РЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук Київ ~ Дисер

Работа добавлена на сайт samzan.net:

ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ

І РАДІОБІОЛОГІЇ ім. Р.Є. КАВЕЦЬКОГО

ГАЛАЙЧУК ІГОР ЙОСИФОВИЧ

УДК: 616.5 –.81 –/ –

МЕЛАНОМА ШКІРИ: ОПТИМІЗАЦІЯ ДІАГНОСТИКИ, КОМБІНОВАНОГО І КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ

14.01.07 –онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ –

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Тернопільському державному медичному університеті

ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України.

Науковий консультант чл.-кор. АМН України, доктор медичних наук,

професор Ковальчук Леонід Якимович,

Тернопільський державний медичний університет

ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України, завідувач

кафедри хірургії з урологією, реанімацією,

нейрохірургією і дитячою хірургією

Офіційні опоненти: доктор медичних наук

Налєскіна Леся Анатоліївна,

Інститут експериментальної патології, онкології і

радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України,

провідний науковий співробітник відділу

механізмів протипухлинної терапії;

доктор медичних наук

Коровін Сергій Ігорович,

Інститут онкології АМН України,

головний науковий співробітник науково-дослідного

відділення пухлин опорно-рухового апарату;

доктор медичних наук, професор

Баштан Володимир Петрович,

Українська медична стоматологічна академія МОЗ

України, завідувач кафедри онкології та радіології.

Провідна установа Донецький державний медичний університет

ім. М. Горького МОЗ України, кафедра онкології, м. Донецьк.

Захист відбудеться „21” грудня 2005 р. о 13 годині 30 хвилин на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.155.01 в Інституті експериментальної

патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України за адресою:

03022, м. Київ, вул. Васильківська, 45.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ІЕПОР ім. Р.Є. Кавецького НАН України.

Автореферат розісланий „21” листопада 2005 р.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук Н.В. Бородай

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема ефективного лікування хворих на меланому шкіри, незважаючи на візуальність локалізації пухлини, залишається на сьогоднішній день актуальною, що обумовлено високими показниками смертності пацієнтів від цієї патології. Впродовж останнього десятиріччя приріст захворюваності на меланому в Україні був значно більшим, ніж на пухлини іншого генезу (С.О. Шалімов та ін., 2002, 2004; С.В. Грищенко та ін., 2003), що відображає загальну світову тенденцію збільшення злоякісних пігментних новоутворень шкіри у людей білої раси (Balch et al., 1998; Cascinelli et al., 2000; Lotze et al., 2001). Щороку в нашій країні діагностується більш як 2300 нових випадків меланоми і понад 1000 осіб помирає від цієї патології (З.П. Федоренко та ін., 2003). Стандартизований показник захворюваності на меланому становить 4,5 випадка на 100 тисяч населення (чол. –4,3; жін. –4,8), а смертності –,0/100 000. Летальність до року з моменту встановлення діагнозу складає 19,3 % (чол. –,2 %; жін. –,9 %), а відносний показник п’ятирічної виживаності –всього 49,7 % (С.О. Шалімов та ін., 2001, 2002).

У Західній Європі захворюваність на меланому шкіри становить 10 випадків, а в США 15 випадків на 100 тис. населення. П’ятирічна виживаність у США знаходиться в межах 88 %. Пояснюється це тим, що в даний час понад 80 % меланом у США діагностується на стадії локального росту (Greenlee et al., 2000; Balch et al., 2001; Eggermont et al., 2001; Lotze et al., 2001).

Наведені дані свідчать про те, що в Україні існують проблеми й одночасно є резерви щодо діагностики та лікування хворих на меланому шкіри. Тому пошуки нових і вдосконалення існуючих методів є необхідними для розв’язання насущних питань ефективного лікування хворих на меланому шкіри (Р.В. Сенютович та ін., 2003).

На думку багатьох дослідників результати лікування хворих на меланому шкіри можливо покращити шляхом удосконалення методів діагностики пігментних пухлин (К.П. Ганина, Л.А. Налескина, 1991; Binder et al., 2000), прогнозування перебігу захворювання (Р.И. Вагнер та ін., 1996; А.Е. Михнин та ін., 2004; Balch et al., 2000), застосування неоад’ювантних методів терапії (С.І. Коровін, 1998; С.З. Фрадкин, И.В. Залуцкий, 2000; Stephens, 2001), оптимізації хірургічних методик видалення первинної пухлини і регіонарних лімфатичних вузлів (Л.В Демидов, 2002; С.І. Коровін та ін., 2004; Kroon et al., 1999; Morton et al., 2000; Lejeune, 2002; Essner, 2003; J. Thomas et al., 2004).

Водночас у науковій літературі погляди на застосування променевих методів і поліхіміотерапії у лікуванні хворих на меланому шкіри неоднозначні (М.А. Акимов, М.Л. Гершанович, 2002; С.І. Коровін, 1998; Г.Т. Кудрявцева, 1996; Lens et al., 2003; Lotze et al., 2001). Лише частково висвітлені питання щодо обґрунтування доцільності впровадження неоад’ювантних методик хіміо-інтерфероно- і променевої терапії (С.І. Коровін, 1998; Л.Я. Клеппер, 2001).

У вітчизняній літературі практично відсутні публікації щодо діагностики меланоми in vivo за допомогою епілюмінесцентної дерматоскопії.

Не менш суттєвими залишаються питання своєчасної діагностики метастатичного ураження регіонарних лімфатичних вузлів, застосування методів візуалізації шляхів лімфогенного метастазування і біопсії сторожового лімфатичного вузла.

Недостатньо вивченими залишаються питання зв’язку між рановим процесом, способами пластичного закриття ран та клінічним перебігом захворювання (виникненням рецидивів і метастазів меланоми).

Відсутність досконалих підходів і невизначеність фахівців щодо вирішення нагальних питань стосовно діагностики та розробки адекватних методів лікування хворих на меланому шкіри на різних етапах перебігу пухлинного процесу обумовили проведення даного дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках планових науково-дослідних робіт Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського за такими темами та номерами державної реєстрації: “Вплив лазеротерапії на резистентність організму при комбінованому лікуванні злоякісних пухлин”, № 0195U023941, 1995–рр.; “Клініко-морфологічне обґрунтування ранньої некректомії при тяжких опіках”, № 0102U001546, 2002–рр. (у цій НДР автором виконано розділ “Обґрунтування застосування ліофілізованих ксенодермотрансплантатів на рани неопікової етіології”).

Мета дослідження. Удосконалити можливості своєчасної діагностики меланоми шкіри та підвищити ефективність хірургічного, комбінованого і комплексного лікування хворих шляхом розробки нових і модифікації існуючих методичних підходів.

Завдання дослідження:

Оцінити діагностичні можливості дерматоскопії і розробити методику передопераційної in vivo флуоресцентної дерматоскопії меланоми шкіри і невусів.
Вивчити причини діагностичних помилок і розробити клініко-морфологічний алгоритм діагностики і хірургічного лікування невусів.
Дослідити залежність клінічного перебігу захворювання від об’ємної маси меланоми та обґрунтувати доцільність застосування неoaд’ювантних методів променевої і хіміотерапії у комплексному лікуванні хворих на меланому шкіри.
Проаналізувати зв’язок між особливостями ранового процесу у хворих на меланому шкіри та клінічним перебігом захворювання.
Вдосконалити способи транспозиційної пластики шкірно-жировими клаптями і розробити спосіб тимчасової ксенодермопластики операційної рани після радикального видалення меланоми шкіри.
Розробити спосіб профілактики післяопераційних ранових ускладнень шляхом місцевого застосування кремнійорганічних адсорбентів.
Оцінити клінічну ефективність профілактичних лімфаденектомій і модифікувати способи оперативних втручань у зоні регіонарного лімфовідтоку.
На основі отриманих результатів розробити рекомендації щодо комбінованого і комплексного лікування хворих на меланому шкіри на різних етапах розвитку захворювання.

Об’єкт дослідження: 604 хворих на меланому шкіри і 134 пацієнти з доброякісними пігментними новоутвореннями шкіри.

Предмет дослідження: клініко-біологічні особливості перебігу пухлинного процесу у хворих на меланому шкіри при застосуванні комбінованих та модифікованих методів хірургічного лікування і неоад’ювантної терапії.

Методи дослідження: клінічні, лабораторні, дерматоскопічні, спектрофлюорометричні, морфологічні, мікробіологічні, методи візуалізації (УЗД, рентгенографія, КТ), математичного моделювання, статистичні.

Наукова новизна результатів дослідження. Запропонована концепція підвищення ефективності передопераційного і післяопераційного лікування хворих на меланому шкіри з індивідуалізованим підходом на кожному етапі розвитку пухлинного процесу.

Удосконалено схеми лікування хворих на меланому шкіри з урахуванням ступеня поширеності пухлинного процесу, які поряд із хірургічним втручанням включають інтенсивну неоад’ювантну променеву і хіміотерапію з післяопераційними курсами поліхіміотерапії у поєднанні з інтерферонотерапією.

Вперше в клінічній практиці для оптимізації диференційної діагностики пігментних новоутворень шкіри впроваджено флуоресцентну дерматоскопію з комп’ютерним моделюванням зображення досліджуваного об’єкта, що дозволило значно покращити візуалізацію ознак атипового росту.

Розроблено нову лікувальну тактику залежно від ступеня метастатичного ураження меланомою регіонарного лімфатичного колектора, яка полягає у застосуванні неоад’ювантних методів хіміо-променевої терапії (при N1-3), ультразвукового моніторингу регіонарних лімфатичних вузлів (при N0) з відстроченою терапевтичною лімфаденектомією, проведенні регіонарної лімфангіоектомії із селективним видаленням сторожового лімфатичного вузла.

Створено математичну модель прогнозування клінічного перебігу пухлинного процесу у хворих на меланому шкіри з урахуванням умовно обчисленої об’ємної маси клітин у пухлині.

Доведено, що в післяопераційний період темпи і особливості репарації ранового дефекту у хворих на меланому шкіри залежать від локалізації, величини та тривалості існування рани і характеристики регенераторних процесів, які у ній відбуваються. Вперше простежено зв’язок між особливостями перебігу хронічного ранового процесу та частотою виникнення рецидивів і метастазів меланоми.

Модифіковано способи транспозиційної пластики операційних ран у хворих із локалізацією меланоми на шкірі тулуба і гомілки, що сприяє ефективному загоєнню тканинного дефекту з повним відновленням функцій у цих ділянках тіла.

Вперше у хворих на меланому шкіри для оптимізації регенераторних процесів у великих ранових дефектах запропоновано використовувати ліофілізовані ксенодермотрансплантати для тимчасового закриття операційних ран з наступною їх пластикою аутодермотрансплантатами.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблена оригінальна методика неінвазійної передопераційної диференційної діагностики меланоми і пігментних невусів шкіри на основі застосування флуоресцентної дерматоскопії.

Впроваджено в клінічну практику удосконалені схеми лікування хворих з локалізованою меланомою шкіри і хворих з метастатичним ураженням регіонарних лімфатичних вузлів, які включають інтенсивний передопераційний курс неоад’ювантної хіміо-променевої терапії, радикальне хірургічне втручання і післяопераційні цикли хіміо-інтерферонотерапії.

Модифіковано і впроваджено у клінічну практику способи транспозиційної пластики циркулярного дефекту на тулубі і конусоподібної рани на гомілці, які утворюються після радикального видалення меланоми шкіри. Розроблено концепцію індивідуального підходу до лікування ран, що утворюються після широкого висічення меланоми шкіри. Показано, що методи пластичного закриття ран, а саме, пластика транспозиційними шкірно-жировими клаптями, ауто- або ксенодермотрансплантатами сприяють не тільки своєчасній ліквідації ранового процесу, але й опосередковано впливають на зменшення частоти виникнення локорегіонарних рецидивів меланоми у хворих в післяопераційний період.

Науково обґрунтовано диференційований підхід до хірургічних втручань у зоні регіонарного лімфовідтоку меланоми шкіри. При метастатичному ураженні регіонарних лімфатичних вузлів доцільно застосовувати передопераційну хіміо-променеву терапію; при клінічно і сонографічно невиявлених метастазах у лімфатичні вузли (N0) –динамічне спостереження з ультразвуковим моніторингом регіонарних лімфовузлів і відстроченою терапевтичною лімфаденектомією; при розміщенні первинної меланоми на близькій відстані від регіонарного лімфоколектора – виконувати регіонарну лімфаденектомію з лімфангіоектомією і видаленням сторожового лімфатичного вузла під візуальним контролем поширення лімфотропного барвника.

Матеріали дисертації використовуються у навчальному процесі кафедри онкології та радіології Тернопільського державного медичного університету. Результати роботи впроваджені у клінічну практику в Сумському, Хмельницькому, Тернопільському обласних онкологічних диспансерах та в Кримському республіканському онкодиспансері.

Особистий внесок здобувача. Дисертація представляє собою реалізацію наукових і творчих ідей автора. Автором розроблена програма і методологія науково-дослідної роботи, її робочі гіпотези, проаналізована вся сукупність одержаних результатів, самостійно сформульовані основні положення і висновки роботи.

Автор особисто розробив та впровадив основні діагностичні та хірургічні методи, брав участь у лікуванні 80 % хворих на меланому шкіри, провів аналіз і статистичну обробку клінічного матеріалу, сформулював практичні рекомендації. У наукових публікаціях і патентах, виданих у співавторстві, понад 65 % ідей та розробок належать авторові. Особисто доповідав результати наукових досліджень на конференціях в Україні і за кордоном.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації оприлюднені на: засіданнях Тернопільського обласного товариства онкологів (1997, 2001, 2002, 2003 рр.); ІІІ з’їзді Українського товариства терапевтичних та радіаційних онкологів (Донецьк, 2003); науково-практичній конференції “Комбіноване та комплексне лікування хворих на злоякісні новоутворення опорно-рухового апарату та меланоми шкіри” (Полтава, 2003); Європейській конференції “Меланома–” (Брайтон, 1995); 10-й Міжнародній конференції лікарів-есперантистів (Тернопіль, 1995); 91-му конгресі Американської асоціації дослідження раку (AACR) (Сан-Франциско, 2000); 8-му Всесвітньому конгресі “Злоякісні пухлини шкіри” (Цюріх, 2001); 2-му конгресі Світової федерації хірургічних онкологічних товариств (WFSOS) (Неаполь, 2001); 12-му конгресі Європейського товариства хірургів-онкологів (ESSO) (Будапешт, 2004); Х конгресі Світової Федерації Українських лікарських товариств (СФУЛТ) (Чернівці, 2004); науково-практичній конференції “Сучасні засоби супроводу в комплексному лікуванні онкологічних хворих” (Тернопіль, 2004); науково-практичній конференції “Доказова медицина у спектрі наукової медичної інформації та інноваційної політики” (Тернопіль, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 49 наукових праць, з них 18 статей (серед яких 5 самостійних) у журналах, рекомендованих ВАК України; розділ у посібнику “Клінічна онкологія”; 23 тезові публікації на вітчизняних і міжнародних конференціях та конгресах. Отримано сім патентів та авторське право на комп’ютерну програму “Прогнозування перебігу злоякісного захворювання (OncoPrognosis)”.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається із вступу, дев’яти розділів, висновків, списку використаних літературних джерел. Загальний обсяг дисертаційної роботи 347 сторінок. Текст дисертації ілюстрований 155 рисунками і 99 таблицями. Список використаних джерел містить 433 найменування, з них 113 –українською і російською мовами та 320 робіт іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Дисертаційна робота ґрунтується на результатах обстеження та лікування 604 хворих на меланому шкіри (віком від 15 до 84 років) і 134 пацієнтів, віком від 15 до 70 років, із доброякісними пігментними новоутвореннями шкіри.

При розподілі хворих на групи, для зручності порівняння ефективності тих чи інших методів лікування, була використана тристадійна клінічна класифікація меланоми шкіри за Sylven (1995) та McNeer і Das Gupta (1998) (табл. 1).

Таблиця 1

Розподіл хворих на меланому шкіри за клінічними стадіями

Клінічна стадія за Sylven	TNM (6-е видання, 2002)	Число хворих	%
І	T1-4N0M0	285	,2
II	T1-4N1-3M0	207	,3
IІІ	T1-4N1-3M1	112	,5
Разом	604	,0

Враховувалась також клініко-морфологічна класифікація Кларка (1969), яка базується на характері росту пухлини (табл. 2).

Таблиця 2

Розподіл хворих на меланому шкіри за характером росту пухлини

Характер росту	Число хворих	%
Поверхневий	249	,2
Вузловий	280	,4
Лентиго-меланома	46	,6
Акральна лентиго-меланома	29	,8
Разом	604	,0

Гістологічна післяопераційна верифікація пухлин була отримана в усіх 604 хворих на меланому шкіри, з них у 293 (48,5 %) хворих діагноз був підтверджений ще в передопераційний період на підставі цитологічних досліджень.

За методами лікування хворі розподілялись наступним чином:

група А –хворі, у яких проводилось хірургічне втручання і променева терапія лише в анатомічній ділянці розміщення первинної меланоми;

група В –хворі, у яких проводились операції в анатомічній ділянці первинної меланоми і в зоні регіонарного лімфатичного колектора;

група С –хворі, у яких проводилось паліативне та симптоматичне лікування.

Залежно від способів лікування хворі у групах А і В були розділені на основні і відповідні контрольні підгрупи. В основних групах у схему лікування хворих включали інтенсивний неоад’ювантний курс хіміо-променевої терапії. Відносно загальних показників –вік, стать, локалізація, форма росту пухлини і стадії захворювання, групи хворих були порівнювальні між собою.

На різних етапах розвитку пухлинного процесу частина хворих з однієї групи переходила в іншу де їм проводилось відповідне лікування (табл. 3). Детальна характеристика всіх груп хворих наведена у розділі аналізу результатів дослідження.

Таблиця 3

Розподіл хворих на меланому шкіри по групах за методами лікування

Група А

Група В

Група С

Число хворих у підгрупах, n	в т.ч. хворі, що увійшли з інших підгруп	Число хворих у підгрупах, n	в т.ч. хворі, що увійшли з інших груп	Число хворих у підгрупах, n	в т.ч. хворі, що увійшли з інших груп
А1 –	–	В1 –	(А1) (А2)	С1 –	–
А2 –	–	В2 –	(А3) (А4)	С2 –	(А), (В)
А3 –	(А1)	В3 –	–	С3 –	–
А4 –	(А2)	–	–	–	–
А5 –	–	–	–	–	–
216
204	278
Всього первинних хворих –

Показники захворюваності, смертності, накопичення контингентів і п’ятирічної виживаності хворих у Тернопільській області взято з офіційних статистичних відомостей оргметодкабінету Тернопільського обласного клінічного онкологічного диспансеру. Інформація про усіх хворих на меланому шкіри знаходиться у базі даних обласного канцер-реєстру.

Методи діагностики. Пігментну пухлину шкіри насамперед оцінювали візуально –звертали увагу на колір, форму, симетричність, поверхню, наявність ерозії, виразки, запальних явищ; вимірювали горизонтальний і вертикальний розміри пухлини; фотодокументували анатомічну ділянку її розміщення. Пігментні пухлини з поверхневим площинним типом росту розглядалися за допомогою епілюмінесцентного дерматоскопа (EpiScope, Welch Allyn, США) при 10-кратному збільшенні. Для диференційної діагностики застосовували флуоресцентну дерматоскопію з використанням ефекту вторинної люмінесценції поверхні меланоми (патент України № 55639А). У хворих на меланому шкіри було проведено 80 in vivo діагностичних дерматоскопій і 134 дерматоскопії у пацієнтів із пігментними невусами, папіломами, дискератозами. Діагностичну цінність флуоресцентної та епілюмінесцентної дерматоскопії оцінювали за такими параметрами як чутливість, специфічність і точність методики (М.І. Пилипенко та ін., 2001).

Методика променевої терапії. Перший сеанс неоад’ювантної променевої терапії починали в день верифікації діагнозу. При товщині екзофітної частини меланоми до 1,0 см застосовували близькофокусну рентгенотерапію сумарною вогнищевою дозою (СВД) 60–80 Гр (разова вогнищева доза –РВД: 10–Гр; апарат РУМ-21). При товщині пухлини понад 1,0 см призначали телегамма-терапію у режимі великого фракціонування –РВД 4,5–,0 Гр, СВД 45–Гр-екв. (апарат ”Рокус-М”, Со). Дана методика променевої терапії значно відрізнялася від традиційної (СВД 10–Гр, середні фракції). У разі клінічно наявних метастазів у регіонарні лімфатичні вузли призначали передопераційну гамма-терапію: РВД 4,5–,0 Гр, СВД 40–Гр-екв. У хворих, які отримували інтенсивний курс неоад'ювантної променевої терапії, операцію виконували через 4–години після завершення останнього сеансу опромінення.

Протоколи поліхіміотерапії (ПХТ), які використовувались для неоад’ювантної і ад’ювантної терапії хворих на меланому шкіри:

1. CVD (Cisplatin, Vinblastine, Dacarbazine); 2. CVD+INF- (Cisplatin, Vincristine, DTIC, Laferon); 3. CD+INF- (Cisplatin, DTIC, Laferon); 4. DBCT (DTIC, BCNU, Cisplatin, Tamoxifen). Цикли ПХТ повторювали через 21–28 днів із моменту введення дакарбазину (всього 4–6 циклів). Враховуючи радіосенсибілізуючий ефект цисплатину, його сумарну дозу розділяли на 2–введення під час неоад’ювантної променевої терапії.

Згідно із запропонованою схемою комбінованої неоад’ювантної терапії, пацієнт протягом 5–днів перед операцією отримував курс інтенсивного опромінення на меланому і метастатичні регіонарні лімфовузли одночасно з циклом ПХТ. З одного боку, це створювало абластичні умови для операції, а з іншого –підвищувало вимоги до пластичного етапу хірургічного втручання.

Для вивчення ймовірного зв’язку між рановим процесом і клінічним перебігом захворювання 472 хворих на меланому шкіри І-ІІ клінічних стадій за Sylven були розділені на чотири групи залежно від способів лікування післяопераційних ран: група Р1 –(35,0 %) хворих, у яких після висічення меланоми застосовували звичайне зшивання країв операційної рани з утворенням лінійного шва;

група Р2 –(13,1 %) хворих, з них 30 хворим виконували невідкладну аутодермопластику операційної рани, а 32 хворим –тимчасову ксенодермопластику операційної рани з відстроченою аутодермопластикою;

група Р3 –(25,4 %) хворих, у яких для закриття операційної рани використовували способи місцевої транспозиційної пластики шкірно-жировими клаптями;

група Р4 –(26,5 %) хворих, з них 74 хворим лікування операційної рани проводили відкритим способом, а 51 хворому –шляхом відстроченої аутодермопластики сформованих гранулюючих ран.

Особливості розвитку ранового процесу, характер і частоту ускладнень порівнювали між групами хворих, що відрізнялися за методами місцевого лікування меланоми шкіри: у 157 хворих було виконано лише хірургічне втручання, у 170 хворих –операція та передопераційна променева терапія, а у 145 хворих –операція і неоад’ювантна хіміо-променева терапія.

За тривалістю загоєння рани розрізняли активний і хронічний ранові процеси. Активним ми вважали такий розвиток ранового процесу, який завершувався до 3–тижнів після хірургічного видалення меланоми. Сюди відносили операційні рани, що закривались за допомогою різних методів пластики, активно гранулюючі рани, лікування яких завершувалось аутодермопластикою, і лімфопродукуючі рани з тривалістю лімфореї до 4-5 тижнів. До хронічного ранового процесу ми відносили слабо гранулюючі, некротичні, нагноєні рани і променеві виразки, загоєння яких тривало понад п’ять тижнів і завершувалось самостійною епітелізацією або відстроченою аутодермопластикою; лімфопродукуючі рани з лімфореєю понад п’ять тижнів. До особливого виду тривалого проліферативного процесу відносили післяопераційні гіпертрофічні і келоїдні рубці.

Запровадження неоад’ювантних методів лікування (променева терапія і ПХТ) спонукало нас змінити тактичні підходи до планування операцій і лікування післяопераційних ран. Було зроблено акцент на пластичне закриття операційної рани транспозиційними шкірно-жировими клаптями, які не піддавалися дії іонізуючого випромінювання. Для великої округлої операційної рани розроблено спосіб транспозиційної пластики двома зустрічними еліпсоподібними клаптями (патент України № 65209А).

Для меланом, розміщених на кінцівках, розроблено спосіб радикальної операції, який передбачає конусоподібне висічення тканин з наступним повноцінним закриттям операційної рани шляхом транспозиційного зміщення прилеглого шкірно-жирового клаптя (патент України № 5664).

У тих випадках, коли площа операційної рани перевищувала пластичні можливості оточуючих тканин або коли первинна аутопластика з тих чи інших міркувань вважалася недоцільною, для тимчасового закриття рани застосовували ліофілізовані трансплантати шкіри свині (дозвіл МОЗ України на використання як медичного виробу від 11.05.1998 р., № 115). На спосіб ксенодермопластики при хірургічному лікуванні злоякісних пухлин шкіри отримано патент України на винахід (№ 56172). Ліофілізовану ксеношкіру використовували також для закриття донорських ран після зрізання дерматомом розщеплених клаптів аутошкіри.

Загоєння ран оцінювали клінічно і шляхом вивчення цитологічних мікропрепаратів мазків-відбитків з поверхні рани (М.Ф. Камаєв, 1970), при гістологічному дослідженні біопсійного матеріалу з рани, та шляхом ідентифікації мікробної флори ран і визначення чутливості мікроорганізмів до антибіотиків. Усього для оцінки перебігу ранового процесу було використано 256 цитологічних і 65 гістологічних препаратів та 182 мазки мікробної флори ран.

З метою підвищення ефективності хірургічного видалення меланоми після локальної променевої терапії і для профілактики післяопераційних ускладнень було запроваджено спосіб аплікації кремнійорганічного поліметилсилоксанового (ПМС) адсорбенту на поверхню виразково-ерозивної меланоми і на операційну рану (патент України № 31754А). Місцеву дію ПМС адсорбенту на ерозивно-виразковій поверхні меланоми і в рані вивчали шляхом визначення активності кислих протеаз в тканинах за методом Anson (1950), електрофоретичного розподілу білкових фракцій гомогенату пухлин на плівках Cormay-Gel Protein 100 та при гістологічному дослідженні біоптатів.

На зонах регіонарного лімфовідтоку було виконано 310 регіонарних лімфаденектомій. Після неоад’ювантного курсу телегамматерапії (40–Гр-екв.) було здійснено 33,5 % лімфаденектомій. Стан регіонарних лімфатичних вузлів оцінювали пальпаторно і шляхом ультразвукового обстеження за методиками Voit et al. (2002) і Rossi et al. (2003). Дослідження лімфатичних вузлів здійснювали датчиком L10-5 (діапазон 7,5–,0 МГц) ультразвукового апарата “Siemens G60S” та датчиком 739L ультразвукового апарата “GE LOGIQ 500MD”.

Модифіковано методику регіонарної лімфаденектомії з візуалізацією аферентного лімфовідтоку і біопсією сторожового лімфатичного вузла. Для візуалізації аферентних лімфатичних судин використовували лімфотропний барвник Limphasurin, 1,0 мл 1 % розчину якого вводили внутрішньодермально в перитуморальній зоні ще до початку операції. По ходу операції забарвлені в синій колір лімфатичні судини вказували напрям до сторожового лімфовузла. Таким способом під візуальним контролем єдиним блоком видалялась меланома, регіонарні лімфангіосудини і лімфатичні вузли, в тому числі й сторожовий, який ретельно досліджувавсь морфологічно.

Запропоновано спосіб мінімально-інвазивної регіонарної лімфангіоектомії, як додатковий етап хірургічного лікування хворих на меланому шкіри (патент України № 59774А).

Для прогностичної оцінки перебігу захворювання обчислювали умовну об’ємну масу меланоми, тобто вираховували загальне число клітин у пухлині з розрахунку, що 1,0 см = 1,0 г = 10 клітин (Fidler, 1998), і здійснювали математичне моделювання ймовірності виникнення рецидивів чи метастазів за допомогою комп’ютерної програми “Прогнозування перебігу злоякісного захворювання (OncoPrognosis)”. Об’ємну масу меланоми вираховували за загально відомими формулами обчислення об’єму кулі (якщо екзофітна частина пухлини мала вузлову форму росту) або об’єму напівсферичної фігури (при площинній формі росту пухлини).

Експериментальні дослідження впливу злоякісної меланоми на функцію дендритних клітин (ДК) в мікрооточенні меланоми були проведені у лабораторії імунопатології (зав. – проф. М. Лотц) Інституту раку Пітсбургського університету США. ДК виділялись із кісткового мозку мишей за методикою Shurin et al. (1997). Для вивчення апоптозу ДК в умовах in vitro використовували культури клітин меланоми В16 миші, а також лінію MEL-526 клітин меланоми людини. ДК (1–10/мл) і культури пухлинних клітин (10/мл) кокультивували 24 або 48 год з використанням фільтрів Falcon (діаметр пор 0,4 мкм). Аналіз фрагментації ДНК визначався за методом Herrmann et al. (1994), морфологічні дослідження проводились на цитопрепаратах, які фарбувались набором LeukoStat Stain Kit ("Fisher", США), білки родини Bcl-2 визначались методом імуноблотингу, активність каспази-3 визначали за допомогою набору ApoAlert CPP32 Assay Kit ("Clontech", CШA).

Статистичний аналіз одержаних результатів здійснювали з використанням аналізу виживаності хворих за методом Каплана–Мейєра і логранговим критерієм, кореляційного аналізу (коефіцієнтів рангової кореляції Кендалла і Спірмена), інтервального оцінювання (побудови довірчих інтервалів), відношення шансів, порівняння даних за критерієм Пірсона. Для розрахунків використовували програми MS Excel та NCSS 97 (С.Н. Лапач та ін., 2002; П.М. Бабіч та ін., 2005; М.І. Пилипенко та ін., 2001).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Результати діагностичної дерматоскопії. Аналіз епілюмінесцентних дерматоскопічних (ЕЛД) зображень меланоми шкіри і невусів виявив такі характерні діагностичні ознаки:

невуси мають пігментну сітку правильної форми; гомогенну дифузну пігментацію в центрі, яка поступово зникає до периферії; чорні плями, як і ділянки депігментації, розміщені лише в центрі невуса і мають правильну форму; коричневі вкраплення мають однакові розміри і правильне розташування;

для меланоми з поверхневим типом росту притаманна неправильної форми пігментна сітка з виступами й дискретними (обірваними) краями, негомогенна пігментація, наявність чорних плям і ділянок депігментації на периферії новоутворення, коричневих вкраплень різного розміру, відтінків і неправильних контурів. Псевдоподії, радіальна променистість і сіро-голубий фон характерні лише для поверхневої меланоми і ніколи не спостерігаються при доброякісних пігментних утвореннях.

Моделювання зображення на екрані комп’ютера підвищувало діагностичну спроможність методики і дозволяло виявляти ознаки, характерні для меланоми, навіть при незначних розмірах пігментного новоутворення (46 мм). Поверхневі меланоми такого розміру знаходяться за межею звичайної візуальної діагностики.

Флуоресцентна дерматоскопія (ФЛД) меланоми характеризується високою інтенсивністю вторинної (індукованої) флуоресценції з поверхні пухлини, поліхромністю (різні відтінки рожево-червоного і жовто-зеленого кольорів) і яскравістю світіння. При флуоресцентній дерматоскопії невусів відмічалось однорідне монохромне (сіро-темно-зелене) світіння поверхні з поодинокими вкрапленнями блідо-жовтого кольору і значно інтенсивнішим світінням нормальної шкіри по периметру невуса. Флуоресценція поверхні невуса абсолютно відрізнялась від флюоресценції поверхні меланоми.

Аналізуючи діагностичну цінність ЕЛД виявили, що при її застосуванні хибно-позитивні результати відносно меланоми можливі в 21,4 % випадків, а при ФЛД –лише у 8,3 % випадків. Для невусів діагностична точність ФЛД становить 94,5 %, а ЕЛД – 80,4 %. Використання ефекту вторинної флуоресценції для дерматоскопії меланоми шкіри in vivo підвищує діагностичну чутливість методу на 20,0 %, специфічність на 11,7 % і діагностичну точність на 15,3 %, порівняно з епілюмінесцентною дерматоскопією (табл. 4).

Таблиця 4

Діагностична характеристика методу дерматоскопії пігментних пухлин шкіри

Пігментна пухлина	Чутливість, %	Специфічність, %	Точність, %
Флуоресцентна дерматоскопія
Меланома, n=80	96,3 (88,2–9,0)	93,8 (88,5–9,0)	,2 (90,5–,9)
Невус, n=48	93,8 (87,0–,0)	,8 (88,5–,0)	,5 (88,1–,0)
Пігментна папілома, n=8	,5	,4	,9
Пігментний дискератоз, n=9	,9	,9	,5
Епілюмінесцентна дерматоскопія
Меланома, n=80	76,3 (67,0–,6)	,1 (73,7–,5)	,9 (71,1–,9)
Невус, n=112	78,6 (71,0–,2)	,4 (75,3–,5)	,4 (73,0–,8)
Пігментна папілома, n=12	,7	,5	,3
Пігментний дискератоз, n=10	,0	,3	,0
Патогістологічне дослідження
Меланома, n=80	97,5	,5	,1
Пігментні ново-утворення, n=134	,5	,5	,1

Проведені дослідження показали, що флуоресцентна дерматоскопія in vivo може застосовуватись як один із методичних підходів для диференційної діагностики пігментних новоутворень шкіри.

Результати лікування хворих. Проведено ретроспективне вивчення наслідків лікування хворих групи “А” з меланомою шкіри І клінічної стадії за Sylven, які були розділені на такі підгрупи: А1 –хворих, у лікуванні яких було застосовано лише хірургічний метод; А2 –хворих, у яких було застосовано комбіноване лікування: передопераційне опромінення меланоми (СВД 10–Гр) + операція висічення меланоми шкіри + післяопераційна ПХТ (за схемами без DTIC і цисплатину).

Аналізуючи виживаність хворих за допомогою логрангового критерію було виявлено, що статистично істотної відмінності між кривими як загальної, так і безрецидивної виживаності для груп А1 і А2 не існує (р > 0,05). Отже можна вважати, що передопераційне опромінення меланоми СВД 10–Гр у комбінації з післяопераційною ПХТ (за схемами без DTIC і цисплатину) не мають істотного впливу на результати лікування хворих з локалізованою меланомою, порівняно з одним лише хірургічним видаленням пухлини, про що свідчили невисока загальна (А1 42,1 %, А2 44,0 %) і безрецидивна (А1 29,8 %, А2 30,0 %) п’ятирічна виживаність в обох групах хворих. Цей висновок спричинив пошук прогностичних факторів, які найбільш вірогідно відображали би біологічну агресивність меланоми шкіри.

На підставі проведених досліджень ми переконались, що найбільш об’єктивним прогностичним показником перебігу захворювання є умовна об’ємна маса клітин меланоми. Математичні розрахунки показали, що зі зміною розміру меланоми від міліметрів до сантиметрів значно збільшується число клітин у пухлині –від мільйонів до мільярдів (табл. 5).

Таблиця 5

Об’ємна маса меланоми залежно від форми росту і розміру пухлини

Вузлова форма росту

Поверхнева форма росту

Діаметр пухлини, см	Об’єм, см	Об’ємна маса (число клітин)	Розмір пухлини, см	Об’єм, см	Об’ємна маса (число клітин)
0,4	,033	Ч 10	1,0* ґ 0,1**	,039	Ч 10
1,0	,520	Ч 10	1,0 ґ 0,2	,082	Ч 10
1,25	,0		2,0 ґ 0,2	,318	Ч 10
2,0	,2	Ч 10	,0 ґ 0,2	,710	Ч 10
3,0	,1	Ч 10	2,0 ґ 0,5	,850	Ч 10
4,0	,0	Ч 10	,0 ґ 0,5	,8	,8 Ч 10

Примітки: * – найбільший горизонтальний вимір пухлини,

** – товщина екзофітної частини пухлини.

Вузлова меланома 4,0 мм у діаметрі містить приблизно таке ж число злоякісних клітин, як і плоска меланома товщиною 1,0 мм з горизонтальним поширенням до 1,0 см у діаметрі. Згідно із класифікацією TNM-6 (2002), перша з цих пухлин відноситься до стадії Т4, а друга –до Т1. Розрахунки вказують на певну недосконалість категорії “Т” при її оцінці лише за товщиною пухлини. Обчислення ж об’ємної маси меланоми може бути тим первинним діагностичним критерієм, згідно з яким визначатиметься стратегія і тактика лікування хворого.

Відомо, що основними прогностичними критеріями для меланоми вважають товщину пухлини за Бреслоу, глибину інвазії в дерму за Кларком, виразкування поверхні, форму росту, локалізацію і стать пацієнта (В.В. Анисимов та ін., 1995; Balch, 2001; Cascinelli et al., 2000). Нами було проведено порівняльний аналіз виживаності 107 хворих на меланому шкіри (групи А1 і А2) залежно від об’ємної маси, рівня інвазії за Кларком і форми росту пухлини. Виявлено диференційовану залежність виживаності хворих від об’ємної маси меланоми. Чим більша об’ємна маса, тим менший показник загальної п’ятирічної виживаності. При меланомах об’ємом менше 1,0 см прогностична значимість показників рівня інвазії за Кларком і об’ємної маси пухлини майже не відрізнялись між собою. Однак зі збільшенням об’ємної маси меланоми до 1–410 і 4–1410 втрачалась прогностична значимість рівня інвазії за Кларком. А при меланомах з об’ємною масою понад 1410 –нівелювалась відмінність між рівнем інвазії та формою росту пухлини. Поєднання ж V рівня інвазії за Кларком з великою об’ємною масою і вузловим ростом меланоми виявилось прогностично вкрай несприятливим. Ніхто з таких хворих не прожив три роки з моменту операції.

Обчислення рангових коефіцієнтів кореляції Спірмена і Кендалла між показниками рівня інвазії за Кларком і об’ємною масою меланоми для визначення їх прогностичної значимості показало, що в даному випадку об’ємна маса є істотно важливішою для виживаності хворих (τ=0,67), ніж показник глибини інвазії меланоми за Кларком (τ=0,10). На підставі регресійного аналізу отриманих даних було побудовано рівняння, яке відображає залежність виживаності хворих від об’ємної маси меланоми (рис. 1).

На основі цих розрахунків можна припустити, що меланома об’ємом більш ніж 1,0 см (> 10 злоякісних клітин) вже знаходиться на стадії прихованої дисемінації. Тобто меланома шкіри мабуть має зовсім незначну “критичну масу” переходу від локальної до дисемінованої фази розвитку. Ось чому, на нашу думку, результати лікування у групах хворих А1 і А2 не мали істотної відмінності, незважаючи на комбінацію хірургічного методу з променевою і хіміотерапією, що призначались у традиційних режимах.

Враховуючи отримані дані, ми висловили робочу гіпотезу про те, що такі неоад’ювантні методи, як інтенсивний курс променевої терапії у повному об’ємі і цикл поліхіміотерапії у поєднанні з хірургічним втручанням можуть значно вплинути на біологічну агресивність первинної меланоми і проліферативну активність пухлинних клітин у післяопераційний період, що, ймовірно, покращило би результати лікування хворих.

Рис. 1. П’ятирічна виживаність хворих на меланому шкіри залежно від об’ємної маси пухлини.

Експериментальне вивчення можливих механізмів впливу меланоми на апоптоз ДК виявило, що при культивуванні ДК з культурами клітин меланоми В16 і MEL-526 в 1,5–,0 рази підвищувалась активність каспази-3 у ДК, фрагментація ДНК спостерігалась у більш ніж 70 % ДК. Крім того, значно зменшувалась експресія антиапоптозного білка Bcl-2 при одночасному збільшенні рівня проапоптозного білка Bax, і майже у 80 % ДК виявляли цитоморфологічні зміни, характерні для апоптозу. На основі цих досліджень було зроблено припущення, що біологічно активні фактори, секретовані клітинами меланоми, через різні механізми впливу індукують апоптоз ДК, що й оберігає саму пухлину від імунного розпізнавання.

Отримані дані ретроспективних клінічних та експериментальних досліджень стали підґрунтям для визнання доцільності зміни тактичного підходу до лікування хворих на меланому шкіри, а саме –необхідності проведення інтенсивного передопераційного циторедукуючого впливу на меланому шляхом застосування повного курсу променевої терапії у комбінації з неоад’ювантною поліхіміотерапією.

Результати різних методик неоад’ювантної терапії було оцінено у 99 хворих на меланому шкіри І клінічної стадії за Sylven. Серед них: 43 хворих (підгрупа А3) отримали комбіноване лікування із використанням неоад’ювантної променевої терапії на меланому (СВД 50–Гр) + операція висічення меланоми шкіри; 56 хворих (підгрупа А4) отримали комплексне лікування: неоад’ювантну променеву терапію (СВД 50–Гр) і цикл ПХТ + операція висічення меланоми шкіри + післяопераційна ПХТ у комбінації з інтерферонотерапією.

Хворі з підгруп А3–А4 були віднесені до досліджуваної (основної) групи, результати лікування яких порівнювали з такими у хворих з підгруп А1–А2. При вивченні наслідків лікування хворих на меланому шкіри в групах А3 і А4 було встановлено, що показники загальної і безрецидивної виживаності між цими групами статистично істотно не відрізнялись. Проведення порівняльного аналізу п’ятирічної виживаності між групами хворих А3–А1 і А4–А2 за допомогою логрангового критерію виявило, що загальна виживаність хворих у групі А3 мала істотну тенденцію до зростання (р = 0,064) порівняно з групою А1; а виживаність хворих у групі А4 статистично істотно відрізнялась (р = 0,039) від такої у групі А2 (рис. 2). Виявлена також статистично істотна відмінність між кривими загальної виживаності для груп А4 і А1 (p = 0,018).

Рис. 2. Криві загальної виживаності у групах хворих А1 і А3, А2 і А4.

Порівняння безрецидивної виживаності груп хворих А3 і А1 при застосуванні логрангового критерію виявило, що в цих групах вона статистично істотно відрізнялась (р = 0,041). Безрецидивна виживаність у групах хворих А4 і А2 також була статистично істотно відмінною (р = 0,013) (рис. 3).

Рис. 3. Криві безрецидивної виживаності у групах хворих А1 і А3, А2 і А4.

Таким чином, можна зробити висновок, що неоад’ювантні методи хіміо-променевої терапії у поєднанні з хірургічним втручанням, які застосовувались для лікування хворих у групах А3 і А4, приводили до кращих результатів загальної і безрецидивної виживаності, що статистично істотно відрізнялись від результатів, одержаних при лікуванні хворих з груп А1 і А2. При цьому частка хворих, які прожили п’ять років у групі А4 була більшою на 18,5 % порівняно з групою А2, а в групі А3 –на 18,4 % порівняно з групою А1. Частка хворих, які прожили п’ять років без рецидиву захворювання в групі А4 була більшою на 25,4 %, а в групі А3 на 21,4 % порівняно з відповідними групами А2 і А1.

Порівняння показників загальної виживаності у групах А3 і А4 з такими у групах А1 і А2 виявило, що у хворих з об’ємною масою меланоми 4–10, які отримували неоад’ювантну хіміо-променеву терапію, частка осіб, які прожили три роки, була на 18,1–20,2 % більшою, а частка осіб, які прожили п’ять років, –на 15,4–,5 %. У хворих з об’ємною масою меланоми більш ніж 1410 загальна трирічна виживаність становила 28,6 % (група А3) і 42,9 % (група А4), тоді як у групах А1 і А2 ніхто з пацієнтів не дожив до трьох років. Отже, застосування в комбінації з хірургічним втручанням розроблених нами неоад’ювантних і ад’ювантних методів лікування покращувало результати трирічної виживаності хворих, у яких об’ємна маса меланоми перевищувала 1410 клітин.

Клінічні особливості загоєння ран у хворих на меланому шкіри. Клінічними спостереженнями було встановлено таку залежність –чим більшим був розмір меланоми, тим більшою була операційна рана в результаті хірургічного втручання і тим менше пацієнтів переживало трьохрічний рубіж. Отже, можна вважати, що не об’єм операції, а об’ємна маса злоякісних клітин у пухлині на момент діагностики визначала результат лікування хворих.

Після радикального видалення меланоми утворюються рани розміром від 6–до 10–см. При звичайному зведенні країв такої операційної рани у 19,4 % хворих лінійні шви частково розходились у центрі з утворенням в подальшому хронічної рани або променевої виразки, що на тривалий час затримувало загоєння. У хворих, які отримували неоад’ювантну променеву і хіміотерапію, частота виникнення ранових ускладнень суттєво не змінилась. Це можна пояснити тим, що у таких пацієнтів операційні рани закривали переважно шляхом транспозиції сусідніх неопромінених шкірно-жирових клаптів. Однак, якщо спосіб пластичного закриття операційної рани був невірно вибраний, то існував значний ризик виникнення хронічної променевої виразки.

При застосуванні транспозиційного переміщення шкірно-жирових клаптів для пластики операційних ран майже у 1/4–/3 частини хворих спостерігались ознаки порушення мікроциркуляції у переміщених клаптях, що проявлялось гіперемією дистальних ділянок, набряком, ознаками ішемії, серозними виділеннями з-під клаптів. Завдяки місцевому лікуванню у більшості випадків вдавалось відновити кровопостачання цих клаптів із загоєнням ран первинним натягом. У частини хворих ішемічні розлади в транспозиційних клаптях закінчувались поверхневим або крайовим некрозом, що інколи вимагало додаткової операції –вторинної хірургічної обробки рани з відповідною до місцевих умов пластикою.

У разі закриття операційних ран розщепленими клаптями аутошкіри у 21,0 % хворих відмічали частковий лізис аутодермотрансплантатів на поверхні рани. При тимчасовому закритті операційних ран ліофілізованими ксенодермотрансплантатами повністю усувався больовий синдром, припинялася втрата білків та електролітів через ранову поверхню, під ксеношкірою активно розвивались грануляції. Проте у 12,5 % хворих спостерігали ускладнення у вигляді масивного відкладання фібрину на поверхні ксеношкіри з наступним розвитком хронічного ранового процесу. Накладання ксенотрансплантатів шкіри як біологічної пов’язки на донорські рани приводило до їх швидкої і повноцінної епітелізації.

Оскільки під час неоад’ювантної променевої терапії та при виконанні пластичного етапу операції у хворих з виразково-ерозивною меланомою існує висока ймовірність розвитку ранових ускладнень, застосування ПМС-адсорбенту у вигляді місцевих аплікацій виявилося клінічно доцільним. Результати досліджень показали, що ПМС-адсорбент перешкоджає резорбції з поверхні пухлини і рани токсичних метаболітів та флогогенних речовин. Все це сприяло тому, що в 2,1 раза менше спостерігали нагноєння після транспозиційної пластики і в 2,4 раза рідше рановий процес переходив у хронічну фазу загоєння.

Значні проблеми постають при загоєнні відкритих післяопераційних ран. У наших спостереженнях у 43,2 % випадків виникали інфекційні ускладнення, через що репаративні процеси (гранулювання, контракція та епітелізація) розвивались повільно і на протязі декількох місяців зберігались в'ялогранулюючі рани. Відкрита рана у 53,7 % випадків переходила в хронічну, якщо видалення меланоми здійснювали електроножем, а при застосуванні неоад’ювантних методів променевої терапії у 59,2–,7 % випадків відкриті рани перетворювалися у хронічні або променеві виразки.

Результати цитологічного вивчення мазків з поверхні рани та гістологічні дослідження біоптатів її глибоких шарів вказували на те, що відкрита рана на 25–-ту добу після видалення меланоми ще зберігає основні морфологічні характеристики, необхідні для успішного приживлення аутодермотрансплантатів або закриття її шляхом транспозиційної пластики шкірно-жировими клаптями. Після цього терміну рана переходить у хронічну фазу розвитку з виснаженням місцевих регенераторних ресурсів. У разі інфікування синьо-гнійною або кишковою паличкою хронічний рановий процес продовжується місяцями.

Патогістологічні дослідження біоптатів у хворих із хронічними ранами показали, що грануляційна тканина у таких ранах склерозована, гіалінізована і частково некротизована, а отже –такі рани практично не здатні до самостійної повноцінної епітелізації. Навіть якщо вони загояться, то епітеліальний шар, який розміщений на склерозованих грануляціях, не має притаманної йому еластичності, і тому тріщини та виразки на поверхні рубця є проявами триваючого хронічного ранового процесу. Такі хронічні рани можна ліквідувати лише хірургічним шляхом.

Серед 472 прооперованих хворих на меланому шкіри І-ІІ клінічних стадій за Sylven у 353 (74,8 %) хворих операційні рани загоїлися без ускладнень, а у 119 (25,2 %) –спостерігались різні ранові ускладнення. Ретроспективне зіставлення перебігу ранового процесу з виникненням локорегіонарних рецидивів меланоми показало, що у пацієнтів із тривалим загоєнням ран рецидиви виникали в 2,6 раза частіше, ніж при неускладненому загоєнні операційних ран. Найближчі строки появи локорегіонарних рецидивів відмічали через 6 місяців після операції (14,1 % від усіх рецидивів). Протягом другого року виникало 43,7 % рецидивів, на третьому році після операції – 26,6 %, на четвертому-п’ятому роках –,6 % рецидивів.

Порівняння відношення шансів (ω) виникнення локорегіонарного рецидиву меланоми у групах хворих з ускладненим і звичайним загоєнням ран показало, що ускладнене загоєння рани значно підвищувало (ω = 11,7) відносну можливість розвитку локорегіонарного рецидиву у хворого протягом п’ятирічного періоду спостереження порівняно з хворим, у якого загоєння рани відбулось у звичайний термін.

На основі проведених досліджень можна вважати, що існує опосередкований зв’язок між величиною рани, клінічним характером її загоєння, внутрішньорановими метаболічними процесами і розвитком локорегіонарних рецидивів меланоми. Поєднання ж великої об’ємної маси пухлини з хронічним рановим процесом слід відносити до вагомих факторів ризику виникнення рецидиву захворювання.

При застосуванні транспозиційних методів пластики операційної рани локорегіонарні рецидиви меланоми виникали у 5,8 % хворих, а при невідкладній аутодермопластиці чи комбінованій ксено-аутодермопластиці –в 9,4–,0 % випадків. Якщо операційна рана закривалася шляхом звичайного зшивання її країв, то локорегіонарні рецидиви спостерігали у 14,5 % хворих. У пацієнтів з тривалим загоєнням післяопераційної рани рецидиви відмічали у 17,6–,3 % випадків.

Порівняння за методом відношення шансів (ω) групи хворих, у яких операційні рани закривали шляхом транспозиційної пластики шкірно-жировими клаптями (Р3), невідкладної аутодермопластики і ксено-аутодермопластики (Р2) з групою хворих, у яких операційну рану закривали звичайним зведенням країв (Р1), залишали відкритою для відстроченої аутодермопластики або самостійного загоєння (група Р4), виявило, що хворі з першої групи мали 36 % ризику виникнення рецидиву меланоми порівняно з хворими другої групи, відносний ризик у яких умовно приймавсь за 100 %. Отже, можна стверджувати, що широким висіченням меланоми шкіри з наступною пластикою ранового дефекту транспозиційними шкірно-жировими клаптями або аутодермотрансплантатами досягається більша радикальність порівняно з іншими способами пластики і відкритими методами лікування ран. При цьому в 2,5 раза (p < 0,05) зменшується частота виникнення локорегіонарних рецидивів меланоми.

Аналіз способів транспозиційної пластики операційних ран. Хірургічні втручання у хворих на меланому шкіри вимагають детального планування і вибору оптимального способу пластичного закриття операційної рани, залежно від локалізації пухлини, віку хворого, еластичності і тургору шкіри перитуморальної зони.

Клінічні спостереження щодо ефективності різних методів транспозиційної пластики операційних ран після видалення меланоми на шкірі спини показали, що застосування зустрічних трикутних, ромбоподібних, прямокутних чи серпоподібних шкірно-жирових клаптів (способи Лімберга, Трапєзнікова, Піка) супроводжувались ускладненнями (крайовим некрозом, нагноєнням) у 6,250,0 % випадків. Закриття рани шляхом транспозиції одного великого шкірно-жирового клаптя (способи Шрудде, Дюформентеля, Лімберга) мали функціональні і косметичні недоліки та ранові ускладнення у 7,725,0 % випадків. Враховуючи клінічні і функціональні недоліки існуючих способів, нами, для пластики великого округлого дефекту, була запропонована еліпсоподібна форма транспозиційних клаптів (рис. 4). Шкірно-жирові клапті такої конфігурації відмічались високою “життєздатністю”, а зигзагоподібний шов, який утворювався після зшивання клаптів, був функціонально надійний в усіх ділянках, де діяли різнонаправлені силові вектори, що спричиняли розходження лінійних швів. Даний спосіб ефективний при циркулярних ранах діаметром від 10 до 1415 сантиметрів.

Рис. 4. Спосіб пластики циркулярної рани зустрічними еліпсоподібними шкірно-жировими клаптями: А –схематичне зображення операційного дефекту та еліпсоподібних клаптів; Б –зигзагоподібний шов після пластики ранового дефекту.

Проведене на власному матеріалі ретроспективне клінічне порівняння різних методів місцево-пластичних операцій показало, що після закриття операційної рани зустрічними еліпсоподібними клаптями загоєння відбувалось без ускладнень у 90,9 % хворих, а при інших методах транспозиційної пластики –у 76,6 % хворих. Отже, запропонований нами спосіб транспозиційної пластики великого округлого дефекту двома зустрічними еліпсоподібними шкірно-жировими клаптями забезпечує повноцінне закриття операційної рани із задовільними функціональними і косметичними наслідками, що покращує якість життя пацієнтів після радикального видалення меланоми на шкірі спини.

Клінічний аналіз результатів оперативних втручань на нижніх кінцівках із використанням різних способів пластики показав, що ранові ускладнення досить часто (38,9 %) виникають при пластичних операціях на гомілках. Особливо це стосується тих способів пластики, для яких необхідно здійснювати поздовжнє переміщення великого масиву тканин (способи Вебстера, Золтана) або викроювати транспозиційний клапоть, що обмежений трьома розтинами (способи Гаррісон–Саад, Шрудде). При таких методах пластики існує висока ймовірність некрозу дистальної ділянки транспозиційного клаптя з наступним утворенням хронічної рани, її тривалим загоєнням та необхідністю додаткової операції аутодермопластики гранулюючої рани. Розроблений нами спосіб хірургічного видалення меланоми шкіри гомілки вигідно відрізнявся від уже відомих тим, що за даною методикою дефект тканин гомілки закривали без утворення відкритої донорської рани і не здійснювали великих поздовжніх розтинів (рис. 5).

Рис. 5. Спосіб пластики конусоподібної операційної рани шляхом транспозиційного зміщення прилеглих тканин: о’ –схематичне розміщення меланоми в центрі кола r; gmcv –схематичне зображення операційного дефекту; gjknm –контури шкірно-жирового клаптя, яким здійснюють пластику операційної рани (фігурною стрілкою показано напрямок зміщення тканин).

Радикальне висічення меланоми з утворенням рани конусоподібної конфігурації та відповідно до неї викроювання шкірно-жирового клаптя з його транспозиційним зміщенням на операційну рану спрямовані на оптимізацію умов приживлення переміщених тканин, що й сприяє підвищенню клінічної ефективності даного способу порівняно з існуючими. При цьому у 83,3 % випадків загоєння рани відбувалось без ускладнень, а при інших методах пластики цей показник становив загалом 61,1 %. Таким чином, удосконалено методику оперативного втручання і спосіб пластичного закриття ран на гомілці у хворих на меланому шкіри з отриманням задовільного функціонального і косметичного ефекту при одночасному збереженні радикальності операції.

Цитоморфологічна характеристика загоєння ран під ліофілізованими ксенотрансплантатами шкіри свині. У мазках з поверхні рани на 2–-й день після ксенодермопластики відмічали помірну кількість еритроцитів і лейкоцитів, поодинокі клітини сполучної тканини, на 5–-й день –багато лейкоцитів, невелике число макрофагів, поодинокі епітеліальні клітини. На 10–-й день в мазках з рани були виявлені зміни, характерні для процесу епітелізації: багатоядерні клітини грануляційної тканини, фібробласти, помірна кількість бактерій.

Гістологічні дослідження виявили, що ксеношкіра в перші дні щільно прилягала до рани за рахунок тканинної адгезії, а потім, починаючи з 4–-го дня, завдяки вростанню в неї грануляційних мікрокапілярів. Під ксеношкірою формувалась грануляційна тканина, яка поступово виповнювала рану і на 12–14-й день її поверхня досягала рівня шкіри. Тоді ж починалися процеси лізису та відторгнення. Після видалення ксенотрансплантатів відмічали зменшення площі ран завдяки їх контракції і крайовій епітелізації. При цитологічному дослідженні мазків з поверхні цих ран в жодному випадку не виявляли злоякісні клітини. На 16–-й день грануляційна тканина дозрівала, після цього великі та середні рани закривались аутодермотрансплантатами. Середня тривалість ранового процесу у цих хворих становила 29,54,5 дня.

При лікуванні ран відкритим способом дегенеративно-запальна фаза ранового процесу тривала на 7–днів довше порівняно з ранами, що закривалися ксеношкірою. Гістологічні дослідження біоптатів відкритих ран показали, що в глибоких шарах рани ще на 10–-у добу після висічення меланоми зберігалась виражена запальна реакція, що й сповільнювало репаративні процеси на поверхні рани. Клінічно це супроводжувалось больовим синдромом, нагноєнням рани, постійними виділеннями, в’ялим розвитком грануляцій, і як результат –перехід ранового процесу у хронічний. Тривалість самостійного загоєння таких ран становила 71,58,5 дня.

Протеолітичні реакції на поверхні меланоми і аплікація адсорбентів. Результати досліджень виявили, що в тканинах виразковоподібної меланоми після інтенсивної неоад’ювантної променевої терапії (СВД 50–Гр) зростає активність лізосомальних ферментів і підвищується вміст білків “гострої фази” (альфа-глобулінів). При аплікаціях ПМС-адсорбенту активність кислих протеаз (АКП) у тканинах меланоми зменшувалась у 1,6 раза (0,43±0,08 мкмоль тирозину/годмг білка; р < 0,05) порівняно з АКП у пухлинах без застосування адсорбенту (0,70±0,09), відповідно меншою була АКП у шкірі перитуморальної зони (0,29±0,06 проти 0,36±0,07).

Аналіз електрофореграм гомогенатів меланом після променевої терапії у хворих контрольної групи виявив значне зменшення фракції альбумінів (р < 0,05) і підвищення вмісту альфа-фракції глобулінів порівняно з шкірою перитуморальної зони. У гомогенатах меланом, де застосовувався ПМС-адсорбент, вміст фракції альбумінів був у 1,7 раза вищим, а вміст фракції альфа-глобулінів значно меншим (р < 0,05) порівняно з контрольною групою. Альбуміно-глобуліновий коефіцієнт був вищим у гомогенатах пухлин із адсорбентом (р < 0,05).

Таким чином, проведені дослідження розкрили деякі механізми дії ПМС-адсорбенту на поверхні виразковоподібної меланоми і довели клінічну доцільність застосування адсорбентів під час передопераційної променевої терапії і для аплікацій ними операційної рани після видалення меланоми.

Регіонарна лімфаденектомія. Проведено аналіз результатів лікування 310 хворих групи “В”, у яких оперативні втручання здійснювались в анатомічній ділянці росту меланоми шкіри і в зоні відповідного регіонарного лімфатичного колектора. Група В складалася з хворих на меланому шкіри ІІ клінічної стадії за Sylven, які за способами лікування були розділені на такі підгрупи:

В1 –хворих (ІІа–ІІb стадії за Sylven), до схеми лікування яких входили операції: висічення меланоми шкіри і терапевтична регіонарна лімфаденектомія. Терапевтичною вважали таку лімфаденектомію, яку виконували при метастатичному ураженні лімфатичних вузлів;

В2 –хворих (ІІа–ІІb стадії за Sylven), у яких застосовувалась неоад’ювантна ПХТ у комбінації з променевою терапією на меланому (СВД 50–Гр) і на регіонарний лімфатичний колектор (СВД 40–Гр-екв.) + операції: висічення меланоми шкіри і терапевтична регіонарна лімфаденектомія + післяопераційні цикли ПХТ у комбінації з інтерферонотерапією.

Клінічний перебіг захворювання, загальну і безрецидивну виживаність порівнювали у групах хворих В1 і В2, у яких регіонарна лімфаденектомія виконувалась з терапевтичною метою.

Оцінку ефективності профілактичних лімфаденектомій здійснювали при порівнянні таких груп хворих:

В3 –хворих (Іа клінічна стадія за Sylven), у яких комбіноване лікування включало неоад’ювантну променеву терапію СВД 50–Гр на меланому шкіри + операції: висічення меланоми і профілактична регіонарна лімфаденектомія + післяопераційні цикли ПХТ у комбінації з інтерферонотерапією;

В4 –хворих ІІb клінічної стадії за Sylven (з груп В1 і В2), у яких були виконані відстрочені терапевтичні регіонарні лімфаденектомії;

група А3–А4 –хворих (Іа клінічна стадія за Sylven), у яких меланома видалялась без профілактичної лімфаденектомії.

За локалізацією хірургічних втручань регіонарні лімфаденектомії розподілялись наступним чином: 137 пахвово-підключичних, 156 пахвинно-стегнових і 17 шийних (всього 310 операцій). Загалом серед усіх регіонарних лімфаденектомій терапевтичних було 226 (72,9 %), а профілактичних операцій 84 (27,1 %), що підтверджено гістологічними дослідженнями лімфатичних вузлів.

Із 104 хворих групи В2 79 (76,0 %) отримали комбіновані неоад’ювантні методи лікування (променева терапія + ПХТ), у 25 (24,0 %) хворих було проведено неоад’ювантну променеву терапію. У післяопераційний період призначали 4–циклів ПХТ, після закінчення якої продовжували лікування лафероном протягом 6–місяців. Повністю намічений курс ПХТ завершило 68,3 % хворих. Під час проведення неоад’ювантної хіміо-променевої терапії виникали такі ускладнення: диспепсичний синдром (13,5 %), гострий радіодерматит (7,7 %), мієлосупресія (4,8 %), загострення хронічного холецистопанкреатиту (4,8 %). У 65,6 % випадків ці ускладнення спостерігали у хворих старших 60 років.

Порівняльний аналіз п’ятирічної виживаності між групами хворих В1 і В2 за результатами застосування логрангового критерію встановив статистично істотну відмінність між кривими загальної виживаності для груп В1 і В2 (p = 0,008). Також існує статистично істотна відмінність (p = 0,017) між кривими безрецидивної виживаності хворих цих груп (рис. 6). При цьому частка хворих, які прожили п’ять років збільшилась на 14,6 %, а частка хворих, які прожили без рецидиву захворювання –на 14,5 %. Отже, отримані дані свідчать про доцільність застосування неoад’ювантних методів променевої та хіміотерапії для лікування хворих на меланому шкіри із синхронним метастатичним ураженням регіонарних лімфовузлів.

Проведено порівняння показників виживаності в підгрупах хворих В1 і В2, у яких були виконані пахвово-підключичні і пахвинно-стегнові лімфаденектомії. На підставі результатів застосування логрангового критерію встановлено, що існує статистично істотна відмінність (p = 0,037) між кривими загальної виживаності в підгрупах хворих В1 і В2, у яких були виконані пахвово-підключичні лімфаденектомії. Статистичний аналіз безрецидивної виживаності хворих у цих підгрупах показав високу тенденцію (p = 0,074) до її зростання.

Аналогічний аналіз проведено у підгрупах хворих В1 і В2, у яких було виконано пахвинно-стегнову лімфаденектомію. Між показниками загальної і безрецидивної виживаності хворих цих підгруп також існує статистично істотна відмінність (p = 0,036 та відповідно p = 0,049).

А Б

Рис. 6. Криві загальної (А) і безрецидивної (Б) виживаності хворих на меланому шкіри в групах В1 і В2.

Таким чином, можемо констатувати, що неоад’ювантні методи у комплексному лікуванні хворих на меланому шкіри з метастатичним ураженням пахвово-підключичного і пахвинно-стегнового лімфоколектора підвищують показники загальної і безрецидивної виживаності хворих, що й свідчить про клінічну доцільність їх застосування.

Профілактична лімфаденектомія. Порівняння загальної і безрецидивної виживаності між групами хворих, у яких була виконана профілактична регіонарна лімфаденектомія (В3), відстрочена терапевтична лімфаденектомія (В4) і хворими без профілактичної лімфаденектомії (група А3–А4) здійснювали з використанням логрангового критерію.

У групі хворих В3 загальна п’ятирічна виживаність становила 54,8 % (44,1–,4 %), у хворих групи В4 –,1 % (35,8–,4 %), у хворих групи А3–А4 –,2 % (55,3–,1 %). Показники безрецидивної виживаності відповідно становили: 44,1 % (33,4–,7 %), 46,9% (29,6–,2 %) і 59,6% (49,4–,8 %). Таким чином, результати дослідження показали, що профілактична лімфаденектомія не покращувала віддалених результатів лікування хворих на меланому шкіри І клінічної стадії за Sylven. Крім того, у 17,9 % хворих після профілактичної лімфаденектомії (група В3) виникали проміжні метастази під час клінічного спостереження від одного до шести років.

Враховуючи отримані дані і результати досліджень, опублікованих Fisher (2002) та Lens et al. (2002), щодо ефективності профілактичних і терапевтичних лімфаденектомій, ми тактично змінили підхід при наявності у хворих клінічно і сонографічно неметастатичних лімфовузлів і почали дотримуватись принципу: чим дистальніше розміщена пухлина, тим більше показань до динамічного спостереження за лімфатичними вузлами регіонарного колектора. Це спостереження включало ультразвуковий моніторинг регіонарних лімфовузлів при кожному черговому диспансерному обстеженні пацієнта. Лімфаденектомію виконували при появі невеликих сонографічно позитивних лімфатичних вузлів. Отже, на підставі власних спостережень і даних літератури вважаємо, що доцільніше вести активне динамічне спостереження за регіонарним лімфатичним колектором (пальпація + ультразвуковий моніторинг), ніж зруйнувати природний лімфодренаж і лімфатичний бар’єр профілактичною лімфаденектомією.

У випадку розміщення первинної меланоми на близькій відстані від регіонарного лімфатичного колектора при клінічно і сонографічно негативних лімфовузлах, а також при сонографічній підозрі на метастатичне ураження одного з лімфатичних вузлів доцільно виконувати регіонарну лімфаденектомію з лімфангіоектомію і видаленням сторожового лімфатичного вузла під візуальним контролем поширення лімфотропного барвника.

Ультразвукові методи візуалізації регіонарних лімфовузлів. Уражені метастазами лімфатичні вузли сонографічно візуалізувались утвореннями округлої форми, дифузно неоднорідної структури, з відсутністю диференціації мозкового шару і кори лімфовузла. У більшості випадків метастатичні лімфатичні вузли зливалися в один невеликий (до 1,5 см) конгломерат. Кольорова допплерографія виявляла переважання периферичного кровотоку і підвищення васкуляризації вузла за рахунок субкапсулярних радіально розміщених судин. Тривимірна реконструкція демонструвала велику кількість звивистих, деформованих судин, що були направлені до центру лімфатичного вузла. У воротах вузла судини чітко не диференціювались. Не уражені метастазами лімфатичні вузли мали видовжену бобоподібну форму з розмежуванням коркового та мозкового шарів, наявністю у воротах центральної судини. Ультразвукові методи дозволяли здійснювати диференційну діагностику, починаючи з лімфатичних вузлів розміром 5,0 мм. За індивідуальну норму приймались вузли симетричного лімфатичного колектора.

Передопераційна ультразвукова діагностика у 87,5–,6 % співпадала з патогістологічним підтвердженням метастатичного ураження видалених лімфатичних вузлів. Таким чином, ми переконалися, що ультразвукове обстеження лімфатичних колекторів –це високоінформативна неінвазійна методика, яку доцільно застосовувати для передопераційної діагностики у хворих на меланому шкіри.

Проаналізовано результати лікування 156 хворих з метастатичним поширенням меланоми (група “С”), які відносились до ІІІа-ІІІb клінічних стадій за Sylven. За способами лікування хворих розділяли на такі підгрупи:

С1 –первинних хворих, які отримували симптоматичну і підтримуючу терапію;

С2 –повторних хворих із метастатичним поширенням меланоми, у яких виконували умовно-радикальні операції в комбінації з хіміо-променевою терапією. Підгрупа С2 була сформована з тих пацієнтів груп А і В (відповідно, 8 і 26 хворих), у яких виникли віддалені метастази (М1) після первинного радикального лікування, проведеного у свій час при І-ІІ клінічних стадіях меланоми за Sylven;

С3 –первинних хворих, які отримували паліативні цикли ПХТ та інтерферонотерапії до тих пір, поки відмічалась відповідь на лікування. ПХТ поєднували з променевою терапією великими фракціями на метастатичні пухлини у шкірі, підшкірній клітковині, юкстарегіонарних лімфатичних вузлах.

Вибір стратегії та методів лікування для кожного пацієнта з метастатичною меланомою підбирали індивідуально. При цьому дотримувались певних принципів. По-перше, ми вважали, що наявність навіть невеликих ізольованих метастатичних вогнищ свідчить про дисемінований характер захворювання, у зв’язку з чим лікування розпочинали із системної ПХТ і під її прикриттям здійснювали хірургічні втручання. По-друге, хірургічне лікування доповнювали локальними методами циторедуктивного впливу (променевою терапією). Згідно третього принципу, на основі прогнозування шляхів метастазування меланоми здійснювали заміну цитостатиків залежно від механізму їхньої дії і точки прикладання. Спеціальні методи лікування застосовувались у тих хворих, загальний стан яких оцінювали за шкалою Карновського на 60– %.

Оцінюючи динаміку смертності хворих із метастатичною меланомою, можна стверджувати, що у хворих групи С3 паліативні курси хіміо-променевої терапії дещо стримували прогресування хвороби, порівняно із хворими групи С1, які отримували лише симптоматичне лікування. При цьому медіана тривалості життя хворих групи С3 становила 10 місяців (7,6–,4 міс.), а в групі хворих С1 –лише 7 місяців (5,4–,6 міс.) (рис. 7).

Для оцінки статистичної значимості відмінностей кривих виживаності хворих у групах С1 і С3 було застосовано логранговий критерій. На підставі одержаних результатів встановлено, що виживаність у групах хворих С1 і С3 статистично істотно між собою не відрізняється (р = 0,097). У той же час медіана тривалості життя у хворих групи С2 становила 20,0 місяців (16,3–,8 міс.) (рис. 8).

При відносному і попарному порівнянні виживаності хворих груп С1, С3 і С2 з використанням логрангового критерію встановлено, що виживаність хворих із метастатичною меланомою істотно триваліша у групі С2 (р < 0,0004) порівняно з групами С1 і С3. Отже, у хворих з курабельною локалізацією метастазів меланоми є сенс здійснювати хірургічні втручання в комбінації з хіміо-променевою терапією для суттєвого подовження тривалості їх життя.

Проведені дослідження показали, що умовно-радикальні хірургічні втручання клінічно доцільні при солітарних метастазах меланоми у внутрішні органи, підшкірно-жирову клітковину, шкіру і юкстарегіонарні лімфовузли. Застосування комбінованого лікування у хворих з операбельними віддаленими метастазами меланоми дозволило досягти ремісії захворювання на 6–місяців у 61,7 % хворих, а в 11,8 % хворих ефективно продовжити життя більш як на три роки.

Рис. 7. Динамічна крива виживаності (з 95 % довірчим інтервалом) хворих на меланому шкіри в групах С1 і С3.

Рис. 8. Динамічна крива виживаності (з 95 % довірчим інтервалом) хворих на меланому шкіри у групі С2.

При меланомі з множинними метастазами і відносно задовільному стані пацієнта (індекс Карновського > 60 %) методом вибору є курси ПХТ, інтерферонотерапії і променевої терапії, які на певний час стримують прогресування хвороби. Якщо індекс Карновського < 60 %, перевагу слід надавати підтримуючій медикаментозній терапії.

Таким чином, підводячи підсумок проведених досліджень можна констатувати, що впровадження нових методичних підходів і технологій сприяло оптимізації своєчасної діагностики меланоми, способів хірургічного втручання, комбінованого та комплексного лікування хворих на меланому шкіри.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено наукове узагальнення та нове вирішення проблеми діагностики і підвищення ефективності лікування хворих на меланому шкіри, що включає обґрунтування доцільності застосування in vivo флуоресцентної дерматоскопії, інтенсивних методів неоад’ювантної хіміо-променевої терапії, активної хірургічної тактики відносно ранового процесу, модифікації хірургічних втручань у зоні регіонарного лімфовідтоку.

. Флуоресцентна in vivo дерматоскопія –це ефективний спосіб неінвазійної діагностики пігментних уражень шкіри та сучасна діагностична методика своєчасного виявлення меланом з поверхневою формою росту. Передопераційна флуоресцентна дерматоскопія меланоми підвищує діагностичну точність до 95,2 %, діагностична специфічність методики досягає 93,8 %, а чутливість –,3 %; для невусів діагностична точність флуоресцентної дерматоскопії становить 94,5 %, специфічність –,8 %, чутливість –,8 %.

. Визначена залежність між виживаністю хворих та об’ємною масою меланоми: чим більша об’ємна маса пухлини, тим менший показник виживаності хворих. Загальна п’ятирічна виживаність хворих на меланому шкіри з об’ємною масою до 10 пухлинних клітин становить 86,6 %, при об’ємній масі 1–×10 –,5 %, 4–×10 –,4 %, а при кількості пухлинних клітин більш, ніж 14×10, ніхто з хворих не доживав до п’яти років. Із збільшенням об’ємної маси меланоми до 4–10 втрачається прогностична значимість рівня інвазії за Кларком, у випадках коли об’ємна маса складає понад 1410 клітин, нівелюється відмінність між рівнем інвазії та клініко-морфологічною формою росту пухлини. Об’ємну масу меланоми можна вважати більш інформативною для прогнозу виживаності хворих (τ=0,67), ніж показник глибини інвазії за Кларком (τ=0,10).

3. Встановлено, що застосування неоад’ювантних методів інтенсивної хіміо-променевої терапії у комбінації з хірургічним втручанням у хворих на місцево поширену меланому шкіри істотно покращує загальну і безрецидивну п’ятирічну виживаність. При цьому частка хворих, які прожили п’ять років, збільшилась на 18,5 %, а частка хворих, які прожили без рецидиву захворювання, –на 21,4–,4 % порівняно з хворими, у яких не застосовувалось неоад’ювантне лікування.

4. Клінічними та морфологічними дослідженнями встановлено, що існує опосередкований зв’язок між величиною рани, характером її загоєння, внутрішньорановими метаболічними процесами і розвитком локорегіонарних рецидивів меланоми. Наявність хронічного ранового процесу відноситься до вагомих факторів ризику виникнення рецидиву захворювання. Локорегіонарні рецидиви меланоми виникають у 2,6 раза частіше у пацієнтів із хронічним рановим процесом, ніж при звичайному загоєнні ран.

5. Широким висіченням меланоми шкіри з наступною пластикою ранового дефекту транспозиційними шкірно-жировими клаптями або аутодермотрансплантатами досягається більша радикальність порівняно з іншими способами пластики і відкритими методами лікування ран. При цьому в 2,5 раза (p < 0,05) зменшується частота виникнення локорегіонарних рецидивів меланоми. Застосуванням транспозиційної пластики операційної рани на шкірі спини двома зустрічними еліпсоподібними шкірно-жировими клаптями і способу транспозиційного зміщення шкірно-жирового клаптя для пластики конусоподібної операційної рани на гомілці досягаються оптимальні умови приживлення переміщених тканин, забезпечується повноцінне закриття рани із задовільними функціональними і косметичними наслідками, що у 2,3–,6 раза зменшує виникнення місцевих ранових ускладнень, пов’язаних як з операційною травмою, так і з передопераційним гамма- або рентгенівським опроміненням меланоми.

. Тимчасову пластику операційних ран ліофілізованими ксенотрансплантатами шкіри свині доцільно застосовувати при видаленні меланоми в ділянках з обмеженими місцевими пластичними ресурсами. Ксенодермотрансплантат як біологічна пов’язка повністю запобігає розвитку післяопераційного больового синдрому, редукує локальну запальну реакцію і набряк тканин, служить бар’єром для ранової інфекції, припиняє втрату білків, рідини і електролітів з поверхні рани, прискорює процеси гранулювання, крайової епітелізації та підготовку рани до аутодермопластики. Середня тривалість ранового процесу при застосуванні ксено-аутодермопластики становила 29,5±4,5 дня, а при лікуванні ран відкритим способом –,5±8,5 дня (p < 0,05).

. У хворих із виразково-ерозивною меланомою місцеві аплікації кремнійорганічного адсорбенту під час неоад’ювантної променевої терапії та пластичного етапу операції знижують активність протеолітичних ферментів, перешкоджають резорбції з поверхні пухлини і рани токсичних метаболітів і флогогенних речовин, сприяють загоєнню рани і зменшують в 2,1 раза розвиток післяопераційних ранових ускладнень.

8. Застосування неоад’ювантних методів інтенсивної хіміо-променевої терапії у хворих на меланому шкіри із синхронними метастазами в регіонарні лімфатичні вузли (поєднана променева терапія СВД 50–Гр на первинне вогнище і 40–Гр-екв. на зону регіонарного лімфовідтоку + ПХТ) у комбінації з радикальним видаленням меланоми шкіри і регіонарною лімфаденектомією та післяопераційними курсами ад’ювантної терапії збільшує показник п’ятирічної виживаності пацієнтів на 14,6 %.

. Доведено, що профілактична регіонарна лімфаденектомія у хворих на місцево локалізовану меланому шкіри не покращує п’ятирічних результатів лікування порівняно з хворими, у яких таку операцію не виконували та з хворими, у яких терапевтичну лімфаденектомію виконували після клінічно діагностованих метастазів.

10. На підставі клініко-морфологічних досліджень обґрунтовано модифіковані підходи до хірургічних втручань у зоні регіонарного лімфовідтоку: при N0 –динамічне спостереження з ультразвуковим моніторингом регіонарних лімфатичних вузлів і відстроченою терапевтичною лімфаденектомією; при розміщенні первинної меланоми на близькій відстані від регіонарного лімфоколектора доцільно виконувати регіонарну лімфаденектомію з лімфангіоектомією і селективним видаленням сторожового лімфатичного вузла.

11. На основі клініко-статистичних досліджень встановлено, що при операбельних віддалених метастазах меланоми застосування хірургічного лікування у комбінації з хіміо-променевою терапією дозволило досягти ремісії захворювання на 6–місяців у 61,7 % хворих, а в 11,8 % хворих ефективно продовжити життя більш як на три роки. У хворих із дисемінованою неоперабельною меланомою паліативні курси хіміо-променевої терапії лише на деякий час стримують прогресування хвороби порівняно із симптоматичним лікуванням (медіана тривалості життя становить 10 та 7 місяців відповідно).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для своєчасної діагностики меланом з поверхневою формою росту і меланомонебезпечних невусів необхідно використовувати епілюмінесцентну дерматоскопію.
У практичній роботі з пігментними новоутвореннями слід дотримуватися діагностично-лікувального алгоритму, що складається з таких послідовних етапів: клінічного огляду (фотодокументація при потребі), епілюмінесцентної дерматоскопії, цитологічного дослідження, хірургічного втручання, гістологічного дослідження та встановлення клініко-морфологічного діагнозу.
Для встановлення попереднього прогнозу розвитку захворювання рекомендовано визначати об’ємну масу екзофітної частини меланоми шкіри.
Верифікацію меланоми шкіри доцільно здійснювати в передопераційний період за даними цитологічного дослідження, і тільки після цього починати лікування з інтенсивного курсу неоад’ювантної хіміо-променевої терапії.
Для досягнення радикальності операції необхідно застосовувати широке висічення меланоми шкіри з одномоментною пластикою операційної рани транспозиційними шкірно-жировими клаптями або аутодермотрансплантатами.
При клінічно і сонографічно не підтверджених метастазах у регіонарні лімфатичні вузли здійснювати профілактичну лімфаденектомію у хворих із локалізованою меланомою шкіри не доцільно. У таких випадках рекомендовано динамічне клінічне спостереження з ультразвуковим моніторингом регіонарних лімфатичних вузлів і відстроченою терапевтичною лімфаденектомією при появі метастатичного ураження.
Умовно-радикальні операції в комбінації з хіміо-променевою або інтерферонотерапією мають клінічну доцільність у хворих з наявністю віддалених солітарних метастазів меланоми у внутрішні органи, підшкірно-жирову клітковину, шкіру і юкстарегіонарні лімфатичні вузли.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Галайчук І.Й. Меланома шкіри // Клінічна онкологія. Частина І: Посібник. –Тернопіль: Укрмедкнига, 2003. –С. 74–.
Галайчук І.Й. Рання in vivo діагностика меланоми шкіри за допомогою епілюмінесцентної мікроскопії // Шпитальна хірургія. –. –№ 1. –С. 83–.
Галайчук І.Й. Концепція “сторожового лімфатичного вузла” в онкології та її значення для діагностики і лікування меланоми шкіри // Онкологія. –. –№ 1. –С. 13–.
Galaychuk I.Y. Surgical oncology care in Ukraine: a general view // Tumori. –. –Vol. 87. –№ 4. –P. 87–.
Галайчук І.Й. Пігментний невус і превентивна хірургія меланоми шкіри // Клінічна хірургія. –. –№ 7. –С. 30–.
Галайчук І.Й. Паліативне лікування хворих із меланомою шкіри // Вісник наукових досліджень. –. –№ 3. –С. 25–.
Домбрович М.І., Галайчук І.Й., Угляр Ю.В., Бельма Л.Т. Метастазування меланоми в селезінку і молочні залози: чи можлива рання діагностика? // Шпитальна хірургія. –. –№ 3. –С. 66–. (Особистий внесок дисертанта: аналіз результатів лікування хворих, узагальнення даних літератури, формулювання висновків).
Галайчук І.Й., Домбрович М.І., Солом’яник В.І., Чеченюк О.І. Пластичні операції на спині після видалення злоякісних пухлин шкіри // Шпитальна хірургія. –. –№ 1. –С. 30–. (Особистий внесок дисертанта: проведено хірургічні втручання та здійснено аналіз їх ефективності, сформульовано висновки і рекомендації).
Галайчук І.Й., Дуднік Л.І., Олексій О.П., Мних З.П. Роль променевої терапії в лікуванні меланоми шкіри // Український радіологічний журнал. –. –№ 2. –С. 168–. (Особистий внесок дисертанта: сформульовано мету роботи, розроблено методику лікування, оцінено результати лікування).
Галайчук І.Й., Бігуняк В.В. Пластика циркулярного дефекту шкіри зустрічними еліпсоподібними клаптями // Галицький лікарський вісник. –. –Т. 10, № 4. –С. 20–. (Особистий внесок дисертанта: розробка способу операції, аналіз результатів, написання статті).
Галайчук І.Й., Дем’яненко В.В. Епілюмінесцентний дерматоскоп // Український журнал медичної техніки і технології. –. –№ 3–. –С. 57–. (Особистий внесок дисертанта: удосконалення методики епілюмінесцентної дерматоскопії, розробка технічної документації, формулювання висновків).
Галайчук І.Й., Дем’яненко В.В. Діагностика пігментних новоутворень шкіри з використанням ефекту вторинної люмінесценції // Таврический медико-биологический вестник. – 2003. –Т. 6, № 4. –С. 42–. (Особистий внесок дисертанта: збір клінічного матеріалу, дерматоскопія меланом і пігментних невусів, фотодокументація, аналіз клініко-дерматоскопічних даних).
Бігуняк В.В., Галайчук І.Й., Савчин В.С., Гуда Н.В. Використання ліофілізованих ксенодермотрансплантатів для відновлення втраченого шкірного покриву // Трансплантологія. –. –Т. 4, №1. –С. 127–. (Особистий внесок дисертанта: збір клінічного матеріалу, аналіз результатів лікування).
Галайчук І.Й., Гаврилюк І.С. Хіміотерапія меланоми шкіри: теоретичні і практичні аспекти // Вісник наукових досліджень. –. –№ 3. –С. 5–. (Особистий внесок дисертанта: сформульовано мету, опрацьовано літературні джерела, обґрунтовано неоад’ювантні методи лікування, проведено аналіз результатів лікування хворих, зроблено висновки).
Галайчук І.Й., Бабанли Ш.Р. Меланома шкіри: організаційні питання профілактики і своєчасної діагностики // Вісник наукових досліджень. –. –№ 4. –С. 41–. (Особистий внесок дисертанта: узагальнення даних літератури, збір клінічного матеріалу і його аналіз, висновки).
Галайчук І.Й., Бігуняк В.В., Николюк В.Д. Ксенодерматопластика операційних ран у хворих на меланому і рак шкіри // Онкологія. –. –Т. 6, № 1. –С. 66–. (Особистий внесок дисертанта: розробка способу лікування, виконання операцій, взяття біопсійного матеріалу, аналіз результатів лікування хворих, статистична обробка даних).
Галайчук І.Й., Марценюк В.П. Меланома шкіри: математичне моделювання розвитку захворювання на основі кінетики Гомперца // Вісник наукових досліджень. –. –№ 1. –С. 101–. (Особистий внесок дисертанта: сформульовано мету роботи, проведено збір клінічного матеріалу і порівняльний аналіз виживаності груп хворих).
Галайчук І.Й., Домбрович М.І., Данилків С.О. Регіонарна лімфангіоектомія у хворих на меланому шкіри: клініко-експериментальне обгрунтування мінімально-інвазивного способу // Український журнал малоінвазивної та ендоскопічної хірургії. –. –Том 8, № 1. –С. 13–. (Особистий внесок дисертанта: аналіз наукових публікацій, розробка ідеї, проведення хірургічних втручань, написання статті).
Ковальчук Л.Я., Галайчук І.Й., Дем’яненко В.В. Новий спосіб пластики операційної рани після радикального видалення злоякісної пухлини шкіри нижньої кінцівки // Вісник наукових досліджень. –. –№ 1. –С. 159–. (Автором розроблено методику операції і проведено хірургічні втручання, здійснено аналіз наукових публікацій).
Пат. 31754 А UA, МПК А61К 31/015, А61К 31/00. Спосіб профілактики рецидивів меланоми шкіри. Галайчук І.Й. –№ 98105681; Заявлено 28.10.98; Опубл. 15.12.00. Бюл. №7-ІІ.
Пат. 56172 UA, МПК А61В17/00, 31/417, 31/695, А61Р41/00. Спосіб ксенодермопластики при хірургічному лікуванні злоякісних пухлин шкіри. Галайчук І.Й. –№ 98127075; Заявлено 31.12.98; Опубл. 15.05.03. Бюл. № 5.
Пат. 59774 A UA, МПК А61В6/02, А61В17/00. Спосіб хірургічного видалення меланоми шкіри. Галайчук І.Й. –№ 20021210170; Заявлено 17.12.02; Опубл. 15.09.03. Бюл. № 9.
Пат. 65209 А UA, МПК А61В17/00. Спосіб транспозиційної пластики дефекту шкіри і м’яких тканин. Галайчук І.Й. –№ 2003065580; Заявлено 17.06.03; Опубл. 15.03.04. Бюл. № 3.
Пат. 5664 UA, МПК А61В17/00. Спосіб транспозиційної пластики операційної рани гомілки. Галайчук І.Й. –№ 20040706319; Заявлено 29.07.04; Опубл. 15.03.2005. Бюл. № 3.
Пат. 55639А UA, МПК G01J1/58. Спосіб діагностики пігментних пухлин шкіри. Галайчук І.Й., Дем’яненко В.В. –№ 2002032082; Заявлено 15.03.02; Опубл. 15.04.03. Бюл. № 4. Розподіл інтелектуальної власності у винаході –Галайчук І.Й. – %. Розробка ідеї, набір матеріалу і його аналіз, підготовка документації.
Пат. 55690 А UA, МПК G02B9/08, G02B21/00, H01J33/00. Епілюмінесцентний мікроскоп. Дем’яненко В.В., Галайчук І.Й. –№ 2002043508; Заявлено 26.04.02; Опубл. 15.04.03; Бюл. № 4. Розподіл інтелектуальної власності у винаході –Галайчук І.Й. – %. Клінічна апробація, аналіз матеріалу, підготовка документації.
Авторське право на твір. Держдепартамент інтелектуальної власності України: Свідоцтво № 13299. Комп’ютерна програма „Прогнозування перебігу злоякісного захворювання (OncoPrognosis)”. Марценюк В.П., Галайчук І.Й. –Заявлено 12.10.04, № 11603; Зареєстровано 07.06.05. Розподіл інтелектуальної власності –Галайчук І.Й. – %. Розробка ідеї, клінічна апробація, аналіз матеріалу.
Галайчук І.Й., Мороз Г.С., Солом'яник В.І., Сабала П.Г. Меланома: аналіз захворюваності й можливості до покращення діагностики та лікування хворих // Шляхи впровадження найбільш ефективних методів обліку та лікування онкохворих: Матеріали науково-практичної конфереренції онкологів України (23–вересня 1993 р.; Донецьк). –Донецьк, 1993. –С. 74–.
Галайчук І.Й., Горошко В.М. Радіонуклідна візуалізація метастазів меланоми шкіри в лімфатичні вузли у поєднанні з радіоімунологічним аналізом пухлинних маркерів // Актуальні питання клінічної і експериментальної медицини: Тези наукової конференції. –Тернопіль, 1994. –С. 134.
Galaychuk I.Y. Retrospective studies of 138 death cases of large melanoma // Melanoma Research: Abstracts of Melanoma’Meeting (10–12 May 1995; Brighton). –. –Vol. 5 (Suppl. 1). –P. 34.
Galaychuk I. Preoperative radiotherapy of malignant melanoma: does it improve the outcome of treatment? // Melanoma Research: Abstracts of 4th World Conference on Melanoma (10–June 1997; Sydney). – 1997. –Vol. 7 (Suppl. 1). –S. 113.
Galaychuk I., Nykoliuk V., Kvik I. The preoperative radiotherapy and chemotherapy of malignant melanoma // Thirty-Fourth Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology: Program / Proceedings (May 16–, 1998; Los Angeles). –. –Vol. 17. –P. 521а.
Galaychuk I.Y. The local application of DTIC in melanoma patients // European Journal of Surgical Oncology: Abstracts of 9th Congress of the European Society of Surgical Oncology (3–6 June 1998; Lausanne). –. –Vol. 24, № 3. –P. 238.
Galaychuk I. Large melanoma: retrospective analysis of treatment // Journal of Surgical Oncology: First World Congress of Surgical Oncology (25–March 1998; San-Diego). –. –Vol. 69 (3). –P. 198.
Galaychuk I.Y., Usova T.V. Wound xenoplasty in patients with recurrence melanoma // Thirty-Fifth Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology: Program / Proceedings (May 15–18, 1999; Atlanta, Georgia). –. –Vol. 18. –P. 551a.
Galaychuk I.Y. New Approaches for Wound Healing in Melanoma Patients // 91st Annual Meeting of American Association for Cancer Research: Proceedings (April 1–5, 2000; San Francisco, CA). –. –Vol. 41. –P. 511–.
Shurin M.R., Esche C., Galaychuk I.Y., Lotze M.T. Melanoma-induced Inhibition of the Dendritic Cell System // 36th Annual Meeting of American Society of Clinical Oncology: Program / Proceedings (May 20–, 2000; New Orleans, Louisiana). – 2000. –Vol. 19. –P. 556a.
Galaychuk I.Y. Impact of multifocal radiation therapy on melanoma skin metastases // 37th Annual Meeting of American Society of Clinical Oncology: Program / Proceedings (May 12–, 2001; San Francisco, CA). –. –Vol. 20, Part 2. –P. 285b.
Galaychuk I.Y. Application of lyophilized pigskin xenografts for temporary dressing of postexcisional wounds in patients with cutaneous malignancies // 8th World Congress on Cancers of the Skin: Abstracts (July 18–21, 2001; Zurich). –Zurich, 2001. –P. 53.
Galaychuk I., Demianenko V. Phenomenon of fluorescence quenching in diagnosis of pigmented skin lesions // 38th Annual Meeting of American Society of Clinical Oncology: Program / Proceedings (May 18–21, 2002; Orlando, FL). –Vol. 21, Part 2. –P. 243b.
Галайчук І.Й. Особливості лікування післяопераційних ран у хворих на меланому шкіри // Матеріали ХХ з’їзду хірургів України. Том 2. –Тернопіль: “Укрмедкнига”, 2002. –С. 670–.
Галайчук І.Й. Скринінг меланоми шкіри: реальність і перспективи // Злоякісні новоутворення. Збірка наукових робіт. Вип. 7: Матеріали науково-практичної конференції “Комбіноване та комплексне лікування хворих на злоякісні новоутворення опорно-рухового апарату та меланому шкіри” (16–жовтня 2003 р.; м. Полтава). –Київ, 2003.–С.4.
Galaychuk I., Demianenko V., Dombrovych M. Regional lymphangiectomy (RL) in patients with cutaneous melanoma // 3rd Congress of the World Federation of Surgical Oncology Societies, Los Angeles, CA. –Book of Abstracts, 2003. –P. 24.
Галайчук І.Й. Шляхи вирішення проблем діагностики та лікування меланоми шкіри в Україні // Х Конгрес Світової федерації Українських лікарських товариств: Тези. –Чернівці, 2004. –С. 446.
Galaychuk I., Demianenko V. In vivo colour fluorescence microscopy of skin melanoma // 18th Meeting of the European Association for Cancer research: Programme / Proceedings (3-6 July 2004; Innsbruck, Austria). –. –P. 321.
Galaychuk I. Plastic surgery after radiotherapy of skin melanoma // European Journal of Surgical Oncology: Abstracts of 12th Congress of the European Society of Surgical Oncology (31 March – 3 April 2004; Budapest). – 2004. –Vol. 30, № 2. –P. 203.
Галайчук І.Й. Спосіб закриття операційної рани гомілки після видалення меланоми шкіри // Клінічна хірургія: Матеріали науково-практичної конференції “Хірургічне лікування ран та дефектів м’яких тканин” (16–грудня 2004 р.; м. Київ). –. –№ 11–. –С. 17–.
Ковальчук Л.Я., Галайчук І.Й. Застосування поліметилсилоксанового адсорбента при променевому ураженні тканин // Організаційні, медико-фармацевтичні і методичні аспекти медицини катастроф: Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції (18–січня 2005 р.; м. Тернопіль). –Тернопіль, “Укрмедкнига”, 2005. –С. 75–.
Галайчук І.Й. Еволюція валідності діагностичних критеріїв для меланоми шкіри на основі багатоцентрових клініко-патогістологічних досліджень // Доказова медицина у спектрі наукової медичної інформації та інноваційної політики: Матеріали науково-практичної конференції-семінару (12–травня 2005 р.; м. Тернопіль). –Тернопіль, “Укрмедкнига”, 2005. –С. 68–.

АНОТАЦІЯ

Галайчук І.Й. Меланома шкіри: оптимізація діагностики, комбінованого і комплексного лікування хворих. –Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.07 –онкологія. –Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, Київ, 2005.

На основі обстеження і лікування 604 хворих на меланому шкіри і 134 пацієнтів з доброякісними пігментними новоутвореннями шкіри розроблено та впроваджено в клінічну практику нові методичні підходи і технології для оптимізації діагностики, прогнозування, способів хірургічного втручання, комбінованого та комплексного лікування. Встановлено діагностичну доцільність проведення передопераційної in vivo флуоресцентної дерматоскопії поверхневих меланом і пігментних невусів. Доведено ефективність застосування інтенсивних методів неоад’ювантної хіміо-променевої терапії у комбінації з хірургічним втручанням у хворих на меланому І та ІІ клінічних стадій за Sylven, що дозволило підвищити загальну п’ятирічну виживаність цих груп хворих на 18,5 % і 14,6 % відповідно. Обґрунтовано диференційований підхід до хірургічних втручань у зоні регіонарного лімфовідтоку. Показано, що умовно-радикальні хірургічні втручання у комбінації з хіміо-променевою терапією клінічно доцільні при віддалених солітарних метастазах меланоми. Виявлено опосередкований зв’язок між величиною рани, характером її загоєння, методами пластичної хірургії та місцевого лікування і розвитком локорегіонарних рецидивів меланоми.

Ключові слова: меланома шкіри, флуоресцентна дерматоскопія, неоад’ювантна хіміо-променева терапія, рановий процес, пластична хірургія, адсорбенти, математичне моделювання і прогнозування.

АННОТАЦИЯ

Галайчук И.И. Меланома кожи: оптимизация диагностики, комбинированного и комплексного лечения больных. –Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.07 –онкология. –Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев, 2005.

Диссертация посвящена вопросам диагностики и лечения больных меланомой кожи. Предметом исследования были 604 больных меланомой и 134 пациента с доброкачественными пигментными новообразованиями кожи. При обследовании, последующем лечении и динамическом наблюдении за этими больными разработаны и внедрены в клиническую практику новые методические подходы и технологии для оптимизации диагностики, способов хирургического вмешательства, комбинированного и комплексного лечения.

Показано, что для предоперационной дифференциальной диагностики между поверхностными меланомами и пигментными невусами кожи необходимо применять in vivo флуоресцентную дерматоскопию, которая на 15,3 % повышает диагностическую точность и на 20,0 % диагностическую чувствительность, по сравнению с традиционной эпилюминесцентной дерматоскопией.

Методом корреляционного анализа установлена прогностическая значимость объемной массы меланомы (условно вычисленного количества злокачественных клеток в опухоли) и выявлена обратная пропорциональная зависимость между выживаемостью больных и величиной показателя объемной массы. С увеличением объемной массы меланомы уменьшается прогностическое значение уровня инвазии по Кларку и нивелируется отличие между уровнем инвазии и формой роста опухоли. Показатель объемной массы меланомы имеет более существенное значение в прогнозе выживаемости больных (τ=0,67), чем показатель уровня инвазии по Кларку (τ=0,10).

Результаты клинических исследований показали эффективность применения интенсивных методик неоадъювантной химио-лучевой терапии в комбинации с хирургическим вмешательством у больных с локализованной меланомой (І клиническая стадия по Sylven) и у больных с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов (ІІ клиническая стадия по Sylven). При таком лечении общая пятилетная выживаемость больных с локализованной меланомой увеличилась на 18,5 %, а у больных с меланомой ІІ клинической стадии –на 14,6 %, по сравнению с этими показателями у больных, которые не получали неоадъювантное лечение.

Изучено влияние способов лечения операционных ран у больных меланомой на течение заболевания. Установлена определенная связь между величиной раны, характером ее заживления и развитием локорегионарных рецидивов меланомы. Хронический раневой процесс относится к серьезному фактору риска возникновения рецидива заболевания. Активная хирургическая тактика, применение методов транспозиционной пластики кожно-жировыми лоскутами и ауто-ксенодерматопластики содействуют своевременному заживлению операционных ран, что в 2,5 раза уменьшает шансы возникновения локорегионарных рецидивов меланомы.

Разработан способ транспозиционной пластики большой циркулярной раны двумя встречными эллипсоподобными лоскутами и способ пластики конусообразной раны путем транспозиционного смещения кожно-жирового лоскута, которые обеспечивают полноценное закрытие операционной раны, создают оптимальные условия для заживления с хорошими функциональными и косметическими результатами.

Показана эффективность местного применения кремнийорганических адсорбентов у больных с эрозивно-язвенной поверхностью меланомы во время предоперационной лучевой терапии и пластики операционной раны. При этом в 2,1 раза уменьшается развитие послеоперационных раневых осложнений.

Обоснован дифференцированный подход к хирургическим вмешательствам в зоне регионарного лимфатического оттока: при клинически и сонографически констатируемом отсутствии метастазов в лимфатических узлах (N0) целесообразно динамическое наблюдение с ультразвуковым мониторингом регионарных лимфатических узлов и отстроченной терапевтической лимфаденэктомией; при локализации первичной меланомы на коротком расстоянии от регионарного лимфатического коллектора целесообразно выполнять регионарную лимфаденэктомию с лимфангиоэктомией и селективным удалением сторожевого лимфатического узла. Профилактическая лимфаденэктомия у больных с локализованной меланомой кожи не улучшает пятилетних результатов лечения.

Установлено, что условно-радикальные хирургические вмешательства в комбинации с химио-лучевой терапией оправданы при солитарных метастазах меланомы во внутренние органы, подкожно-жировую клетчатку, кожу и юкстарегионарные лимфатические узлы. Это позволяет достичь на 6-18 месяцев ремиссии заболевания у 61,7 % больных, а в 11,8 % больных эффективно продлить жизнь более, чем на три года.

Ключевые слова: меланома кожи, флуоресцентная дерматоскопия, неоадьювантная химио-лучевая терапия, раневой процесс, пластическая хирургия, адсорбенты, математическое моделирование и прогнозирование.

SUMMARY

Galaychuk I.Y. Skin Melanoma: optimization of diagnosis and combined and complex treatment of the patients. –Manuscript.

The thesis submitted for a degree of Doctor of medical sciences by speciality 14.01.07 –oncology. –R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology, National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2005.

Based on examining and treating of 604 patients with malignant skin melanoma and 134 patients with pigmented nevi, new methodical approaches and technologies for the optimization of the diagnosis, prognostication and ways of surgical operations, combined and complex treatment have been worked out and introduced into clinical practice. The diagnostic significance of pre-surgery fluorescent in vivo dermatoscopy of superficial spreading melanomas and pigmented nevi has been justified. The efficiency of applying intensive methods of neoadjuvant chemo- and radiation therapy in the combination with surgical operations in the patients with melanoma of the first and second clinical stages has been proved. All of the above allowed increasing the overall 5-year survival in these groups by 18.5 % and 14.6 % accordingly. The differentiated approach to surgical operations in the area of regional lymph drainage has been validated. The work shows that conditionally radical surgical operations in combination with chemo-radiation therapy are justified in the cases of distant solitary melanoma metastases. The immediate connection between the wound size, the character of its healing, methods of plastic surgery and local treatment, and the development of local-regional recurrences of melanoma has been discovered.

Key words: skin melanoma, fluorescent dermatoscopy, neoadjuvant chemo-radiation therapy, wound process, plastic surgery, adsorbents, mathematical modeling and prognosis.

Підписано до друку 18.11.2005. Формат 6084/. Гарнітура Times.

Друк офсетний. Ум. др. арк. 2,3. Обл.-вид. арк.. 1,9. Папір офсетний.

Наклад 100. Зам. № 195.

Видавництво Тернопільського державного медичного університету

ім. І.Я. Горбачевського

Майдан Волі, 1, м. Тернопіль, 46001, Україна

1. Тема этой курсовой работы Судебная реформа 1864 года была выбрана мной не случайно
2. com-smirnow Иван прива как делишки 15
3. Луганськтепловоз найбільший український виробник вантажних магістральних тепловозів дизель поїзді
4. Состояние гостиничного хозяйства в исторических районах Санкт-Петербурга
5. Прогноз объема продаж1
6. Диабетические комы в педиатрии
7. Правознавство. Методичны рекомендаціх щодо підготовки та захисту курсових робіт
8. определение плотности твердых тел Выполнил-
9. место составления должность следователя дознавателя классный чин или звание ф
10. Православя- історія та основні погляди
11. Факторы формирования культуры Древней Греции
12. Введение.4
13. Уголовная ответственность за торговлю людьми в Российском и зарубежном законодательстве
14. Ты знаешь что я не буду идеальным мужем
15. Методы и показатели оценки эффективности инвестиций
16. обрядный театр античный Европейский Искусство- образное осмысление действительности; процесс
17. то моменту или другому действию совершенное длительное действие начавшееся в прошлом и беспр
18. Контрольная работа- Варіанти інвестування грошових коштів
19. знание наших предков Веды на русском Севере Русский Север
20. Особенности верстки

Материалы собраны группой SamZan и находятся в свободном доступе

РЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук Київ ~ Дисер

І

Поверхневий

SUMMARY