реферат дисертації на здобуття наукового ступеня
Работа добавлена на сайт samzan.net:
ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
Лур’є Світлана Зіновіївна
УДК: 616.12-008.46-085.225.2
ЕЛЕКТРОФІЗІОЛОГІЧНІ ТА ГЕМОДИНАМІЧНІ ЕФЕКТИ
ІНГІБІТОРІВ АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ
У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНУ НЕДОСТАТНІСТЬ КРОВООБІГУ
14.01.11 – Кардіологія
Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук
Харків – 1998
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Інституті терапії АМН України, м.Харків.
Науковий керівник: доктор медичних наук
Ніколенко Євген Якович,
Інститут терапії АМН України, м.Харків,
заступник директора з наукової роботи
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Латогуз Іван Кіндратович,
Харківський державний медичний університет,
завідувач кафедри внутрішніх хвороб, СМ і ЛФК;
кандидат медичних наук, доцент
Шустваль Микола Федорович,
Харківський інститут удосконалення лікарів,
завідувач кафедри клінічної кардіології і
функціональної діагностики
Провідна установа: Український науково-дослідний інститут
кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска
МОЗ України, відділення атеросклерозу
і хронічної ішемічної хвороби серця, м.Київ
Захист дисертації відбудеться “ 28 ” січня 1999 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті за адресою:310022, м.Харків, пр.Леніна, 4.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного
медичного університету (310022, м.Харків, пр.Леніна, 4).
Автореферат розісланий “18” грудня 1998 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
доцент Овчаренко Л.І.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Хронічна недостатність кровообігу (ХНК) є однією з провідих проблем сучасної кардіології. Вона характеризується виснаженням резервних можливостей міокарда та системних компенсаторних механізмів. В її розвитку ведучу роль відіграють порушення нейрогуморальних і клітинно-метаболічних систем регуляції (Мала Л. Т., 1997).
Незважаючи на досягнення останніх років у вивченні патофізіології хронічної недостатності кровообігу, синтезу нових груп препаратів, більш коректного застосування традиційних лікарських засобів, вона залишається однією з найбільш розповсюджених причин серцево-судинної захворюванності й смертності в усьому світі (Yusuf G., Lonn E. M., 1994; Pfeffer M. A., 1996).
Особлива увага дослідників приділяється вивченню електрокардіофізіологічної активності для визначення чітких критеріїв функціонального стану міокарда засобами ЕКГ - високого підсилення, спектрально-тимчасового картування, оцінки варіабельності серцевого ритму, що має важливе значення як для розуміння патогенетичних механізмів, так і для розробки раціональних шляхів фармакологічної корекції хронічної недостатності кровообігу (Beny J. L., Brunet P. C., 1994; El–Sherif N., 1995).
Порушення, що виявляються при електрокардіофізіологічних дослідженнях, відіграють провідну роль для розуміння патогенезу ХНК. В зв'язку з цим дослідження впливу лікарських препаратів на електричну активність міокарда буде сприяти комплексному розумінню патогенетичних механізмів ХНК і вдосконаленню фармакологічної корекції недостатності кровообігу.
Важливим в оцінці клінічного й прогностичного значення ХНК і розширенні можливостей її диференційованої терапії є вивчення характеру дисфункції лівого шлуночка (ЛШ). Поняття дисфункції ЛШ асоціювалось раніш лише зі зміною скоротливої функції міокарда та зниженням фракції викиду. Встановлено, що серцева недостатність майже завжди включає компонент діастолічної дисфункції, а у деяких хворих (гіпертрофічною кардіоміопатією, на ішемічну хворобу серця (ІХС) з артеріальною гіпертонією) вона є основною функціональною патологією. В зв'язку з цим доцільно виявляти діастолічну дисфункцію для її медикаментозної корекції.
Застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) виходить на ведуче місце в терапії хворих хронічною недостатністю кровообігу. По результатам багатоцентрових досліджень (SOLVD, 1991, 1992; SAVE, 1992; CONSENSUS, 1987 та ін.) ці препарати сприяють зменшенню загальної летальності та частоти смерті від хронічної недостатності кровообігу, в тому числі і у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (AIRE, 1993; TRACE, 1995 та ін.).
Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту знайшли широке застосування в лікуванні хронічної недостатності кровообігу, оскільки вони регулюють порушені нейрогуморальні взаємовідносини в організмі, симпатоадреналову, ренін-ангіотензин-альдостеронову системи та калікреїн-кінінову систему, а також є периферичними вазодилататорами змішаного типу.
Слід відзначити, що методи прогнозу та ефективності терапії ХНК, які застосовуються в теперешній час, кількісно не враховують електрофізіологічні властивості міокарда. Не розроблені диференційні підходи до фармакотерапії ХНК інгібіторами АПФ на підставі вихідного стану електрофізіологічної активності міокарда.
Виявлення ефектів терапії інгібіторами АПФ при ХНК на електрофізіологічний стан міокарда та параметри нейрогуморальної активності представляють науковий та практичний інтерес в кардіології, що і стало предметом даного дослідження.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Вибраний напрямок досліджень пов'язаний з науковою діяльністю та входить до тематичного плану Інституту терапії АМН України, як фрагмент науково-дослідницької роботи: “Вивчити патогенетичне значення та розробити критерії діагностики та прогнозування серцевої недостатності у хворих на ішемічну хворобу серця та розробити й запропонувати патогенетичні схеми її медикаментозного лікування із застосуванням інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ” – Рег.№ 0197U008307.
Мета і задачі дослідження.
Метою роботи є підвищення ефективності лікування ХНК на підставі оцінки електрофізіологічних властивостей міокарда та кардіогемодинаміки, взаємозв'язку їх з нейрогуморальними механізмами в процесі терапії інгібіторами АПФ.
Для досягнення цієї мети були поставлені наступні задачі:
Оцінити систолічну та діастолічну функції міокарда способами спектрального аналізу електрофізіологічних показників і доплерехокардіографії у осіб групи контроля й у хворих на ХНК.
Сформулювати узагальнені інтегральні електрофізіологічні критерії ранньої діагностики ХНК.
Провести комплексну оцінку впливу інгібіторів АПФ на електрофізіологічні властивості міокарда та діастолічну функцію лівого шлуночка.
Визначити взаємозв'язок між показниками електрофізіологічної та нейрогуморальної (вазопресин, ендотелін-1, ПНУФ) активності в динаміці лікування інгібіторами АПФ хворих на ХНК.
Визначити ефективність лікування ХНК інгібіторами АПФ в індивідуально підібраних дозах з урахуванням встановлених діагностичних критеріїв.
Наукова новизна одержаних результатів.
Виявлено залежність діастолічної та систолічної дисфункції міокарда лівого шлуночка по даним спектрального аналізу електрофізіологічних досліджень та доплерехокардіографії від тяжкості клінічного перебігу ХНК.
Розроблено інтегральні діагностичні критерії на основі узагальненої нормованої спектральної потужності.
Запропонована модель оцінки показників спектральної доплер-ехокардіографії в нормі та при ХНК різного ступеня тяжкості.
Встановлено особливості зміни показників трансмітрального кровобігу та ехокардіографії в динаміці лікування ХНК інгібіторами АПФ у зіставленні з ефективністю базисної терапії.
Вперше визначено за допомогою спектрального аналізу критерії індивідуальної оцінки прогнозу та ефективності терапії ХНК інгібіторами АПФ.
Практичне значення одержаних результатів.
Встановлена важлива практична роль визначення діастолічної дисфункції та електрофізіологічних властивостей міокарда у хворих на ХНК, їхній взаємозв'язок з нейрогуморальними параметрами, що дозволяє підвищити якість ранньої діагностики.
Розроблені методики й критерії дозволяють клініцисту об'єктизувати прогноз та ефективність лікування.
Запропоновані діагностичні критерії оцінки стану міокарда можуть бути рекомендовані для практичного використання в комп'ютерних кардіологічних системах.
Результати проведеного дослідження впроваджені у практичну роботу клініки Інституту терапії АМН України, лікувальних закладів Міністерства Внутрішніх Справ (МВС) України: поліклініки управління МВС м.Харкова, поліклініки та госпіталю управління МВС м. Донецька та області, поліклініки та госпіталю управління МВС м. Івано-Франківська та області; лікувально-профілактичних закладів МОЗ України: Куп'янської центральної районної лікарні Харківської області та Добропільської центральної районної лікарні Донецької області .
Особистий внесок здобувача.
Самостійно здійснювала обстеження та підбір хворих на ХНК з використанням клініко-інструментальних та лабораторних методів, підбір діференційованої терапії та контроль за ефективністю лікування.
Застосовувала такі методи дослідження хворих: доплерехокардіографію, визначення концентрації в плазмі крові вазопресину, ПНУФ, ендотелiну-1 радiоiмунологiчним методом, визначення iндивiдуальнoї терапевтично ефективної дози препарату клiнiко-iмунологiчним методом Т-активного розеткоутворення та визначення узагальнених інтегральних електрофiзiологiчних параметрiв мiокарда за допомогою комп'ютерної електрокардiографiї та iнше.
Автор особисто визначала мету та планувала завдання дослiдження, проводила аналiз та математичну обробку отриманих результатiв з використанням електронно-обчислювальної техніки, оформлювала дисертаційну роботу.
Апробація роботи.
Матеріали дисертації доповідались і обговорювались на науково-практичних конференціях Інституту терапії АМН України (1996-1998), Республіканській науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців “Сучасні фундаментальні та прикладні проблеми в клініці внутрішніх захворювань” (Харків, 1997), на Першому міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (Тернопіль, 1997), Симпозіумі секції СНД міжнародного товариства по вивченню серця (Москва, 1997). Головні положення дисертації були представлені на Всесвітньому конгресі медичної фізики та біомедичної інженерії (Ріо де Жанейро, 1993), на 4 Міжнародній конференції по неінвазивній кардіології (Кіпр, 1993), на XX Конгресі Європейського товариства кардіологів (Відень, 1998).
Результати роботи “Спектральний аналіз ЕКГ в оцінці функціонального стану серця” відзначені Медаллю “За кращу студентську наукову роботу 1993 року”. Автор цієї роботи стала лауреатом премії Національної Академії Наук для студентів вищих учбових закладів 1993 року.
Публікації.
По темі дисертаційної роботи опубліковано 14 робіт, з яких 7 – у наукових журналах, 6 – без співавторів. За матеріалами дисертації отримано патент на винахід “Спосіб оцінки функціонального стану серця” № 2067417.
Структура та обсяг дисертації.
Дисертаційна робота викладена на 190 сторінках машинописного тексту й складається з вступу, 3 розділів, що включають огляд літератури, власні дослідження, обговорення отриманих результатів, а також висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Бібліографічний покажчик містить 352 джерела, з них 65 - на українській та російській мовах, 282 зарубіжних джерел. Робота ілюстрована 13 рисунками (обсягом 13 стор.) та 15 таблицями (обсягом 10 стор.).
ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал і методи дослідження.
Об'єктом дослідження були 118 хворих з хронічною недостатністю кровообігу, які знаходились на обстеженні та лікуванні в клініці Інституту терапії АМН України. Серед них було 98 чоловіків (83%) і 20 жінок (17%) у віці від 33 до 74 років. Середній вік обстежених становив 54,2 4,8 року. Контрольну групу склали 26 практично здорових осіб у віці від 25 до 52 років (середній вік 407 років).
За класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA) ознаки недостатності кровообігу I функціонального класу (ФК) визначалися у 28 хворих (23%), II - у 67 (57%), III - у 23 хворих (20%). Тривалість ХНК у 76 (64%) хворих була до 5 років, а у 42 (36%) - понад 5 років.
ХНК розвилась внаслідок ІХС у 38 хворих (32%), ІХС з постінфарктним кардіосклерозом (давність останнього гострого інфаркта міокарда - не менш одного року) у 37 хворих (32%), у 13 хворих (11%) внаслідок гіпертонічної хвороби, у 24 (20%) - гіпертонічної хвороби на фоні ІХС, дилатаційної кардіоміопатії у 6 хворих (5%).
При аналізі чинників ризику ХНК найбільш часто зустрічалися: гіперліпідемії (18%), тривалий стаж ІХС (42%), перенесені інфаркти міокарда (31%), в тому числі поєднання декількох чинників. Серед шкідливих звичок найбільш часто зустрічалися паління - 61 людина (52%), загальний стаж паління варіював у межах від 7 до 41 року (212 року), середня кількість випалених за добу сигарет склала 12,34,0. Вживання алкоголя в анамнезі життя простежувалось у 81 (69%) хворого. Ожирінням (індекс Кетле > 30,0) страждало 13 чоловік (11%), цукровим діабетом 4 (3%) хворих, малорухомий спосіб життя вели 59 (50%) хворих.
В наше дослідження не включалися хворі з хронічною недостатністю кровообігу понад ІІІ ФК, з супровідними захворюваннями, що могли б суттєво вплинути на прогноз і вимагали спеціального медикаментозного лікування: з вираженими порушеннями ритму, резистентною артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом важкого перебігу, активною фазою ревматизму.
Всі хворі були ретельно клінічно обстежені. Функціональний стан міокарда оцінювали способом спектрального аналізу енергетичного рівня міокарда на інтервалах деполяризації та реполяризації (Мала Л.Т. й співавт., 1996) з реєстрацією морфологічних елементів ЕКГ, з наступним виділенням інтервалів P-Q+QRS та ST-T+T-P, визначенням діагностичного критерію (Дк). При значенні Дк, рівним або меншим 0,4, а також рівним або більшим 0,6 міркують про порушення функціонального стану міокарда. Додатково виділені інтервали ЕКГ використовували для визначення критерію енергетичного рівня міокарда, тобто потенційної дієздатності серця. Інтервал P-Q+QRS характеризує тривалість збудження передсердь та шлуночків серця на стадії деполяризації, інтервал ST-T+T-P - тривалість розслаблення міокарда передсердь, шлуночків на стадії реполяризації.
Гемодинамічні параметри оцінювали методом ехокардіографії на апараті “Aloka” SSD-280 (Японія) за загальноприйнятою методикою. Визначали наступні показники: кінцевий діастолічний розмір (КДР), кінцевий діастолічний обєм (КДО), кінцевий систолічний розмір (КСР), кінцевий систолічний обєм (КСО), швидкість циркулярного укорочення волокон міокарда (ШЦУ), ступінь укорочення передньо-заднього розміру лівого шлуночка (СУ), фракція викиду (ФВ), ударний обєм (УО).
Доплерехокардіографію на апараті SIM 5000 Plus (“Biomedica”, Італія) проводили для вивчення стану діастолічної дисфункції лівого шлуночка шляхом оцінки параметрів діастолічного трансмітрального кровобігу (ДТМК). Визначали максимальну швидкість кровобігу раннього діастолічного наповнення ЛШ (М1) та максимальну швидкість кровобігу в систолу передсердя (М2), доплеровський індекс М1/М2. За спектром доплеровських частот ДТМК визначали інтегральну швидкість раннього діастолічного наповнення (E) та інтегральну швидкість пізнього діастолічного наповнення (A), коефіцієнт Е/А.
Індекс індивідуальної чутливості до лікарського препарату (еналаприлу) визначали клініко-імунологічним методом активного розеткоутворення Т-лімфоцитів з еритроцитами барана, наступним обчисленням терапевтично ефективної добової дози (Передерий В.Г., Земсков А.М., Боєчкова Н.Г., 1995).
Вміст ендотеліна-1, передсерднього натрійуретичного фактора (ПНУФ), вазопресина виявляли радіоімунологічним методом за допомогою стандартних наборів фірми DRG (США).
Всі результати дослідження були оброблені за допомогою методу варіаційної статистики на персональному комп'ютері з обчисленням середньої величини М, середньоквадратичного відхилення , середньої помилки середньої величини m, критерію вірогідності t, значення вірогідності р. Відмінності між показниками, що порівнюються, зізнавались вірогідними, якщо значення імовірності було більшим або рівно 95% (р<0, 05).
Результати досліджень.
Встановлено, що використаний в роботі енергетичний підхід при спектральному аналізі ЕКГ дозволив запропонувати ефективний алгоритм обробки у вигляді нормованої узагальненої спектральної потужності морфологічних елементів двох інтервалів: P-Q+QRS та ST-Т+T-P. Математична суть спектрального аналізу щодо ЕКГ представляється слідуючим чином: вважаємо ЕКГ функцією часу E (t+tz), яка повторюється кожний кардіоцикл, тривалістю tz. Відомо, що складну періодичну функцію (до якої відноситься ЕКГ) можна розкласти на прості періодичні функції (гармоніки) і представити у вигляді ряду Фурє.
Представлення спектральної потужності у відносних одиницях дало можливість зіставити різні ЕКГ. Значення потужності 2-ї гармоніки найменші у пациєнтів без порушень функціонального стану (0,03-0,037), більші у хворих на ІХС (0,051-0,061) і найбільші при гіпертонічній хворобі (0,142 - 0,147). Подібне співвідношення потужностей, але з меншими значеннями спостерігали на 1 та 6-й гармоніках. Отже, інформація про потужність, що міститься в 1, 2 та 6-й гармоніках, дозволяє судити не тільки про відсутність або наявність порушень функціонального стану серця, але й дозволяє проводити диференційну діагностику.
Виявлена висока інформативність значень потужності 2-ї гармоніки інтервалу P-Q+QRS, що дозволило сформулювати електрофізіологічний спектральний критерій (ЕФСК).
Отримані суттєво малі значення потужностей на високих гармоніках (частотах), особливо на інтервалі ST-Т+T-P, як у здорових, так і у хворих показали, що процеси деполяризації та особливо реполяризації з енергетичної точки зору є низькочастотними процесами.
Аналіз ЕКГ на базі запропонованих енергетичних спектральних характеристик дозволяє одержати важливу додаткову кількісну діагностичну інформацію про розповсюдження збудження й електрофізіологічні властивості міокарда, сприяє підвищенню якості об'єктивної оцінки функціонального стану серця та дозволяє вчасно виявляти ранні стадії порушення серцевої діяльності.
При дослідженні систолічної функції міокарда були знижені ФВ, СУ, ШЦУ (р<0,05); збільшені КСО, КДО (р<0,05). При дослідженні діастолічної функції відзначено зниження швидкості раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка, коефіцієнтів М1/М2 та Е/А, тобто підвищена “жорсткість” міокарда лівого шлуночка. Низькі величини Е/А частіш зустрічали у хворих з гіпертрофією міокарда лівого шлуночка, причому ступінь зниження співвідношення Е/А не залежав від величини маси міокарда. У хворих на ХНК ІІ ФК діастолічну дисфункцію лівого шлуночка нерідко спостерігали й за відсутністю змін параметрів центральної гемодинаміки.
Отримані результати свідчать про взаємозв'язок тяжкості ХНК та міри діастолічної дисфункції ЛШ. З наростанням тяжкості ХНК у хворих спостерігали вірогідне зниження максимальної швидкості раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка (М1), індексу М1/М2, коефіцієнту Е/А. Важливо відзначити, що майже у 18% хворих ХНК II функціонального класу діастолічну дисфункцію ЛШ спостерігали за відсутністю змін показників центральної гемодинаміки, що відповідає даним літератури (Konstam M. A., et al., 1994; Sutton M. S. J., Pfeffer M. A., et al., 1996).
У рамках даної роботи було проаналізовано взаємозв'язок між показниками ДТМК, що характеризують діастолічну функцію ЛШ, та віком пацієнтів та осіб групи контролю. За результатами виявлено наступну закономірність: зі збільшенням віку обстежених спостерігали суттєве зниження максимальної швидкості потоку бистрого наповнення, зниження середнього уповільнення потоку бистрого наповнення ЛШ, зменшення співвідношення М1/М2 та Е/А. Це можна пояснити розвитком сполучнотканинного фіброза структур серця при старінні, в тому числі у здорових осіб.
У проведеному дослідженні вивчено вплив базисної терапії та інгібіторів АПФ у 109 хворих ХНК II-III ФК (NYHA).
В динаміці лікування інгібітором АПФ еналаприлом на фоні базисної терапії обстежено 63 хворих (48 чоловіків та 15 жінок; середній вік 54,36,1 року). При цьому ХНК II ФК діагностовано у 36 хворих, III ФК - у 27. З метою порівняння ефективності інгібітора АПФ 46 хворим було призначено лише базисну терапію ХНК. Порівнювальні групи не мали значних відмінностей по ступеню тяжкості ХНК, статі, віку, рівню артеріального тиску.
Лікування проводили шляхом перорального прийому препарату в межах встановлених разових і добових доз, індивідуально підібраних кожному обстеженному з урахуванням клініко-імунологічного індексу індивідуальної чутливості до препарату. Так еналаприл застосовували в дозі 2,5-20 мг/добу в 1 або 2 прийома. Курс лікування складав 4 тижні.
Внаслідок проведеного курсу лікування з використанням еналаприла (група І) I ФК визначався у 34 хворих, II ФК - у 24, III ФК - у 5 хворих. Перехід до більш кращого ФК спостерігали у 56 (88,9%) хворих.
В групі хворих, що одержували тільки базисну терапію (група II), перехід в більш кращий ФК відбувся у 37 (80,4%) хворих.
При вивченні внутрішньосерцевої гемодинаміки методом кількісної ехокардіографії спостерігали тенденцію до зниження КДР на 3,8% і КСР на 2,9% (р>0,05). Паралельно з ними зменшувались і обємні показники КДО на 5,6% (р>0,05) і КСО на 12,4% (р<0,05), що обєктивізує поліпшення умов функціювання міокарда при застосуванні інгібіторів АПФ. Відзначено також невірогідне збільшення ФВ, СУ і ШЦУ.
Під впливом еналаприла (табл.1) відбулося вірогідне збільшення співвідношення Е/А, що свідчить про поліпшення діастолічної функції міокарда лівого шлуночка хворих на ХНК внаслідок курсового лікування, а також суттєве збільшення доплеровського індексу М1/М2, максимальної швидкості раннього діастолічного наповнення ЛШ (М1) (хворих з рестриктивним типом потоку не було, мітральна регургітація була відсутня).
Таблиця 1 - Вплив еналаприла на показники трансмітрального кровобігу (M±m) у хворих на ХНК без мітральної регургітації
|
Функціональний клас (NYHA) |
|||||
|
Показник |
Контроль-на група |
II (n=36) |
III (n=27) |
||
|
(n=26) |
До лікування |
Після лікування |
До лікування |
Після лікування |
|
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|
Максимальна швидкість раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка (М1), см/с |
79,44±3,00 |
62,3±2,31 |
68,21±1,30 |
59,17±6,29 |
64,94±1,35 |
|
Максимальна швидкість кровобігу в систолу передсердя (М2), см/с |
68,34±3,81 |
71,40±5,1 |
74,40±4,1* |
83,34±6,75 |
90,2±5,24** |
|
Доплеровський індекс М1/М2, усл. од. |
1,19±0,07 |
0,87±0,09 |
0.91±0,09* |
0,71±0,10 |
0,72±0,10** |
|
Коефіцієнт Е/А, усл. од. |
1,65±0,08 |
0,95±0,12 |
1,56±0,19* |
0,86±0,11 |
1,16±0,17** |
Примітка. Вірогідність відмінності показників до та після лікування:
*- p <0, 05; ** - p < 0,01
Встановлено вплив еналаприла на спектральні характеристики ЕКГ у хворих, що вказує, з одного боку, на можливості способу спектральної ЕКГ в оцінці терапевтичної дії, з іншого боку, на можливість прогнозування ефективності вибраного засобу лікування з допомогою спектральних електрофізіологічних характеристик.
Оцінку інформативності ЕФСК, його чутливість в динаміці лікування визначали за допомогою відносного показника , що являє собою відношення у відсотках різності значень ЕФСК перед та після лікування до його значення до лікування. На підставі цього використовували в якості прогностичного показника оцінки ефективності лікування, що видно з даних табл. 2.
Таблиця 2 - Прогностична оцінка (показник ефективності лікування еналаприлом в %) на прикладі вибірки групи хворих на ХНК ІІ-ІІІ ФК по діагностичному електрофізіологічному спектральному критерію
|
Хворий |
Значення критеріїв |
||
|
Код |
Клінічний діагноз |
Стан |
ЕФСК |
|
До лікування |
0,122 |
||
|
10 |
ІХС. Стабільна стенокардія ІІ ФК. Гіпертонічна хвороба ІІ ст. ХНК ІІ ФК |
Після лікування |
0,066 |
|
Показник ефективності,% |
=45,9 |
||
|
До лікування |
0,057 |
||
|
21 |
ІХС.Постінфарктний кардіосклероз. ХНК ІІ ФК |
Після лікування |
0,048 |
|
Показник ефективності,% |
=15,8 |
||
|
До лікування |
0,059 |
||
|
25 |
ІХС. Стабільна стенокардія ІІ ФК. ХНК ІІ ФК |
Після лікування |
0,034 |
|
Показник ефективності,% |
=42,4 |
||
|
До лікування |
0,17 |
||
|
31 |
ІХС. Прогресивна стенокардія напруги. ХНК ІІІ ФК |
Після лікування |
0,127 |
|
Показник ефективності,% |
=25,3 |
Таким чином, за допомогою показника ефективності лікування відкривається можливість спостереження за динамікою лікування еналаприлом, прогнозувати його ефективність, використовувати як експрес-пробу впливу лікарського препарату.
Продемонстроване в роботі значне покращення після 4-тижневої терапії еналаприлом спектральних показників ЕКГ може бути пов'язане з поліпшенням електрофізіологічних властивостей міокарда внаслідок відновлення коронарної перфузії та функцій ішемізованого (у хворих на ІХС), але життєздатного міокарда.
Одержані результати свідчать про те, що прогресування тяжкості клінічних проявів ХНК супроводжується порушенням механізмів нейрогуморалоної регуляції. Рівень ендотеліна-1 виявили вище у більшості хворих на ХНК при порівнянні з контрольною групою. Вміст ендотеліна-1 збільшувався по мірі нарощування тяжкості ХНК. Підвищення плазмового рівня ендотеліна-1 надає умови до розвитку вазоспазма, тромбоутворення і процесів проліферації, що ведуть до порушення функції серця.
Аналіз концентрації ПНУФ у обстежених хворих дозволив виявити, що по мірі прогресування тяжкості клінічних проявів ХНК відмічається збільшення рівня ПНУФ в плазмі хворих, що можна розглядати як важливий компенсаторний механізм у патогенезі ХНК.
Внаслідок проведеного кореляційного аналізу між вмістом ПНУФ і тяжкістю ХНК виявлено високодостовірний позитивний середньої сили (r=+0,59; p<0,01) зв'язок між цими параметрами.
Виявлено кореляційний зв'язок між рівнем ПНУФ і величиною СУ (r=+0,54; p<0,01). Позитивна кореляція рівня ПНУФ і СУ, що відбиває насосну функцію лівого шлуночка, свідчить про залежність вмісту ПНУФ від підсилення роботи компенсаторного механізму Франка-Старлінга у відповідності з підвищенням переднавантаження.
Вміст ПНУФ корелював з доплеровським коефіцієнтом Е/А (r=-0,41; p<0,05) співвідношення інтегралів швидкостей раннього і пізнього діастолічного наповнення лівого шлуночка.
Під дією лікування еналаприлом (табл.3) відбулося суттєве зниження плазмової концентрації вазопресина на 24% (p<0,01), ендотеліна-1 на 21,7% (p<0,05) і ПНУФ на 27,3% (p<0,01). На фоні базисної терапії вірогідно зменшився лише рівень ПНУФ на 22,3% (p<0, 01).
Зниження активності ендотеліна-1 і вазопресина при терапії інгібітором АПФ сприяє дилатації кровоносних судин, шляхом чого поліпшується кровообіг і зменшується периферичний судинний опір та артеріальний тиск.
Таблиця 3 - Динаміка показників нейрогуморальної регуляції у хворих на ХНК в групах терапії (M±m)
|
Показник |
Еналаприл +базисна терапія n=63 |
Базисна терапія n=46 |
||
|
До лікування |
Після лікування |
До лікування |
Після лікування |
|
|
вазопресин, нг/л ендотелін-1, нг/л ПНУФ, пмоль/л |
7,32±0,54 17,26±1,36 18,37±1,32 |
5,56±0,21** 13,51±1,24* 13,36±1,05** |
7,28±0,89 16,85±1,23 18,69±1,63 |
6,01±0,52 14,36±1,14 14,52±0,89* |
Примітка. Вірогідність відмінностей показників до та після лікування:
- p<0, 05; ** - p<0, 01
Виявлено наступні вірогідні кореляції (рис.1) між змінами параметрів нейрогуморальної активності і показниками гемодинаміки в процесі лікування інгібіторами АПФ: між динамікою вазопресина і КСО (r=+0,59; p<0,01), вазопресина і СУ (r=+0,42; р<0,05); ендотеліна-1 і ФВ (r=-0,47; р<0,05), ПНУФ і КДО (r=+0,61; р<0,01), ПНУФ і ФВ (r=-0,36; р<0,05), ПНУФ і СУ (r=+0,32; р<0,05).
Визначено кореляційні зв'язки між динамікою ПНУФ і змінами показників діастолічної функції лівого шлуночка при лікуванні еналаприлом: між змінами ПНУФ і співвідношення Е/А (r=-0,32; p<0,05) інтегралів швидкостей раннього і пізнього наповнення лівого шлуночка. З цього слідує, що порушення діастолічної функції лівого шлуночка сприяє стимуляції секреції ПНУФ, тоді як нормалізація вмісту ПНУФ під дією еналаприла асоціювалася з поліпшенням діастолічної функції лівого шлуночка.
Індивідуальний аналіз виявив, що найбільшу ефективність інгібіторів АПФ відмічали у хворих з більш високим вихідним ступенем змін показників нейрогуморальної регуляції.
Аналіз взаємозв'язку змін показників нейрогуморальної регуляції та ЕФСК виявив наступні вірогідні кореляційні зв'язки: між динамікою ПНУФ й ЕФСК, вазопресина й ЕФСК (r=+0,39; p<0,05), ендотеліна-1 й ЕФСК (r=+0,42; p<0,05).
Рис 1. Асоціації між параметрами нейрогуморальної активності та гемодинаміки в процесі лікування еналаприлом хворих на ХНК
Позитивний середньої сили кореляційний зв'язок
Позитивний слабкий кореляційний зв'язок
Негативний слабкий кореляційний зв'язок
Одержані результати свідчать про специфічність змін показників нейрогуморальної активності (вазопресина, ендотеліна-1, ПНУФ) по відношенню до характеристик спектральної потужності на різних частотах на інтервалах деполяризації та реполяризації і демонструють певну залежність механізмів нейрогуморальної регуляції з електрофізіологічним станом міокарда в ході лікування інгібіторами АПФ.
ВИСНОВКИ
Запропоновані енергетичні спектральні характеристики дозволяють на інтервалах деполяризації та реполяризації сформулювати інтегральні критерії, що оцінюють функціональний стан міокарда.
Висока інформативність значень спектральної потужності дає можливість визначити індивідуальні показники ефективності лікування.
Кількісні характеристики електрофізіологічної активності міокарда і доплерехокардіографічні параметри у хворих на ХНК корелюють з нейрогуморальними показниками (плазмовим рівнем вазопресина, ендотеліна-1, ПНУФ).
Ефект впливу інгібіторів АПФ на електрофізіологічні параметри міокарда визначали їх дією на нейрогуморальні показники.
Тестування інгібіторів АПФ методом доплерехокардіографії шляхом оцінки діастолічного трансмітрального кровобігу сприяє оптимальному призначенню лікарських препаратів і профілактиці недостатності кровообігу.
Ефективність призначення інгібіторів АПФ з урахуванням клініко-імунологічного індексу індивідуальної чутливості до препарату у хворих на ХНК, що супроводжується значним потенціюванням дії базисної терапії, полягає в синергізмі їх впливу на параметри гемодинаміки, електричної та нейрогуморальної активності.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
З метою підвищення якості об'єктивної оцінки функціонального стану міокарда на ранніх стадіях ХНК та ефективності терапії доцільно застосовувати аналіз ЕКГ на базі спектральних характеристик.
Для диференційованого лікування хворих на ХНК інгібіторами АПФ раціонально використовувати розроблені інтегральні електрофізіологічні спектральні діагностичні критерії та прогностичний критерій оцінки ефективності лікування ( ).
На користь сприятливого прогнозу терапії ХНК інгібіторами АПФ є дані, які свідчать про поліпшення параметрів діастолічної функції лівого шлуночка. Оцінку параметрів трансмітрального кровобігу необхідно проводити з метою ранньої діагностики недостатності кровообігу.
В комплекс фармакотерапевтичних засобів при лікуванні ХНК рекомендується включати інгібітор АПФ (еналаприл) в індивідуально підібраних терапевтично ефективних дозах під контролем електрофізіологічних параметрів.
СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
Лурье С.З. Влияние эналаприла на систолическую и диастолическую функции левого желудочка при хронической сердечной недостаточности // Український кардіологічний журнал.-1998.-№4.-С.24-25.
Лурье С.З, Корж А.Н., Николенко Е.Я. Изменения уровня предсердного натрийуретического фактора под влиянием эналаприла у больных с хронической сердечной недостаточностью // Український кардіологічний журнал.-1998.-№7-8.-С.65-67.
Корж А.Н., Лурье С.З. Влияние ингибиторов ангиотензинпре-вращающего фермента на нейрогуморальные механизмы при хронической сердечной недостаточности //Український кардіологічний журнал.- 1998.- №9.-С.63-64.
Корж А.Н., Лурье С.З. Особенности влияния ингибитора ангиотензин-превращающего фермента берлиприла на нейрогуморальные механизмы при хронической недостаточности кровообращения // Вестник проблем биологии и медицины.-1998.-№17.-С.37-39.
Лурье С.З. Значение спектральной допплерэхокардиографии в диаг-ностике и оценке эффективности лечения эналаприлом больных с хронической недостаточностью кровообращения // Матеріали XIV З’їзду терапевтів України.-Київ, 1998.-С.188-191.
Лурье С.З., Корж А.Н., Николенко Е.Я. Коррекция берлиприлом плазменного уровня предсердного натрийуретического фактора у больных хронической недостаточностью кровообращения // Вестник проблем биологии и медицины.-1998.-№19.-С.63-66.
Лурье С.З. Возможности спектрального анализа ЭКГ для оценки функционального состояния сердца // Врачебная практика. - 1998. -N4.- С.5-14.
Лурье С.З. Спектральный анализ ЭКГ в оценке функционального состояния сердца // Вестник проблем современной медицины.-1994.-Вып.2.-С.88-94.
Лурье С.З. Применение спектрального анализа ЭКГ для оценки функционального состояния сердца // Клиническая фармакология и терапия: Сб. научн. трудов ХГМУ. - Харьков, 1994.-С.99-105.
Лурье С.З. Электрофизиологические критерии оценки функционального состояния миокарда у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Современные проблемы клиники внутренних болезней: Сб. научн. трудов к 120-летию кафедры госпитальной терапии ХГМУ. - Харьков, 1997.-С.151-158.
Лурье С.З., Лурье З.Я. Спектральный анализ ЭКГ // Медицина сегодня и завтра: Сб. научн. трудов ХГМУ. - Харьков, 1996.- С.33-35.
Лурье С.З., Корж А.Н., Николенко Е.Я. Оптимизация лечения хрони-ческой недостаточности кровообращения // Медицина сегодня и завтра: Сб. научн. трудов ХГМУ. - Харьков, 1998. - Вып.3. - С.30-31.
Пат. 2067417 РФ, МКИ А 61 В 5/0452. Способ оценки функционального состояния сердца / Малая Л.Т., Цыганков А.И., Лурье С.З., Лурье З.Я.; Украинский НИИ терапии (Украина).-N5062487/14; Заявл.18.09.92; Oпубл.10.10.96; Бюл.N 26.-3с.
L.T. Malaya, A.N. Korzh, L.B. Balkovaya, S.Z.Lourye, A.V. Zhmuro. The effect of ACE inhibition on endothelin-1 and insulin in patients with angina pectoris // 20th Congress of the European Society of Cardiology.-Vienna, 1998.- European Heart Journal.-1998.-Vol.19.-P.301.
Лурє С.З. Електрофізіологічні та гемодинамічні ефекти інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту у хворих на хронічну недостатність кровообігу. - Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. – Харківський державний медичний університет, Харків, 1998.
Дисертація присвячена вивченню електрофізіологічних властивостей міокарда та кардіогемодинаміки, взаємозв'язку їх з нейрогуморальними механізмами при лікуванні хворих на ХНК інгібіторами АПФ. В результаті проведених досліджень запропоновано енергетичні спектральні характеристики, що дозволили сформулювати інтегральні критерії на інтервалах деполяризації та реполяризації для оцінки функціонального стану міокарда й ефективності лікування. Встановлено, що ефект впливу інгібіторів АПФ на електрофізіологічні параметри міокарда пов'язаний з їх дією на нейрогуморальні показники. Доведено, що ефективність інгібіторів АПФ, призначених з урахуванням індексу індивідуальної чутливості до лікарського препарату, при ХНК, що супровождується значним потенціюванням дії базисної терапії, полягає в синергізмі їх впливу на показники діастолічної функції лівого шлуночка, електричної та нейрогуморальної (ПНУФ, вазопресин, ендотелін-1) активності.
Ключові слова: діастолічний трансмітральний кровобіг, діастолічна дисфункція, ендотелін-1, ПНУФ, вазопресин, спектральний аналіз ЕКГ, інтегральні електрофізіологічні критерії, хронічна недостатність кровообігу, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту.
Лурье С.З. Электрофизиологические и гемодинамические эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при хронической недостаточности кровообращения. - Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардиология. Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 1998 г.
Диссертация посвящена изучению электрофизиологических свойств миокарда и кардиогемодинамики, взаимосвязи их с нейрогуморальными механизмами при лечении больных с хронической недостаточностью кровообращения ингибиторами АПФ.
Нарушения, выявляемые при электрокардиофизиологических исследованиях, играют важную роль для понимания патогенеза ХНК. В связи с этим исследования влияния лекарственных препаратов на электрическую активность миокарда способствуют комплексному пониманию патогенетических механизмов ХНК и совершенствованию фармакологической коррекции недостаточности кровообращения.
Целью работы явилось повышение эффективности лечения ХНК на основании оценки электрофизиологических свойств миокарда и кардиогемодинамики, взаимосвязи их с нейрогуморальными механизмами в процессе терапии ингибиторами АПФ.
В работе оценены систолическая и диастолическая функции миокарда методами спектрального анализа электрофизиологических показателей и допплерэхокардиографии в норме и у больных ХНК; сформулированы обобщенные интегральные электрофизиологические критерии ранней диагностики ХНК; проведена комплексная оценка влияния ингибиторов АПФ на электрофизиологические свойства миокарда и диастолическую функцию левого желудочка; определена взаимосвязь между показателями электрофизиологической и нейрогуморальной (вазопрессин, эндотелин-1, ПНУФ) активности в динамике лечения ингибиторами АПФ больных ХНК; также определена эффективность лечения ХНК ингибиторами АПФ в индивидуально подобранных дозах с учетом установленных диагностических критериев.
Объектом исследования были 118 больных с ХНК, находившихся на обследовании и лечении в клинике Института терапии АМН Украины. Среди больных было 98 мужчин (83%) и 20 женщин (17%) в возрасте от 33 до 74 лет. Средний возраст обследованных составил 54,2±4,8 года. По классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) признаки недостаточности кровообращения I функционального класса определялись у 28 больных (23%), II - у 67 больных (57%), III - у 23 больных (20%). Длительность ХНК у 76 (64%) больных была до 5 лет, а у 42 (36%) больных - свыше 5 лет. Контрольную группу составили 26 практически здоровых лиц в возрасте от 25 до 52 лет (средний возраст 40±7 лет).
Установлено, что после проведенного курса лечения с использованием эналаприла (группа І) I ФК определен у 34 больных, II ФК - у 24 больных, III ФК - у 5 больных. Переход к более низкому ФК наблюдался у 56 (88,9%) больных. В группе больных, получавших только базисную терапию (группа II), переход в более легкий ФК произошел у 37 (80,4%) больных.
В результате проведенных исследований предложены энергетические спектральные характеристики, позволившие сформулировать интегральные критерии на интервалах деполяризации и реполяризации для оценки функционального состояния миокарда и эффективности лечения.
При изучении внутрисердечной гемодинамики методом количественной эхокардиографии наблюдалась тенденция к снижению КДР и КСР. Параллельно с ними уменьшаются и объемные показатели КДО и КСО, что объективизирует улучшение условий функционирования миокарда при применении ингибиторов АПФ. Отмечено также недостоверное увеличение ФВ, СУ и СЦУ.
Под влиянием эналаприла произошло достоверное увеличение соотношения Е/А, что свидетельствует об улучшении диастолической функции миокарда левого желудочка больных ХНК в результате курсового лечения, а также существенное увеличение допплеровского индекса М1/М2, максимальной скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ (М1) (больных с рестриктивным типом потока не было, митральная регургитация отсутствовала).
Под действием лечения эналаприлом произошло существенное снижение плазменной концентрации вазопрессина, эндотелина-1 и ПНУФ. На фоне базисной терапии достоверно уменьшился лишь уровень ПНУФ.
Снижение активности эндотелина-1 и вазопрессина при терапии ингибитором АПФ способствует дилатации кровеносных сосудов, посредством чего улучшается кровоток и уменьшается периферическое сосудистое сопротивление и артериальное давление.
Индивидуальный анализ выявил, что наибольшая эффективность ингибиторов АПФ отмечалась у больных с более высокой исходной степенью изменений показателей нейрогуморальной регуляции.
Полученные результаты свидетельствуют о специфичности изменений показателей нейрогуморальной активности (вазопрессина, эндотелина-1, ПНУФ) по отношению к характеристикам спектральной мощности на разных частотах на интервалах деполяризации и реполяризации, и демонстрируют определенную зависимость механизмов нейрогуморальной регуляции и электрофизиологического состояния миокарда в ходе лечения ингибиторами АПФ.
Доказано, что эффективность ингибиторов АПФ, назначенных с учетом индекса индивидуальной чувствительности к лекарственному препарату, сопровождющаяся значительным потенцированием действия базисной терапии ХНК, заключается в синергизме их влияния на показатели диастолической функции левого желудочка, электрической и нейрогуморальной (ПНУФ, вазопрессин, эндотелин-1) активности.
Ключевые слова: диастолический трансмитральный кровоток, диастолическая дисфункция, эндотелин-1, ПНУФ, вазопрессин, спектральный анализ ЭКГ, интегральные электрофизиологические критерии, хроническая недостаточность кровообращения, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
Lurye S.Z. Electrophysiologic and Hemodynamic Effects of the Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors in Patients with Chronic Heart Failure.- Manuscript.
Thesis for candidate of medical science degree on speciality 14.01.11 - cardiology. - Kharkiv State Medical University, Kharkiv, 1998.
The dissertation is dedicated to studying of electrophysiologic properties of myocardium and cardiohemodynamics, their intercommunication with neurohumoral mechanisms during treatment of patients with chronic heart failure (CHF) with angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. As a result of the experiments carried out we suggest the power spectral characteristics which make it possible to formulate the integral criteria on intervals of depolarization and repolarization for evaluation of the functional state of myocardium and of treatment efficiency. It was established that the effect of ACE inhibitors in patients with CHF on electrophysiologic properties of myocardium is connected with their action on neurohumoral factors. It was proved that the efficiency of ACE inhibitors in patients with CHF, prescribed with account of the parameters of individual sensivity to a medicine in CHF, is accompanied by a considerable augment of the basic therapy effect and consists in joint of their influence on the parameters of the left ventricle diastolic function, and electrical and neurohumoral (atrial natriuretic peptide, vasopressin, endothelin-1) activity.
Key words: diastolic transmitral circulation, diastolic dysfunction, endothelin-1, atrial natriuretic peptide, vasopressin, spectral analysis of electrocardiogram, integral electrophysiological criteria, chronic heart failure, angiotensin converting enzyme inhibitors.
СКОРОЧЕННЯ
|
А |
- |
інтеграл швидкості періоду пізнього діастолічного наповнення лівого шлуночка |
|
АПФ |
- |
ангіотензинперетворюючий фермент |
|
Дк |
- |
діагностичний критерій |
|
ДТМК |
- |
діастолічний трансмітральний кровобіг |
|
Е |
- |
інтеграл швидкості періоду раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка |
|
ЕКГ |
- |
електрокардіограма |
|
ЕФСК |
- |
електрофізіологічний спектральний критерій |
|
ІХС |
- |
ішемічна хвороба серця |
|
КДО |
- |
кінцевий діастолічний обєм |
|
КДР |
- |
кінцевий діастолічний розмір |
|
КСО |
- |
кінцевий систолічний обєм |
|
КСР |
- |
кінцевий систолічний розмір |
|
ЛШ |
- |
лівий шлуночек |
|
М1 |
- |
максимальна швидкість раннього діастолічного наповнення ЛШ |
|
М2 |
- |
максимальна швидкість кровобігу в систолу передсердя |
|
ПНУФ |
- |
передсердний натрійуретичний фактор |
|
СУ |
- |
ступінь укорочення передньо-заднього розміру ЛШ |
|
УО |
- |
ударний обєм |
|
ФВ |
- |
фракція викиду |
|
ФК |
- |
функціональний клас |
|
ХНК |
- |
хронічна недостатність кровообігу |
|
ШЦУ |
- |
швидкість циркулярного укорочення волокон міокарда |
2. Контрольная работа 3 Лекции Классификация угроз при сетевом взаимодействии
3. Источники государственного конституционного права России
4. і Б~л дипломды~ жобада NEC 78KOR-KG3 о~узертханалы~ стендіне ба~дарламалы~ кешен ж~не методикалы~ н~с~аулы~тар
5. турецкие войны Великая Турецкая война Основной конфликт- Русскотурецкие войны австротурецкие войны по
6. 75. В 1974 г. на УВЗ было выпущено 220 Т72 в дальнейшем темпы производства росли рекордным стал 1987 г.html
7. а фенилбутазона бутадион хлорпромазина аминозин мепробамата дилантина антиметаболитов бмеркаптоп
8. Вибір теми дослідження та затвердження наукового керівника
9. Нейтрализм ни одна популяция не влияет на другую
10. Обработка почвы
11. тема разнообразных чувств и поступков взрослых людей по отношению к детям
12. реферату- Аналіз затрат на виробництвоРозділ- Економіка підприємства Аналіз затрат на виробництво План
13. Меры уголовно-процессуального принуждения в российском уголовном процессе
14. Тема 3. Процес і методи прийняття рішень в операційному виробничому менеджменті 2 год
15. Шпаргалка- Латынь
16. философское введение Онтология и теория познания Социальная философия Орлов
17. Реферат- Когнитивная теория, ее суть и применение на практике
18. 012.32-378.1339.13.17 ФОРМУВАННЯ ІНФОРМАЦІЙНОЇ БАЗИ УПРАВЛІННЯ ОРГАНІЗАЦІЯМИ ВИЩОЇ ОСВІТИ НА
19. МОДУЛЬ 1 Общая и специальная неврология название модуля Содержательный модуль 2 Патология
20. поведение Его разрабатывали американские психологи Эдуард Ли Торндайк 18741949 Джон Бродес Уотсон 18781958 и