Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
43
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ
ім. Л.В. ГРОМАШЕВСЬКОГО
УДК: 616.38-002.1/2:616.89-008.441.33]-07-08-031.81
ОсобЛИВОСТІ патогенезУ ТА терапІЇ ПАРеНТеРАЛЬНиХ
вІруснИх гепатитІв у хВОРИХ, ЯКІ ВЖИВАЮТЬ наркотики
14.01.13 - інфекційні хвороби
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ - 2005
Дисертацією є рукопис.
Роботу виконано в Інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України
Науковий консультант: член-кор. НАН та АМН України, АМН Росії, заслужений
діяч науки та техніки України, завідувач лабораторії загальної вірусології Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В.Громашевського АМН України, професор, доктор медичних наук Фролов Аркадій Федорович
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Гебеш Василь Васильович,
завідувач кафедри інфекційних хвороб Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України
доктор медичних наук, професор Нікітін Євген Васильович, кафедра інфекційних хвороб Одеського державного медичного університету МОЗ України
доктор медичних наук, професор Мірошниченко Валентин Павлович, завідувач кафедри інфекційних хвороб Запорізької медичної академії післядипломної освіти МОЗ України
Провідна установа: Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України
Захист відбудеться "25" травня 2005 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.614.01 при Інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України за адресою: вул. Січневого повстання,23,
м. Київ, 01015.
Із дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України за адресою:
вул. Амосова,4, м. Київ, 03038.
Автореферат розіслано " 22 " квітня 2005 р.
Учений секретар
кандидат медичних наук В.В. Кононенко
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. Інфекційні хвороби, зокрема вірусні гепатити (ВГ), є однією з актуальних проблем сучасної медицини. Водночас з цим, дуже важливе медичне та суспільне значення набуло наркоспоживання, яке неухильно зростає у всьому світі. Ці явища мають тісний зв’язок насамперед тому що 50-70 % хворих на ВГ парентерально вживають наркотики [Соринсон С.Н.,1998; Маер К.-П.,2001; Dal-gard O. et al.,2002]. Однак, наркоспоживанню, як супутньому захворюванню хворих на ВГ, не надається належної уваги. Наркотики значно погіршують перебіг ВГ, негативно впливають на патогенез, терапію та в більшості випадків знижують ефективність останньої [Sherlock Sh.,1993; Ершов Ф.И.,1998; Davis G.L. et al.,2001]. Сьогодні в терапії ВГ спостерігається тенденція комбінувати противірусні препарати з терміном застосування від 6 до 12 та більше місяців але ефективність лікування залишається низькою (25-50 %) [Маер К.-П.,2001; Cotonat T. et al.,2000; Schering-Plough, 2001]. Це обумовлює необхідність подальшого вивчення препаратів та методів противірусної терапії ВГ, особливо в осіб, обтяжених споживанням наркотиків. До того ж пацієнти цієї групи психічно та емоційно нестійкі, часто агресивні, конфліктні та змушені приймати наркотики під час лікування. У цих хворих має місце низька ефективність етіотропної терапії, часте виникнення побічних ефектів, особливо при інтерферонотерапії [Маер К.,2001; Schafer M. et al.,2000, 2001]. Виходячи з цього, більшість лікарів вважає за необхідне повне відмовлення від наркотиків. Але відмова від наркотиків у наркозалежних хворих практично неможлива, що пов'язано з розвитком абстиненції і її негативними наслідками. Парентеральне наркоспоживання в державах колишнього СРСР має свої суттєві особливості, а саме: переважне вживання токсичних сурогатів опію. Наркотики, особливо сурогати опію, досить негативно впливають на патогенез та терапію ВГ [Возіанова Ж.І. та ін.,1999-2000; Back-mund M. et al.,2001], а абстинентний синдром різко погіршує стан хворих, перебіг та прогноз ВГ [Ющук Н.Д. та ін., 1999; Чуба П.С., 2002; Бондаренко А.М.,2003,2004]. Головним сьогодні в терапії ВГ у наркоспоживачів залишається питання припинення вживання наркотиків. Відмова від наркотиків у наркозалежних хворих на ВГ теоретично обґрунтована, але практично неможлива. Компромісне рішення проблеми замісної терапії токсичних сурогатів опію фармакологічними опіатами по аналогії з метадоновими програмами в країнах Європи та США [Durand E.,2001; D'Aunno T. et al.,2002; Strauss S.M. et al.,2003] в Україні неможливе за відсутністю законодавчої бази. Це вимагає пошуку скорегованих підходів до лікування цих хворих та необхідність активного впливу на механізм патогенетичного процесу, ускладненого впливом наркотиків. Вирішення цієї задачі неможливе без досконалого вивчення фундаментальних процесів виникнення та розвитку ВГ на тлі наркоспоживання.
Механізми впливу наркотиків на патогенез та перебіг ВГ практично невідомі і в основному мають імовірне пояснення. В останній час розширюється коло досліджень проблеми ВГ у наркоспоживачів [Жданов К.В.,2002; Жмуровская Л.С.,2001; Иванова Г.Ф.,2002; Лесная И.Н.,2002], але вони більше присвячені клінічним особливостям ВГ та значно в меншій мірі питанням патогенезу та лікування. Патогенез ВГ у наркоспоживачів практично не вивчений. Тому актуальним є дослідження в цих хворих стану провідних ланок регуляції гомеокінезу і патогенетичних механізмів ВГ, що визначають характер перебігу, клініку та прогноз ВГ, таких як: стан систем протеолізу і антипротеаз, перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), ферментативного гомеокінезу і пов'язаного з ним обміну мікроелементів катіонної групи, стан системи інтерферонів та імунорегуляції, вплив опіатів на провідні ланки патогенезу ВГ і їх безпосередній вплив на імуноцити. Важливим також є вивчення взаємозв'язку генетичних маркерів з особливостями патогенезу, клініки і прогнозом ВГ у наркоспоживачів. Суттєве значення має також дослідження чутливості хворих на ВГ до імуномодуляторів та оцінка їх ефективності в терапії ВГ у наркоспоживачів.
Нерозв’язаною проблемою в наркоспоживачів з ВГ є інтерферонотерапія, яка може бути небезпечною і вимагає повної відмови від наркотиків [Schering-Plough, 2001]. Значно ускладнює етіотропне лікування ВГ у наркоспоживачів перевага мікст-гепатитів та перебіг ВГ на тлі інфекції, обумовленої вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-інфекції). Це вимагає застосування противірусної терапії з максимально широким спектром активності та низькою токсичністю. Виникає потреба застосування декількох противірусних хіміопрепаратів та їх комбінацій з інтерферонами, що посилює побічні та токсичні ефекти терапії. Механізми розвитку побічних ефектів інтерферонів у наркоспоживачів сьогодні не розшифровані й дослідження в цьому напрямку тільки починаються [Бондаренко А.М., 2003,2004]. Але інтерферонотерапія, незважаючи на її недоліки, залишається найбільш ефективним і доступним засобом етіотропної терапії ВГ, у тому числі і в наркоспоживачів, вважаючи універсальну широку противірусну та імуномоделюючу активність інтерферонів та індукторів їх синтезу. Тому відмова від застосування інтерферонотерапії у наркоспоживачів, хворих на ВГ, лишає їх основи лікування - етіотропної терапії, що призводить до збільшення відсотка хронізації ВГ, погіршення прогнозу та прогресування хвороби. Тому одним із напрямків наукових досліджень, які мають велике практичне значення, є розшифрування побічних негативних ефектів інтерферонів у наркоспоживачів та розроблення шляхів їх подолання, подальший пошук нових противірусних хіміопрепаратів, індукторів інтерфероногенезу, пошук нових методів та засобів патогенетичного та етіотропного лікування наркоспоживачів з ВГ, що базуються на детальному вивченні патогенезу ВГ у цієї категорії хворих. Ці наукові дослідження дозволять застосовувати ефективне комплексне лікування наркоспоживачів з ВГ, зменшити побічні ефекти терапії та поліпшити прогноз ВГ.
Необхідно відзначити, що для вирішення зазначених вище проблем і реалізації цих рішень у широкій клінічній практиці, необхідною умовою є розроблення доступних і відтворюваних лабораторних методів оцінки стану провідних ланок регуляції гомеокінезу і патогенезу ВГ.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України.
Мета і завдання дослідження. Мета роботи: вивчення патогенетичних механізмів і клінічних особливостей гострих та хронічних парентеральних ВГ у наркоспоживачів, розроблення ефективних методів патогенетичної та етіотропної терапії ВГ у цій групі хворих.
Завдання дослідження:
1. Вивчити проблему диференціальної діагностики печінкової енцефалопатії з гострим отруєнням опіатами в наркозалежних хворих на ВГ, розробити критерії виявлення вживання наркотиків хворими на ВГ та дослідити можливість внутрішньошпитального інфікування ВГД у наркоспоживачів з парентеральними ВГ.
2. Дослідити в наркоспоживачів з парентеральними ВГ стан провідних ланок гомеокінезу: активність ефекторної ланки антистресової системи; системи протеолізу-антипротеаз; активності ПОЛ; обмін мікроелементів катіонної групи; стан провідних ланок імунного гомеокінезу.
3. Дослідити зв'язок еритроцитарних антигенів систем ABO, Rh та Kell, як генетичних маркерів, з особливостями перебігу та прогнозом парентеральних ВГ у наркоспоживачів.
4. Дослідити активність інтерфероногенезу та чутливість імуноцитів до інтерферонів та їх індукторів у хворих на парентеральні ВГ, що вживають наркотики.
5. Вивчити ефективність індукторів інтерфероногенезу в терапії ВГ у наркоспоживачів, розробити тактику і методи застосування інтерферонотерапії у цій групі хворих, а також дослідити механізми побічної дії інтерфероногенів та методи їх попередження в наркоспоживачів з парентеральними ВГ.
6. Дослідити вплив фармакологічних агоністів опійних рецепторів і сурогатів опію на життєздатність і функціональну активність імуноцитів при парентеральних ВГ у наркоспоживачів і хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, і донорів.
7. Вивчити вплив абстиненції та його механізми на патогенез парентеральних ВГ у наркоспоживачів і розробити методику замісної терапії агоністами опійних рецепторів у наркозалежних хворих на парентеральні ВГ.
8. Дослідити вплив глюкокортикоїдів на провідні клініко-патогенетичні ланки парентеральних ВГ у наркоспоживачів, вивчити ефективність і доцільність застосування глюкокортикоїдів у цій групі хворих.
9. Розробити удосконалені автоматизовані методики визначення активності системи протеолізу-антипротеаз, а також відеосистему для лабораторних досліджень з можливістю реєстрації, спостереження і документування результатів дослідження.
Об'єкт дослідження – хворі на гострі та хронічні парентеральні вірусні гепатити В і С (ВГВ, ВГС) та мікст-ВГ (В+С, В+Д, В+Д+С) наркоспоживачі та пацієнти, які не вживали наркотиків, наркоспоживачі з абстинентним синдромом без ознак гострого або реактивації хронічного ВГ, клінічно здорові особи.
Предмет дослідження: клініко-епідеміологічні особливості гострих та хронічних парентеральних ВГС, ВГВ та мікст-ВГ (В+С, В+Д, В+Д+С) у наркоспоживачів; стан антистресових систем; систем протеолізу та антипротеазного захисту; ПОЛ; інтерфероногенез; обмін мікроелементів катіонної групи; вплив опіатів на імуноцити та його механізми; чутливість імуноцитів до імуномодуляторів; вплив абстиненції та його механізми на перебіг ВГ; застосування глюкокортикоїдів та інтерферонотерапії при ВГ у наркоспоживачів; ускладнення інтерферонотерапії у наркоспоживачів та їх попередження; замісна терапія фармакологічними агоністами опійних рецепторів у наркозалежних хворих на ВГ; розроблення методик вивчення активності систем протеолізу та антипротеаз; розроблення відеосистеми для лабораторних досліджень.
Методи дослідження. Клінічні, епідеміологічні, біохімічні, імунологічні, імуногенетичні, гістологічні, інструментальні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. У результаті проведеної роботи розширено сучасне уявлення про патогенез ВГ з парентеральним шляхом передачі збудника в наркоспоживачів, зокрема щодо активності системи інтерферонів, стану систем протеолізу та антипротеазного захисту, активності надниркових залоз та імунної системи. Отримані нові дані про патогенез ВГ у наркоспоживачів відносно: активності синтезу ендогенного інтерферону; активності систем протеолізу та антипротеаз; глюкокортикоїдної активності надниркових залоз; впливу фармакологічних агоністів опійних рецепторів, сурогатів опію на імуноцити; механізмів впливу абстиненції на патогенез ВГ та інтерфероногенез. Отримані нові дані про чутливість наркоспоживачів з ВГ до індукторів інтерфероногенезу, зокрема до циклоферону, побічних ефектах терапії інтерфероногенами і формуванню до них рефрактерності, особливостям і динаміці інтерфероногенезу та впливу циклоферону на провідні біохімічні ланки патогенезу ВГ і гомеокінез. Розроблено модель визначення індивідуальної ефективності інтерферонотерапії та прогнозування її ускладнень у наркоспоживачів з ВГ. Обґрунтована доцільність та ефективність застосування глюкокортикоїдів у терапії тяжких форм ВГ у наркоспоживачів. Обґрунтовано негативний вплив абстиненції на патогенез та перебіг ВГ, наведені механізми цього впливу та обґрунтована необхідність проведення замісної терапії агоністами опійних рецепторів у наркозалежних хворих на ВГ. На основі проведеної роботи наукове обґрунтування одержали оптимальні методи терапії наркоспоживачів, хворих на ВГ.
Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано методи терапії парентеральних ВГ у наркоспоживачів з конкретизацією їх для окремого хворого з прогнозуванням можливих наслідків, а саме: обґрунтована необхідність проведення замісної терапії агоністами опійних рецепторів у наркозалежних хворих, розроблені режими та дози застосування інтерферонотерапії і глюкокортикоїдів. Введено систему протирецидивного лікування з урахуванням особливостей інфекційного процесу, зокрема за рахунок типу наркотиків, які вживають хворі. Показано негативний вплив абстиненції на перебіг ВГ у наркоспоживачів і дане патогенетичне обґрунтування такого впливу. У зв'язку з цим розроблені методи припинення абстинентного синдрому, а також режими замісної терапії офіційно дозволеними законодавством України агоністами опійних рецепторів у наркозалежних хворих на ВГ. Розроблені показники, режими та дози застосування індукторів інтерфероногенезу в комплексній терапії парентеральних ВГ у наркоспоживачів, а також засоби попередження ускладнень, пов'язаних з терапією індукторами в наркоспоживачів. Показано високу ефективність і необхідність використання глюкокортикоїдів у терапії тяжких форм ВГ у наркоспоживачів, розроблені режими і дози застосування гормональної терапії. Показано, що ВГД для наркоспоживачів має всі властивості внутрішньошпитальної інфекції. Розроблені методики визначення активності системи протеолізу, автоматизована методика визначення рівня сироваткових інгібіторів протеолізу, спосіб прогнозування ускладнень застосування інтерфероногенів і відеосистема для мікроскопії на базі мініатюрних відеокамер, дозволили виконати великий обсяг досліджень, суттєво підвищити вірогідність і скоротити час їх виконання.
Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто проведені збір і аналіз наукових, літературних і патентних даних, що належать до проблеми парентеральних ВГ у наркоспоживачів. Самостійно проведений аналіз даних, отриманих при обстеженні пацієнтів у вивчених групах, а також даних історій хвороб, використаних у дослідженні. Самостійно розроблена автоматизована методика дослідження в крові рівня інгібіторів протеолізу, методика визначення протеолітичної активності сироватки крові, методика прогнозування ускладнень інтерферонотерапії у наркоспоживачів з ВГ, методика чутливості до інтерфероногенів, відеосистема для лабораторних досліджень. У досліджуваних групах самостійно досліджені рівень α1-інгібітору протеїназ (α1-ІП), α2-макроглобуліну (α2-МГ) і протеолітичної активності сироватки крові, складу еритроцитарних мембранних антигенів, дослідження мембранних маркерів на мононуклеарах периферичної крові, дослідження в крові рівня інтерферону, кортизолу і рівня продуктів, реагуючих з тіобарбітуровою кислотою (ТБК-активних продуктів), мікрофотографування гістологічних зразків тканин печінки та селезінки. При участі аспіранта Інституту епідеміології і інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України, лікаря-вірусолога Єгорової М.В. проведена частина досліджень з вивчення впливу опіатів на імуноцити і частина досліджень з вивчення чутливості пацієнтів до імуномодуляторів.
Самостійно проведене статистичне оброблення отриманих даних, їх аналіз, узагальнення і висвітлення результатів досліджень у вигляді відповідних розділів дисертації, сформульовані основні висновки і положення роботи, що винесені на захист.
Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи і результати досліджень доповідалися і обговорювалися на наукових засіданнях і на попередньому захисті дисертації на базі Інституту епідеміології і інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (2001-2004 р.). Матеріали досліджень представлені на VI з'їзді інфекціоністів України (Одеса,2002), науково-практичній конференції "Гепатити в практиці терапевта, сімейного лікаря і інфекціоніста. Сучасні методи діагностики і терапії" (Харків,2003), науково-практичній конференції "Polymerase Chain Reaction in Combined Diagnostics of Infectious Diseases" (Дніпропетровськ, 2003), науково-практичній конференції "Сепсис: патогенез, діагностика і терапія" (Харків, 2004), "Проблеми клініки, діагностики та терапії гепатитів" (Харків, 2005), засіданнях асоціації інфекціоністів м. Кривого Рогу (2002-2004 р.). За матеріалами роботи видані 2 інформаційних листа і 2 збірки методичних рекомендацій.
Публікації. За матеріалами дисертації видані 42 наукові роботи. З них 2 інформаційних листа, 2 збірки методичних рекомендацій, а також отримано 2 патенти на винаходи. У профільних наукових виданнях, рекомендованих ВАК України і Росії видано 28 наукових робіт. 14 друкованих робіт видані в збірках матеріалів наукових конференцій і з'їздів. Державним департаментом інтелектуальної власності "Український інститут промислової власності" видані 2 деклараційні патенти на винаходи: № 69221, МПК 7 А61В10/00; G01N33/48 "Спосіб прогнозування ускладнень від дії індукторів інтерфероногенезу у наркозалежних хворих на вірусний гепатит" та № 69925 А, МПК 7 А61В10/00; G01N33/48 "Спосіб визначення активності протеолітичних ферментів трипсиноподібної дії у сироватці крові людини".
Обсяг та структура роботи. Матеріали дисертації викладені на 351 сторінці машинопису. Робота складається: зі вступу, огляду літератури, методів досліджень, 20 підрозділів власних досліджень, підсумку, висновків, практичних рекомендацій. Дисертація містить 44 таблиці, 39 малюнків, 14 мікрофотографій. Бібліографія складає 288 джерел, в тому числі 142 іноземних, та міститься на 25 сторінках.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи досліджень. Обстежено 658 осіб: 324 наркоспоживача з парентеральними ВГ (основна група); 135 пацієнтів з парентеральними ВГ, які не вживали наркотиків (контрольна група); 50 наркозалежних хворих з абстиненцією без ознак гострого або загострення хронічного ВГ; 25 наркоспоживачів з гострим отруєнням опіатами і 127 здорових осіб. Вік обстежених був у межах 15-66 років. Використані матеріали патологоанатомічного обстеження 32 померлих хворих на гепатити і цирози печінки вірусної, алкогольної, токсичної та змішаної етіології.
У групу наркоспоживачів з ВГ ввійшло 23 хворих на гострий та 4 на хронічний ВГВ, 9 з гострим і 101 з хронічним ВГС, 185 хворих з мікст-гепатитами (В+С, В+Д і В+С+Д) та 2 хворих на ВГ нез'ясованої етіології. Групу хворих ВГ, які не вживали наркотиків, склали 38 хворих на гострий та 6 на хронічний ВГВ, 3 з гострим ВГА, 51 з хронічним ВГС, 28 хворих з мікст-гепатитами (В+С, В+Д і В+С+Д) та 9 хворих на ВГ нез'ясованої етіології. За ступенем тяжкості перебігу гострих та хронічних парентеральних ВГ розподіл у групах відповідно з тяжким, середньотяжким і легким перебігом ВГ був наступним: у групі наркоспоживачів з ВГ - 95, 133 і 96 хворих; у групі хворих на ВГ, які не вживали наркотиків - 32, 43 і 60 пацієнтів.
Діагноз ВГ формувався з урахуванням етіології, циклічності, наявності та виразності ведучих клініко-лабораторних синдромів, ступеня активності, фази, стадії та тяжкості перебігу гепатиту у відповідності з міжнародною класифікацією хвороб (МКХ-10), загальноприйнятими класифікаціями і класифікацією хронічних гепатитів, прийнятій міжнародною групою експертів з вивчення захворювань печінки в 1994 р. (США). Враховуючи високу подібність критеріїв, які визначають ступінь активності хронічних ВГ у даній класифікації, з критеріями, які визначають тяжкість перебігу ВГ, у даній роботі "мала активність" при хронічному ВГ розглянута - як легкий перебіг гепатиту, "помірна активність" - як середньотяжкий і "виражена активність" - як тяжкий перебіг хронічного ВГ. Більшість наркоспоживачів з ВГ мають мікст-гепатити з одночасною наявністю у хворого як гострого, так і хронічного ВГ, тому для адекватної оцінки та повноцінного порівняння стану і типу перебігу захворювання у хворих з різними ВГ відповідно до класифікацій і гострих і хронічних ВГ були відібрані спільні критерії, які дозволили оцінювати ступінь активності й тяжкість перебігу ВГ. Такими критеріями стали загальноприйняті клініко-біохімічні показники оцінки тяжкості перебігу ВГ. Оцінка ступеня тяжкості перебігу ВГ проводилась з урахуванням комплексу клініко-лабораторних даних: наявності та виразності інтоксикаційного та жовтяничного синдромів, рівня білірубінемії та її фракційного складу, активності трансаміназ, показників коагулограми і протеїнограми.
Вивчались клінічні показники, показники гемограми, урограми, біохімічні показники крові: рівень загального білка і ліпідів, їх основних фракцій; рівень білірубінемії; активність аланінової (АЛТ), аспарагінової (АСТ) трансаміназ, γ-глутамілтранс-пептидази (ГГТП); білково-осадові проби. Наведені показники визначали за загальновизнаними методиками (Н.У. Тиц,1997). Рівень кортизолу та α-інтерферону в крові визначали імуноферментним методом (ІФА) за допомогою тест-наборів фірм "Хема-Медика", "Протеиновый контур" (Росія). Для визначення еритроцитарних антигенів систем АВО, Rh та Kell використані тест-реагенти НТК "Тест" (Україна). Активність ПОЛ вивчали за рівнем ТБК-активних продуктів у сироватці крові та еритроцитах (Строев Е.А., Макарова В.Г., 1986). Активність протеолізу вивчали за рівнем протеолітичної активності сироватки крові за методами R. Colman et al.,1969 та Пасхіної Т.С., Ярової Г.А.,1970 у власній модифікації зі зміною субстрату (Бондаренко А.М.,2004). Рівень у крові α1-ІП та α2-МГ визначали за модифікацією методів Веремеєнко К.Н. та ін.,1988 (Бондаренко А.М.,2004). Визначення мікроелементів катіонної групи в сироватці крові проводили за допомогою фотометрії (Меньшиков В.В. и соавт.,1987). Вивчення клітинної та гуморальної ланки імунної системи (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+, циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) проводили за загальновідомими методиками (Меньшиков В.В. и соавт.,1987), з використанням моноклональних антитіл фірм "Медбиоспектр" та "Сорбент" (Росія).
Визначення чутливості Т-лімфоцитів до імуномодуляторів проводили за тестом розеткоутворення (Чернушенко Е.Ф. та ін., 1988) та за власною модифікацією тесту (Бондаренко А.М.,2003,2004).
Вплив опіатів та їх сурогатів на імуноцити вивчений на створеній моделі (Бондаренко А.М., 2004) за модифікацією методів визначення цитотоксичності та імуномоделюючої дії (Новиков Д.К., Новикова В.И., 1979).
Визначення антитіл до основних антигенів вірусів HCV, HBV, HDV, HАV і HIV проводили методом ІФА з використанням наборів фірм "VectorВest", "Диагностические системы", "НИИ эпидемиологии и микробиологии" (Росія) та "Діапроф" (Україна).
Детекція в крові нуклеїнових кислот HCV, HBV, HDV проведена за методом полімеразної ланцюгової реакції з наборами фірми "Литех" (Росія).
Детекцію опіатів в крові та сечі проводили з використанням реактиву Марка (Белова А.В., 1976).
Дослідження гістологічних зразків печінки та селезінки проводили з використанням класичних методик (Саркисов Д.С., Перова Ю.Л., 1996).
Для імунологічних та імунофлюоресцентних лабораторних досліджень розроблена відеосистема для мікроскопії (Бондаренко А.М.,2004).
Оброблення одержаних даних проводили, за методами математичної варіаційної статистики (Лакін Г.Ф.,1990) та програмних пакетів Excel (MS Office 2000), Statgrafics, Statistica 6.0, SPSS 11.0 for Windows на ПЕОМ Intel Pentium III/800. Використані як параметричні, так і непараметричні методи досліджень: критерій Ст'юдента; критерій Мана-Уітні; двофакторний тест Колмогорова-Смірнова; коефіцієнти кореляції Пірсона; критерій χ"нульової гіпотези"; тест Колмогорова-Смірнова-Лілієфорса; метод кореляції Спірмена; метод логістичної регресії та інші.
Результати власних досліджень.
Клінічна характеристика обстежених груп. Більш 90 % наркоспоживачів з ВГ вживали кустарно виготовлені сурогати опію (КІПО). Етіологічна структура ВГ в групах наведена в таблиці 1.
Моно-ВГ в групі наркоспоживачів склали - 42,3 % (137 хворих), мікст-ВГ - 57,1 % (187 хворих). Гострі форми моно-ВГ склали - 9,9 % (32 хворих) і мікст-ВГ - 35,5 % (115 хворих), відповідно хронічні - 32,4 % (105 хворих) і 21,6 % (70 хворих).
Тяжкий перебіг парентеральних ВГ відзначений у 29,4 % наркоспоживачів, у 41 % - середньотяжкий і у 29,6 % - легкий. Тяжкі форми ВГ у хворих з абстиненцією складали 61,3 %, середньотяжкі - 29 % і легкі - 9,7 %. У групі хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, моно-ВГ склали 72,6 % (98 хворих), мікст-ВГ - 20,7 % (28 хворих). Гострі форми моно-ВГ складали 30,3 % (41 хворий) і мікст-ВГ 16,3 % (22 хворих), відповідно хронічні - 42,2 % (57 хворих) і 4,4 % (6 хворих). У 23,7 % хворих відзначений тяжкий перебіг ВГ, у 31,9 % - середньотяжкий та у 44,4 % - легкий. Співвідношення тяжкий/середньотяжкий/легкий перебіг ВГ склало - 1:1,4:1 у наркоспоживачів і 1:1,3:1,8 у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. Летальність у наркоспоживачів з ВГ склала 1,85 % і 0,74 % у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. Всі випадки смерті (100 %) у наркоспоживачів з ВГ відзначені в хворих з абстиненцією. Летальність у наркоспоживачів з ВГ і абстиненцією склала 19,4 %, що в 10,5 разів вище сумарного показника в основній і в 25,8 рази - в хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. Рівень моно-ВГ у наркоспоживачів був у 2 рази нижче, а рівень мікст-ВГ у 3 рази вище, ніж у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. Рівень мікст-ВГ, викликаних 2 вірусами, у наркоспоживачів в 2 рази перевищував рівень мікст-ВГ, викликаних 3 збудниками та у 3 рази рівень мікст-ВГ з 2 збудниками у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. Рівень мікст-ВГ у наркоспоживачів, викликаних 3 вірусами, був вище аналогічного показника у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, у 6 разів! Рівень ВІЛ-інфікованих у групі наркоспоживачів з ВГ в окремі періоди складав 40-80 %, у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків - до 1 %.
Моно-ВГ % (кількість хворих) |
|
г.В |
х.В |
г.С |
х.С |
г.А |
|
|
I |
,1(23) |
,2 (4) |
2,8 (9) |
,2 (101) |
- |
|
II |
,1 (38) |
,4 (6) |
- |
,8 (51) |
,2 (3) |
|
Мікст-ВГ (викликані 2 збудниками) % (кількість хворих) |
|
г.В+г.Д |
г.В+г.С |
Г.В+х.С |
г.С+х.В |
г.Д+х.В |
х.В+х.С |
г.А+х.С |
|
|
I |
,9 (3) |
,2 (7) |
,4 (50) |
,3 (1) |
,6 (2) |
,7 (51) |
,9 (6) |
|
II |
,7 (1) |
,4 (6) |
,7 (9) |
- |
,7 (1) |
,4 (6) |
- |
|
Мікст-ВГ (викликані 3 збудниками) % (кількість хворих) |
|
г.В+г.С+г.Д |
г.В+г.Д+х.С |
г.Д+х.В+х.С |
г.С+г.Д+х.В |
х.В+х.С+х.Д |
г.А+х.В+х.С |
|
|
I |
,9 (3) |
,6 (15) |
7,7 (25) |
,3 (1) |
,9 (19) |
,6 (2) |
|
II |
,5 (2) |
,7 (1) |
,5 (2) |
- |
- |
- |
Примітка: I –наркоспоживачі з ВГ; II –хворі на ВГ, які не вживали наркотиків;
В - ВГВ; С - ВГС; Д - ВГД; А –ВГА; г –гострий ВГ; х –хронічний ВГ;
Необхідність застосування глюкокортикоїдів у групі наркоспоживачів з ВГ виникла в 30 % хворих і у 22,2 % хворих у групі хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. Показник рівня застосування глюкокортикоїдів з урахуванням тяжкості ВГ у хворих з абстиненцією був у 3,7 рази вище, ніж у наркоспоживачів без абстиненції та у 5,6 рази вище, ніж у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків.
Тривалість стаціонарного лікування в наркоспоживачів з ВГ була вірогідно нижче, ніж у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, в середньому на 33,4 %, а в наркоспоживачів, що одержували інтерферонотерапію, у порівнянні з аналогічними хворими на ВГ, які не вживали наркотиків –на 25,5 %.
Диференціальна діагностика печінкової енцефалопатії з гострим отруєнням опіатами. Передозування опіатів стало сьогодні серйозною проблемою для персоналу інфекційних стаціонарів. Аналіз показав, що клініка гострого отруєння опіатами дуже подібна з проявами печінкової енцефалопатії, як на ранніх етапах, так і при розвитку коми. Тому від диференціальної діагностики печінкової енцефалопатії з гострим отруєнням опіатами залежать засоби, тактика невідкладної терапії і життя пацієнта. Для печінкової прекоми I характерне: безсоння; занепокоєння; лихоманка; тахікардія; "тремор, що ляскає"; геморагічний синдром; тривалість кілька днів. Для першої стадії отруєння опіатами характерна: сонливість; оглушення; міоз; порушення дихання центрального типу і прогресивне наростання стовбурних розладів; виникнення коми через кілька годин після введення опіатів. У стадії неглибокої коми практично єдиною ознакою передозування опіатів є міоз. Але при наявності в КІПО антихолінестеразних "домішок" міоз може бути невираженим чи навіть відсутній. При розвитку глибокої коми клінічна диференціація практично неможлива.
Аналіз показав, що єдиною патогноманічною ознакою отруєння опіатами є "налоксонова проба". Введення налоксона при отруєнні опіатами було ефективним навіть у стадії глибокої коми. При в/в веденні протягом 2-3 хвилин - усувалися порушення дихання, припинялись судоми, відновлювалася свідомість. Необхідно відзначити, що ефект налоксона прямо залежить від дози введених опіатів. Якщо при сумарній дозі налоксона 10-20 мг немає поліпшення в стані хворого, з високою імовірністю отруєння опіатами можна виключити. Однак це не стосується випадків застосування комбінованих наркотиків.
У випадку виникнення печінкової енцефалопатії, на відміну від отруєння опіатами високоінформативним, і раннім провісником її розвитку був низький рівень протромбінового індексу (нижче 50 %) і його прогресивне зниження. Додатковими критеріями служать значне зростання білірубінемії, особливо за рахунок непрямої фракції, прогресивне зростання з наступним зниженням активності сироваткових трансаміназ, зниження в крові рівня альбумінів, сулемової проби, холестерину і β-ліпо-протеїдів. При введенні КІПО навпаки відзначалося підвищення рівня холестерину і β-ліпопротеїдів. Високоінформативним у диференціальній діагностиці виявилося застосування хіміко-аналітічних (реактив Марка) та імуно-хроматографічних тестів, які виявляють наркотики в крові та сечі протягом 24-48 годин від моменту введення.
Аналіз показав, що огляд нарколога, як правило, викликає у хворих негативну реакцію і дає їм додаткову мотивацію приховувати факт вживання наркотиків. Проведені дослідження дозволили розробити критерії виявлення вживання наркотиків хворими на ВГ. Застосування хіміко-аналітичних методик виявило наявність опіатів у сечі в 72,5 % наркоспоживачів. Аналіз показав, що через 18-24 годин після введення опіатів, коли клініки опійного сп'яніння вже немає, можна без визначення опіатів у крові або сечі з високою вірогідністю виявити наявність введення наркотику. У 80 % таких пацієнтів відзначаються зміни в гемограмі: лейкоцитоз; нейтрофільоз; анеозинофілія; рідше значний лімфоцитоз (60-70 %) і лейкемоїдні реакції; зрушення лімфоцитів до юних форм і мононуклеарів, перевага лімфоїдних клітин серед мононуклеарів; нормальні показники ШОЕ! Мають місце зміни лейкоцитів у вигляді: токсичної зернистості нейтрофілів, збільшення клітин в обсязі до 50 %; велика кількість ядерних сегментів у нейтрофілах (до 5-6). У 40 % хворих протягом 24 годин після введення КІПО в урограмі відзначається: наявність білка; лейкоцитурія; рідше еритроцит- і ціліндрурія. На 2 добу після введення опіатів у крові підвищується рівень холестерину до 8-12 мМ/л і β-ліпопротеїдів до 60-110 Од/мл. Зазначені вище зміни нормалізуються протягом 48-96 годин, після введення КІПО.
Аналіз даних показав, що при ретроспективному дослідженні сироваток у 20 з 60 наркоспоживачів з хвилеподібним і рецидивуючим перебігом моно- і мікст-ВГ, були виявлені антитіла класу Ig M до ВГД, відсутні в гострому періоді ВГ при госпіталізації. Тривалість госпіталізації цих хворих складала 45-90 днів. Динамічне дослідження на маркери ВГ було проведено тільки 16,6 % хворим, у яких через 40-60 днів після надходження виявлені Ig M до ВГД, що свідчить про суперінфікування. Аналіз показав, що практично всі наркоспоживачі продовжують вживати наркотики в стаціонарі, а також можуть мати статеві зв'язки з іншими хворими на ВГ. 60 % наркоспоживачів використовували шприци, використані хворими з ВГД, а інші не заперечували застосування "чужих" шприців або забір наркотику з флакону, яким вже скористалися інші хворі на ВГ. У розглянутих випадках ВГД для наркоспоживачів мав всі основні ознаки внутрішньолікарняної інфекції, а саме: джерело інфекції знаходилось у стаціонарі; інфікування відбулося на ранніх етапах госпіталізації; у стаціонарі виникли клінічні прояви суперінфекції ВГД.
Дослідження глюкокортикоїдної активності надниркових залоз у наркоспоживачів з ВГ. Попередній аналіз із застосуванням непараметричних методів дослідження згідно з критерієм Мана-Уітні, тестів Колмогорова-Смірнова і Колмогорова-Смірнова-Лілієфорса не виявив вірогідної залежності рівня кортизолу від циклічності та нозологічної форми ВГ, моно- або мікст-ВГ. Була відзначена вірогідна залежність рівня кортизолу від тяжкості перебігу ВГ, періоду та характеру перебігу хвороби, а також застосування глюкокортикоїдів. Дані дослідження глюкокортикоїдної активності надниркових залоз у наркоспоживачів з ВГ наведені в таблиці 2.
При тяжкому і середньотяжкому перебігу ВГ у наркоспоживачів у гострому періоді відзначалось вірогідне підвищення рівня кортизолу в крові. При легкому перебігу ВГ рівень кортизолу в гострому періоді хвороби вірогідно знижувався. У порівнянні з хворими з тяжким і середньотяжким перебігом ВГ, рівень кортизолу у хворих з легким перебігом був нижчий, більше ніж у 3 рази. У стадії реконвалесценції/ремісії при тяжкому перебігу ВГ, рівень кортизолу залишався високим, а при середньотяжкому вірогідно знижувався. При легкому перебігу ВГ рівень кортизолу вірогідно підвищувався (майже в 3 рази), перевищуючи показники у здорових осіб. Застосування глюкокортикоїдів приводило до значного зниження рівня кортизолу в крові. В окремих хворих він знижувався до 0,2-20 нМ/л. Більш значне зниження рівня кортизолу відзначено на тлі терапії дексаметазоном. Аналіз динаміки кортизолу у хворих із синдромом відміни глюкокортикоїдів показав, що перед розвитком синдрому рівень кортизолу в крові значно підвищувався (у порівнянні з попередніми показниками більше ніж у 3 рази), а потім відбувалося його зниження. Це явище реєструвалося, як у наркоспоживачів з ВГ, так і у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. У 75 % наркоспоживачів з ВГ синдрому відміни передувала абстиненція.
Таблиця 2
Рівень кортизолу в крові в наркоспоживачів з вірусними гепатитами (Х+S)
|
Групи |
Рівень кортизолу нМ/л |
|
|
Наркоспоживачі з ВГ (n=60) |
гострий період ВГ |
реконвалесценція-ремісія ВГ |
|
Гострі ВГ (n=15) |
444,25 + 78,53 µ |
,37 + 112,71 |
|
Хронічні ВГ (n=45) |
245,71 + 85,81 µ |
,68 + 91,42 µ |
|
Моно-ВГ (n=15) |
541,62 + 67,15 ** |
,24 + 72,36 |
|
Мікст-ВГ (n=45) |
485,71 + 89,52 ** |
,59 + 101,47 |
|
Тяжкий перебіг ВГ (n=15) |
539,27 + 125,16 **,µ |
619,21 + 117,81**,µ |
|
Середньотяжкий перебіг ВГ (n=15) |
533,29 + 65,42 *,**,µµ |
347,69 + 43,17*,µµ |
|
Легкий перебіг ВГ (n=30) |
158,41 + 45,68 *,µ,µµ |
464,28 + 115,79*,µ,µµ |
|
Хворі ВГ, які одержували глюкокортикоїди (n=12) |
До терапіїгормонами |
На тлі терапії гормонами |
Після терапії гормонами |
|
536,24+161,18*,** |
,81+73,52* |
,55+123,19*,** |
|
|
Контрольна група (n=30) |
період реактивації ВГ |
реконвалесценція-ремісія ВГ |
|
|
Хронічний ВГС |
206,21 + 84,95 |
,72 + 91,48 |
|
|
Здорові особи (n=25) |
277,74 + 61,19 ** |
Примітка: * - вірогідність різниці порівнюваних показників у рядку (р<0,05); ** - вірогідність різниці між рівнем показника в осередку та рівнем кортизолу у донорів (р<0,05); µ - вірогідність різниці між показниками в колонці з урахуванням тяжкості і циклічності ВГ (р<0,05); n - кількість спостережень.
Дані по впливу абстиненції на глюкокортикоїдну функцію надниркових залоз у наркозалежних хворих наведені в таблиці 3 та на мал. 1. З наведених даних видно, що на тлі абстиненції у наркозалежних хворих на ВГ та хворих без клініко-біохімічних ознак гепатиту підвищується рівень кортизолу, перевищуючи рівень у здорових осіб більш ніж у 2-3 рази, у залежності від стадії абстиненції. Так, до її розвитку в обох групах рівень кортизолу перевищував показники у донорів в 2 рази, але вірогідних відмінностей між групами не відзначено. Відзначено закономірне і вірогідне підвищення рівня кортизолу на піку клінічних проявів абстиненції в обох групах і його зниження після її припинення. Необхідно відзначити, що в групі хворих на ВГ у період розпалу і на піку абстиненції рівень кортизолу в крові був вірогідно нижче, ніж у групі пацієнтів без ознак гепатиту. Після припинення абстиненції вірогідних відмінностей у групах не відзначено, однак рівень кортизолу в цій стадії залишався підвищеним у порівнянні із здоровими особами в 1,4-1,5 рази.
Таблиця 3
Рівень кортизолу в сироватці крові наркоспоживачів з вірусними гепатитами (Х+S)
|
Групи |
Рівень кортизолу нМ/л |
|
Наркозалежні хворі |
До терапії гормонами /гострий період/ |
На тлі терапії гормонами /гострий період/ |
Після терапії гормонами /реконвалесценція- ремісія/ |
|
Хворі з тяжким ВГ і абстинентним синдромом (n=10) |
529,36 + 114,28 ,* |
643,52 + 117,73 ,*, |
425,37 + 91,14 ,*, |
|
Хворі з тяжким ВГ без абстинентного синдрому (n=12) |
534,62 + 165,41 ,* |
293,59 + 71,46 *, |
618,56 + 117,79 ,*, |
|
Клінічно здорові особи (n=25) |
277,74 + 61,19 |
Примітка: - вірогідність різниці між рівнем показника в донорів та у хворих на ВГ (р<0,05);
*,**,*** - вірогідність різниці порівнюваних показників у межах групи (р<0,05);
- вірогідність різниці порівнюваних показників між групами (р<0,05); n - кількість спостережень.
|
А - наркоспоживачі без ознак ВГ В - наркоспоживачі з ВГ (обстежено 24 пацієнта) |
Р1-після припинення абстиненції Р2-межі фізіологічної норми |
Р3-розпал абстиненції Р4-клінічно здорові особи Р5-до розвитку абстиненції |
Мал. 1. Глюкокортикоїдна активність надниркових залоз у опійних наркоспоживачів
з абстинентним синдромом.
Динаміка рівня кортизолу в крові хворих на ВГ, які одержували циклоферон у групах, наведена в таблиці 4. Аналіз індивідуальних і середніх динамічних показників вмісту кортизолу в крові показав, що в 94,3 % хворих на нього впливало застосування циклоферону, незалежно від факту застосування наркотиків. Перші введення циклоферону в 44,3 % хворих, приводили до підвищення вмісту кортизолу в крові. У 56 % наркоспоживачів застосування циклоферону підвищувало вміст кортизолу в крові, знижувало його у 32 % та в 12 % не впливало на вміст гормону.
Наведене ілюструє вірогідний корегувальний вплив циклоферону на рівень кортизолу в крові. Так, у підгрупі з вихідними низькими показниками кортизолу, його рівень підвищувався більш, ніж у 8 разів і вже не відрізнявся від показників у донорів. У пацієнтів з нормальним вмістом кортизолу відзначено менш значне підвищення в порівнянні з попередньою групою - майже в 3 рази. Однак у цій групі рівень кортизолу в крові на тлі застосування циклоферону хоча і став вище середнього показника в донорів, але тільки на 20 % перевищив верхню межу фізіологічної норми. У випадку застосування циклоферону в підгрупі з вихідними високими показниками кортизолу, вміст гормону вірогідно знижувався майже в 2 рази, але залишався вище показника у здорових осіб. Аналіз не виявив взаємозв'язку динаміки кортизолу і ефективності застосування циклоферону. Однак, у 50 % пацієнтів, що не відповіли на індуктор, вихідний вміст кортизолу не відрізнявся від показників у донорів.
Таблиця 4
Вплив застосування циклоферону на вміст кортизолу в сироватці крові
у наркоспоживачів з вірусними гепатитами в періоді реконвалесценції/ремісії (Х+S)
Група, в якій циклоферон підвищив рівень кортизолу |
|
Підгрупи |
До застосуванняциклоферону |
Після застосування циклоферону |
Співвідношеннярівня кортизолу до/післятерапії |
Вмісткортизолу в нМ/л |
Вміст кортизолу в нМ/л |
||
|
Підгрупа с низьким вихідним вмістом кортизолу (n=18) |
48,72 + 12,83 *, **, *** |
,75 + 47,81 * |
,31 + 3,49 *** |
|
Підгрупа з нормальним вихід-ним вмістом кортизолу (n=10) |
285,38 + 86,34 *,** |
,83 + 115,29 *,*** |
,85 + 0,57 *** |
|
Група, в якій циклоферон зменшив рівень кортизолу |
|||
|
Підгрупи |
До застосуванняциклоферону |
Після застосування циклоферону |
Співвідношеннярівня кортизолу до/післятерапії |
|
Вміст кортизолу в нМ/л |
Вміст кортизолу в нМ/л |
||
|
Підгрупа з високим вихідним вмістом кортизолу (n=16) |
742,62 + 126,71 *,**, *** |
,64 + 67,83 *,*** |
,91 + 0,62 *** |
|
Вміст кортизолу в сироватці крові у клінічно здорових осіб в нМ/л (n=25) |
|||
|
277,74 + 61,19 *** |
Примітка: * - вірогідність різниці порівнюваних показників у рядку (р<0,05); n - кількість спостережень;
** - вірогідність різниці порівнюваних показників у колонці (р<0,05);
*** - вірогідність різниці між рівнем показника в осередку з рівнем кортизолу у донорів (р<0,05);
Наведені дані показали, що абстиненція приводить до додаткової активації антистресових систем, знижує їх резервні можливості, стимулює синдром відміни глюкокортикоїдів і є прямим показником для призначення глюкокортикоїдної терапії, а моніторинг рівня кортизолу в крові у хворих на ВГ дозволяє значно знизити ризик розвитку синдрому відміни. Дослідження також показали, що застосування циклоферону корегує рівень кортизолу в крові хворих на ВГ, та недоцільне на тлі терапії глюкокортикоїдами.
Дослідження активності систем протеолізу та антипротеазного захисту у хворих на ВГ. Проведений попередній статистичний аналіз із застосуванням непараметричних методів дослідження згідно з критерієм Мана-Уітні, тесту Колмогорова-Смірнова та тесту розподілу Колмогорова-Смірнова-Лілієфорса не виявив вірогідної залежності рівня активності систем протеолізу та антипротеаз від нозологічної форми ВГ, моно- або мікст-ВГ та циклічності ВГ. Було відзначено вірогідну залежність активності цих систем від тяжкості перебігу ВГ, періоду та характеру перебігу хвороби, а також застосування імуномоделюючої терапії. У таблицях 5-6 наведені показники активності систем протеолізу та антипротеазного захисту у хворих на ВГ.
Найвищі показники протеолізу відзначені у наркоспоживачів з вкрай тяжким перебігом ВГ і абстиненцією. У гострому періоді ВГ у групі наркоспоживачів з ВГ активність протеолізу була вище, ніж у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків (у 2-3,5 рази). У періоді реконвалесценції/ремісії в обох групах, незалежно від періоду ВГ, значної варіації активності протеолізу не було.
Таблиця 5
Показники активності систем протеолізу та антипротеазного захисту
в пацієнтів з тяжким перебігом вірусних гепатитів (Х+S)
|
Групи хворих |
Показники |
ВідношенняПротеоліз а1-ІП |
Активність протеолізу мкМ/л/годину |
Рівень а1-ІП мкМ/л |
Рівень а2-МГ мкМ/л |
|
|
Наркоспоживачі з тяжким перебігом ВГ |
Гострий період ВГ |
|||
|
Наркоспоживачі підгрупа А (n=16) |
291,56 + 9,54 ,*,**,***,µ |
11731,27 + 784,19 ,*,**,***,µ |
40,25 + 1,39 *,**,***,µ |
2,32 + 0,12 |
|
Наркоспоживачі підгрупа В (n=14) |
145,35 + 11,59 ,***,µ |
6875,58 + 718,84 ,*** |
57,34 + 8,63 ,**,****,µ |
2,05 + 0,23 |
|
Наркоспоживачі підгрупа С (n=10) |
61,36 + 10,42 ,*,**,***,µ |
3458,75 + 865,19 ,*,**,*** |
58,35 + 8,25 ,***,****,µ |
1,71 + 0,38 |
|
Хворі з абстиненцією (n=12) |
162,47 + 11,44 ,**,µ |
6492,16 + 922,18 ,**,µ |
42,31 + 8,12 ****,µ |
2,15 + 0,24 |
|
Наркоспоживачі с тяжким перебігом ВГ (n=40) |
Реконвалесценція-ремісія |
|||
|
16,59 + 7,82 *,**,*** |
1137,59 + 534,26 ,*,**,*** |
,07 + 7,54 ,*,**,***,****,µµ |
2,12 + 0,38 |
|
|
Пацієнти з тяжким перебігом ВГ, які не вживали наркотиків |
Гострий період ВГ |
|||
|
25,23 + 9,18 ,*,µ |
,45 + 655,73 ,*,µ |
,32 + 14,70 ,* ,µ |
1,98 + 0,31 |
|
|
Реконвалесценція-ремісія |
||||
|
13,47 + 5,64 ,* |
1069,76 + 372,19 ,* |
,94 + 11,26 |
1,81 + 0,35 |
|
|
Клінічно здорові особи /донори/ (n=40) |
18,32 + 3,65 |
,33 + 130,51 |
,06 + 5,65 |
,26 + 0,36 |
Примітка: Підгрупи А, В і С - наркоспоживачі хворі на ВГ, у яких активність протеолізу перевищувала
показники у здорових осіб відповідно: більше ніж у 10 разів; від 6 до 10 разів; та менше чим 6 разів.
- вірогідність різниці рівня показника в донорів та у хворих на ВГ у колонці (р<0,05);
*,**,***,**** - вірогідність різниці порівнюваних показників у колонці в межах групи (р<0,05);
µ,µµ - вірогідність різниці порівнюваних показників у колонці між групами (р<0,05); n -кількість спостережень.
Аналіз рівня а1-ІП показав, що в підгрупі з вкрай високими показниками протеолізу та у хворих з абстиненцією рівень цього інгібітору не відрізнявся від показників у здорових осіб і був вірогідно нижче показників в інших підгрупах. У наркоспоживачів з тяжким перебігом ВГ рівень а1-ІП вірогідно підвищувався в періоді ранньої реконвалесценції/ремісії у 1,6-2,1 рази, трохи знижуючись у періоді реконвалесценції/ремісії, і залишався вірогідно вище показників у донорів. У контрольній групі хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, відзначена протилежна картина. Так, у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, у гострому періоді ВГ з тяжким перебігом рівень а1-ІП був найвищим, вірогідно вище показників групи наркоспоживачів з ВГ, перевищуючи рівень у донорів більше ніж у 2,5 рази. У періоді реконвалесценції/ре-місії розходжень у рівні а1-ІП у групах не відзначено.
Оцінка інтегрального показника в системі протеоліз-антипротеази - співвідношення активності протеолізу до рівня а1-ІП показала, що найбільш високим його рівень був у наркоспоживачів у гострому періоді ВГ з тяжким перебігом і абстиненцією, перевищуючи показники у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків у 6,4-11,4 разів. У періоді реконвалесценції/ремісії співвідношення протеоліз/антипротеази вірогідно знижувалося як у наркоспоживачів, так і у звичайних хворих на ВГ.
Таблиця 6
Показники активності систем протеолізу та антипротеазного захисту
в пацієнтів з середньотяжким та легким перебігом вірусних гепатитів (Х+S)
|
Групи хворих та періоди ВГ |
Показники |
ВідношенняПротеоліз а1-ІП |
Активність протеолізу мкМ/л/годину |
Рівень а1-ІП мкМ/л |
Рівень а2-МГ мкМ/л |
|
|
Середньотяжкий перебіг ВГ - наркоспоживачі (n=55) |
||||
|
Гострий період ВГ |
,21 ± 11,75 ,*,**,µ,µµ,µµµ |
,48 ± 659,26 ,*,**,µ |
,06 ± 8,29 ,**,µ |
1,74 ± 0,28 |
Реконвалесценція-ремісія |
25,37 ± 8,14 **,µ,µµ |
,71 ± 355,41 ,*,µ,µµ,µµµ |
78,81 ± 12,19 ,*,**,µ,µµ |
,04 ± 0,47 |
|
Середньотяжкий перебіг ВГ - контрольна група (n=20) |
||||
|
Гострий період ВГ |
,52 ± 8,14 ,*,µ |
,52 ± 654,59 ,*,µµ |
,61 ± 10,52 ,µ,µµ,µµµ |
1,96 ± 0,22 |
Реконвалесценція-ремісія |
21,14 ± 9,38 * |
,41 ± 351,28 ,*,µ |
,89 ± 14,27 |
1,74± 0,38 |
|
Легкий перебіг ВГ - наркоспоживачі (n=30) |
||||
|
Гострий період ВГ |
,69 ± 9,22 ,*,µµ,µµµ |
,29 ± 504,67 ,*,µ,µµ |
,69 ± 7,86 ,µµ |
1,95 ± 0,18 |
Реконвалесценція-ремісія |
15,03 ± 4,75 *,µ |
,85 ± 167,14 *,µµ |
,75 ± 8,15 ,µ |
1,86 ± 0,11 |
|
Легкий перебіг ВГ - контрольна група (n=20) |
||||
|
Гострий період ВГ |
,81 ± 2,54 ,*,µµµ |
,63 ± 372,16 ,*,µ,µµ |
,68 ± 6,72 ,µµµ |
1,95 ± 0,21 |
Реконвалесценція-ремісія |
11,23 ± 4,57 ,*,µµ |
,52 ± 217,91 *,µµµ |
,72 ± 5,69 ,µµ |
2,16 ± 0,18 |
|
Клінічно здорові особи /донори/ (n=40) |
18,32 + 3,65 |
,33 + 130,51 |
,06 + 5,65 |
,26 + 0,36 |
Примітка: - вірогідність розбіжностей між рівнем а1-ІП і а2-МГ у донорів та у хворих на ВГ (р<0,05);
*,** - вірогідність різниці показників у колонці всередині групи (р<0,05); n - кількість спостережень;
µ,µµ,µµµ - вірогідність різниці між показниками в колонці між групами в однакові періоди ВГ (р<0,05).
У гострому періоді при середньотяжкому і легкому перебігу ВГ у групах активність протеолізу була вірогідно вище, ніж у донорів відповідно в 4,5 і 3,2 рази. Вірогідність розходжень у рівні протеолізу між групами наркоспоживачів і хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, не виявлено. Однак показник співвідношення протеоліз/антипротеази в групі наркоспоживачів у гострому періоді ВГ був вірогідно вище в порівнянні з групою хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. Динаміка рівня а1-ІП відзначена тільки в групі наркоспоживачів з ВГ у хворих з середньотяжким перебігом ВГ. У періоді реконвалесценції/ремісії спостерігалося вірогідне підвищення рівня інгібітору в порівнянні з гострим періодом. У стадії реконвалесценції/ремісії рівень а1-ІП при середньотяжкому перебігу ВГ був вірогідно вище аналогічних показників у хворих з легким перебігом ВГ в обох групах. Рівень а1-ІП у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, з тяжким перебігом ВГ був вірогідно вище, ніж у хворих з середньотяжким і легким перебігом ВГ у цій же групі. Аналіз показав, що розходження в рівні активності систем протеолізу і антипротеаз всередині груп при мікст- і моно-ВГ були невірогідними.
Аналіз показав сильний позитивний зв'язок між активністю протеолізу і рівнем кортизолу в гострому періоді тяжкого ВГ і у хворих з абстиненцією: коефіцієнти кореляції (r) 0,78-0,97 у групі наркоспоживачів з ВГ і 0,78 - у групі хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. У періоді реконвалесценції/ремісії зв'язок слабшав, залишаючись досить сильним у наркоспоживачів (r=0,61-0,79) і середньої сили (r=0,47) у звичайних хворих на ВГ. При середньотяжкому перебігу ВГ у гострому періоді і реконвалесценції/ремісії зв'язок показників у наркоспоживачів був незначним (r=0,25-0,39), а у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, сильним (r=0,78-0,82). При легкому перебігу ВГ у групах відзначена аналогічна картина. Взаємозв'язок рівня α-інтерферону з активністю протеолізу, рівнем а1-ІП і а2-МГ у групах не виявлений.
Наведені дані ілюструють, що активність протеолізу вірогідно корелює з тяжкістю перебігу ВГ у наркоспоживачів і вірогідно вище (у 2-4 рази), ніж у хворих на ВГ, які не вживають наркотиків, досягаючи вкрай високих показників (на порядок і вище) при тяжкому перебігу ВГ. Відмічений також негативний вплив абстиненції на стан систем протеолізу і антипротеаз у вигляді активації протеолізу та зниження резервних можливостей системи антипротеаз, які найбільш виразні при тяжкому перебігу ВГ, що є прямим показником для призначення інгібіторів протеолізу.
Дані впливу циклоферону на активність систем протеолізу і антипротеаз в наркоспоживачів з ВГ наведені в таблиці 7. У хворих, які одержували циклоферон, у всіх групах відзначено зниження підвищеної активності протеолізу. У хворих з тяжким і легким перебігом ВГ відзначено істотне зниження активності протеїназ крові вже після перших введень препарату. Активність протеолізу в хворих на ВГ, які одержували циклоферон, до моменту виписки знижувалася в порівнянні з показниками ранньої реконвалесценції/ремісії при тяжкому перебігу ВГ у 3,3 рази, а в наркоспоживачів, які не одержували індуктор, тільки в 1,6 рази. Аналогічні показники у хворих з середньотяжким перебігом ВГ відповідно склали - 1,7 і 1,25, а при легкому перебігу ВГ - 1,9 і 2,1 рази. Аналіз впливу циклоферону на систему антипротеаз показав, що застосування індуктора приводило до активації системи та підвищенню її резерву. Так, рівень а1-ІП у періоді реконвалесценції/ремісії у пацієнтів, в терапію яких був включений циклоферон, на 20-25 % був вище показників у групах порівняння. Застосування циклоферону також відновлювало знижений рівень а2-МГ.
Аналіз активності процесів перекисного окислювання ліпідів (ПОЛ) у наркоспоживачів з ВГ показав, що рівень кінцевих продуктів ПОЛ - ТБК-активних продуктів (ТБК-АП) у сироватці крові та еритроцитах був вірогідно вище показників у здорових осіб, прямо корелював з тяжкістю перебігу ВГ і періодом хвороби, як у наркоспоживачів з ВГ, так і у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. В обох групах найвищий рівень ТБК-АП відзначений у хворих з вкрай тяжким перебігом ВГ і у наркоспоживачів з абстиненцією (відповідно 14,21+0,45 і 14,26+0,37 мкМ/л).
Таблиця 7
Показники рівня протеолітичної активності сироватки крові у наркоспоживачів
з вірусними гепатитами, які одержували циклоферон (Х+S)
Групита підгрупи хворих |
Етапи застосуванняциклоферону і періоди хвороби |
Активністьпротеолізу мкМ/л/годину |
Т я ж к и й перебіг ВГ |
||
|
Наркоспоживачі з ВГ, які одержували циклоферон (n=20) |
До введення циклоферону /рання реконвалесценція-ремісія/ |
3175,81 + 85,14 ,*,**, |
|
Після перших введень циклоферону |
1782,98 + 422,15 ,*,** |
|
|
Перед закінченням курсу циклоферону /реконвалесценція-ремісія/ |
,72 +298,23 **, |
|
|
Наркоспоживачі з ВГ, які не одержували циклоферон (n=20) |
Гострий період |
4725,53 + 421,37 |
|
Рання реконвалесценція-ремісія |
1798,36 + 482,13 , |
|
|
Реконвалесценція-ремісія |
1240,64 + 346,25 , |
|
С е р е д н ь о т я ж к и й перебіг ВГ |
||
|
Наркоспоживачі з ВГ, які одержували циклоферон (n=20) |
До введення циклоферону /рання реконвалесценція-ремісія/ |
2884,52 + 478,63 ,*, |
|
Після перших введень циклоферону |
2698,63 + 426,14 ,** |
|
|
Перед закінченням курсу циклоферону /реконвалесценція-ремісія/ |
,75 + 514,74 ,*,** |
|
|
Наркоспоживачі з ВГ, які не одержували циклоферон (n=35) |
Гострий період |
3792,27 + 412,49 ,* |
|
Рання реконвалесценція-ремісія |
2124,27 + 373,91 ,*, |
|
|
Реконвалесценція-ремісія |
1689,16 + 334,72 ,* |
|
Л е г к и й перебіг ВГ |
||
|
Наркоспоживачі з ВГ, які одержували циклоферон (n=14) |
До введення циклоферону /гострий період/ |
2121,49 + 338,67 ,*,** |
|
Після перших введень циклоферону |
1164,19 + 282,73 ,*, |
|
|
Перед закінченням курсу циклоферону /реконвалесценція-ремісія/ |
,52 + 292,87 ,** |
|
|
Наркоспоживачі з ВГ, які не одержували циклоферон (n=16) |
Гострий період |
1931,42 + 379,12 ,* |
|
Рання реконвалесценція-ремісія |
1611,29 + 324,22 ,*, |
|
|
Реконвалесценція-ремісія |
765,81 + 224,27 * |
|
|
Клінічно здорові особи /донори/ |
734,52 + 164,80 |
Примітка: - вірогідність розбіжностей між рівнем показника у донорів та хворих на ВГ (р<0,05);
*,**,*** - вірогідність різниці між порівнюваними показниками в підгрупі (р<0,05); n- кількість спостережень;
,- вірогідність різниці між порівнюваними показниками між підгрупами (р<0,05).
Рівень ТБК-АП у гострому періоді при вкрай тяжкому і тяжкому перебігу ВГ був більше ніж у 2,2-2,5 рази в порівнянні з показниками у донорів, а при середньотяжкому перебігу - майже в 2 рази. При тяжкому перебігу ВГ у наркоспоживачів і у хворих з абстиненцією в гострому періоді показники ПОЛ були вірогідно вище, ніж у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, а в періоді реконвалесценції/ремісії вірогідних відмінностей не відзначено. При легкому перебігу ВГ у гострому періоді показники ПОЛ хоча і були вірогідно вище показників у донорів, однак це підвищення не виходило за межі 35 %. У гострому періоді при тяжкому і середньотяжкому перебігу ВГ активність ПОЛ була вірогідно вище, ніж у періоді реконвалесценції/ремісії у 1,5-1,4 рази в обох групах. При легкому перебігу ВГ вірогідних відмінностей показників гострого періоду і реконвалесценції/ремісії не було. Наведені дані свідчать про те, що вживання КІПО та абстиненція активують ПОЛ при ВГ, поглиблюючи патогенетичні порушення та тяжкість перебігу ВГ у наркоспоживачів.
Вивчення обміну мікроелементів у наркозалежних хворих з абстиненцією та у хворих на ВГ показало, щов різні періоди абстинентного синдрому рівень Ca+, Mg+, Fe+ у сироватці крові, а також загальна здатність сироватки зв'язувати залізо (ЗЗСЗ) і рівень насичення білків крові Fe+ не виходили за межі фізіологічної норми. Однак, середні величини зазначених показників у наркозалежних хворих вірогідно відрізнялися від аналогічних показників у здорових осіб. На початкових етапах абстиненції вміст Ca+ і Mg+знижувався на 20-25 %, а рівень Fe+ і ЗЗСЗ був майже в 2 рази нижче показників у донорів. На піку клінічних проявів абстиненції рівень зазначених показників підвищувався, але залишався вірогідно нижче середніх величин у здорових осіб. Вірогідне підвищення в цьому періоді абстиненції у порівнянні з початковим періодом відзначалося тільки у відношенні рівня Fe+. Після припинення абстиненції відзначене вірогідне підвищення рівня Ca+, Mg+, Fe+ і ЗЗСЗ. Однак тільки рівень Ca+ і Mg+ до моменту припинення абстиненції досягав показників норми. Рівень сироваткового заліза і ЗЗСЗ хоча вірогідно і підвищувався, але до моменту припинення абстиненції залишався зниженим (відповідно 14,8+3,4 і 42,1+5,1 мкМ/л). Рівень насичення трансферину Fe+ у різні періоди абстиненції вірогідно не відрізнявся від показників у донорів. Рівень Ca+ і Mg+ сироватки крові в групах хворих на ВГ у різні періоди хвороби і з різним ступенем тяжкості вірогідно не відрізнявся від показників у здорових осіб і не залежав від періоду і тяжкості ВГ, наркоспоживання і виразності фіброзу печінки.
Як у наркоспоживачів з ВГ, так і в групі хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, відзначена односпрямована, суттєва пряма залежність динаміки рівня сироваткового Fe+ і ЗЗСЗ від періоду і тяжкості ВГ. У гострому періоді ВГ в обох групах відзначалося вірогідне підвищення рівня сироваткового заліза і ЗЗСЗ. Причому, при тяжкому перебігу ВГ рівень цих показників перевищував середні показники у здорових осіб більш, ніж у 2,4 рази, при середньотяжкому - у 2 рази і при легкому - 1,5 рази. У всіх групах у періоді ранньої реконвалесценції/ремісії відзначене вірогідне зниження рівня сироваткового заліза та ЗЗСЗ у порівнянні з гострим періодом. Тільки у хворих з легким перебігом ВГ у періоді реконвалесценції/ремісії зазначені показники досягали рівня у донорів, а при тяжкому і середньотяжкому перебігу ВГ залишалися підвищеними на 30-40 %. При вкрай тяжкому перебігу ВГ з летальним кінцем у наркоспоживачів рівень Fe+ і ЗЗСЗ у період розпалу ВГ був вірогідно нижче показників у групі хворих з тяжким перебігом ВГ, який закінчився одужанням. Аналіз не виявив вірогідних розходжень рівня Fe+, ЗЗСЗ і ступеня насичення транс-ферину Fe+ у залежності від циклічності і етіології ВГ. Однак у хворих з вираженим фіброзом печінки рівень Fe+ і ЗЗСЗ, навіть у період реактивації хронічного ВГ не перевищував показників у групі хворих з легким перебігом ВГ і відповідно складав - 35,21+4,29 і 56,16+5,36 мкМ/л. Ступінь насичення трансферину Fe+ у наркоспоживачів з ВГ і у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, практично не відрізнявся, перевищуючи показники в здорових осіб у 1,5 рази і не залежав від періоду ВГ. Аналіз показав, що ступінь змін рівня сироваткового заліза та ЗЗСЗ корелює з тяжкістю і циклічністю ВГ і не залежить від фактору вживання наркотиків. Абстиненція ж приводить до вірогідного підвищення зниженого рівня сироваткового заліза та рівня насичення залізом трансферину на пікові її клінічних проявів.
Дослідження зв'язку групових еритроцитарних антигенів з характером перебігу ВГ у наркоспоживачів показало, що рівень наркоспоживачів з ВГ і групою А(II) майже в 2 рази перевищував кількість осіб з цією групою крові серед донорів, а рівень пацієнтів з групою АВ(IV) був у 6 разів нижче в групі хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, у порівнянні з наркоспоживачами. Аналіз розподілу в групах по системі Kell показав, що в наркоспоживачів з ВГ рівень осіб, що мають на еритроцитах антиген Kell був у 2 рази вище, ніж у донорів і майже в 3 рази вище, ніж у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків.
Аналіз розподілу еритроцитарних антигенів з урахуванням тяжкості перебігу, циклічності і етіології ВГ всередині груп показав, що при тяжкому перебігу ВГ у наркоспоживачів група крові O(I) зустрічається в 1,6 рази частіше, ніж при середньотяжкому і легкому перебігу ВГ. У групі хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, аналогічний показник склав 2-2,5. Необхідно відзначити, що у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, при тяжкому і середньотяжкому перебігу не виявлено хворих з АВ(IV) групою крові. Наявність антигену Kell на еритроцитах при тяжкому перебігу ВГ у наркоспоживачів зустрічалась в 3 рази частіше, ніж при іншому ступені тяжкості. Гострі ВГ у наркоспоживачів з групою крові АВ(IV) зустрічалися майже в 3 рази частіше в порівнянні з хронічними ВГ. Аналіз розподілу еритроцитарних антигенів при мікст- і моно-ВГ не виявив вірогідних розходжень всередині групи наркоспоживачів з ВГ. При порівнянні груп наркоспоживачів з ВГ та хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, виявилося, що гострі ВГ у наркоспоживачів з O(I) групою крові зустрічаються в 1,8 рази рідше, ніж у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. По інших групах системи АВО таких розходжень не виявлено.
Аналіз розподілу в групах по антигенам системи Rh показав, що рівень наркоспоживачів з антигеном Е вище, ніж у 2 рази, а з відсутністю антигену D у 1,7 рази нижче, ніж у групі хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. Аналіз також показав, що в наркоспоживачів відсутність антигену С при тяжкому перебігу ВГ зустрічається у 2 рази рідше, ніж при іншій тяжкості ВГ. Майже в 2 рази рідше зустрічається його відсутність у наркоспоживачів при гострому ВГ. Відсутність антигену С зустрічалась в 2 рази частіше у наркоспоживачів при мікст-ВГ, а наявність антигену Е - у 2 рази частіше при моно-ВГ. У хворих ВГ, що не вживали наркотиків, відмінностей у розподілі антигенів системи Rh у залежності від ступеня тяжкості ВГ не було. Оцінка рівня хронічних і гострих ВГ у цій групі показала, що наявність антигену D при хронічних ВГ зустрічається майже в 3 рази частіше, а його відсутність у 6 разів рідше, ніж при гострих ВГ. Аналіз сполучень антигенів D, C і Е системи Rh показав, що фенотип D+,C-,E+ ("+"- наявність антигену на еритроцитах і "-" - його відсутність) у наркоспоживачів з ВГ зустрічається більш, ніж у 3 рази рідше, ніж у здорових осіб і хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. Фенотип D+,C+,E+ у наркоспоживачів з ВГ реєструвався в 2 рази рідше, а фенотип D-,C-,E- у 2 рази частіше, ніж у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. Наявність антигену Е системи Rh на еритроцитах у наркоспоживачів зустрічалась вірогідно рідше (більше, ніж у 2 рази), ніж в хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, а його відсутність, відповідно частіше. Аналіз також показав, що у наркоспоживачів при фенотипі D+,C+,E–тяжкий перебіг ВГ зустрічається більш, ніж у 2 рази частіше, ніж середньотяжкий і в 1,7 рази частіше, ніж легкий. Фенотип D+,C+,E+ у цій групі майже в 3 рази рідше реєструвався при мікст-ВГ у порівнянні з моно-ВГ.
Вивчення інтерфероногенезу в групах показало, що в наркозалежних хворих без ознак ВГ рівень -інтерферону перевищував показники у донорів майже в 5 разів як до розвитку абстиненції, так і після припинення її проявів. На піку клінічних проявів абстиненції відбувалася додаткова, різка активізація синтезу -інтерферону (таблиця 8). Застосування непараметричних методів дослідження згідно з критерієм Мана-Уітні, тестом Колмогорова-Смірнова та тестом розподілу Колмогорова-Смірнова-Лілієфорса виявило вірогідну неоднорідність розподілу показника рівня сироваткового -інтерферону в межах досліджуваної групи. Необхідно відзначити, що в 60 % хворих абстиненція приводила до помірної активації інтерфероногенезу і тільки в 40 % до високого. Після припинення абстиненції рівень -інтерферону відновлювався до вихідних показників.
Наркоспоживачі з ВГ були розділені на підгрупи з урахуванням тяжкості перебігу, етіології, циклічності ВГ і з урахуванням терапії циклофероном і глюкокортикоїдами. Середні показники в групах хворих були вірогідно і значно вище рівня сироваткового інтерферону в донорів (у 5-10 разів), складаючи 20-50 пкг/мл. У гострому періоді ВГ як у наркоспоживачів з ВГ, так і у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, рівень -інтерферону був трохи вище, ніж у періоді реконвалесценції/ремісії.
Таблиця 8
Динаміка рівня сироваткового α-інтерферону в наркозалежних хворих на
парентеральні вірусні гепатити на тлі терапії абстинентного синдрому (Х+S)
|
Показники |
Періоди абстиненції |
До розвиткуабстиненції |
Пік клінічних проявів абстиненції |
Після припинення абстиненції |
||
|
Рівень -інтерферону в сироватці крові у наркозалежних хворих пкг/мл (n=24) |
,38 + 4,25 *, |
А |
56,25 + 24,32 *,**, |
,87 + 6,49 **, |
В |
78,19 + 15,27 *,**, , |
|||
С |
31,14 + 10,59 *,**, , |
|||
|
Рівень -інтерферону в сироватці крові у донорів (n=25) - 3,63 + 1,67 пкг/мл |
Примітка: *,** - вірогідність різниці між показниками в рядку (р<0,05); - вірогідність різниці між показниками в колонці (р<0,05); - вірогідність різниці між показниками у донорів та хворих на ВГ (р<0,05).
А –середній показник в підгрупі з бімодальним розподілом показника; n - кількість спостережень;
В і С –підгрупи з різними середніми величинами з нормальним розподілом показника.
Не відзначено також вірогідної залежності та відмінностей рівня інтерферону від тяжкості перебігу ВГ, наявності моно- чи мікст-ВГ, а також циклічності ВГ як всередині групи наркоспоживачів з ВГ і групи хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, так і між групами. Не відбилося на інтерфероногенезі й застосування глюкокортикоїдів у групі наркоспоживачів у хворих з тяжким перебігом ВГ. Рівень -інтерферону у хворих ВГ з абстиненцією не перевищував 35 пкг/мл. Слід зазначити, що в наркоспоживачів з ВГ рівень α-інтерферону був вірогідно вище, ніж у наркоспоживачів без ознак ВГ і абстиненції. У групах наркоспоживачів з ВГ і хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, застосування циклоферону впливало на інтерфероногенез, підвищуючи вихідний рівень інтерферону в середньому на 60 % (до 30-45 пкг/мл) у хворих, що відповіли на індуктор і знижуючи його у хворих, які не відповіли на індуктор, з вихідним високим рівнем α-інтерферону (40-50 пкг/мл). Аналіз показав, що вживання наркотиків і абстиненція активують інтерфероногенез, а рівень сироваткового -інтерферону є маркером ефективності застосування індукторів інтерфероногенезу у наркоспоживачів з ВГ.
Вивчення імунного гомеокінезу в хворих ВГ показало, що у всіх групах мало місце зниження рівня клітин з фенотипом СD3+ і СD4+, найбільш значиме в гострому періоді та при тяжкому перебігу ВГ. Найбільш суттєві зміни виявлені в наркоспоживачів при мікст-ВГ В+С+Д з тяжким перебігом: найбільш низький у порівнянні з показниками у донорів рівень CD3+ (нижче на 20 %), CD4+ (нижче на 20 %) і CD16+ (нижче на 32 %), а також найбільш високі показники рівня CD8+ (вище на 30 %) і ЦІК (вище в 2,5-2,8 рази). При середньотяжкому і легкому перебігу мікст-ВГ В+С+Д відзначалась аналогічна картина, однак ступінь зміни зазначених показників був менш значний. Рівень СD20+ був підвищений у гострому періоді при тяжкому і середньотяжкому перебігу ВГ у цій групі і продовжував підвищуватися в періоді реконвалесценції/ремісії. У стадії реконвалесценції/ремісії ВГ В+С+Д відзначалося підвищення зниженого рівня CD3+, CD4+, CD16+ і зниження рівня ЦІК та CD8+. При легкому перебігу відзначена нормалізація рівня CD8+. У цій групі відзначена пряма залежність ступеня порушення імунорегуляції від тяжкості перебігу ВГ, яка в наркоспоживачів наближалася до пацієнтів з гострим ВГВ у групі хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. При мікст-ВГ В+С у наркоспоживачів відзначена аналогічна картина, за винятком динаміки рівня клітин CD16+, який і в гострому періоді ВГ при тяжкому перебігу був підвищений, а при середньотяжкому і легкому практично не відрізнявся від норми. При мікст-ВГ В+С ступінь порушень імунорегуляції прямо корелював з тяжкістю ВГ. На відміну від групи мікст-ВГ у наркоспоживачів у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, рівень CD20+ знижувався, а CD16+ підвищувався в гострому періоді хвороби, знижуючись у періоді реконвалесценції/ремісії.
При хронічному ВГС у порівнянні з мікст-ВГ у наркоспоживачів виявлені найменш виражені зміни імунорегуляції. У гострому періоді ВГС у цій групі знижувався рівень СD3+, СD4+ і CD16+, а також підвищувався рівень CD8+, CD20+ і ЦІК. Показники клітинного імунітету в цій групі не відрізнялися від показників у донорів більш, ніж на 15 %, а рівень ЦІК був підвищений майже в 2 рази. У періоді реконвалесценції/ремісії відзначена тенденція до відновлення рівня СD3+, СD4+, CD8+ і CD16+, а рівень CD20+ і ЦІК продовжував зростати. Однак підвищення рівня CD20+ і ЦІК було незначним. Індекс імунорегуляції (CD4+/CD8+) у наркоспоживачів був вірогідно знижений у гострому періоді ВГ, підвищуючись у періоді реконвалесценції/ремісії, але не досягав рівня у донорів.
Наведене вище ілюструє, що у наркоспоживачів з ВГ має місце Т-клітинний імунодефіцит з супресією хелперної ланки та високі показники рівня ЦІК, а ступінь порушень імунорегуляції напряму корелює з тяжкістю перебігу і етіологією ВГ і найбільше виражений при мікст-гепатитах В+С+Д.
Дослідження впливу морфіну і сурогатів опію на клітинну ланку імунної системи в наркоспоживачів з ВГ і донорів показало, що опіати мають дозозалежну цитотоксичність та імуносупресивні властивості. При розробленні методичних підходів спиралися на дані про терапевтичну, токсичну і летальну концентрації морфіну в плазмі крові людини, які відповідно складали - 0,08-0,12; 0,15-0,5 та 0,5-4,0 мкг/мл [Веселовская Н.В. та ін.,2000]. Виявилося, що навіть у високих розведеннях (0,05-0,5 мкг/мл) КІПО були високотоксичними для імуноцитів. Рівень загиблих клітин після інкубації з КІПО в цих концентраціях, коливався в широких межах 10-65 %, а ступінь токсичності залежала від досліджуваного зразка сурогату, що не дозволяло провести статистичний аналіз. Але аналіз показав, що толерантність до КІПО у наркоспоживачів була вище в порівнянні з хворими на ВГ, що не вживали наркотиків, і донорами. Залежність цитотоксичності основного компонента КІПО - морфіну від його концентрації у середовищі інкубації мононуклеарів наведена в таблиці 9.
Так, в інтервалі низьких концентрацій чітко простежується більш висока толерантність імуноцитів до морфіну в наркоспоживачів з ВГ у порівнянні з групою хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. Аналіз показав, що незалежно від групи пацієнтів цитотоксичність морфіну для мононуклеарів зростає з ростом його концентрації у середовищі інкубації імуноцитів. Залежність має складний нелінійний характер. У концентраціях морфіну 0,05 і 0,1 мкг/мл ("терапевтична") він практично не виявляв цитотоксичності. Тільки у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, та донорів рівень загиблих клітин незначно перевищував 5 % бар'єр.
Таблиця 9
Ступінь цитотоксичності морфіну для мононуклеарів периферійної крові донорів
та хворих на вірусні гепатити, які вживали та не вживали наркотики (X+S)
|
Кінцева концентрація морфіну в середовищі інкубації |
Відсоток нежиттєздатних мононуклеарів після інкубації с морфіном |
|
Хворі на ВГ, які вживали наркотики (n=15) |
Хворі на ВГ, які не вживали наркотиків (n=15) |
Донори (n=15) |
|
|
500 мкг/мл |
66,18 + 3,12, |
67,07 + 4,62, |
68,07 + 2,60, |
|
100 мкг/мл |
47,07 + 3,65*,**,, |
57,07 + 4,46*,, |
57,73 + 3,15**,, |
|
50 мкг/мл |
43,53 + 3,72*,**, |
50,53 + 3,27*,, |
50,20 + 2,31**,, |
|
10 мкг/мл |
40,07 + 2,46, |
46,47 + 3,13*, |
44,13 + 3,16 |
|
5 мкг/мл |
31,73 + 2,40*,**,, |
40,07 + 2,34*,, |
39,47 + 2,69**,, |
|
0,5 мкг/мл |
14,53 + 3,07*,**,, |
28,87 + 3,50*,, |
25,07 + 2,55**,, |
|
0,1 мкг/мл |
4,27 + 0,71 |
6,47 + 0,74 |
6,20 + 0,68 |
|
0,05 мкг/мл |
3,87 + 0,83 |
5,27 + 1,03 |
4,07 + 0,96 |
|
Контроль токсичності середовища інкубації |
3,47+ 0,92 |
,53 + 0,91 |
,20 + 0,86 |
Примітка: *,** - вірогідність різниці порівнюваних показників в групах (у рядку) p < 0,05;
, - вірогідність різниці між показниками в колонці (р<0,05); n - кількість спостережень.
Рівень загиблих імуноцитів ставав значимим вже з "токсичної" концентрації (0,5 мкг/мл) у всіх групах, складаючи 14-28 %. З цієї концентрації, відзначені вірогідні відмінності в рівні загиблих мононуклеарів у групах. Так, у наркоспоживачів цей показник був у 2 рази нижче в порівнянні з хворими на ВГ, які не вживали наркотиків. Зі зростанням концентрації морфіну в середовищі інкубації вірогідність розходження в групах зберігалася, але була вже менш значимою, а при рівні морфіну 500 мкг/мл рівень нежиттєздатних клітин складав майже 70 % і вже не мав статистично вірогідного розходження між групами. Отримані дані ілюструють те, що стійкість мононуклеарів у наркоспоживачів до цитотоксичної дії високих концентрацій морфіну вірогідно вище, ніж у осіб, що не вживають наркотиків.
Дані по впливу морфіну на рецепторний апарат мононуклеарів (концентрація морфіну в культуральному середовищі - 0,1 мкг/мл) у групах наведені в таблиці 10.
У всіх групах інкубація клітин з морфіном приводила до вірогідного зниження рівня розеткоутворювальних клітин (Е-РУК) за рахунок зниження експресії мембранних рецепторів. У хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, і донорів ступінь зниження склала 25-27 %, а у наркоспоживачів була вірогідно нижче майже в 2 рази. Ці дані ілюструють імуносупресивний вплив морфіну у всіх групах. Однак імуноцити наркоспоживачів виявилися більш стійкими до імуносупресивного впливу морфіну.
Таблиця 10
Вплив морфіну на рівень презентації рецепторів на мононуклеарах
периферійної крові хворих на вірусні гепатити та донорів (X+S)
|
Групи хворих |
Рівень Е-РУК без морфіну % |
Рівень Е-РУК з морфіном % |
Індекс чутливості % |
|
Хворі на ВГ, які вживали наркотики (n=24) |
52,36 + 3,73 *, |
44,88 + 3,56 * |
- 14,28 + 2,97 , |
|
Хворі на ВГ, які не вживали наркотиків (n=20) |
55,81 + 2,31 * |
41,68 + 2,43 *,** |
- 25,33 + 2,27
|
|
Клінічно здорові особи (n=25) |
57,36 + 2,23 *, |
41,02 + 1,63 * |
- 27,07 + 2,83 |
Примітка: *, ** - вірогідність різниці між показниками в рядку (р<0,05);
, - вірогідність різниці між показниками в колонці (р<0,05); n - кількість спостережень.
Дослідження впливу абстиненції на перебіг ВГ. Перед наркозалежним хворим на ВГ і лікарем виникають серйозні проблеми: необхідність відмови від наркотику; виникнення абстиненції; можливість передозування наркотику і адекватна заміна токсичних КІПО на фармакологічний аналог у межах діючого законодавства. Більшість наркоспоживачів з ВГ продовжують прийом наркотиків у стаціонарі, а режим їх використання і доза практично не змінюються. Основною причиною цього є абстиненція. Дослідження показали, що 85 % наркоспоживачів з ВГ були наркозалежні. Аналіз даних показав, що розвиток абстиненції у наркоспоживачів з ВГ відзначається більш, ніж у 60 % наркозалежних хворих і більше, ніж у 90 % цих хворих абстиненція негативно впливала на перебіг ВГ. У хворих ВГ з абстиненцією тяжкий перебіг ВГ відзначений у 61,3 %, середньотяжкий - у 29 % і легкий - у 9,7 %. Необхідно відзначити, що в 100 % хворих з тяжким перебігом ВГ абстиненція привела до різкого погіршення перебігу ВГ і в 30 % цих хворих до смерті. Летальність у групі хворих з ВГ і абстиненцією склала більше 19 %. Всі випадки смерті у наркоспоживачів з ВГ були обумовлені летальністю хворих, у яких ВГ перебігав на тлі абстиненції.
Дослідження показали, що абстиненція погіршує перебіг ВГ і може привести до печінкової енцефалопатії і смерті. Аналіз отриманих даних показав, що при розвитку абстинентного синдрому, навіть на тлі поліпшення, абстиненція приводить до повторних погіршень з наростанням інтоксикації і жовтяниці, білірубін- і ферментемії, порушенню білково-синтетичних функцій печінки. Необхідно відзначити, що на тлі проведеної активної дезінтоксикаційної та глюкокортикоїдної терапії у випадку самостійного припинення хворим абстиненції (введення наркотиків) відзначалася швидка позитивна динаміка в клініці ВГ. Ці дані підтверджуються вираженою позитивною динамікою перебігу ВГ на тлі терапії абстиненції агоністами опійних рецепторів (трамадол, препарати, що містять кодеїн ). Аналіз також показав, що застосування глюкокортикоїдів на тлі абстинентного синдрому приводило як до позитивної динаміки в перебігу ВГ, так і абстинентного синдрому. Вірогідність зв'язку абстиненції з погіршенням перебігу ВГ підтверджена і наведеними вище даними про її негативний вплив на активність антистресових систем, систем протеолізу і антипротеаз, ПОЛ та інтерфероногенез.
Замісна терапія фармакологічними аналогами опіатів. Отримані дані показують, що відмова від наркотиків у наркозалежних хворих з ВГ можлива тільки у випадку попередження абстиненції. Вирішити цю проблему може тільки заміна токсичних сурогатів опію на нетоксичні фармакологічні аналоги опіатів. Дослідження показали, що 30 % наркоспоживачів з ВГ, самостійно замінюють сурогати опію на препарати, що містять опіати або агоністи опійних рецепторів –солпадеїн, продеїн, трамадол і його аналоги. Аналіз показав, що використання трамадолу чи його аналогів дозволяли суттєво зменшити прояви фізичної опійної залежності. У той же час вплив препарату на психічну залежність був набагато слабкіше, а в ряді випадків застосування трамадолу психічна залежність навіть підсилювалася. Препарати, які містять кодеїн (солпадеїн і продеїн) виявилися більш ефективними в плані заміни в порівнянні з трамадолом. Продеїн був ефективніше солпадеїну, що швидше за все, зв'язано з великим вмістом у ньому кодеїну (більш, ніж у 4 рази). Однак через 3-5 днів застосування цих препаратів хворі від них відмовлялися, що було пов'язано з гепатотоксичністю, обумовленої парацетамолом, який містять ці препарати.
Аналіз отриманих даних дозволив на основі існуючої законодавчої бази розробити режими замісної терапії з урахуванням виду і толерантної дози наркотику. Використання "легких" опіатів типу метадону або бупренорфіну, дозволених і використовуваних за кордоном, у нашій країні поки неможливе. Тому єдиним оптимальним препаратом для замісної терапії у наркоспоживачів з ВГ став трамадол. Перевагу мали ін'єкційні форми препарату. Використовували разові дози, що не перевищували максимальних доз, рекомендованих виробником (400-500 мг/добу). У терапії абстиненції як активатор ендорфінергичної системи можна використовувати -2 адреноміметик - клофілін. Необхідно відзначити, що використання фармакологічних опіатів замість "вуличних", по суті, переклад хворого з одного виду наркотику на іншій. Але навіть у цьому випадку така заміна доцільна, виправдана і дозволяє: відмовитися від токсичних опіатів; попередити абстиненцію; виключити передозування наркотику; перешкодити суперінфікуванню ВГ і ВІЛ. Розширення і пролонгація дезінтоксикації при ВГ, застосування глюкокортикоїдів і антипротеаз прискорюють припинення абстиненції і зменшують її виразність. Ефективними в плані терапії абстиненції виявилися застосування плазмаферезу, використання альбуміну і плазми.
Патогістологічні дослідження показали, що в наркоспоживачів з ВГ паренхіма печінки представлена переважно помилковими печінковими часточками з повнокров'ям та периваскулярним межуточним набряком. Між часточками - виражене розростання фіброзної тканини з центрами в портальних трактах. Ліфмо-гістіоци-тарна інфільтрація відзначена в портальній, перипортальній і міжчасточковій фібро-зированій стромі печінки. Іноді в інфільтраті були присутні сегментоядерні нейтрофіли. У печінкових часточках запальний інфільтрат практично був відсутній. Гепатоцити в стані білкової, переважно зернистої, а також балонної і гідропічної дистрофії. Некробіоз гепатоцитів, як правило, невиражений - у вигляді точкових і осередкових некрозів. Значно рідше мали місце фокальні і мостовидні некрози гепатоцитів. Чітко простежувалось порушення архітектоніки всередині печінкових частинок з розширенням синусоїдів, деформацією трабекул. В окремих хворих мала місце активна проліферація з ознаками малігнізації елементів жовчних проток і їх деформація. У наркоспоживачів з ВГ у порівнянні з хворими на ВГ, які не вживали наркотиків, лімфо-гістіоцитарна інфільтрація мала більш виражений характер, а некробіоз гепатоцитів був менш значним, що було найбільш істотною відмінністю патогістологічної картини у наркоспоживачів з ВГ і хворих на ВГ, які не вживали наркотиків.
Дослідження селезінки не виявило істотних відмінностей у наркоспоживачів і хворих на ВГ, що не вживали наркотиків. У гістологічних зразках селезінки в обох групах відмічене повнокров'я, гіперплазія червоної пульпи і лімфоїдних фолікулів.
Одержані дані показали, що у наркоспоживачів з ВГ у порівнянні з хворими на ВГ, які не вживали наркотиків, має місце низка активність некробіозу гепатоцитів, помірна лімфо-гістіоцитарна інфільтрація паренхіми печінки з вираженим розростанням стромальних елементів і високим ступенем портального фіброзу. У наркоспоживачів з ВГ у печінці нерідко мають місце ознаки проліферації та малігнізації.
Вивчення чутливості до імуномодуляторів - зміна представництва мембранних рецепторів мононуклеарів по тесту Е-РУК при інкубації з циклофероном, лафероном і преднізолоном вивчена у наркоспоживачів з ВГ, у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, і клінічно здорових осіб. У моделі використані також поєднання введення імуномодуляторів у середовище інкубації і предінкубація одного з препаратів. Дані з вивчення чутливості пацієнтів до імуномодуляторів наведені в таблиці 11.
Аналіз показав чітку тенденцію у всіх групах по імуносупресивній дії преднізолону. Зміна презентації рецепторів на мононуклеарах при інкубації з преднізолоном відзначена в 96 % обстежених, але її рівень суттєво коливався від "+" 5 до "-" 30 % від спонтанного тесту Е-РУК. Підвищення презентації рецепторів на мононуклеарах при інкубації з циклофероном було найвищим у групі наркоспоживачів з ВГ, вірогідно відрізняючись від показників у групі хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, і донорів. Найбільший рівень зниження рецепторної присутності до преднізолону виявлений у хворих на ВГ, що не вживали наркотиків. У донорів відзначене помірне підвищення рівня рецепторів на мононуклеарах при інкубації з лафероном і досить суттєве зниження рецепторної присутності при інкубації з преднізолоном. При вивченні чутливості комбінації преднізолону і циклоферону, преднізолону і лаферону тільки у 50 % наркоспоживачів з ВГ відзначена чітка тенденція до підвищення рівня рецепторів на імуноцитах, зниженої при інкубації мононуклеарів з преднізолоном. В інших обстежених показники зміни рецепторної активності мононуклеарів були вкрай різноманітними, незважаючи на чітке дотримання умов проведення методики.
При дослідженні чутливості лімфоцитів з попередньою інкубацією спочатку з преднізолоном, а потім з циклофероном чи лафероном і навпаки, також були отримані досить варіабельні показники. Однак у тих наркоспоживачів з ВГ, у яких відзначена тенденція відновлення рівня Е-РУК при одночасній інкубації циклоферону і преднізолону, також спостерігалася чітка тенденція зміни чутливості в тесті з предінкубацією. Так, якщо предінкубація з преднізолоном знижувала рівень Е-РУК, то наступне введення в середовище інкубації циклоферону відновлювало рівень рецепторів практично до рівня спонтанного тесту Е-РУК з еритроцитами барана. У цих хворих була також відзначена ще одна тенденція. Попереднє оброблення лімфоцитів циклофероном суттєво підвищувало в порівнянні зі спонтанним тестом рівень Е-РУК, а введений після цього в культуральне середовище преднізолон практично не знижував рівня Е-РУК. Таким чином, преднізолон у цих хворих не міг "зняти" активуючу дію циклоферону на рецепторний апарат мононуклеарів. Така тенденція відзначена у 80 % обстежених наркоспоживачів.
Таблиця 11
Чутливість до імуномодуляторів у хворих на вірусні гепатити та донорів (Х+S)
|
Показники |
Наркоспоживачі з ВГ (n=30) |
Хворі на ВГ без наркотиків (n=40) |
Клінічно здорові особи (n=25) |
|
Рівень Т-лімфоцитів % |
54,26 + 7,14 |
,05 + 5,84 |
,45 + 4,29 |
|
Індекс чутливості до преднізолону |
0,93 + 0,07 * |
,72 + 0,09 * |
,86 + 0,05 |
|
Індекс зсуву до преднізолону % |
- 8,16 + 5,24 * |
- 27,61 + 10,15 * |
- 14,20 + 3,49 * |
|
Індекс чутливості до циклоферону |
1,17 + 0,11 |
,12 + 0,05 |
,14 + 0,04 |
|
Індекс зсуву до циклоферону % |
+ 18,62 + 7,82 *,** |
,23 + 4,18 * |
+ 15,62 + 5,47 ** |
|
Індекс чутливості до лаферону |
1,01 + 0,05 |
,83 + 0,10 |
,03 + 0,11 |
|
Індекс зсуву до лаферону % |
+ 3,83 + 1,33 * |
- 18,54 + 5,66 *,** |
+ 5,89 + 4,15 ** |
Примітка: * - вірогідність різниці між порівнюваними показниками (р<0,05); n - кількість спостережень;
"+" - підвищення чутливості до імуномодулятора; "-" - зменшення чутливості до імуномодулятора
Наведені дані свідчать, що застосування інтерферонотерапії у хворих на ВГ потребує індивідуального підходу з обов'язковим визначенням чутливості пацієнта до імуномодулятора. Високий рівень чутливості до циклоферону у наркоспоживачів з ВГ робить його препаратом вибору для інтерферонотерапії у цій групі хворих.
Вивчення ефективності застосування циклоферону у наркоспоживачів з ВГ.
У хворих на ВГ циклоферон застосовували в гострому періоді та періоді ранньої реконвалесценції/ремісії. 12,5 % розчин циклоферону вводили парентерально. При першому введенні використовували 2,0-4,0 мл, на всі наступні введення по 2,0 мл. Режим застосування по днях введення був наступним: 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23. Потім препарат вводили в підтримуючому режимі по 2,0 мл в/м 1-2 рази на тиждень.
Клінічний ефект терапії циклофероном відзначений майже в 80 % у наркоспоживачів з ВГ та хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. У таблиці 12 наведені дані по рівню клініко-лабораторної ефективності циклоферону в групі наркоспоживачів з ВГ та хворих на ВГ, які не вживали наркотиків.
Таблиця 12
Рівень ефективності циклоферону у хворих на вірусні гепатити з
урахуванням етіології, циклічності та тяжкості перебігу захворювання
|
Етіологія і циклічність ВГ |
|
г. ВГВ |
х. ВГВ |
г. ВГС |
х. ВГС |
мікст-ВГ |
Сумарний показник |
|
Група 1 |
50,0 % (4) |
- |
,0 % (2) |
,2 % (17) |
,8 % (27) |
,0 % (50) |
|
Група 2 |
77,8 % (9) |
- |
,3 % (6) |
,5 % (24) |
,3 % (13 ) |
,5 % (52) |
|
Тяжкість перебігу ВГ |
||||||
Тяжкийперебіг ВГ |
Середньотяжкий перебіг ВГ |
Легкий перебіг ВГ |
Сумарний показник |
|||
Група 1 |
70,0 % (10) |
,3 % (22) |
,3 % (18) |
,0 % (50) |
||
|
Група 2 |
100,0 % (5) |
,25 % (16) |
,75 % (31) |
76,5 % (52) |
Примітка: група 1 –наркоспоживачі з ВГ; група 2 –хворі на ВГ, які не вживали наркотиків;
г. - гострий ВГ; х. - хронічний ВГ; в дужках (n) –наведена кількість обстежених хворих
З наведених даних очевидна відсутність вірогідної різниці в рівні ефективності інтерфероногену в залежності від етіології, циклічності і тяжкості перебігу ВГ, а також між групою наркоспоживачів з ВГ і хворими на ВГ, які не вживали наркотиків.
При призначенні препарату в період стихання клінічних проявів досить швидко знижувалася інтенсивність жовтяниці та інтоксикації. Зіставлення чутливості пацієнтів до циклоферону з його клінічною ефективністю виявило, що в групі наркоспоживачів з ВГ і групі хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, у осіб, що відповіли на індуктор індекс зрушення та індекс чутливості до циклоферону були вірогідно вище, відповідно в 1,7 і 1,5 рази, ніж у хворих з низькою ефективністю препарату.
Аналіз рівня -інтерферону в крові у групах показав, що у хворих з ВГ, які не відповіли на індуктор, вихідний рівень -інтерферону в крові був майже в 2 рази вище (40-50 пкг/мл), ніж у пацієнтів, що відповіли на введення циклоферону (у наркоспоживачів з ВГ - 24,81+3,85 і у звичайних хворих на ВГ - 18,42+5,29 пкг/мл). Введення циклоферону хворим, що відповіли на терапію, вірогідно підвищувало рівень -інтерферону в крові (у наркоспоживачів з ВГ - 45,92+3,91 і хворих на ВГ, які не вживали наркотиків - 29,92+5,65 пкг/мл), причому його рівень у період лікування індуктором був вірогідно вище, ніж в інших підгрупах. Застосування циклоферону у хворих, що не відповіли на індуктор, приводило до зниження рівня α-інтерферону. У 63 % наркоспоживачів застосування препарату стимулювало синтез інтерферону включно по 5-е введення, після чого відзначалося зниження його рівня. При переході на підтримуючий режим рівень інтерферону в крові підвищувався несуттєво. Динаміка синтезу α-інтерферону на тлі терапії циклофероном наведена на мал. 2.
Найбільш інформативним у плані прогнозу майбутньої ефективності інтерферонотерапії був рівень індукції синтезу α-інтерферону після перших введень циклоферону. Підвищення рівня α-інтерферону в крові більш, ніж на 20 % вірогідно свідчило про високу імовірність ефективності препарату. Якщо в результаті застосування індуктора, рівень інтерферону знижувався або не підвищувався, то ефективність циклоферону була низкою або відсутня. Така залежність відзначена в 83,3 % хворих. Залежність ефективності препарату від динаміки рівня α-інтерферону в крові відзначалася у всіх групах хворих на ВГ.
Коефіцієнти кореляції показників чутливості до циклоферону по тесту Е-РУК і індукцією синтезу інтерферону з клінічною ефективністю препарату складали 0,81 і 0,89, що свідчить про сильний позитивний зв'язок між оптимальною чутливістю до індуктора з індукцією ним синтезу α-інтерферону і клінічним ефектом препарату.
У випадку застосування циклоферону на тлі глюкокортикоїдної терапії, при перших введеннях мала місце помірна індукція інтерфероногенезу, але вже після 3-го введення відзначалося зниження рівня інтерферону в крові. Відсутність ефекту від застосування відзначено у половини хворих, що одержувала гормони.
У 17 % наркоспоживачів з тяжким, хвилеподібним і тривалим перебігом мікст-ВГ В+С+Д, застосування циклоферону виявилося єдиним засобом, що дозволив досягти нормалізації стану, рівня трансаміназ і білірубіну, а також тривалої ремісії.
Мал. 2. Динаміка рівня α-інтерферону у хворих, які одержували циклоферон
Аналіз показав, що для оцінки ефективності та доцільності застосування інтерфероногенів у терапії ВГ необхідне вивчення вихідного рівня сироваткового α-інтер-ферону і чутливості до нього пацієнта, а також динамічний контроль рівня -інтер-ферону в крові. Наркоспоживачам з ВГ можна рекомендувати введення циклоферону в наступному режимі по дням введення: 1, 2, 4, 6 і 8. При необхідності курс повторюють 1-2 рази з інтервалом в 7-10 днів та продовжують введення в підтримуючому режимі по 2,0 мл в/м 1-2 рази на тиждень протягом 3-6 місяців. Недоцільним є призначення циклоферону хворим з низьким рівнем індукції інтерфероногенезу.
Аналіз також показав, що застосування циклоферону у наркоспоживачів з ВГ може супроводжуватися серйозними ускладненнями у випадку його використання на тлі введення опіатів. Розроблені критерії, що визначають імовірність розвитку ускладнень застосування інтерфероногенів. Дослідження показали, що застосування інтерфероногенів у наркоспоживачів може викликати різке погіршення перебігу ВГ, аж до розвитку печінкової енцефалопатії у випадку вживання хворими опіатів у тимчасовому інтервалі 12-24 годин до чи після ведення індуктора. Оцінку імовірності ускладнень застосування індукторів інтерфероногенезу у наркоспоживачів з ВГ з високою імовірністю (більше 80 %) можна проводити, визначаючи чутливість пацієнта до імуномодулятора по тесту Е-РУК. Високий індекс чутливості до інтерфероногену (більш 30 %) у наркоспоживачів з ВГ свідчив про високий ризик розвитку ускладнень застосування препарату. Дослідження показали, що у випадку неможливості відмови від наркотиків, застосування циклоферону можливо тільки в режимі, що забезпечує часовий інтервал між введенням опіатів і індуктора, перевищуючий 24 години. Після тимчасової відмови від наркотиків у хворих ВГ вихідний високий рівень чутливості до циклоферону вірогідно знижувався і не відрізнявся від показників у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків. Зниження чутливості до препарату спостерігалося тільки через 10-14 днів після відмови від введення опіатів.
Вивчення застосування глюкокортикоїдів у терапії тяжких форм парентеральних ВГ у наркоспоживачів. Глюкокортикоїди застосовані в комплексній терапії 30 % (97 осіб) наркоспоживачів з парентеральними ВГ та у 22,2 % хворих (30 осіб) на ВГ, які не вживали наркотиків. При тяжкому перебігу ВГ необхідність застосування глюкокортикоїдів відзначена в 71,6 % наркоспоживачів і у 59,4 % хворих ВГ, які не вживали наркотиків. При середньотяжкому перебігу ВГ зазначені показники були відповідно рівні - 21,1 % і 25,5 %. Це ілюструє, що в групі наркоспоживачів з тяжким перебігом ВГ, рівень хворих, які потребують глюкокортикоїдної терапії, є вірогідно вищий, ніж у хворих з ВГ, які не вживали наркотиків. При розвитку абстиненції у хворих на ВГ необхідність у застосуванні глюкокортикоїдів виникала у 84,2 % хворих при тяжкому, у 88,9 % при середньотяжкому перебігу ВГ і у 77,4 % від сумарного числа хворих ВГ з абстиненцією. Рівень потреби хворих ВГ з абстиненцією в терапії глюкокортикоїдами більше, ніж у 3 рази перевищував показник у групі наркоспоживачів без абстиненції. Аналіз показав обґрунтованість застосування глюкокортикоїдів у наркоспоживачів з тяжким, вкрай тяжким перебігом ВГ і у хворих з ВГ і абстиненцією. Критерієм призначення глюкокортикоїдів було прогресивне погіршення стану хворих, незважаючи на проведення активної дезінтоксикаційної і моделюючої функції печінки терапії, різка активація цитолізу, зниження синтетичних функцій печінки та неможливість проведення адекватного лікування.
Проаналізовано різні режими і дози застосування глюкокортикоїдів. Ефективними виявилися комбіноване застосування (перорально і парентерально) і короткий курс перорального використання глюкокортикоїдів. Найбільш безпечним і ефективним виявився преднізолон. Оптимальними режимами його застосування був короткий курс (перорально в 1-3-й день - 40 мг; 4-й - 30 мг, 5-й –мг, 6-й –мг, 7-й день - відміна) і комбінований курс з початковою дозою преднізолону 40 мг перорально і 90-120 мг парентерально з поступовим зменшенням дози та відміною гормонів протягом 7-12 днів. Більш тривале застосування гормонів не мало переваг і збільшувало ризик розвитку ускладнень терапії. Значно підвищувало ефективність терапії поєднання гормонів з інгібіторами протеолізу (200-500 тисяч Од і більше по контрікалу), введенням 10-20 % розчину альбуміну по 100-200 мл щодня протягом 3 днів, потім 2 рази на тиждень і застосуванням гіпербаричної оксигенації (ГБО).
Ускладнення гормональної терапії у наркоспоживачів з ВГ з боку травного тракту у вигляді загострення хронічного гастриту, гастродуоденіту, виразки шлунку та дванадцятипалої кишки, шлунково-кишкової кровотечі відзначалися в 10,9 %. У 12 % хворих, які одержували гормони, відзначений синдром відміни глюкокортикоїдів (8,3 % у випадку терапії дексаметазоном). Найбільший ризик ускладнень давав дексаметазон, особливо при тривалому прийомі.
Необхідно відзначити, що гормональна терапія вірогідно знижувала ризик погіршення перебігу ВГ, пов'язаному з введенням КІПО (погіршення від КІПО відзначені у хворих, що одержували і не одержували гормони відповідно у 12,4 і 33,3 %). У порівнянні з наркоспоживачами з ВГ, у яких не застосовували глюкокортикоїди, застосування гормонів скорочувало стаціонарне лікування на 25 %.
Таким чином у дисертації вивчені провідні патогенетичні механізми та клінічні особливості гострих та хронічних парентеральних ВГ у наркоспоживачів та розроблені ефективні методи патогенетичної та етіотропної терапії ВГ у цій групі хворих. У роботі проілюстровано, що в порівнянні з хворими на ВГ, які не вживають наркотиків, у наркоспоживачів має місце різка активація протеолізу і перекисного окислення ліпідів, недостатність системи антипротеазного захисту і антистресових систем, клітинний імунодефіцит, активація інтерфероногенезу, високий рівень печінкового фіброгенезу і розвитку малігнізації. Вивчений дозозалежний імуносупресивний і цитотоксичний вплив опіатів і сурогатів опію та описані його можливі механізми. Доведено негативний вплив абстиненції на патогенез ВГ з високою імовірністю летальності. Обґрунтовано необхідність застосування замісної терапії агоністами опійних рецепторів у наркозалежних хворих на ВГ. Оптимізовані режими і дози застосування інтерфероногенів. Показано можливість розвитку ускладнень застосування інтерфероногенів у наркоспоживачів з ВГ і розроблені методи їх прогнозування. У наркоспоживачів з ВГ обґрунтована доцільність застосування глюкокортикоїдів та запропоновані оптимальні режими і дози їх використання.
ВИСНОВКИ
Проведені дослідження надали доказові дані про механізми патогенезу ВГ у наркоспоживачів, дозволили удосконалити методи та розробити нові шляхи лікування з у цій групі хворих з застосуванням інтерфероногенів, глюкокортикоїдів та замісної терапії агоністами опійних рецепторів.
1. Клінічні прояви печінкової енцефалопатії у наркоспоживачів з ВГ мають високу ступінь подібності з клінікою гострого отруєння опіатами, що вказує на провідну роль диференційної діагностики, яка визначає тактику терапії, від якої залежить життєвий прогноз для наркоспоживачів з ВГ. Високоінформативним тестом диференційної діагностики печінкової енцефалопатії з гострим отруєнням опіатами у наркоспоживачів з ВГ є "налоксонова проба".
2. Провідним критерієм виявлення споживання опіатів пацієнтами інфекційного стаціонару є хіміко-аналітичний метод детекції опіатів у сечі. При неможливості тестування біоматеріалу на наявність опіатів з вірогідністю більше 80 % критеріями наркоспоживання можуть служити зміни: у гемограмі - лейкоцитоз з нейтрофільозом, анеозинофілія, структурні зміни лейкоцитів на тлі нормальних показників ШОЕ; у біохімічних тестах - підвищення рівня холестерину і β-ліпопротеїдів; в урограмі - короткочасна помірна протеїн-, лейкоцит-, еритроцит- та циліндрурія.
3. У групі наркоспоживачів ВГД має всі основні ознаки внутрішньолікарняної інфекції, що є однією з підстав хвилеподібного перебігу ВГ. Джерелом дельта-інфекції у стаціонарі є пацієнти з ВГД чи інфіковані дельта-вірусом наркотики. Парентеральні ВГ у наркоспоживачів представлені переважно мікст-ВГ асоційованими з вірусами гепатитів В і С з перевагою хронічних форм ВГ (до 60 %), перевищуючи показники в групі хворих на ВГ, які не вживають наркотиків, у 3 рази. У порівнянні з групою хворих ВГ, які не вживають наркотиків, у наркоспоживачів гепатит В перебігає важче, а мікст-ВГ В+С легше. Характерною рисою ВГ у наркоспоживачів є клініко-лабораторний хвилеподібний перебіг ВГ, коротший (на 30 %) термін стаціонарного лікування з високим рівнем дострокової виписки хворих із стаціонару без клініко-біохімічної ремісії (до 40 %), перевищуючи показники в порівнянні з хворими на ВГ, які не вживають наркотиків, майже в 4 рази.
4. У гострому періоді при тяжкому і середньотяжкому перебігу ВГ у пацієнтів, що вживають наркотики, має місце висока активність глюкокортикоїдної функції надниркових залоз (перевищуючи показники в донорів у 2-3 рази), а її додаткова активація у вигляді абстинентного синдрому може привести до декомпенсації функцій антистресової системи.
5. При ВГ має місце позитивна кореляційна залежність між глюкокортикоїдною активністю надниркових залоз і активністю системи протеолізу, найбільш вагома при тяжкому перебігу ВГ у наркоспоживачів, перевищуючи показники у хворих на ВГ, які не вживали наркотиків, у 1,5-2 рази. Ступінь кореляційної залежності показників знижується із зменшенням ступеня тяжкості ВГ. Кореляційний зв'язок між активністю системи протеолізу і системою інтерфероногенезу практично відсутній.
6. Активність протеолізу корелює з вагою перебігу ВГ у хворих, які вживають наркотики, досягаючи вкрай високих показників (на порядок і більше в порівнянні з нормою) при тяжкому перебігу ВГ, перевищуючи показники у хворих на ВГ, які не вживають наркотиків, у 2-4 рази. Високоінформативним показником оцінки тяжкості перебігу ВГ є співвідношення активності протеоліз/антипротеази.
. При тяжкому перебігу ВГ у наркоспоживачів знижені резервні можливості системи антипротеазного захисту, найбільш вагомі при мікст-ВГ. Рівень а1-ІП у крові в цій групі хворих має зворотну залежність зі ступенем тяжкості перебігу ВГ.
8. У наркоспоживачів з ВГ, як і в пацієнтів з ВГ, що не вживають наркотиків, має місце активація ПОЛ, а рівень його активності прямо залежить від тяжкості перебігу ВГ та виразності клінічних проявів. Вживання сурогатів опію і абстиненція приводять до додаткової активації ПОЛ при ВГ у наркоспоживачів, збільшуючи патогенетичні порушення при ВГ і погіршуючи перебіг хвороби.
9. У наркоспоживачів з ВГ має місце Т-клітинний імунодефіцит із супресією хелперної ланки та високими показниками рівня ЦІК, а ступінь порушення імунорегуляції у наркоспоживачів з ВГ прямо корелює з вагою перебігу та етіологією ВГ і найбільш вагома при мікст-ВГ В+С+D.
. Наявність на еритроцитах антигену Kell, а також фенотип D+,C+,E- системи Rh у наркоспоживачів і група крові О(I) у пацієнтів з ВГ, що не вживають наркотиків може служити прогностичним показником можливого розвитку тяжкого перебігу ВГ. Відсутність на еритроцитах антигену С системи Rh підвищує ризик хронізації захворювання у хворих на ВГ, що вживають наркотики в 2 рази. Наявність на еритроцитах антигену D системи Rh у хворих на ВГ, що не вживають наркотиків, підвищує ризик хронізації гепатиту майже в 3 рази.
11. Вживання наркотиків активізує інтерфероногенез, а абстиненція у наркозалежних хворих приводить до різкої активації синтезу α-інтерферону (в 2-4 рази).
12. Сурогати опію і морфін мають високу дозозалежну цитотоксичність для імуноцитів, а отже вагомий імунодепресивний вплив. Механізмом імуносупресії опіатів є зниження презентації мембранних рецепторів на Т-лімфоцитах і цитотоксичність високих концентрацій морфіну для імуноцитів (у наркоспоживачів). Наркоспоживачі в порівнянні з особами, що не вживають наркотиків, мають більш високу толерантність до цитотоксичної та імуносупресивної дії морфіну і сурогатів опію, перевищуючи показники у хворих, які не вживали наркотиків, в 1,5-2 рази.
13. Абстиненція негативно впливає на патогенез і обтяжує перебіг ВГ у наркозалежних хворих за рахунок додаткової активації глюкокортикоїдної функції надниркових залоз, зниження резервних можливостей систем адаптації, значної активації протеолізу, що приводить до зниження резерву системи антипротеазного захисту, високої активації ПОЛ, стимуляції синдрому відміни глюкокортикоїдів. Розвиток абстиненції у хворих з тяжким перебігом ВГ може привести до печінкової енцефалопатії з ймовірністю більше 40 % і закінчитися летально в 75 % таких хворих.
14. Попередження абстиненції і її припинення у хворих на ВГ - необхідна умова комплексної терапії ВГ у наркоспоживачів. Розвиток абстиненції у хворих ВГ є прямим показанням для замісної терапії агоністами опійних рецепторів, застосування глюкокортикоїдів та інгібіторів протеолізу, розширення дезінтоксикаційної терапії і застосування методів моделюючих функції печінки.
15. Наркозалежні хворі ВГ мають потребу в замісній терапії фармакологічними агоністами опійних рецепторів. Найбільш перспективні препарати для замісної терапії, в умовах існуючої законодавчої бази держави - трамадол та його аналоги.
16. Циклоферон у групі наркоспоживачів з ВГ є препаратом вибору для інтерферонотерапії. Однак застосування індукторів інтерфероногенезу може викликати серйозні ускладнення в наркоспоживачів з ВГ у випадку вживання опіатів у тимчасовому інтервалі 12-24 годин до чи після введення індуктора. Оцінкою імовірності ускладнень застосування індукторів у наркоспоживачів з ВГ є тест визначення чутливості пацієнта до імуномодулятора.
. Терапія глюкокортикоїдами доцільна і виправдана при тяжкому перебігу ВГ у наркоспоживачів, дозволяє зменшити токсичні ефекти сурогатів опію, скоротити терміни стаціонарного лікування і нормалізації показників біохімічного гомеокінезу.
. Розроблені відеосистема для лабораторних досліджень та автоматизовані методики оцінки активності системи протеолізу-антипротеаз, які дозволяють підвищити вірогідність одержаних результатів, суттєво скоротити час досліджень, зекономити дорогі реактиви, лабораторний посуд, використовувані площі, а також дають змогу проводити скрінінгові та масові дослідження.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.
1. Застосування глюкокортикоїдів. Показанням для застосування глюкокортикоїдів у наркоспоживачів з ВГ є тяжкий і вкрай тяжкий перебіг ВГ, а також абстинентний синдром. Найбільш ефективним, доцільним і безпечним при відсутності протипоказань є використання короткого курсу преднізолону в наступному режимі: початкова добова доза препарату в перекладі на пероральний прийом повинна складати 60-80 мг на добу. Оптимальним є пероральний прийом 40-60 мг преднізолону, а дозу, що залишилася (40-20 мг пероральної дози), вводять парентерально з перерахуванням за загальновідомими коефіцієнтами. Надалі, з урахуванням клінічної ефективності, проводять східчасте зниження добової дози гормонів, скасовуючи спочатку парентеральне введення, а потім зменшуючи пероральну дозу. При використанні такого режиму застосування преднізолону тривалість його прийому, як правило, не перевищує 7-12 днів. Найбільший ризик розвитку ускладнень дає застосування дексаметазону, особливо при його тривалому застосуванні. Високоефективним у терапії ВГ у наркоспоживачів є комплексне застосування, поряд з глюкокортикоїдами, альбуміну і великих доз інгібіторів протеолізу в поєднанні з сеансами ГБО. Значне підвищення рівня кортизолу в крові на тлі зниження дози глюкокортикоїдів свідчить про високий ризик розвитку синдрому відміни.
2. Інтерферонотерапія. Важливою і необхідною умовою терапії індукторами інтерфероногенезу в наркоспоживачів з ВГ є визначення індивідуальної чутливості пацієнта до імуномодулятора (вірогідність тесту Е-РУК складає більше 80 %) і динамічний контроль за рівнем α-інтерферону в крові, що дозволяє визначити тривалість рефрактерного періоду і скорегувати режим введення індуктора. Для попередньої оцінки ефективності та доцільності застосування індукторів інтерфероногенезу в терапії ВГ необхідно визначати індивідуальну чутливість пацієнта до індуктора. Застосування інтерфероногенів на тлі терапії глюкокортикоїдами недоцільне. Найбільш раціональне використання інтерфероногенів відразу після відміни гормональної терапії. У пацієнтів з початково високим рівнем сироваткового α-інтерферону (більше 40-50 пкг/мл) застосування циклоферону недоцільне. Нормальний вихідний вміст кортизолу в крові пацієнтів також вказує на низьку ефективність майбутньої терапії циклофероном. Початково низькі показники α-інтерферону в сироватці крові прогностично сприятливі в плані терапії індукторами інтерфероногенезу. Наркоспоживачам з ВГ, можна рекомендувати застосування циклоферону в наступному режимі по дням введення: 1, 2, 4, 6 и 8. При необхідності курс можна повторити 1-2 рази з інтервалом у 7-10 днів. Доцільно продовжити введення в підтримуючому режимі по 2,0 мл в/м 1-2 рази на тиждень протягом 3-6 місяців. Недоцільне застосування циклоферону у хворих на ВГ з низьким рівнем індукції α-інтерферону. Використання інтерфероногенів у наркоспоживачів з ВГ може викликати серйозні ускладнення у випадку вживання опіатів у тимчасовому інтервалі 12-24 годин до чи після введення індуктора. Оцінкою імовірності ускладнень застосування індукторів у наркоспоживачів з ВГ є тест визначення чутливості пацієнта до імуномодулятора. Високий індекс чутливості до інтерфероногену (більше 30 %) свідчить про значний ризик розвитку ускладнень введення індуктора. У випадку неможливості відмовлення від вживання наркотиків застосування інтерфероногенів необхідно припинити або використовувати тільки в режимі, що забезпечує часовий інтервал між введенням опіатів та індуктора, перевищуючим 24 години.
3. Замісна терапія. Повна відмова від наркотику в наркозалежних пацієнтів з ВГ практично неможлива. Вона можлива тільки у хворих, що вживають наркотики спорадично. З огляду на можливість розвитку абстиненції і її негативних наслідків при ВГ, у наркозалежних пацієнтів, категорично вимагати повну відмову від наркотику, можливо тільки за умови активної терапії абстиненції, розробленої разом з наркологом. Відмова від наркотику в наркозалежних хворих з ВГ вимагає обов'язкової індивідуальної пофазної патогенетичної терапії абстиненції, з урахуванням індивідуальної дози наркотиків і тривалості їх вживання. У випадку неможливості відмови від сурогатів опію в терапії ВГ у наркозалежних хворих, з метою зменшення токсичного навантаження на гепатоцити і профілактики абстиненції, пацієнтам можна рекомендувати знизити добову дозу наркотику до "мінімальної індивідуальної дози", що не приведе до абстиненції, чи рекомендувати замісну терапію, дозволеними законодавством фармакологічними аналогами опіатів і агоністами опійних рецепторів. Застосування препаратів, що містять кодеїн, обмежується високим вмістом у них гепатотоксичного парацетамолу. Найбільш перспективні препарати для замісної терапії, в умовах існуючої законодавчої бази держави, є трамадол і його аналоги. Препарат на початкових етапах замісної терапії краще вводити парентерально з наступним переходом на пероральний прийом. Доза і режими добового введення трамадолу підбираються індивідуально з урахуванням толерантної дози до опіатів. Разова доза трамадолу не повинна перевищувати 100-150 мг, а добова доза препарату при необхідності може бути вище 400 мг. Обов'язкова провідна участь нарколога в проведенні та підборі замісної терапії і терапії абстиненції.
4. Критерії виявлення вживання наркотиків хворими з ВГ в умовах інфекційного стаціонару. Провідним інформативним, вірогідним і доступним для звичайної клінічної лабораторії, не обтяженим юридичними складностями, методом виявлення вживання опіатів пацієнтами з ВГ є хіміко-аналітична детекція опіатів у сечі (з використанням реактиву Марка). Додатковими критеріями вживання наркотиків хворими на ВГ є показники гемограми, урограми та біохімічних тестів. При вживанні сурогатів опію, через кілька годин, протягом 12-24 годин, у хворих в гемограмі відзначають: лейкоцитоз з нейтрофільозом, анеозинофілію, структурні зміни лейкоцитів на тлі нормальних показників ШОЕ; у біохімічних тестах: підвищення рівня холестерину і ліпопротеїнів низької щільності; в урограмі виявляється короткочасна помірна протеїнурія, лейкоцит-, еритроцит- та ціліндрурія. Наявність на еритроцитах антигенів системи Kell, відсутність на них антигену Е системи Rh, а також група крові АВ (IV) можуть бути додатковими ознаками вживання наркотиків хворими на ВГ. Довірчі відносини між лікарем і хворим на ВГ є ведучим чинником виявлення вживання наркотиків в умовах інфекційного стаціонару. Консультація хворих на ВГ наркологом у плані виявлення вживання пацієнтами наркотиків недоцільна.
Список робіт, опублікованих за темою дисертації.
АНОТАЦІЯ
Бондаренко А.М. Особливості патогенезу та терапії парентеральних вірусних гепатитів у хворих, які вживають наркотики. –Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук зі спеціальності 14.01.13 –інфекційні хвороби. Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України, Київ, 2005.
У наркоспоживачів з вірусними гепатитами (ВГ) вивчений стан основних ланок регуляції гомеокінезу. Вивчений дозозалежний імуносупресивний і цитотоксичний вплив опіатів і сурогатів опію та його можливі механізми. Показано, що в порівнянні з хворими на ВГ, що не вживають наркотиків, у наркоспоживачів має місце різка активація протеолізу і перекісного окислення ліпідів, недостатність системи антипротеазного захисту і антистресових систем, клітинний імунодефіцит, активація інтерфероногенезу, високий рівень печінкового фіброгенезу і розвитку малігнізації. Доведено негативний вплив абстиненції на патогенез ВГ з високою імовірністю летальності. Обґрунтовано необхідність застосування замісної терапії агоністами опійний рецепторів у наркозалежних хворих на ВГ. Оптимізовані режими і дози застосування інтерфероногенів. Показано можливість розвитку ускладнень застосування інтерфероногенів у наркоспоживачів з ВГ і розроблені методи їх прогнозування. У наркоспоживачів з ВГ обґрунтована доцільність застосування глюкокортикоїдів та запропоновані оптимальні режими і дози їх використання.
Ключові слова: вірусні гепатити; патогенез; терапія; наркоспоживачі.
АННОТАЦИЯ
Бондаренко А.Н. Особенности патогенеза и терапии парентеральных вирусных гепатитов у больных, употребляющих наркотики. –Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.13 –инфекционные болезни. Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского АМН Украины, Киев, 2005.
У наркопотребителей с вирусными гепатитами (ВГ) изучено состояние основных звеньев регуляции гомеокинеза. Показано, что в сравнении с больными ВГ, не употребляющих наркотики, у наркопотребителей имеет место резкая активация протеолиза и перекисного окисления липидов, недостаточность системы антипротеазной защиты и антистрессовых систем. В работе показано, что у наркопотребителей активность протеолиза коррелирует с тяжестью течения ВГ, достигая крайне высоких показателей при тяжелом течении ВГ.
Показано, что в остром периоде ВГ у наркопотребителей имеет место значительная активация глюкокортикоидной функции надпочечников, а ее дополнительная стимуляция в виде абстинентного синдрома приводит к декомпенсации функций антистрессовой системы. Показана также положительная корреляционная зависимость между глюкокортикоидной активностью надпочечников и активностью системы протеолиза, наиболее выраженная при тяжелом течении ВГ у наркопотребителей.
В работе приведены данные о наличии у наркопотребителей с ВГ Т-клеточного иммунодефицита, с супрессией хелперного звена и высокими показателями уровня циркулирующих иммунных комплексов. Показано, что степень нарушения иммунорегуляции у наркопотребителей с ВГ напрямую коррелирует с тяжестью течения и этиологией ВГ и наиболее выражена при микст-гепатитах.
У наркопотребителей с ВГ показана взаимосвязь набора эритроцитарных антигенов систем АВО, Rh и Kell с тяжестью течения и прогнозом ВГ, отражены данные об активирующем влиянии наркопотребления и абстинентного синдрома на синтез -интерферона. Представлена проблема дифференциальной диагностики печеночной энцефалопатии с острым отравлением опиатами у наркопотребителей с ВГ. Разработаны основные критерии ее проведения, а также критерии выявления употребления наркотиков пациентами инфекционного стационара. Показано, что у наркопотребителей ВГД имеет все основные признаки внутрибольничной инфекции.
В работе изучено дозозависимое иммуносупрессивное и цитотоксическое влияние опиатов и суррогатов опия. Показано, что одним из ведущих механизмов иммуносупрессии опиатов является снижение презентации мембранных рецепторов на Т-лимфоцитах и цитотоксичность высоких концентраций морфина для иммуноцитов (у наркопотребителей). Показано также, что наркопотребители по сравнению с лицами, не употребляющими наркотики, обладают высокой толерантностью к цитотоксическому и иммуносупрессивному действию морфина и суррогатов опия.
В работе также отражены данные о высоком уровне печеночного фиброгенеза и риске развития малигнизации у наркопотребителей с парентеральными ВГ.
Показано, что абстиненция негативно влияет на патогенез ВГ и отягощает его течение у наркозависимых больных за счет дополнительной активации глюкокортикоидной функции надпочечников, снижения резервных возможностей систем адаптации, значительной активации протеолиза, снижения резерва системы антипротеазной защиты, резкой активации перекисного окисления липидов. Показано также, что развитие абстиненции у больных с тяжелым течением ВГ с вероятностью более 40 % может привести к печеночной энцефалопатии и закончиться летально у 75 % больных. В связи с этим обоснована необходимость применения заместительной терапии агонистами опиатных рецепторов у наркозависимых больных с ВГ, а наиболее перспективными препаратами для заместительной терапии, в условиях существующей законодательной базы государства являются трамадол и его аналоги.
Автором оптимизированы режимы и дозы применения интерфероногенов в группе наркопотребителей с ВГ. Показано, что циклоферон является препаратом выбора для интерферонотерапии в этой группе больных. Наряду с этим показана возможность развития осложнений терапии интерфероногенами у наркопотребителей с ВГ в случае употребления опиатов во временном интервале 12-24 часов до или после ведения индуктора. Разработан метод прогнозирования осложнений применения интерфероногенов, в основе которого лежит тест определения чувствительности иммуноцитов пациента к иммуномодулятору.
У наркопотребителей с ВГ обоснована целесообразность применения глюкокортикоидов при тяжелом течении ВГ. Предложены режимы и дозы их использования.
Ключевые слова: вирусные гепатиты; патогенез; терапия; наркопотребители.
ANNOTATION
Bondarenko A.M. Features of the pathogenesis and therapy of parenteral viral hepatitis at the patients using drugs. Manuscript.
The dissertation on competition of a scientific degree of the Doctor of Medical Sciences on specialty 14.01.13 Infectious Diseases. Institute of Epidemilology and Infectious Diseases named after L.V. Gromashevskii, Academy of Medical Sciences of Ukraine, 2005.
The status of the basic parts of regulation of gomeokinesis at the patients using drugs with viral hepatitis is investigated. Dependent from a doze of the immune suppression and cytotoxicity influence of opium and derivatives of opium is investigated. It is shown, that in comparison with the patients, not using drugs, with viral hepatitis, at the patients, using drugs, the sharp activation of proteolysis and lipid peroxidation, insufficiency of system of antiproteolytical protection and antistressful systems, cells immune deficiency, activation of interferongenesis, high level of the hepatic fibrogenesis and development of malignisation takes place. The negative influence of the abstinence on pathogenesis of viral hepatitis with high probability of the fatal outcome is proved. The necessity of application of the replaceable therapy of the agonist of opium receptors at the patients, using drugs with viral hepatitis is proved. The modes and dozes of application of the interferonogens are optimized. The opportunity of development of complications of therapy of the interferonogens at the drugs addicts with viral hepatitis is shown and the methods of their forecasting are developed. The expediency of application of the glucocorticoids at the patients using drugs with viral hepatitis is proved and the optimum modes and dozes of their use are offered.
Key words: viral hepatitis; pathogenesis; therapy; drug addiction.
3