, мышеч ная слабость.
Лития карбонат обладает малой терапевтической широтой и при нарушении выведения его из организма легко возникают токсичес кие эффекты: аритмии, рвота, атаксия, судороги; возможно разви тие комы. Поэтому при нарушении функции почек препарат про тивопоказан. Тиазидные диуретики увеличивают реабсорбцию Li+ в почечных канальцах и на 25% снижают клиренс Li+. Поэтому при одновременном назначении солей лития и тиазидов дозы солей лития должны быть уменьшены.
12.4. Анксиолитики (транквилизаторы)
Анксиолитики - лекарственные средства, которые уменьшают выраженность тревоги и страха, устраняют беспокойство, эмоцио нальную напряженность.
Производные бензодиазепина — большая группа соединений, которые стимулируют бензодиазепиновые рецепторы и за счет это го повышают чувствительность ГАМКА-рецепторов к действию ГАМК.
Основные эффекты бензодиазепинов:
1) анксиолитический — устранение тревоги, страха, напряженно сти (в связи с успокоением, устранением напряженности могут повышаться активность, общительность);
2) седативный (может проявляться в психомоторной затормо женности, сонливости, снижении концентрации внимания и ско рости реакций, потенцировании действия этилового спирта и дру гих веществ, угнетающих ЦНС);
3) снотворный;
4) противосудорожный,
5) центральный мышечно-расслабляющий;
6) амнестический (в высоких дозах могут вызывать антероград-ную амнезию).
В качестве анксиолитиков используют диазепам (седуксен, рела-ниум), хлордиазепоксид (элениум), оксазепам, алпразолам. Седативные и миорелаксирующие свойства мало выражены у медазепама (рудотель; «дневной транквилизатор»). Эти препараты применяют при неврозах и неврозоподобных состояниях, которые сопровож даются беспокойством, страхами, тревогой.
Препараты из группы бензодиазепинов применяют для ослабле ния посттравматических стрессовых реакций, для снижения тонуса скелетных мышц при их ригидности, при судорожных состояниях (например, диазепам при эпилептическом статусе). Анестезиологи часто назначают бензодиазепины в порядке премедикации перед хирургическими вмешательствами, в частности, мидазолам, лоразе-пам (вводят внутривенно или внутримышечно).
Бензодиазепины в целом хорошо переносятся больными, но при их применении возможны слабость, сонливость, замедление двига тельных реакций, нарушение координации (не рекомендуется вож дение транспорта). Бензодиазепины потенцируют действие этилово го спирта.
При систематическом применении бензодиазепинов к ним раз вивается психическая и физическая лекарственная зависимость. Для синдрома отмены характерны тревога, усиление страхов, бессон ница, ночные кошмары, головокружение, тремор. Отменять бензо диазепины следует постепенно, в течение недель или даже месяцев.
Бензодиазепины относительно малотоксичны, но в больших до зах могут вызывать угнетение ЦНС с нарушением дыхания. В этом случае внутривенно вводят антагонист бензодиазепиновых рецепто ров флумазенил. Гемодиализ при отравлении бензодиазепинами не эффективен; это объясняется высокой степенью связывания бен зодиазепинов с белками плазмы крови и значительным объемом распределения (около 10 л/кг).
Агонист серотониновых рецепторов типа 5-НТ1А буспирон — эф фективный анксиолитик. В отличие от бензодиазепинов не оказы вает седативного, противосудорожного и мышечно-расслабляющего действия. Практически не вызывает синдрома отмены и лекарствен ной зависимости.
12.5. Седативные средства
К этой группе препаратов относят лекарственные средства, кото рые оказывают успокаивающее (седативное) действие и ослабляют некоторые проявления неврозов (уменьшают раздражительность, нор мализуют сон). По сравнению с анксиолитиками они менее эффек тивны.
К седативным средствам относят бромиды, препараты валериа ны, пустырника. Седативное действие оказывают бензодиазепины, а также барбитураты в малых дозах.
Из бромидов в качестве седативных средств используют натрия бромид и калия бромид. Указанные препараты назначают внутрь при истерии, неврастении и других неврозах.
Бромиды медленно выводятся из организма и при системати ческом приеме могут кумулировать. В этом случае развивается хро ническое отравление — бромизм. Появляются апатия, сонливость, ослабление памяти, кожные сыпи, характерны конъюнктивит, на сморк, кашель. При появлении симптомов бромизма для ускорен ного выведения бромидов из организма назначают диету с боль шим содержанием натрия хлорида (до 10—20 г/сут) и обильное питье.
Препараты валерианы — настой корневища с корнями валерианы, настойка валерианы, экстракт валерианы густой получают из много летнего травянистого растения — валерианы лекарственной. Дей ствующими началами валерианы являются валериановая и изова-лериановая кислоты.
Препараты валерианы оказывают успокаивающее действие, уси ливают действие снотворных средств, проявляют спазмолитичес кие свойства в отношении гладких мышц внутренних органов.
Применяют препараты валерианы при неврозах, в частности, при неврозах с нарушениями сердечно-сосудистой системы, спазмами гладких мышц внутренних органов. В этих случаях применяют так же валокордин (корвалол) — комбинированный препарат, содержа щий фенобарбитал, этиловый эфир ос-бромизовалериановой кис лоты и мятное масло. Валокордин оказывает седативное, умеренное сосудорасширяющее и спазмолитическое действие.
Вместо препаратов валерианы можно применять близкие по свой ствам препараты пустырника (Leonurum) — настой травы пустырни ка, настойку пустырника, экстракт пустырника жидкий.
12.6. Психостимуляторы
Психостимуляторами называют вещества, которые временно повышают умственную активность, концентрацию внимания, ра ботоспособность. При применении психостимуляторов появляется ощущение прилива сил, бодрости, уменьшается потребность во сне.
Высокоэффективным психостимулятором является амфетамин (фенамин), усиливающий выделение норадреналина и дофамина в синапсах ЦНС. Помимо психостимулирующего действия, амфета мин вызывает тахикардию, повышение артериального давления, что обусловлено его симпатомиметическим действием. При примене нии амфетамина возможно развитие лекарственной зависимости. Характерными побочными эффектами амфетамина являются бес сонница, тремор. В настоящее время использование амфетамина ограничено.
В современной практике в качестве психостимулятора применя ют мезокарб (сиднокарб). Этот препарат увеличивает высвобождение норадреналина; менее эффективен, чем фенамин, не оказывает зна чительного влияния на сердечно-сосудистую систему, не вызывает лекарственной зависимости.
Мезокарб применяют при заболеваниях, сопровождающихся сонливостью (в частности, при нарколепсии), вялостью, апатией, повышенной утомляемостью.
Побочные эффекты мезокарба: беспокойство, бессонница (не следует назначать на ночь), тошнота, снижение аппетита, сухость во рту, констипация; возможно некоторое повышение артериаль ного давления.
Психостимулирующими свойствами обладает кофеин.
12.7. Ноотропные средства (нейрометаболические стимуляторы)
К этой группе лекарственных средств относятся пирацетам (но-отропил), гамма-аминомасляная кислота (аминалон, гаммалон), пи-ритинол (энцефабол). Эти вещества стимулируют нейрометаболи ческие процессы, оказывают антигипоксическое действие.
У больных с умственной недостаточностью, после травм мозга, инсультов ноотропные средства улучшают память, способность к обучению, повышают устойчивость мозга к гипоксии. Механизм действия недостаточно изучен. На здоровых людей ноотропные сред ства существенного влияния не оказывают.
Глава 13. Средства, влияющие на функции органов дыхания
13.1. Стимуляторы дыхания
Дыхание регулируется дыхательным центром, расположенным в продолговатом мозге. Активность дыхательного центра зависит от содержания в крови углекислоты. При повышении уровня углекис лоты происходит прямая активация дыхательного центра; кроме того, дыхательный центр активируется СО2 рефлекторно за счет стиму ляции хеморецепторов каротидных клубочков.
Существуют лекарственные вещества, возбуждающие дыхатель ный центр. Одни из них стимулируют дыхательный центр непос редственно, другие — рефлекторно. При этом дыхание становится чаще, увеличивается объем дыхательных движений.
Аналептики — бемегрид, никетамид (кордиамин), камфо ра, кофеин оказывают на дыхательный центр прямое стимулирую щее действие; никетамид, кроме того, стимулирует хеморецепторы каротидных клубочков. Эти препараты ослабляют угнетающее действие на дыхательный центр снотворных средств, средств для наркоза. Бемегрид вводят внутривенно или внутримышечно для восстановления полноценного дыхания при легких отравлениях снотворными средствами, для ускорения выхода из наркоза в пос леоперационном периоде. При тяжелых отравлениях веществами, угнетающими ЦНС, аналептики противопоказаны, так как не вос станавливают дыхание и в то же время повышают потребность тка ней мозга в кислороде.
N-холиномиметики — лобелии и цитизин стимулируют ды хательный центр рефлекторно. Их рефлекторное действие связано со стимуляцией NN-холинорецепторов каротидных клубочков. Эти средства неэффективны при угнетении дыхания снотворными сред ствами или средствами для наркоза, так как снотворные и нарко тические средства нарушают рефлекторную возбудимость дыхатель ного центра.
Лобелии и цитизин могут стимулировать дыхание при асфиксии новорожденных, при отравлении угарным газом. Раствор лобелина или цититон (0,15% раствор цитизина) вводят внутривенно; дей ствие быстрое и кратковременное (несколько минут).
В качестве стимулятора дыхания ингаляционно применяют кар-боген — смесь 5—7% СО2 и 95—93% кислорода.
13.2. Противокашлевые средства
Кашель — сложный рефлекторный акт, возникающий в ответ на раздражение верхних дыхательных путей, трахеи, бронхов. Кашле-вой рефлекс осуществляется при участии кашлевого центра, распо ложенного в продолговатом мозге.
Противокашлевые средства делят на вещества центрального и периферического действия.
К противокашлевым средствам центрального действия относят вещества из группы наркотических анальгетиков, в частности, кодеин, а также препараты ненаркотического действия - глауцин, окселадин. Эти препараты угнетают кашлевой центр.
Кодеин - алкалоид опия фенантренового ряда. По химической структуре — метилморфин. По сравнению с морфином примерно в 10 раз менее эффективен как анальгетик. В то же время высокоэф фективен как противокашлевое средство. Назначают внутрь в таб летках, сиропе, порошках для ослабления непродуктивного кашля. Может вызывать констипацию, лекарственную зависимость. В боль ших дозах угнетает дыхательный центр.
Глауцин и окселадин (тусупрекс) не угнетают дыхательный центр, не вызывают лекарственной зависимости, не снижают моторику кишечника.
Препараты назначают внутрь при сильном мучительном кашле, который может сопровождать заболевания дыхательных путей (тра хеиты, бронхиты и др.).
Из противокашлевых средств периферического действия внутрь назначают преноксдиазин (либексин), который снижает чувствитель ность рецепторов дыхательных путей, действуя, таким образом, на периферическое звено кашлевого рефлекса. Препарат не оказывает существенного влияния на ЦНС.
13.3. Отхаркивающие средства
При кашле с очень вязкой, с трудом отделяемой мокротой на значают лекарственные препараты, которые уменьшают вязкость мокроты и облегчают ее отделение. Такие препараты получили на звание отхаркивающих средств.
По механизму действия эти средства делят на:
1. Средства, стимулирующие секрецию бронхиальных желез:
а) отхаркивающие средства рефлекторного действия,
б) отхаркивающие средства прямого действия;
2. Муколитические средства.
Отхаркивающие средства рефлекторного действия назначаются внутрь, раздражают рецепторы желудка и вызывают рефлекторные изменения в бронхах (рис. 30):
1) стимулируют секрецию бронхиальных желез (при этом мок рота становится менее вязкой);
2) повышают активность мерцательного эпителия бронхов (дви жения ресничек эпителия способствуют удалению мокроты);
3) стимулируют сокращения гладких мышц бронхиол, что также способствует удалению мокроты из дыхательных путей.
В высоких дозах отхаркивающие средства рефлекторного дей ствия могут вызывать рвоту.
Из отхаркивающих средств рефлекторного действия в медицин ской практике применяют настой травы термопсиса (мышатника), экстракт термопсиса сухой (таблетки), настой и экстракт алтейного корня, мукалтин (препарат алтея; таблетки), препараты корня солод ки (лакричный корень), корня ипекакуаны, плодов аниса (например, капли нашатырно-анисовые; анисовое масло выделяется бронхи альными железами и в результате оказывает также прямое отхарки вающее действие).
Отхаркивающие средства прямого действия натрия йодид, калия йодид при приеме внутрь выделяются бронхиальными железами и при этом стимулируют секрецию желез и уменьшают вязкость мокроты. Муколитические средства действуют на мокроту, делают ее менее вязкой и таким образом способствуют более легкому ее отделению. Ацетилцистеин применяют при воспалительных заболеваниях ды хательных путей с вязкой, трудно отделяемой мокротой (хроничес кие бронхиты, трахеобронхиты и др.). Препарат назначают ингаля-ционно 2-3 раза в день; в тяжелых случаях вводят внутримышечно или внутривенно.
Карбоцистеин обладает сходными свойствами; назначается внутрь.
Муколитическими и отхаркивающими свойствами обладает бромгексин. Препарат снижает вязкость мокроты и стимулирует клетки бронхиальных желез. Назначают внутрь в таблетках или растворах при бронхитах с трудно отделяемой мокротой, при брон-хоэктазах.
Амброксол — активный метаболит бромгексина; назначают внутрь или ингаляционно.
Кроме того, при бронхоэктатической болезни ингаляционно применяют препараты протеолитических ферментов - трипсин, химотрипсин, дезоксирибонуклеазу.
13.4. Средства, применяемые при бронхиальной астме
Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание, которое приводит к разрушению эпителия дыхательных путей. В раз витии заболевания существенную роль играют аутоиммунные и ал лергические процессы. Характерным проявлением бронхиальной астмы являются приступы удушья (экспираторная одышка), вызы ваемые спазмом бронхов. Спазм бронхов вызывают в основном лей-котриены С4, D4, Е4 (цистеиниловые лейкотриены), и фактор акти вации тромбоцитов (ФАТ).
Для купирования приступов бронхиальной астмы ингаляционно применяют (β 2-адреномиметики короткого (около 6 ч) действия — сальбутамол, тербуталин, фенотерол. В качестве побочных эффектов эти препараты могут вызывать тахикардию, тремор, беспокойство.
При остром приступе бронхиальной астмы иногда применяют адреналин или эфедрин, которые вводят под кожу (при подкожном введении адреналин действует 30-60 мин, мало влияя на артери альное давление).
Бронхорасширяющее действие оказывают М-холиноблокаторы, из которых ингаляционно применяют ипратропий.
Эффективным средством для купирования приступов бронхиаль ной астмы является аминофиллин (эуфиллин), действующее начало которого — теофиллин оказывает миотропное спазмолитическое дей ствие.
Теофиллин относится к диметилксантинам. Сходен по свойствам с кофеином (триметилксантин), оказывает более выраженное спаз молитическое действие.
Механизм бронхорасширяющего действия теофиллина:
I) ингибирование фосфодиэстеразы (повышение уровня цАМФ, активация протеинкиназы, фосфорилирование и снижение активности киназы легких цепей миозина и фосфоламбана, снижение уровня цитоплазматического Са 2+);
2) блок аденозиновых A1-рецепторов (при возбуждении адено-зином этих рецепторов угнетается аденилатциклаза и снижается уро вень цАМФ).
Кроме того, в связи с ингибированием фосфодиэстеразы и по вышением уровня цАМФ теофиллин снижает секрецию медиато ров воспаления из тучных клеток.
Для купирования приступов бронхиальной астмы аминофиллин вводят внутримышечно или внутривенно.
Побочные эффекты аминофиллина: возбуждение, нарушения сна, сердцебиение, аритмии. При внутривенном введении возможны боли в области сердца, снижение артериального давления.
Для систематической профилактики приступов бронхиальной астмы рекомендуют (β 2-адреномиметики длительного действия — кленбутерол, салметерол, формотерол (действуют около 12 ч), а так же аминофиллин в таблетках и М-холиноблокаторы.
Только профилактически применяют в виде ингаляций стаби лизаторы мембран тучных клеток - недокромил и кромоглициевую кислоту (кромолин-натрий, интал), которые препятствуют деграну-ляции тучных клеток. Препараты не эффективны для купирования приступов бронхиальной астмы.
Для систематической профилактики приступов бронхиальной астмы внутрь назначают блокаторы лейкотриеновых рецепторов — зафирлукаст (аколат) и монтелукаст (сингуляр). Эти препараты пре пятствуют воспалительному и бронхоконстрикторному действию ци-стеиниловых лейкотриенов (С4, D4, E4).
При бронхиальной астме бронхорасширяющие препараты дей ствуют как симптоматические средства и не замедляют развития заболевания. Так как бронхиальная астма - воспалительное забо левание, патогенетическое действие оказывают глюкокортикоиды (стероидные противовоспалительные средства). Чтобы уменьшить системные побочные эффекты глюкокортикоидов, ингаляционно назначают препараты, которые плохо всасываются через эпителий дыхательных путей - беклометазон, будезонид, флутиказон, флуни-золид.
Нестероидные противовоспалительные средства (ацетилсалицило вая кислота, диклофенак, ибупрофен и др.) могут ухудшить состояние больных бронхиальной астмой, так как ингибируют циклооксигеназу, в связи с чем активируется липоксигеназный путь превращений ара-хидоновой кислоты (рис. 62) и увеличивается образование лей котриенов.
Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему
Глава 14. Средства, применяемые при сердечной недостаточности
Сердечная недостаточность - ослабление сокращений сердца, уменьшение сердечного выброса, которое ведет к ухудшению кро воснабжения органов и тканей и нарушению их функций.
Причинами развития сердечной недостаточности могут быть коронарная недостаточность, поражения миокарда (кардиомиопа-тия, миокардиты), а также чрезмерная нагрузка на сердце (напри мер, при клапанных пороках сердца, гипертонической болезни).
При сердечной недостаточности сердце не в состоянии перека чивать всю кровь, которая к нему поступает. Это ведет к застою крови в тканях, органах и развитию отеков, одышки.
Различают острую и хроническую сердечную недостаточность. Острая сердечная недостаточность — тяжелое нарушение кровооб ращения с возможным отеком легких, которое требует быстрого терапевтического вмешательства. Хроническая сердечная недоста точность может продолжаться годами, периодически проявляясь признаками острой недостаточности.
При сердечной недостаточности возникает ряд реакций, направ ленных на поддержание достаточной перфузии органов и тканей. В качестве реакции на снижение сердечного выброса повышается активность симпатической нервной системы - повышаются часто та сокращений сердца, тонус артериальных сосудов, увеличивается секреция ренина, что ведет к образованию ангиотензина II.
Ангиотензин II:
1) вызывает сужение артериальных сосудов,
2) стимулирует симпатическую нервную систему (в частности, действует на адренергические нервные окончания и увеличивает выделение норадреналина),
3) стимулирует продукцию альдостерона, что ведет к задержке в организме Na+ и воды, увеличению объема плазмы крови.
Все это увеличивает нагрузку на недостаточное сердце и вызы вает функциональные и структурные изменения миокарда, обозна чаемые термином «ремоделирование».
Применение лекарственных средств, которые уменьшают нагрузку на сердце, - ингибиторов АПФ, вазодилататоров, диуретиков уреличивает сердечный выброс, улучшает состояние больных, за-медляет процессы ремоделирования и прогрессирование сердечной недостаточности.
Кроме того, при сердечной недостаточности (особенно при ост рой сердечной недостаточности) применяют кардиотонические сред ства, т.е. средства, которые оказывают прямое стимулирующее дей ствие на сердце и усиливают сокращения миокарда.
14.1. Средства, уменьшающие нагрузку на сердце
Для систематического лечения хронической сердечной недоста точности применяют ингибиторы АПФ — каптоприл, эналаприл, ли-зиноприл и др.. Блокируя образование ангиотензина II, эти препараты расширяют артериальные и венозные сосуды, снижают артериальное и венозное давление (уменьшают пост- и преднагрузку на сердце). Уменьшается стимулирующее влияние ангиотензина II на симпатическую нервную систему и продукцию альдостерона. Снижение чрезмерной нагрузки на сердце способствует повышению сократимости сердца и уменьшению сердечной недостаточности.
Сосудорасширяющие вещества, расширяя кровеносные сосуды, снижают давление крови и таким образом уменьшают нагрузку на сердце. При этом сократимость миокарда повышается, увеличива ется сердечный выброс.
При острой сердечной недостаточности внутривенно капельно вводят высокоэффективные сосудорасширяющие средства — нит-ропруссид натрия, нитроглицерин.
Нитропруссид натрия в равной степени расширяет артерии и вены, снижает артериальное и венозное давление (уменьшает пост-и преднагрузку на сердце). Нитроглицерин в большей степени расширяет венозные и в меньшей степени артериальные сосуды.
При хронической сердечной недостаточности применяют изо-сорбида динитрат, изосорбида мононитрат, сходные по дей ствию с нитроглицерином.
Диуретики, применяемые при сердечной недостаточности, — гид-рохлоротиазид, фуросемид и др. увеличивают выведение из организ ма Na+ и воды, вследствие чего:
1) уменьшается объем внеклеточной жидкости (уменьшаются отеки),
2) уменьшается объем плазмы крови (снижается нагрузка на сердце).
Спиронолактон — слабый диуретик, однако по механизму действия является антагонистом альдостерона и в связи с этим эф фективен при хронической сердечной недостаточности.
β -Адреноблокаторы традиционно считали средствами, противо показанными при сердечной недостаточности, так как эти веще ства ослабляют сокращения сердца. Однако оказалось, что при уме ренной хронической сердечной недостаточности систематичское применение β -адреноблокаторов улучшает состояние больных и снижает смертность. По-видимому, это связано с уменьшением чрезмерных влияний симпатической нервной системы на сердце, а также с антиангинальным и противоаритмическим действием.
Для лечения хронической сердечной недостаточности особенно пригоден карведилол (дилатренд), у которого β -адреноблокирую-щие свойства сочетаются с сосудорасширяющим (блокада а1-адре-норецепторов) и антиоксидантным действием. Препарат назнача ют внутрь 1 раз в сутки.
14.2. Кардиотонические средства
Кардиотонические средства усиливают сокращения сердца. Кардиотоническими свойствами обладают сердечные гликозиды и β 1-адреномиметики.
Сердечные гликозиды — вещества растительного происхожде ния; выделены из наперстянки, строфанта (африканская лиана), ландыша и ряда других растений.
В настоящее время наиболее употребителен препарат гликозида наперстянки шерстистой — дигоксин. Реже используют ланатозид С (целанид; предшественник дигоксина), дигитоксин (гликозид напер стянки пурпуровой), уабаин (строфантин; содержит гликозиды стро фанта) и коргликон (содержит гликозиды ландыша).
Сердечные гликозиды, действуя на сердце:
1) усиливают сокращения,
2) урежают сокращения,
3) затрудняют атриовентрикулярную проводимость,
4) повышают автоматизм волокон Пуркинье.
Усиление сокращений миокарда (положительное инотропное действие) связано с тем, что сердечные гликозиды ингибируют Na+,K+-ATOa3y (конкурируют с ионами К+ за места связывания Na+,K+- ATФaзы) — Мg2+-зависимый тиоловый фермент (содержит SH-группы) клеточ ной мембраны кардиомиоцитов. Na+,K+-ATФaзa способствует транс порту ионов Na+ из клетки и ионов К+ в клетку. При действии сердеч ных гликозидов в связи с ингибированием Na+,K+- ATФaзы содержание Na+ в кардиомиоцитах повышается, а содержание К+ снижается.
Повышение содержания в клетке ионов Na+ препятствует вы ходу из клетки ионов Са2+ (нарушается обмен внеклеточного Na+ на внутриклеточный Са2+). Увеличивается выход Са2+ из саркоп-лазматического ретикулума; уровень Са2+ в цитоплазме повышает ся. Ионы Са2+ связываются с тропонином С, который входит в состав комплекса тропонин-тропомиозин. В результате уменьша ется тормозное влияние этого комплекса на взаимодействие акти на и миозина.
Урежение сокращений сердца (отрицательное хронотропное дей ствие) связано с тем, что при действии сердечных гликозидов повы шается тонус вагуса, который оказывает тормозное влияние на авто матизм синоатриального узла. При действии сердечных гликозидов возникает кардио-кардиальный рефлекс: возбуждение по афферент ным волокнам поступает в центры блуждающих нервов и по эффе рентным волокнам вагуса возвращается к сердцу.
С повышением тонуса вагуса связывают и затруднение атриовен-трикулярной проводимости (отрицательное дромотропное действие).
Повышение автоматизма волокон Пуркинье объясняют снижением концентрации К+ в цитоплазме кардиомиоцитов. При этом ускоря ется течение медленной диастолической деполяризации (фаза 4), которая обусловлена входом Na+, но протекает медленно в связи с выходом из клетки К+; рис. 32; При сердечной недостаточности сердечные гликозиды усилива ют сокращения сердца и делают их более редкими (устраняют та хикардию). Ударный и минутный выброс сердца при этом увеличи ваются; улучшается кровоснабжение органов и тканей, устраняются отеки.
Препараты сердечных гликозидов различаются по способам вве дения, активности, скорости и длительности действия.
Наиболее часто из сердечных гликозидов используют дигоксин, выделенный из наперстянки шерстистой (Digitalis lanata). При на значении внутрь препарат действует через 1—2 ч; максимум дей ствия — через 5~8 ч; общая продолжительность действия — 2—4 дня ( t1/2 - 39 ч).
Дигоксин применяют в основном при хронической сердечной недостаточности, особенно в тех случаях, когда хроническая сер дечная недостаточность сопровождается мерцательной аритмией предсердий. При тахиаритмической форме мерцательной аритмии дигоксин нормализует сокращения желудочков в связи с угнетени ем атриовентрикулярной проводимости.
В экстренных случаях возможно внутривенное введение дигок сина в растворе глюкозы (внутримышечное введение не использу ется из-за раздражающего действия).
Ланатозид С (целанид) — гликозид наперстянки шерстистой, из которого образуется дигоксин. Целанид действует несколько быст рее и слабее дигоксина.
Дигитоксин — гликозид наперстянки пурпуровой. Отличается медленным и длительным действием (t1/2 — 160 ч). Препарат назна чают внутрь. При повторном систематическом приеме дигитокси-на возможна его материальная кумуляция.
Уабаин (строфантин) и коргликон превосходят по активности препараты наперстянки, действуют быстрее и менее продолжитель но. Иногда применяются при острой сердечной недостаточности; вводятся внутривенно медленно в растворе глюкозы. При назначении внутрь не эффективны.
Токсическое действие сердечных гликозидов проявляется относи тельно часто, так как терапевтическая широта препаратов мала. При передозировке сердечных гликозидов возникают экстрасистолы. Одиночные, парные, групповые. Наиболее тяжелая форма аритмий, которую могут вызывать сердечные гликозиды — фибрилляция же лудочков. Аритмогенное действие сердечных гликозидов объясня ют развитием деполяризации сразу после окончания потенциала действия (поздняя постдеполяризация; связана с повышением уров ня Са2+ в цитоплазме кардиомиоцитов).
Сердечные гликозиды затрудняют атриовентрикулярную прово димость и в больших дозах могут вызывать атриовентрикулярный блок.
Токсические эффекты сердечных гликозидов более выражены на фоне гипокалиемии и гипомагниемии, а также при повышении уровня кальция.
При передозировке сердечных гликозидов возможны также: тош нота, рвота (возбуждение хеморецепторов триггер-зоны рвотного центра), диарея, нарушения зрения, беспокойство, психотические реакции.
Для устранения токсических эффектов сердечных гликозидов применяют препараты калия (ионы К+ препятствуют связыванию гликозидов с Na +,К+-АТФазой) и магния (Na+,K+- АТФаза — Mg2+-зависимый фермент). Растворы калия хлорида вводят внутривенно. Панангин, аспаркам (содержат калия аспарагинат и магния аспара-гинат) назначают внутрь и внутривенно. Кроме того, внутривенно вводят динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (Na 2ЭДТА; трилон Б), которая связывает ионы Са2+. Препарат ан тител по отношению к дигоксину — дигибинд вводят внутривенно в изотоническом растворе в течение 30—60 мин.
β -Адреномиметики. Добутамин — β 1-адреномиметик. При сти муляции β 1 -адренорецепторов активируется аденилатциклаза, ко торая способствует образованию цАМФ. При участии цАМФ акти вируется протеинкиназа и происходит фосфорилирование Са2+-каналов в мембране кардиомиоцитов. Поступление ионов Са2+ в кардиомиоциты ведет к их сокращению.
Добутамин усиливает и в меньшей степени учащает сокращения сердца. Применяют только при острой сердечной недостаточности. Вводят внутривенно капельно.
В качестве кардиотонического средства при острой сердечной недостаточности применяют также допамин — препарат дофамина, который помимо стимуляции дофаминовых рецепторов обладает адреномиметическими свойствами. Допамин вводят внутривенно капельно. Стимулируя
β 1 -адренорецепторы, допамин увеличивает сердечный выброс; действуя на дофаминовые D1-рецепторы, рас ширяет периферические сосуды, в частности, сосуды почек.
Допамин — препарат выбора при кардиогенном шоке, связан ном с инфарктом миокарда.
При более высоких дозах проявляется а-адреномиметическое действие допамина - кровеносные сосуды суживаются, нагрузка на сердце увеличивается, сердечная недостаточность усугубляется.
Выраженное кардиотоническое действие оказывает адреналин. Однако при застойной сердечной недостаточности адрена лин мало пригоден, так как вызывает выраженную тахикардию и значительно повышает потребление сердцем кислорода.
Глава 15. Противоаритмические средства
Противоаритмические средства — лекарственные средства, при меняемые при нарушениях ритма (аритмиях) сокращений сердца: экстрасистолии, тахиаритмиях (синусовая тахикардия, пароксиз-мальная тахикардия, мерцательная аритмия, трепетание), брадиа-ритмиях и блокадах сердца.
Синусовая тахикардия - сокращения сердца с частотой 110—120 в минуту.
Экстрасистолия — появление экстрасистол, т.е. добавочных (вне очередных) сокращений миокарда предсердий или желудочков.
Пароксизмальная тахикардия — приступы частых (160-220 в ми нуту) сокращений сердца. Пароксизмальная тахикардия может быть желудочковой (вентрикулярной) и наджелудочковой (суправентри-кулярной).
Мерцательная аритмия (фибрилляция) — беспорядочные несинх ронные сокращения отдельных пучков мышечных волокон сердца с частотой 450-600 в минуту. Связана с циркуляцией возбуждения по многим замкнутым цепям, образованным кардиомиоцитами. Раз личают постоянную и пароксизмальную (приступообразную) фор мы мерцательной аритмии.
Отдел сердца, в котором возникает мерцательная аритмия, прак тически не функционирует, поэтому мерцание (фибрилляция) же лудочков равнозначно остановке сердца. В этом случае для восста новления синусового ритма сокращений желудочков (кардиоверсия) применяют дефибриллятор, позволяющий подавать на сердце очень короткие импульсы (несколько миллисекунд) с высоким напряже нием (несколько тысяч вольт).
При мерцательной аритмии (фибрилляции) предсердий желу дочки могут сокращаться в нормальном ритме (нормосистолическая форма мерцательной аритмии) или часто (110-130 в минуту), неритмично, с нарушением кровообращения (тахиаритмическая форма мерцательной аритмии).
При нормосистолической форме мерцательной аритмии для того, чтобы предотвратить образование тромбов в предсердиях, применя ют антикоагулянты. Прекратить мерцательную аритмию предсердий (произвести конверсию мерцательной аритмии в синусовый ритм) можно с помощью дефибриллятора или применения противоарит-мических средств - хинидина, прокаинамида, амиодарона.
При тахиаритмической форме мерцательной аритмии прежде все го стремятся нормализовать сокращения желудочков. Для этого на значают препараты, затрудняющие атриовентрикулярную проводи мость — дигоксин, (β -адреноблокаторы, верапамил.
Трепетание - частые (240—340 в минуту) и относительно синхрон ные сокращения. Трепетание желудочков сопровождается серьезны ми нарушениями кровообращения и требует срочного терапевтичес кого вмешательства (применяют дефибриллятор или лекарственные средства, прекращающие трепетание). При трепетании предсердий тактика лечения сходна с лечением мерцательной аритмии и зависит от того, в каком ритме сокращаются желудочки.
Блокады сердца — частичное или полное нарушение проведения по волокнам проводящей системы сердца. Чаще всего встречается атриовентрикулярный (предсердно-желудочковый) блок, реже - си-ноатриальный блок, блок ножек пучка Гиса и др.
При полном атриовентрикулярном блоке желудочки начинают сокращаться в собственном, очень редком ритме (около 30 в мину ту), недостаточном для нормального кровообращения.
По применению противоаритмические средства можно разде лить на:
1) средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии,
2) средства, применяемые при брадиаритмиях и блокадах сердца.
15.1. Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии
Выделяют 4 основных класса противоаритмических средств:
I — блокаторы натриевых каналов;
II — β -адреноблокаторы;
III — средства, увеличивающие длительность потенциала действия;
IV — блокаторы кальциевых каналов.
Кроме того, в качестве противоаритмических средств применяют:
- препараты калия,
- сердечные гликозиды,
- аденозин,
- магния сульфат.
15.1.1. Блокаторы натриевых каналов
(мембраностабилизирующие средства)
Блокаторы натриевых каналов делят на 3 подгруппы:
IA — хинидин, прокаинамид, дизопирамид,
IB — лидокаин, мексилетин, фенитоин,
1С - флекаинид, пропафенон.
Основные различия между этими подгруппами указаны в табл. 6.
Препараты подгруппы IA - хинидин, прокаинамид, дизопирамид. Хинидин — правовращающий изомер хинина (алкалоид коры хинного дерева; род Cinchona). Действуя на кардиомиоциты, хини дин блокирует натриевые каналы и поэтому замедляет процессы деполяризации. Кроме того, хинидин блокирует калиевые каналы и поэтому замедляет реполяризацию.
Особенно подробно изучено действие хинидина на волокна Пуркинье желудочков сердца. В потенциале действия волокон Пурки-нье различают следующие фазы (рис. 31):
• фаза 0 - быстрая деполяризация,
• фаза 1 - ранняя реполяризация,
• фаза 2 — «плато»,
• фаза 3 — поздняя реполяризация,
• фаза 4 — спонтанная медленная деполяризация (диастоличес-кая деполяризация); как только спонтанная медленная деполяри зация достигает порогового уровня, генерируется новый потенциал действия; скорость достижения порогового уровня определяет час тоту потенциалов, т.е. автоматизм волокон Пуркинье.
Таблица 6. Свойства подгрупп блокаторов натриевых каналов
1 Vmax - скорость быстрой деполяризации (фаза 0).
Указанные фазы связаны с движением ионов через ионные ка налы клеточной мембраны (рис. 32).
Рис. 31. Потенциалы действия волокна Пуркинье.
Фаза 0 - быстрая деполяризация; фаза 1 - ранняя реполяризация;
фаза 2 - «плато»; фаза 3 - поздняя реполяризация; фаза 4 - спонтанная медленная
деполяризация (диастолическая деполяризация).
• Фаза 0 связана с быстрым входом ионов Na+.
• Фаза 1 связана с выходом ионов К+.
• Фаза 2 — выход ионов К+, вход ионов Са2+ и отчасти Na+.
• Фаза 3 — выход ионов К+.
• Фаза 4 - выход К+ (убывает) и вход Na+ (нарастает). Хинидин блокирует Na+-каналы и замедляет быструю деполяри зацию (фаза 0) и спонтанную медленную деполяризацию (фаза 4).
Хинидин блокирует калиевые каналы и замедляет реполяриза-цию (фаза 3) (рис. 33).
В связи с замедлением быстрой деполяризации хинидин снижа ет возбудимость и проводимость, а из-за замедления спонтанной медленной деполяризации снижает автоматизм волокон Пуркинье.
В связи с замедлением фазы 3 хинидин увеличивает длитель ность потенциала действия волокон Пуркинье.
В связи с увеличением длительности потенциала действия и сни жением возбудимости увеличивается эффективный рефрактерный период (ЭРП - период невозбудимости между двумя распростра няющимися импульсами) (рис. 34).
Очевидно, что снижение возбудимости и автоматизма полезно при лечении тахиаритмий и экстрасистолии.
Снижение проводимости может быть полезным при аритмиях по типу «reentry» (повторный вход возбуждения), которые связаны с образованием однонаправленного блока (рис. 35). Хинидин полнос тью блокирует проведение импульсов в области однонаправленного блока (переводит однонаправленный блок в полный блок) и прекра щает повторный вход возбуждения.
Увеличение ЭРП может быть полезным при тахиаритмиях, свя занных с циркуляцией возбуждения по замкнутым цепям кардио-миоцитов (например, при мерцательной аритмии); при увеличении ЭРП циркуляция возбуждения прекращается.
Рис. 35. Действие хинидина при аритмиях по типу reentry.
На клетки синоатриального узла хинидин оказывает слабое уг нетающее действие, так как потенциал покоя в этих клетках значи тельно ниже, чем в волокнах Пуркинье (табл. 7) и процессы депо ляризации связаны в основном со входом Са2+ (рис. 36). В то же время хинидин блокирует тормозное влияние блуждающего нерва на синоатриальный узел (ваголитическое действие) и поэтому мо жет вызывать незначительную тахикардию.
В волокнах атриовентрикулярного узла процессы деполяриза ции (фазы 0 и 4) обусловлены в основном входом Са2+ и в меньшей степени — входом Na+ (рис. 37). Хинидин замедляет фазы 0 и 4 потенциала действия и соответственно снижает проводимость и автоматизм волокон атриовентрикулярного узла. В то же время хи нидин устраняет тормозное влияние вагуса на атриовентрикулярную проводимость. В результате, в терапевтических дозах хинидин оказывает умеренное угнетающее влияние на атриовентрикуляр-ную проводимость.
Таблица 7. Электрофизиологические характеристики клеток проводящей системы сердца
В волокнах рабочего миокарда предсердий и желудочков хинидин нарушает деполяризацию и ослабляет сокращения миокарда. Хинидин снижает возбудимость и увеличивает ЭРП волокон рабочего миокарда, что также препятствует патологической циркуляции импульсов.
Хинидин расширяет периферические кровеносные сосуды (а-адреноблокирующее действие). В связи с уменьшением сердечного выброса и снижением общего периферического сопротивления со судов хинидин снижает артериальное давление.
Назначают хинидин внутрь при постоянной и пароксизмальной формах мерцательной аритмии предсердий, желудочковой и над-желудочковой пароксизмальной тахикардии, желудочковых и пред-сердных экстрасистолах.
Побочные эффекты хинидина: снижение силы сокращений серд ца, снижение артериального давления, головокружение, нарушение атриовентрикулярной проводимости, цинхонизм (звон в ушах, сни жение слуха, головокружение, головная боль, нарушения зрения, де зориентация), тошнота, рвота, диарея, тромбоцитопения, аллерги ческие реакции. Хинидин, как и многие другие противоаритмические средства, у части больных (в среднем у 5%) может вызывать сердеч ные аритмии — аритмогенное (проаритмическое) действие.
Прокаинамид (новокаинамид) в отличие от хинидина меньше влияет на сократимость миокарда, не обладает a-адреноблокирующими свойствами. Препарат назначают внутрь, а в экстренных слу чаях вводят внутривенно или внутримышечно в основном при же лудочковых, реже — при наджелудочковых тахиаритмиях (для пре кращения трепетания или мерцания предсердий) и экстрасистолии.
Побочные эффекты прокаинамида: артериальная гипотензия (связана с ганглиоблокирующими свойствами прокаинамида), ги перемия лица, шеи, нарушения атриовентрикулярной проводимос ти, тошнота, рвота, головная боль, бессонница. При длительном применении прокаинамида возможны гемолитическая анемия, лей копения, агранулоцитоз, развитие синдрома системной красной волчанки (начальные симптомы — кожные сыпи, артралгия).
Дизопирамид (ритмилен) назначают внутрь. Эффективен при предсердных и особенно при желудочковых тахиаритмиях и экстрасисто лии. Из побочных эффектов выражено угнетающее влияние дизопи-рамида на сократимость миокарда и М-холиноблокирующее действие (мидриаз, нарушение ближнего видения, сухость во рту, констипация, затрудненное мочеиспускание). Противопоказан при глаукоме, гипертрофии предстательной железы, атриовентрикулярном блоке II—III степени.
Препараты подгруппы IB - лидокаин, мексилетин, фенитоин в отличие от препаратов подгруппы IA меньше влияют на проводи мость, не блокируют калиевые каналы («чистые» блокаторы натри евых каналов ), не увеличивают, а уменьшают длительность потен циала действия (соответственно уменьшается ЭРП).
Лидокаин (ксикаин) — местный анестетик и одновремен но эффективное противоаритмическое средство. В связи с низкой биодоступностью препарат вводят внутривенно. Действие лидока-ина кратковременно (t1/2 1,5-2 ч ), поэтому обычно растворы лидо-каина вводят внутривенно капельно.
В волокнах Пуркинье лидокаин замедляет скорость быстрой депо ляризации (фаза 0) в меньшей степени, чем хинидин. Лидокаин замедляет диастолическую деполяризацию (фаза 4). В отличие от пре паратов подгруппы IA лидокаин не увеличивает, а уменьшает дли тельность потенциала действия волокон Пуркинье. Это связано с тем, что, блокируя Nа+-каналы в фазу «плато» (фаза 2), лидокаин укорачи вает эту фазу; фаза 3 (реполяризация) начинается раньше (рис. 38).
Лидокаин снижает возбудимость и проводимость (меньше, чем хи нидин), снижает автоматизм и уменьшает ЭРП волокон Пуркинье (от ношение ЭРП к длительности потенциала действия увеличивается).
На синоатриальный узел лидокаин не оказывает существенного влияния; на атриовентрикулярный узел оказывает слабое угнетающее действие. В терапевтичес ких дозах лидокаин мало вли яет на сократимость миокар да, артериальное давление, атриовентрикулярную прово димость.
Применяют лидокаин толь ко при желудочковых тахиа ритмиях и экстрасистолии. Лидокаин является препара том выбора для устранения желудочковых аритмий, свя занных с инфарктом миокар да. Вместе с тем считают нецелесообразным длительное введение лидокаина для профилактики аритмий при инфаркте миокарда (воз можно проаритмическое действие лидокаина, ослабление сокраще ний сердца, нарушение атриовентрикулярной проводимости).
Побочные эффекты лидокаина: умеренное угнетение атрио вентрикулярной проводимости (противопоказан при атриовентри кулярном блоке II—III степени), повышенная возбудимость, голо вокружение, парестезии, тремор.
При передозировке лидокаина возможны сонливость, дезориен тация, брадикардия, атриовентрикулярный блок, артериальная ги потензия, угнетение дыхания, кома, остановка сердца.
Мексилетин — аналог лидокаина, эффективный при приеме внутрь.
Фенитоин (дифенин) - противоэпилептическое средство, которое обладает также противоаритмическими свойствами, сход ными со свойствами лидокаина. Фенитоин особенно эффективен при аритмиях, вызванных сердечными гликозидами.
Препараты подгруппы 1С - пропафенон, флекаинид — значитель но замедляют скорость быстрой деполяризации (фаза 0), замедля ют спонтанную медленную деполяризацию (фаза 4) и мало влияют на реполяризацию (фаза 3) волокон Пуркинье. Таким образом, эти вещества выраженно угнетают возбудимость и проводимость, мало влияя на длительность потенциала действия. За счет снижения воз будимости увеличивают ЭРП волокон Пуркинье и волокон рабоче го миокарда. Угнетают атриовентрикулярную проводимость. Про пафенон обладает слабой р-адреноблокирующей активностью.
Препараты эффективны при суправентрикулярных аритмиях, при желудочковых экстрасистолах и тахиаритмиях, но обладают выра женными аритмогенными свойствами (могут вызывать аритмии у
10-15% больных), снижают сократимость миокарда. Поэтому их применяют только при неэффективности других противоаритми-ческих средств. Назначают внутрь и внутривенно.
15.1.2. β -Адреноблокаторы
Из р-адреноблокаторов в качестве противоаритмических средств используют пропранолол, метопролол, атенолол и др.
β -Адреноблокаторы, блокируя р-адренорецепторы, устраняют сти мулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и в свя зи с этим снижают : 1) автоматизм синоатриального узла, 2) автома тизм и проводимость атриовентрикулярного узла, 3) автоматизм волокон Пуркинье (рис. 39).
Применяют Р-адреноблокаторы в основном при наджелудочко-вых тахиаритмиях и экстрасистолии. Кроме того, эти препараты могут быть эффективны при желудочковых экстрасистолах, свя занных с повышением автоматизма.
Побочные эффекты β -адреноблокаторов: сердечная недостаточ ность, брадикардия, нарушение атриовентрикулярной проводимо сти, повышенная утомляемость, повышение тонуса бронхов (про тивопоказаны при бронхиальной астме), сужение периферических сосудов, усиление действия гипогликемических средств (устране ние гипергликемического действия адреналина).
15.1.3. Средства, увеличивающие длительность потенциала действия (средства, замедляющие реполяризацию; блокаторы , калиевых каналов)
К препаратам этой группы относятся амиодарон, соталол, бре-тилий, ибутилид, дофетилид.
Амиодарон (кордарон) — йодсодержащее соединение (сходен по строению с тиреоидными гормонами). Высокоэффективен при раз ных формах тахиаритмий и экстрасистолии, в том числе устойчи вых к другим противоаритмическим средствам. В частности, амио дарон высокоэффективен для перевода (конверсии) мерцания и трепетания предсердий в синусовый ритм и для предупреждения фибрилляции желудочков. Препарат назначают внутрь, реже — внут ривенно капельно.
Амиодарон блокирует К+-каналы и замедляет реполяризацию в волокнах проводящей системы сердца и в волокнах рабочего мио карда. В связи с этим увеличивается длительность потенциала дей ствия и ЭРП.
Кроме того, амиодарон оказывает некоторое угнетающее влия ние на Na+-каналы и Са2+-каналы, а также обладает неконкурентными β -адреноблокирующими свойствами. Поэтому амиодарон можно отнести не только к III, но и к 1а, II и IV классам противо аритмических средств.
β -Адреноблокаторы
Амиодарон обладает неконкурентными а-адреноблокирующими свойствами и расширяет кровеносные сосуды.
В связи с блокадой Са2+-каналов и β -адренорецепторов амиода рон ослабляет и урежает сокращения сердца (уменьшает потребность сердца в кислороде), а в связи с блокадой а-адренорецепторов рас ширяет коронарные и периферические сосуды, умеренно снижает артериальное давление. Поэтому амиодарон эффективен при стено кардии, для профилактики обострений коронарной недостаточнос ти после перенесенного инфаркта миокарда.
Амиодарон высоколипофилен, надолго депонируется в тканях (жи ровая ткань, легкие, печень) и очень медленно выводится из организ ма, в основном с желчью (t 60—100 дней ). При длительном систе матическом применении амиодарона отмечают светло-коричневые отложения (промеланин и липофусцин) по периметру роговицы (обыч но не нарушают зрения), а также отложения в коже, в связи с чем кожа приобретает серо-голубой оттенок и становится высокочувстви тельной к ультрафиолетовым лучам (фотосенсибилизация).
Другие побочные эффекты амиодарона:
• брадикардия;
• снижение сократимости миокарда;
• затруднение атриовентрикулярной проводимости;
• аритмии torsade de pointes («скручивание пиков»; желудочковая тахиаритмия с периодическими изменениями направления зубцов QRS; связана с замедлением реполяризации и возникновением ран ней постдеполяризации — до окончания 3-й фазы) у 2—5% больных;
• повышение тонуса бронхов; :
• тремор, атаксия, парестезии;
• гиперфункция щитовидной железы или гипофункция щито видной железы (амиодарон нарушает превращение Т4 в Т3);
• нарушения функции печени;
• интерстициальный пневмонит (связан с образованием токсич ных кислородных радикалов, угнетением фосфолипаз и развитием липофосфолипидоза); возможен фиброз легких;
• тошнота, рвота, констипация.
Соталол (бетапейс) - β -адреноблокатор, который в то же время увеличивает длительность потенциала действия, т.е. относится к II и III классам противоаритмических средств. Применяется при же лудочковых и наджелудочковых тахиаритмиях (в частности, при мер цании и трепетании предсердий для восстановления синусового ритма сокращений предсердий), а также при экстрасистолии. Ли шен многих побочных эффектов, характерных для амиодарона, но проявляет побочное действие, свойственное β -адреноблокаторам. При применении препарата возможны аритмии torsade de pointes (1,5-2%).
Бретилий (орнид) увеличивает длительность потенциала действия в основном в кардиомиоцитах желудочков и применяется при желу дочковых тахиаритмиях (можно вводить внутривенно для купирова ния аритмий). Обладает также симпатолитическими свойствами.
Средства, увеличивающие длительность потенциала действия и соответственно ЭРП в предсердиях, эффективны для перевода (кон версии) мерцательной аритмии предсердий в синусовый ритм.
Синтезированы соединения, которые избирательно блокируют К+-каналы и увеличивают длительность потенциала действия и ЭРП, не влияя на другие свойства кардиомиоцитов — «чистые» препараты III класса ибутилид и дофетилвд. Эти препараты оказывают избира тельное антифибрилляторное действие. Их применяют для конверсии мерцательной аритмии предсердий в синусовый ритм и для профи лактики фибрилляции предсердий в последующем. При применении ибутилида и дофетилида возможны аритмии torsade de pointes.
15.1.4. Блокаторы кальциевых каналов
В клеточных мембранах выделяют рецептор-зависимые Са2+-каналы (связаны со специфическими рецепторами) и потенциал-за висимые Са2+-каналы, которые открываются при распространении по клеточной мембране потенциала действия (при деполяризации клеточной мембраны). Блокаторы кальциевых каналов блокируют потенциал-зависимые кальциевые каналы.
Различают несколько типов потенциал-зависимых кальциевых каналов: L-, Т-, N-типы и др. Применяемые в медицине блокаторы кальциевых каналов блокируют кальциевые каналы L-типа.
Кальциевые каналы L-типа обнаружены в мембранах клеток раз ных тканей, но наибольшее функциональное значение они имеют для сердца и артериальных сосудов. Поэтому применяемые блока торы кальциевых каналов действуют в основном на сердце и арте риальные сосуды. Кроме того, препараты этой группы оказывают слабое бронхолитическое, токолитическое, антиагрегантное и про-тивоатеросклеротическое действие.
По химической структуре среди блокаторов кальциевых каналов выделяют:
фенилалкиламины — верапамил, галлопамил;
бензотиазепины — дилтиазем;
дигидропиридины - нифедипин, амлодипин, израдипин, фелоди-пин, нитрендипин, низолдипин, никардипин и др.
Фенилалкиламины действуют преимущественно на сердце и в меньшей степени на артериальные сосуды. Дигидропиридины дей ствуют преимущественно на артериальные сосуды и в меньшей сте пени на сердце. Дилтиазем занимает промежуточное положение: по сравнению с верапамилом больше действует на сосуды, а по сравнению с дигидропиридинами — больше на сердце.
В качестве противоаритмических средств применяют фенилалки ламины, главным образом верапамил и (реже) - дилтиазем. Дигид ропиридины в качестве противоаритмических средств не применяют/
В синоатриальном и атриовентрикулярном узлах (но не в волок нах Пуркинье) процессы деполяризации (фазы 0 и 4 потенциала действия) определяются входом ионов Са2+. Поэтому верапамил дей ствует в основном на синоатриальный и атриовентрикулярный узлы и не оказывает существенного влияния на волокна Пуркинье.
Верапамил снижает автоматизм синоатриального узла (замедля ет фазу 4) и поэтому урежает сокращения сердца (рис. 40).
Верапамил снижает проводимость и автоматизм атриовентрику-лярного узла (замедляет фазы 0 и 4).
Верапамил ослабляет" сокращения сердца, расширяет коронарные и периферические артериальные сосуды; артериальное давление сни жается.
Применяют верапамил (внутрь или внутривенно) при наджелудоч ковых тахиаритмиях, в частности, при суправентрикулярных тахиарит миях, связанных с reentry в атриовентрикулярном узле. До появления аденозина верапамил считали препаратом выбора для купирования и профилактики суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии. При мерцании или трепетании предсердий верапамил, затрудняя атриовен-трикулярную проводимость, нормализует сокращения желудочков.
Рис. 40. Влияние верапамила на потенциал действия клетки синоатриального узла.
Кроме того, верапамил применяют при стенокардии Принцметала, артериальной гипертензии, для профилактики мигрени.
Побочные эффекты верапамила: брадикардия, снижение сократи мости миокарда, затруднение атриовентрикулярной проводимости, ар териальная гипотензия, головокружение, констатация, периферичес кие отеки, в частности, отеки лодыжек (связаны с избирательным расширением артериол и прекапилляров; в области артерио-веноз-ных шунтов расширяются артерии, но не вены; недостаточен веноз ный отток).
15.1.5. Препараты калия
Соединения калия оказывают на сердце угнетающее влияние: снижают автоматизм, проводимость, сократимость.
Препараты калия применяют в основном при тахиаритмиях и экстрасистолии, связанных с недостатком калия (например, при дей ствии диуретиков, которые выводят из организма калий). Препара ты калия применяют при аритмиях, вызванных сердечными глико-зидами (ионы К+ вытесняют сердечные гликозиды из связи с Na+, К+-АТФазой).
Растворы калия хлорида вводят внутривенно, реже - внутрь (ока зывает раздражающее действие). Панангин и аспаркам содержат ка лия аспарагинат (не обладает раздражающими свойствами) и маг ния аспарагинат. Препараты назначают внутрь и внутривенно.
15.1.6. Сердечные гликозиды
Сердечные гликозиды затрудняют атриовентрикулярную проводимость и таким образом препятствуют поступлению избы точного количества импульсов от предсердий к желудочкам сердца.
Препараты сердечных гликозидов, главным образом дигоксин, при меняют при наджелудочковых тахиаритмиях (мерцательная аритмия предсердий, трепетание предсердий, пароксизмальная тахикардия).
При мерцании (фибрилляции) предсердий (тахиаритмическая форма) дигоксин не устраняет аритмии в предсердиях, но за счет затруднения атриовентрикулярной проводимости урежает (нормали зует) сокращения желудочков (переводит тахиаритмическую форму мерцательной аритмии в нормосистолическую). Препарат назнача ют внутрь; в тяжелых случаях вводят внутривенно медленно в ра створе глюкозы.
В больших дозах дигоксин вызывает тошноту, рвоту, боли в жи воте, частичный или полный атриовентрикулярный блок, наруше ния зрения, сонливость, дезориентацию, галлюцинации, депрессию.
15.1.7. Аденозин
Аденозин высвобождается в сердце при ишемии и действует на аденозиновые рецепторы, сопряженные через G-белки с аденилат-циклазой. При возбуждении А1-рецепторов аденилатциклаза угне тается, а при возбуждении А2-рецепторов — активируется.
Фармакологические эффекты аденозина
А1-рецепторы
- угнетение атриовентрикулярной проводимости,
- повышение тонуса бронхов
A2-рецепторы
- расширение коронарных сосудов,
- стимуляция ноцицепторов сердца,
- снижение агрегации тромбоцитов.
Лекарственный препарат аденозина является средством выбора для купирования суправентрикулярной пароксизмальной тахикар дии. Препарат вводят внутривенно быстро (в течение 3—5 с). Дли тельность действия аденозина — около 15 с (t1/2 - 10 с). Действие аденозина связано в основном с затруднением атриовентрикулярной проводимости (аденозин стимулирует аденозиновые А,-рецепторы; при этом через G-белки ингибируется аденилатциклаза и активиру ются К+-каналы).
Побочные эффекты аденозина — покраснение лица, ощущение сдавления в груди, брадикардия, нарушение атриовентрикулярной проводимости, гипотензия, бронхоспазм — быстро прекращаются.
15.1.8. Магния сульфат
Магния сульфат считают средством выбора при аритмиях torsade de pointes; препарат вводят внутривенно. Кроме того, магния сульфат может быть эффективен при аритмиях, вызванных сердечными гликозидами (сердечные гликозиды ингибируют Na+, К+-АТФазу, которая является Мg2+-зависимым ферментом).
15.2. Средства, применяемые при брадиаритмиях и блокадах сердца
При выраженной брадикардии применяют атропин (устраняет тормозное влияние вагуса на синоатриальный узел) или изопрена-лин (стимулирует β -адренорецепторы клеток синоатриального узла и повышает его автоматизм).
Блокадами сердца называют нарушение проводимости проводя щей системы сердца. Наиболее частой формой блокады сердца яв ляется атриовентрикулярный блок. Для повышения атриовентрикулярной проводимости применяют атропин (устраняет тормозное влияние вагуса на атриовентрикулярный узел), а при недостаточ ной эффективности — изопреналин (облегчает атриовентрикулярную проводимость за счет стимуляции β -адренорецепторов).
Глава 16. Средства, применяемые при недостаточности коронарного кровообращения
Недостаточность коронарного кровообращения проявляется в виде ишемической болезни сердца (ИБС), основными формами которой являются стенокардия и инфаркт миокарда.
16.1. Средства, применяемые при стенокардии (антиангинальные средства)
Стенокардия (angina pectoris) проявляется обычно приступами сильных болей за грудиной с иррадиацией болей в левую руку, ле вую лопатку. Приступ стенокардии может прекратиться самостоя тельно без всяких последствий, но может привести к развитию ин фаркта миокарда. Поэтому каждый приступ стенокардии необходимо как можно быстрее (в считанные минуты) прекращать (купировать). Более целесообразно предупреждать приступы стенокардии.
Приступы стенокардии связаны с кислородной недостаточностью. Причины кислородной недостаточности могут быть различными.
При вазоспастической стенокардии (стенокардия Принцметала, вариантная стенокардия), которая встречается относительно редко, у лиц среднего возраста без выраженного атеросклероза коронар ных сосудов, кислородная недостаточность связана со спазмом ко ронарных артерий. В этом случае применяют коронарорасширяю-щие вещества. Препаратами выбора считают блокаторы кальциевых («каналов. β -Адреноблокаторы при вазоспастической стенокардии не рекомендуют, так как β -адреноблокаторы суживают коронарные сосуды.
Значительно чаще встречается стенокардия напряжения (стабиль ная стенокардия; классическая стенокардия), обычно у пожилых людей с выраженным атеросклерозом коронарных сосудов. Присту пы стенокардии закономерно возникают при физическом и эмоцио нальном напряжении, так как при этом повышается потребность сердца в кислороде, а в связи с атеросклерозом коронарных сосудов необходимая доставка кислорода обеспечена быть не может. В этом случае эффективны препараты, снижающие потребность сердца в кислороде. Чаще всего применяют β -адреноблокаторы. В этом слу чае коронаросуживающее действие β -адреноблокаторов может быть полезным: суживая относительно здоровые коронарные артерии, β -адреноблокаторы вызывают перераспределение крови в пользу ишемизированного участка миокарда. Напротив, коронарорасширяющие средства при стенокардии напряжения могут ухудшать состояние больного за счет расширения мелких относительно здоровых сосу дов сердца и перераспределения крови в относительно здоровые уча стки миокарда («синдром обкрадывания»).
: Наиболее тяжелая форма стенокардии — стенокардия покоя (не стабильная стенокардия) часто связана с закрытием просвета коро нарного сосуда непрочной тромбоцитарной пробкой, которая, од нако, может укрепляться нитями фибрина благодаря процессу свертывания крови. Поэтому для профилактики приступов приме няют антиагреганты (в частности, ацетилсалициловую кислоту) и ! антикоагулянты.
16.1.1. Средства, увеличивающие доставку кислорода к миокарду
Доставку кислорода к миокарду увеличивают коронарорасширя ющие средства. Эти препараты могут быть эффективны при вазос пастической стенокардии.
Из коронарорасширяющих средств при вазоспастической сте нокардии используют в основном блокаторы кальциевых каналов из группы дигидропиридинов — нифедипин (фенигидин, коринфар), амлодипин (норваск), низолдипин, нитрендипин.
Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов расширяют мелкие коронарные сосуды, существенно увеличивают объемную скорость коронарного кровотока и таким образом повышают доставку кислорода к миокарду. В связи с расширением артериол большого круга кровообращения дигидропиридины снижают артериальное дав ление; частота сокращений сердца при этом рефлекторно повышает ся. При стенокардии напряжения дигидропиридины могут ухудшать состояние больных за счет тахикардии и «синдрома обкрадывания».
Другие коронарорасширяющие средства — дипиридамол, папа верин, дротаверин (но-шпа), карбокромен применяют редко (ди пиридамол используют как антиагрегант).
К коронарорасширяющим средствам рефлекторного действия относится валидол (25—30% раствор ментола в изовалериановомен-тиловом эфире). Препарат в капсулах или таблетках назначают под язык для купирования приступов стенокардии. Ментол раздражает рецепторы подъязычной области; при этом возможно рефлектор ное расширение коронарных сосудов. Действие препарата слабое и непостоянное. За счет отвлекающего эффекта и суггестии валидол может уменьшить боль, не устраняя ишемии миокарда.
16.1.2. Средства, уменьшающие потребность сердца в кислороде
Эту группу антиангинальных средств представляют:
1) β -адреноблокаторы и 2) триметазидин.
β -Адреноблокаторы — атенолол, метопролол, пропранолол и др., ослабляя и урежая сокращения сердца, снижают потреб ность сердца в кислороде.
Применяют β -адреноблокаторы при стенокардии напряжения. β -Адреноблокаторы предупреждают приступы стенокардии напря жения, снижают их тяжесть и частоту.
При вазоспастической стенокардии р-адреноблокаторы могут ухудшать состояние больных, так как, блокируя β 2-адренорецепторы, вызывают сужение коронарных сосудов. Это относится и к кар-диоселективным β -адреноблокаторам, поскольку они не обладают абсолютной избирательностью по отношению к β1-адренорецепторам и в некоторой степени блокируют также β 2-адренорецепторы.
Побочные эффекты β -адреноблокаторов: брадикардия, сердечная недостаточность, нарушения атриовентрикулярной проводимости, повышение тонуса бронхов, сужение периферических сосудов. Для β -адреноблокаторов характерен выраженный синдром отмены: при резком прекращении приема препарата усиливаются приступы стено кардии, возможен инфаркт миокарда. Поэтому препараты отменяют постепенно.
β -Адреноблокаторы противопоказаны при бронхиальной астме и других обструктивных заболеваниях дыхательных путей, при неконтролируемой сердечной недостаточности, стенокардии Принцметала, вы раженной брадикардии, атриовентрикулярном блоке II—III степени.
Триметазидин (предуктал) уменьшает потребность сердца в кисло роде в связи с благоприятным влиянием на использование энергети ческого потенциала АТФ.
Основное количество молекул АТФ образуется при окислении жирных кислот, меньшее — при гликолизе. Однако для образования равного количества АТФ окисление глюкозы требует меньших зат рат кислорода по сравнению с окислением жирных кислот.
При ишемии миокарда вследствие недостатка кислорода нару шается окисление жирных кислот и накопление недоокисленных жирных кислот оказывает повреждающее действие на клеточные мембраны. Нарушается окислительное декарбоксилирование пи-рувата; накопление лактата ведет к тканевому ацидозу.
Триметазидин избирательно нарушает окисление жирных кис лот. В условиях ишемии это ведет к перераспределению кислоро да в пользу окисления глюкозы и уменьшает повреждение мио карда.
Назначают триметазидин при стенокардии напряжения внутрь ■<3 раза в день.
16.1.3. Средства, уменьшающие потребность сердца в кислороде и увеличивающие доставку кислорода
К этой категории антиангинальных средств относятся:
1. Органические нитраты:
а) препараты нитроглицерина,
б) органические нитраты длительного действия;
2. Блокаторы кальциевых каналов (фенилалкиламины и бензо-тиазепины).
16.1.3.1. Препараты нитроглицерина
Нитроглицерин (глицерила тринитрат) - бесцветная густая жид кость, обладающая сильными взрывчатыми свойствами. Препара ты нитроглицерина, применяемые в медицинской практике, не являются взрывоопасными.
Препараты нитроглицерина высокоэффективны при любых фор мах стенокардии.
Для купирования приступов стенокардии применяют:
1) капсулы с 1% масляным раствором нитроглицерина (содер жат 0,0005 или 0,001 г нитроглицерина);
2) таблетки нитроглицерина по 0,0005 г;
3) дозированный спрей (1 доза — 0,0004 г нитроглицерина);
4) 1% спиртовой раствор нитроглицерина (по 1-2 капли на ку сочке сахара).
Указанные препараты применяют сублингвалъно. Нитроглицерин быстро всасывается через слизистую оболочку ротовой области и оказывает резорбтивное действие, которое развивается через 1—2 мин и продолжается около 30 мин.
При приеме внутрь эти препараты неэффективны, так как био доступность нитроглицерина крайне низкая.
Препараты нитроглицерина для купирования приступов стено кардии следует принимать в положении «сидя» (в положении «стоя» нитроглицерин может вызывать головокружение, ортостатическую гипотензию; в положении «лежа» препараты менее эффективны).
Для предупреждения приступов стенокардии применяют таблетки с более высоким содержанием нитроглицерина, в частности, таблет ки «Сустак-форте», «Нитронг» (содержат соответственно 0,0064 г и 0,0065 г нитроглицерина) и др. Эти таблетки принимают внутрь; нит роглицерин постепенно выделяется из таблеток; действие нитрогли церина начинается через 10 мин и продолжается в среднем 6 ч.
Кроме того, применяют трансдермальную терапевтическую сис тему (ТТС) с нитроглицерином — специальный пластырь площадью 10, 20 см2, который наклеивают на здоровый участок кожи (обычно в области сердца); 1 см2 пластыря выделяет в сутки 0,0005 г нитроглицерина, который всасывается через кожу и начинает дей ствовать в среднем через 30 мин. Через 8—12 ч действие нитрогли церина прекращается, так как развивается привыкание к нитро глицерину; пластырь удаляют. Применение нового пластыря возможно через 12 ч.
Реже применяют дозированную 2% мазь нитроглицерина, кото рую наносят на здоровую поверхность кожи. Действие нитроглице рина начинается через 30—40 мин и продолжается 4—6 ч.
Для купирования и профилактики приступов стенокардии исполь зуют полимерные пластинки, содержащие 0,001 г или 0,002 г нитро глицерина (в частности, препарат тринитролонг). Такую пластинку больной приклеивает к десне; действие начинается через 2 мин и продолжается около 4 ч.
Для внутривенного капельного введения выпускают растворы нит роглицерина в ампулах. Внутривенно нитроглицерин вводят при тяжелых приступах стенокардии, остром инфаркте миокарда, ост рой сердечной недостаточности.
Механизм действия. Нитроглицерин — спазмолитик миотроп-ного действия. Расслабляет гладкие мышцы кровеносных сосудов, бронхов, кишечника, желчевыводящих путей, мочеточников.
Антиангинальное действие нитроглицерина определяется его со судорасширяющими свойствами. Нитроглицерин расширяет веноз ные сосуды и в меньшей степени - артериальные (считают, что в венозных сосудах выше активность ферментов, при действии кото рых из нитроглицерина высвобождается NO).
Сосудорасширяющее действие нитроглицерина связано с тем, что при метаболизме нитроглицерина под влиянием тиоловых фермен тов высвобождается оксид азота (NO), идентичный эндотелиально-му релаксирующему фактору. NO взаимодействует с тиоловыми со единениями (в частности, с глутатионом) и образует нитрозотиолы, которые, по-видимому, выполняют роль депо оксида азота.
NO стимулирует гуанилатциклазу; образуется цГМФ, который активирует протеинкиназу G. Протеинкиназа G способствует фос-форилированию фосфоламбана (белок в мембране саркоплазмати-ческого ретикулума). При этом активность фосфоламбана снижа ется и уменьшается его угнетающее влияние на Са2+-АТФазу, которая способствует переходу ионов Са2+ из цитоплазмы в саркоплазмати-ческий ретикулум. При снижении концентрации Са2+ в цитоплазме гладких мышц сосудов наступает расслабление гладких мышц, со суды расширяются (рис. 41).
Антиангинальное действие нитроглицерина объясняют следую щим образом (рис. 42).
1. Нитроглицерин расширяет венозные сосуды и снижает веноз-|»ое давление — снижается приток венозной крови к сердцу (уменьшается преднагрузка на сердце). Вследствие этого снижается рабо та сердца, снижается потребность сердца в кислороде. Так как при уменьшении кровенаполнения камер сердца снижается напряжен ность его стенок, уменьшается экстравазальная компрессия коро нарных сосудов и улучшается коронарный кровоток.
2. Нитроглицерин расширяет артериальные сосуды и снижает артериальное давление - снижается постнагрузка на сердце, сни жается работа сердца, снижается потребность сердца в кислороде.
Снижение артериального давления полезно лишь до определен ной степени, потому что при снижении артериального давления уменьшается поступление крови в коронарные сосуды.
3. Нитроглицерин расширяет крупные коронарные сосуды и улуч шает коллатеральное кровообращение (увеличивает доставку кис лорода). В частности, расширяются коллатеральные сосуды, кото рые соединяют крупные субэпикардиальные артерии с артериями субэндокарда. Общий коронарный кровоток (на 90% определяется просветом мелких коронарных сосудов) при этом мало меняется. Происходит перераспределение коронарной крови в пользу ише-мизированного участка.
Помимо стенокардии, нитроглицерин применяют (вводят внут ривенно) при остром инфаркте миокарда, при острой сердечной недостаточности.
Побочные эффекты нитроглицерина связаны с его сосудорас ширяющим действием. Так, при приеме нитроглицерина под язык возможны гиперемия лица, шеи, ощущение жара. Из-за расшире ния и пульсации сосудов головного мозга может возникнуть пуль сирующая головная боль, иногда очень сильная. Препарат нельзя применять при повышении внутричерепного давления.
Снижение артериального давления может сопровождаться тахикар дией, головокружением, шумом в ушах; возможна ортостатическая гипотензия. При передозировке нитроглицерина возможны сосудис тый коллапс (резкое падение артериального давления) и обморок.
16.1.3.2. Органические нитраты длительного действия
Соединения этой группы сходны по строению и действию с нит роглицерином. Отличаются большей биодоступностью и поэтому их назначают внутрь. В меньшей степени снижают артериальное давление и реже вызывают головную боль.
Рйс. 41. Механизм сосудорасширяющего действия нитроглицерина.
Рис. 42. Механизм антиангинального действия нитроглицерина.
При систематическом применении нитроглицерина к нему быс тро развивается привыкание; в первую очередь уменьшаются по бочные эффекты, в частности, головная боль.
Нельзя резко прекращать приемы нитроглицерина, потому что может развиться синдром отмены — усиливаются приступы стено кардии, возможен инфаркт миокарда.
Изосорбида динитрат (нитросорбид) при приеме внутрь (биодос тупность 22%) действует 4-6 ч (таблетки-ретард - 12 ч). Существу ют лекарственные формы изосорбида динитрата для сублингваль-ного, накожного и внутривенного применения.
Изосорбида мононитрат — препарат активного метаболита изосорби да динитрата. При приеме внутрь (биодоступность около 100%) длитель ность действия до 12 ч. При инфаркте миокарда вводят внутривенно.
Органические нитраты длительного действия применяют в ос новном для профилактики приступов стенокардии.
16.1.3.3. Блокаторы кальциевых каналов
Блокаторы кальциевых каналов блокируют потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа, которые имеют наибольшее функцио нальное значение для сердца и артериальных сосудов. Поэтому бло каторы кальциевых каналов из групп фенилалкиламинов (верапамил, галлопамил) и бензотиазепинов (дилтиазем) уменьшают работу серд ца и расширяют артериальные сосуды.
Верапамил, галлопамил, дилтиазем уменьшают потребность серд ца в кислороде и увеличивают доставку кислорода к миокарду.
В качестве антиангинального средства чаще применяют верапа мил. Препарат ослабляет и урежает сокращения сердца и расширяет коронарные сосуды (рис. 43 и 44; табл. 8). Применяется в основ ном при вазоспастической стенокардии. Может быть эффективен при стенокардии напряжения, однако у части больных ухудшает состояние за счет «синдрома обкрадывания».
16.2. Средства, применяемые при инфаркте миокарда
Инфаркт миокарда, как правило, сопровождается очень сильны ми болями в области сердца, сердечными аритмиями, сердечной недостаточностью, снижением артериального давления. Частой при чиной инфаркта миокарда бывает тромбоз коронарных артерий. Основные мероприятия при инфаркте миокарда направлены на:
1) устранение боли (внутривенное введение морфина или друго го наркотического анальгетика);
2) устранение аритмий (внутривенное капельное введение лидо-каина при желудочковых тахиаритмиях; для длительной профилак тики аритмий лидокаин вводить не рекомендуют);
3) возможное устранение или уменьшение ишемии миокарда (фибринолитические вещества, нитроглицерин внутривенно);
4) снижение потребности микарда в кислороде (нитраты, атено-лол);
5) предупреждение нового инфаркта миокарда (антиагреганты, антикоагулянты, (3-адреноблокаторы).
В острую фазу инфаркта миокарда рекомендуют, начиная с пер вых часов, назначать:
- кислород;
- внутривенное медленное введение морфина (5 мг в 10 мл изо тонического 0,9% раствора натрия хлорида);
- ацетилсалициловую кислоту внутрь 160—325 мг 1 раз в день;
- по показаниям внутривенно фибринолитическое средство (ал-теплаза, стрептокиназа);
- внутривенное введение нитроглицерина;
- при желудочковой тахиаритмии или экстрасистолии — внутри венное капельное введение лидокаина;
- при удовлетворительных частоте сокращений сердца и артери альном давлении — медленное (в течение 5 мин) внутривенное вве дение атенолола (снижает смертность; механизм действия неясен; по-видимому, имеют значение снижение потребности сердца в кис лороде, перераспределение коронарного кровотока в пользу ише-мизированного участка миокарда, антиаритмическое действие). При кардиогенном шоке (3-адреноблокаторы противопоказаны.
В дальнейшем для профилактики нового инфаркта миокарда про должают назначать ацетилсалициловую кислоту, β -адреноблокаторы, нитраты, а также применяют ингибиторы АПФ, при выраженном атеросклерозе — статины.
Рис. 43. Механизм отрицательного инотропного действия верапамипа. Верапамил блокирует потенциал-зависимые кальциевые каналы и снижает содержа ние Са2+ в цитоплазме. Уменьшается связывание Са2+ с тропонином С и облегчается тормозное влияние тропонин-тропомиозина на взаимодействие актина и миозина.
Рис. 44. Механизм расширения артериол при действии верапамила. Верапамил блокирует потенциал-зависимые кальциевые каналы и снижает содержа ние Са2+ в цитоплазме. Недостаток Са2+ препятствует активации КЛЦМ и фосфорили-рованию легких цепей миозина.
Таблица 8. Сравнительная характеристика верапамила и нифедипина
|
Параметры |
Верапамил |
Нифедипин |
|
Коронарный кровоток |
↑ |
↑↓ |
|
Артериальное давление |
↓ |
↑↓ |
|
Частота сокращений сердца |
↓ |
↑ |
|
Атриовентрикулярная проводимость |
↓ |
- |
PAGE 114