Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
http://www.gastroscan.ru/literature/authors/4230
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
ИПП — ингибитор протонной помпы. HP — Helicobacter pylori.
НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты.
ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия.
ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ
Шифр по МКБ-10: К 21 (Гастроэзофагеальный рефлюкс — ГЭР)
ГЭР с эзофагитом — К 21.0, ГЭР без эзофаги-та — К 21.9 Определение
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся забросами (рефлюксом) в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, возникающими вследствие нарушений моторно-эвакуаторной функции эзофагогастродуоденальной зоны, которые проявляются симптомами, беспокоящими больного, и /или развитием осложнений. Наиболее характерными симптомами ГЭРБ являются изжога и регургитация, а наиболее распространенным осложнением — рефлюкс-эзофагит.
КЛАССИФИКАЦИЯ ГЭРБ
|
Пищеводные синдромы |
Внепищеводные синдромы |
||
|
Синдромы, проявляющиеся исключительно симптомами (при отсутствии структурных повреждений пищевода) |
Синдромы с повреждением пищевода (осложнения ГЭРБ) |
Синдромы, связь которых с ГЭРБ установлена |
Синдромы, связь которых с ГЭРБ предполагается |
|
1. Классический рефлюксный синдром 2. Синдром боли в грудной клетке |
1. Рефлюкс-эзофагит 2. Стриктуры пищевода 3. Пищевод Барретта 4. Аденокарцинома |
1. Кашель рефлюксной природы 2. Ларингит рефлюксной природы 3. Бронхиальная астма рефлюксной природы 4. Эрозии зубной эмали рефлюксной природы |
1. Фарингит 2. Синуситы 3. Идиопатический фиброз легких 4. Рецидивирующий средний отит |
Согласно международному научно обоснованному соглашению (Монреаль, 2005).
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ГЭРБ
• Клинический. Наиболее распространен классический рефлюксный синдром (эндоскопически негативная форма ГЭРБ), проявляющийся исключительно симптомами (наличие изжоги и /или регургитации, беспокоящих больного). Диагноз ставится клинически и базируется на верификации и оценке жалоб больного, поэтому важна одинаковая трактовка симптомов врачом и больным. Изжога — чувство жжения за грудиной и /или «под ложечкой», распространяющееся снизу вверх, индивидуально возникающее в положении сидя, стоя, лежа или при наклонах туловища вперед, иногда сопровождающееся ощущением кислоты и /или горечи в глотке и во рту, нередко связанное с чувством переполнения в эпигастрии, возникающее натощак или после употребления какого-либо вида твердых или жидких пищевых продуктов, алкогольных или неалкогольных напитков или акта табакокурения (национальное определении изжоги, одобрено VII съездом НОГР, 2007 год). Под регургитацией следует понимать попадание содержимого желудка вследствие рефлюкса в ротовую полость или нижнюю часть глотки (Монреальское определение, 2005 год).
• Терапевтический тест с одним из ингибиторов протонной помпы в стандартных дозировках в течение 5-10 дней.
• Эндоскопическое исследование позволяет выявить и оценить изменения в дистальном отделе пищевода, прежде всего рефлюкс-эзофагит. При подозрении на метаплазию пищевода (пищевод Барретта) и злокачественное поражение проводятся множественная биопсия и морфологическое исследование.
• Суточный рефлюкс-мониторинг пищевода (рН-мониторинг, комбинированный многоканальный импеданс-рН-мониторинг) для выявления и количественной оценки патологического гастроэзофагеального рефлюкса, определения его связи с симптомами болезни, а также для оценки эффективности терапии. Суточный рН-мониторинг позволяет выявить патологический кислый рефлюкс (рН < 4,0). Импеданс-рН-мониторинг наряду с кислыми дает возможность выявлять слабокислые, щелочные и газовые рефлюксы.
• Манометрия пищевода — для оценки моторики пищевода (перистальтика тела, давление покоя и расслабление нижнего и верхнего пищеводных сфинктеров), дифференциальной диагностики с первичными (ахалазия) и вторичными (склеродермия) поражениями пищевода. Манометрия помогает правильно расположить зонд при рН-мониторинге пищевода (на 5 см выше проксимального края нижнего пищеводного сфинктера).
• По показаниям проводится рентгенологическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта: для диагностики и дифференциальной диагностики пептических язв и /или пептической стриктуры пищевода.
• По показаниям — оценка нарушений эвакуаторной функции желудка (электрогастрография и другие методы).
• При выявлении внепищеводных синдромов и при определении показаний к хирургическому лечению ГЭРБ — консультации специалистов (кардиолог, пульмонолог, лор, стоматолог, психиатр и др.).
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ГЭРБ
Для контроля симптомов и лечения осложнений ГЭРБ (рефлюкс-эзофагит, пищевод Барретта) наиболее эффективны ингибиторы протонной помпы (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, рабепразол 20 мг или эзомепразол 20 мг), назначаемые 1-2 раза в сутки за 20-30 минут до приема пищи. Длительность основного курса терапии составляет не менее 6-8 недель. У пожилых больных с эрозивным рефлюкс-эзофагитом, а также при наличии внепищеводных синдромов его продолжительность увеличивается до 12 недель. Эффективность всех ИПП при длительном лечении ГЭРБ сходна. Особенности метаболизма в системе цитохромов Р450 обеспечивают наименьший профиль лекарственных взаимодействий пантопразола, что делает его наиболее безопасным при необходимости приема препаратов для лечения синхронно протекающих заболеваний (клопидогрель, дигоксин, нифедипин, фенитоин, теофиллин, R-варфарин и др.).
Для ИПП характерен длительный латентный период, что не позволяет их использовать для быстрого купирования симптомов. Для быстрого облегчения изжоги следует использовать антациды и препараты альгиновой кислоты (альгинаты). В начале курса терапии ГЭРБ рекомендуется комбинация ИПП с альгинатами или антацидами до достижения стойкого контроля симптомов (изжоги и регургитации).
При классическом рефлюксном синдроме (эндоскопически негативной ГЭРБ), а также при неэффективности ИПП возможна монотерапия альгинатами продолжительностью не менее 6 недель.
При выявлении нарушений эвакуаторной функции желудка и выраженном дуоденогастроэзофагеальном рефлюксе показано назначение прокинетиков (метоклопрамид, домперидон, итоприда гидрохлорид).
По показаниям (непереносимость, недостаточная эффективность, рефрактерность к ИПП) возможно применение антагонистов Н2-рецепторов гистамина (фамотидин).
Критерии эффективности терапии — достижение клинико-эндоскопической ремиссии (отсутствие симптомов и /или признаков рефлюкс-эзофагита при ЭГДС).
Необходимо отметить, что течение ГЭРБ, как правило, непрерывно-рецидивирующее и у большинства больных при отмене антисекреторной терапии симптомы и /или рефлюкс-эзофагит быстро возвращаются.
Варианты ведения больных ГЭРБ после стойкого устранения симптомов и рефлюкс-эзофагита:
— при рецидивирующем эрозивно-язвенном рефлюкс-эзофагите, пищеводе Барретта — непрерывная поддерживающая терапия ИПП (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг,
рабепразол 20мг или эзомепразол 20мг) 1-2 раза в сутки;
— при часто рецидивирующей эндоскопически негативной ГЭРБ, ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом, ГЭРБ у пожилых больных — непрерывная поддерживающая терапия ИПП в минимальной, но эффективной дозе (подбирается индивидуально);
— при классическом рефлюксном синдроме (эндоскопически негативной форме ГЭРБ) — терапия альгинатами, комплексными средствами с антацидными свойствами или ИПП «по требованию», под контролем симптомов.
ГЭРБ И HELICOBACTER PYLORI:
• Распространенность Нр у больных ГЭРБ ниже, чем в популяции, однако характер этой отрицательной взаимосвязи неясен.
• В настоящее время принята точка зрения, что инфекция Нр не является причиной возникновения ГЭРБ, эрадикация Нр не ухудшает течение ГЭРБ.
• На фоне значительного и длительного подавления кислотопродукции происходит распространение Нр из антрального отдела на тело желудка (транслокация Нр). При этом могут ускоряться процессы потери специализированных желез желудка, ведущие к развитию атрофический гастрита и, возможно, рака желудка. Поэтому больным ГЭРБ, нуждающимся в длительной антисекреторной терапии, необходимо провести диагностику Helicobacter pylori, при выявлении — провести эрадикацию (см. раздел «Медикаментозная терапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori»).
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ГЭРБ
Рекомендуется дифференцированный отбор больных ГЭРБ для проведения хирургического лечения — лапароскопической фундопликации. Точные показания для хирургического лечения ГЭРБ остаются спорными, а отдаленные результаты не гарантируют полного отказа от ИПП.
Предоперационное обследование должно включать ЭГДС (при подозрении на пищевод Барретта — с множественной биопсией и морфологическим исследованием), рентгенологическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, манометрию пищевода и 24-часовой рН-мониторинг. Оптимально принятие решения об операции консилиумом, включающим гастроэнтеролога, хирурга, при необходимости кардиолога, пульмонолога, лор, психиатра и других специалистов.
Показания к хирургическому вмешательству:
• Сохраняющиеся или постоянно возникающие симптомы, несмотря на оптимальную терапию.
• Отрицательное воздействие на качество жизни из-за зависимости от приема медикаментов или в связи с их побочными эффектами.
• Наличие осложнений ГЭРБ (пищевод Барретта, рефлюкс-эзофагит III или IV степени, стриктура, язва пищевода).
• Ограничения качества жизни или наличие осложнений связанных с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы.
ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ, АССОЦИИРОВАННАЯ С HELICOBACTER PYLORI
Шифр по МКБ-10: Язва желудка — К 25, Язва двенадцатиперстной кишки — К 27 Определение
Язвенная болезнь — хроническое рецидивирующее заболевание, основным морфологическим проявлением которого является язва желудка или двенадцатиперстной кишки, как правило, развивающаяся на фоне хронического гастрита, ассоциированного с НР.
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ:
• Клинический.
• Эндоскопический, при язве желудка в обязательном порядке для исключения малигнизации — прицельная биопсия (5-7 фрагментов) дна и краев язвы.
• Рентгенологический для выявления осложнений (пенетрация, малигнизация). Определение кислотообразующей функции желудка (рН-метрия).
Методы диагностики Helicobacter pylori
- 1. Биохимические методы:
1.1. быстрый уреазный тест;
1.2. уреазный дыхательный тест с 13С-мочевиной;
1.3. аммонийный дыхательный тест;
2. Морфологические методы:
2.1. гистологический метод — выявление Нр в биоптатах слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка;
2.2. цитологический метод — выявление Нр в слое пристеночной слизи желудка.
3. Бактериологический метод с выделением чистой культуры и определением чувствительности к антибиотикам.
4. Иммунологические методы:
4.1. выявление антигена Н. pylori в кале (слюне, зубном налете, моче);
4.2. выявление антител к Н. pylori в крови с помощью иммуноферментного анализа.
5. Молекулярно-генетические методы:
5.1. полимеразная цепная реакция (ПЦР) для изучения биоптатов слизистой оболочки желудка. ПЦР проводится не столько для выявления Н. pylori, сколько для верификации штаммов Н. pylori (генотипирование), в том числе молекулярно-генетических особенностей, определяющих степень их вирулентности и чувствительности к кларитромицину.
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С Н. PYLORI
Выбор варианта лечения зависит от наличия индивидуальной непереносимости больными тех или иных препаратов, а также чувствительности штаммов Helicobacter pylori к препаратам. Применение кларитромицина в эрадикационных схемах возможно лишь в регионах, где резистентность к нему менее 15 - 20%. В регионах с резистентностью выше 20% его использование целесообразно только после определения чувствительности Нр к кларитромицину бактериологическим методом или методом ПЦР.
Антациды могут применяться в комплексной терапии в качестве симптоматического средства и в монотерапии — до проведения рН-метрии и диагностики Нр.
Первая линии антихеликобактерной терапии
Первый вариант. Один из ингибиторов протонной помпы в стандартной дозировке (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, пантопразол 40 мг, эзомепразол 20 мг, рабепразол 20 мг 2 раза в день) и амоксицил-лин (500мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) в сочетании с кларитромицином (500 мг 2 раза в день), или джозамицином (1000 мг 2 раза в день), или нифурателем (400 мг 2 раза в день) в течение 10 -14 дней.
Второй вариант (четырехкомпонентная терапия). Препараты, используемые при первом варианте (один из ИПП в стандартной дозировке, амоксициллин в сочетании с кларитромицином, или джозамицином, или нифурателем) с добавлением четвертого компонента — висмута трикалия дицитрата 120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день продолжительностью 10- 14 дней.
Третий вариант (при наличии атрофии слизистой оболочки желудка с ахлоргидрией, подтвержденной при рН-метрии). Амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) в сочетании с в сочетании с кларитромицином (500 мг 2 раза в день) или джозамицином (1000 мг 2 раза в день), или нифурателем (400 мг 2 раза в день), и висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день) продолжительностью 10 -14 дней.
Примечание. При сохранении язвенного дефекта по результатам контрольной ЭГДС на 10-14-й день от начала лечения рекомендовано продолжить цитопротективную терапию висмута трикалия дицитратом (120мг 4 раза в день или 240мг 2 раза в день) и/или КПП в половинной дозе в течение 2-3 недель. Пролонгированная терапия висмута трикалия дицитратом показана также в целях улучшения качества послеязвенного рубца и скорейшей редукции воспалительного инфильтрата
Четвертый вариант (рекомендуется только пожилым больным в ситуациях, при которых полноценная антихеликобактерная терапия невозможна):
А) Один из ИПП в стандартной дозировке в сочетании с амоксициллином (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) и висмута трикалия дицитратом (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день) в течение 14 дней.
Б) Висмута трикалия дицитрат по 120 мг 4 раза в день в течение 28 дней. При наличии болевого синдрома — короткий курс ИПП.
Пятый вариант (при наличии поливалентной аллергии к антибиотикам или отказе больного от антибактериальной терапии). Один из ингибиторов протонного насоса в стандартной дозировке в сочетании с 30%-ным водным раствором прополиса (100 мл два раза в день натощак) в течение 14 дней.
Вторая линия антихеликобактерной терапии
Проводится при отсутствии эрадикации Helicobacter pylori после лечения больных одним из вариантов терапии первой линии.
Первый вариант (классическая квадротерапия). Один из ИПП в стандартной дозировке, висмута трикалия дицитрат по 120 мг 4 раза в день, метро-нидазол по 500 мг 3 раза в день, тетрациклин 500 мг 4 раза в день в течение 10 -14 дней.
Второй вариант. Один из ИПП в стандартной дозировке, амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день) в сочетании с нитрофу-рановым препаратом: нифурателем (400 мг 2 раза в день) или фуразолидоном (100 мг 4 раза в день) и висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день или 240 мг 2 раза в день) продолжительностью 10-14 дней.
Третий вариант. Один из ИПП в стандартной дозировке, амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день), рифаксимин (400 мг 2 раза в день), висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день) в течение 14 дней.
Третья линия антихеликобактерной терапии
При отсутствии эрадикации Helicobacter pylori после лечения препаратами второй линии рекомендуется подбор терапии только после определения чувствительности Helicobacter pylori к антибиотикам.
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ, НЕАССОЦИИРОВАННОЙ С Н. PYLORI
Антисекреторные препараты: один из ингибиторов протонной помпы (омепразол 20 мг 2 раза в день, лансопразол 30мг 1-2 раза в день, пантопразол 40 мг 1 - 2 раза в день, эзомепразол 20 - 40 мг 1 - 2 раза в день, рабепразол 20мг 1-2 раза в день) или бло-каторы Н2-рецепторов (фамотидин 20 мг два раза в день) в течение 2-3 недель.
Гастропротекторы: висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в день), сукральфат по 0,5 - 1,0 г. 4 раза в день 14- 28 дней.
Антациды могут применяться в комплексной терапии в качестве симптоматического средства и в монотерапии — до проведения рН-метрии и диагностики HP.
ХРОНИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ
Шифр по МКБ-10: хронический гастрит К 29.6 Определение
Хронический гастрит — группа хронических заболеваний, которые морфологически характеризуются наличием воспалительных и дистрофических процессов в слизистой оболочке желудка, прогрессирующей атрофией, функциональной и структурной перестройкой с разнообразными клиническими признаками.
Самой частой причиной хронического гастрита является Нр, что связано с высокой распространенностью этой инфекции.
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ:
• клинический;
• эндоскопический с морфологической оценкой биоптатов;
• диагностика Нр (см. выше)
• определение кислотообразующей функции желудка (рН-метрия);
• рентгенологический.
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГАСТРИТА
Терапия хронического гастрита осуществляется дифференцированно, в зависимости от клиники, этиопатогенетической и морфологической формы заболевания.
ХРОНИЧЕСКИЙ АНТРАЛЬНЫЙ ГАСТРИТ, HP-АССОЦИИРОВАННЫЙ (ТИП В)
Основной принцип лечения данного типа хронического гастрита — эрадикация Нр (см. раздел «Медикаментозная терапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori»).
ХРОНИЧЕСКИЙ ХИМИЧЕСКИЙ (РЕАКТИВНЫЙ) ГАСТРИТ (РЕФЛЮКС-ГАСТРИТ, ТИП С)
Причиной гастрита С является заброс (рефлюкс) дуоденального содержимого в желудок. При дуоденогастральном рефлюксе повреждающее воздействия на слизистую оболочку желудка оказывают желчные кислоты и лизолецитин. Повреждающие свойства желчных кислот зависят от рН желудка: при рН < 4 наибольшее воздействие на слизистую оболочку желудка оказывают тауриновые конъюгаты, а при рН > 4 — неконъюгированные желчные кислоты, обладают значительно большим повреждающим действием.
При лечении рефлюкс-гастрита используют:
• висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза или 240 мг 2 раза в день);
• сукральфат (500-1000 мг 4 раза в день) наиболее эффективно связывает конъюгированные желчные кислоты при рН=2, при повышении рН этот эффект снижается, поэтому нецелесообразно его одновременное назначение с антисекреторными препаратами;
• препараты урсодезоксихолевой кислоты (250 мг 1 раз в день в течение от 2-3-х недель до 6 месяцев);
• для нормализации моторной функции — прокинетики (метоклопрамид, домперидон, итоприда гидрохлорид) и регуляторы моторики (тримедат, мебеверин).
НПВП-ГАСТРОПАТИЯ
Определение
НПВП-гастропатия — патология верхних отделов пищеварительного тракта, возникающая в хронологической связи с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и характеризующаяся повреждением слизистой оболочки (развитием эрозий, язв и их осложнений — кровотечения, перфорации).
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ:
• клинический (изучение жалоб, сбор анамнеза заболевания, выявление факта и длительности приема НПВП, аспирина, оценка факторов риска развития НПВП-гастропатии);
• общий анализ крови (концентрация гемоглобина, число эритроцитов, гематокрит), биохимический анализ крови (показатели обмена железа), анализ кала на скрытую кровь для выявления кровотечения;
• эндоскопический и /или рентгенологический.
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ НПВП-ГАСТРОПАТИИ
Для медикаментозного лечения повреждений желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с приемом НПВП, целесообразно отменить прием НПВП и использовать Н2-блокатор (фамотидин) или ИПП в стандартных дозировках, также возможна комбинация ИПП и висмута трикалия дицитрата продолжительностью 4 недели.
Если прием НПВП нельзя отменить, целесообразно назначение сопутствующей терапии ИПП на весь период приема НПВП.
Если больному с НПВП-гастропатией показано продолжение приема НПВП, целесообразно назначение селективных ингибиторов ЦОГ-2. Однако такое лечение не исключает развития осложнений НПВП-гастропатии и не отменяет необходимости приема антисекреторных препаратов или гастропротекторов по показаниям.
В качестве альтернативны НПВП в качестве противовоспалительной терапии у больных с остеоартритом возможно назначение препарата на основе экстракта имбиря по 1 капсуле 2 раза в день продолжительностью 30 дней.
Обязательной является диагностика Нр, при выявлении которого должна быть проведена эрадикационная терапия с использованием схем, представленных в разделе «Медикаментозная терапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н. pylori»
В обсуждении данного документа принимали участие доктора медицинских наук и профессора:
Р.А. Абдулхаков (Казань), Н.А. Бредихина (Москва), М.А. Бутов (Рязань), Ю.В. Васильев (Москва), В.Б. Гриневич (Санкт-Петербург), В.Н. Дроздов (Москва), Г.С. Джулай (Тверь), Е.Ю. Еремина (Саранск), И.О. Иваников (Москва), В.А. Исаков (Москва), А.В. Калинин (Москва), Л.Б. Лазебник (Москва), М.А. Ливзан (Омск), А.Ф. Логинов (Москва), И.В. Маев (Москва), A.А. Машарова (Москва), Д.А. Миллер (Тверь), О.Н. Минушкин (Москва), А.А. Низов (Рязань), М.Ф. Осипенко (Новосибирск), А.И. Пальцев (Новосибирск), А.А. Панов (Астрахань), B. Д. Пасечников (Ставрополь), В.М. Садоков (Москва), В.И. Симаненков (Санкт-Петербург), Е.И. Ткаченко (Санкт-Петербург), Ю.П. Успенский (Санкт-Петербург), С.Г. Хомерики (Москва), В.В. Цуканов (Красноярск), В.В. Чернин (Тверь), В.Л. Чернышев (Москва), П.Л. Щербаков (Москва), Э.П. Яковенко (Москва), к.м.н. Н.М. Хомерики (Москва), к.м.н., доцент А.В. Яковенко (Москва).
Редакторы: д.м.н., профессор Л.Б. Лазебник, д.м.н., профессор П.Л. Щербаков, д.м.н., профессор Ю.В. Васильев, д.м.н. А.А. Машарова, к.м.н. Д.С. Бордин.
2. http://old.consilium-medicum.com/media/gastro/06_01/3.shtml
|
Том 08/N 1/2006 |
КИСЛОТОЗАВИСИМЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ |
И.В.Маев, А.А.Самсонов
Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ
Патология желудочного кислотообразования является причиной многих так называемых кислотозависимых заболеваний, среди которых патология желудка, двенадцатиперстной кишки - ДПК (язвенная болезнь - ЯБ, эрозивно-язвенное поражение, хронический гастрит, гастродуоденит, синдром неязвенной функциональной диспепсии), а также пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь - ГЭРБ) занимает одно из первых мест. В настоящее время ЯБ и ГЭРБ относятся к наиболее распространенным заболеваниям желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). По материалам зарубежных и отечественных статистических исследований, ЯБ желудка и ДПК страдает практически каждый 10-й житель европейских стран, США или России, а распространенность ГЭРБ среди взрослого населения в целом составляет около 40%, причем тенденция к снижению частоты этих заболевания прослеживается в развитых странах, но не является, к сожалению, характерной для жителей России [1, 2].
Учитывая широкую распространенность и наличие опасных осложнений, крайне важно повсеместное внедрение во врачебную практику современных методов диагностики и лечения кислотозависимых заболеваний.
ЯБ - заболевание мультифакторного генеза, однако в настоящее время в этиопатогенезе болезни, особенно при ее дуоденальной форме, большое значение придается инфекционному агенту - Helicobacter pylori. Эпидемиологические данные, полученные в различных странах, свидетельствуют о том, что практически 100% язв, локализованных в ДПК и более 80% язв желудочной локализации связаны с персистированием H. pylori [3]. В настоящее время многочисленные экспериментальные и клинические исследования убедительно доказали правомочность инфекционной теории ЯБ и лучшим ее подтверждением стало поистине драматическое снижение заболеваемости хеликобактер-ассоциированной ЯБ, а также тенденция к снижению распространенности рака желудка. Это стало возможно после разработки и внедрения во многих странах, главным образом Европы, в США и Австралии так называемой эрадикационной терапии, преследующей целью искоренение паразитирования H. pylori в гастродуоденальной зоне. Тенденция к снижению заболеваемости настолько достоверна, что математическое моделирование процесса позволяет прогнозировать исчезновение хеликобактер-ассоциированной ЯБ в относительно обозримом будущем (к концу нынешнего столетия).
Сегодня инфекция Н. pylori считается важнейшим этиопатогенетическим фактором не только ЯБ, но и хронического гастрита (тип В), ассоциированного с последним в 75-92% случаев, дуоденита (гастродуоденита), MALT-лимфомы и рака желудка (H. pylori отнесен в 1994 г. экспертами ВОЗ к канцерогенам I группы риска в отношении развития рака желудка).
По мнению Л.И.Аруина [4], главным фактором при хеликобактерной инфекции, приводящим к поражению ДПК с язвенным дефектом, дуоденитом или желудка с фундальным гастритом и раковым процессом, является генетическая особенность макроорганизма, в том числе определяющая уровень секреции соляной кислоты в желудке. Если уровень секреции HCl низкий, H.pylori может колонизировать любой отдел желудка. При сохранной (повышенной) кислотности единственным местом, где может паразитировать микроорганизм, является антральный отдел желудка и участки желудочной метаплазии в ДПК.
Известно также, что и сам H. pylori способен стимулировать желудочную секрецию с обратным развитием гиперсекреции после адекватной эрадикационной терапии. Одним из механизмов, приводящих к гиперсекреции соляной кислоты, является опосредованная воспалением гиперплазия G-клеток с последующей гипергастринемией и уменьшением плотности D-клеток. Важным моментом является и увеличение плотности энтерохромаффинных клеток, возможно, вызванное длительной гипергастринемией. При этом увеличивается синтез гистамина, также потенцирующего стойкую гиперхлоргидрию.
Кроме того, Н. pylori ингибирует секрецию бикарбонатов слизистой оболочки проксимального отдела ДПК, в результате чего снижается нейтрализация кислого содержимого в дуоденальном просвете, что еще больше усиливает пептическое повреждение слизистой оболочки ДПК и распространенность желудочной метаплазии.
Наиболее достоверное объяснение связи между Н. pylori и дуоденальным воспалительно-деструктивным процессом заключается в том, что желудочные слизеобразующие клетки, так необходимые данной бактерии для эпителиальной колонизации, присутствуют и в очагах желудочной метаплазии в ДПК. Успешная колонизация Н.pylori участков желудочной метаплазии в ДПК ведет к повреждению слизистой оболочки и ее воспалению, а язвообразование происходит в связи с нарастающим ослаблением защитных свойств слизистой оболочки в отношении кислотно-пептического воздействия.
Не исключено, что процесс воспаления слизистой оболочки ДПК является следствием нарушения структуры слизистого барьера, микроциркуляторных нарушений, а также гуморального ответа на антигены Н. pylori.
Кроме собственно ЯБ, широко обсуждается влияние H.pylori на образование симптоматических язвенных дефектов верхнего отдела ЖКТ, в частности потенцирование ульцерогенного эффекта нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), широкий и порой бесконтрольный прием которых приводит к высокой частоте осложнений, вызванных поражением верхних отделов ЖКТ и называемых НПВП-гастро- и дуоденопатиями. Гастродуоденальные язвы возникают у 20-25% больных, длительно принимающих НПВП, а эрозии слизистой оболочки желудка и ДПК - более чем у 50%.
Однако ведущие мировые специалисты, занимающиеся данной проблемой, придерживаются различных, нередко прямо противоположных взглядов на роль хеликобактериоза при поражении слизистой оболочки при приеме НПВП. Первая попытка объединить противоречивые данные была предпринята на Маастрихтском соглашении-2 (2000 г.) [5], один из тезисов которого гласит: "НПВП и H.pylori являются независимыми факторами язвообразования". Другими словами, эрадикация H. pylori не снижает риск рецидива язв и не уменьшает вероятность развития язвенных кровотечений при продолжении приема НПВП. В то же время существуют указания, что проведение антихеликобактерной терапии до назначения НПВП снижает вероятность развития осложнений. Действительно, в недавнем крупном метаанализе было показано, что эффекты H. pylori и НПВП в некоторой степени взаимно были потенцирующими в отношении язвообразования [6]. Аналогичные результаты получены в экспериментах на мышах [7], однако данные одного из последних крупных кросс-секционных исследований не соответствовали указанным выше заключениям. Авторы наблюдали достоверно более редкую встречаемость H. pylori среди 111 потребителей НПВП с наличием язвенных дефектов по сравнению с пациентами, принимающими НПВП и не имеющими пептических язв [8]. Исследователи из Гонконга, сообщавшие ранее об эффективности эрадикационной терапии в отношении появления НПВП-индуцированных язв до назначения НПВП [9], в последнем перекрестном исследовании на 140 пациентах, не имевших язвенную болезнь в анамнезе и использовавших НПВП, не подтвердили полученные ранее данные [10]. Подобные результаты отмечены и в рандомизированном исследовании, проведенном в Нидерландах [11]. Таким образом, можно предполагать, что эрадикационная терапия до лечения НПВП показана только лицам с ЯБ при условии выявления у них H. pylori.
С момента публикации рекомендаций Маастрихтского соглашения-1 (1996 г.) предполагаемый длительный прием ингибиторов протонной помпы (ИПП), например у больных ГЭРБ, является показанием к проведению эрадикационной терапии у H. pylori-позитивных лиц. Это объясняется прогрессированием хеликобактерного гастрита и усилением нарушений клеточного обновления в слизистой оболочке желудка, вызванных миграцией H. pylori из антрального в фундальный отдел желудка и колонизацией последнего при стабильно высоких значениях рН на фоне длительного приема ИПП. В дальнейшем появилось большое число сообщений, свидетельствующих о возрастании частоты симптомов ГЭРБ после успешной эрадикационной терапии.
Теоретически риск развития ГЭРБ de novo может быть более высоким у азиатов, у которых колонизация CagA-позитивными штаммами и фундальный фенотип гастрита встречаются значительно чаще, чем у представителей стран Западной Европы. Это объясняется обратным развитием атрофических и метапластических изменений слизистой оболочки желудка при адекватной эрадикационной терапии с постепенным восстановлением исходного уровня секреции. Тем не менее исследование, проведенное в Японии, показало, что даже у азиатов после эрадикации H. pylori симптомы ГЭРБ не являются длительно персистирующими у большинства пациентов [12]. В частности, у 45 больных с развитием эзофагита после эрадикации H. pylori длительное применение блокаторов желудочной секреции потребовалось только 8 пациентам, у 79% больных эзофагит самостоятельно редуцировался без какого-либо лечения в сроки от 3 до 5 лет.
Длительная персистенция пилорического хеликобактера в желудочно-двенадцатиперстном регионе сопровождается общим, системным воздействием на организм человека, связанным с циркуляцией множества биологически активных субстанций (токсины, цитокины, лейкотриены, простагландины и др.), а также с возможным развитием аутоиммунных реакций. Предположительно Н.pylori может в определенной степени потенцировать развитие атеросклероза и его основных проявлений (ИБС, ишемический инсульт), быть причиной функциональной патологии сосудов (синдром Рейно), железодефицита, аутоиммунных заболеваний, системной патологии соединительной ткани (аутоиммунный тиреоидит, склеродермия, ревматоидный артрит, синдром Шегрена), кожных заболеваний (хроническая крапивница, розовые угри).
Заслуживают внимания и материалы об участии данного микроорганизма в этиологии хронического панкреатита. Такая связь теоретически возможна, поскольку H.pylori, как уже указывалось, изменяет функцию желудка и ДПК, а поджелудочная железа имеет тесные анатомо-физиологические взаимосвязи с данными органами [13]. Так, H. pylori ингибирует синтез и экспрессию соматостатина D-клетками желудка, что сопровождается сокращением антральной плотности этих клеток, в то время как плотность G-клеток и синтез гастрина значительно увеличиваются с последующим развитием гиперсекреции HCl, а ацидификация ДПК может стимулировать секрецию поджелудочной железы посредством выделения секретина [14, 15]. Кроме того, гастрин проявляет слабый холецистокининоподобный эффект на панкреатическую секрецию [16]. Недавно было показано, что у H. pylori-позитивных лиц межпищеварительная панкреатическая секреция амилазы, липазы и химотрипсина была достоверно выше, а постпрандиальная секреция ферментов имела тенденцию к повышению [17]. Таким образом, у лиц, инфицированных H. pylori, даже при бессимптомном носительстве отмечаются функциональные нарушения не только желудка, но и поджелудочной железы.
В настоящее время антихеликобактерная терапия считается основным стандартом лечения хеликобактер-ассоциированных кислотозависимых заболеваний, что отражено в международных (Маастрихтские соглашения-1-3, соответственно 1996, 2000 и 2005 гг.) и Российских рекомендациях по лечению гастроэнтерологических больных [18-20]. Подходы к диагностике широко известны и включают применение одного из доступных методов (за исключением цитологического ввиду его низкой чувствительности), предпочтительно неинвазивных (уреазный дыхательный тест, полимеразная цепная реакция и иммуноферментный метод).
17-18 марта 2005 г. во Флоренции ведущими мировыми экспертами велось обсуждение проблемы хеликобактер-ассоциированной патологии ЖКТ, получившее, по традиции, название Маастрихтского соглашения-3 по диагностике и лечению инфекции H. pylori. Предпочтительными методами для скрининговой диагностики H. pylori были признаны малоинвазивные тесты - иммуноферментный анализ кала и слюны.
"Революция", совершенная открытием H. pylori, в традиционном понимании этиопатогенеза ЯБ и других хеликобактер-ассоциированных кислотозависимых заболеваний ЖКТ коренным образом изменила традиционные подходы к лечению заболевания, выведя на первый план антибиотикотерапию. При этом арсенал антисекреторных средств сохранен как существенная, базисная, составляющая комплексной эрадикационной (направленной на уничтожение H. pylori) терапии, так как ИПП, в значительной мере снижая кислотность желудка, существенно уменьшают количество H. pylori, находящихся в стационарной фазе, и увеличивают пропорцию делящихся микроорганизмов, делая их уязвимыми перед антибиотиками. В ряде случаев ИПП назначаются как поддерживающая терапия или терапия резерва, когда проведение эрадикации пилорического хеликобактера по ряду причин невозможно.
Если место еще вчера широко применяемым антацидным препаратам и осталось, то лишь как вспомогательным средствам, принимаемым "по требованию", для самостоятельной коррекции больным ряда диспепсических симптомов (симптоматическая терапия), возникающих в том числе при проведении основного, базового антихеликобактерного лечения.
Современная терапия хеликобактер-ассоциированных заболеваний, как и любого другого заболевания, должна строиться с учетом этиологических факторов, фазы процесса, тяжести течения, сопутствующей патологии. Однако, исходя из того факта, что ЯБ ДПК этиологически и патогенетически чаще всего связана с инфицированием H.pylori, то согласно итоговому документу Маастрихтского соглашения-2 на первое место среди показаний к обязательной антихеликобактерной терапии ЯБ выходит независимо от фазы заболевания (обострение или ремиссия), включая осложненные формы. Проведение эрадикации H. pylori у больных с ЯБ является абсолютно необходимым лечебным мероприятием, которое дает не только прогнозируемый клинический и профилактический результаты, а возможно, и обеспечивает полное излечение, но и обосновано экономически. Экономический эффект связан, во-первых, с прекращением длительного, практически постоянного приема антисекреторных препаратов; во-вторых, с тем, что современные стандарты эрадикационной терапии предусматривают у больных с неосложненной ЯБ ДПК только рекомендованные курсы антихеликобактерной терапии без последующего поддерживающего приема антисекреторных средств (ИПП или блокаторы Н2-рецепторов гистамина).
Схемы эрадикационной терапии инфекции H. pylori по Маастрихтскому соглашению-2 (2000 г.)
|
Терапия первой линии |
||
|
Рабепразол (20 мг 2 раза в день)* или |
Кларитромицин |
Амоксициллин (1000 мг 2 раза в день) 7 дней или |
|
Эзомепразол (20 мг 2 раза в день)* |
(500 мг 2 раза в день) 7 дней |
Метронидазол (500 мг 2 раза в день) 7 дней |
|
Омепразол (20 мг 2 раза в день)* или |
|
|
|
Лансопразол (30 мг 2 раза в день)* |
|
|
|
|
Или |
|
|
Ранитидин висмут цитрат (400 мг 2 раза в день) 28 дней |
Кларитромицин |
Амоксициллин (1000 мг 2 раза в день) или Метронидазол (500 мг 2 раза в день) 7 дней |
|
Терапия второй линии |
||
|
Рабепразол (20 мг 2 раза в день)** или |
Висмута субсалицилат/субцитрат |
Метронидазол (500 мг 3 раза в день) 10 дней и |
|
Эзомепразол (20 мг 2 раза в день)** |
(120 мг 4 раза в день) 10 дней |
Тетрациклин (500 мг 4 раза в день) 10 дней |
|
Омепразол (20 мг 2 раза в день)** или |
|
|
|
Лансопразол (30 мг 2 раза в день)* * |
|
|
|
Примечание. * не менее 7 дней; **не менее 10 дней. |
Главный принцип терапии ЯБ, ассоциированной с H.pylori, как и других хеликобактер-ассоциированных заболеваний, - принцип эрадикации. Эрадикация подразумевает полное уничтожение вегетативных и кокковых форм бактерий Н. pylori в желудке и ДПК человека и способствует долгосрочной ремиссии ЯБ желудка и ДПК, а без проведения соответствующей терапии у большинства пациентов рецидив заболевания наблюдается уже в течение первого года.
В целом же целью лечения при наличии H. pylori-ассоциированной ЯБ, по П.Я.Григорьеву (2002 г.) [21], является:
• в кратчайший срок устранить симптомы болезни;
• уничтожить бактерии H. pylori в гастродуоденальной слизистой оболочке;
• купировать активное воспаление в слизистой оболочке желудка и ДПК;
• обеспечить заживление язв и эрозий;
• предупредить развитие обострений и осложнений, включая лимфому и рак желудка.
При этом следует обратить внимание на то, что обследование и лечение больных ЯБ ДПК при отсутствии осложнений следует проводить в амбулаторно-поликлинических условиях. В настоящее время становится очевидным, что в целом ряде случаев стационарное лечение больных ЯБ ДПК не имеет никаких преимуществ по сравнению с амбулаторным, а показаниями к госпитализации, по мнению О.Н.Минушкина (1995 г.) [22], являются:
• впервые выявленная ЯБ (исключение симптоматических язв, проведение дифференциального диагноза с опухолевым процессом при желудочной локализации язвы, определение характера течения при ЯБ ДПК, типа секреции);
• желудочная локализация ЯБ;
• постбульбарная локализация язвы;
• частые рецидивы, а также осложненное течение болезни;
• большие (более 2 см) и/или глубокие язвы;
• стойкий и выраженный болевой синдром продолжительностью более 7 дней;
• длительно (более 4 нед) не рубцующаяся язва (необходимость дообследования, индивидуального подбора медикаментозных и немедикаментозных средств лечения);
• ослабленные больные или ЯБ на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний;
В настоящее время уже накоплен достаточный опыт амбулаторного лечения больных ЯБ в поликлинических условиях. Существенной разницы в результатах эффективности рубцевания и проценте эрадикации H. pylori у больных, пролеченных в поликлинических условиях и в стационаре, нет. Однако проблема состоит в том, как проводится лечение. К сожалению, врачи-терапевты поликлиник практически не назначают антихеликобактерной терапии, пользуясь препаратами "старого" поколения (антациды, репаранты и пр.), а врачи-гастроэнтерологи назначают современную терапию только у 66-67% пациентов, соответственно при двенадцатиперстной и желудочной локализациях ЯБ. Это приводит к рецидивированию ЯБ за пять лет наблюдения при лечении у терапевтов в 40% случаев, у гастроэнтерологов - в 17%; ЯБ ДПК рецидивирует в 50 и 31% случаев соответственно [23]. Главная задача сегодняшнего дня - переломить ситуацию, перейти на адекватную современную терапию ЯБ, что, несомненно, даст результаты, подобно опыту США и стран Европейского содружества.
В целом антихеликобактерная терапия, рекомендованная Маастрихтским консенсусом-2, должна быть эффективной (эрадикация не менее 80%), хорошо переноситься, схема лечения должна быть простой в использовании и экономически оправданной.
Показания к эрадикационной терапии, принятые на Маастрихтском консенсусе-2:
• ЯБ ДПК/ЯБ желудка (в стадии обострения или ремиссии, включая осложненную ЯБ)
• Хронический антральный гастрит
• MALTома
• Атрофический гастрит
• Состояние после резекции желудка по поводу рака
• Эрадикация H. pylori показана лицам, являющимся ближайшими родственниками больных раком желудка
• Эрадикация H. pylori может быть проведена по желанию пациента и при отсутствии клиники заболевания
На основании Маастрихтского соглашения-2 (2000 г.), антихеликобактерную терапию принято разделять на два этапа - терапию первой и второй линии. Вторая линия проводится при неэффективности терапии первой линии. Положительными сторонами многокомпонентной антихеликобактерной терапии являются быстрое достижение клинического улучшения и стойкий эффект эрадикации H. pylori.
Назначение антихеликобактерной терапии без эндоскопического исследования протоколом в принципе допускается, но на практике эндоскопией пренебрегать не следует.
Терапия первой линии: ИПП (или ранитидин висмут цитрат) в стандартной дозе 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день или метронидазол 500 мг 2 раза в день (см. таблицу).
Тройную терапию назначают на 7 дней. При использовании схем первой линии показатель эрадикации H.pylori составляет 88-95%, а частота ежегодных рецидивов дуоденальных язв снижается в среднем до 3,5%, желудочных - до 5,7%. Применение комбинаций современных антисекреторных средств, солей висмута и эффективных антибиотиков позволяет при условии успешного подавления хеликобактерной инфекции свести процент рецидивов до 5 и менее в год [24, 25].
Вместе с тем в настоящее время вызывает тревогу высокий уровень резистентности H. pylori к метронидазолу, который в России составил 70-90%, а частота эрадикации при этом снижается до 69% [26]. Резкое увеличение в России штаммов H. pylori, устойчивых к нитроимидазолам, сделало актуальным поиск более действенных режимов эрадикации микроорганизма. В связи с этим наиболее рекомендуемой оказывается схема, включающая макролиды: ИПП (или ранитидин висмут цитрат) в стандартной дозе 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день.
В многочисленных работах показана эффективность применения схем, включающих макролиды для эрадикации H. pylori. Макролиды обладают высокой способностью проникать в клетки и накапливаться в слизистой оболочке желудка и ДПК, что увеличивает их эффективность против пилорического хеликобактера. Кроме того, у макролидов меньше противопоказаний к применению и побочных эффектов и более высокая частота эрадикации, чем у тетрациклинов, которые также могут накапливаться в клетках.
Суммируя преимущества макролидов (в частности, кларитромицина) при проведении эрадикационной терапии, нужно отметить их:
• кислотоустойчивость;
• высокую биодоступность (50-55%);
• хорошую переносимость;
• хорошее проникновение в ткани;
• расширенный спектр активности в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий;
• избирательно высокую активность из всех макролидов в отношении H. pylori;
• синергизм с ИПП у 91% изученных штаммов H. pylori во всех отделах желудка и в слизистом массиве.
Важной стороной назначения антихеликобактерной терапии являются побочные эффекты и в целом переносимость и безопасность массивной антибиотикотерапии, вызывающей аллергические, токсические и дисбиотические изменения в организме человека. Согласно исследованиям N.Hudson и соавт. частота возникновения побочных эффектов при проведении антихеликобактерной терапии достигает 63%, а у 3-10% больных служит причиной отмены лечения [27]. Наибольшее количество побочных эффектов у таких антибиотиков, как тетрациклин и фуразолидон.
В плане получения собственного опыта применения схем эрадикационной терапии ЯБ ДПК, ассоциированной с H. pylori, нами на большом клиническом материале была изучена комбинация рабепразола, кларитромицина и амоксициллина. Выбор данных препаратов был сделан на основе многолетнего наблюдения за эффективностью применения лекарственных средств у больных с ЯБ ДПК по двум критериям: эффективность эрадикации и переносимости больными.
Анализ применения данной комбинации показал в целом ее высокую эффективность как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. К контрольному сроку (43-й день от начала терапии) отмечено рубцевание язвенных дефектов у 100% пациентов, причем у 22% обследованных к 10-му дню терапии на месте язв были обнаружены нежные розовые рубцы. Средний срок рубцевания составил независимо от дозы кларитромицина 12-15 дней. Также в одни сроки быстро купировались болевой и диспепсический синдромы. Эрадикация H. pylori составила 95%. Частота выраженного сопутствующего гастродуоденита сократилась до нуля.
Что касается переносимости данной антихеликобактерной терапии, то частота ее отмены вследствие нежелательных явлений при применении кларитромицина составила 7%. Отдельные явления дискомфорта (тяжесть в эпигастрии, умеренный метеоризм) были незначительно выражены, существенно не влияли на качество жизни и быстро прошли после курса терапии. В целом анализируемая тройная терапия данными лекарственными средствами намного лучше переносилась больными, чем прочие комбинации.
Исходя из полученных нами данных, можно говорить о том, что данная комбинация из препаратов первой линии (рабепразол, кларитромицин и амоксициллин) является комбинацией выбора для лечения больных ЯБ ДПК. Мы надеемся, что она найдет широкое применение в гастроэнтерологической практике как для стационарного, так и для амбулаторного лечения ЯБ.
Если после лечения не происходит эрадикации H.pylori, повторять схему не рекомендуется, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов антибактериальной схемы (производным нитроимидазола, макролидам). Если применение одной, а затем другой схемы лечения не приводит к эрадикации H. pylori, следует определить чувствительность штамма H. pylori ко всем антибиотикам, включенным в данные схемы. Следует иметь в виду, что в Маастрихтских рекомендациях указывается, что исследование чувствительности при первом назначении терапии не обязательно, а назначение в таком случае препаратов должно основываться на эпидемиологических данных в каждом конкретном регионе.
Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения расценивается как рецидив инфекции (а не реинфекция) и требует назначения более эффективной эрадикационной схемы.
При отсутствии эрадикации после назначения терапии первой линии должна назначаться терапия второй линии: ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки + висмута субсалицилат/субцитрат 120 мг 4 раза в день + метронидазол 500 мг 3 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день (см. таблицу). Данная квадротерапия обычно назначается на 7-10 дней, а лучше - на 14, так как пролонгация курса помогает преодолеть возможную устойчивость к метронидазолу, но лечение дороже и тяжелее переносится больными. После второго этапа показано долечивание антисекреторными средствами.
Отдельно следует подчеркнуть, что врач или провизор не могут произвольно заменять препараты или снижать рекомендованные дозы лекарственных средств в предложенных схемах эрадикации пилорического хеликобактера у больных ЯБ, так как это существенно влияет на эффективность лечения и создает предпосылки к развитию резистентности у популяции H. pylori в целом.
Учитывая существенную необходимость упреждающего реагирования на рост резистентности пилорического хеликобактера к рекомендованным Маастрихтским консенсусом-2 стандартам терапии H. pylori-ассоциированной патологии ЖКТ, в 2005 г. во Флоренции были разработаны дальнейшие рекомендации по ее лечению, получившие название "Маастрихт-3". Суть указанных рекомендаций в следующем.
• Увеличение длительности эрадикационной терапии до 14 дней (14-дневная терапия на 12% эффективнее, чем 7-дневная), а 7-дневная схема может быть применена, если качественными "локальными исследованиями" продемонстрированы ее эффективность и рентабельность.
• 7-дневные схемы могут быть применены, если качественными "локальными исследованиями" продемонстрированы ее эффективность и рентабельность.
• Показания к эрадикационной терапии соответствуют прежнему соглашению, за исключением расширения показаний на пациентов, длительно принимающих аспирин или другие НПВП (но следует помнить, что только эрадикационная терапия недостаточна для предотвращения симптоматических язв).
• Атрофический гастрит - эрадикация H. pylori останавливает распространение атрофического гастрита и может приводить к регрессии атрофии, но эффект в отношении кишечной метаплазии не установлен.
• H. pylori и ГЭРБ - эрадикация H.pylori не вызывает ГЭРБ; эрадикация H. pylori не влияет на результаты терапии ГЭРБ ИПП у европеоидов; у больных ГЭРБ с предполагаемым длительным приемом ИПП необходимо проводить диагностику H. pylori и эрадикационную терапию.
• Эрадикационная терапия в возрастном аспекте - не существует отдельных показаний для проведения эрадикации H. pylori у детей и подростков (лечение проводится, как у взрослых, с расчетом суточных доз препаратов, исходя из массы тела). У пожилых могут быть несколько уменьшены дозы антибактериальных препаратов с учетом возраста.
• Подходы к диагностике соответствуют прежнему соглашению, за исключением положения: быстрый уреазный тест дает возможность диагностировать H. pylori и назначать эрадикакационную терапию.
• Терапия первой линии: ИПП 2 раза в день + кларитромицин + амоксициллин (или метронидазол) в прежних дозах может быть назначена, если резистентность наиболее распространенных штаммов H.pylori в данном регионе к кларитромицину не превышает 10%, к метронидазолу - 40%.
• Квадротерапия в качестве схемы первой линии (ИПП 2 раза в день + тетрациклин + висмута трикалия дицитрат в прежних дозах, метронидазол - 1500 мг/сут) может быть назначена, если резистентность наиболее распространенных штаммов H. pylori в данном регионе к кларитромицину превышает оговоренный порог и имеется гиперчувствительность к амоксициллину или кларитромицину.
• Имеется несущественное преимущество ИПП + кларитромицин + метронидазол вместо ИПП + кларитромицин + амоксициллин.
• Терапия второй линии (ИПП 2 раза в день + тетрациклин + висмута трикалия дицитрат в прежних дозах, метронидазол 1500 мг/сут), а если она недоступна, назначается: ИПП 2 раза в день + амоксициллин 2000 мг/сут + тетрациклин 2000 мг/сут или ИПП 2 раза в день + амоксициллин 2000 мг/сут + фуразолидон 400 мг/сут.
В заключение хочется выразить надежду, что использование адекватной, в соответствии с последними рекомендациями Маастрихта-3 антихеликобактерной терапии кислотозависимой патологии органов ЖКТ, при быстром наступлении клинического эффекта, позволит быстро возвращать больных к привычной трудовой повседневной деятельности.
Литература
1. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Избранные лекции по гастроэнтерологии. М.: МЕДпресс; 2001.
2. Лапина Т.Л. Современные подходы к лечению кислотозависимых и Н. руlоri-ассоциированных заболеваний. Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2001; 1: 21-6.
3. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. М.: Триада-Х, 1999.
4. Аруин Л.И. Из 100 инфицированных H. pylori рак желудка возникает у двоих. Кто они? Эксп. клин. гастроэнтерол. 2004; 1: 12-8.
5. Malfertheiner Р, Megraud F, O'Morain C et al. Current concepts In the management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht 2-2000 consensus report. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 167-80.
6. Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role of H.pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis. Lancet 2002; 359: 14-22.
7. Elizalde J, Mendez A, Gomez J et al. Gastric mucosal blood flow changes in Helicobacter pylori infection and NSAID-induced gastric injury. Helicobacter 2003; 8: 124-31.
8. Matsukawa Y, Aoki M, Nishinarita S et al. Prevalence of H.pylori in NSAID users with gastric ulcer. Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 947-50.
9. Chan F, Sung J, Chung S et al. Randomised eradication of H.pylori before non-steroidal anti-inflammatory drug therapy to prevent peptic ulcer. Lancet 1997; 350: 975-9.
10. Lai К, Lau C, Ip W et al. Effect of treatment of Helicobacter pylori on the prevention of gastroduodenal ulcers in patients receiving long-term NSAIDs: a double-blind, placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 799-805.
11. de Leest H, Steen K, Lems W et al. Eradication of Helicobacter pylori has no beneficial effect for prevention of peptic ulcers in patients with long-term NSAID treatment: a randomized, double blind placebo controlled trial. Gastroenterol 2004; 126: 611.
12. Leodolter A, Wolle K, Peitz U et al. Helicobacter pylori genotypes arid expression of gastritis in erosive gastro-oesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 2003; 38: 498-502.
13. Manes G, Balzano А, Vaira D. Helicobacter pylori and pancreatic disease. JOP. J Pancreas (Online) 2003; 4 (3): 111-6.
14. Hamlet A, Olbe L. The influence of Helicobacter pylori infection on postprandial duodenal acid load and duodenal bulb pH in humans. Gastroenterol 1996; 111: 391-400.
15. Кучерявый Ю.А. Инфекция Helicobacter pylori и заболевания поджелудочной железы. Клин. фармакол. тер. 2004; 1: 40-43.
16. Solomon T, Jaworek J. Comparative potencies of cholecystokinin and gastrin for gastric and pancreatic secretion in dogs. Gastroenterol 1984; 86: 1260.
17. Dominguez-Munoz JE, Malfertheiner P. Effect of H.pylori infection on gastrointestinal motility, pancreatic secretion and hormone release in asymptomatic humans. Scand J Gastroenterol 2001; 36: 1141-7.
18. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. Gut 1997; 41: 8-13.
19. Malfertheiner P, Megraud F, O`Morain C et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht 2 - 2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16 (2): 167-80.
20. Рекомендации по диагностике Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью и методам их лечения. Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 1998; 1: 105-7.
21. Григорьев П.Я. Рекомендации врачу по лечению больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. ГМЦ МЗ РФ РГМУ МЗ РФ. 2002; 4 с.
22. Минушкин О.Н., Зверков И.В., Елизаветина Г.А., Масловский Л.В. Язвенная болезнь (учебное пособие для врачей). М., 1995.
23.Черногорова М.В., Белоусова Е.А., Златкина А.Р. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки: лечение и наблюдение в поликлинике. РЖГГК. 2001; прил. 15 (5): Публ. 153, с. 43.
24. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Инфекция H. pylori: современное состояние проблемы. РМЖ. 1996; 3: 149-50.
25. Marshall BJ, Goodwin CS, Warren JR et al. Prospective double blind trial of duodenal ulcer relapse after eradication Campilobacter pylori. Lancet 1998; 36: 1437-42.
26. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Петрова Е.Г. Побочные действия современной антихеликобактерной терапии. Клин. мед. 2002; 6: 7-12.
27. Hudson N, Brydon WG, Eastwood MA et al. Successful H.pylori eradication incorporating a one-week antibiotic regimen. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: 47-50.
3. http://www.rusmg.ru/php/content.php?id=8846
Бурков С.Г.
В начале ХХ столетия в медицине сформировалось представление о том, что наличие соляной кислоты (HCl) в желудке является основным патогенетическим фактором развития дуоденальной и желудочной язв, к середине века – и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), считающихся классическими кислотозависимыми заболеваниями. Краеугольным камнем их лечения стала активная антисекреторная медикаментозная терапия.
Экстракт белладонны, содержащий атропин и гиосцин, длительное время был единственным лекарственным средством, снижавшим секрецию HCl на продолжительное время. Однако такие побочные эффекты, как нарушение аккомодации, сухость во рту, затруднение при мочеиспускании, препятствовали длительному применению препарата. Антациды, используемые с античных времен, быстро купирующие симптомы и дающие хороший терапевтический эффект при легких формах заболеваний, также не позволяли радикально изменить ситуацию.
С конца XIX века и практически до конца XX надежное лечение язвенной болезни осуществлялось главным образом хирургами. Хирургические методы были направлены на уменьшение объема продуцируемой желудком соляной кислоты посредством частичной или тотальной гастрэктомии или с помощью различных вариантов ваготомии. Однако лишь в последние 20–30 лет, когда были синтезированы и получили клиническое применение блокаторы Н2–рецепторов гистамина и ингибиторы протонной помпы (ИПП), врачи получили возможность с помощью фармакологических средств адекватно регулировать секрецию соляной кислоты и эффективно лечить кислотозависимые заболевания.
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки – заболевания, известные не одно столетие, однако решающие шаги для понимания их этиологии и патогенеза, разработки действенного лечения были сделаны относительно недавно – в последнюю четверть XX века. Уточнение молекулярных механизмов кислотной продукции и ее регуляции, разработка новых классов антисекреторных лекарственных препаратов, возможность визуализации эрозивно–язвенных поражений гастродуоденальной слизистой оболочки с помощью фибро– и видеоэндоскопов, открытие Helicobacter pylory (в 2005 году австралийским ученым Робину Уоррену и Барри Маршаллу1 за открытие и обоснование роли этого микроорганизма в патогенезе развития хронического гастрита и язвенной болезни была присуждена Нобелевская премия в области медицины и физиологии) послужили фундаментом для коренного изменения врачебной тактики, а главное, улучшили прогноз и качество жизни больных язвенной болезнью [2].
Контроль кислотной продукции и эрадикация инфекции геликобактер пилори являются в настоящее время самыми действенными лечебными мероприятиями при язвенной болезни.
Благодаря клиническим исследованиям было установлено, что между заживлением язвы и способностью лекарственных препаратов подавлять кислотную продукцию существует прямая зависимость. Заживление язвы детерминировано не только продолжительностью назначения антисекреторных агентов, но и их способностью «удерживать» рН в желудке выше 3 в течение заданного времени. Установлено, что язва двенадцатиперстной кишки заживает за 4 недели в 100% случаев, если поддерживается интрагастральный рН выше 3 на протяжении 18–20 часов в течение суток.
Несмотря на то, что у больных язвенной болезнью желудка, как правило, отмечаются умеренные показатели желудочной секреции, антисекреторная терапия обязательна и для них. Язва желудка характеризуется более медленным заживлением, чем дуоденальная, поэтому применение антисекреторных препаратов должно быть более продолжительным (6–8 недель). Добиться такого контроля кислотной секреции удалось благодаря появлению принципиально нового класса блокаторов желудочной секреции – ингибиторов протонной помпы (ИПП). Эти препараты оказывают существенное влияние на течение язвенной болезни, увеличивают частоту заживления язв, уменьшают число осложнений. Омепразол – первый и наиболее широко используемый противоязвенный препарат – стал «золотым» стандартом терапии язвенной болезни.
Следует, однако, заметить, что среди омепразолов представленных в России, лишь препарат «Ультоп», производимый словенской фармацевтической компанией КРКА, обладает доказанной в сертификационных лабораториях Германии биоэквивалентностью с оригинальным омепразолом.
Имеющиеся научные данные однозначно указывают на необходимость уничтожения геликобактер пилори и при язвенной болезни желудка, и при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, причем как в период обострения заболевания, так и ремиссии. Возможность предупредить рецидивы язвенной болезни выдвигает эрадикацию инфекции на первое место в лечении этого страдания. В лечебные схемы, применяемые во всем мире, в соответствии с последними международными рекомендациями (Маастрихт–3) включены препараты, блокирующие выделение соляной кислоты (обязательно ИПП), и антибактериальные средства (амоксициллин, кларитромицин, метронидазол), назначаемые в течение 10–14 дней [4,8].
Учитывая финансовые возможности населения, оправдан вопрос о доступности соответствующего требованиям времени лечения, поскольку схемы антигеликобактерной терапии являются дорогостоящими.
Однако математическое моделирование показывает, что более высокие начальные затраты впоследствии окупаются, если иметь в виду затраты на лечение, предупреждение последующих рецидивов, снижение дней нетрудоспособности. Выполненные в Санкт–Петербурге расчеты показали, что применяемая эрадикационная схема на основе омепразола (Ультопа 20 мг х 2 раза в сутки, амоксициллина 1000 мг х 2 раза в сутки и кларитромицина 500 мг х 2 раза в сутки) дает экономический эффект в 7,5 рубля на каждый вложенный в эрадикацию рубль.
Таким образом, антигеликобактерная терапия при поддержке антисекреторных препаратов (в первую очередь ИПП, например, Ультопа) дает возможность успешного лечения обострения язвенной болезни и предотвращает рецидивы заболевания.
Алгоритм ведения больных, страдающих язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, представлен на схеме 1.
Другой актуальной проблемой внутренней медицины является лечение и профилактика патологии желудочно–кишечного тракта, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и ацетилсалициловой кислоты, и обозначаемой термином НПВП–гастропатия (рис. 1). Начало серьезного повсеместного изучения НПВП–ассоциированной патологии приходится на конец 1970–х годов, когда было статистически обосновано отрицательное влияние данных лекарственных средств на состояние желудка и двенадцатиперстной кишки. Оказалось, что больные ревматическими заболеваниями, получающие НПВП, гибнут от желудочно–кишечных кровотечений и перфорации язв в чаще, чем люди, не принимающие этих препаратов.
Стало очевидным, что половина тяжелых осложнений гастропатии спровоцирована именно приемом НПВП, а прием антацидов и Н2–блокаторов гистаминовых рецепторов в стандартных дозах не приводит к желаемому снижению частоты тяжелых побочных эффектов. Поэтому при отсутствии реальной возможности медикаментозной профилактики гастродуоденальных осложнений эта патология в течение длительного времени рассматривалась как неизбежное зло.
Но и сегодня в мире ситуация остается крайне тревожной. Так, современная статистика свидетельствует: риск желудочно–кишечных кровотечений при приеме НПВП возрастает в 3–5 раз, прободений – в 6, риск смерти от осложнений, связанных с поражением желудочно–кишечного тракта – в 8 раз. У 40–50% пациентов, госпитализируемых с диагнозом острого желудочно–кишечного кровотечения, оно обусловлено приемом данного класса лекарственных средств. В Великобритании от подобных осложнений ежегодно умирают до 2000 пациентов, в США прием НПВП является причиной 100000 госпитализаций и 16000 случаев смерти в год [7].
В Москве 34,6% случаев госпитализаций с диагнозом «острое желудочно–кишечное кровотечение» непосредственно связаны с приемом НПВП [5]. Кровотечение и перфорация язвы являются причиной смерти пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями и принимающих НПВП, и составляют 13,8% среди непосредственных причин гибели больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом и системной красной волчанкой [6].
По данным анкетирования 3037 больных, страдавших ревматическими заболеваниями, частота желудочно–кишечных кровотечений и перфораций составила 1,5%, язва желудка или двенадцатиперстной кишки была диагностирована у 23,6% опрошенных с язвенной болезнью в анамнезе и 15,7% лиц, не имевших «язвенного» анамнеза [3].
Патогенез происходящих в слизистой оболочке изменений хорошо изучен. В 1971 г. Vane установил, что НПВП ингибируют активность фермента циклооксигеназы (ЦОГ), имеющего два изомера – ЦОГ–1 и ЦОГ–2. Угнетение активности ЦОГ–1 вызывает нарушение синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка, в то время как подавление активности изомера ЦОГ–2 определяет противовоспалительное действие. Ингибирование ЦОГ–1 – тромбоцитов ведет к расстройству их функции, что служит одним из факторов, способствующих высокой частоте ЖКК. Большинство НПВП являются слабыми кислотами, способными оказывать прямое раздражающее влияние на слизистую оболочку желудка и кишечника. Прием НПВП приводит к снижению кровотока в слизистой оболочке желудка, уменьшению выработки желудочной слизи и бикарбонатов, стимуляции секреции HCl и продукции пепсиногена, усилению апоптоза и десквамации эпителиальных клеток, изменению гастродуоденальной моторики, повышению образования свободных радикалов, фактора некроза опухоли, увеличению хемотаксиса нейтрофилов (рис. 2).
Перспективы антисекреторной терапии оказались обнадеживающими лишь с появлением новой группы мощных блокаторов желудочной секреции – ИПП. Омепразол (Ультоп), как, впрочем, и другие представители этой группы лекарственных препаратов, оказался весьма эффективными для лечения и профилактики НПВП–гастропатий, язв и эрозий, локализованных как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке.
В многоцентровых международных сравнительных исследованиях было доказано, что ИПП по своему лечебному действию при НПВП–гастропатиях превосходят Н2–блокаторы или их эффективность сопоставима с таковой у синтетического аналога простагландина Е1 мизопростола, однако омепразол лучше купирует диспепсические явления и значительно реже вызывает побочные явления. Было доказано, что ИПП являются препаратами выбора для лечения НПВП–индуцированных язв и эрозий, профилактики желудочно–кишечных кровотечений.
Для лечения НПВП–гастропатий омепразол (Ультоп) назначают в дозе 40 мг в сутки (разделенной на два приема или однократно) на 4–6 недель, при необходимости курс терапии может быть продлен. Ультоп (20 мг или одна капсула в сутки) также является превосходным средством для постоянной медикаментозной профилактики рецидивов язв и эрозий, действенным средством первичной профилактики эрозивно–язвенных поражений желудочно–кишечного тракта, включая кровотечения, у пациентов, принимающих НПВП. Кроме того, согласно рекомендациям III Маастрихтского соглашения (2005), для профилактики НПВП–гастропатий при выявлении у больных инфекции геликобактер пилори показана ее эрадикация (10–дневный курс обязательно должен включать прием два раза в сутки ИПП, например, Ультопа, и двух антибиотиков – амоксициллина и кларитромицина).
Особое значение в последние годы приобрела гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, частота и тяжесть которой увеличиваются во многих странах мира, включая Россию. Как правило, лечение любого больного ГЭРБ начинают с рекомендаций по изменению стиля жизни, соблюдению диеты, а также назначения различных лекарственных средств (антацидов, прокинетиков, блокаторов Н2–рецепторов гистамина, ингибиторов протонной помпы). Главной проблемой лечения ГЭРБ признана необходимость приема больными больших доз антисекреторных препаратов, проведения длительной основной (до 12 недель) и поддерживающей терапии.
На сегодня общепринятой является тактика назначения ИПП в качестве инициального средства лечения, поскольку многочисленные клинические исследования показали, что, например, применение первого из данного класса препарата – омепразола – позволяет существенно повысить эффективность лечения ГЭРБ по сравнению с предшествовавшим периодом применения блокаторов Н2–рецепторов гистамина, прокинетиков и антацидов. Именно назначение ИПП дает возможность достичь заживления эрозий пищевода в контрольные сроки у 90–96% больных, избавить пациента от изжоги (основного симптома болезни) в течение первых 24–48 часов [1].
В нашей стране наибольшее распространение для лечения ГЭРБ, как и язвенной болезни, нашел омепразол, не утративший своих лидирующих позиций, несмотря на появление других препаратов этого класса. Что касается Ультопа, то в пользу его использования для терапии больных ГЭРБ свидетельствуют исследования, проводившиеся не только за рубежом, но и в нашей стране. В 2004 году было закончено одно из них, в котором участвовали ведущие медицинские центры Москвы и Санкт–Петербурга, по оценке эффективности и безопасности применения Ультопа у 120 больных с различными формами ГЭРБ (препарат назначался в зависимости от стадии заболевания по 20 или 40 мг в сутки в течение 8 недель). Работа доказала высокую эффективность Ультопа в заживлении всех форм эрозивного эзофагита, купировании симптомов болезни (прежде всего изжоги), что привело к значительному улучшению качества жизни пациентов. При этом побочных эффектов в процессе терапии не наблюдалось.
После завершения активной фазы лечения больному ГЭРБ показано проведение поддерживающей терапии, как правило, в режиме «по требованию». В этом случае достаточен прием омепразола в дозе 10 мг в день появления изжоги и на следующий, свободный от симптома день (Ультоп имеет указанную дозировку, что выгодно отличает его от прочих омепразолов). Алгоритм ведения больных ГЭРБ представлен на схеме 2.
Заключая сказанное, необходимо подчеркнуть, что при выборе оптимального препарата для терапии кислотозависимых заболеваний (язвенной и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни) необходимо прежде всего учитывать его клиническую эффективность, основанную на быстроте купирования симптомов, скорости заживления эрозивно–язвенных дефектов, длительности противорецидивного эффекта. Именно благодаря своей высокой терапевтической активности, доступности и безопасности на сегодня препаратом выбора, ключом к решению задачи лечения кислотозависимых заболеваний является ингибитор протонной помпы омепразол.
*1 В 1983 году ученые обнаружили, что у больных хроническим антральным гастритом чрезвычайно часто выявляется бактерия, условно названная ими «кампилобактер» (подобный микроорганизм), в последующем получившая название Helicobacter pylory. Предположение о чисто инфекционной природе хронического антрального гастрита потребовало для его доказательства сугубо научных подходов, используемых в изучении классических инфекций. Они были описаны еще в XIX веке, на заре эры микробио-
логии и открытия многих возбудителей инфекционных болезней и известны в виде постулатов Коха.
Изучая открытый микроорганизм, Б. Маршалл в духе выдающихся ученых прошлого поставил эксперимент на себе, приняв внутрь суспензию чистой культуры геликобактер пилори, которая была получена из биоптата слизистой оболочки желудка больного, страдавшего хроническим активным гастритом. На 10–й день с момента заражения в слизистой оболочке желудка Маршалла были обнаружены все признаки, характерные для гастрита, хотя до заражения этих изменений не наблюдалось.
Утверждение геликобактер пилори в качестве этиологического фактора хронического гастрита позволило по–новому взглянуть не только на различные формы гастрита, но и на язвенную болезнь, в корне изменило терапевтические подходы к лечению данных заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
Бурков С.Г., Арутюнов А.Г., Алексеева Е.П., Юренев Г.Л. Бронхолегочная и орофарингеальная патология и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2007. – № 1. – С. 35–41.
Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Болезни пищевода и желудка. Краткое практическое // М.: МЕДпресс–информ, 2002. – 144 с.
Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации // РМЖ. – 2006. – № 25. – С. 1769–1778.
Логинов А.Ф. «Маастрихт–3» – современная тактика диагностики и лечения инфекции Helicobacter Pylori // Фарматека. – 2006. – № 12. – С. 46–48.
Рябкова А.П., Шостак Н.И., Малярова Л.А. Желудочно–кишечные кровотечения, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Врач. – 2004. – № 4. – С. 26–27.
Сорцкая В.Н., Каратеев А.Е. Желудочно–кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими заболеваниями // Научно–практическая ревматология. – 2005. – № 4. – С. 34–37.
Graham D.Y., Opekun A.R., Wilingham F.F., Qureshi A.J. Visible small–intestinal mucosal injuri in chronic NSAID ulcers // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2005; 3: 55–59.
Malfertheiner P., Meagraud F., O’Morain C., Guidelines for the Management of Helicobacter Pylori infection Business briefing // European Gastroenterology Review. – 2005: 59–60, 998–99.
Источник: http://rmj.ru
4. http://ru.wikipedia.org/wiki/E400
[править]
Материал из Википедии — свободной энциклопедии
(Перенаправлено с E400)
Эта версия страницы ожидает проверки и может отличаться от последней подтверждённой, проверенной 29 октября 2010.
Перейти к: навигация, поиск
Химическая структура
Альгиновая кислота (E400) — полисахарид, вязкое резиноподобное вещество, извлекаемое из бурых водорослей (лат. Phaeophyceae, ламинария японская (лат. Laminaria japonica Aresch)). Содержание альгиновой кислоты в ламинарии колеблется от 15 до 30%.
Альгиновая кислота нерастворима в воде и в большинстве органических растворителей. 1 часть альгиновой кислоты адсорбирует 300 массовых частей воды, что обуславливает её применение как загустителя.
Альгинаты — соли альгиновой кислоты, в частности: альгинат натрия (E401), альгинат калия (Е402), альгинат кальция (Е404).
Альгинаты калия и натрия в воде образуют коллоидные растворы, в отличие от нерастворимой альгиновой кислоты.
Альгиновая кислота представляет собой полимерную цепь, состоящую из двух мономеров — остатков полиуроновых кислот (D-маннуроновой и L-гулуроновой) в разных пропорциях, варьирующихся в зависимости от конкретного вида водорослей. Альгинаты в организме человека не перевариваются и выводятся через кишечник.
Альгиновая кислота и альгинаты широко применяются в медицине (в качестве антацида) и как пищевые добавки (загустители). Альгиновая кислота выводит из организма тяжёлые металлы (свинец, ртуть и др.) и радионуклиды. Многие целебные свойства морской капусты объясняются именно альгиновой кислотой.
5. http://www.bg-znanie.ru/print.php?nid=347031
В настоящее время в России из красных водорослей используется только анфельция, из нее получают агар, который отличается высоким качеством и находит широкое применение в кондитерской промышленности и в микробиологии. В северных морях России промысловым видом является анфельция складчатая — Ahnfeltia plicata. Она образует заросли, имеющие промысловое значение в Белом море. Запасы этого вида в Белом море в целом небольшие. В последние десятилетия они претерпели значительные сокращения. В 50—60-е годы запасы анфельции оценивались в 14 тыс.т (Гемп, 1962), в 70-е годы уменьшились до 4—5 тыс.т (Коренников, 1979). Сокращение запасов анфельции происходит под влиянием нерационального промысла, который ведется без учета особенностей биологии вида и в связи с общими отрицательными изменениями условий обитания водорослей. В Белом море наблюдается перераспределение грунтов и уменьшение площадей, занятых каменистыми грунтами, на которых произрастает анфельция (Коренников, 1982).
Промысел анфельции в Белом море ведется с 30-х годов (Гемп, 1969). В настоящее время ежегодно заготавливают около 200 т сухих водорослей и получают около 29—34 т агара (данные Архангельского водорослевого комбината). На Дальнем Востоке ведется промысел анфельции тобучинской — Ahnfeltia tobuchiensis, которая образует обширные неприкрепленные скопления; из нее вырабатывают около 200 т агара в год (Titlyanov et al., 1995).
На Балтийском море, в прибалтийских странах, добывают Furcellaria lumbricalis (=F. fastigiata) и в меньших количествах растущую вместе с ней Phyllophora brodiaei (=Ph. truncata), получаемый из них фурцелларан относится к полисахаридам типа каррагинана (Usov, 1984). На Черном море, ныне на территории Украины, промысловыми видами являются Phyllophora nervosa и сопутствующий вид Ph. brodiaei, используемые для производства агароида.
На всех известных полях красных водорослей во всех регионах страны наблюдается снижение запасов промысловых красных водорослей (Толстикова, 1990). Основной причиной считается нерациональный промысел — применение несовершенных орудий лова, несоблюдение квоты вылова. Существенное влияние в настоящее время оказывает возрастающее антропогенное загрязнение. Прекращение добычи ведет к улучшению состояния зарослей, но восстановления их в полном объеме даже при запрете промысла не происходит.
Таким образом, в нашей стране используется ограниченное число видов красных водорослей, добыча их ведется только из естественных зарослей, из них получают небольшой ассортимент веществ, тогда как во многих других странах, в том числе в странах Европы, красные водоросли широко используются человеком.
Использование красных водорослей в пищу
Всего известно 160 видов съедобных макрофитов, из них половина (81 вид) — красные водоросли, из них наибольшее значение имеют представители рода Porphyra, в значительно меньшей степени — виды Palmaria, Gracilaria, Gelidium, Eucheuma (Саут, Уиттик, 1990). Употребление водорослей в пищу распространено в странах Востока и на островах Тихого океана. В Японии водоросли составляют до 20% пищевого рациона. Производство нори (nori) — спрессованных сухих пластинок из видов Porphyra, употребляемых в пищу, достигает 40000 т в год.
В странах Северной Атлантики водоросли в пищу используются мало. В некоторых районах из красных водорослей используются Gigartina stellata (=Mastocarpus stellatus), Chondrus crispus для получения желе (Саут, Уиттик, 1990); в Канаде, Ирландии, Исландии, употребляется в пищу Palmaria palmata (=Rhodymenia palmata) (Hansen et al., 1981; Morgan et al., 1980 б), на юге Уэльса популярна Porphyra umbilicalis (Kain, Dawes, 1987). Красные водоросли, используемые в пищу, богаты белками, содержат витамины и ценные микроэлементы.
Красные водоросли являются источником уникальных химических соединений с необычным строением и свойствами, которые находят все более широкое применение в медицине. Это направление исследований быстро развивается в настоящее время. Красные водоросли характеризуются большим разнообразием содержащихся в них полисахаридов. Список уникальных соединений и число видов водорослей, которые могут быть использованы для их получения, с каждым годом увеличиваются. Ряд этих видов встречается и в наших северных морях.
Красные водоросли содержат биологически активные вещества, обладающие антивирусной, антибактериальной и антигрибковой активностью (Glombitza, 1979; Аразашвили, 1980). Во многих видах красных водорослей обнаружены гемагглютинины (Rogers et al., 1980; Лоенко и др., 1990). Из Ptilota plumosa выделен гемагглютинин, специфичный к группе В крови человека (Rogers, Blunden, 1980). В них найдены соединения брома и йода. Бромфенолы обнаружены в Odonthalia dentata (Craigie, Guiening, 1967; Hofsten, Pedrsen, 1986), Polysiphonia urceolata, P. lanosa, P. nigrescens (Glombitza, 1979; Kenshiro, Takashi, 1984), Rhodomela confervoides (=Rh. subfusca) (Li, 1983). Относительно высокое содержание органических и неорганических соединений йода среди видов красных водорослей, обитающих у побережья Кольского полуострова, отмечено в Phyllophora brodiaei и Ptilota plumosa (Виноградов, Бергман, 1938). Каининовая кислота, обладающая нервновозбуждающим действием, обнаружена в Palmaria palmata (Laycock, Bird, 1989). Delesseria sanguinea содержит сульфатированные галактаны и используется некоторыми фирмами для выделения специфических химических соединений (Potin et al., 1989). Из красных водорослей выделены разнообразные стерины с необычным биологическим действием (Аразашвили, 1980). Отмечается, что Palmaria palmata может служить естественным источником десмостерола (Morgan et al., 1980 б).
Красные водоросли наряду с бурыми и зелеными макрофитами с давних пор использовались на корм скоту, в качестве удобрений (Чэпмен, 1953). Известковые красные водоросли из родов Lithothamnion и Phymatolithon применяются для снижения кислотности почвы в Англии, Франции (Briand, 1989) и Северной Америке (Blunden et al., 1975).
В северных морях России встречается целый ряд видов красных водорослей, содержащих уникальные химические соединения, которые используются в странах Северной Атлантики или могут найти применение в ближайшем будущем.
Полисахариды красных водорослей
Из красных водорослей получают два основных типа фикоколлоидов — агар и каррагинан. В конце 90-х годов мировое производство агара составило 11000 т и каррагинана 15500 т (табл.), т.е. в сумме равное производству альгинатов (Jensen, 1993).
Таблица. «Производство фикоколлоидов в Европе» (Indergaard, Ostgaard, 1991)
Агар, как и каррагинан, относится к группе галактанов. Молекула агара имеет сложное химическое строение. В структуре агара выделяют фракцию агарозы, обладающую наибольшей желирующей способностью, другие фракции относят к агаропектину (Smidsrod, Christensen, 1991). 1—1,5 % раствор агара дает плотные гели, затвердевающие при температуре 36—42°С; желирование растворов имеет место при концентрации даже 0,04%.
Агар получают, главным образом, из видов Gelidium (из природных зарослей), все возрастающее количество получают из ряда видов Gracilaria (большей частью культивируемых), а также Pterocladia, Achanthopeltis и Ahnfeltia. Основными производителями агара являются Япония и Испания, существенное количество производится в Аргентине, Марокко, Португалии. В странах Северной Атлантики — Испании, Португалии, Ирландии, Франции используются для получения агара природные заросли видов Gelidium (Evans, 1986). Стандартная цена пищевого агара составляет 13$ за кг, бактериологического агара 25$ за кг, цена агарозы до 500$ за кг и больше (цены 1985) (Moss, Doty, 1987; Ingergaard, Ostgaard, 1991).
Основное использование агара — в бактериологии в качестве универсальной культуральной среды. Агар широко используется в пищевой промышленности (табл.). Первоначально он использовался для приготовления желе из фруктов и овощей. В настоящее время он широко используется при производстве консервов как консервант.
Агар находит широкое применение в кондитерской промышленности при производстве зефира, леденцов, мармелада; при выпечке хлебо-булочных изделий для предотвращения дегидратации. Агар также применяют в парфюмерии (дезодорантовые палочки, кремы от солнца, кремы для кожи, содержащие двуокись цинка или пенициллин).
В фармакологии, как и в пищевой промышленности, используется физическое свойство агара давать гели. Агар используется при приготовлении таблеток и медленно растворимых капсул.
Агароза является основным материалом в хроматографии и используется для выделения и очистки биологических макромолекул — дорогостоящих препаратов — вакцин, гормонов, энзимов. Агар и агароза применяются при электрофорезе, генном картировании, выделении и изоляции фрагментов ДНК (Smidsrod, Christensen, 1991). Новое направление использования агара — при меристемном выращивании дикоративных растений и овощей, которое быстро развивается в настоящее время.
Каррагинаны дают плотные гели или придают жидким растворам и эмульсиям вязкость и густоту. Известны различные типы каррагинанов, степень вязкости которых зависит от степени сульфатирования галактанов. Так, k-i—каррагинаны дают гели, тогда как l-каррагинан не является желирующим и придает плотность и густоту. При концентрации 0,06 % каррагинаны используются для стабилизации растворов, при 2% — как слабые гели.
Каррагинан получают преимущественно из различных видов Eucheuma, культивируемых на Филиппинах и в Индонезии в возрастающих количествах. Традиционными источниками каррагинана остаются виды родов Chondrus, Gigartina и Iridaea, собираемые из естественных зарослей в Канаде, Ирландии, Чили, Франции. Кроме того используются виды Hypnea, Furcellaria и Phyllophora (McLachlan, 1985).
Стоимость каррагинана составляет 5—10$ за кг (Moss, Doty, 1987). В последние десятилетия каррагинаны находят все большее применение и во многих случаях заменяют агар, особенно при консервировании продуктов, будучи более дешевыми.
Основное применение каррагинаны находят в пищевой промышленности (табл.). Их особая способность взаимодействовать с белками молока находит широкое применение при производстве разнообразных молочных продуктов. Каррагинан используют при производстве мороженого, добавление его придает мороженому мягкость и предотвращает образование кристаллов льда, при приготовлении разнообразных желе и джемов, пуддингов и т.д. Каррагинаны используют при выпечке, приготовлении соусов, при производстве диетических продуктов и замороженных полуфабрикатов (Glicksman, 1987).
Около 20% каррагинанов применяется в косметологии и фармацевтике (Roeck-Holtzhauer, 1991), где используется свойство каррагинанов как уплотнителей и стабилизаторов эмульсий, особенно при соединении масел и жидкостей. Каррагинаны применяются при производстве кремов, шампуней, мыла, масок для лица, зубной пасты и т.д. Каррагинан из хондруса используется как отхаркивающее средство.
В целом в странах Северной Атлантики по сравнению со странами Востока используется небольшое число видов красных водорослей. Основное их применение связано с получением каррагинана, производство которого сосредоточено в более северных районах, и меньше агара, который производится в основном на юге Европы (McLachlan, 1985). Ресурсы агарофитов, особенно хороших агарофитов, ограничены, так как они не образуют больших зарослей, как например ламинариевые, кроме того они обладают медленным темпом роста.
Полисахариды бурых водорослей
Альгинат. Альгинаты занимают доминирующее положение среди промышленных продуктов, получаемых их морских водорослей (табл.). Альгинат был открыт английским химиком Е.С. Станфордом (T.C.Stanford) в 1981 году, как побочной продукт при получении йода из морских водорослей.
Альгинаты — это полимерные молекулы, состоящие из блоков маннуроновой и гулуроновой кислот и из изменяющихся цепей этих двух мономеров. Блоки полиманнуроновой кислоты придают вязкость альгинатным растворам, блоки гулуроновой кислоты ответственны за силу геля и специфическое связывание двухвалентных ионов металлов. От изменяющихся цепей зависит структура альгинатов. Состав и структура, и таким образом, свойства альгинатов являются видоспецифичными.
Альгинаты можно получать из более, чем 300 видов бурых водорослей. Альгинаты являются структурными элементами клеточных стенок. Их содержание может достигать до 40% от сухого веса (табл.). Основными источниками альгинатов являются крупные бурые водоросли — представители ламинариевых и фукусовых. Альгинаты производятся, главным образом, и Laminaria hyperborea, Macrocystis pyrifera и Ascophyllum nodosum; в меньшей степени из L.digitata, L. japonica, Ecklonia maxima, Lessonia nigrescens и видов Sargassum.
Таблица. Содержание альгиновой кислоты в морских водорослях Ирландии (% от сухого веса) (по Munda, 1987)
Основными производителями альгинатов являются США, Норвегия, Франция, Великобритания и Япония, и небольшое производство имеется в Чили, Китае, России, Индии и других странах. Мировое производство альгинатов составляет около 27000 т в год (1990 год). Стоимость альгинатов зависит от их свойств и составляет около 5—20$ за кг.
Большинство водорослей, используемых промышленностью, такие как Laminaria digitata, L. japonica, Macrocystis pyrifera и другие богаты маннуроновой кислотой и дают альгинаты с высокой вязкостью и средней силой геля. В мировом масштабе большие количества этих водорослей имеются, при существовании локальных уменьшений запасов в некоторых странах. В целом, для этого типа альгинатов существует баланс между запасами и нуждами промышленности.
Альгинаты с высоким содержанием гулуроновой кислоты получают из Laminaria hyperborea, главным образом из стволиков. Такого типа альгинаты дают плотные гели. Очень немногие виды бурых водорослей характеризуются высоким содержанием гулуроновой кислоты и в мировом масштабе их запасы ограничены.
Применение альгинатов основывается на том, что альгинаты придают структуру (гели, волокна) и вязкость жидким растворам и стабилизируют эмульсии и дисперсанты. Альгинаты находят огромное число применений — от мороженого, крема для обуви, проклеивания бумаги до буровых растворов. Около 30% альгинатов используется в пищевой промышленности, около 15% — в фармакологии и косметике.
Альгинаты используются для производства целого ряда пищевых продуктов (табл.). Альгинаты применяются как стабилизаторы и эмульгаторы при производстве мороженого, для предотвращения потери воды при оттаивании замороженной рыбы. Альгинаты стабилизируют масляно-водные эмульсии, такие как майонез или кетчуп. Альгинаты применяются как дисперсанты плотных веществ в воде — в приправах к салатам, различных соусах. Прополенгликольальгинат используется для суспезирования мякоти в фруктовых напитках, новое применение этого вещества — использование его для стабилизации пены пива.
Различные альгинатные гели — хрупкие, эластичные или мягкие — также находят широкое применение (Indergaard, Ostgaard, 1991).
Примечание. Основные используемые свойства фикоколлоидов: 1 — вязкость/уплотнение; 2 — стабилизация/эмульгирование; 3 — образование геля/связывающее вещество.
В фармакологии в виде смеси водораствоимые и водонерастворимые альгинаты используются как связующее вещество в сухих таблетках. Альгинаты в виде волокон (смесь альгината натрия и кальция) используются для первичной обработки ран, ожогов. Альгинат кальция рекомендуется для выведения из организма радиоактивного стронция и тяжелых металлов. Связывание радионуклеидов и металлов эффективно только в том случае, когда они находятся в пищеварительной системе. Альгинат кальция используется в зубопротезной практике — при приготовлении форм.
В косметике альгинаты используются как стабилизаторы эмульсий в кремах и лосьонах; как среда для приготовлениия кремов, мазей, помад; как стабилизатор мыла, шампуней (De Roeck-Holtzhauer, 1991).
В настоящее время быстро развивается направление по использованию альгинатов для получения медицинских препаратов. Альгинаты, особенно с высоким содержанием гулуроновой кислоты, применяются для иммобилизации клеток и тканей при получении комплексных биомолекул как антибиотики, гормоны, вакцины, энзиомы и т.д. (Smidsrod, Christensen, 1991). В США разработана биотехника по производству моноклональных антител клетками млекопитающих, заклююченных в альгинатный гель. Эти соединения используются для диагностики, при раковой терапии. Разработаны альгинат-хитиновые капсулы, через поры которых идет выделение инсулина, и они могут быть трансплантированы человеку. Успешны исследования по использованию гелей, на основе альгината (вместо более дорогого агара), для выращивания на ранних стадиях деревьев (Jensen, 1993).
Кроме широкого спектра применения альгиновой кислоты и ее солей для различных технических нужд в текстильной, бумажной, фармацевтической, пищевой и других отраслях промышленности следует подчеркнуть их способность сорбировать и выводить из организма человека и животных радиоактивные вещества, тяжелые металлы и другие токсические вещества. Экологическая обстановка по уровню загрязнения радиоактивными веществами и тяжелыми металлами в ряде районов нашей страны остается неблагоприятной. Потребность в препарате составляет не менее 500 т/год на 1 млн человек. Потребность в водорослях только для лечебно-профилактического питания в некоторых районах Мурманской области, где создалась неблагоприятная экологическая обстановка в результате деятельности промышленности (загрязнение тяжелыми металлами, радионуклидами), составляет не менее 20—30 тыс. т в год.
Производство альгинатов — это лишь один из аспектов использования бурых водорослей. Значительную ценность представляет также маннит, который используется при консервации крови. Имеются исследования, показывающие, что водоросли являются источником ряда полисахаридов, обладающих противоопухолевой (в том числе злокачественных), гепариновой, радиопротекторной активностью и могут служить в качестве сырья для производства этих ценных медицинских препаратов.
Спрос на фикоколлоиды, получаемые из красных и бурых водорослей, растет и считается, что будет продолжать расти и в будущем. При увеличении численности населения и возрастании уровня жизни спрос на продукты, для производства которых используются агар, каррагинаны или альгинаты, будет увеличиваться. Фикоколлоиды водорослей являются природными продуктами, что всегда предпочтительнее при использовании их в пищевых продуктах. Они имеют сложную химическую структуру и их трудно синтезировать химическим путем. Кроме того, расширение знаний о свойствах этих биополимеров открывает новые возможности их применения, особенно в биотехнологии. Все большее применение находят фикоколлоиды в фармакологии. Для получения этих медицинских препаратов требуется немного фикоколлоидов, но получаемые на их основе лекарственные вещества будут иметь высокую стоимость.
Лабораторное получение альгината, каррагинана, агара
Лабораторное получение альгината. Для ее получения порошок ламинарии (100 г) заливают двойным объемом 0,5% раствора хлористоводородной кислоты (HCl), перемешивают образовавшуюся смесь в течение 30 минут, отстаивают и надосадочную жидкость сливают. Затем осадок дважды экстрагируют 5% раствором гидрокарбоната натрия (NaHCO3) при рН 9,5—10,5 в течение 2 часов. Полученные извлечения смешивают, фильтруют, подкисляют 1O% раствором хлористоводородной кислоты (с помощью лакмусовой бумажки). Выпавший осадок альгиновой кислоты вновь растворяют в 5% растворе гидрокарбоната натрия, вновь осаждают хлористоводородной кислотой. Операцию повторяют 5 раз. Наконец, раствор альгиновой кислоты в 5% растворе гидрокарбоната натрия обрабатывают 95% этанолом, осадок промывают и сушат.
Лабораторное получение каррагинана. Для получения каррагинана порошок красных водорослей (100 г) помещают в реактор, заливают дистиллированной водой (1:5) и при постоянном помешивании экстрагируют при температуре 85°С в течение 1-го часа. Полученную надосадочную жидкость сливают в стеклянную емкость и еще горячей фильтруют, упаривают под вакуумом да 1/5 первоначального объема и смешивают с равным объемом 90% этанола. Осадок каррагинана вновь растворяют в горячей дистиллированной воде и раствор вторично смешивают с равным объемом этанола. Образовавшийся осадок сушат до полного удаления следов влаги.
Методика получения агара. Растения (гелидиум, анфельция) измельчают и кипятят в кислом водном 0,5% растворе (используется уксусной или серной кислота), чтобы обеспечить более полную экстракцию. Полученный горячий экстракт фильтруют через хлопчатобумажную ткань для удаления остатков измельченной водоросли. Профильтрованный мукоид нейтрализуют щелочью (5% раствором бикарбонатом натрия NaHCO3). Когда температура падает ниже 40°С, мукоид начинает загустевать. В результате получается неочищенный агар. Дальнейшую очистку проводят путем замораживания массы в холодильнике, ее оттаивания и потом обезвоживания. Если это проделать один—два раза, то получится бесцветный агар без запаха.
Источник в интернете:
http://foto.murman.ru/nature/algae/info/index.shtml
6. http://www.gastroportal.ru/php/content.php?id=106154
Клинический опыт применения альгинатов калия, магния и кальция
Черкашина А.П.,Смирнова Г.П.,Ревякина Т.Б.,Тюриков А.В.,Ивашова Т.В., Бурчевская О.Н., Шоев А.В., Триль В.Е., Рыжкова В.З., Зубов Л.А, Областная детская клиническая больница, г.Архангельск
На базе областной детской клинической больницы им.П.Г.Выжлецова с октября 1996 года по договору с лабораторией СевПИНРО (заведующая Дядицына А.М.) применяются препараты альгиновой кислоты.
Целями назначения альгинатов были: иммунокоррекция, энтеросорбция, мембранопротекция, дотация ряда катионов. Нами использовались альгинаты в форме геля при острых и хронических заболеваниях органов пищеварения (альгинаты калия и магния), при острых аллергических реакциях в виде крапивницы и отека Квинке и атопическом дерматите (альгинат калия); а также альгинат кальция в форме порошка в целях дотации кальция в периоды повышенной его потребности и на фоне длительного приема преднизолона (у пациентов с ревматическими заболеваниями).
Препараты назначались детям в возрасте от 1 мес до 15 лет, а также взрослым (группа родителей, медицинских работников). Альгинаты калия и магния в форме 4% или 1,5% геля назначались через рот в зависимости от возраста от 1/2чайной до 1 столовой ложки на прием. Кратность и время приема подбирались индивидуально. При использовании альгината 1 раз в сутки предпочтение отдавалось приему препарата на ночь перед сном.
Ректально использовался альгинат калия в виде свечей (от 0,1 до 0,5 г на свечу у детей и по 1,0 г - у взрослых) и в виде микроклизм 4% геля, в том числе с добавлением масляной эмульсии МПХ (медьпроизводное хлорофилла). Использовалось также одновременное назначение альгината калия в виде 1,5% геля в количестве 3-5 мл через зонд внутрижелудочно и в свечах по 0,1 г двум недоношенным детям в возрасте 1 мес. при язвенно-некротическом энтероколите. Альгинат кальция назначался в форме порошка по 2,0 г (содержит от 500 до700 мг кальция) от 1 до 2 раз в сутки путем добавления его в пищу (кашу, пюре).
Лечение альгинатами проводилось курсами в среднем до 3 недель в комплексе с другими лекарственными средствами или изолированно. Отмечен положительный клинический эффект: уменьшение и исчезновение болевого и диспептического синдромов (следует отметить нормализующий эффект альгината калия как в случае запоров, так и диареи), улучшение общего самочуствия, при наслоении ОРВИ - протекание ее в легкой форме. Наблюдались единичные случаи усиления болевого синдрома и появления склонности к запорам при использовании альгината магния, а также индивидуальной непереносимости альгинатов в связи с их вкусовыми качествами.
7. http://www.rmj.ru/articles_6310.htm
Подавление гастроэзофагеального рефлюкса при помощи альгинатов
83
Деттмар У., Хэмпсон Ф.Ч., Тоубел Д., Лорш У., Джонстон Л.M., Сайкс Д., Бери Ф.Д.
Введение
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – распространенное заболевание, диагностируемое у 40% жителей западных стран с западным типом питания [1]. Наиболее распространенным симптомом заболевания является ощущение жжения за грудиной (откуда и появился термин «изжога») или боли в области груди рядом с сердцем, вызванное рефлюксом кислого содержимого желудка в незащищенный пищевод [2,3]. Большинство больных страдают от легкой до умеренной степени тяжести заболевания и часто пользуются такими средствами самолечения, как простые антациды, антагонисты рецептора H2 или альгинаты. В клинических исследованиях [4–7] показано, что все эти средства облегчают боль, но поскольку патология ГЭРБ мо жет быть различной, результаты эндоскопической и гис то логической диагностики не всегда соответствуют симптомам ГЭРБ [8,9]. Необходим независимый способ оценки присутствия и тяжести рефлюкса у пациентов, чтобы можно было подобрать соответствующую индивидуальную терапию.
Содержимое желудка содержит кислоту и ее соединения с другими веществами, такими как пепсины и желчь, которые, как установлено, вызывают повреждение слизистой оболочки пищевода [10]. Определение кислотности в пищеводе посредством внутрипищеводного рН–мониторирования является наиболее приемлемым методом диагностики рефлюкса [11]. Кис лот ная среда, при которой значение рН в пищеводе <4, считается повреждающим условием, поскольку при этом желудочные протеазы (пепсины) становятся более активными. Также существует мнение, что некоторые из пепсинов могут быть активны при рН до 6 и остаются стабильными до необратимой денатурации при pH выше 7 [12,13]. В основном нижние отделы пи ще вода подвергаются воздействию рефлюкса кислым содержимым желудка, поэтому обычно pH–проба устанавливается на 5 см выше нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и производится измерение величины воздействия (процент времени, в течение которого значение рН ниже 4 или 5).
Главной целью данного исследования являлось сравнение двух альгинатных средств для подавления рефлюкса, содержащих одинаковое количество активных компонентов, но в разных лекарственных формах (суспензия и таблетки). Данные препараты использовались для предотвращения рефлюкса, вызванного рефлюксогенной пищей, у здоровых добровольцев. Оценка проводилась при помощи рН–мониторинга. Альги нант ные средства для подавления рефлюкса используются для терапии ГЭРБ вот уже более 30 лет, но в различных странах в продаже представлены разные лекарственные формы [14,15] с различными комбинациями альгината и антацидных активных компонентов. Удиви тельно, но до недавнего времени таблетки и жидкие лекарственные формы альгинатных препаратов не содержали одинаковые комбинации активных компонентов. Таб ле тированные формы обычно были основаны на нерастворимой альгиновой кислоте, в то время как в состав жидких форм входили растворимые соли альгината. Это означает, что альгинатный плот, который предотвращает рефлюкс, обычно образуется во рту при разжевывании таблеток, тогда как в случае жидких составов этот плот формируется под действием кислоты в желудке. Теперь существует новая альгинатная форма – таблетированная, в которой содержатся те же активные компоненты (натрия альгинат и калия бикарбонат), что и в жидкой форме – Гевискон Форте («Рекитт Бенкизер Хэлскер», Халл, Великобритания).
Данное исследование является первым сравнительным исследованием альгинатных продуктов в твердой и жидкой формах. Недавно было проведено сравнительное исследование жидкого альгината, ранитидина и омепразола при помощи контроля рН пищевода [16], целью которого являлось установление различий в отношении начала действия препаратов и установления связи между симптомами и эпизодами рефлюкса. Целью настоящего клинического исследования стало выявление одинаковой эффективности новой таблетированной альгинатной формы на эзофагеальный рефлюкс по сравнению с жидкой формой – Гевискон Форте. Использование исследований для доказательства эквивалентной эффективности является стандартным подходом, когда требуется показать не меньшую эффективность новой терапии по сравнению с существующей терапией, а не превосходство одной над другой [17]. Эзофагеальный рефлюкс – обычное явление, регулярно происходящее у здоровых людей, особенно после еды [18]. Частота и тяжесть эпизодов могут значительно варьировать даже в условиях контролируемого исследования. Предшествующие исследования были достаточно чувствительны для демонстрации положительного воздействия альгинатных препаратов на эзофагеальный рефлюкс по сравнению с водным контрольным образцом без предварительного отбора субъектов с минимальной степенью воздействия [19].
Материалы и методы
Дизайн исследования и одобрение
этического комитета
Данное исследование – одноцентровое, рандомизированное, открытое, трехпериодное перекрестное, с участием здоровых добровольцев. Ис следование проводилось в соответствии с руководством по Надлежащей клинической практике и Хель синкской декларацией. Перед исследованием все субъекты подписали информированное согласие. Иссле до вание было проведено с участием Ричмонд Фар ма ко лоджи Лтд., Университета Св.Георгия, Лондон, Велико британия. Разрешение о соблюдении этических принципов было получено от соответствующего Незави си мо го этического комитета (Этический комитет в Рэй венс корт, Эшфорд Госпиталь, Эшфорд, Мидлсекс, Великобритания).
Исследуемая популяция
Были отобраны здоровые добровольцы, т.к. для участия в исследовании не требовалось наличие заболевания. К исследованию допускались лица мужского и женского пола в возрасте от 18 до 65 лет, у которых наблюдалось снижение значения pH в пищеводе <4 в течение более 2% от 4–часового периода времени в ходе скрининговой диагностики рефлюкса.
Были отобраны здоровые пациенты с удовлетворительными данными объективного осмотра, гематологии, биохимии и электрокардиограммы во время на чального осмотра. Критерии исключения: беременность или лактация; клинически значимое аллергическое, ре спираторное, неврологическое, желудочно–ки шеч ное, почечное, печеночное, сердечно–сосудистое, физио ло ги ческое, метаболическое, эндокринное или гематологическое заболевание; прием витаминных добавок в течение предыдущих 48 часов, самолечение в течение предыдущих 7 дней или прием прописанных врачом препаратов (кроме средств контрацепции) в течение предшествующих 14 дней перед начальным осмотром; госпитализация в течение предшествующих 3 месяцев или клинически значимое заболевание в течение предшествующих 4 недель; алкоголизм в анамнезе; гиперчувствительность к альгинатам или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата; участие в другом исследовании в течение предыдущих 3 месяцев.
Лекарственная терапия
и процедура исследования
Добровольцы получали однократную дозу каждого из трех препаратов в случайном порядке, определенном компьютером. Рандомизацию проводили в группах из шести добровольцев при помощи всевозможных перестановок трех препаратов. Терапия включала использование 10 мл суспензии Гевискон Форте, двух таблеток Гевискон Форте для разжевывания с 10 мл воды комнатной температуры и контроля – 10 мл воды. Суспензии и таблетки в качестве активных компонентов содержали 1000 мг натрия альгината и 200 мг калия бикарбоната.
Пациенты посещали центр проведения исследования для скрининговой диагностики рефлюкса в течение 14 дней после исходного осмотра и при положительной диагностике рефлюкса в течение 3–21 дней должны были являться на осмотр и прием препаратов, в том числе три раза переночевать в центре проведения исследования. Поскольку альгинаты не оказывают системного воздействия на организм, было решено, что период вымывания, равный примерно 24 часам, будет достаточным для гарантии отсутствия перенесения эффекта препарата с одного приема на другой.
В ходе исходного скринингового посещения пациенты проходили обследование, включавшее просмотр истории болезни, демографических характеристик, объективный осмотр, тест на беременность (женщины), проверку на текущие заболевания и сопутствующий прием препаратов. У субъектов брали кровь для анализа гематологических и биохимических показателей и анализа на вирусные заболевания, а также пробу мочи для общего анализа и анализа на наркотические вещества. Были сделаны электрокардиограммы и взяты пробы на алкоголь в выдыхаемом воздухе.
В ходе исходного скринингового посещения после голодания в течение не менее 4 часов было проведено определение расположения НПС при помощи манометрии и рН–пробы, вводимой через нос в желудок с 50 мл воды и располагаемой на 5 см выше НПС. Расстояние от конца зонда рН–метра до носа записывали для правильной повторной установки рН–метра в день приема препарата. Зонд рН–метра соединяли с системой амбулаторного контроля рН Flexilog 2020 (Oakfield Instruments, Уитни, Великобритания). Затем добровольцы потребляли стандартную пищу для провокации рефлюкса и через 30 минут после принятия пищи получали 10 мл неохлажденной воды. Значение рН пищевода регистрировали каждые 6 секунд в течение 4 часов после приема воды. Полученные значения рН были проанализированы для определения соответствия добровольца требованиям к участию в исследовании (pH<4 в течение более 2% от периода измерения).
Во время приема препарата отобранные добровольцы должны были находиться в центре проведения исследования в течение трех последовательных дней и ночей. Добровольцы ужинали в день до первого приема препарата и в течение следующих двух дней приема, но каждый раз во время измерения рН им не позволялось употреблять ничего, кроме выдаваемой пищи и воды. В день приема препарата участникам исследования утром вводили калиброванный рН–метр до уровня на 5 см выше НПС. Добровольцы потребляли стандартную пищу и через 30 минут после приема пищи получали установленную дозу препарата (таблетки запивали 10 мл неохлажденной воды). Значение рН в пищеводе регистрировали каждые 6 секунд в течение 4 часов после приема установленной дозы препарата. После завершения записи значений рН–метр вынимали из пищевода и записывали побочные эффекты, если таковые наблюдались. В конце третьего дня приема препарата проводили небольшой объективный осмотр добровольцев для оценки основных показателей жизнедеятельности, сопутствующего лечения, побочных эффектов. Женщинам проводился тест на беременность. В таблице 1 показана последовательность осмотра каждого добровольца во время приема препарата.
Калибрование рН–метра
Каждый рН–метр калибровали ежедневно до и после использования в буферном растворе с рН 1,07 и 7,01 при 37°C согласно указаниям производителя.
Анализ данных
Все результаты рН, полученные у каждого добровольца в каждый день приема, были загружены из записывающего устройства рН–метра Flexilog 2020 в файлы ASCII, которые впоследствии переводили в наборы данных SAS (САС Институт Инк., Кэри, Северная Каролина, США), и использованы для получения информации по относительному периоду времени и числу случаев снижения рН < 4 и 5 в течение 4–часового периода записи данных для анализа.
Первичным показателем эффективности был процент времени, в течение которого значение рН в пищеводе опускалось <4. После тригонометрического преобразования данный параметр оценивали при помощи дисперсионного анализа в рамках модели по следующим переменным: доброволец, последовательность приема исследуемых препаратов и исследуемая терапия. Был рассчитан 95%–й доверительный интервал, вычисленный методом наименьших квадратов среднего различия между суспензией Гевискон Форте 10 мл и двумя таблетками Гевискон Форте.
Результаты
Демографические характеристики добровольцев
Рандомизацию прошли 36 добровольцев для того, чтобы не менее 30 прошли исследование до конца. Из 115 выбранных добровольцев 89 прошли исходный осмотр (популяция для оценки безопасности) и 86 прошли скрининговую диагностику рефлюкса. Соответ ствовали критериям для приема препарата 46 добровольцев, из них всего 39 его принимали. Тридцать шесть добровольцев были рандомизированы. Таблетки Ге вискон Форте и водный контроль получали 36 добровольцев. 35 добровольцев получали суспензию Гевис кон Форте 10 мл, 35 добровольцев прошли исследование до конца. Результаты по 35 добровольцам включены в анализ эффективности.
Все данные одного добровольца были исключены из анализа после обзора данных, который показал, что рН–проба была расположена слишком близко к НПС. Результаты еще одного добровольца по приему таблеток были исключены по причине несоблюдения дней приема. Общие демографические данные (популяция для оценки безопасности и популяция, пригодная для оценки эффективности) представлены в таблице 2.
При регистрации в исследование 65 добровольцев (73%) сообщили анамнез заболеваний, ни одно из которых не было клинически значимым; 20 добровольцев сообщили об аллергии, из них 7 прошли рандомизацию для получения исследуемого препарата; 18 добровольцев получали сопутствующее лечение (средства контрацепции), из них 4 прошли рандомизацию.
Анализ эффективности
Общие результаты, полученные при расчете процента времени, в течение которого наблюдается снижение значения рН в пищеводе < 4, при использовании трех терапевтических режимов, представлены в таблице 3. 95%–й доверительный интервал для вычисленного методом наименьших квадратов среднего различия по тригонометрически преобразованным относительным (%) периодам времени, в течение которых наблюдается падение значения рН в пищеводе < 4 (таблетки–сус пензия), составлял от –0,0121 до 0,0501 и поэтому целиком находился ниже предельного значения 0,056. Это подтверждает, что терапия таблетками не менее эф фективна, чем терапия суспензией. В таблице 3 так же показано, что период времени, в течение которого значение рН опускалось ниже 4, между терапией при по мощи суспензии и контрольной терапией было статистически значимым (p<0,0001), что показывает достаточную чувствительность метода для различия активной и контрольной терапии.
Сходные итоговые результаты для трех видов терапии, полученные на основании оценки периода времени (%), в течение которого наблюдается падение значения рН пищевода ниже пяти, показаны в таблице 4. Не установлено статистически значимого различия между терапией таблетками и суспензией (p=0,3415). Это является доказательством того, что терапия таблетками не менее эффективна, чем терапия суспензией.
Также установлена статически значимая разница между терапией суспензией и контролем, когда значение внутрипищеводного рН опускалось ниже 5 (p<0,0001), что снова подтверждает чувствительность методики в отношении различия активной терапии и контроля.
Не было установлено статистически значимого различия между терапией таблетками и суспензией по вычисленному методом наименьших квадратов среднему логарифмически преобразованному числу случаев, в которых значение рН было либо <4 (p=0,1013), либо 5 (p=0,2321). Однако установлено статистически значимое различие между терапией суспензией и контрольным образцом по вычисленному методом наименьших квадратов среднему логарифмически преобразованному числу случаев, при которых значение рН опускалось ниже 4 и 5 (p<0,0001 в обоих случаях).
Оценка безопасности
Перед терапией у 11 добровольцев наблюдалось 13 нежелательных явлений (НЯ). После терапии у 12 добровольцев отмечено 19 случаев нежелательных явлений, из них 7 – после приема таблеток (2 случая болей в животе/вздутия живота, 2 случая запора, 1 случай рефлюкса, 1 случай головной боли и 1 случай крапивницы), 4 НЯ после приема суспензии (1 случай диареи, 1 случай диспепсии и 2 случая носового кровотечения) и 8 явлений после приема контроля (1 случай боли в животе, 3 случая тошноты, 1 случай головной боли, 2 случая ринореи и 1 случай крапивницы).
Большинство возникающих после лечения нежелательных явлений происходили со стороны желудочно–кишечного тракта. Возникшие в период приема препарата 16 НЯ, возможно, были связаны с изучаемым препаратом (7 явлений после приема таблеток, 3 после приема суспензии и 6 – после приема контроля). Большинство из нежелательных явлений были легкой степени тяжести, только 1 НЯ после приема таблеток (крапивница), 1 – после приема суспензии (диспепсия) и 2 – после приема контроля (боль животе и тошнота) были средней степени тяжести. Тяжелых, значительных или серьезных явлений не зарегистрировано. Ни один из добровольцев не был выведен из исследования по причинам возникновения нежелательных явлений после лечения. Таким образом, однократная доза обоих изучаемых препаратов является безопасной и хорошо переносится здоровыми взрослыми добровольцами, участвовавшими в исследовании.
Обсуждение
Внутрипищеводный pH–мониторинг после приема препарата для супрессии рефлюкса, который спровоцирован рефлюксогенной пищей, использовался и ранее для сравнения эффективности альгинатных препаратов, применяемых для подавления рефлюкса [19]. Настоя щее исследование показывает, что предварительный отбор субъектов с доказанным минимальным воздействием кислоты на пищевод, типичным для больных с ГЭРБ (добровольцы со значением pH в пищеводе <4 в течение 2% от периода времени измерения после приема препарата), ведет к значительной оптимизации метода. В данном случае это приводит к статистически значимым различиям (p<0,0001) между активной терапией и контролем по всем четырем выбранным критериям оценки.
Внутрипищеводный pH–мониторинг используется в течение многих лет, как способ оценки эффективности суспензии Гевискон в качестве препарата для подавления рефлюкса и у здоровых добровольцев, и у добровольцев, страдающих от рефлюксного эзофагита [16,23]. Во всех этих исследованиях для определения кислотного рефлюкса после употребления рефлюксогенной пищи использовался процент от периода времени после приема препарата (равного 3 ч, в последних исследованиях – 4 ч), в ходе которого pH опускалось <4. В исследованиях с участием здоровых добровольцев, проведенных Вашингтоном с коллегами [23], процент времени с pH < 4 после приема контрольной дозы воды колебался от 9,5 до 3,2% и понизился до значения между 1,5 и 0,88% после приема суспензии Гевискон. Исследование с участием пациентов с эндоскопически подтвержденным слабовыраженным эзофагитом показало, что процент времени, в течение которого рН опускалось <4, после приема водного контроля составил 16,4% и снизился до 5,4% после приема суспензии Гевискон. В ходе самого последнего исследования [16], проведенного с участием добровольцев, которые, как правило, занимались самолечением, было показано сравнимое снижение вышеназванного показателя с 6,6% после приема контрольного образца до 0,98% после приема суспензии Гевискон. Таким образом, по данному параметру (процент времени, в течение которого pH<4) следует ожидать широкого диапазона результатов как для здоровых добровольцев, так и для пациентов с ГЭРБ. Результаты, полученные после проведения контроля в настоящем исследовании (табл. 3), подтверждают это.
Сравнение таблиц 3 и 4 показывает, что процент времени с рН<5 приблизительно в два раза больше процента времени с рН<4 как после приема контроля, так и после приема альгината. Это полностью соответствует результатам ранее опубликованного исследования, в котором в качестве показателя для оценки рефлюкса также был использован процент времени с рН<5 [19]. Данное ранее опубликованное исследование также показало, что хотя эзофагеальный рефлюкс (как кислотный, так и пищевой) значительно уменьшился после приема суспензии Гевискон, после приема другого альгинатного средства – жидкой формы Альгикона, подобного снижения не наблюдалось. Авторы заключили, что Альгикон не способен образовывать плот, предотвращающий рефлюкс, настолько эффективно, как суспензия Гевискона, поскольку большое количество антацида в составе предотвращает образование плота путем нейтрализации желудочного сока, необходимого для осаждения альгината. Вашингтон и соавторы [24], а также другие исследователи [25] установили, что альгинатный состав с высокой кислотонейтрализующей способностью (такой как Альгикон) нейтрализует желудочный сок in vivo, тогда как состава с низкой кислотонейтрализующей способностью (такой как Гевискон) нет. Настоящее исследование, которое проводилось с использованием жидких и таблетированных альгинатных продуктов даже с более низкой кислотонейтрализующей способностью, чем у суспензии Гевискон, еще раз показало, что для эффективного образования плота и подавления рефлюкса не требуется большое количество антацида.
В ходе вышеупомянутых исследований, проведенных Вашингтоном и соавт. [19,22,23], было доказано, что препараты, образующие прочный альгинатный плот, были в равной степени эффективны в отношении снижения рефлюкса пищи в пищевод.
Заключение
Установлено, что альгинатные средства, применяемые для предотвращения рефлюкса и содержащие минимальное количество антацида (суспензии и таблетки Гевискон Форте), эффективно подавляют кислотный рефлюкс, спровоцированный рефлюксогенной пищей у здоровых добровольцев по сравнению с водным контролем. Также в ходе статистического анализа показано, что как суспензия, так и таблетки были более эффективны, чем контроль, в отношении процента времени и числа случаев, при которых рН пищевода опускался ниже 4 и 5. По результатам исследования, ни по одному из вышеуказанных параметров не установлено никаких статистически значимых различий между терапией суспензией и таблетками на основе альгината, что показывает одинаково успешное подавление кислотного рефлюкса при приеме разных лекар ственных форм альгинатных препаратов.
Литература
1. Malfertheiner P, Hallerback B. Clinical manifestations and compli¬cations of gastroesophageal reflux disease (GERD). Int J Clin Pract 2005; 59: 3.
2. Achkar E. The death of the chief complaint or how GERD replaced heartburn. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1719–20.
3. Vakil N, VanZanten SV, Kahrilas P et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence–based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1900–20.
4. Chevrel B. A comparative crossover study on the treatment of heartburn and epigastric pain: Liquid Gaviscon and a magnesium–aluminium antacid gel. / Int Med Res 1980; 8: 300–2.
5. Galmiche JP, Shi G, Simon B et al. On–demand treatment of gas–tro–oesophageal reflux symptoms: a comparison of ranitidine 75 mg with cimetidine 200 mg or placebo. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 909–17.
6. Simon TJ, Berlin RG, Gardner AH et al. Self–directed treatment of intermittent heartburn: a randomised, multi–centre double–blind, placebo–controlled evaluation of antacid and low doses of an H2–receptor antagonist (famotidine). Am I Ther 1995; 2: 304–13.
7. Poynard T, Vernisse B, Agostini H. Randomised, multicentre com¬parison of sodium alginate and cisapride in the symptomatic treat¬ment of uncomplicated gastrooesophageal reflux. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 159–65.
8. Jones RH, Hungin AP, Phillips J et al. Gastro–oesophageal reflux disease in primary care in Europe: clinical presentation and endo–scopic findings. Eur I Gen Pract 1995; 1: 149–54.
9. Ronkainen JA, Aro P, Storskrubb T et al. Prevalence of oesophagi–tis and endoscopy–negative reflux disease in a population: a report from the Kalixanda study. Gastroenterology 2002; 122 (4 Suppl. 1): A213.
10. Hopwood D, Bateson MC, Milne G et al. Effects of bile acids and hydrogen ions on the fine structure of oesophageal epithelium. Gut 1981; 22: 306–11.
11. Johnson LF, De Meester TR. Twenty–four hour pH monitoring of the distal oesophagus, a quantitative measure of gastroesophageal reflux. Am J Gastroenterol 1974; 62: 325–32.
12. Piper DW, Fenton BH. pH stability and activity curves of pepsin with special reference to their clinical importance. Gut 1965; 6: 506–8.
13. Roberts NB. Review article: human pepsins – their multiplicity, function and role in reflux disease. Aliment pharmacol Ther 2006; 24 (Suppl. 2): 2–9.
14. Mandel KG, Daggy BP, Brodie DA et al. Review article: alginate–raft formulations in the treatment of heartburn and acid reflux. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 669–90.
15. Hampson F C, Farndale A, Strugala V et al. Alginate rafts and their characterisation. Int J Pharmaceut 2005; 294: 137–47.
16. Dettmar PW, Sykes J, Little SL et al. Rapid onset of effect of sodium alginate on gastro–oesophageal reflux compared with ranti–dine and omeprazole, and relationship between symptoms and reflux episodes. Int J Clin Pract 2006; 60: 275–83.
17. D’Agostino RB Sr, Massaro JM, Sullivan LM. Non–inferiority trials: design concepts and issues – the encounters of academics consul¬tants in statistics. Statist Med 2003; 22: 169–86.
18. Janssens J, Vantrappen G. Pathophysiology of reflux esophagitis. Scand J Gastroenterol 1989; 24 (Suppl. 156): 15–9.
19. Washington N, Greaves JL, Iftikhar SY. A comparison of gastro–oesophageal reflux in volunteers assessed by ambulatory pH and gamma monitoring after treatment with either Liquid Gaviscon or Algicon Suspension. Aliment Pharmacol Ther 1992; 6: 579–88.
20. Armitage P. Statistical Methods in Medical Research. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1971, 356.
21. Jones B, Jarvis P, Lewis JA, Ebbutt AF. Trials to assess equivalence: the importance of rigorous methods. Br Med J 1996; 313: 36–9.
22. Washington N. Investigation into the barrier action of an alginate gastric reflux suppressant, Liquid Gaviscon. Drug Investig 1990; 2: 23–30.
23. Washington N, Steele RJC, Jackson SJ et al. Patterns of food and acid reflux in patients with low–grade oesophagitis–the role of an anti–reflux agent. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 53–8.
24. Washington N, Washington C, Wilson CG. Gastric distribution and residence time of two anti–reflux formulations. Int J Pharm 1987; 39: 163–71.
25. Lambert JR, Korman MG, Nicholson L et al. In vivo anti–reflux and raft properties of alginates. Aliment Pharmacol Ther 1990; 4: 615–22.
26. Tamhankar AP, Peters JH, Portale G et al. Omeprazole does not reduce gastroesophageal reflux: new insights using multichannel intraluminal impedance technology. J Gastrointest Surg 2004; 8: 888–95.
27. Vela MF, Camacho–Lobato L, Srinivasan R et al. Simultaneous in–traesophageal impedance and pH measurement of acid and non–acid gastroesophageal reflux: effect of omeprazole. Gastroenterology 2001; 120: 1599–606.
28. Zentilin P, Dulbecco P, Savarino E et al. An evaluation of the anti–reflux properties of sodium alginate by means of combined multi¬channel intraluminal impedance and pH–metry. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 29–34.
8.