Реферат- Нейротоксины
Работа добавлена на сайт samzan.net:
Нейротоксины
Леонид Завальский
Нейротоксины все чаще используют в медицине для лечебных целей.
Некоторые нейротоксины с разной молекулярной структурой обладают сходным механизмом действия, вызывая фазовые переходы в мембранах нервных и мышечных клеток. Не последнюю роль в действии нейротоксинов играет гидратация, существенно влияющая на конформацию взаимодействующих ядов и рецепторов.
Сведения о ядовитости иглобрюхов (маки-маки, рыбы-собаки, фугу и др.) восходят к глубокой древности (более 2500 лет до нашей эры). Из европейцев первым дал подробное описание симптомов отравления известный мореплаватель Кук, который вместе с 16 моряками угостился иглобрюхом во время второго кругосветного путешествия в 1774 году. Ему еще повезло, поскольку он “едва притронулся к филе”, тогда как “свинья, съевшая внутренности, околела и сдохла”. Как ни странно, японцы не могут отказать себе в удовольствии отведать такой, с их точки зрения, деликатес, хотя и знают, как осторожно следует его готовить и опасно есть.
Первые признаки отравления появляются в интервале от нескольких минут до 3 часов после приема фугу в пищу. Вначале неудачливый едок ощущает покалывание и онемение языка и губ, распространяющееся затем на все тело. Потом начинается головная и желудочная боль, руки парализуются. Походка становится шатающейся, появляется рвота, атаксия, ступор, афазия. Дыхание затрудняется, артериальное давление снижается, понижается температура тела, развивается цианоз слизистых и кожи. Больной впадает в коматозное состояние, и вскоре после остановки дыхания прекращается и сердечная деятельность. Одним словом, типичная картина действия нервно-паралитического яда.
В 1909 году японский исследователь Тахара выделил активное начало из фугу и назвал его тетродотоксином. Однако лишь спустя 40 лет удалось выделить тетродотоксин в кристаллическом виде и установить его химическую формулу. Для получения 10 г тетродотоксина японскому ученому Тсуда (1967) пришлось переработать 1 тонну яичников фугу. Тетродотоксин представляет собой соединение аминопергидрохиназолина с гуанидиновой группой и обладает чрезвычайно высокой биологической активностью. Как оказалось, именно наличие гуанидиновой группы играет решающую роль в возникновении токсичности.
Одновременно с исследованием яда скалозубых рыб и иглобрюхов во многих лабораториях мира изучались токсины, выделенные из тканей других животных: саламандр, тритонов, ядовитых жаб и других. Интересным оказалось то, что в некоторых случаях ткани совершенно разных животных, не имеющих генетического родства, в частности калифорнийского тритона Taricha torosa, рыб рода Gobiodon, центрально-американских лягушек Atelopus, австралийских осьминогов Hapalochlaena maculosa, вырабатывали тот же самый яд тетродотоксин.
По действию тетродотоксин весьма схож с другим небелковым нейротоксином – сакситоксином, продуцируемым одноклеточными жгутиковыми динофлагеллятами. Яд этих жгутиковых одноклеточных может концентрироваться в тканях моллюсков мидий при массовом размножении, после чего мидии становятся ядовитыми при употреблении человеком в пищу. Изучение молекулярной структуры сакситоксина показало, что его молекулы, как и тетродотоксин, содержат гуанидиновую группу, даже две таких группы на молекулу. В остальном сакситоксин не имеет общих структурных элементов с тетродотоксином. Но механизм действия этих ядов одинаков.
В основе патологического действия тетродотоксина лежит его способность блокировать проведение нервного импульса в возбудимых нервных и мышечных тканях. Уникальность действия яда заключается в том, что он в очень низких концентрациях – 1 гамм (стотысячная доля грамма) на килограмм живого тела – блокирует входящий натриевый ток во время потенциала действия, что приводит к смертельному исходу. Яд действует только с наружной стороны мембраны аксона. На основании этих данных японские ученые Као и Нишияма высказали гипотезу, что тетродотоксин, размер гуанидиновой группы которого близок диаметру гидратированного иона натрия, входит в устье натриевого канала и застревает в нем, стабилизируясь снаружи остальной частью молекулы, размеры которой превышают диаметр канала. Аналогичные данные были получены при изучении блокирующего действия сакситоксина. Рассмотрим явление подробнее.
В состоянии покоя между внутренней и внешней сторонами мембраны аксона поддерживается разность потенциалов, равная примерно 60 мВ (снаружи потенциал положительный). При возбуждении нерва в точке приложения за короткое время (около 1 мс) разность потенциалов меняет знак и достигает 50 мВ – первая фаза потенциала действия. После достижения максимума потенциал в данной точке возвращается к исходному состоянию поляризации, но абсолютная величина его становится несколько больше, чем в состоянии покоя (70 мВ) – вторая фаза потенциала действия. В течение 3-4 мс потенциал действия в данной точке аксона возвращается в состояние покоя. Импульс короткого замыкания достаточен для возбуждения соседнего участка нерва и переполяризации его в тот момент, когда предыдущий участок возвращается к равновесию. Таким образом, потенциал действия распространяется по нерву в виде незатухающей волны, бегущей со скоростью 20-100 м/с.
Ходжкин и Хаксли с сотрудниками подробно исследовали процесс распространения нервного возбуждений и показали, что в состоянии покоя мембрана аксона непроницаема для натрия, тогда как калий свободно диффундирует через мембрану. «Вытекающий» наружу калий уносит положительный заряд, и внутренне пространство аксона заряжается отрицательно, препятствуя дальнейшему выходу калия. В итоге оказывается, что концентрация калия снаружи нервной клетки в 30 раз меньше, чем внутри. С натрием ситуация противоположная – в аксоплазме его концентрация в 10 раз ниже, чем в межклеточном пространстве.
Молекулы тетродотоксина и сакситоксина блокируют работу натриевого канала и, как следствие, препятствуют прохождению потенциала действия через аксон. Как видно, помимо специфического взаимодействия гуанидиновой группы с устьем канала (взаимодействие типа «ключ-замок»), определенную функцию во взаимодействии выполняет оставшаяся часть молекулы, подверженная гидратации молекулами воды из водно-солевого раствора в окружении мембраны.
Значение исследований действия нейротоксинов трудно переоценить, поскольку они впервые позволили приблизиться к пониманию таких фундаментальных явлений, как селективная ионная проницаемость клеточных мембран, лежащая в основе регуляции жизненных функций организма. Используя высоко специфическое связывание меченного тритием тетродотоксина, удалось подсчитать плотность натриевых каналов в мембране аксонов разных животных. Так, в гигантском аксоне кальмара плотность каналов составила 550 на квадратный мкм, а в портняжной мышце лягушки – 380.
Специфическое блокирование нервной проводимости позволило использовать тетродотоксин как мощный местный анестетик. В настоящее время во многих странах уже налажено производство обезболивающих препаратов на основе тетродотоксина. Имеются данные о положительном терапевтическом эффекте препаратов нейротоксина при бронхиальной астме и судорожных состояниях.
Весьма подробно исследованы к настоящему времени и механизмы действия наркотиков морфиевого ряда. Медицине и фармакологии давно известны свойства опия снимать болевые ощущения. Уже в 1803 году немецкий фармаколог Фриц Сертюнер сумел очистить препарат опиума и извлечь из него действующее начало – морфин. Медицинский препарат морфина широко использовался в клинической практике, особенно в годы первой мировой войны. Главный его недостаток – побочное действие, выражающееся в формировании химической зависимости и привыкания организма к наркотику. Поэтому были предприняты попытки найти замену морфию столь же эффективным обезболивающим средством, но лишенным побочного действия. Однако и все новые вещества, как оказалось на поверку, тоже вызывают синдром привыкания. Такая судьба постигла героин (1890), меперидин (1940) и другие производные морфина. Обилие различающихся по форме молекул опиатов дает основание для точного установления строения опиат-рецептора, к которому присоединяется молекула морфия, подобно рецептору тетродотоксина.
Все молекулы анальгетически активных опиатов имеют общие элементы. Молекула опия имеет жесткую Т-образную форму, представленную двумя взаимно перпендикулярными элементами. В основании Т-молекулы размещается гидроксильная группа, а на одном из концов горизонтальной планки – атом азота. Эти элементы составляют «базовую основу» ключа, открывающего рецептор-замок. Существенным представляется то, что обезболивающей и эйфорической активностью обладают лишь левовращающие изомеры морфиевого ряда, тогда как правовращающие такой активности лишены.
Многочисленными исследованиями было установлено, что опиат-рецепторы существуют в организмах всех без исключения позвоночных животных, от акулы до приматов, включая человека. Более того, оказалось, что сам организм способен синтезировать опиеподобные вещества, называемые энкефалинами (метионин-энкефалин и лейцин-энкефалин), состоящие из пяти аминокислот и обязательно содержащие специфический морфиевый «ключ». Энкефалины выбрасываются специальными энкефалиновыми нейронами и вызывают расслабление организма. В ответ на присоединение энкефалинов в опиат-рецептору управляющий нейрон посылает сигнал расслабления гладкой мускулатуре и воспринимается древнейшей формацией нервной системы – лимбическим мозгом – как состояние высшего блаженства, или эйфории. Такое состояние, например, может наступать после завершения стресса, хорошо выполненной работы или глубокого сексуального удовлетворения, требующих известной мобилизации сил организма. Морфий возбуждает опиат-рецептор, как и энкефалины, даже когда нет основания для блаженства, например, в случае болезни. Доказано, что состояние нирваны йогов есть не что иное, как эйфория, достигнутая выбросом энкефалинов путем аутотренинга и медитации. Таким способом йоги открывают доступ к гладкой мускулатуре и могут регулировать работу внутренних органов, даже приостанавливать биение сердца.
Детальные исследования синтетических опиатов дали интереснейшие результаты. В частности, были обнаружены морфиеподобные вещества, обладающие в десятки тысяч раз большей активностью, чем морфий, и вызывающие эйфорию уже при 0,1 мг (эторфин). Последовательно синтезируя новые и новые производные морфия, исследователи пытаются выяснить, какая же структурная часть молекулы наиболее точно соответствует рецептору. Подобным образом на опиат-рецепторы действуют и эндорфины. Некоторые опиаты обладают свойствами антагонистов морфия. Например, налорфин, полученный замещением метильной группы у азота в молекуле морфия на аллильную, почти немедленно приводит в чувство находящихся на грани смерти людей, отравленных морфием. В рамках теории ключа и замка довольно трудно понять, как химически инертная аллильная группа способна столь радикально изменить свойства вещества. К тому же, свойствами антагониста налорфин обладает лишь в одной стереоизомерной форме, когда аллильная группа становится продолжением Т-образной молекулы. В другом стереоизомере, где аллильная группа ориентирована перпендикулярно верхней планке, налорфин обладает свойствами слабого наркотика. Все эти данные наводят на мысль, что определенную роль в модели «ключа» и «замка» может играть гидратация гидрофобной части молекулы, как это видно на примере натриевых каналов. Гидратация, по-видимому, может вносить существенные помехи в специфическую рецепторную реакцию.
Все энкефалины и имитирующие их опиаты подобны ферментам, поскольку соединение их с рецептором влечет определенные биохимические превращения. Антагонистов морфия (например, налорфин) можно рассматривать как ингибиторы, конкурирующие в борьбе за акцептор с молекулами морфия. Ингибиторами следует считать и такие нервные яды, как тетродотоксин и сакситоксин, выигрывающие в борьбе за натриевый канал и блокирующие распространение сигнала действия вдоль аксона. Предполагается, что одна молекула ингибитора индивидуально выводит из строя одну или несколько молекул фермента, соединяясь с ними химически. При этом нарушается комплементарность фермента с субстратом, либо он вообще выпадает в осадок. По такому принципу протекают иммунологические реакции, когда каждая чужеродная молекула подвергается атаке со стороны иммуноглобулинов в составе сыворотки крови. Продукт взаимодействия можно наблюдать в пробирке в виде выпавших в осадок хлопьев, содержащих как чужеродные белки, так и иммунные тела. Однако такая модель не объясняет эффективности налорфина и тетродотоксина. Молекул этих веществ в активной зоне явно меньше, чем активных центров на поверхности субстрата. Как одна молекула налорфина может вывести из строя десятки молекул морфия, а одна молекула тетродотоксина блокировать сотни натриевых каналов?
В связи с указанными затруднениями следует вспомнить о других эффективных механизмах ингибирования, основанных на зависимости растворимости различных веществ от внешних условий. Границы гомогенных растворов часто оказываются весьма чувствительными к присутствию посторонних веществ, незначительные количества которых могут резко сместить фазовую границу раствор-эмульсия вплоть до того, что растворенное вещество выпадет из раствора и из зоны реакции. Действие такого ингибитора основано не на индивидуальном взаимодействии с молекулами, а на смещении констант физико-химического равновесия раствора. Поскольку устойчивость водных клеток и раствора в целом зависят от структуры молекул гидратируемых в растворе веществ, любые изменения структуры этих молекул могут изменять границы устойчивости. Можно предположить, что налорфин действует как ингибитор, смещая границу устойчивости водного раствора, в результате чего наркотическое вещество – морфий – выпадает в осадок. Точно так же, возможно, что потенциал действия и волна нервного возбуждения есть не только распространяющийся по аксону ток короткого замыкания, но и кратковременный (в течение нескольких миллисекунд) фазовый переход в тонком поверхностном слое раздела между мембраной и межклеточным раствором. В этом случае остановка сигнальной волны может осуществляться как через блокирование потоков ионов через мембрану, так и нарушением условий возникновения фазового перехода. Можно предположить, что такие вещества как тетродотоксин, присоединяясь к мембране, настолько сильно смещают константы равновесия, что имеющихся изменений в концентрации натрия может оказаться недостаточно для достижения фазового перехода расслоения.
Таким образом, фазовые переходы в растворах, сопровождаемые перестройкой структуры воды в тонких слоях на поверхности биологических молекул, могут объяснить некоторые странные эффекты конкурентного ингибирования и специфического субстрат-рецепторного взаимодействия при токсическом и наркотическом действии растворимых в воде веществ.
Список литературы
Для подготовки данной работы были использованы материалы с сайта http://chemworld.narod.ru
2. I Очертания проступают Зовите меня Измаил[54]
3. Разработка инвестиционно-строительного проекта жилищно-коммерчкеского комплекса
4. Платон ею руководил около 40 лет вплоть до самой смерти
5. Рекреационные ресурсы США
6. Статьи Конфедерации 1781 года
7. Взаимодействие компьютера и человека как социальное явление
8. РЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня доктора технічних наук Кривий Ріг ~ 2000
9. филологический факультет
10. тема социальной защиты населения РФ
11. реферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук Харкі
12. Объяснить пациенту суть и ход предстоящей процедуры и получить его согласие
13. Религия в Древнем Египте и Древней Месопотамии
14. РЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата педагогічних наук ХАРКІВ 1998 Ди
15. Она предполагает использование редакционного а не платного времени во всех средствах распространения инфо
16. Реформы 70-90-х годов ХХ века в Китае и их влияние на дальнейшее совершенствование страны
17. варіантами дерево рішень розрахувати очікуваний вартісний ефект та обґрунтувати вибір найбільш оптималь
18. Бродячие сюжеты
19. Право есть совокупность правил норм определяющих обязательные взаимные отношения людей в общ
20. Время в правовом регулировании