Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
PAGE 2
ЛЕКЦИЯ 1
ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Общая фармакология занимается изучением общих закономерностей взаимодействия лекарственных веществ с живыми организмами, состоит из двух разделов: фармакокинетики и фармакодинамики.
ФАРМАКОКИНЕТИКА - это раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, метаболизме и выведении веществ.
ФАРМАКОДИНАМИКА - раздел фармакологии, включающий биологические эффекты веществ, а также локализацию и механизм их действия.
ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Вопросы: 1. Пути введения лекарственных средств.
2. Распределение лекарственных средств в организме.
3. Биотрансформация лекарственных средств.
4. Пути выведения.
5. Понятие о биологической доступности и пресистемной элиминации.
1. Пути введения
Применение лекарств с лечебными или профилактическими целями начинается с их введения в организм или нанесения на поверхность тела.
Существующие пути введения обычно подразделяются на энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя желудочно-кишечный тракт).
К энтеральным путям относятся: оральный (сублингвальный, буккальный, наддесневой), ректальный, в двенадцатиперстную кишку (через зонд).
Достоинством этого пути является удобство применения (не требуется помощь медицинского персонала), а также сравнительная безопасность и отсутствие осложнений, характерных для парентерального введения. При этом пути не происходит нарушения естественных барьеров.
Парентеральные пути включают: различные виды инъекций (внутривенный, внутриартериальный, внутрикожный, подкожный, внутримышечный, субарахноидальный (интратекальный) способы введения), ингаляции, нанесение препаратов на кожу и слизистые оболочки, электро-, ионофорез, введение лекарств в уретру, влагалище.
ПРИЕМ ВНУТРЬ ЧЕРЕЗ РОТ (PER OS)
Наиболее распространенный способ применения лекарств. При лечении заболеваний внутренних органов перорально следует назначать лекарственные средства, которые хорошо всасываются слизистой оболочкой желудка или кишечника. Если необходимо создать высокую концентрацию препарата в желудочно-кишечном тракте, наоборот, используют лекарственные средства, которые плохо всасываются, что позволяет получить хороший эффект при отсутствии системных побочных реакций.
Недостатками перорального применения лекарственных средств являются следующие:
- относительно медленное развитие терапевтического действия;
- возможность больших индивидуальных различий в скорости и полноте всасывания;
- влияние пищи на всасывание;
- невозможность применения лекарственных веществ, плохо адсорбирующихся слизистой оболочкой желудка и кишечника (например, стрептомицина) и разрушающихся в просвете желудка и кишечника (инсулин, окситоцин и др.) или при прохождении через печень (гормоны), а также веществ, оказывающих сильное раздражающее действие.
- введение лекарств через рот невозможно при рвоте и бессознательном состоянии больного.
Чтобы предотвратить раздражающее действие некоторых лекарственных веществ на слизистую оболочку желудка, используют таблетки, покрытые пленками (оболочками), устойчивыми к действию желудочного сока, но распадающимися в щелочной среде кишечника. Принимать таблетки надо по возможности стоя и запивать большим количеством воды.
ПРИМЕНЕНИЕ ПОД ЯЗЫК (СУБЛИНГВАЛЬНО)
Слизистая оболочка ротовой полости имеет обильное кровоснабжение, поэтому всасывающиеся через нее вещества быстро попадают в системный кровоток и начинают действовать через короткое время. При сублингвальном применении лекарственное средство не подвергается действию желудочного сока и попадает в системный кровоток по венам пищевода, минуя печень, что позволяет избежать его биотрансформации.
Препарат следует держать под языком до полного рассасывания. Поэтому применяются сублингвально только лекарства с приятным вкусом, в небольшой дозе. При частом сублингвальном применении лекарственных средств может возникнуть раздражение слизистой оболочки ротовой полости.
ВВЕДЕНИЕ В ПРЯМУЮ КИШКУ (РЕКТАЛЬНО)
Прямая кишка имеет густую сеть кровеносных и лимфатических сосудов, поэтому многие лекарственные вещества хорошо всасываются с поверхности ее слизистой оболочки. Вещества, абсорбирующиеся в нижней части прямой кишки, через нижние геморроидальные вены попадают в системный кровоток, в основном минуя печень. Ректальное введение препаратов позволяет избежать раздражения желудка. Кроме того, таким образом можно применять лекарственные средства в тех случаях, когда затруднено или неосуществимо их введение per os (тошнота, рвота, спазм или непроходимость пищевода, бессознательное состояние больного). При этом не требуется помощь медицинского персонала.
К недостаткам этого пути относят
- выраженные индивидуальные колебания в скорости и полноте всасывания препаратов,
- психологические затруднения и неудобства применения.
- препараты, обладающие раздражающим действием, оказывают послабляющий эффект.
Ректально вводят суппозитории и жидкости с помощью клизм.
Этот путь введения используют как для получения местного (например, при язвенном колите), так и системного эффектов.
ВНУТРИВЕННОЕ ВВЕДЕНИЕ
Введение лекарственных веществ в вену обеспечивает быстрое наступление и точное дозирование эффекта; быстрое прекращение поступления препарата в кровяное русло при возникновении побочных реакций; возможность введения веществ, которые не всасываются из желудочно-кишечного тракта или раздражают его слизистую оболочку.
Внутривенно вводятся только стерильные растворы. Нельзя вводить взвеси, масляные растворы. При длительном лечении возможно возникновение венозного тромбоза. Так как быстро достигается действующая концентрация и существует опасность передозировки перед внутривенным введением необходимо лекарственное средство развести физиологическим раствором (если нет специальных указаний) и вводить медленно. Этот путь введения, подобно внутримышечному, подкожному, внутрикожному довольно сложен, требует участия медицинского персонала, специальной техники, болезненный.
ВНУТРИАРТЕРИАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ
Для лечения заболеваний некоторых органов лекарственные вещества, которые быстро метаболизируются или связываются тканями, вводят в артерию. При этом высокая концентрация препарата создается только в соответствующем органе, а системного действия удастся избежать.
Но следует помнить, что возможный тромбоз артерии является значительно более серьезным осложнением, чем тромбоз вены.
ВНУТРИМЫШЕЧНОЕ ВВЕДЕНИЕ
При внутримышечном введении препарата обеспечивается относительно быстрое наступление эффекта (растворимые лекарственные вещества всасываются в течение 10-30 мин). Таким образом можно применять депо-препараты. Объем вводимого вещества не должен превышать 10 мл. После введения препаратов внутримышечно могут появиться местная болезненность и даже абсцессы.
ПОДКОЖНОЕ ВВЕДЕНИЕ
При подкожном введении всасывание лекарственных веществ, а следовательно, и проявление терапевтического действия происходит медленнее, чем при внутримышечном и внутривенном введении. Однако эффект сохраняется более длительно. Следует помнить, что подкожно введенные вещества плохо всасываются при недостаточности периферического кровообращения (например, при шоке). Нельзя вводить лекарства, обладающие раздражающим действием.
ИНГАЛЯЦИЯ
Путем ингаляций лекарственные вещества вводят в виде аэрозолей и газов. При ингаляционном введении лекарства быстро всасываются и оказывают местное и резорбтивное действие. При использовании газообразных веществ прекращение ингаляции ведет к быстрому прекращению их действия (эфир для наркоза, фторотан), поэтому при этом пути введения концентрацией лекарственного средства легче всего управлять. При вдыхании аэрозоля достигается высокая концентрация лекарственного средства в бронхах (сальбутамол, астмопент) при минимальном системном эффекте.
Ингаляционным путем невозможно применение раздражающих лекарственных веществ. Кроме того, при ингаляциях лекарственные вещества поступают сразу в левые отделы сердца через легочные вены и могут оказать кардиотоксическое действие.
ТРАНСДЕРМАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ
В последнее время разработаны особые лекарственные формы, которые фиксируются клейким веществом на коже и обеспечивают медленное и длительное всасывание лекарственного средства, за счет чего увеличивается продолжительность его действия. Таким путем вводится, например, нитроглицерин.
От путей введения зависит:
- скорость наступления эффекта,
- выраженность эффекта,
- длительность действия лекарственного препарата,
- избирательность накопления препарата в том или ином органе,
- эффективная доза препарата,
- в отдельных случаях - качественная структура фармакологического эффекта (магния сульфат).
Прежде чем перейти к следующему вопросу рассмотрим такое понятие как всасывание.
Всасывание (резорбция) - активный физиологический процесс перехода различных веществ из места введения через биологические мембраны в кровь, лимфу, слюну, тканевые жидкости и т.д.
Известны следующие основные механизмы всасывания примененных одним из перечисленных способов лекарственных средств: пассивная диффузия, активный транспорт, фильтрация через поры мембраны, пиноцитоз, прохождение с помощью белков-переносчиков.
1. Пассивная диффузия через мембрану клеток.
Определяется градиентом концентрации веществ. Таким путем всасываются липофильные (главным образом неполярные) вещества. Чем выше липофильность веществ, тем легче они проникают через клеточную мембрану. Это самый распространенный способ.
2. Фильтрация через поры мембраны. Зависит она от гидростатического и осмотического давления. Диаметр пор в мембране эпителия кишечника невелик, поэтому через них проникают вода, некоторые ионы, а также мелкие гидрофильные молекулы (например, мочевина).
3. Активный транспорт - (в этом процессе участвуют транспортные системы клеточных мембран) характеризуется избирательностью к определенным соединениям, возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм, насыщаемостью (при высоких концентрациях вещества), возможностью транспорта против градиента концентрации и затратой энергии. Активный транспорт обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот.
4.При пиноцитозе происходит инвагинация клеточной мембраны с последующим образованием пузырька (вакуоли). Последний заполнен жидкостью с захваченными крупными молекулами веществ. Пузырек мигрирует по цитоплазме к противоположной стороне клетки, где путем экзоцитоза содержимое пузырька выводится наружу.
Приведенные механизмы прохождения веществ через мембрану носят универсальный характер и имеют значение не только для всасывания веществ, но и для их распределения в организме и выделения.
2. Распределение лекарственных веществ в организме
После попадания в системный кровоток лекарственное вещество распределяется по различным тканям организма. Характер распределения лекарственного средства определяется растворимостью его в липидах, степенью связывания с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного кровотока и другими факторами. Большая часть лекарственного вещества в первые минуты после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются - сердце, печень, почки. Медленнее происходит насыщение лекарственным препаратом мышц, слизистых оболочек, кожи и жировой ткани. Для достижения терапевтических концентраций лекарственных веществ в этих тканях требуется от нескольких минут до нескольких часов.
3. Метаболизм (биотрансформация) лекарственных средств
После поступления препарата в кровь активируются механизмы выведения препарата из организма.
Большинство лекарственных средств подвергается в организме биотрансформации. В биотрансформации лекарственных средств принимают участие многие ферменты (печени, кишечника и других тканей, а также плазмы), но важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более гидрофильные. В порядке убывания обезвреживающей активности органы располагаются так: печень, желудок, кишечник, почки, легкие, кожа, мозг.
Метаболизм представляет собой совокупность процессов, обеспечивающих физико-химические и биохимические изменения лекарственных веществ в организме и, как правило, способствующих их инактивации. В ряде случаев метаболиты лекарственных средств обладают биологической активностью и определяют фармакологический эффект лекарства.
Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов: метаболическую трансформацию и конъюгацию.
МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ - это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза (например, сложные эфиры подвергаются гидролизу).
КОНЪЮГАЦИЯ - это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений (глюкуроновой и серной кислот, глутатиона).
Совокупность процессов ТРАНСФОРМАЦИИ и ВЫВЕДЕНИЯ носит название ЭЛИМИНАЦИЯ, которая количественно выражается квотой элиминации - количеством выделенного лекарственного вещества за сутки в процентах от введенной дозы.
ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ - время, в течение которого содержание вещества в плазме крови снижается на 50%. Однако следует учитывать, что в этом процессе играют роль не только выведение вещества из организма, но также его биотрансформация и депонирование в тканях.
4. Пути выведения лекарственных веществ из организма
Выведение (экскреция) лекарственных средств и их метаболитов через различные выделительные системы является заключительным этапом фармакокинетического процесса, приводящего к полной элиминации лекарства из организма.
Лекарственные средства, их метаболиты и конъюгаты в основном выводятся с мочой и желчью.
Экскреция осуществляется через почки, легкие, кожу, кишки, слюнные, потовые, слезные, сальные железы, а также молочные железы при лактации. Основные пути выведения: пищеварительный тракт, в том числе выделение лекарств слизистой желудка и желчью (внутреннее выделение), мочевыделительная система (с мочой), дыхательная система, потовые, слюнные, слезные, молочные железы.
Почечная экскреция лекарственных средств - основной путь выведения, поэтому при заболеваниях почек возможна кумуляция лекарственных веществ вследствие нарушения их элиминации.
5. Биологическая доступность и пресистемная элиминация
В связи с тем, что системное действие вещества развивается только после его попадания в кровоток, откуда оно поступает в ткани, предложен термин «биодоступность». Это константа, характеризующаяся количеством свободного активного лекарственного вещества, поступившего в кровь, и определяющая полноту и скорость всасывания лекарственного вещества после его внесосудистого введения. Биодоступность выражается в абсолютных или относительных показателях по сравнению со стандартом. Биодоступность при внутривенном введении принимается за 100% , так как при этом способе введения лекарственное вещество попадает в системный кровоток в больших количествах, и поэтому 100% от введенной дозы его достигает рецепторов и тканей, оказывая терапевтический эффект.
Некоторые лекарственные средства, несмотря на легкую всасываемость через клетки слизистой оболочки кишечника, появляются в системном кровотоке в небольших количествах. Причиной тому служит высокая степень их метаболизма при первом прохождении через стенку кишечника и печень или, иначе, «пресистемная элиминация». При приеме внутрь все они элиминируются при участии этих процессов. Иногда системного кровотока достигает лишь 10-20% от принятой дозы лекарственного средства.
При заболеваниях печени пресистемная элиминация снижается и повышается биологическая доступность, в результате этого увеличивается частота развития токсических реакций.
Лекция 2
ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОДИНАМИКИ
Вопросы: 1. Виды действия лекарственных средств.
2. Понятие о дозах.
3. Комбинированная терапия.
4. Явления, возникающие при повторном введении лекарственных средств.
5. Биологическая стандартизация.
1. Виды действия лекарственных средств
Всякое действие лекарственного или токсического средства представляет собой результат взаимодействия его с клетками, тканями, органами и всем организмом. При анализе сложных явлений фармакодинамики различают следующие виды действия веществ.
Местное действие вещества может возникать на месте первоначального контакта его с тканями, т.е. на путях введения лекарственного препарата в организм. Оно может быть вяжущим, раздражающим, прижигающим, местноанестезирующим.
Рефлекторное действие развивается в результате взаимодействия лекарственных веществ с окончаниями афферентных нервов на путях введения их в организм или (реже) на путях циркуляции их во внутренней среде организма. Рефлекторное действие чаще всего является следствием местного раздражающего или прижигающего действия. Вдыхание всех веществ, раздражающих слизистые оболочки носа, вызывает рефлекторные изменения дыхания, сердцебиения и др. Когда вещество введено в вену или артерию, оно может обусловить кратковременное раздражение их интерорецепторов. Например, введение лобелина в вену вызывает кратковременное возбуждение дыхания. Рефлекторное возбуждение осуществляется на расстоянии и является следствием возбуждения окончаний афферентных нервов, проведением возбуждения в нервные центры и изменения деятельности органов, связанных с ними.
Резорбтивное действие вещества наступает после всасывания или введения его в кровь. При этом различают прямое и косвенное действие.
Прямое (первичное) действие наступает после проникновения вещества из крови в ткани и развития в ее клетках первичной фармакологической реакции. Например, введение сердечных гликозидов вызывает усиление сокращений миокарда за счет прямого воздействия их молекул с мышечными клетками сердца.
Косвенное (вторичное) действие развивается в других системах организма как следствие первичного изменения. В указанном выше примере усиление деятельности сердца под влиянием сердечных гликозидов улучшит кровообращение в почках и приведет к увеличению мочеотделения и устранению застойных явлений и отеков в органах. Поэтому улучшение состояния всего организма будет вторичным (косвенным) результатом от первичного патогенетического действия сердечных гликозидов на сердце.
Обратимое действие - это временный фармакологический эффект с последующим восстановлением деятельности органа, которое происходит после удаления из организма лекарственного вещества или его активных метаболитов. Примером может служить пробуждение из наркоза после применения различных наркозных препаратов.
Необратимое действие развивается в результате полного прекращения функции или значительного нарушения структуры клеток или органелл под влиянием вещества. Необратимое действие используется при местном применении некротизирующих средств (например, кислот) с целью прижигания бородавок и других патологических разрастаний. Противомикробные средства применяются с целью вызвать у микробов необратимое губительное действие.
Основное - действие, ради которого назначается лекарство.
Побочное действие проявляется в терапевтических дозах, может быть как положительным, так и отрицательным и носит относительный характер. Не надо путать побочное действие с токсическим, которое возникает, как правило, при передозировке лекарственного вещества. Чем менее избирательно лекарственное средство, тем больше у него побочных эффектов.
Среди побочных эффектов особенно частыми являются аллергические проявления, синдром отмены, психическая и физическая зависимость, канцерогенное, мутагенное, тератогенное, эмбриотоксическое действие.
Избирательное действие лекарств определяет их способность накапливаться в определенных органах и тканях. Определяется сродством лекарственных препаратов к различным субстанциям, строением рецепторов, с одной стороны, и химической структурой лекарственного средства, с другой стороны. Препараты избирательного действия обладают узким спектром действия.
СПЕКТР фармакологического действия - присущая лекарствам способность оказывать действие на функцию тех или других органов. Если спектр действия широкий, то препарат влияет на многие органы (например, аминазин оказывает 11 фармакологических эффектов). Иначе говоря, СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ - сумма фармакологических эффектов лекарственного вещества.
ЦЕЛЬ ПРИМЕНЕНИЯ лекарственных препаратов фармакопрофилактика или фармакотерапия.
ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ:
1. Этиотропная терапия направлена на устранение или ограничение причины болезни, например, при лечении инфекционных болезней и отравлений.
2. Патогенетическая терапия направлена на устранение или ограничение механизмов возникновения и развития болезни. Успокаивающие, противовоспалительные, антигистаминные и другие препараты назначаются для подавления соответствующих механизмов болезни.
К средствам патогенетической терапии относится довольно большая группа лекарственных препаратов заместительного действия (ферментные, гормональные препараты).
3. Симптоматическая терапия направлена на устранение или ограничение отдельных проявлений болезни (анальгетики).
4. Стимулирующая терапия основана на усилении деятельности защитных сил организма и возбуждении компенсаторных механизмов, направленных против болезни (вакцины, общетонизирующие средства).
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ - изменение функции органов или системы органов, возникающее под влиянием лекарственных средств.
2. Понятие о дозе
Действие лекарственных средств в большой степени определяется их дозой - количеством вводимого лекарственного препарата, вызывающего соответствующий терапевтический эффект. От дозы препарата зависит не только эффективность лечения, но и безопасность больного. Индивидуальная чувствительность к лекарственному препарату зависит от возраста, пола, массы тела, скорости метаболизма, состояния желудочно-кишечного тракта, кровообращения, печени, почек, от лекарственной формы препарата, пути введения, состава и количества пищи, одновременного применения других препаратов и т.д.
ВИДЫ ДОЗ:
- минимальнодействующая - минимальная доза, которая вызывает эффект.
- средняя терапевтическая - в 2-3 раза меньше высшей допустимой.
- высшие разовая и суточная (для веществ списков А и Б).
- суточная
- курсовая
- ударная - если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.
- поддерживающая
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ИНДЕКС характеризует широту терапевтического действия препарата. Чем больше терапевтический индекс, тем больше широта терапевтического действия.
ШИРОТА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ - диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозой. Характеризует безопасность лекарства.
3. Комбинированное применение лекарств
Под комбинированным действием понимают действие при одновременном введении нескольких лекарственных средств в организм или при их введении друг за другом на фоне действия предыдущего средства.
Комбинации лекарственных средств применяются с целью
- получения более сильного лечебного эффекта,
- одновременного влияния их на разные ткани и органы,
- уменьшения отрицательных побочных эффектов,
- корригирования основного лекарственного средства,
- замедления выработки устойчивости (к антибиотикам).
Из общих закономерностей наибольшее значение имеют синергизм и антагонизм.
СИНЕРГИЗМ - (в переводе с латинского «совместное действие») - одновременное действие в одном направлении двух или нескольких веществ, обеспечивающих более высокий лечебный эффект, чем каждое из них в отдельности.
Синергизм может проявляться в двух формах: суммировании и потенцировании эффектов.
Суммирование представляет собой такое явление, когда общий фармакологический эффект равен сумме эффектов отдельных частей комбинации. Оно наступает, если вещества действуют на одни и те же рецепторы (хлороформ и эфир).
Потенцирование (в переводе с немецкого - «возводить в степень») представляет собой такое явление, когда общий фармакологический эффект комбинации превышает сумму эффектов, присущих каждому ингредиенту комбинаций в отдельности.
Явление потенцирования при комбинированном применении лекарственных веществ развивается в том случае, если они действуют в одном общем направлении, но на разные части органа, разные части клетки.
АНТАГОНИЗМ - явление полного устранения или ослабления фармакологического эффекта одного лекарственного вещества при введении другого. Антагонизм используют при лечении лекарственных осложнений и отравлений. Имеют место следующие виды антагонизма.
Физический антагонизм возникает в результате адсорбции веществ на поверхности адсорбентов (активированный уголь, белок).
Химический антагонизм наступает при химическом взаимодействии веществ и последующем образовании фармакологически неактивных продуктов (кислоты + щелочи).
Физиологический (функциональный) антагонизм делится на конкурентный и неконкурентный.
Конкурентный антагонизм развивается в том случае, когда лекарственные вещества действуют на одни и те же клетки или их рецепторы, но в противоположном направлении (морфин и налорфин).
Косвенный (неконкурентный) антагонизм развивается в том случае, когда вещества вызывают противоположные эффекты, но действуют на различные органы или системы органов (снотворные и аналептики).
4. Явления, возникающие при повторном введении лекарственных веществ
При повторном применении лекарственных средств действие их может увеличиваться или уменьшаться.
I. УСИЛЕНИЕ ЭФФЕКТА.
1. Кумуляция.
а) материальная;
б) функциональная.
2. Сенсибилизация.
1. Кумуляция. Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции. Под материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при его повторных назначениях может быть причиной токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.
Известны примеры и так называемой функциональной кумуляции, при которой «накапливается» эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты.
2. Сенсибилизация. В основе ее лежит реакция образования комплекса антиген-антитело.
II. ОСЛАБЛЕНИЕ ЭФФЕКТА.
1. Привыкание
2. Тахифилаксия
Снижение эффективности вещества при их повторном применении привыкание (толерантность) наблюдается при использовании разнообразных препаратов (анальгетики, гипотензивные, слабительные средства и др.). Оно может быть связано
- с уменьшением всасывания вещества,
- увеличением скорости его инактивации,
- повышением интенсивности выведения,
- снижением чувствительности к лекарствам рецепторных образований.
Особым видом привыкания является тахифилаксия - привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого введения вещества. Так, например, эфедрин при повторном применении с интервалом в 10-20 мин вызывает меньший подъем артериального давления, чем при первой инъекции.
III. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ
1. Психическая
2. Физическая
К некоторым веществам (обычно к нейротропным) при повторном введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшение самочувствия, устранение неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической зависимости прекращение введения препаратов (например, кокаина) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая лекарственная зависимость. Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими нарушениями, связанными с расстройством функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции, или явление лишения.
Лекция 3
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ В ОБЛАСТИ ОКОНЧАНИЙ
ЭФФЕРЕНТНЫХ НЕРВОВ
Вегетативная нервная система, являясь составной частью нервной системы, регулирует деятельность внутренних органов. Она состоит из двух отделов: симпатического и парасимпатического. Оба отдела вегетативной нервной системы имеют центры в спинном и головном мозге. Вегетативная нервная система отличается от соматической нервной системы строением эфферентной части. Если эфферентные нервы соматической нервной системы, соединяющиеся со скелетными мышцами, не прерываются, то эфферентный путь вегетативной нервной системы прерывается в нервных узлах, называемых ганглиями.
Ацетилхолин, выделившийся из окончаний преганглионарных нервов, возбуждает многие нервные клетки. Преганглионарные нервы парасимпатической и симпатической нервной системы выделяют из своих окончаний ацетилхолин. Из окончаний постганглионарных нервов парасимпатической нервной системы также выделяется ацетилхолин. Вследствие этого парасимпатическую нервную систему назвали холинергической.
Парасимпатическая система тормозит работающие органы: частота и сила сердечных сокращений уменьшаются, зрачки и бронхи суживаются, обмен энергии ослабляется. Но усиливается пищеварение, работа кишечника и мочевого пузыря.
Холинорецепторы внутренних органов, потовых желез, круговой и ресничной мышцы глаза реагируют возбуждением на мускарин, отсюда и их название М-холинорецепторы.
Холинорецепторы скелетных мышц, вегетативных ганглиев, мозгового слоя надпочечника, дуги аорты и каротидного синуса не реагируют на мускарин, но реагируют на никотин, поэтому их назвали Н-холинорепторами.
Быстрое удаление ацетилхолина с холинорецептора производит специфический фермент ацетилхолинэстераза, располагающаяся на мембране рядом с холинорецептором.
М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин)
Холиномиметические средства применяют в глазной практике для сужения зрачка и связанного с ним понижения внутриглазного давления.
При возбуждении МХР круговой мышцы глаза усиливаются парасимпатические влияния на мышцу, мышца сокращается, зрачок суживается (миоз). Происходит уменьшение толщины радужной оболочки, открываются в ее основании фонтановы пространства, через которые оттекает жидкость из передней камеры глаза в шлеммов канал, а из него - в вены. Таким образом, уменьшается давление внутриглазной жидкости в передней камере глаза, что используется при глаукоме - заболевании глаза с повышенным внутриглазным давлением, развивающимся вследствие затрудненного оттока жидкости из передней камеры глаза.
Кроме этого, возбуждаются МХР цилиарной мышцы, она сокращается, расслабляется циннова связка, хрусталик становится более выпуклым (спазм аккомодации). Такие эффекты вызывает пилокарпин.
Для резорбтивных целей применяется ацеклидин: при послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, при постоянных запорах. Иногда для прекращения приступов тахикардии.
При передозировке М-холиномиметиков или отравлении ими наблюдаются во всех органах симптомы резкого возбуждения парасимпатической системы: сужение зрачков, слюнотечение, понос, брадикардия, снижение артериального давления, спазм бронхов. Функциональными антагонистами М-холиномиметиков являются М-холиноблокаторы (атропин). В этих случаях вводят немедленно под кожу, в мышцу или в вену 1 мл 0,1% раствора атропина.
АНТИХОЛИНЭСРЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА (прозерин, галантамина гидробромид, физостигмина салицилат, армин)
Антихолинэстеразные средства, блокируя фермент ацетилхолинэстеразу, приводит к накоплению ацетилхолина и благодаря этому усиливают действие последнего на М- и Н-холинорецепторы. Поэтому антихолинэстеразные средства имеют более широкий спектр действия, чем прямые М-холиномиметики. Вследствие этого они вызывают усиление нервной передачи в ганглиях вегетативной нервной системы и ЦНС. Они также стимулируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.
Армин суживает зрачок и применяется при глаукоме.
Менее токсичные галантамин, физостигмин и прозерин применяют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении (мышечная слабость) и полиомиелите, при передозировке миорелаксантов антидеполяризующего механизма действия.
При передозировке или отравлении развиваются следующие явления: подергивание мышц, понос, частое мочеиспускание, тошнота, слюноотделение, сужение зрачков. Для лечения вводят атропин или реактиваторы холинэстеразы (дипироксим, изонитрозин). При их применении восстанавливается процесс гидролиза ацетилхолина.
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ (атропина сульфат, платифиллина гидротартрат, гоматропина гидробромид, метацин, гастроцепин)
Блокаторами М-холинорецепторов называют средства, уменьшающие взаимодействие ацетилхолина с МХР.
Ослабляя влияние парасимпатической системы на органы, они косвенно усиливают действие на них симпатической нервной системы: усиливают работу сердца - применяют при брадикардии, блокаде проведения импульса; расслабляют мочевой пузырь, гладкую мускулатуру кишечника, желчных протоков - применяют при спазмах гладкой мускулатуры; уменьшают потливость, секрецию желез - применяют при гиперсоливации; расширяют бронхи - применяют при бронхоспазме; расширяют зрачок (мидриаз) - применяют для исследования глазного дна; вызывают паралич аккомодации - применяют при подборе очков.
При передозировке может быть тахикардия, расширение зрачка, сухость во рту, повышение температуры, галлюцинация, психозы. Для ослабления эффекта назначают антихолинэстеразные средства (прозерин).
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ
Химическая передача возбуждения в ганглиях совершается с помощью медиатора ацетилхолина, выделяемого окончаниями преганглионарных нейронов. Нейроны ганглия возбуждаются также никотином, поэтому их медиаторный рецептор получил название Н-холинорецептор. Помимо ганглиев Н-холинорецепторы имеются в нейронах различных образованиях мозга, в каротидном клубочке, мозговом слое надпочечника и скелетных мышцах.
НХР возбуждаются ацетилхолином, никотином, лобелином. Лобелин и цитизин возбуждают НХР каротидного клубочка, это приводит к рефлекторному возбуждению дыхательного центра.
Никотин оказывает двухфазное действие: вначале возбуждает, а затем парализует рецепторы.
СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ ВЕГЕТАТИВНЫЕ ГАНГЛИИ (пахикарпин, пентамин, бензогексоний, гигроний, темехин)
Ганглиоблокаторами называют препараты, способные тормозить или полностью прекращать передачу возбуждения в ганглиях симпатической и парасимпатической нервной системы. Они тормозят НХР мозгового слоя надпочечников, уменьшая выработку адреналина. Ганглиоблокаторы тормозят НХР каротидных клубочков, уменьшая их стимулирующее влияние на дыхательный центр.
Под воздействием ганглиоблокаторов происходит расширение сосудов, приводящее к понижению артериального давления, что связано с уменьшением поступления сосудосуживающих импульсов из сосудодвигательных центров к артериальным сосудам через ганглии симпатической системы. Уменьшение выработки адреналина и других сосудосуживающих средств является дополнительным механизмом снижения артериального давления. При приеме ганглиоблокаторов больные должны лежать. При быстром переходе их в вертикальное положение наступает ортостатический коллапс, который вызван резким снижением артериального давления и отсутствием возможности передачи регулирующего влияния центральной нервной системы через ганглии на исполнительные органы аппарата кровообращения - сердце, сосуды. Применяются для снижения артериального давления, для купирования гипертонического криза. Для управляемой гипотонии (кратковременного снижения нормального давления во время операций) применяют препараты короткого действия, например, гигроний.
Ганглиоблокаторы, тормозя проведение импульсов в ганглиях парасимпатической системы, вызывают уменьшение секреции пищеварительных желез, расслабление спазмов гладких мышц, желчных протоков, кишечника, мочеточников. Вследствие этого они применяются при заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Противопоказанием к применению ганглиоблокаторов является глаукома, так как данные препараты способствуют расширению зрачка.
Пахикарпин обладает способностью стимулировать сокращения матки, что необходимо учитывать при назначении препаратов беременным.
МИОРЕЛАКСАНТЫ
Миорелаксанты снижают тонус мышц благодаря блокаде НХР на постсинаптической мембране скелетных мышц и блокаде вследствие этого передачи возбуждения с двигательных нервов на мышцы. Наиболее чувствительны к ним мышцы шеи, глотки, пищевода, затем конечностей и, в последнюю очередь, мышцы диафрагмы и межреберные мышцы, что может привести к остановке дыхания. Поэтому на всякий случай при применении миорелаксантов необходимо наличие аппарата искусственного дыхания.
Применяют для проведения хирургических операций для расслабления мускулатуры, для введения гастроскопов, бронхоскопов, при судорогах, не купирующихся препаратами других групп.
По механизму действия делятся на две группы:
1. Антидеполяризующие мышечные релаксанты (тубокурарин, диплацин, ардуан).
Можно выделить также препараты со смешанным механизмом действия.
Антидеполяризующие мышечные релаксанты конкурентного типа действия блокируют НХР постсинаптической мембраны скелетных мышц и, таким образом, лишают возможности медиатор ацетилхолин соединиться с ними. Благодаря этому не происходит возбуждения НХР и следующей за ним деполяризации мембраны мышечной клетки, что равносильно отсутствию возбуждения клетки. При увеличении концентрации ацетилхолина он способен вытеснить блокатор из соединения с рецептором и, таким образом, быть его антагонистом. Для повышения содержания ацетилхолина вводят антихолинэстеразные средства (прозерин).
Деполяризующие мышечные релаксанты оказывают на постсинаптическую мембрану холиномиметической действие, но, в отличие от медиатора ацетилхолина, вызывают стойкую деполяризацию, препятствуя мембране вернуться в нормальное исходное состояние (реполяризовываться). При этом происходит торможение проведения импульсов с нерва на мышцу вследствие перевозбуждения НХР.
Миорелаксанты деполяризующего действия разрушаются холинэстеразой, поэтому при их передозировке вводят свежую цитратную кровь, которая содержит псевдохолинэстеразу. Антихолинэстеразные средства усиливают действие деполяризующих миорелаксантов за счет накопления ацетилхолина, поэтому применять прозерин в этом случае нельзя.
Лекция 4
СРЕДСТВА, ВОЗБУЖДАЮЩИЕ АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ
Адреномиметические средства действуют на органы подобно возбуждению адренергической (симпатической) системы. Симпатическая нервная система осуществляет свое действие на органы с помощью медиатора норадреналина и гормона норадреналина, образующихся из аминокислоты тирозина. Норадреналин выделяется из окончаний постганглионарных симпатических нервов, а адреналин - из мозгового слоя надпочечников под влиянием импульсов, приходящих из центров симпатической нервной системы.
Различают - и -адренорецепторы. -адренорецепторы расположены в сосудах внутренних органов и кожи, подкожной клетчатки, слизистой, крупных периферических сосудах; в радиальной мышце глаза; в матке, сфинктерах и гладкой мускулатуре ЖКТ. -адренорецепторы делятся на 1 и 2. 1 расположены в сердце, 2 - в бронхах ␆ᄀሀā$葠 ༊ᄀሀā$葠 ༇ᄀ$葠 ऀ☊݆ሀā$ఀ ␃ਃ&䘋搒Ġ愀̤ᘀнфицирующим действием и применяется для обеззараживания рук, инструментов, операционного поля. Для этого применяется обычно 70о спирт.
Спирт крепостью до 20о, будучи принят внутрь, вызывает как рефлекторно (раздражение нервов полости рта), так и местно (вследствие воздействия на нервы слизистой оболочки желудка) усиленное отделение желудочного сока. повторное введение приводит к уменьшению переваривающей способности желудочного сока.
Угнетает сосудо-двигательный центр, увеличивает теплоотдачу и угнетения теплорегулирующего центра.
При отравлении спиртом вызывают рвоту (апоморфин), дают нюхать нашатырный спирт, делают промывание желудка теплой водой, вводят под кожу кофеин, камфару, рекомендуется очистить ротовую полость от рвотных масс, согреть.
Лечение алкоголиков основывается на воспитании у них отвращения к алкоголю. Для лечения алкоголизма применяют апоморфин (который вызывает рвоту) или тетурам. Под влиянием тетурама нарушается обмен алкоголя в организме. Этиловый спирт в организме окисляется, проходя через фазу ацетальдегида и уксусной кислоты. Ацетальдегид при участии фермента альдегидоксидазы быстро окисляется. Тетурам блокирует альдегидоксидазу и таким образом задерживает окисление ацетальдегида, способствуя накоплению его в крови. Это приводит к нарушению дыхания и кровообращения. Появляется покраснение, чувство жара в лице, чувство стеснения в груди, затруднение дыхания, шум в голове, сердцебиение, чувство страха, иногда озноб. Вырабатывается отрицательная реакция на алкоголь.
Лекция 6
СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
Снотворными препаратами называются вещества, применяющиеся при бессоннице и вызывающие состояние сна.
Механизм действия снотворного средства сводится к ослаблению процесса возбуждения и усилению процесса торможения.
При длительном назначении снотворных средств наступает привыкание, т.е. ослабление их действия. Наиболее выраженное привыкание отмечается при назначении барбитуратов, так как они вызывают образование микросомальных ферментов, разрушающих их. Поэтому препараты нельзя назначать длительно, препараты надо менять.
Снотворные препараты следует принимать за 20-30 мин до сна.
Назначаются тогда, когда причина бессонницы неизвестна или ее нельзя устранить.
При нарушении процесса засыпания, но достаточной продолжительности сна применяют препараты короткого и среднего действия. Для удлинения сна (в случаях, когда засыпание не нарушено, но сон кратковременный) назначают снотворные короткого и быстрого действия.
Основное требование, предъявляемое к снотворным препаратам, состоит в том, чтобы они вызывали сон, максимально сходный с нормальным физиологическим сном. Обычно снотворные укорачивают фазу “быстрого” сна. При их отмене наступает “феномен отдачи” (удлинение фазы “быстрого сна” и из-за этого кошмары).
Препараты, которые накапливаются в организме, вызывают “последействие” - сонливость, вялость.
Снотворные применяют не только при бессоннице, но и в качестве седативных (1/5 - 1/10 часть разовых максимальных доз), противосудорожных средств, для потенцирования гипертонических средств, спазмолитических, антигистаминных.
Классификация снотворных средств:
1. Производные барбитуровой кислоты - барбитураты (фенобарбитал, эстимал).
2. Производные бензодиазепина (нитразепам).
3. Производные алифатического ряда (бромизовал, хлоралгидрат, магния сульфат).
4. Производные гамма-аминомасляной кислоты (натрия оксибутират).
1. Механизм действия барбитуратов: угнетают восходящую ретикулярную формацию. Вызывают привыкание, синдром отмены, последействие, нарушают структуру сна.
2. Производные бензодиазепина угнетают лимбическую систему и связь лимбической системы с корой. Взаимодействуют с бензодиазепиновыми рецепторами, функционально связанными с гамма-аминомасляными рецепторами и повышают чувствительность этих рецепторов к тормозному действию гамма-аминомасляной кислоты. Вызывают привыкание и пристрастие.
3. Магния сульфат угнетает передачу возбуждения в возбуждающих синапсах. Хлоралгидрат из-за раздражающего действия применяют в виде клизм с крахмальной слизью.
4. Натрия оксибутират действует подобно медиатору торможения (гамма-аминомасляной кислоте). Не нарушает структуру сна. Не вызывает привыкание. Мало вызывает пристрастие. Действует достаточно долго.
ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Применяются для профилактики приступов эпилепсии.
1. Для профилактики больших судорожных припадков применяют фенобарбитал, гексамидин, бензонал, дифенин, хлоракон, карбамазепин. Карбамазепин также эффективен при невралгии тройничного нерва.
2. При малых формах эпилепсии применяют триметин, этосуксимид.
Противоэпилептические препараты часто применяют комбинировано (одновременно или последовательно). При этом переход от одного к другому противоэпилептическому препарату должен происходить постепенно, с уменьшением дозы ранее применявшегося препарата и нарастающим увеличением дозы нового препарата. При длительном назначении препаратов они вызывают привыкание. Лечение длительное (4-6 месяцев).
При развившихся судорогах применяют:
1) фенобарбитал или дифенин внутримышечно.
2) Магния сульфат.
3) Хлоралгидрат в клизме.
4) Транквилизаторы (реланиум).
ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
При паркинсонизме необходимо угнетать процессы возбуждения и усиливать процессы торможения в синапсах базальных ганглиев, т.е. усилить влияние симпатической системы и ослабить влияние парасимпатической. Для лечения болезни Паркинсона применяют М-холиноблокаторы центрального действия (циклодол, амизил). Эти препараты применяют для предупреждения действия ацетилхолина на рецепторы.
При паркинсонизме снижается содержание дофамина (предшественника норадреналина), который является одним из тормозных медиаторов в синапсах базальных ганглиев. Роль возбуждающего медиатора в этой области играет ацетилхолин.
При паркинсонизме взаимодействие дофамина и ацетилхолина сдвинуто в сторону преобладания холинергической активности. “Выравнивание” взаимодействия этих двух медиаторов может быть достигнуто либо применением центральных М-холиноблокаторов, либо усилением дофаминергического влияния. Дофамин, вводимый в организм, плохо проникает через гематологический барьер, поэтому в организм вводится L-ДОФА, из которого образуется в мозге дофамин.
Лекция 7
АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
Обезболивающие средства подразделяются на группу наркотических анальгетиков и группу ненаркотических анальгетиков. В основу такого подразделения положены разная сила обезболивающего действия и связанные с этим различия в их механизме действия.
Наркотические анальгетики
Морфин и его синтетические заменители называются наркотическими анальгетиками вследствие того, что вызывают своеобразное опьянение и сон. При их длительном применении развивается пристрастие и наркомания.
Под влиянием наркотических анальгетиков болевое раздражение тормозится на путях его иррадиации по центральной нервной системе, т.е. на промежуточных нейронах спинного мозга, ретикулярной формации ствола мозга, в таламусе и коре головного мозга. Морфин избирательно угнетает вставочные нейроны, занятые проведением болевого раздражения, так как возбуждает опиатные рецепторы подобно эндогенным энкефалинам и эндорфинам. Устраняет боли любой выраженности и локализации.
Вызывает эйфорию, обладает снотворным действием, усиливает действие местных анестетиков, наркозных, снотворных и седативных препаратов.
Вызывает угнетение дыхательного центра, угнетает кашлевой центр, рвотный центр.
Центры парасимпатического отдела вегетативной нервной системы под влиянием морфина возбуждаются, из-за этого происходит спазм сфинктеров желудка, кишечника, мочевого пузыря, что приводит к запору и затруднению мочеиспускания. Урежаются сокращения сердца (это используется при сердечной астме).
При болях, источником которых являются спазмы внутренних органов, эффективен новогаленовый препарат опия - омнопон, который за счет морфина угнетает боль, а за счет папаверина расслабляет гладкую мускулатуру.
Сильной анальгезирующей активностью обладают промедол и фентанил. По действию на центральную нервную систему промедол близок к морфину, но в меньшей степени возбуждает центр блуждающего нерва, слабее чем морфин, угнетает дыхательный центр. Промедол оказывает умеренное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов и одновременно повышает тонус и усиливает сокращения мускулатуры матки.
Фентанил оказывает сильное, быстрое, но кратковременное анальгезирующее действие. После внутривенного введения максимальный эффект развивается через 1-3 мин и продолжается 15-30 мин. Применяется главным образом в сочетании с нейролептиками для нейролептанальгезии.
При остром отравлении наркотическими анальгетиками применяют их конкурентные антагонисты (налоксон).
Ненаркотические анальгетики
Эта большая группа разнообразных соединений не вызывает сна и не оказывает угнетающего действия на кашлевой и дыхательный центры. Они не вызывают эйфории, пристрастия и наркомании. Обладают жаропонижающим и противовоспалительным действием.
Жаропонижающее действие они оказывают за счет увеличения теплоотдачи, так как расширяют сосуды кожи и усиливают потоотделение. Одновременно уменьшается выработка тепла.
Болеутоляющий эффект ненаркотических анальгетиков связан с их противовоспалительным действием и умеренным угнетающим влиянием на окончания чувствительных нервов.
Ненаркотические анальгетики обладают целым комплексом положительных местных свойств, которые в сумме обеспечивают уменьшение боли. Они за счет прямого действия уменьшают проницаемость сосудов и отек тканей. Благодаря этому в меньшей степени вырабатывается комплекс медиаторов боли и воспаления, меньше развивается гипоксия, ацидоз, сдавление нервных окончаний, поэтому уменьшается комплекс условий, ведущих к образованию болевых раздражений и воспаления. Одновременно с этим происходит некоторое усиление выработки корой надпочечника противовоспалительных глюкокортикоидных медиаторов воспаления.
Ненаркотические анальгетики в отдельности и в комбинации с другими средствами широко применяются при лечении простудных заболеваний, при зубной боли, а также при болях в суставах, мышцах, связках, периферических нервах, при ревматизме.
Наиболее часто применяемые анальгетики: производные салициловой кислоты (аспирин); производные пиразолона (анальгин, бутадион); производные анилина (парацетамол).
Салицилаты также применяют при ревматизме. Могут вызывать образование язв с кровотечением, тошноту, рвоту, аллергические реакции.
Производные пиразолона применяют при невралгиях, ревматизме, артритах. Бутадион способствует выведению мочевой кислоты с мочой, поэтому применяется при подагре. Раздражает слизистые оболочки желудка, вызывает аллергические реакции, угнетение кроветворения.
Производные анилина могут вызвать поражение сердца, печени, почек.
Производное индола (индометацин) - противовоспалительное средство с обезболивающим эффектом.
Противокашлевые средства
Раньше в качестве противокашлевых средств применялись наркотические анальгетики, угнетающие кашлевой центр.
В настоящее время они заменены препаратами, более избирательным действием на кашлевой центр (глауцин), другие действуют преимущественно на периферические звенья кашлевого рефлекса; они угнетают чувствительные рецепторы и рецепторы напряжения слизистой оболочки дыхательных путей и частично действуют на ЦНС (бронхолитин, либексин, битиодин).
Лекция 8
СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА
Седативными (успокаивающими) средствами называют лекарственные препараты, понижающие повышенную раздражимость (соли брома, препараты из корня валерианы, травы пустырника, травы пассифлоры и др. растений).
Седативные препараты применяются при разнообразных состояниях повышенной раздражимости, для начального лечения неврозов. В качестве седативных применяют снотворные в дозах, составляющих 1/10-1/5 часть разовой дозы. Потенцируют эффекты анальгетиков, снотворных, сосудорасширяющих, спазмолитиков, средств, угнетающих ЦНС.
Для лечения состояний с повышенной раздражимостью применяют препараты, угнетающие возбудительный процесс (снотворные и др.) и стимулирующие тормозной процесс (бромиды и др.).
Бромиды. Калия бромид преимущественно назначают больным с заболеваниями сердечно-сосудистой и выделительной системы, а натрия бромид - во всех остальных случаях.
Лечебная доза бромидов может колебаться от нескольких миллиграммов до нескольких граммов. Это зависит от индивидуальной чувствительности, от типа нервной системы. Механизм действия: анионы брома из внеклеточной жидкости вытесняют ионы хлора, которые выделяются почками. Изменение состава внеклеточной жидкости нейронов приводит к усилению в них процессов торможения, что приводит к восстановлению равновесия между процессами возбуждения и торможения.
Отрицательные явления: сонливость, слабость, ослабление памяти. На коже возникают высыпания, похожие на угри, которые сопровождаются насморком, бронхитом. Необходимо усилить выделение при этом бромидов с помощью введения хлорида натрия (5-10 г в сутки) и жидкости (3-4 л в сутки).
Валериана, пустырник, пассифлора. Механизм успокаивающего действия валерианы объясняют тем, что угнетение мозга происходит вследствие влияния запаха и вкуса препаратов на окончания чувствительных нервов носа и рта, т.е. имеют рефлекторный характер, а также резорбтивным угнетающим действием на ЦНС. Валериана также расслабляет спазм кишечника.
Пустырник содержит эфирные масла и малотоксичные алкалоиды. Его назначают главным образом при сердечно-сосудистых неврозах.
Пассифлора оказывает успокаивающее действие. Она может комбинироваться с пустырником и валерианой. Имеются комбинированные препараты: валокормид, корвалол.
НЕЙРОЛЕПТИКИ
В группу нейролептиков включают препараты разных химических классов: производные фенотиазина, бутирофенона, индола (резерпин, карбидин), производные тиоксантена (хлорпротиксен). Они обладают антипсихотической активностью. Применяются при психических заболеваниях.
Производные фенотиазина (аминазин, трифтазин). Выраженное успокаивающее действие фенотиазинов при психозах связано с их способностью угнетать ретикулярную формацию среднего мозга, дофаминовые и адренорецепторы мозга. Угнетая пусковую зону рвотного центра, обладают выраженной противорвотной активностью. Они потенцируют действие снотворных, анальгетиков, наркозных средств.
Способны значительно угнетать центр теплорегуляции, уменьшает производство тепла и увеличивая отдачу его. Снижается температура тела. Аминазин заметно снижает артериальное давление за счет угнетения сосудосуживающих центров и блокирования в мышечной стенке сосудов, сосудосуживающих -адренорецепторов. Нередко вызывают лекарственную аллергию.
Производные бутирофенона (галоперидол, дроперидол). Сильнее аминазина по антипсихотической активности. Способны уменьшать захват катехоламинов нервными окончаниями, тормозить адренорецепторы.
Дроперидол применяют для купирования острых психозов, при шоке, для купирования симптомов абстиненции при прекращении приема алкоголя и других наркотиков.
В анестезиологии применяют с анальгетиком фентанилом для проведения нейролептанальгезии, которая служит для потенцирования действия средств для наркоза и предупреждения осложнений во время операции.
Нейролептики вызывают экстрапирамидные расстройства, которые можно предупредить применением противопаркинсонических средств.
ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ
В эту группу включают средства различного строения, которые обладают способностью устранять состояние страха, тревоги и тем самым успокаивать больного. Могут вызвать пристрастие и привыкание.
Действие транквилизаторов направлено на кору головного мозга, подкорковые образования (лимбическую систему, гиппокамп) и гипоталамус.
Транквилизаторы оказывают успокаивающее действие на ЦНС, усиливают действие снотворных, нейролептиков и других угнетающих средств.
1. Производные пропандиола (мепротан, мепробамат) кроме оказания успокаивающего действия, вызывает расслабление скелетных мышц, механизм которого состоит в умеренном торможении вставочных нейронов спинного мозга и таламуса, поэтому их называют центральными миорелаксантами.
2. Производные бензодиазепина угнетают лимбическую систему и связь лимбической системы с корой. Взаимодействуют с бензодиазепиновыми рецепторами, функционально связанными с гамма-аминомасляными рецепторами и повышают чувствительность этих рецепторов к тормозному действию гамма-аминомасляной кислоты. Вызывают мышечную релаксацию, обладают противосудорожным действием. Центральное миорелаксирующее действие связано с тормозящим влиянием на полисинаптические спинальные рефлексы. Могут применяться как снотворные (нитразепам), для купирования симптомов абстиненции при прекращении приема алкоголя и других наркотиков.
3. Амизил блокирует М-холинорецепторы ЦНС и периферических органов. В механизме его успокаивающего эффекта имеет значение торможение ацетилхолиновой передачи возбуждения в коре головного мозга. Из-за этого уменьшается чувство страха. Ослабляет состояние тревоги, что связывают с уменьшением возбуждения гиппокампа, который возбуждается ацетилхолином. В седативном эффекте имеет значение антисеротониновое и антигистаминное действие. Находит применение и блокада периферических М-холинорецепторов. Побочные эффекты, как у атропина.
4. Успокоение могут вызвать различные вещества, которые могут ослаблять процессы избыточного возбуждения, усиливать процессы торможения или выравнивать их равновесие в головном мозге (оксилидин, триоксазин). Они не вызывают состояние сна, поэтому их называют дневными транквилизаторами.
Лекция 9
ПСИХОАНАЛЕПТИКИ
К психоаналептикам относят средства, восстанавливающие психическую деятельность из состояния угнетения. В эту группу включены психостимулирующие средства и антидепрессанты.
ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ
К психостимуляторам относят разнообразные по структуре вещества, которые уменьшают чувство усталости, сонливости и повышают умственную работоспособность.
Психостимуляторы делятся на 2 группы: психомоторные и психометаболические стимуляторы.
Наиболее употребительными и мягко действующими психомоторными стимулирующими средствами являются чай, кофе, кофеин. Отчетливое стимулирующее действие на кору головного мозга оказывают фенилалкинамины: фенамин, его производные: сиднофен, сиднокарб и др.
К психометаболическим стимуляторам относят производные гамма-аминомасляной кислоты (ноотропил, пирацетам).
Психостимулирующее действие оказывают многие другие вещества: пиридрол, меридил.
Типичным представителем психостимуляторов является фенамин. Фенамин уменьшает потребность во сне, повышает умственную и психическую работоспособность, поэтому применяется однократно для выполнения срочных заданий.
Под влиянием фенамина наступает увеличение содержания дофамина и норадреналина в центральной нервной системе и периферических органах за счет повышенного выделения их из окончаний адренергических нейронов и уменьшения обратного вхождения в них.
Длительное применение фенамина и подобных ему стимуляторов не допускается, так как он лишь мобилизует имеющиеся резервные возможности организма.
Кофеин угнетает фермент фосфодиэстеразу, способствуя тем самым накоплению ц3’5’АМФ, которая активизирует аденилатциклазу и усиливает обменные процессы. Кроме того, кофеин блокирует аденозиновые рецепторы, препятствуя воздействию на них тормозного медиатора аденозина.
На сердце оказывает прямое возбуждающее действие и рефлекторное угнетающее действие. Чаще всего это приводит к тахикардии. Повышает потребность мозга в кислороде. Повышает пониженное артериальное давление, так как суживает сосуды брюшной полости. Остальные сосуды расширяет, поэтому применяется при мигрени.
Психомоторные стимуляторы, в отличие от психометаболических, эффективны не только при функциональных, но и при органических заболеваниях. Неэффективны при однократном приеме, их необходимо применять длительно. Психомоторные стимуляторы вслед за стадией возбуждения вызывают стадию торможения, а психометаболические вызывают только стадию возбуждения, так как сами способствуют синтезу макроэргов. Психомоторные стимуляторы, в отличие от психометаболических, не влияют качественно на оценку информации. Психомоторные стимуляторы могут повышать артериальное давление, а метаболические - снижать. Психомоторные стимуляторы могут при передозировке вызвать судороги, а метаболические обладают противосудорожным действием. Моторные стимуляторы повышают потребность мозга в кислороде, а метаболические снижают чувствительность мозга к гипоксии.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Эта группа препаратов применяется при депрессивных состояниях, которые характеризуются апатией, тоскливым настроением, психической и двигательной заторможенностью.
Антидепрессанты делятся на 2 основные группы: ингибиторы моноаминооксидазы (ниаламид, трансамин) и потенцирующие действие моноаминов (имизин, амитриптилин).
Ингибиторами моноаминооксидазы являются многие вещества, способные в разной степени блокировать фермент моноаминооксидазу, которая производит отщепление аминогруппы от катехоламинов: дофамина, норадреналина, а также тирамина, серотонина и других моноаминов. При ингибировании моноаминооксидазы происходит замедление разрушения моноаминов, что приводит к увеличению их количества и более активному физиологическому влиянию на рецепторы нейронов и клеток внутренних органов.
Недостаток ингибиторов моноаминооксидазы состоит в том, что они вызывают побочные явления, связанные с угнетением МАО печени, что может привести к поражениям печени.
Антидепрессанты, потенцирующие действие моноаминов, стимулируют адренергические процессы в мозге благодаря увеличению выделения норадреналина и уменьшению обратного поступления его в нервные окончания. Они влияют также на метаболизм серотонина.
Амитриптилин и имизин потенцируют влияние норадреналина и серотонина на гипоталамус, благодаря чему увеличиваются поведенческие и вегетативные реакции.
ОБЩЕТОНИЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
К этой группе относят галеновые, новогаленовые и др. препараты, получаемые из растений и органов животных, которые содержат сумму биологически активных веществ (настойка аралии, корень женьшеня, пантокрин).
Они могут умеренно возбуждать вегетативные центры гипоталамуса, через него стимулировать переднюю долю гипофиза, увеличивая выделение его гормонов, побуждающих к увеличенной функции желез внутренней секреции. Стимулируют синтез макроэргов. Умеренно стимулируют нервную и сердечно-сосудистую системы и применяются при утомлении, гипотонии, неврастении.
АНАЛЕПТИКИ
Аналептиками называют вещества, восстанавливающие функции угнетенных центров центральной нервной системы до нормального состояния.
В основе аналептического действия лежит возбуждение жизненно-важных центров - дыхательного и сосудодвигательного. Аналептики также возбуждают двигательные центры и восстанавливают угнетенное сознание.
Делятся на 3 группы:
1. Прямого действия (бемегрид, коразол)
2. Рефлекторного (лобелин, цититон) действия
3. Смешанного (кордиамин, камфора) действия.
Применяют при отравлении веществами, угнетающими ЦНС, при угнетении сосудо-двигательного центра, ослаблении сердечной деятельности, дыхания, при асфиксии новорожденных.
При тяжелой степени отравления их не назначают, так как они повышают чувствительность мозга к гипоксии.
Лекция 10
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ НЕРВНЫЕ ОКОНЧАНИЯ
Делятся на 2 группы:
I. Средства, блокирующие чувствительные нервные окончания
1. Местные анестетики
2. Вяжущие.
3. Обволакивающие.
4. Адсорбирующие.
II. Средства, возбуждающие чувствительные нервные окончания
1. Некоторые рвотные и отхаркивающие.
2. Некоторые слабительные.
3. Некоторые желчегонные.
4. Горечи.
5. Раздражающие кожу и слизистые (местнораздражающие).
I. БЛОКИРУЮЩИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ НЕРВНЫЕ ОКОНЧАНИЯ
1.Местноанестезирующие
Вызывают временную потерю чувствительности в результате временного паралича чувствительных нервных окончаний и нервных проводников.
Требования, предъявляемые к местным анестетикам:
1. Должны избирательно воздействовать на чувствительные нервные окончания и проводники.
2. Иметь большую терапевтическую широту.
3. Вызывать быстро глубокую анестезию.
4. Должны проникать через слизистую.
5. Должны хорошо растворяться, стерилизоваться.
6. Не должны расширять сосуды, должны суживать.
7. Хорошо комбинироваться с сосудосуживающими средствами.
Условия, необходимые для проявления действия местных анестетиков.
Эффект проявляют в виде оснований, а основание не растворяется в воде. Местные анестетики применяются в виде хлористоводородных солей, из которых в щелочной среде тканей высвобождаются основания, поэтому эффект проявляется только в щелочной среде, не проявляется в гнойном содержимом.
Механизм действия.
В покое клетка деполяризована. При прохождении нервного импульса выделяется медиатор, который повышает проницаемость мембраны для ионов (Na+). Ионы Na+ вызывают деполяризацию. К+, выходя из клетки, вызывает реполяризацию. Возникает потенциал действия, импульс передается. Вход Na+ в клетку осуществляется пассивно и выход К+ - пассивно. Выход Na+ и вход К+ в клетку осуществляется с помощью активного транспорта.
Местные анестетики блокируют мембрану клетки (ионные каналы уплотняются и становятся непроницаемы для Na+ и К+. Импульс не проводится, возбуждения не происходит, чувствительность теряется. Считают, что местные анестетики конкурируют с Са2+, который регулирует проницаемость мембраны для Na+. Они изменяют натяжение фосфолипидов мембраны нервных клеток.
Классификация в зависимости от видов местной анестезии:
1. Терминальная (смазывание слизистой, раневой поверхности анестетиком). Препараты: кокаин, дикаин, анестезин. Хорошо проникают через слизистые. Широко применяются в офтальмологии, для бронхоскопии, в урологии. Применяются в виде оснований, в воде не растворимы, поэтому используются в виде примочек, мазей, присыпок. Токсичны.
2. Проводниковая (областная, регионарная) - введение местных анестетиков в ствол.
а) спинномозговая (совкаин);
б) перидуральная (новокаин, тримекаин).
Местный анестетик воздействует на корешки. Анестезия наступает ниже укола.
3. Инфильтрационная (тягучая ползучая анестезия по Вишневскому). Воздействует на чувствительные нервные окончания и проводники. Новокаин, тримекаин. Мало токсичны, через слизистые не проникают.
4. Средства, применяемые для всех видов анестезии (ксикаин, лидокаин). Мало токсичны, через слизистые проникают.
Классификация в зависимости от химической структуры:
1. Средства, имеющие сложноэфирную связь (кокаин, дикаин, анестезин, новокаин).
2. Амиды (пиромекаин, совкаин, тримекаин, ксикаин).
Сложные эфиры действуют гораздо короче, т.к. гидролизуются эстеразами.
Свое местноанестезирующее действие проявляют, пока не проникнут в кровь. Для предупреждения резорбтивного действия их применяют вместе с адреналином (адреналин возбуждает -адренорецепторы, сосуды суживаются, всасывание замедляется, эффект удлиняется).
Иногда используется резорбтивное действие (новокаин).
Побочные эффекты. Новокаин вызывает идиосинкразию, гипотензивный эффект
2. Вяжущие средства
Взаимодействуют с белком, осаждают его, образуют пленку, которая защищает чувствительные нервные окончания от раздражающих агентов. Уменьшают возникновение патологических рефлексов. подавляют воспаление, суживают сосуды, уменьшают процессы экссудации. Оказывают обезболивающее действие.
Классификация:
1. Растительного происхождения (таннин, танальгин, лекарственные формы из коры дуба, травы зверобоя, листа шалфея, плодов черемухи и др.).
2. Соли металлов: препараты висмута (дерматол, висмута нитрат основной); препараты алюминия (алюминиевые квасцы, жидкость Бурова); препараты свинца (свинцовая вода, ацетат свинца).
Показания: при воспалительных поражениях кожи, слизистой, заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Применяются в виде примочек, паст, мазей, присыпок, полосканий.
3. Обволакивающие.
С водой образуют коллоидные растворы, которые покрывают чувствительные нервные окончания, защищая их от раздражающих агентов.
Оказывают противовоспалительное, обезболивающее действие.
Препараты: отвары овсяной, рисовый; слизь крахмала, альмагель.
Показания: при острых воспалительных процессах желудочно-кишечного тракта (гастриты, энтериты), отравление прижигающими ядами, альмагель применяют при гастритах, язве желудка.
4. Адсорбирующие.
Вещества с большой поверхностью. Они осаждают на себе вещества с маленьким удельным весом (активированный уголь, белая глина).
Применяются при метеоризме, при отравлении.
II. ВОЗБУЖДАЮЩИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ НЕРВНЫЕ ОКОНЧАНИЯ
1. Рвотные
Центрального действия (апоморфин) проникают через гематоэнцефалический барьер и раздражают хеморецепторы пусковой зоны. Применяются при лечении хронического алкоголизма.
Периферического действия.
Раздражают хеморецепторы желудка и возбуждают затем пусковую зону рвотного центра (лекарственные формы из ипекакуанны, травы термопсиса, алтейного корня).
Отхаркивающие
1. Секретомоторные делятся на отхаркивающие а) рефлекторного действия (лекарственные формы из корня алтея, корня солодки, травы чабреца, багульника, листа мать-и-мачехи, ликорнин, натрия бензоат).
Раздражают чувствительные нервные окончания желудка и рефлекторно влияют на бронхи.
б) резорбтивного действия (калия йодид, хлорид аммония, анисовое масло, натрия гидрокарбонат).
Всасываются в кровь и выделяются бронхами.
Эти средства увеличивают секрецию, активность желез, увеличивают движение ресничек, перистальтику бронхиол, разжижение мокроты. Стимулируют отхаркивание.
2. Муколитики. Уменьшают вязкость мокроты (бромгексин, протеолитические ферменты: трипсин, рибонуклеаза).
Разжижают мокроту, разрывают пептидные связи молекул белка.
Применяют при воспалении легких, бронхиальной астме, сердечной недостаточности. Отхаркивающий эффект можно усилить большим количеством жидкости.
2. Слабительные
Ускоряют раздражение кишечника главным образом рефлекторным путем.
Классификация.
1. Средства, возбуждающие хеморецепторы
а) содержащие антрагликозиды: растительного происхождения (корень ревеня, кора крушины, рамнил, лист сенны, плод жостера) Выделяющиеся антрагликозиды не нарушают всасывание в тонком кишечнике, синтетические (фенолфталеин, изафенин). Возбуждают хеморецепторы толстого кишечника. Эффект наступает не сразу, а через 10-12 часов. Используют для лечения постоянных запоров. Но могут накапливаться.
б) касторовое масло, выделяет ретиноловую кислоту, которая оказывает раздражающее действие на тонкий кишечник. Повышает сократительную активность матки. Постоянно применять нельзя, т.к. нарушают пищеварение.
2. Средства, возбуждающие механорецепторы:
а) солевые слабительные (магния сульфат, натрия сульфат). Нарушают пищеварение, т.к. действуют на тонкий и толстый кишечник. Влияют на осмотическое давление. Повышают содержимое кишечника. Применяют при отравлениях.
б) морская капуста, отруби. Разбухают в кишечнике, оказывают давление на механорецепторы кишечника. Употреблять надо с большим количеством жидкости, чтобы не было прилипания к стенке кишечника.
3. Размягчающие каловые массы (вазелиновое масло, подсолнечное масло). Действуют на толстый кишечник.
3. Желчегонные
Классификация:
1. Холеретика (способствующие образованию желчи).
а) средства, содержащие желчь и желчные кислоты (дегидрохолевая кислота, холензим, аллохол).
б) синтетические препараты (оксафенамид, циквалон, никодин).
в) растительного происхождения (цветки бессмертника, холосас, кукурузные рыльца, ЛИВ-52)
2. Способствующие продвижению желчи (холагога) (М-холиноблока-торы, ганглиоблокаторы, магния сульфат, но-шпа). Способствуют повышению тонуса желчного пузыря, уменьшению тонуса сфинктера Одди.
Применяют при хронических заболеваниях (холециститах, холангитах).
4. Горечи.
Трава полыни, трава золототысячника. Применяют для повышения аппетита.
5. Раздражающие кожу и слизистые (горчичники). Рефлекторно возбуждают бронхи. Применяют при кашле.
Лекция 11
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ И АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Сердечная недостаточность – это патологическое состояние, при котором сердечный выброс не обеспечивает нормальную перфузию органов и тканей. При сердечной недостаточности нарушается синтез АТФ, нарушается белковый, углеводный, липидный обмен.
Это ведет к появлению усталости, одышки и отеков. Застойная сердечная недостаточность обычно возникает при комбинированном поражении левого и правого желудочков, в результате чего возникает отек легких и периферические отеки. Причиной возникновения сердечной недостаточности чаще всего является артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца. Снижение сердечного выброса при сердечной недостаточности приводит к активации симпатической нервной системы, что увеличивает частоту и силу сердечных сокращений и поддерживает артериальное давление, увеличивая резистентность сосудов. Увеличение постнагрузки ведет к дальнейшему снижению сердечного выброса. Понижение почечного кровотока способствует повышению секреции ренина и увеличению уровня ангиотензина и альдостерона в плазме крови. Задержка натрия и воды в организме приводит к повышению объема циркулирующей крови, увеличению преднагрузки на сердце и возникновению отеков.
Лечение сердечной недостаточности обычно начинают с применения диуретиков, которые увеличивают выведение натрия и воды из организма, снижают объем циркулирующей крови, понижают преднагрузку на сердце и устраняют отеки. При сердечной недостаточности средней тяжести обычно используют тиазиды (например, бендрофлюазид), но при более серьезных проявлениях сердечной недостаточности назначают петлевые диуретики. Если диуретики не оказывают желаемого эффекта, то присоединяют сосудорасширяющие средства, обычно из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ). Ингибиторы АПФ (например, каптоприл) понижают нагрузку на сердце и улучшают состояние и увеличивают продолжительность жизни больных с сердечной недостаточностью. При неэффективности комбинированного использования диуретиков и ингибиторов АПФ при сердечной недостаточности дополнительно применяют кардиотонические средства.
Кардиотонические средства увеличивают силу сердечных сокращений, повышая уровень цитоплазматического Са2+. -адреномиметики (например, добутамин) и ингибиторы фосфодиэстеразы (например, милринон) увеличивают приток кальция, повышая уровень цАМФ, а сердечные гликозиды повышают содержание внутриклеточного кальция, ингибируя мембранную Na+/K+-АТФазу.
-адреномиметики стимулируют -адренорецепторы сердца и через G-белки активируют аденилатциклазу. В результате повышается содержание цАМФ, активирующего цАМФ-зивисимуя протеинкиназу, что приводит к фосфорилированию и открытию кальциевых каналов L-типа. В результате повышается вход кальция в миокардиоциты и увеличивается сила сердечных сокращений. 1-адреномиметики при сердечной недостаточности используют редко, так как они обладают аритмогенным действием, а также повышают частоту сердечных сокращений и увеличивают потребность миокарда в кислороде, что приводит к усилению ишемии и увеличению зоны некроза при инфаркте миокарда.
Добутамин стимулирует 1-адренорецепторы сердца и повышает сократимость сердечной мышцы, незначительно влияя на частоту сердечных сокращений. Препарат используют внутривенно капельно при прогрессирующей острой сердечной недостаточности.
-адренорецепторы сердца стимулирует также дофамин. Его применяют внутривенно, капельно. Положительное инотропное действия дофамина сочетается с расширением почечных и мезентериальных сосудов (за счет дофаминовых рецепторов гладких мышц). Дофамин используют внутривенно капельно при кардиогенном шоке (часто в сочетании с добутамином).
Ингибиторы фосфодиэстеразы
К негликозидным кардиотоническим средствам, являющимся ингибиторами фосфодиэстеразы, относится мильринон. Препарат повышает сократительную активность миокарда и вызывает расширение сосудов. Механизм кардитонического действия препарата связан с тем, что ингибируя фосфодиэстеразу III, он вызывает повышение уровня цАМФ и увеличивает вход кальция в миокардиоциты. Мильринон применяют внутривенно при острой сердечной недостаточности, не поддающейся терапии сердечными гликозидами. Мильринон и другие интибиторы фосфодиэстеразы при сердечной недостаточности используют редко, так как нет доказательств, что они снижают смертность пациентов при данной патологии.
Сердечные гликозиды – безазотистые соединения растительного происхождения, которые содержатся в растениях. В частности, разных видах наперстянки: пурпуровой (дигитоксин), шерстистой (дигоксин, целанид (изоланид), ацетилдигитоксин (адацин), семенах строфанта (строфанта), цветах и траве ландыша (коргликон), горицвета (адонизид). Начинают входить в практику полусинтетические сердечные гликозиды, получаемые путем включения активных радикалов в естественные гликозиды (бета-метилдигоксин, строфантина ацетат).
У всех сердечных гликозидов принципиально одинаковое химическое строение. Молекула состоит из двух частей: сахаристой (гликона) и несахаристой (агликона). Носителем биологической активности гликозидов является агликон, в котором различают два циклических компонента: стероидный (циклопентанпергидрофенантрен) и лактоновый. Если в молекуле лактоновое кольцо пятичленное, то гликозид называют карденолидом, если оно шестичленное, то его называют буфадиенолидом, так как он обнаружен в секрете из кожных желез жаб (Bufo). Молекулы агликона могут быть полярными и неполярными в зависимости от количества в них полярных (кетоновых и спиртовых) групп. Полярные гликозиды (строфантин, конваллятоксин) содержат по 4-5 таких групп, относительные полярные (дигоксин, целанид) – по 2-3 такие группы, а неполярные (дигитоксин) – не более одной. Чем более полярна молекула, тем больше ее растворимость в воде и меньше – в липидах. Это имеет существенное значение для фармакокинетики препаратов и даваемых ими эффектов.
Классификация по растворимости:
1. Неполярные (липофильные соединения) – дигитоксин, ацедоксин, бета-метилдигоксин.
2. Смешанные - дигоксин, целанид.
3. Полярные (гидрофильные) - строфантин, конваллятоксин (содержащийся в коргликоне).
По степени растворимости в липидах сердечные гликозиды можно расположить в следующем порядке: дигитоксин>ацедоксин>бета-метилдигитоксин>дигоксин > целанид > строфантин > конваллятоксин.
Гликон у большинства гликозидов представлен либо специфическими (Д-дигитоксоза, Д-цимароза, Д-олеандроза и др.), либо неспецифическими (Д-глюкоза, Д-рамноза, Д-ксилоза, Д-фруктоза), широко распространенными в природе сахарами. От гликона также в определенной степени зависят фармакокинетические свойства сердечных гликозидов и их активность.
Полярные сердечные гликозиды назначают только парентерально, в основном внутривенно. Перед введением ампулированный раствор препарата разводят в 10-20 мл изотонического натрия хлорида, или 5% глюкозы. Вводить препарат, во избежание интоксикации, следует медленно. Внутрь вводят только неполярные гликозиды. Так как сердечные гликозиды, с одной стороны, раздражают слизистую оболочку ЖКТ, а с другой – могут образовывать невсасывающиеся комплексы с компонентами пищи – внутрь рекомендуется их назначать через 1-1,5 часа после еды.
В крови СГ могут находиться в свободной и связанной с белками (альбуминатами) форме: чем менее полярен гликозид, тем больше он связывается с белками плазмы. Поэтому строфантин и конвалллятоксин очень быстро попадают в ткани из кровеносного русла, с чем и связано быстрое начало их действия.
Сердечные гликозиды оказывают кардиотоническое действие. При их применении систола становится сильнее и короче, диастола удлиняется, что приводит к увеличению сердечного объема.
Под влиянием сердечных гликозидов ритм сердца замедляется, но увеличивается ударный и минутный объем.
Механизм кардиотонического действия.
Под влиянием сердечных гликозидов в миофибрилах возрастает количество свободного кальция и удлиняется время, в течение которого кальций остается в свободном состоянии.
1. Это происходит из-за того, что сердечные гликозиды своим лактонным кольцом блокируют SH-группы Na-K- АТФазы. Нарушается перенос ионов калия внутрь клетки и ионов натрия из клетки. Накопившийся в клетке натрий обменивается на кальций. Кальций способствует образованию актомиозинового комплекса, что приводит к усилению сократительной способности миокарда.
2. Кроме того, сердечные гликозиды способствуют высвобождению из депо катехоламинов, которые возбуждают -адренорецепторы, функционально связанные с аденилатциклазой. Стимулирование аденилатциклазы способствует переходу АТФ в ц3’5’АМФ, которая повышает проницаемость мембраны для кальция.
Сердечные гликозиды оказывают хронотропное действие из-за рефлекторного усиления влияния вагуса и из-за удлинения диастолы.
Сердечные гликозиды также оказывают отрицательное дромотропное и положительное батмотропное действие.
1. Неполярные СГ а) Хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте,
б) прочно связываются с белками плазмы крови, поэтому действие начинает проявляться через 2-4 часа, а максимальное действие - через 8-12 часов
в) способны длительно задерживаться в организме, кумулируют. Коэффициент элиминации - 7%.
Обладают более выраженным вагусным действием.
Применяются при хронической сердечной недостаточности.
2. Смешанные СГ. Максимальный эффект через 6-8 часов. Применяются при хронической сердечной недостаточности. Коэффициент элиминации - 20%.
3. Полярные СГ. а) Практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте.
б) вводятся внутривенно. Эффект развивается через 10 мин. Максимальный эффект через 1 час после введения. Коэффициент элиминации - 40-50%.
Назначают при острой и хронической недостаточности.
Показания. Сердечные гликозиды назначают при сердечной недостаточности, при нарушениях сердечного ритма (мерцательная аритмия, пароксизмальная тахикардия, экстрасистолия), редко - при неврозах сердца (настой травы горицвета).
При применении сердечных гликозидов у 20% больных возникает интоксикация:
- нарушения ритма,
- диспепсические явления,
- слабость,
- головная боль,
Это происходит из-за того, что 1) небольшая широта терапевтического действия (1 терапевтическая = 1/3 токсической).
2) Нарушают функцию проводимости.
3) Кумулируют.
При интоксикации применяют: при нарушениях сердечного ритма - антиаритмики, унитиол (донатор SH-групп) - для восстановления работы Na-K-АТФазы, трилон Б, Na2ЭДТА - для связывания избыточного кальция.
Для профилактики интоксикации сердечными гликозидами - препараты калия (панангин) и -адреноблокаторы (анаприлин).
Лекция 12
Аритмии возникают из-за нарушения проведения импульса или нарушения образования импульса.
Нарушение проведения импульса могут быть как из-за ускорения проведения, так и за счет замедления проведения импульса (блокад). При ускорении проведения надо уменьшить симпатические влияния на сердце, например, применить -адреноблокаторы (анаприлин) или усилить парасимпатические (М-холиномиметики, антихолинэстеразные). При блокадах проведения надо усилить симпатические влияния (например, применить -адреномиметики - изадрин) или ослабить парасимпатические (применить М-холиноблокаторы - атропин).
1 K+
2 K+
Na+б . Ca2+ Na+
0 Ca2+ 3
K+
4
Na2+м.
Ca2+м.
4 фаза (фаза медленной диастолической деполяризации обусловлена входом ионов натрия и кальция по медленным натриевым и кальциевым каналам. От этой фазы зависит автоматизм. Блокада медленных натриевых и кальциевых каналов приводит к угнетению автоматизма эктопических очагов.
0 фаза (фаза деполяризации) обусловлена входом ионов натрия по быстрым натриевым каналам. От этой фазы зависит проводимость. Угнетение быстрых натриевых каналов приводит к замедлению скорости проведения импульса и переводит односторонний блок проведения импульса в двусторонний. Угнетение входа ионов кальция приводит к угнетению сократимости.
1, 2, 3 фаза (фаза реполяризации) обусловлена выходом ионов калия по калиевым каналам.
Фаза 2 – «плато» – обусловлена входом ионов натрия и кальция наряду с выходом ионов калия.
Блокада выходящего калиевого тока приводит к замедлению фазы реполяризации, а значит - удлинению потенциала действия, а значит - удлинению эффективного рефрактерного периода, а это переводит односторонний блок проведения импульса в двусторонний.
При нарушениях образования импульса применяют антиаритмические препараты, которые делятся на 4 группы:
I группа - мембраностабилизирующие средства, которая, в свою очередь, делится на 3 подгруппы:
IA подгруппа (хинидин, новокаинамид, этмозин);
IB подгруппа (лидокаин, тримекаин, дифенин);
IC подгруппа (аймалин, аллапинин, этацизин).
II группа - -адреноблокаторы (анаприлин).
III группа - препараты, замедляющие реполяризацию, а, значит, и потенциал действия (амиодарон, орнид, соталол).
IV группа - блокаторы кальциевых каналов или, иначе, антагонисты ионов кальция (верапамил, нифедипин).
Препараты I группы блокируют ионные каналы.
Препараты IA подгруппы (хинидин, новокаинамид, этмозин) блокируют быстрые натриевые каналы, медленные натриевые и кальциевые каналы, калиевые каналы. Угнетают проводимость (так как блокируют быстрые натриевые каналы), тем самым переводят односторонний блок в двусторонний, угнетают автоматизм эктопических очагов (так как блокируют медленные натриевые каналы), увеличивают эффективный рефрактерный период (так как блокируют выходящий калиевый ток), сократимость (так как угнетают кальциевые каналы). Применяются при всех нарушениях ритма, но не при инфаркте миокарда, так как угнетают сократимость.
Хинидин применяют 3-5 раз в день.
Новокаинамид назначают 4-6 раз в сутки.
Нежелательные эффекты новокаинамида:
Препараты IB подгруппы (лидокаин, тримекаин, дифенин) блокируют медленные натриевые каналы, поэтому угнетают автоматизм эктопичеких очагов. Не угнетают проводимость, укорачивают потенциал действия (так как ускоряют выходящий калиевый ток за счет активации калиевых каналов). Применяются только при желудочковых нарушениях ритма, в том числе и при инфаркте миокарда, так как не угнетают сократимость.
Побочные эффекты лидокаина:
Препараты IC подгруппы (аймалин, аллапинин, этацизин) блокируют быстрые натриевые каналы, медленные натриевые и кальциевые каналы, калиевые каналы. Угнетают проводимость (так как блокируют быстрые натриевые каналы), угнетают автоматизм (так как блокируют медленные натриевые каналы), увеличивают эффективный рефрактерный период (так как блокируют выходящий калиевый ток), сократимость (так как угнетают кальциевые каналы). Применяются при всех нарушениях ритма, но не при инфаркте миокарда, так как угнетают сократимость. Отличаются от препаратов IА группы тем, что еще больше угнетают проводимость, поэтому противопоказаны при блокадах проведения импульса.
Препараты II группы - -адреноблокаторы (анаприлин) блокируют быстрые натриевые каналы, медленные натриевые и кальциевые каналы, калиевые каналы. Угнетают проводимость, автоматизм, сократимость. Применяются при всех нарушениях ритма, но особенно при аритмиях, вызванных повышенным тонусом симпатической системы, так как блокируют -адренорецепторы сердца. Снижают артериальное давление.
Препараты III группы (амиодарон, орнид, соталол) блокируют выходящий калиевый ток, поэтому замедляют реполяризацию, а, значит, и потенциал действия, следовательно, удлиняют потенциал действия. Не угнетают сократимость, меньше угнетают проводимость. Применяются при всех нарушениях ритма.
Препараты IV группы (верапамил, нифедипин) блокируют кальциевые каналы. Замедляют проводимость и автоматизм, сократимость. Снижают артериальное давление. Применяются только при предсердных нарушениях сердечного ритма.
Лекция 13
АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Кровоснабжение миокарда осуществляют коронарные артерии. С возрастом вследствие атеросклеротического стенозирования этих сосудов при увеличении нагрузки на сердце возникает несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой коронарным кровотоком. Возникающая при этом ишемия миокарда характеризуется как «грудная жаба» или стенокардия. Болевой синдром при стенокардии, вероятно, связан с накоплением в ишемизированных участках миокарда недоокисленных продуктов.
Основными направлениями медикаментозной терапии стенокардии являются: уменьшение работы сердца (и, соответственно, уменьшение потребности сердечной мышцы в кислороде) и увеличение доставки кислорода к сердечной мышце.
Антиангинальные препараты применяются при лечении стенокардии, ишемической болезни сердца, когда возникает несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой.
Классификация:
I. Препараты, уменьшающие потребность миокарда в кислороде и увеличивающие его доставку.
- препараты, содержащие нитроглицерин (тринитролонг, сустак, нитронг)
- производные нитроглицерина (эринит, нитросорбид).
- III поколение – нафтопидил (обладает -адреноблокирующей активностью), эмопамил (обладает симпатолитическими свойствами)
II. Препараты, уменьшающие потребность миокарда в кислороде.
-блокаторы (анаприлин (индерал), окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен), талинолол (корданум), алпренолол)
III. Препараты, увеличивающие доставку кислорода к миокарду (коронароактивные средства).
1. Миотропные спазмолитики (молсидомин (корватон, сиднофарм), курантил (дипиридамол), эуфиллин, но-шпа, папаверин, интенкордин (карбохромен)).
2. - адреномиметики (нонахлазин, оксифедрин).
3. Препараты рефлекторного действия (валидол).
I. Препараты, уменьшающие потребность миокарда в кислороде и увеличивающие его доставку.
Нитроглицерин, воздействуя на высшие симпатические центры, способствует расширению сосудов, особенно верхней половины туловища. Из-за расширения артериальных сосудов уменьшается сопротивление сосудов, следовательно, снижается преднагрузка на сердце. Из-за расширения вен уменьшается венозный возврат, т.е. уменьшается постнагрузка на сердце. Уменьшение нагрузки на сердце приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде. Сосуды расширяются из-за взаимодействия нитратов с сульфгидрильными группами эндогенных «нитратных рецепторов». При этом от молекулы нитрата отщепляется группа NO2, превращающаяся затем в NO (оксид азота), который активирует цитозольную гуанилатциклазу. Под влиянием этого фермента образующийся из гуанозинтрифосфата (ГТФ) циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) снижает концентрацию свободного кальция в цитоплазме мышечных клеток и этим вызывает их расслабление. Это роднит его с эндогенным релаксирующим фактором. Нитраты могут способствовать также освобождению простациклина из эндотелия сосудистой стенки и угнетать продукцию тромбоксана А2, что тоже приводит к сосудорасширяющему действию.
Кроме этого нитроглицерин уменьшает центральные сосудосуживающие импульсы. Обладает способностью блокировать центральное звено афферентной болевой импульсации, идущее из очага гипоксии. Высвобождает в миокарде небольшое количество катехоламинов, в результате сокращения сердечной мышцы становятся более энергичными, компрессорное влияние на интрамуральные сосуды уменьшается, восстанавливается кровоснабжение в субэндокардиальном слое миокарда.
Применяется, в отличие от пролонгированных препаратов (сустак) для купирования приступа стенокардии.
Побочные эффекты: ортостатическая гипотония, привыкание, головная боль, тахикардия, шум в ушах, прилив крови к сердцу.
2. Антагонисты кальция. Взаимодействуют со специфическими местами связывания на мембранах клеток вокруг входа в потенциал-зависимый кальциевый канал или внутри него. Уменьшают поступление ионов кальция в клетку сердечной мышцы, уменьшают работу сердца, следовательно, уменьшают нагрузку на миокард. Расширяют сосуды, снижают артериальное давление, снижают нагрузку на сердце.
Уменьшают поступление ионов кальция в коронарные сосуды, расширяют сосуды и увеличивают доставку к сердцу кислорода.
Применяются при ИБС со стабильной стенокардией напряжения, болезни Рейно, мигренях, артериальной гипертензии, аритмиях (верапамил).
Побочные эффекты: головная боль, головокружение, покраснение кожных покровов, отеки на ногах.
Кроме того, применение производных дигидропиридина (нифедипин) приводит к гиперплазии десен, психозам, а недигидропиридиновых производных (верапамил) – к брадикардии и блокадам проводящей системы сердца.
II. Препараты, уменьшающие потребность миокарда в кислороде.
1. -блокаторы (анаприлин, талинолол). Уменьшают работу сердца за счет блокады -рецепторов сердца и уменьшения симпатических влияний. Благодаря уменьшению частоты сердечных сокращений увеличивается время диастолического наполнения и коронарной перфузии. При инфаркте миокарда -блокаторы, уменьшая систолическое напряжениестенок сердца, снижают вероятность их разрыва в зоне инфаркта.
Применяют при стенокардии напряжения, аритмиях и гипертонической болезни.
Побочные эффекты: сердечная недостаточность, бронхоспазм, общая слабость, резкая брадикардия, гипергликемия.
III. Препараты, увеличивающие доставку кислорода к миокарду (коронароактивные средства).
1. Спазмолитики.
Молсидомин активирует цитозольную гуанилатциклазу, чем увеличивает образование цГМФ. Последний снижает внутриклеточную концентрацию ионов свободного Са, что ведет к расслаблению сосудов, преимущественно вен.
Дипиридамол относится к производным пиримидина. Механизм действия связан с увеличением концентрации аденозина в миокарде, торможения агрегации тромбоцитов.
Карбохромен расширяет сосуды за счет блокады фосфодиэстеразы и накопления за счет этого цАМФ; повышением активности 5-нуклеотидазы и увеличением образования аденозина.
При ишемии миокарда вызывают синдром «обкрадывания» (в очаге гипоксии сосуды уже максимально расширены, поэтому расширяются сосуды неповрежденных участков и кислород перераспределятся в пользу этих участков, обделяя очаги повреждения). Кроме того, к побочным эффектам относятся головная боль, снижение АД.
2. -адреномиметики (нонахлазин, оксифедрин). Возбуждают -адренорецепторы сосудов сердца, в результате чего они расширяются.
3. Препараты рефлекторного действия (валидол). Содержит в своем составе ментол, который действует на холодовые рецепторы слизистой ротовой полости и рефлекторно расширяет коронарные сосуды. Успокаивает ЦНС. Применяется сублингвально.
Применяется при легких приступах ИБС, неврозах, морской и воздушной болезни.
Корвалол (валокардин) – седативное и спазмолитическое средство. Применяется при резко выраженных спазмах коронарных сосудов, тахикардии, неврозах, бессоннице.
Лекция 14
Высокое артериальное давление может быть проявлением эссенциальной гипертонической болезни, а также следствием многих физиологических процессов (эндокринных расстройств, заболеваний почек, ЦНС и др.).
Артериальная гипертензия – ведущий фактор риска инсультов и ишемической болезни сердца. Она нарушает деятельность сердца, способствует возникновению его недостаточности, ухудшает кровоснабжение мозга, печени и других органов. Поэтому так важны гипотензивные средства.
Уровень артериального давления зависит от многих факторов: работы сердца, тонуса периферических сосудов и их эластичности, а также от объема, электролитного состава и вязкости крови. Все это находится под нейрогуморальным контролем.
Классификация:
Все препараты, применяемые для снижения артериального давления, делятся на следующие группы:
1. Нейротропные гипотензивные средства центрального действия (клофелин (клонидин, гемитон, катапресан), метилдофа (допегит, метилдопа, альдомет), гуанфацин, моксонидин).
2. Нейротропные гипотензивные средства периферического действия.
а) ганглиоблокаторы (пирилен, пентамин, гигроний, бензогексоний).
б) симпатолитики (резерпин (рауседил, серпазил, раунатин), октадин (гуанетидина сульфат, изобарин)).
в) -адреноблокаторы (празозин, тропафен, фентоламин).
г) ,-адреноблокаторы (лабеталол).
д) -адреноблокаторы (анаприлин (индерал), талинолол (корданум), алпренолол (оптин), окспренолол (тразикор), пиндолол (вискен)).
3. Сосудорасширяющие средства миотропного действия.
а) спазмолитики (эуфиллин, дибазол, папаверин, магния сульфат).
б) антагонисты кальция (нифедипин (коринфар, кордафен), фенигидин, дилтиазем).
в) периферические вазодилятаторы (апрессин (гидралазин), нитропруссид натрия).
г) активаторы калиевых каналов (миноксидил, диазоксид)
4. Средства, влияющие на систему ренин-ангиотензин
а) ингибиторы синтеза ангиотензина II (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл (капотен), эналаприл (эднит, вазотек), лизиноприл (принивил), периндоприл (престариум), трандолаприл (гоптен)).
б) блокаторы ангиотензиновых рецепторов (лозартан).
5. Средства, влияющие на водно-солевой обмен (мочегонные средства) (гипотиазид, фуросемид, бринальдикс, этакриновая кислота, спиронолактон, аммония хлорид).
1. Нейротропные гипотензивные средства центрального действия.
Клофелин. Механизм действия. Возбуждает пресинаптические 2-адренорецепторы в ЦНС (структурах ретикулярного ядра продолговатого мозга и голубого пятна), уменьшает содержание норадреналина и, таким образом, влияние его на сосудодвигательный центр. При этом расширяются сосуды, уменьшается работа сердца, образование ренина в почках и его поступление в плазму крови. Обладает седативным действием.
Применяется для лечения гипертонической болезни и для купирования кризов.
Побочные эффекты: вызывает эйфорию, повышает реабсорбцию натрия в почечных канальцах. Поэтому нужно применять с диуретиками. Вызывает ортостатическую гипотонию.
Эффект развивается быстро, но при быстром введении может быть кратковременное повышение АД из-за возбуждения периферических 1-адренорецепторов.
Метилдофа вмешивается в процесс биосинтеза норадреналина, превращаясь в псевдомедиатор, -метилнорадреналин. АД снижает за счет расширения сосудов (уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов) и угнетения работы сердца (уменьшается минутный объем кровотока, уменьшается сердечный выброс). При применении этого препарата отмечается гемолитическая анемия и задержка жидкости в организме, так как он увеличивает реабсорбцию воды в почечных канальцах (применяется с мочегонными).
2. Нейротропные гипотензивные средства периферического действия.
а) ганглиоблокаторы блокируют Н-холинорецепторы в ганглиях симпатической нервной системы (что приводит к расширению сосудов) и Н-холинорецепторы мозгового вещества надпочечников (что уменьшает выброс адреналина и вызывает в связи с этим уменьшение работы сердца).
Эффект быстрый, применяется для купирования гипертонического криза, но может вызвать ортостатический коллапс, атонию кишечника, нарушения аккомодации, повышение внутриглазного давления.
Ганглиоблокаторы противопоказаны при выраженном атеросклерозе, недостаточности коронарного кровообращения, глаукоме, пониженной функции почек, органических поражениях миокарда.
б) симпатолитики способствуют истощению запасов катехоламинов (норадреналина, адреналина) и уменьшают в результате симпатические влияния на сосуды и сердце (сосуды расширяются, работа сердца уменьшается). Снижение содержания катехоламинов в почках способствует уменьшению освобождения из них ренина. Стойкому снижению артериального давление (на 1-3 недели) предшествует его кратковременное (от нескольких минут до 1 часа) повышение. Максимальный эффект развивается через 1-3 дня.
Побочные эффекты: активация перистальтики (диарея), образование пептических язв, отек слизистой оболочки полости носа, миоз, брадикардия, ортостатический коллапс.
Резерпин оказывает угнетающее влияние на ЦНС, слабое антипсихотическое действие. Большие дозы резерпина способствуют эндокринным нарушениям, проявляющимся в импотенции у мужчин и снижении фертильности (плодовитости) у женщин. Это связано с его способностью повышать секрецию пролактина гипофизом.
Противопоказаны при тяжелых органических сердечно-сосудистых заболеваниях, недостаточности функции почек, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Адельфан содержит в своем составе резерпин и дегидралазин (периферический вазодилятатор), адельфан-эзидрекс содержит резерпин, дегидралазин, гидрохролтиазид и калия хлорид, кристепин содержит резерпин, дигидроэргокристин (-адреноблокатор), клопамид (диуретик), трирезид содержит резерпин, дегидралазин, гидрохлортиазид.
в) -адреноблокаторы расширяют сосуды. Эффект очень быстрый, применяются для купирования гипертонического криза. Празозин (минипресс) благоприятно влияет на липиды плазмы. Он понижает уровень общего холестерина, триглицеридов и атерогенных факторов липопротеидов, что уменьшает развитие атеросклероза сосудов.
Побочные эффекты: головная боль, сердцебиение, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение.
г) ,-адреноблокаторы расширяют работу сердца и расширяют сосуды. При высоком содержании ренина и альдостерона в плазме крови снижает их уровень. Применяют иногда внутривенно для купирования гипертонических кризов. Может быть при быстром внутривенном введении ортостатическая гипотония, редко- слабость, ночные кошмары, бронхоспазм.
д) -адреноблокаторы уменьшают работу сердца за счет блокады -адренорецепторов сердца, снижают уровень ренина, который обеспечивает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I. Вызывают эффект спустя 1-3 недели после начала лечения. Эффект поддерживается, по-видимому, высвобождением простагландина I2 из стенок сосудов.
Могут вызвать блокаду проведения импульса по миокарду, бронхоспазм, признаки сердечной недостаточности. Часто – похолодание конечностей и чувство усталости.
3. Гипотензивные средства миотропного действия. Вызывают расслабление мышц сосудов.
а) спазмолитики. Эуфиллин повышает потребность миокарда в кислороде, поэтому назначают с осторожностью при ИБС.
При передозировке магния сульфата может наступить депрессия дыхания (вводят кальция хлорид)
Дибазол и магния сульфат применяют для купирования гипертонических кризов.
б) Средства, блокирующие кальциевые каналы (фенигидин, фелодипин (плендил)) расширяют сосуды за счет угнетения вхождения кальция внутрь гладкомышечных клеток через потенциал-зависимые Са2+-каналы.
Побочные эффекты: головокружение, головная боль, чувство усталости.
Активаторы калиевых каналов за счет открытия АТФ-зависимых калиевых каналов вызывают гиперполяризацию мембраны гладкомышечных клеток, а это снижает поступление внутрь клеток ионов кальция. Эти каналы в норме закрыты внутриклеточной АТФ, конкурентом которой и является миноксидил. Из побочных эффектов отмечают развитие отеков.
Нитропруссид натрия и апрессин снижают тонус гладких мышц. При их применении возможны тахикардия, головные боли, диспепсические расстройства.
Нитропруссид натрия метаболизируется в крови, высвобождая NO (эндотелиальный релаксирующий фактор). NO стимулирует гуанилатциклазу, способствуя образованию цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к расширению сосудов, применяется при гипертонических кризах.
3. Блокаторы системы ренин-ангиотензин ингибируют ангиотензинпревращающий фермент, уменьшают образование вазоконстриктора ангиотензина II.
Побочный эффект – сухой кашель, связанный с повышением содержания брадикинина в крови (так как АПФ участвует в метаболизме брадикинина).
Казоар (лозартан) блокирует ангиотензиновые рецепторы, препятствует действию на них ангиотензина II. Уменьшает содержание альдостерона в крови. Обладает диуретическим действием.
4. Мочегонные средства уменьшают объем экстрацеллюлярной жидкости, это снижает сердечный выброс, а затем происходит стойкое снижение общего периферического сопротивления сосудов и снижение артериального давления. Снижая содержание ионов натрия они снижают количество ионов кальция.
Применяются чаще всего дихлотиазид (побочный эффект – снижение импотенции и полового влечения.), фуросемид, этакриновая кислота и спиронолактон. Последний является антагонистом альдостерона, который задерживает в организме ионы натрия и соответствующие количества воды, способствует экскреции ионов калия.
II. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ.
1. Седативные (препараты брома, пустырника, валерианы).
2. Транквилизаторы (сибазон, нитразепам).
3. Нейролептики (аминазин, дроперидол).
4. Психометаболические стимуляторы (аминалон, фенибут).
5. Лекарственные травы
Используются вместе с основными лекарственными средствами. Они способны усиливать антигипертензивное действие других средств, особенно при начальных формах гипертонической болезни. Седативные и транквилизаторы, нормализуя процессы торможения в центральной нервной системе, способны нормализовать АД, если повышение связано с нервной перегрузкой, нарушением сна.
Психометаболические стимуляторы применяются, когда страдает микроциркуляция головного мозга. Эти вещества расширяют артериолы, улучшают энергоснабжение мозга.
Нейролептики оказывают действие как за счет угнетения ЦНС, так и за счет расширения периферических сосудов (блокируя -адреноблокаторы). Могут применяться для купирования гипертонического криза.
ЛЕКЦИЯ 15
МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА
Диуретики – лекарственные средства, специфически действующие на почки и увеличивающие выведение из организма мочи. Действие большинства диуретиков связано с их способностью угнетать процесс реабсорбции электролитов в почечных канальцах. Увеличение экскреции электролитов сопровождается повышением экскреции соответствующего количества воды. Диуретики используют для уменьшения отеков при застойной сердечной недостаточности, болезнях почек, циррозе печени и других заболеваниях. Некоторые диуретики используют для лечения артериальной гипертензии.
Классификация:
I. Диуретики, повышающие образование первичной мочи (кофеин, эуфиллин (аминофиллин))
II. Диуретики, повышающие осмотическое давление в просвете почечных канальцев (маннит, мочевина)
III. Диуретики, влияющие на процесс пассивного переноса натрия через апикальную мембрану
1) ингибиторы карбоангидразы (диакарб (диамокс, ацетазоламид));
2) калийсберегающие диуретики
а) антагонисты альдостерона (спиронолактон (верошпирон, альдактон))
б) амилорид, птерофен (триамтерен)
IV. Диуретики, блокирующие реабсорбцию натрия преимущественно через базальную мембрану
1) тиазидные производные (гипотиазид (дихлотиазид), бендрофлуазид, метозалон)
2) петлевые диуретики (фуросемид (лазикс, фурантил), этакриновая кислота (урегит)).
V. Лекарственные растения (череда, укроп, толокнянка, можжевельник, петрушка, брусника, береза, арбуз).
I. Диуретики, повышающие образование первичной мочи (кофеин, ксантин)
Слабые диуретики, так как, влияя на клубочковую фильтрацию, повышают объем первичной мочи, которая вновь подвергается реабсорбции. Стимулируют работу сердца, расширяют сосуды, вмешиваются в процессы транспорта натрия через базальную и в некоторой степени через апикальную мембрану.
II. Диуретики, повышающие осмотическое давление в просвете почечных канальцев (маннит, мочевина)
Повышают осмотическое давление в плазме; понижается реабсорбция воды. Снижают активность антидиуретического гормона и альдостерона. Выделяется большое количество свободной воды и натрия, не влияют на выведение калия. Оказывают дегидратирующее действие, так как повышение осмотического давления крови под их влиянием приводит к оттоку воды из тканей в кровь и к дальнейшему выведению ее через почки.
Применяются при отеке мозга, оперативных вмешательствах, острых отравлениях для форсированного диуреза, нарушении выделительной функции почек.
Противопоказаны при сердечной недостаточности.
III. Диуретики, влияющие на процесс пассивного переноса натрия через апикальную мембрану
1) ингибиторы карбоангидразы (диакарб)
Механизм действия связан с угнетением фермента карбоангидразы, уменьшению образования в почках угольной кислоты и ослаблению реабсорбции гидрокарбоната эпителием канальцев и нарушением в связи с этим образования ионов водорода в клетках эпителия канальцев, нарушается обмен натрия на водород. Натрий задерживается в просвете канальца и достигается диуретический эффект. Действие наступает через 2-3 часа.
Применение: отеки сердечного происхождения, глаукома, эпилепсия, повышение внутричерепного давления.
Побочные эффекты: привыкание, ацидоз (из-за выделения с мочой гидрокарбонатов), гипокалиемия.
2) калийсберегающие диуретики сохраняют запасы калия, корригируют гипокалиемию.
а) антагонисты альдостерона (спиронолактон (верошпирон))
Блокируют альдостероновые рецепторы, препятствуют действию альдостерона. Альдостерон усиливает в ядре синтез пермеаз, участвующих в переносе натрия через апикальную мембрану.
Верошпирон, являясь антагонистом альдостерона, блокирует синтез пермеаз, реабсорбция натрия нарушается, натрий не обменивается на калий. Натрий выделяется, а калий задерживается в организме.
Эффект развивается через 5-6 часов, достигая максимума на второй день.
б) амилорид, птерофен блокируют натриевые каналы апикальной мембраны, нарушают обмен натрия на калий. Эффект наблюдается через 2-4 часа.
Можно применять вместе с сердечными гликозидами.
Комбинированные препараты - триампур (триамтерен с дихлотиазидом), модуретик (амилорид с дихлотиазидом) – вызывают хороший мочегонный эффект без возникновения гипокалиемии.
Побочное действие: вызывают гиперкалиемию, особенно если их применять вместе с ингибиторами АПФ.
IV. Диуретики, блокирующие реабсорбцию натрия преимущественно через базальную мембрану
1) тиазидные производные (гипотиазид, циклометиазид)
Угнетая энергетический обмен, нарушают активный транспорт натрия через базальную мембрану и реабсорбцию хлора через апикальную мембрану. Эффект возникает через 1,5-2 часа.
Применение: гипертоническая болезнь, несахарный диабет, легкие формы сердечной недостаточности.
Побочные эффекты: гипокалиемия, диспепсические расстройства, алкалоз, обострение подагры из-за увеличения содержания мочевой кислоты (гиперурекемии), повышение содержания холестерина.
Противопоказаны больным инсулиннезависимым сахарным диабетом (II типа) так как повышают толерантность к глюкозе.
2) петлевые диуретики (фуросемид (лазикс), этакриновая кислота).
Самые сильные мочегонные, эффект наступает через 20 мин - 2 часа.
Механизм действия: угнетают реабсорбцию натрия через базальную мембрану, реабсорбцию хлора через апикальную мембрану. Точка приложения: восходящая часть петли Генле.
Применяются при различных отеках, интоксикациях, отравлениях, гипертоническом кризе.
Побочные эффекты: гипокалиемия, алкалоз, гиперурекемии, гипергликемия, гипомагниемия, обратимое ухудшение слуха.
V. Лекарственные растения (череда, укроп, толокнянка, можжевельник, петрушка, брусника, береза, арбуз).
Механизм действия разнообразен и зависит от действующих веществ, входящих в состав растения.
Побочные эффекты: гипокалиемия, метаболический алкалоз, ацидоз, обезвоживание, слабость, диспепсические расстройства.
Лекция 16
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КРОВЬ И КРОВЕТВОРЕНИЕ
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КРОВЕТВОРЕНИЕ
I. Средства, влияющие на эритропоэз
1. средства, угнетающие эритропоэз (цитостатики)
2. средства, усиливающие эритропоэз
а) средства, применяемые при гипохромной анемии (ферроплекс, гемостимулин, феррум-лек)
б) средства, применяемые при гиперхромной анемии (цианокобаламин, фолиевая кислота)
II. Средства, влияющие на лейкопоэз
1. Средства, угнетающие лейкопоэз (цитостатики)
2. Средства, усиливающие лейкопоэз (метилурацил, пентоксил, лейкоген, натрия нуклеинат).
Средства, влияющие на эритропоэз (усиливающие)
Средства, применяемые при гипохромной анемии.
Под анемией понимают снижение общего количества гемоглобина, чаще всего проявляющегося уменьшением его концентрации в единице объема крови. За период беременности, родов и лактации женщина теряет около 90 мг железа, происходит обеднение депо железа на 50%. Потребность в железе возрастает, когда начинается костно-мозговое кроветворение плода и увеличивается масса крови в материнском организме. Беременные, а также кормящие грудью женщины нуждаются в получении за сутки дополнительно около 2,5 мг железа. Нарушение обмена железа у беременных связывают с высоким уровнем эстрогенов при беременности, влияющих на процессы утилизации железа. Если в течение длительного времени потеря железа превышает его поступление в организм, развивается анемия.
Железодефицитная анемия - наиболее часто встречающаяся форма. Гипохромные анемии бывают из-за недостатка железа, поэтому при снижении цветового показателя ниже 1,0 назначают препараты железа, которые способствуют синтезу гемоглобина.
Достижению полного терапевтического успеха будет способствовать соблюдение ряда условий:
1. Терапию препаратами железа следует во избежание передозировки и побочных реакций начинать с малых доз, постепенно повышая их в течение несколько дней и продолжать до восстановления уровня гемоглобина. Не следует стремиться к применению больших доз, так как эффективность препарата не увеличивается, он хуже переносится.
2. Для всасывания необходимо наличие в желудке достаточного количества свободной соляной кислоты, поэтому при секреторной недостаточности желудка препараты железа назначают вместе с желудочным соком, препаратами, повышающими кислотность желудочного сока (абомин, ацидин-пепсин, плантаглюцид) или разведенной хлористоводородной кислотой, которая переводит молекулярное железо в ионизированное (для лучшего всасывания).
Железо необходимо сочетать с аскорбиновой кислотой, принимающей самое активное участие во всех процессах его метаболизма. Включение в терапию аскорбиновой кислоты (в частности, препарата целаскон) улучшает усвоение железа и позволяет уменьшить назначаемую дозу, переводит Fe3+ в Fe2+ (для лучшего всасывания). При этом доза витамина С должна более чем в два раза превышать дозу железа.
Нельзя применять аскорбиновую и хлористоводородную кислоты при приеме ферроцерона.
3. Длительность курса в лечебных дозах может составлять 8 недель и затем еще 2-4 месяца в меньших дозах для пополнения запасов железа в организме. Критерием эффективности терапии является увеличение гемоглобина на 10-15 г/л. Продолжительность курса лечения зависит от нормализации сыворочного железа.
4. При лечении препаратами железа анемии беременных предпочтение отдается пероральному их приему (гемостимулин, фитоферролактол, феррокаль, ферро-градумет, тардиферон, актиферрин, хеферол, ферроцерон, сорбифер-дурулес, ферроплекс и др.). Следует принимать препараты железа до еды и только при плохой переносимости - после еды или во время ее.
При плохой переносимости указанных препаратов могут применяться соединения, из которых железо высвобождается медленно после прохождения привратника (феоспан).
Препараты железа назначают парентерально (только внутримышечно) (феррум-лек, ферковен, фербитол) только при плохой переносимости при приеме внутрь и при недостаточном эффекте от пероральных препаратов, нарушении всасывания в кишечнике. Внутривенное введение препарата может давать реакции в момент введения. Необходим точный расчет курсовой дозы.
Наряду с препаратами железа обязательно для беременных женщин назначение витаминов, стимулирующих эритропоэз. При беременности суточная потребность в фолиевой кислоте возрастает до 100 мкг, что обычно приводит к резко выраженному ее дефициту. Токоферол стимулирует образование гема, в результате чего активируется эритропоэз. Рибофлавин показан при лечении гипохромной анемии, так как благодаря нему увеличивается синтез глобина, сохраняется восстановленная форма фолиевой кислоты. На процессы кроветворения оказывают стимулирующее влияние кобальт (препарат коамид), медь, марганец, никель.
При передозировке препаратов железа применяют дефероксамин.
Также встречаются В12 - дефицитная, фолиеводефицитная анемия в связи с нарушением синтеза порфиринов, гемолитическая анемия и другие.
Средства, применяемые при гиперхромной анемии. В данном случае созревание ядер эритроцитов отстает от синтеза в них гемоглобина. Цианокобаламин способствует синтезу нуклеиновых кислот и способствует созреванию эритроцитов. Фолиевая кислота является синергистом цианокобаламина. Аскорбиновая кислота способствует переходу фолиевой кислоты в ее активную форму.
Средства, влияющие на лейкопоэз
Средства, усиливающие лейкопоэз (метилурацил, пентоксил, лейкоген). Способствуют синтезу нуклеиновых кислот, способствует созреванию лейкоцитов. Кроме того, пентоксил и метилурацил способствуют заживлению ран. Назначают при легких формах лейкопении, противопоказаны при острых и хронических лейкемических формах лейкоза. Применяют метилурацил внутрь во время или после еды.
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА КРОВЬ
I. Средства, влияющие на свертывание крови.
1. Антикоагулянты
а) прямого действия (гепарин, натрия цитрат)
б) непрямого действия (недикумарин (пелентан), фенилин, омефин).
2. Гемостатики (желатин, губка гемостатическая, викасол, протамина сульфат, препараты растительного происхождения - из тысячелистника, водяного перца, пастушьей сумки, кровохлебки)
II. Средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов.
1. Антиагреганты
III. Средства, влияющие на фибринолиз
1. Усиливающие фибринолиз (стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа, фибринолизин)
2. Угнетающие фибринолиз (кислота аминокапроновая, амбен, контрикал).
Средства, влияющие на свертывание крови (Антикоагулянты)
Применяют для профилактики тромбообразования при инфаркте миокарда, стенокардии, атеросклерозе, гипертонической болезни.
Антикоагулянты прямого действия (гепарин) препятствуют свертыванию крови, так как за счет отрицательного заряда гепарин связывается с положительно заряженными белками, участвующими в свертывании крови.
Побочные эффекты гепарин: головокружение, тошнота, рвота, понос, может быть крапивница, при длительном применении – остеопороз.
При передозировке гепарина применяют протамина сульфат. Натрия цитрат применяют для консервации крови, так как он, являясь антагонистом ионов Са, угнетает II и III фазу свертывания крови.
Антикоагулянты непрямого действия (фенилин, омефин) являются антагонистами витамина К и препятствуют образованию в печени протромбина и проконвертина. Эффект развивается медленнее, чем у антикоагулянтов прямого действия и длится дольше. Применяют внутрь.
При применении могут возникнуть геморрагии.
При передозировке назначают викасол, который является синтетическим заменителем витамина К.
Гемостатики (адроксон, кальция хлорид, этамзилат (дицинон), желатин, губка гемостатическая, викасол, протамина сульфат, препараты растительного происхождения - из тысячелистника, водяного перца, пастушьей сумки, кровохлебки, коры калины, цветов арники) применяют при кровотечениях для их остановки.
Средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)
а) угнетающие фосфодиэстеразу (дипиридамол (курантил, персантин)). Способствуют накоплению цАМФ.
б) угнетающие циклооксигеназу (ацетилсалициловая кислота).
в) стимулирующие аденилатциклазу (простациклин).
г) с различным механизмом действия (антуран).
Препятствуют образованию тромбов, применяют при инфаркте миокарда.
Средства, влияющие на фибринолиз
Усиливающие фибринолиз (стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа, фибринолизин) способствуют растворению тромба сами или за счет активации плазминогена. Применяют вместе с гепарином для предупреждения тромбообразования.
Побочные эффекты: геморрагии, аллергические реакции.
Стрептокиназа может вызвать гемолиз, снижение уровня гемоглобина, при длительном применении – нефрит.
Угнетающие фибринолиз (кислота аминокапроновая, амбен, контрикал). Применяют при кровотечениях, связанных с повышенным фибринолизом. Угнетают переход плазминогена в плазмин.
Лекция 17
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИЮ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Применяются при гиперацидном гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагите, кровотечениях из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Классификация:
1. Препараты, уменьшающие агрессивность содержимого желудка и двенадцатиперстной кишки за счет прямого химического взаимодействия
а) антациды (натрия гидрокарбонат, кальция карбонат, магния оксид, гидроокиси магния и алюминия, альмагель, фосфалюгель, викаир, викалин, гастал, глюсил-лак, маалокс, миланта, дельцид)
б) антисекреторные препараты
2. Препараты, оказывающие противомикробное действие (де-нол, метронидазол, амоксициллин, тетрациклин, фуразолидон)
3. Гастропротекторы (де-нол, карбеноксолон, мизопростол, сукральфат)
4. Репаранты (метилурацил, пентоксил, анаболические стероиды (ретаболил, метандростенолон), калия оротат, препараты АТФ, биогенные стимуляторы (солкосерил, сок каланхоэ, апилак, прополис, масло шиповника))
1. Препараты, уменьшающие агрессивность содержимого желудка и двенадцатиперстной кишки за счет прямого химического взаимодействия
а) антациды – соединения основного характера, нейтрализующие соляную кислоту желудка и нормализующие рН желудочного сока. В группу антацидных средств входит большое количество препаратов, содержащих смесь соединений магния и алюминия.
Натрия гидрокарбонат – единственный водорастворимый препарат, оказывает быстрое действие. Может вызвать алкалоз.
Магния оксид и магния трисиликат действуют быстро, вызывают диарею.
Алюминия гидроокись действует медленно. Может вызвать запор.
Антациды назначают только внутрь.
Способствуют заживлению эрозий и язв на слизистой оболочке желудка.
б) М-холиноблокаторы и Н2-блокаторы угнетают секрецию соляной кислоты.
Н2-блокаторы блокируют действие гистамина на париетальные клетки, понижая их секреторную активность. Ускоряют заживление язв и уменьшают выраженность болевого синдрома. Побочные эффекты выражены слабо. Циметидин может угнетать печеночный метаболизм некоторых лекарств.
М-холиноблокаторы вызывают тахикардию, сухость во рту, повышение внутриглазного давления.
Протонная помпа – ферментный белок, находящийся на апикальной мембране секреторных канальцев обкладочных клеток. Каталитическая субъединица помпы – Н+, К+-АТФ-аза, реализующая конечный этап гидрофильной секреции соляной кислоты.
Препараты (омепрозол, лансопразол) необратимо ингибируют Н+, К+-АТФ-азу.
Нежелательные эффекты: тошнота, головная боль, головокружение, расстройство функции кишечника, кашель, боли в спине.
2. Препараты, оказывающие противомикробное действие, вызывают эрадикацию Helicobacter pylori (микроорганизм, поражающий в основном антральный отдел желудка) в гастроденуме. Применяют вместе со средствами, понижающими кислотность желудочного сока, так как повышенная кислотность способствует размножению данного микроорганизма.
3. Гастропротекторы усиливают защитные свойства слизистой оболочки и непосредственно защищают слизистую оболочку в области эрозии или изъязвления. Они не только обеспечивают механическую защиту слизистой оболочки желудка, но и повышают секрецию HCO3- и нормализуют значение рН в слое слизи, вырабатываемом мукозным клетками.
Препараты висмута и сукральфат применяют натощак, так как они могут образовывать комплексы с белками пищи. Висмут может окрашивать зубную эмаль и кал в темный цвет.
Желчь содержит желчные кислоты, которые эмульгируют в кишечнике жиры и способствуют всасыванию и жиров, и жирорастворимых веществ, в том числе витаминов. Недостаток желчи может быть связан с нарушением образования в клетках печени или с затруднением ее поступления в двенадцатиперстную кишку из желчного протока. В связи с этим желчегонные средства делят на вещества, увеличивающие секрецию желчи (холеретики) и вещества, облегчающие поступление желчи в кишечник (холекинетики).
Классификация:
1. Холеретики (способствующие образованию желчи).
а) средства, содержащие желчь и желчные кислоты (дегидрохолевая кислота, холензим, аллохол).
б) синтетические препараты (оксафенамид, циквалон, никодин).
в) растительного происхождения (цветки бессмертника, холосас, кукурузные рыльца, ЛИВ-52)
1. Холеретики стимулируют секрецию как жидкой, так и плотной фракции желчи и в кишечнике способствуют эмульгированию жира и всасыванию жирорастворимых веществ.
Аллохол – препарат, содержащий желчь животных, вызывает холеретическое действие, подавляет к тому же процессы брожения и гниения в кишечнике.
Дегидрохолевая кислота (хологон) – продукт окисления холевой основной желчной кислоты, преимущественно стимулирует отделение жидкой фракции желчи и значительно увеличивает кровоток по печеночным артериям.
Холосас – сироп из сгущенного водного экстракта плодов шиповника. Он стимулирует образование и отделение желчи, снижает ее вязкость и плотность.
Оксафенамид стимулирует образование и отделение желчи, снижает ее вязкость, но также устраняет спазм сфинктера Одди, обладает гипохолестеринемическим действием.
Применяют при хронических заболеваниях (холециститах, холангитах).
Все холеретики противопоказаны при закупорке желчных путей.
2. Холекинетики (способствующие продвижению желчи) (М-холиноблокаторы, ганглиоблокаторы, магния сульфат, но-шпа, сорбит, ксилит).
Способствуют повышению тонуса желчного пузыря, уменьшению тонуса сфинктера Одди, способствуют оттоку желчи, ликвидируют ее застой при холециститах, предотвращают развитие инфекций в желчном пузыре и образование в нем камней.
Сорбит, ксилит – многоатомные спирты – повышают осмотическое давление в просвете кишечника и вызывают аналогичный эффект.
Применяют при хронических заболеваниях (холециститах, холангитах).
СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ДИСФУНКЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Секрецию поджелудочной железы стимулируют гормоны кишечника секретин (пептид, состоящий из остатков 27 аминокислот) и в меньшей степени холецистокинин. Секретин (и холецистокинин) получают из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки свиней и синтетическим путем. Применяют с диагностической целью. Вводят внутривенно.
При недостаточности функции поджелудочной железы для заместительной терапии можно воспользоваться панкреатином (представляет собой порошок из высушенных поджелудочных желез убойного скота). Является ферментным препаратом, содержащим преимущественно трипсин и амилазу. Назначают его перед едой внутрь (препарат целесообразно запивать щелочной водой – боржоми и т.д.).
При некоторых состояниях используют средства, угнетающие секреции поджелудочной железы, например, при остром панкреатите.
Лекция 18
ГОРМОНЫ
В нейронах гипоталамуса под влиянием возбуждения образуются вещества пептидной структуры, названные рилизинг-факторами или либеринами. Они, выделяясь из нервных клеток гипоталамуса, спускаются по межтканевым щелям к клетке гипофиза и возбуждают их деятельность. Клетки передней доли гипофиза создают гормоны, которые поступают в кровь и стимулируют лишь эндокринные железы, не оказывая прямого стимулирующего влияния на исполнительные органы.
Передней долей гипофиза выделяются стимулирующие гормоны пептидной структуры для каждой эндокринной железы. Название этих гормонов составляется из названия эндокринной железы, которую они возбуждают и слова “тропный” (направленный). Например, тиреотропный гормон (направленный на щитовидную железу), гонадотропный гормон (стимулирующий половые железы) и т.д. Гормоны задней доли гипофиза (окситоцин, вазопрессин, антидиуретический) в отличие от гормонов передней доли непосредственно действуют на исполнительные органы.
Гормональное воздействие на организм является мощным и распространенным, поэтому имеются механизмы, останавливающие деятельность желез внутренней секреции. В качестве тормозного, ограничивающего механизма выступают сами гормоны: избыточное выделение в кровь гормона исполнительной эндокринной железой приводит к торможению передней доли гипофиза и гипоталамуса. При снижении уровня гормонов в крови ниже нормы растормаживается система гипоталамус-гипофиз и она опять начинает выделять соответствующие тропные гормоны, стимулирующие эндокринные железы. Таким образом, адекватный уровень гормонов в крови и тканях поддерживается по принципу обратной связи.
Гормоны и препараты гормонального действия применяют как средства заместительной терапии при недостаточной деятельности эндокринной железы или полной ее утрате. Например, при сахарном диабете гормон инсулина вводят всю жизнь. Гормоны и гормональные препараты широко применяются для регулирования различных видов обмена и подавления патологических процессов, не имеющих прямого отношения к гормональной недостаточности.
Длительное введение гормонов в организм вызывает торможение функции соответствующей исполнительной эндокринной железы, что связано с угнетением стимулирующей функции гипофиза для данной железы. С учетом этого гормональные препараты отменяют не сразу, а постепенно, снижая его дозу; одновременно с этим вводят парентерально соответствующий тропный гормон гипофиза.
Препараты передней доли гипофиза
В передней доле гипофиза вырабатываются тропные гормоны. Они стимулируют соответствующие эндокринные железы (половые, надпочечники и др.).
Кортикотропин является стимулятором коры надпочечников и вызывает усиление биосинтеза и выделения в ток крови кортикостероидных гормонов, главным образом глюкокортикоидов (кортизон и др.), а также андрогенов. Лечебное действие кортикотропина осуществляется через действие глюкокортикоидов. Применяют кортикотропин при межуточно-гипофизарной недостаточности, а также при лечении ревматизма, инфекционных неспецифических полиартритов, различных аллергических и других заболеваний.
Гонадотропными гормонами называют факторы, содержащиеся в передней доле и стимулирующие функции мужских и женских половых желез. Гонадотропин хорионический применяют у женщин при нарушениях менструального цикла и бесплодии, у мужчин - при евнухоидизме, гипоплазии яичек, крипторхизме. Гонадотропин сывороточный применяют у женщин при эстрогенной недостаточности, а у мужчин - при олиго- и азооспермии. Пролактин способствует увеличению выделения молока молочными железами в послеродовом периоде. Тиротропин стимулирует функцию щитовидной железы и усиливает секрецию тиреоидных гормонов.
Препараты средней и задней доли гипофиза
Средняя доля гипофиза вырабатывает гормон интермедин. Он регулирует распределение пигмента в организме, поэтому его применяют в виде глазных капель для лечения заболеваний сетчатой оболочки глаза (пигментный ренит), в палочках и колбочках которой находится зрительный пигмент. Препарат повышает остроту зрения.
Задняя доля гипофиза вырабатывает три полипептидных гормона, которые непосредственно действуют на исполнительные органы. Окситоцин стимулирует периодические сокращения матки, преимущественно возбуждая ее -адренорецепторы. Вазопрессин вызывает спазм гладких мышц сосудов, возбуждая ее мускулатуру и повышая чувствительность -адренорецепторов. Антидиуретический гормон уменьшает выделение мочи с водой, увеличивая преимущественно обратное всасывание ее в извитых канальцах почки и регулируя водный обмен.
Из задней доли гипофиза получают три препарата: окситоцин, очищенный от других гормонов и белка, питуитрин в ампулах, содержащий все гормоны и максимально очищенный от белка; адиурекрин, представляющий сухой питуитрин. Окситоцин и питуитрин применяют в акушерстве.
Недостаточность антидиуретического гормона ведет к тяжелому заболеванию - несахарному диабету (мочеизнурению), основными симптомами которого являются полиурия (выделение большого количества воды с низким удельным весом) и жажда, обусловленные нарушением водного обмена. Для лечения его применяют питуитрин парентерально или адиурекрин для вдыхания в нос.
Инсулины
В поджелудочной железе имеются островки Лагнерганса, -клетками которых образуется гормон инсулин. Инсулин регулирует углеводный обмен: способствует проникновению глюкозы в клетки, усвоению ее клетками и превращению в гликоген. Обеспечивает клетки основным энергетическим материалом.
Применяют инсулин при сахарном диабете, общем упадке питания, при заболеваниях печени, желудочно-кишечного тракта, в психиатрической практике для вызывания гипогликемического шока. Прекращают шок внутривенным введением глюкозы.
При передозировке инсулина принимают внутрь глюкозу, гликоген, вводят подкожно адреналин, контраинсулярные гормоны: соматотропный, адренокортикотропный, тиреотропный, гормоны щитовидной железы, глюкокортикоиды.
Делятся инсулины по длительности действия:
- короткого действия (моносуинсулин)
- средней продолжительности действия (суспензия инсулина-семилонг)
- ультрапродолжительного действия (суспензия инсулина-ультралонг).
Синтетические сахароснижающие препараты делятся на 2 группы:
1. Производные сульфонилмочевины
а) I поколения (бутамид)
б) II поколения (глибенкламид, гликвидон)
2. Бигуаниды (глибутид)
Эти препараты принимают при инсулиннезависимых формах сахарного диабета.
Производные сульфонилмочевины стимулируют -клетки поджелудочной железы, способствуя выбросу эндогенного инсулина.
Бигуаниды угнетают глюконеогенез в печени и повышают периферическую утилизацию глюкозы, повышают чувствительность рецепторов к инсулину.
Паратиреоидин - препарат околощитовидной железы. При недостатке этого гормона развиваются судороги из-за снижения содержания кальция в крови. Применяют паратиреоидин при различных формах тетании, аллергических заболеваниях.
Препараты щитовидной железы
Гормон щитовидной железы повышает основной обмен и усиливает деятельность симпатического отдела центральной нервной системы. При гипофункции щитовидной железы развивается кретинизм, микседема, эндемический зоб.
Для лечебных целей применяют тироксин, тиреоидин. Препараты щитовидной железы вызывают усиление обмена за счет усиления процессов окисления, а также возбуждения симпатической системы.
Препараты, уменьшающие синтез гормона щитовидной железы
Гиперфункция щитовидной железы вызывает тиреотоксикоз (базедова болезнь). Для лечения гиперфункции щитовидной железы применяют антигормональные препараты.
Классификация:
1. Препараты, угнетающие клетки передней доли гипофиза, вырабатывающие тиреотропный гормон, который активирует деятельность щитовидной железы (дийодтирозин, калия йодид).
2. Препараты, угнетающие синтез гормонов в эпителии фолликулов щитовидной железы (мерказолил). Вызывает лейкопению, зобогенный эффект.
3. Препараты, препятствующие накоплению йода в щитовидной железе и за счет этого тормозят синтез гормона (калия перхлорат).
4. Препараты, разрушающие фолликулы щитовидной железы (радиоактивный йод - 131I).
Лекция 19
ГОРМОНЫ (II)
Гормоны коры надпочечников и их синтетические аналоги
Минералкортикоиды (альдостерон, дезоксикортикостерон) вызывают задержку в организме ионов натрия и воды с одновременным увеличением выделения калия почками. Вследствие этого увеличиваются гидрофильность тканей и их воспаление, повышается артериальное давление и улучшается работоспособность мышц. Применяют их при недостаточной функции надпочечников, мышечной слабости, гипотонии.
Глюкокортикоиды (гидрокортизон, кортизон) и их синтетические аналоги (преднизолон, дексаметазон, синафлан) влияют на углеводный и белковый обмен, увеличивая образование глюкозы, повышая обмен белков и активность некоторых ферментов. Глюкокортикоиды тормозят развитие лимфоидной и соединительной ткани, подавляют активность гиалуронидазы, уменьшают проницаемость капилляров, поэтому обладают противовоспалительной, антиаллергической и иммунодепрессивной активностью. Поэтому при приеме глюкокортикоидов наступает понижение иммунных защитных реакций организма против инфекций.
Применяют их при ревматизме, заболеваниях суставов, аллергических заболеваниях, кожных, коллагеновых болезнях. В основе этих болезней участвуют аутоиммунные механизмы, направленные на разрушение тканей и поддерживающие хронически текущее воспаление в результате образования активных продуктов реакции антиген+антитело. Одним из механизмов полезного действия глюкокортикоидов является подавление выработки антител в лимфоидной ткани, поэтому иммунодепрессивное действие их используют для предупреждения отторжения тканей и органов при пересадке органов. Применяют их также при болезни Аддисона и других формах недостаточности надпочечников, при шоке и коллапсе.
Побочные эффекты. Замедляя процессы регенерации, они ухудшают течение язвенной
болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, способствуют образованию изъязвлений на слизистых оболочках. Вследствие задержки натрия и воды образуются отеки, увеличивается масса тела, развивается гипертония, ожирение с появлением лунообразной формы лица (симптомы болезни Иценко-Кушинга). Глюкокортикоиды вызывают гипергликемию вплоть до развития сахарного диабета.
Женские половые гормоны и их синтетические аналоги
Яичники выделяют в кровь два основных вида гормонов: эстрогены (фолликулярные гормоны) и гестагены (гормоны желтого тела).
Циклическая функция яичника регулируется гипоталамусом и гипофизом с помощью гонадотропных гормонов: фолликулостимулирующий гормон передней доли гипофиза вызывает развитие фолликулов в яичнике и секрецию эстрогенов, лютеинизирующий гормон способствует овуляции, развитию желтого тела и секреции гестагенов. Гормоны яичников в свою очередь оказывают влияние на гипоталамус и гипофиз, изменяя выделение гонадотропных гормонов по принципу обратной связи.
Естественными эстрогенами, образующимися в фолликулах яичников, являются эстрон (фолликулин), эстрадиол и эстриол.
Эстрогены обеспечивают развитие женских половых органов, вторичных половых признаков и содействуют формированию женского телосложения. Они вызывают пролиферацию эндометрия, увеличивают объем и массу матки и повышают ее чувствительность к окситоцину.
Эстрон и другие эстрогенные препараты применяют при недостаточной функции яичников: аменорее, бесплодии, слабости родовой деятельности, при климактерических и послеклимактерических болезненных состояниях.
Эстрогенные препараты противопоказаны при опухолях у женщин (в возрасте моложе 60 лет), так как они содействуют их росту. У мужчин эстрогены уменьшают темп роста опухолей, особенно рака предстательной железы.
Антагонисты эстрогенов (кломифена цитрат, тамоксифен) применяют при бесплодии и раке молочной железы, раке яичников у женщин в возрасте моложе 60 лет, так как блокируют специфические эстрогенные рецепторы.
Гестагены
Гормоном желтого тела является прогестерон. Прогестерон вызывает переход слизистой оболочки матки в секреторную фазу, которая необходима для закрепления оплодотворенного яйца и развития плода. Он уменьшает возбудимость и сократимость матки. Обеспечивает развитие молочных желез и их подготовку к периоду кормления ребенка. Под влиянием прогестерона и его синтетических аналогов прекращаются созревание фолликулов и овуляции.
Прогестерон и его аналоги применяют при маточных кровотечениях, бесплодии, недонашивании беременности и нарушениях менструального цикла.
Антагонист гестагенов (RU-486) применяют для вызывания абортов, так как, блокируя гестагеновые рецепторы, предупреждает действие на них гестагенов и повышает чувствительность матки к окситоцину.
Пероральные противозачаточные средства
Они представляют собой комбинированные препараты, содержащий гестагенный и эстрогенный компоненты в небольших количествах, причем дозы гестагена в 10-50 раз превосходят дозы эстрогена.
Классификация: 1) монофазные гестаген-эстрогенные препараты (овидон, ригевидон); 2) двух- и трехфазные гестаген-эстрогенные препараты (антеовин, тризистон, три-регол); 3) моногормональные гестагенные препараты (континуин); посткоитальные препараты, содержащие прогестины (постинор).
Действие гормональных контрацептивов основано на том, что гестагены подавляют овуляцию в связи с угнетающим влиянием на гонадотропную функцию гипофиза (уменьшается продукция лютеинизирующего, а также фолликулостимулирующего гормонов, необходимых для наступления овуляции). В результате яйцеклетка не созревает и оплодотворения не происходит. Под влиянием контрацептива тормозится также нормальное течение секреторной фазы менструального цикла, так что слизистая оболочка матки становится неспособной имплантировать оплодотворенную яйцеклетку. Гестагены, кроме того, повышают вязкость слизи шеечного канала матки, что затрудняет проходимость ее для сперматозоидов. Кроме того, изменяется химизм влагалища.
Препараты мужских половых гормонов
В семенниках вырабатывается мужской гормон тестостерон. Активностью мужского полового гормона обладают синтетический стероид метилтестостерон и др. Андрогенные гормоны и синтетические препараты (метилтестостерон) с андрогенным действием вызывают развитие половых органов и вторичных половых признаков у мужчин, содействуют формированию мужского телосложения.
Назначаются при недостаточной функции половых желез (половое недоразвитие, кастрация, мужской климактерий, атрофия скелетных мышц, ожирение).
Андрогенные гормональные препараты применяют у женщин при некоторых видах маточных кровотечений, раке яичника, молочной железы и других органов. Андрогены, являясь антагонистами эстрогенов, уменьшают их стимулирующее влияние на слизистую оболочку матки и рост опухолей.
Андрогенные препараты у мужчин могут вызвать повышенное половое возбуждение, задержку солей и воды в организме, а у женщин - явления маскулинизации (рост волос на лице и теле, прекращение менструаций, огрубение голоса).
Антагонисты андрогенов (флутамид, ципротерон) применяют при раке предстательной железы у мужчин в возрасте моложе 60 лет, так как блокируют специфические андрогенные рецепторы.
Анаболические стероидные препараты
Под анаболизмом понимают усвоение и превращение (ассимиляцию) различных пищевых веществ в составные части клеток и тканей. Анаболической активностью обладают андрогенные (мужские) гормоны и их синтетические аналоги. Однако применение их у женщин вызывает маскулинизацию. В связи с этим были синтезированы стероиды, близкие по строению к мужским половым гормонам и вызывающие анаболический эффект, но оказывающее минимальное мускулинизирующее действие.
В настоящее время выпускают много стероидов анаболического действия (метиландростенолон, ретаболил). Все они оказывают стимулирующее влияние на синтез белка в организме и задерживают в организме кальций, серу, фосфор, необходимые для анаболических процессов. Они способствуют формированию костной мозоли и фиксации кальция в костях.
Назначаются при кахексии (похудании) различного происхождения, при выздоровлении после тяжелых травм, ожогов, инфекционных заболеваний, а также для ускорения срастания переломов, остеопорозе (уменьшении кальция в костях), при излишней трате белков организмом.
Лекция 20
ВИТАМИНЫ
Витамины являются незаменимыми и необходимыми веществами для жизни организмов. Они входят в состав коферментов, которые обеспечивают или функцию ткани или построение ее структур. Витамины поступают в организм с растительной и животной пищей. Часть витаминов (группа В) синтезируется бактериями кишечника, отдельные витамины синтезируются в организме из своих предшественников (витамины А, D).
Болезни, причиной которых является отсутствие одного или нескольких витаминов в организме, называют авитаминозами.
Витаминные препараты применяют по принципу заместительной терапии для лечения авитаминозов и гиповитаминозов, а также при лечении других заболеваний.
Витамины делят на 2 группы: жирорастворимые (A, D, E, K) и водорастворимые (B, C, P, U и др.).
Жирорастворимые витамины
Витамин А обеспечивает нормальное зрение вечером и ночью, сохраняет нормальное состояние эпителия, повышает устойчивость организма к инфекциям. Препараты витамина А (ретинола ацетат, ретинола пальмитат, рыбий жир) применяют для лечения ожогов, язв и отморожений. При передозировке развиваются явления острой интоксикации (недомогание, головная боль, повышение температуры).
Витамин D является противорахитическим витамином. Он способствует отложению кальция и фосфора в растущие кости. В больших количествах наряду с витамином А содержится в печени тресковых рыб и в продуктах животного происхождения. Образуется в организме из провитаминов под влиянием ультрафиолетового облучения.
При больших дозах витамина D развиваются явления интоксикации с увеличением содержания кальция в крови и моче. Происходит отложение кальция в кровеносных сосудах, особенно в почечных клубочках. токсическое действие витамина D ослабляется витамином А.
Препарат - эргокальциферол.
Витамин Е оказывает многообразное действие на организм. Важен для протекания нормальной беременности. При недостаточности витамина Е может наступить гибель плода. Он обладает антиоксидантными свойствами. Токоферолы содержатся в зеленых частях растений. Для медицинских целей применяют токоферола ацетат, облепиховое масло. Токоферола ацетат назначают при мышечных дистрофиях, миокардиодистрофии, заболеваниях печени, нарушении функции половых желез у мужчин, при нарушениях менструального цикла, угрозе прерывания беременности, при кожных заболеваниях и других заболеваниях, в основе которых лежат дистрофические изменения. Облепиховое масло применяют для лечения язв, эрозий шейки матки.
Витамин К ускоряет свертывание крови, обеспечивая выработку в печени одного из факторов коагуляции - белка протромбина, который является предшественником фермента тромбина.
Водорастворимые витамины
Витамин С (аскорбиновая кислота) предохраняет организм от заболевания цингой. Принимает участие в регулировании окислительно-восстановительных процессов. Она участвует в синтезе коллагена и проколлагена, который является составной частью межклеточного вещества, в синтезе стероидных гормонов, а также обеспечивает нормальную проницаемость капилляров и регенерацию тканей. Назначают аскорбиновую кислоту при склонности к кровотечениям и как общеукрепляющее средство.
Витамин Р уменьшает проницаемость капилляров и является синергистом витамина С. Витамин Р угнетает гиалуронидазу и тем самым стабилизирует межклеточное вещество. Применяют при кровоточивости различного происхождения. Препараты витамина Р (рутин, кверцетин) применяют при аллергии, слабости мышц.
Витамин В1 в организме фосфорилируется с присоединением двух остатков фосфорной кислоты и становится коферментом декарбоксилазы пировиноградной кислоты. Фосфорилированная форма тиамина выпускается под названием кокарбоксилазы.
Недостаток витамина В1 приводит к нарушению углеводного обмена с накоплением в тканях молочной и пировиноградной кислот. Вследствие этого нарушается функция нервной системы и сердечной деятельности. Обладает антихолинэстеразной активностью.
Применяют препараты витамина В1 (тиамина бромид, тиамина хлорид, дрожжи пивные очищенные сухие) при недостаточности витамина В1, а также при невритах, периферических параличах, болезнях печени, атонии кишечника.
Кокарбоксилазу применяют при ацидозе различного происхождения, сердечных заболеваниях.
Витамин В2 (рибофлавин) участвует в процессах обмена углеводов, белка и жиров. Поддерживает нормальную зрительную функцию и синтез гемоглобина. При недостатке витамина В2 происходит нарушение сумеречного зрения, как и при недостатке витамина А. Характерными симптомами являются болезненность в углах рта с образованием корочек, конъюнктивит, шелушение кожи. Применяют рибофлавин при зудящих дерматозах, заболевании глаз, упадке питания.
Витамин РР (никотиновая кислота, никотинамид) является антипеллагрическим веществом. Для пеллагры характерны деменция (слабоумие), дерматит, диарея (понос), дистрофия. Витамин РР улучшает углеводный обмен, способствует заживлению язв и ран. Применяют при желудочно-кишечных заболеваниях, хронических колитах, поносах, при заболеваниях печени.
Никотиновая кислота обладает способностью расширять кровеносные сосуды, применяется при спазмах сосудов и при гипертонической болезни. Она благоприятно влияет на липидный обмен и способствует снижению уровня холестерина.
Никотинамид не вызывает угнетения сосудодвигательного центра, поэтому в качестве сосудорасширяющего средства не применяют.
Кальция пантотенат (витамин В5) участвует в синтезе ацетилхолина и кортикостероидов, в обмене углеводов и жиров, а также в обезвреживании некоторых токсических веществ путем их ацетилирования. С лечебными целями применяют кальциевую соль пантотеновой кислоты при различных нарушениях обменных процессов, заболеваниях нервной системы, дыхательных путей, кожи, слизистых оболочек, для устранения послеоперационной атонии кишечника.
Витамин В6 (пиридоксин) участвует в обмене аминокислот. При недостатке В6 наступает задержка роста, судороги, раздражительность, конъюнктивит, стоматит, дерматит. Применяют при заболеваниях нервной системы, пеллагре, кожных заболеваниях, уменьшает токсические явления противотуберкулезных средств.
Кальция пангамат (витамин В15) благоприятно влияет на обмен веществ. Применяют в комплексном лечении атеросклероза, коронарной недостаточности, алкоголизма, кожных заболеваниях. Его положительный эффект связывают с повышением усвоения кислорода, увеличением содержания гликогена в мышцах и печени, улучшением липидного обмена.
СОЛИ НАТРИЯ, КАЛИЯ, КАЛЬЦИЯ, МАГНИЯ
Катионы натрия, калия и кальция необходимы для жизни и деятельности клеток. Натрий находится главным образом на поверхности клеток, а калий - внутри их. Кальций находится внутри и снаружи клеток.
Ионы натрия и хлора, содержащиеся в крови и тканевых жидкостях организма, обеспечивает постоянство осмотического давления крови. При дефиците натрия хлорида, когда усиливается его выделение из организма (длительный сильный понос, неукротимая рвота, обширные ожоги), наблюдается сгущение крови. Натрия хлорид в виде изотонического раствора применяют в качестве дезинтоксикационного средства, для растворения лекарственных веществ, гипертонические растворы применяют наружно в виде компрессов и примочек для лечения гнойных ран. Натрия гидрокарбонат применяют как антацидное средство.
Кальций является химическим посредником между процессом возбуждения и актом мышечного сокращения. При уменьшении содержания кальция в крови наступают судороги. Хлористый кальций и другие соли кальция (кальция глюконат) применяют при недостаточности функции паращитовидных желез, кровотечениях, аллергических состояниях и при воспалительных заболеваниях, когда необходимо вызвать уплотнение межклеточного вещества.
Калий (калия хлорид, панангин, аспаркам) вводят при нарушениях сердечного ритма, вызванных передозировкой сердечных гликозидов, при назначении диуретиков, глюкокортикоидов, при рвоте, поносе и других случаях, когда имеется недостаток калия в крови и клетках.
Ионы магния являются антагонистами ионов кальция. Применяют при передозировке солей кальция (аспаркам). Окись магния применяют как антацидное средство.
Лекция 21
ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА
Классификация противомикробных средств:
I. Дезинфицирующие средства (для уничтожения микроорганизмов, находящихся в окружающей среде)
II. Антисептики (для борьбы с микроорганизмами, находящимися на поверхности кожи и слизистых)
III. Химиотерапевтические препараты (для борьбы с микроорганизмами, находящимися во внутренних средах организма).
I. Дезинфицирующие средства применяют для уничтожения микроорганизмов, находящихся во внешней среде. К ним относят лекарственные препараты, в основном, денатурирующие белки, действующие неизбирательно на клетки макро- и микроорганизмов и поэтому высокотоксичные для человека.
II. Антисептики предназначены для борьбы с микроорганизмами, находящимися на поверхности кожи и слизистых оболочек. Их применяют наружно. Это большая группа лекарственных препаратов с различными механизмами противомикробного действия. В качестве антисептиков могут быть использованы и препараты из других групп, обладающие противомикробными свойствами: антибиотики, сульфаниламиды, оксихинолины, нитрофураны, некоторые органические кислоты.
Антисептики и дезинфицирующие средства в зависимости от концентрации обеспечивают бактериостатический или бактерицидный эффект. Бактерицидный эффект связан с общим разрушающим действием веществ на клетку и, в первую очередь, с угнетением деятельности микробных дегидраз. При бактериостатическом эффекте поражаются процессы, ведущие к размножению микроорганизмов. Этот эффект может быть результатом нарушения в цепи последовательных событий: ДНК-РНК-рибосомы-белок. Одни и те же препараты в зависимости от концентрации могут быть использованы и как дезинфицирущие, и как антисептические.
Классификация антисептиков и дезинфицирующих средств:
1. Галогены и галогенсодержащие соединения (хлорамин, пантоцид, йодоформ, йодинол). Хлор образует в воде хлорноватистую кислоту, которая легко проникает в микробную клетку и парализует ферменты. Хлорамин применяют для обработки рук. Йод и его препараты применяют для обработки ран, обеззараживания кожи и как противогрибковое средство.
2. Окислители (раствор перекиси водорода, калия перманганат). Разрушают все органические вещества. Перекись водорода может вызвать самораспространяющуюся цепную реакцию окисления за счет выделения атомарного кислорода. Молекулярный кислород очищает рану механически.
3. Кислоты и щелочи (кислота салициловая, кислота борная). Оказывают местное раздражающее и прижигающее действие.
4. Альдегиды (раствор формальдегида, гексаметилентетрамин). Взаимодействуют с аминогруппами белков и нарушают их функцию во всех ферментах.
5. Спирты (этиловый спирт).
6. Соли тяжелых металлов (ртути окись желтая, протаргол, колларгол, цинка сульфат, пластырь свинцовый).
В зависимости от концентрации и свойств катиона они дают местный вяжущий, раздражающий и прижигающий эффект. Антимикробный эффект соединений тяжелых металлов зависит от торможения ими ферментов, содержащих сульфгидрильные группы, а также от образования с белками альбуминатов. Вяжущее влияние на ткани зависит от образования альбуминатов на поверхности тканей и наступает от применения малых концентраций. Раздражающее действие связано с глубоким проникновением веществ в межклеточные пространства вплоть до окончания чувствительных нервов. Прижигающий эффект обусловливается большими концентрациями веществ и является следствием гибели клеток.
7. Фенолы (фенол, резорцин, ваготил). Фенол применяют для дезинфекции инструментов, белья и предметов больничного обихода.
8. Красители (метиленовый синий, бриллиантовый зеленый, этакридина лактат). Соединяясь с белком или мукополисахаридами бактериальной клетки, приводят к развитию бактериостатического эффекта, а в более высоких концентрациях - бактерицидного.
9. Детергенты (мыло зеленое). Обладают эмульгирующими и пенообразующими свойствами, поэтому находят широкое применение в качестве моющих средств.
10. Дегти, смолы, продукты переработки нефти, минеральные масла, синтетические бальзамы, препараты, содержащие серу (деготь березовый, ихтиол, парафин твердый, цигерол). Оказывают слабое антисептическое и противовоспалительное действие. Деготь березовый оказывает дезинфицирующее, инсектицидное и местнораздражающее действие.
11. Разные противомикробные и противопаразитарные препараты природного происхождения (натрия уснинат, сангвиритрин, лизоцим, аллилчеп). Обладают бактерицидным, фунгицидным и противоцистодозным эффектами.
III. Химиотерапевтические препараты
1. Антибиотики
2. Синтетические противомикробные средства
а) сульфаниламиды
б) нитрофураны
в) производные 8-оксихинолина
г) производные нафтиридина. Хинолоны. Фторхинолоны
д) производные хиноксалина.
е) производные нитроимидазола.
Около 1/3 всех госпитализированных больных получают антибиотики и при этом, по данным ряда авторов, половина из них лечится неадекватно.
Принципы химиотерапии:
1. Прежде всего необходимо решить вопрос о необходимости проведения химиотерапии. Как правило, при острых инфекциях требуется лечение, а при хронических оно необязательно (например, хронический абсцесс или остеомиелит с трудом поддаются воздействию химиопрепаратов, хотя прикрытие ими важно при хирургическом вмешательстве). Даже при некоторых острых инфекциях, например при гастроэнтерите, предпочтительнее иногда проводить только симптоматическое лечение.
2. Диагноз должен быть установлен как можно точнее, что помогает установить очаг инфекции и возбудителя. Необходимо по возможности перед началом антибактериального лечения провести бактериологическое исследование.
При выявлении возбудителя инфекционного заболевания и его чувствительности к антибиотикам предпочтительно применение препаратов узкого спектра действия. Антибиотики же широкого спектра назначают при тяжелом течении заболевания, до получения результатов исследования антибиотикограммы и при смешанной инфекции.
3. Лечить как можно раньше, когда микроорганизмы активны размножаются. Удалить все, что мешает лечению (например, гной; барьеры, препятствующие проникновению лекарства).
4. Выбор препарата. Для обеспечения этиотропной терапии необходимо учитывать чувствительность микроорганизмов к лекарству. Природная чувствительность к ним обусловлена биологическими свойствами микроорганизмов, механизмом действия химиотерапевтических средств и другими факторами.
Определить наличие противопоказаний к препарату. Учитывать также возрастные аспекты (например, назначение тетрациклинов растущим детям приводит к изменению окраски зубов, нарушению развития костного скелета; снижение с возрастом функции почек обусловливает накопление аминогликозидов при их приеме у пожилых людей с последующим развитием токсических реакций). Антибиотики группы тетрациклина, стрептомицина и аминогликозиды вызывают повреждение плода. Необходимо также собрать анамнез о возможных аллергических реакциях.
5. Создание и поддержание действующей концентрации (определение пути введения, ударной дозы, ритма введения). Применение недостаточных доз препаратов может привести к селекции устойчивых к ним штаммов микробов. Кроме того, так как большинство химиотерапевтических препаратов выводится почками или метаболизируется печенью, доза конкретных препаратов должна выбираться в зависимости от степени поражения этих органов и наличия печеночной или почечной недостаточности. Терапевтическая концентрация вещества в крови не всегда может обеспечить достаточное проникновение его в пораженный очаг. В этих случаях вводят вещество непосредственно в очаг инфекционного поражения. Препараты назначают между приемами пищи или, по крайней мере, за час до еды.
6. Комбинировать препараты для снижения устойчивости микроорганизмов к химиотерапии. Однако комбинации должны быть рациональными. Комбинировать либо два бактериостатических, либо два бактерицидных средства. 3 опасности комбинированного лечения: 1) ложное чувство безопасности, отрицательно влияющее на установление точного диагноза; 2) подавление обычной флоры и увеличение риска оппортунистических инфекций, вызванных устойчивыми микроорганизмами; 3) увеличение частоты и разнообразия побочных эффектов.
7. Выдержать курс лечения, долечить больного. Продолжать лечение до достижения очевидного выздоровления больного, затем еще примерно в течение 3 дней (при некоторых инфекциях более длительное время) для того, чтобы избежать рецидива заболевания. При инфекциях мочевыводящих путей, например, необходимо делать лабораторные, биохимические исследования для подтверждения излечения. Для лечения большинства инфекционных заболеваний химиотерапевтические средства назначают в течении от 1 недели до нескольких месяцев (противосифилитические, противотуберкулезные).
8. При применении химиотерапевтических средств, обладающих широким спектром антимикробного действия, подавляется рост сапрофитной флоры слизистых оболочек, которая в норме является антагонистичной грибам, что приводит к кандидомикозам. Для предупреждения кандидоза назначают нистатин или леворин.
9. Повышение защитных сил организма (применение витаминов (особенно группы В), общеукрепляющей терапии, иммуностимуляторов, необходима диета с большим содержанием белков).
Основные проблемы, связанные с применением химиотерапевтических препаратов:
1. Устойчивость, в том числе и перекрестная (необходимо комбинировать препараты и время от времени заменять их). Устойчивость может быть видовая, а может быть приобретенная.
2. Дисбактериоз из-за широкого спектра действия и угнетения сапрофитной микрофлоры (необходимо применять противогрибковые препараты).
3. Аллергические реакции, так как химиотерапевтические препараты или продукты их метаболизма легче вступают в прочную (ковалентную) связь с белками крови и клеток и образуют антигенный комплекс (необходимо делать аллергические пробы, изучать анамнез).
Классификация побочных эффектов химиотерапевтических средств:
1. Аллергические (анафилактический шок, крапивница, отек Квинке, дерматит и др.).
2. Токсические (поражение печени, почек, агранулоцитоз, тератогенность, нейротоксичность и др.).
3. Биологические (дисбактериоз и др.).
Лекция 22
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ
Классификация:
I. Сульфаниламиды, используемые при системных инфекциях.
1. Короткого действия (стрептоцид, этазол, сульфадимезин, норсульфазол, сульфацил, фталазол). Действуют 3-6 часов. Применяются при ангине, трахоме, отите, воспалении легких, пиелонефрите, цистите.
2. Средней продолжительности действия (сульфазин, сульфаметоксазол). Действуют 6- 8 часов.
3. Длительного действия (сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфапиридизин). Действуют 12 часов.
4. Сверхдлительного действия (сульфален (келфизин)). Действуют до 24 часов. Лучше проникают в ткани головного мозга.
5. Комбинированные препараты (бисептол, потисептил, сульфатон). Наиболее эффективные препараты, так как содержат триметоприм, угнетающий фермент дегидрофолатредуктазу. обладают бактерицидным действием. Применяются при бронхитах, трахеитах, заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Действуют 6- 8 часов.
II. Используемые при инфекциях желудочно-кишечного тракта (фталазол, сульгин, фтазин, салазосульфапиридин, салазосульфадиметоксин).
III. Используемые при инфекциях мочевыводящих путей (уросульфан, сульфадиметоксин, сульфален).
IV. Используемые в глазной практике (сульфацил натрия, сульфапиридазин натрия).
Механизм бактериостатического действия: угнетение у микробов фермента, синтезирующего фолиевую кислоту, которая является для микроорганизмов фактором роста и размножения. Под влиянием сульфаниламидов тормозится включение пара-аминобензойной кислоты в молекулу фолиевой кислоты. Сульфаниламиды включаются в фолиевую кислоту и блокируют синтез пуринов и пиримидинов, необходимых для построения ДНК и РНК, без которых невозможны размножение микробов и синтез ферментных и структурных белков. Действие проявляется, если концентрация сульфаниламидов не менее чем в 300 раз превзойдет концентрацию парааминобензойной кислоты. Поэтому необходимы ударные дозы препаратов. Необходимо поддерживать действующую концентрацию препаратов. Необходимо одновременно с назначением препаратов принимать до 3 л жидкости в сутки, особенно щелочного раствора. Это необходимо для увеличения растворимости сульфаниламидов и для предупреждения выпадения кристаллов и образования камней в почках. Необходимо назначать вместе с ними витамины группы В.
Они эффективны при заболеваниях, вызванных грамположительными микроорганизмами: стрептококком, стафилококком. Угнетают грамотрицательную флору: кишечную палочку, дизентерийные бактерии, крупные вирусы.
Побочные эффекты: аллергические реакции, лейкопения, диспепсия, дисбактериоз.
Нитрофураны
Препараты: фурацилин, фуразолидон, фурагин, фурадонин.
Механизм действия: под влиянием микроорганизмов, обладающих редуктазами, нитрогруппа в организме способна превратиться в аминогруппу, которая, в свою очередь, способна нарушать окислительно-восстановительные процессы в микробной клетке, необратимо блокировать НАДН, цикл трикарбоновых кислот и ряд других биохимических процессов. В результате названных процессов нарушается функция цитоплазматической мембраны и возникает бактерицидный эффект. Кроме того, как сами нитрофураны, так и их восстановленные метаболиты, могут образовывать комплексы с нуклеиновыми кислотами, что приводит к ингибированию синтеза ряда белков, т.е. имеет место бактериостатическое действие.
Отличительной чертой нитрофуранов является то, что они не нарушают иммунную защиту, а напротив, несколько повышают сопротивляемость организма к инфекции. Нитрофураны подавляют продукцию микроорганизмами токсинов, поэтому могут быстро устранить явления токсикоза. Под влиянием названных препаратов микробы теряют способность вырабатывать антифаги и теряют устойчивость к фагоцитозу. Тип действия зависит от концентрации препарата и вида микроорганизмов.
Нитрофураны эффективны в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (стафилококков, стрептококков, пневмококков, менингококков, шигелл, сальмонелл, анаэробов и др.), а также трихомонад, лямблий, спирохет, некоторых хламидий.
Привыкания микроорганизмов к нитрофуранам практически не происходит. Иногда нитрофураны вызывают нарушение функции органов дыхания.
Фурадонин и фурагин особенно действенны при инфекционных заболеваниях мочевых путей. Фурацилин применяют в хирургической, гинекологической практике для промывания инфицированных ран и гнойных полостей. Фуразолидон наиболее эффективен против грамотрицательных микробов, а также простейших: трихомонад и лямблий. Слабо влияет на возбудителей гнойной и газовой инфекции. Применяют при дизентерии, паратифе, пищевых сальмонеллезных токсикоинфекциях, лямблиозе, а также для лечения трихомонадных кольпитов и уретритов.
Производные 8-оксихинолина
Обладают антибактериальной, антипаразитарной и противогрибковой активностью.
Делятся на 2 группы:
1. Хорошо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта (нитроксалин (5-НОК)).
2. Плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта (интестопан, энтеросептол, мексаформ (энтеросептол + фанхион - соединение, обладающее противомикробным и амебоцидным действием + М-холинолитик и спазмолитик оксифенония бромид), мексаза (энтеросептол + фанхион + ферментный препарат бромелин + панкреатин), хиниофон).
Механизм действия: они подавляют активность грамотрицательных бактерий, амеб и некоторых грибов, образуя комплексы с ионами металлов, необходимыми для активации ферментных систем микроорганизмов. Их противомикробная активность снижается в присутствии Со, поэтому нельзя вместе с ними применять цианокобаламин.
Применяются при заболеваниях мочевыделительных путей (хорошо всасывающиеся), желудочно-кишечного тракта (плохо всасывающиеся), при бродильных процессах в кишечнике.
Интестопан (в меньшей степени) и энтеросептол при амебной дизентерии могут всосаться и оказать токсическое действие на нервную систему.
Производные нафтиридина. Хинолоны. Фторхинолоны
Производные нафтиридина и 4-оксохинолины являются, по сравнению с производными 8-оксихинолина препаратами II поколения.
Производное нафтиридина (кислота налидиксовая (неграм)) эффективна при инфекция мочевыводящих путей. В основе ее противомикробного действия лежит способность связывать ионы двухвалентного железа, необходимые для активации ферментных систем микроорганизмов. Побочные эффекты: диспепсия, боль в эпигастрии. При применении налидиксовой кислоты может возникнуть головокружение, тошнота, рвота, а также кожные и аллергические реакции.
4-оксохинолины (оксолиниевая кислота (грамурин), пипемидиновая и пиромидиновая кислоты) особенно эффективны для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Наиболее чувствительна к ним кишечная палочка, протей и клебсиеллы. Механизм действия: угнетение активности клеточных ферментов микроорганизмов. Применяют преимущественно при инфекциях мочевых путей.
Наиболее активными из хинолонов являются фторхинолоны (перфлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин (ципробай), офлоксацин (таривид)). По сравнению с нафтиридинами эти соединения обладают более широким спектром действия. Эти препараты ингибируют фермент ДНК-гиразу, содержащуюся в бактериальных клетках. Антибактериальная активность хинолонов обусловлена также действием на РНК бактерий и синтез бактериальных белков, на стабильность мембран и на другие жизненные процессы бактериальных клеток.
Основные показания: инфекции мочевых путей; осложненные инфекции дыхательных путей (при грамотрицательной флоре); инфекции, вызванные сальмонеллами и шигеллами; остеомиелиты; простатиты.
При применении фторхинолонов иногда отмечаются расстройства функции ЖКТ, аллергические реакции.
Производные хиноксолина
Препараты этой группы высокоэффективны при острых бактериальных инфекциях. Хиноксидин и диоксидин (нарушают белковый обмен микробной клетки) эффективны при инфекциях, вызванных вульгарным протеем, синегнойной палочкой, палочкой дизентерии и палочкой клебсиеллы, сальмонеллами, стафилококками, стрептококками, патогенными анаэробами (в том числе возбудителями газовой гангрены).
Нитроимидазолы
Производные нитроимидазола (метронидазол (трихопол, клион, флагил, метрогил и др.) и тинидазол (фасижин)) - препараты, обладающие антипротозойным действием; к ним чувствительны трихомонады, лямблии, кишечные амебы, некоторые лейшмании. Кроме того, они являются одним из наиболее эффективных средств для лечения инфекций, вызванных анаэробными бактериями. Нитроимидазолы легко проникают внутрь микроорганизмов, где их нитрогруппа под влиянием нитроредуктаз восстанавливается. В результате такой биотрансформации образуются высокотоксичные метаболиты, повреждающие бактериальную ДНК. Аэробные микроорганизмы не имеют нитроредуктаз, восстанавливающих нитроимидазолы, и к ним мало чувствительны.
После приема внутрь нитроимидазолы хорошо всасываются, легко проникают во все ткани и жидкости организма, включая мозг, ликвор, кости, желчь, очаги воспаления и некроза.
Метронидазол и тинидазол применяют для лечения трихомонадоза, лямлиоза, амебиаза, кожного лейшманиоза, заболеваний, вызванных анаэробными микроорганизмами (некротизирующий энтероколит, эндокардит, болезнь Крона, менингит и др.), а также инфекционных процессов, обусловленных смешанной микрофлорой.
Нитроимидазолы - низкотоксичные препараты, но иногда при их применении отмечают потерю аппетита, тошноту, рвоту, диарею, кожные сыпи, полиурию, дизурию, нарушения функции печени и ЦНС, лейкопению, отеки, изменения на ЭКГ.
Лекция 23
АНТИБИОТИКИ
Антибиоз - это явление антагонизма, при котором один микробный вид подавляет жизнь других видов. В основе антибиоза лежит образование микробами веществ, которые оказывают губительное влияние на другие микробные виды. Такие вещества назвали антибиотиками.
Антибиотики делятся на несколько групп:
1. Антибиотики, тормозящие биосинтез клеточной стенки микробов (пенициллины, циклосерин, цефалоспорины и др.)
2. Антибиотики, повышающие проницаемость плазматической мембраны микроорганизмов (полимиксины, противогрибковые антибиотики)
3. Антибиотики, нарушающие синтез белка (тетрациклины, левомицетин, стрептомицины, макролиды, аминогликизиды).
Обеспечивают бактериостатический эффект.
Пенициллины
Классификация:
1. Биосинтетические (бензилпенициллина натриевая соль, феноксиметилпенициллин, бициллин-5).
2. Полусинтетические (пенициллин, ампициллин).
Эффективны в отношении грамположительных бактерий (стрептококки, стафилококки и др.), гонококков. Имеют умеренной широты спектр антимикробного действия. Пенициллины угнетают синтез образование клеточной стенки у бактерий, находящихся в фазе роста, так как образуют с соответствующим ферментом прочную ковалентную связь и прекращает синтез N-ацетилмурамовой кислоты, которая входит в состав мукопептида, являющего главной структурой клеточной стенки бактерий.
При недостаточных концентрациях пенициллина у бактерий, чувствительных к нему, вырабатывается устойчивость, в механизме устойчивости имеет значение образование у бактерий фермента пенициллиназы (-лактамазы), которая разрушает молекулу пенициллина.
Натриевая (или калиевая) соль бензилпенициллина при введении внутрь разрушается и теряет свою активность. Ее вводят внутримышечно.
Феноксиметилпенициллин можно принимать внутрь не разрушается при приеме внутрь, но не устойчив по отношению к пенициллиназе.
Бициллин-5 действует длительно, поэтому его назначают 1 раз в 4 недели, в отличие от бензилпенициллина, который назначают 6 раз в сутки. Применяют для профилактики рецидивов ревматизма.
Полусинтетические пенициллины по сравнению с пенициллинами имеют ряд преимуществ. Некоторые из них устойчивы к пенициллиназе, другие обладают более широким спектром действия (ампициллин).
Оксациллин устойчив в слабокислой среде и его можно применять внутрь, устойчив к пенициллиназе.
Ампициллин имеет более широкий спектр действия, чем остальные пенициллины. Угнетает грамположительные и грамотрицательные бактерии, эффективен при инфекциях мочевых и желчных путей, при брюшном тифе и др.
Цефалоспорины
Устойчивы к -лактамазе (стафилококкам), имеют более широкий спектр действия и меньшую токсичность по отношению к пенициллинам.
Делятся на: 1) цефалоспорины I поколения (цефалоридин), 2) цефалоспорины II поколения (цефуроксим), 3) цефалоридины III поколения (цефотаксим).
Проявляют бактерицидное действие. Механизм этого связан с повреждением клеточной мембраны бактерий, находящихся в стадии размножения, что обусловлено специфических ингибированием ферментов клеточных мембран.
Препараты III поколения обладают широким спектром действия, действуют на микроорганизмы, устойчивые к пенициллинам и другим противомикробным средствам, в том числе и к цефалоспоринам I и II поколения.
Антибиотики-макролиды (эритромицин, олеандомицин)
Макролиды обладают спектром действия, близким к пенициллинам. Макролиды способны подавлять размножение микроорганизмов, устойчивых к пенициллину. Относятся к резервным антибиотикам. Макролиды тормозят синтез белка в растущих микробных клетках. Обладают бактериостатическим действием. Реже вызывают побочные эффекты.
Тетрациклины
Обладают широким спектром антимикробного действия: активны против грамположительных, грамотрицательных бактерий и крупных вирусов. Эффективны при заболеваниях, вызванных микробами, устойчивыми к пенициллинам, при холере.
Тетрациклины способны прочно связываться с кальцием, вызывая желтую окраску зубов и прочно связываются с белками, поэтому их применяют за час до еды и запивают крахмальной слизью.
Механизм бактериостатического действия тетрациклинов сводится к торможению синтеза белка, необходимого для образования новых микробов. Однако первоначальное звено механизма их действия может состоять в образовании хелатных соединений с ионами металлов, которые выполняют роль кофакторов ферментов.
Устойчивость микроорганизмов к одному препарату переносится на всю группу. При приеме тетрациклинов могут возникнуть расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта и аллергические реакции, фотосенсибилизация, кандидомикозы (поэтому нужно их применять с нистатином, аскорбиновой кислотой и витаминами группы В).
Доксициклин (полусинтетическое производное тетрациклина) обладает более длительным действием чем тетрациклина гидрохлорид.
Стрептомицины (стрептомицина сульфат, стрептомицина хлоркальциевый комплекс, стрептомицина дисульфат)
Имеют широкий спектр антимикробной активности. Бактериостатическое действие стрептомицинов проявляется на размножающихся микробах. Они вызывают торможение синтеза белка и нуклеиновых кислот, необходимых для образования новых клеток. Действуют на рибосомы, нарушая нормальную функцию РНК. Плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому внутрь их назначают только для лечения желудочно-кишечных заболеваний. Применяются для лечения чумы, бруцеллеза, туберкулеза. и др.
Могут вызывать аллергические реакции, поражение слухового нерва и почек.
Аминогликозиды (канамицин, мономицин и гентамицин)
Обладают широким спектром антимикробного действия и могут оказывать бактерицидное действие. Применяют против штаммов микроорганизмов, устойчивых к другим антибиотикам. Однако оказывают токсическое влияние на центральную нервную систему и почки. Не применяются при неврите слухового нерва.
Левомицетины
Применяют для лечения брюшного тифа, дизентерии, сыпного тифа, воспаления легких и др.
Левомицетин фиксируется на рибосомах клетки и препятствует функции РНК по сборке аминокислот в боковые цепи. В результате уменьшается синтез ферментных и структурных белков.
Может вызвать угнетение кроветворения, кандидомикозы, диспепсические расстройства.
Антибиотики разных групп
Полимиксины плохо всасываются, применяются только наружно и внутрь при заболеваниях желудочно кишечного тракта. Эффективны против синегнойной палочки.
Линкомицин оказывает антибактериальное действие на палочки дифтерии, некоторых анаэробов и микробов, устойчивых к другим антибиотикам. Противопоказан при тяжелых заболеваниях печени и почек.
Лекция 24
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА
Химиотерапевтические средства, применяемые для лечения туберкулеза, используются для консервативного лечения, для подготовки к операции, с целью профилактики у лиц, находящихся в контакте с больными туберкулезом открытой формы.
Лечение туберкулеза комплексное:
1. Консервативное
2. Хирургическое
3. Санаторно-курортное.
Особенностью химиотерапии туберкулеза являются длительность и систематичность лечения. Это связано с
1. морфологической особенностью возбудителя
2. очага, где локализуются микобактерии туберкулеза (миколовая и фтионовая кислоты, находящиеся в оболочке и предохраняющие микроб от действия вредных факторов).
3. палочка быстро приспосабливается (через 2-3 месяца)
4. выражены специфические и неспецифические тканевые изменения
5. регенеративные процессы ослаблены.
Основная проблема при лечении - появление устойчивости микроорганизмов к лечению, поэтому надо контролировать лечение, определяя чувствительность микроорганизмов к препаратам, проводить комбинированное лечение, периодически заменять препараты.
Синтетические средства (изониазид, этамбутол, натрия парааминосалицилат (ПАСК), этионамид) действуют только на микобактерии туберкулеза и проказы.
В основном оказывают бактериостатическое действие, кроме изониазида, рифампицина, стрептомицина, оказывающих бактерицидное действие.
Побочные эффекты: аллергические реакции, диспепсические реакции, невриты, психические нарушения, нарушения слуха, зрения, угнетение функции печени, почек, суперинфекция.
Классификация:
I группа - наиболее эффективные препараты: изониазид, рифампицин;
II группа - препараты средней эффективности: этамбутол, стрептомицин, этионамид, пиразинамид, канамицин, циклосерин, флоримицин.
III группа - препараты с умеренной эффективностью: ПАСК, тиоацетазон.
Изониазид угнетает синтез миколевых кислот, нарушает синтез пиридоксальфосфата, поэтому нарушается синтез витамина В6. К его производным относят фтивазид, метазид.
Рифамицин - антибиотик, применяемый для лечения туберкулеза. Его полусинтетическое производное рифампицин наиболее активно. Механизм действия связан с угнетением синтеза РНК.
Циклосерин действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки. Канамицин угнетает синтез белка в клетках бактерий.
Натрия парааминосалицилат (ПАСК) оказывает бактериостатическое действие на микобактерии туберкулеза, действует за счет конкурентного антагонизма с пара-аминобензойной кислотой, необходимой для роста и размножения микобактерий туберкулеза.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
Классификация:
1. Угнетают адсорбцию вируса на клетке и (или) проникновение его в клетку, а также процесс высвобождения вирусного генома (мидантан, ремантадин). Применяют для профилактики гриппа.
2. Угнетают синтез “ранних” вирусных белков-ферментов (гуанидин).
3. Угнетают синтез нуклеиновых кислот (зидовурин, ацикловир, видарабин, идоксуридин). Зидовурин применяют для терапии СПИДа. Ацикловир, видарабин, идоксуридин применяют как противогерпетические средства.
4. Угнетают “сборку” вирионов (метисазон). Применяют для профилактики оспы.
5. Повышают резистентность клетки к вирусу (интерфероны). Являются препаратами широкого спектра действия. Обладают также противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью.
ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ СРЕДСТВА
Для лечения заболеваний, вызываемых простейшими, предложено значительное число противопротозойных препаратов. Основные представители этой группы химиотерапевтических средств отмечены в классификации:
1. Средства, применяемые для профилактики и лечения малярии (хингамин, примахин, хлоридин, хинин, сульфаниламиды).
2. Средства, применяемые для лечения амебиаза (метронидазол, эметина гидрохлорид, хиниофон, хингамин, тетрациклины)
3. Средства, применяемые для лечения лямблиоза (метронидазол, фуразолидон, акрихин)
4. Средства, применяемые для лечения трихомонодоза (метронидазол, трихомонацид, фуразолидон).
5. Средства, применяемые для лечения токсоплазмоза (хлоридин, сульфадимезин)
6. Средства, применяемые для лечения балантидиаза (тетрациклины, мономицин, хиниофон)
7. Средства, применяемые для лечения лейшманиозов (солюсурьмин, мономицин).
Противомалярийные средства
Различают 2 цикла развития малярийного плазмодия: половой (в организме комара) и бесполый (в организме человека). Бесполый делится на 1) экзоэритроцитарный (тканевой), который, в свою очередь, делится на а) преэритроцитарный (первичнотканевой) и б) параэритроцитарный (втрично-тканевой) и 2) эритроцитарный циклы.
Возбудитель в виде спорозоита со слюной попадает в кровь и здесь претерпевает преэритроцитарный цикл. Претерпев изменения, возбудитель в виде тканевого мерозоита покидает печень, внедряется в эритроцит, где течет эритроцитарный цикл развития малярийного плазмодия. Претерпев изменения, при разрушении эритроцита поступает в плазму, при этом выделяются токсины, вызывающие приступ лихорадки, а возбудитель внедряется в новый эритроцит и т.д.
Часть эритроцитарных мерозоитов превращается в половые клетки - гамонты, которые разносятся комаром от больного к здоровому.
Часть вышедших из печени тканевых мерозоитов внедряется снова в печень, где протекает вторичнотканевой или параэритроцитарный цикл развития малярийного плазмодия.
С параэритроцитарным циклом связан рецидив заболевания, а с эритроцитарным - приступ лихорадки.
Классификация:
I. Гамонтотропные, губительно действующие на гамонты (примахин, хиноцид, бигумаль, хлоридин). Применяются для общественной профилактики малярии. Роль ее заключается в том, чтобы уничтожить гамонты в организме больного человека.
II. Шизотропные средства действуют на бесполые формы. Делятся на
1) гематошизотропные (действующие на эритроцитарный цикл) (акрихин, хинин, хингамин, бигумаль, хлоридин, сульфапиридазин, сульфален). Применяются для купирования приступа малярии.
2) гистошизотропные (действующие на тканевые формы), которые, в свою очередь, делятся на лекарственные средства, действующие на
а) преэритроцитарный цикл (первичнотканевой) (бигумаль, хлоридин). Применяются для личной профилактики - предупреждают возникновение заболевания у человека, находящегося в неблагоприятной по малярии местности (в комбинации с гематошизотропными).
б) параэритроцитарный цикл (вторичнотканевой) (хиноцид, примахин). Применяются для профилактики рецидивов.
ПРОТИВОСИФИЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Основные препараты: бензилпенициллина натриевая и калиевая соль, бициллины. Уступают по эффективности пенициллинам тетрациклины, эритромицин и цефалоридин. Их применяют при непереносимости пенициллинов.
Применяются только для лечения сифилиса препараты висмута (бийохинол, бисмоверол, пентабисмол). Трепонемостатическое действие их связывают с угнетением ферментов, содержащих сульфгидрильные группы. Побочные эффекты: темная кайма по краю десен, гингивит, стоматит, диарея, дерматит. Редко наблюдаются поражения почек и печени.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами.
1. При системных или глубоких микозах (миконазол, антибиотики - амфотерицин Б, микогептин).
2. При эпидермомикозах (нитрофунгин, раствор йода спиртовый, антибиотики - гризеофульвин).
II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например, при кандидомикозе) (миконазол, декамин, антибиотики - нистатин, леворин, амфотерицин В).
ПРОТИВОГЛИСТНЫЕ (АНТИГЕЛЬМИНТНЫЕ) СРЕДСТВА
Необходимо создать условия для максимального контакта гельминта с препаратом. Для этого предварительно очищают кишечник с помощью слабительных или очистительной клизмы. после лечения также назначают слабительные.
Классификация:
1. Противонематодозные средства (пиперазин, пирантел)
2. Противоцестодозные средства (фенасал, аминоакрихин)
3. Средства, применяемые при внекишечных гельминтозах (хлоксил, дитразина цитрат).
Лекция 25
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА
Недостатки: недостаточная эффективность, привыкание опухолевых клеток к препаратам (надо препараты комбинировать), малая избирательность в отношении опухолевых клеток, наличие побочных эффектов (поражение костного мозга, кишечника, стерильность, кардиотоксическое действие, иммунодепрессивное, мутагенное и тератогенное действие. Как правило, противоопухолевые препараты осуществляют только ремиссию, но при некоторых заболеваниях (хорионэпителиома матки, острый лимфолейкоз у детей, лимфогранулематоз, опухоли яичка, рак кожи без метастазов) можно добиться полного излечения.
Для уменьшения токсичности и повышения эффективности препараты вводят внутриартериально непосредственно к опухоли, при этом венозный отток от опухоли уменьшается, перфузируют лекарствами ту область, где локализована опухоль, применяют препараты, содержащие в своей структуре метаболиты (допан, циклофосфан), применяют препараты с транспортной функцией (т.е. препараты, проявляющие активность в области опухоли, где под влиянием опухолевых фосфатаз превращаются в активные соединения).
Противопоказаниями к применению большинства противоопухолевых средств является угнетение кроветворение, острые инфекции, выраженное нарушение функции печени и почек.
Химиотерапию сочетают с хирургическим лечением опухоли и лучевой терапии.
Классификация:
1. Алкилирующие средства
2. Антиметаболиты
3. Разные синтетические средства
4. Антибиотики
5. Вещества растительного происхождения
6. Гормоны и их антагонисты
7. Ферменты
8. Радиоактивные изотопы
9. Интерфероны
Алкилирующие средства делятся на
1. Хлорэтиламины (допан, сарколизин, циклофосфан)
2. Этиленимины (тиофосфамид, тиодипин)
3. Производные нитрозомочевины (нитрозометилмочевина)
4. Производные метансульфоновой кислоты (миелосан)
Взаимодействие алкилирующих веществ с ДНК, в том числе поперечное связывание молекул ДНК, нарушает ее стабильность, вязкость и целостность. Это приводит к резкому угнетению жизнедеятельности, алкилирующие средства действуют на клетки в интерфазе. Особенно выражено их цитостатическое влияние в отношении быстро пролиферирующих клеток.
Применяются при гемобластозах, сарколизин наиболее эффективен при семиноме яичка, циклофосфан применяют также при раке яичника, раке молочной железы, раке легкого. Тиофосфамид применяют при раке яичника, молочной железы.
Производные нитрозомочевины эффективны при опухолях мозга, опухолях толстого кишечника и опухолях прямой кишки. Миелосан применяют при обострениях хронического миелолейкоза.
Побочные эффекты: угнетение кроветворения, при внутривенном введении - тромбофлебит, диспепсические явления, снижение половой потенции, выпадение волос.
Антиметаболиты
1. Антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат)
2. Антагонисты пурина (меркаптопурин)
3. Антагонисты пиримидина (фторурацил, фторафур).
Химически антиметаболиты лишь похожи на естественные метаболиты, но не идентичные им. В связи с этим они вызывают нарушение обмена веществ, проявляющиеся подавлением синтеза ДНК и, возможно, РНК.
Метотрексат и меркаптопурин эффективны главным образом при остром лейкозе. Фторурацил отличается по спектру антибластомного действия от метотрексата и меркаптопурина. Применяется при раке желудка, поджелудочной железы и толстого кишечника, раке молочной железы.
Побочные эффекты: угнетение кроветворения, язвенное поражение пищеварительного тракта, нарушение аппетита, тошнота, рвота, понос, облысение, поражение ногтей, дерматит.
Разные синтетические средства (проспидин, дикарбазин, натулан, цисплатин)
Механизм антибластомного действия объясняют способностью препарата проникать в клетку и взаимодействовать с ДНК, образуя поперечные связи, что нарушает ее функционирование.
Применяют в сочетании с другими антибластомными препаратами при злокачественных опухолях яичка, раке яичников, мочевого пузыря, раке головы, шеи, раке эндометрия, при лимфомах.
Поражают канальцы почек, снижают слух, вызывают тошноту рвоту, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения со стороны нервной и сердечно-сосудистой системы, аллергические реакции.
Антибиотики с противоопухолевой активностью (дактиномицин, оливомицин, рубомицин, блеомицин, адриамицин, карминомицин, брунеомицин, митомицин)
Угнетают синтез и функции нуклеиновых кислот.
Дактиномицин применяют при опухоли матки, лимфогранулематозе, оливомицин - при опухолях яичка, меланоме, рубомицин - при хорионэпителиоме матки, остром лейкозе, ретикулосаркоме.
Побочные эффекты: угнетение кроветворения, язвенное поражение пищеварительного тракта, нарушение аппетита, тошнота, рвота, понос, угнетение иммунитета.
Средства растительного происхождения (колхамин, винбластин, винкристин, подофиллин)
Блокирую митоз в стадии ремиссии. Колхамин применяют местно при раке кожи, розевин, винкристин - при комбинированной терапии гемобластозов и истинных опухолей, подофиллин - местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря.
Винкристин может приводить к неврологическим нарушениям, поражению почек.
Гормональные препараты и антагонисты гормонов
Андрогены: тестостерона пропионат, тестэнат
Эстрогены: синэстрол, фосфэстрол
Кортикостероиды: гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон, триамцинолон.
Антагонисты эстрогенов: тамоксифена цитрат
Антагонисты андрогенов: флутамид
Ферменты (L-аспарагиназа)
Ряд опухолевых клеток не синтезирует L-аспарагин, который необходим для синтеза РНК и ДНК. L-аспарагиназа ограничивает поступление этой аминокислоты, применяется при лечении острой лейкемии. Нарушает функцию печени, синтез фибриногена, вызывает аллергические реакции.
Радиоактивные изотопы (коллоидный раствор металлического золота, содержащего изотоп 198Au, натрия йодид, меченный радиоактивным йодом (131I).