Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
II. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Фармакология (от греч. pharmakon – лекарство и ...логия), медико-биологическая наука о лекарственных веществах и их действии на организм; в более широком смысле – наука о физиологически активных веществах вообще. Первые систематизированные сведения о лекарственных веществах содержатся в егип. папирусе Эберса (17 в. до н. э.); около 300 лекарственных растений упоминается в трудах Гиппократа, подробные описания их даны древнегреческими врачами Теофрастом (372–287 до н. э.) и Диоскоридом (1 в. н. э.). Сочинение последнего «Materia medica» («Врачебное веществословие») до 19 в. служило синонимом науки о лекарствах, названной впоследствии Фармакология Большое значение для развития Фармакология имели сведения о лекарственных растениях, содержащиеся в сочинениях Галена и Ибн Сины, и труды Парацельса. Начало современной экспериментальной фармакологии положено Р. Бухгеймом (Дерпт) в середине 19 в. Её развитию способствовали О. Шмидеберг, Г. Мейер, В. Штрауб, П. Тренделенбург, К. Шмидт (Германия), А. Кешни, А. Кларк (Великобритания), Д. Бове (Франция), К. Гейманс (Бельгия), О. Леви (Австрия) и др. В России в 16–18 вв. сведения о лекарственных растениях помещались в различных «травниках» и «зелейниках». В 1778 вышла первая рус. фармакопея «Pharmacopoea Rossica». Во 2-й половине 19 – начале 20 вв. получила развитие экспериментальная Фармакология (В. И, Дыбковский, А. А. Соколовский, И. П. Павлов, Н. П. Кравков и др.).
В современной Фармакологии различают несколько направлений: фармакодинамику – собственно учение о действии лекарственных веществ на организм; фармакокинетику – учение о всасывании, распределении и биотрансформации их в организме.
Принято разделять Фармакологию на общую и частную.
Общая Фармакология рассматривает механизмы действия лекарственных веществ (первичные фармакологические реакции, влияние на ферменты, биологические мембраны, электрические потенциалы, рецепторные механизмы); изучает общие закономерности их действия на организм в зависимости от характера распределения, биотрансформации (окисление, восстановление, гидролиз, дезаминирование, ацетилирование и т.п.), путей введения (внутрь, подкожно, внутривенно, ингаляционной т. д.), выделения (почками, кишечником). В круг проблем общей Фармакологии входят характеристика принципов действия лекарственных веществ (местное, рефлекторное, резорбтивное); условий, определяющих их действие в организме (химическое строение, физико-химические свойства, дозы и концентрации, время воздействия, повторность применения лекарств; пол, возраст, масса, генетические особенности, функциональное состояние организма); принципы комбинированной лекарственной терапии, вопросы стандартизации, классификации, изыскания лекарственных веществ и др.
Предмет частной Фармакологии – отдельные лекарственные вещества, систематизированные по признаку их главного эффекта в несколько групп: анестезирующие, снотворные, нейролептические, противосудорожные, раздражающие, сердечно-сосудистые, противобактсриальные, противопаразитарные, противоопухолевые и др. Фармакология тесно связана с др. дисциплинами, изучающими лекарственные вещества, прежде всего с фармацевтической химией – наукой об их синтезе, строении и химических свойствах, фармакогнозией и фармацией в целом, токсикологией. Общий – экспериментальный – метод сближает Фармакологию с физиологией и патологией. Она непосредственно связана также с биохимией и биологией.
\Лекарственное вещество — соединение природного или синтетического происхождения, обладающее лечебными свойствами.
Лекарственное средство (син. - медикамент, препарат, фармакологический препарат) — соединение природного или синтетического происхождения, обладающее лечебными свойствами и разрешенное к применению с целью лечения, предупреждения и диагностики заболевания у человека или животного в уста новленном порядке уполномоченным на то органом страны.
Лекарственный препарат — лекарственное средство в виде опреде ленной лекарственной формы.
Лекарственная форма это удобная для приема форма лекарственного средства. В зависимости от способа введения лекарственные формы делятся на оральные (пероральные) – для приёма медикамента внутрь: порошки, таблетки, драже, капсулы, растворы, сублингвальные – для введения в полость рта: таблетки, гранулы, аэрозоли (спреи), буккальные – с адгезивными свойствами пластинки или таблетки для помещения на слизистую оболочку полости рта. Парентеральным способом (внутривенно, внутриартериально, подкожно, внутрикожно) вводят стерильные растворы в ампулах и флаконах. Накожным способам вводят лекарства в виде мазей, жидких мазей, паст, пластырей, спиртовых растворов, а также специальных трансдермальных систем.
Для создания лекарственной формы используют различные вспомогательные, корригирующие и формообразующие вещества. Данные вещества могут повлиять на характер взаимодействия лекарственных средств с организмом, изменять их активность, нарушать процессы всасывания и распределения действующих ингредиентов в организме, а также элиминацию медикамента. Так, например, для изготовления глазных мазей в качестве мазевой основы применяют смесь очищенного вазелина для глаз с ланолином в соотношении 9:1. Вазелин обеспечивает действие медикамента на поверхности тканей, ланолин способствует всасыванию содержащихся в ней лекарств. При внесении в мазь только вазелина действующие лекарственные вещества будут проявлять активность поверхностно. Наоборот, чистый ланолин, поглощая влагу, может привести к подсушиванию его слизистой оболочки, поэтому в качестве основы в глазных мазях используют соотношение этих ингредиентов 9:1.
В случае необходимости лекарства адсорбируют на сорбенты, из которых действующее средство медленно высвобождаются и обеспечивают постепенный и длительный терапевтический эффект (например, сустак, агапурина ретард).
Для предупреждения тех или иных нежелательных побочных эффектов со стороны лекарственного средства используют капсулы или специальные покрытия. Например, препараты железа принимают в капсулах или драже с соответствующим покрытием, чтобы избежать контакта железа с содержимым полости рта. Находящийся в ротовой полости сероводород легко реагирует с железом с образованием железа сульфида, который окрашивает эмаль в черный цвет.
Лекарственная форма препарата может рассматриваться как сложный комплекс взаимосвязанных компонентов, совокупно влияющих на эффективность лекарственного средства.
НОМЕНКЛАТУРА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Лекарственный препарат — фармакологическое средство, разрешенное уполномоченным на то органом соответствующей страны в установленном порядке для применения с целью лечения, предупреждения или диагностики заболевания у человека или животного. Для обозначения препаратов, еще не разрешенных к применению в качестве лекарственных препаратов, применяют термин “фармакологическое средство” — вещество с установленной фармакологической активностью, являющееся объектом клинических испытаний.
В настоящее время для обозначения лекарственных средств применяют два вида названий:
1) международные непатентованные названия, которые утверждаются официальными органами здравоохранения и используются в национальных и международных фармакопеях — сборниках стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных средств;
2) торговые, или фирменные названия, которые являются коммерческой собственностью фармацевтической фирмы.
Один и тот же препарат, производимый различными фирмами, может иметь множество названий. Например, транквилизатор диазепам выпускается под названиями “валиум”, “седуксен”, “сибазон” и т.д. Некоторые лекарственные средства имеют более 100 торговых названий (например витамин В12).
Обычно на упаковке лекарственного препарата приводится как фирменное, так и международное, непатентованное название.
ПРИНЦИПЫ КЛАССИФИКАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Бурное развитие фармацевтической промышленности привело к созданию огромного числа лекарственных средств (в настоящее время сотни тысяч). Даже в специальной литературе появляются такие выражения, как “лавина” лекарственных препаратов или “лекарственные джунгли”. Естественно, сложившаяся ситуация весьма затрудняет изучение лекарственных средств и их рациональное применение. Возникает острая необходимость в разработке классификации лекарственных средств, которая помогла бы врачу ориентироваться в массе препаратов и выбирать оптимальное для больного средство.
Лекарственные средства можно классифицировать по следующим принципам:
Для клиницистов наиболее удобен нозологический подход (например, средства для лечения бронхиальной астмы, инфаркта миокарда и т.д.). Однако более обоснованному выбору препарата и рациональному его применению способствуют смешанные классификации. Одной из наиболее совершенных является классификация, предложенная академиком РАМН М.Д.Машковским (1984).
ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ
Этиотропная терапия направлена на устранение причины болезни, например, применение противомикробных средств при инфекционных заболеваниях или антидотов при отравлениях токсическими веществами.
Патогенетическая терапия направлена на устранение или подавление механизмов развития болезни. Большинство лекарственных препаратов оказывают именно патогенетическое действие — гипотензивное, антиаритмическое, противовоспалительное, психотропное и т.д.
Симптоматическая терапия направлена на устранение или уменьшение отдельных проявлений болезни. К симптоматическим средствам можно отнести обезболивающие препараты, не влияющие на причину или механизм развития болезни. Однако в некоторых случаях (например, при инфаркте миокарда) они могут существенно влиять на течение патологического процесса, по сути дела оказывая патогенетическое действие.
Заместительная терапия проводится при недостаточности естественных биологически активных веществ. К средствам заместительной терапии относят ферментные препараты, гормоны и их аналоги, витамины, которые, не устраняя причины заболевания, могут обеспечить нормальную жизнедеятельность организма в течение многих лет. Например, препараты инсулина не влияют на выработку инсулина в островках поджелудочной железы, но при условии постоянного введения в течение всей жизни больного обеспечивают нормальный обмен углеводов в его организме.
Профилактическая терапия проводится для предупреждения заболеваний. К профилактическим средствам относят некоторые противовирусные, дезинфицирующие препараты, вакцины, сыворотки и т.д.
Источники получения лекарств. Для проявления фармакологической активности существенное значение имеют источники получения лекарств. Существуют следующие источники получения лекарств:
Следует отметить, что из растений получают галеновы, новогаленовы препараты или лекарственные средства, которые представляют действующие вещества растений – гликозиды (дигоксин), алкалоиды (папаверин).
Известны гормональные (гидрокортизон), ферментные (трипсин кристаллический) и органопрепараты, полученные из эмбриональной ткани (пропес, эрбисол).
Химический синтез препаратов может осуществляться по следующим направлениям:
. Эмпирический путь:
. Целенаправленный синтез:
7. Лекарственные средства, получаемые методом биотехнологии: генной инженерии (интерферон, инсулин) и клеточной инженерии (моноклональные антитела).
Основное содержание биотехнологии – использование в промышленности биологических систем и процессов.
Доклинические экспериментальные исследования фармакологии испытываемого препарата в сопоставлении с препаратами проводят на 2 – 3 видах животных с учетом предполагаемых путей введения. При этом определяют острую и хроническую токсичность, специфическую активность, влияние на иммунную систему, выявляют возможность местнораздражающего, склерозирующего, тератогенного, эмбриотоксического, канцерогенного влияния.
Клинические испытания могут быть проведены в 4 фазы:
1 фаза проводится на здоровых добровольцах, при этом выявляют эффективные дозировки, возможные побочные эффекты.
2 фаза проводится на меньшем количестве больных с конкретным заболеванием, при котором будут назначать препарат. Клиническое испытание может быть открытым, когда больные в основной и контрольной группе знают о приеме препарата, Возможно проведение двойного слепого исследования, когда выделяют группу больных, принимающих испытываемый препарат и плацебо (пустышку, т.е. нейтральное средство в той же лекарственной форме, что и испытываемый препарат). При подобном исследовании не знают, что они принимают, лекарственное средство или пустышку, не только группа больных. Об этом не знает и врач. Только заведующему отделением следует ориентироваться в вопросе назначения препаратов каждой группе.
3 фаза проводится на большом контингенте больных с установлением спектра фармакологических эффектов, возможных аллергических и других побочных реакций.
4 фаза исследований проводится на еще большем контингенте больных, причем наибольшее внимание уделено отдельным результатам лечения. Параллельно еще раз проверяется наличие побочных эффектов.
Разрешение на проведение клинических испытаний, регистрацию сырья и лекарственных препаратов дает Агенство Медикаментов Р.Молдовы.
Качество препаратов, выпускаемых на химико-фармацевтических заводах, обычно оценивают физико-химическими, химическими методами или методами биологической стандартизации, в случае неизвестного строения действующих веществ и недостаточной чувствительности химических методов. Все эти методы указаны в Государственной фармакопее Украины. За выпуск фармакопеи и контроль над качеством препаратов ответственный фармакопейный комитет МЗ Украины.
Физические и физико-химические свойства лекарств. Физические свойства вещества (агрегатное состояние, степень измельчения или летучести, молекулярная масса, растворимость в воде и жирах, степень диссоциации) определяют характер, силу и скорость действия лекарственного средства. Например, ртути дихлорид проявляет выраженное противомикробное действие, так как легко диссоциирует в организме с образованием ионов ртути и анионов хлора. Цинка окись менее активно диссоциирует в организме, поэтому противомикробные свойства выражены в меньшей степени. Именно от физических и физико-химических свойств зависит не только специфичность фармакологического эффекта, но и лекарственная форма и наиболее эффективный путь введения медикамента в организм.
Особенно важное значение среди перечисленных свойств химических веществ придается их свойствам растворяться в различных средах. Свойство это обусловлено, с одной стороны, поляризацией молекулы вещества, с другой - природой растворителя. Известно, что неполярные соединения хорошо растворяются в неполярных или малополярных растворителях (жирах, хлороформе, эфире, алкоголе и др.) и плохо растворяются в воде, молекулы которой представля ют собой четко выраженный диполь. Напротив, полярные соединения хорошо растворимы в воде. Если неполярное соединение способно превращаться в организме в полярное, например, путем образования в его молекуле ОН- или СООН- групп, то соединение приобретает хорошую растворимость в воде. Растворимость веществ улучшается также при их ионизации в кислой среде желудка (алкалоиды превращаются в соли), в щелочной среде кишечника (барбитураты).
Фармакологическая активность полярных и неполярных соединений различна. Неполярные вещества легко растворяются в липидах и поэтому свободно проникают через физиологические барьеры: кожу, слизистые, гематоэнцефалический барьер, богатую липидами цитоплазматическую мембрану и др. (например, фенол, формальдегид).
Полярные соединения недостаточно ионизированы, плохо проникают через физиологические барьеры. Такие вещества могут совсем не про никать в кровь через кожу или слизистые оболочки, а, будучи введены непосредственно в кровь, плохо или вообще не поступать в некоторые ткани, например, мозговую. Плохо проникая через клеточные мембраны, данные соединения обнаруживают меньшую резорбтивную активность и ядовитость (например, анестезин, цинка окись), чем неполярные соединения (например, ртути дихлорид).
Иллюстрацией может служить также пример с сердечными гликозидами. В пищеварительном канале хорошо всасываются более липофильные (и соответственно, плохо растворимые в воде) сердечные гликозиды – дигитоксин (90-95%) и дигоксин (50-80%)и плохо абсорбируются (до 2-5%) высокополяризованные (водорастворимые) сердечные гликозиды - строфантин и коргликон. Поэтому энтерально целесообразно вводить в основном препараты наперстянки (дигитоксин и дигоксин), а парентерально - строфантин и коргликон. С этими же свойствами связаны, вероятно, и особенности метаболизма и выведения гликозидов. Слабополяризованные липоидотропные препараты (дигитоксин) преимущественно подвергаются метаболизму (конъюгации) в печени и выводятся с желчью в виде метаболитов, а полярные хорошо растворимые вещества (строфантин) большей частью выделяются почками в неизмененном виде.
Летучие вещества, попадая в легкие при вдыхании, оказывают очень быстрое действие, но, как правило, тем же путем быстро выделяются из организма, практически не изменяясь.
Знание особенностей растворимости и других физико-химических свойств лекарств имеет, таким образом, большое практическое значение в плане правильного выбора наиболее эффективной лекарствен ной формы, пути введения и дозы препарата, а также позволяет избежать побочных эффектов.
Химическая структура. В значительной степени фармакологические свойства лекарственных средств обусловлены химическим строением - наличием функционально активных группировок, формой и размером их молекул. Вещества, близкие по химическому строению, обладают, как правило, сходными фармакологическими свойствами. Например, различные производные барбитуровой кислоты (барбитураты) вызывают угнетение центральной нервной системы и применяются в качестве снотворных и противосудорожных средств.
В тоже время сходные по химической структуре препараты обладают различными фармакологическими свойствами (например, стероидной структуры холестерин, глюкортикоиды, препараты мужских и женских половых гормонов). Известно также, что однонаправленное действие лекарственных средств различного химического строения (например, хлорпромазин и дроперидол).
Выявление зависимости действия лекарств от их химической структуры имеет большое значение для целенаправленного синтеза новых лекарственных препаратов. Поиск и внедрение в медицинскую практику наркотических анальгетиков (промедола, фентанила, пентазоцина, трамадола) осуществлен путем подражания химической структуры известных ранее лекарств растительного происхождения (морфина), обладающих анальгетическим действием.
Фармакологическая активность веществ зависит не только от характера и последовательности атомов, но и от их пространственного расположения в молекуле относительно друг друга, т.е. от пространственной изометрии (стереоизомерии) молекул, например, лево- и правовращающиеся изомеры адреналина. Левовращающиеся изомеры химических соединений проявляют более выраженную фармакологическую активность, например L-глутаминовая кислота более активна, чем D–глутаминовая кислота. Исключение составляет более активный D-тубокурарина хлорид. По активности различают также R - и S- стереоизомеры, которые входят в состав препарата карведилола. Для фармакологической активности миорелаксантов большое значение имеет расстояние между атомами азота.
Глава 2. ФАРМАКОКИНЕТИКА лекарственных средств
Фармакокинетика (греч.pharmacon - лекарство, яд, зелье, kineo - двигать) изучает поступление (пути введения), всасывание (адсорбцию), распределение, превращение (биотрансформацию) и выведение (экскрецию, элиминацию) лекарственных средств из организма. Имеется ещё одно определение фармакокинетики: это то, что делает организм с лекарством.
Различают клиническую и экспериментальную фармакокинетику. Клиническая фармакокинетика занимается исследованием процес сов поступления, распределения, биотрансформации (превращение) и экскреции (выведение) лекарственных средств в организме больного человека, а также выявлением связей между кон центрацией лекарственного средства и (или) его метаболитов в биоло гических жидкостях (тканях) и фармакологическим эффектом.
Основная задача экспериментальной фармакокинетики - изучение превращения лекарственных средств в организме животных (крысы, мыши, морские свинки, кролики, собаки, обезьяны и др.) в норме и при моделировании различных заболеваний.
Фармакокинетический процесс лекарственных средств можно представить в виде следующих взаимосвязанных этапов.
1. Пути введения (поступления) препаратов в организм.
2. Освобождение медикамента из лекарственной формы.
3. Абсорбция лекарственного средства — проникновение через био логические мембраны в сосудистое русло и в ткани к специфи ческому клеточному рецептору.
4. Распределение лекарственного средства в биологических жидко стях, органах и тканях здорового и больного организма.
5. Биотрансформация (превращение) лекарственных средств, включающая био химические процессы превращения (метаболизма) лекарственных средств с изменением их фармакологических свойств и образованием метаболитов, которые могут выводиться из организма.
6. Выделение (экскреция, элиминация) медикамента или его метаболитов из организма.
1. Пути введения лекарственных средств в организм
С практической точки зрения выделяют три пути введения лекарств в организм: энтеральный (через различные участки пищевого канала) и парентеральный (минуя пищеварительный тракт), а также ингаляционный.
При сублингвальном и суббукальном путях введения всасывание лекарств происходит быстро, препараты оказывают общее действие, минуя печень. Медикаменты не взаимодействуют с ферментами и соляной кислотой пищеварительного тракта. Сублингвально назначают быстродействующие вещества с высокой активностью (нитроглицерин), доза которых невелика, а также те лекарства, которые плохо всасываются или разрушаются в желудочно-кишечном тракте. Препарат следует держать под языком до полного рассасывания. Проглатывание его части со слюной снижает преимущества этого пути введения. При частом применении лекарств сублингвально возможно раздражение слизистой оболочки ротовой полости.
Пероральный путь введения представляет собой проглатывание лекарственного вещества и дальнейшее его продвижение по пищеварительному каналу. Это наиболее естественный (природный), простой и удобный для больного путь введения препарата, который не требует стерильности. Лекарства можно вводить в различных лекарственных формах. Однако лишь незначительная часть лекарственных веществ начинает всасываться уже в желудке. Для большинства лекарств самой благоприятной для всасы вания является слабощелочная среда тонкого кишечника. При пероральном введении фармакологический эффект проявляется только через 30-50 мин. Недостатком данного пути введения является разрушение лекарственного средства в пищеварительном канале, раздражающее действие на слизистую оболочку, невозможность введения в бессознательном состоянии.
Иногда лекарство вводят непосредственно (через зонд) в 12-перстную кишку (дуоденально), (например, магния сульфат в качестве желчегонного средства, а также с диагностической целью). Это позволяет быстро создать высокую концентрацию препарата в 12-ти перстной кишке.
Ректально, т.е. в прямую кишку лекарства вводятся в виде суппозиториев (свечей) или лекарственных клизм объемом не более 50-100 мл для взрослого. Этот путь введения препаратов позволяет избежать раздражающего действия медикаментов на слизистую оболочку желудка. Всасываясь из прямой кишки лекарственные средства поступают в кровь не через воротную вену, а по системе нижней полой вены, минуя, таким образом, печень, поэтому лекарственные средства действуют быстрее. Этот путь введения медикаментов особенно ценен при заболевании прямой кишки. Ограничивают возможность введения лекарственных средств per rectum воспалительные процессы в прямой кишке, не всегда создается необходимая концентрация
Парентеральные пути введения лекарств
Все виды парентерального введения преследуют одну цель – максимально быстро доставить лекарственное средство во внутренние среды организма или непосредственно в патологический очаг.
Накожный способ введения лекарств чаще применяется в дерматологии. Некоторые медикаменты, обладающие липофильностью, могут частично проникать через кожу, всасываться в кровь и оказывать резорбтивное действие. Одним из недостатков накожного способа введения лекарств неточность дозировки поступления медикамента.
Для уменьшения этого недостатка в последние годы разработаны специальные «терапевтические системы» для дозированного трансдермального поступления лекарства (например, нитроглицерина) в системный кровоток. Такие системы представляют собой особые лекарственные формы, которые фиксируются клейким веществом на коже и обеспечивают постепенное всасывание лекарственного средства, за счет чего пролонгируются его эффекты.
Введение препаратов в конъюнктивальный мешок глаза, наружный слуховой проход, интраназально и на слизистую ротовой полости преследует цель воздействия на патологический процесс в соответствующих органах (конъюнктивиты, отиты, риниты, стоматиты).
Внутриполостное введение лекарственных препаратов находит применение редко. Внутрибрюшинно вводят антибиотики при полостных операциях. Внутрисуставной и внутриплевральный способы введения целесообразны для лечения воспалительных процессов (артритов, плев ритов различной этиологии).
Из парентеральных путей введения лекарств в клинической практике применяют подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный. В последние годы применяют быстрое в течение 3-5 мин внутривенное введение лекарственных средств в виде болюса (греч. bolos – комок). Дозировку обозначают в миллиграммах препарата или в миллилитрах определенной концентрации медикамента в растворе. В виде инфузии (обычно внутривенно, внутриартериально или внутрикоронарно) вводят лекарственные средства с определенной скоростью, определяя дозу количественно, например в мкг/мин, мл/мин, мкг/кг/мин или в виде количества капель раствора в единицу времени (мин). Для этого имеются специальные шприцы-дозаторы, системы для инфузии.
Внутрикожный путь введения служит преимущественно диагностическим целям (например, проба на повышенную индивидуальную чувствительность к антибиотикам и местным анестетикам, диагностика туберкулеза), а также для профилактической вакцинации.
Внутриартериальное введение позволяет создать в определенной области, которая кровоснабжается данной артерией, высокие концентрации вещества. Таким путем иногда вводят противоопухолевые средства.
Лекарственные средства, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер, вводят под оболочки мозга – в спинномозговой канал, субарахноидально, субдурально, субокципитально. Так назначают некоторые антибиотики при инфекционном поражении тканей и оболочек мозга.
Преимущества парентеральных способов введения.
Недостатки парентеральных способов введения.
Введение лекарственных средств часто бывает болезненным.
Один из наиболее физиологических и естественных путей введения. Многие медикаменты, введенные таким способом, всасываются быстро и проявляют резорбтивное (общее) действие (изадрин, дикаин, некоторые антибиотики и др.). Вдыхание газообразных или мелкодиспергированных твердых и жидких лекарственных препаратов (аэрозолей) обеспечивает почти столь же быстрое попадание веществ в кровь, как и при внутривенном введении, не сопровождаясь травмой от инъекцион ной иглы, особенно ощутимой для детей, лиц старческого возраста и истощенных больных. С целью облегчения ингаляционного применения нелетучих растворов используют специальные распылители (ингаляторы), а для введения и дозирования газообразных веществ (закись азота) и летучих жидкостей (эфир, фторотан) служат специальные наркозные аппараты. При данном пути введения возможно возникновение аллергических реакций и обострение воспалительных процессов. Следует особенно соблюдать осторожность при ингаляционном использовании кислорода в педиатрической практике, так как последний вызывает не только раздражение и повреждение слизистых оболочек, но также угнетает синтез сурфактанта.
Медикаменты отличаются технологией приготовления препаратов. Освобождение медикамента из лекарственной формы может колебаться в широких пределах. Это обусловлено различными ингредиентами, входящими в лекарственную форму. В зависимости от лекарственной формы препараты обладают различной биодоступностью, что не всегда учитывается в клинической практике при проведении фармакотерапии того или иного заболевания.
После освобождения из лекарственной формы (таблетки, драже, суппозитории, мази, пасты и др.) лекарственное средство в действующей (активной) форме поступает в биофазу. Попаданию медикамента в биофазу предшествует его растворение в биологической жидкости: в желудочном, кишечном соке при энтеральном пути введении, в плазме крови при парентеральном введении или в жире (поте) при нанесении на кожу.
Растворенное действующее вещество диффундирует к мембранам эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка, полости рта, альвеолоцитов, эпителия носа, глотки, конъюнктивы и т. д., где происходит абсорбция медикамента.
После освобождения лекарственных средств из лекарственных форм образуются анионы и катионы слабых кислот и оснований, в последующем оказывающие существенное влияние на фармакокинетику медикаментов.
3. Абсорбция лекарственного средства - проникновение через био логические мембраны в сосудистое русло и в ткани к специфи ческому клеточному рецептору. При всех путях введения лекарственные средства должны проникнуть через разнообразные биологические мембраны.
Процесс всасывания лекарств представляет собой способ проникновения (транспорта) их из места введения во внутренние среды организма, отграниченные барьерными мембранами. Эти мембраны могут состоять из нескольких слоев клеток (кожа, плацента), одного слоя клеток (кишечный эпителий) или, чаще всего, являться клеточными оболочками и мембранами субклеточных структур, состоящими из слоев липидных и белковых молекул.
Несмотря на разнообразие этих биологических структур, принцип проникновения лекарственных веществ через них сходен. В основе его лежат следующие механизмы: пассивная диффузия, об легченная диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз.
Пассивная диффузия. Процесс пассивной диффузии веществ протекает без затрат энергии и возможен в обоих направлениях, т.е. как внутрь клетки, так и из нее. Пассивная диффузия происходит в направлении от более высокой к более низкой концентрации лекарственного средства (по градиенту концентрации) и продолжается до полного выравнивания концентраций по обе стороны мембраны, т.е. достижения динамического равновесия. Таким путём всасываются электролиты (калий, натрий), слабые органические кислоты (бензойная), органические неэлектролиты (этиловый спирт), а также липофильные (главным образом, неполярные) вещества. Чем выше липофильность веществ, тем легче медикаменты проникают через клеточную мембрану.
Облегченная диффузия. Представляет собой транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны с участием молекул специфических переносчиков. В этом случае, как и при пассивной диффузии, перенос веществ происходит по градиенту концентрации и не связан с затратой энергии, но скорость его значительно выше. Примерами поступления вещества с помощью облегченной диффузии может служить транспорт в клетку пуриновых и пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот, некоторых биологически активных веществ и лекарств (глюкозы, глицерина, аминокислот, витаминов и др.). Классическим примером облегченной диффузии является абсорбция на поверхности эпителиальных клеток тонкой кишки цианокобаламина (витамина В12) при участии специального транспортного белка - гастромукопротеида (“внутреннего фактора Кастла”).
Фильтрация. Вещества, нерастворимые в липидах, плохо диффундируют через биологические мембраны и могут частично проникать внутрь клеток путем фильтрации через поры клеточных стенок. Диаметр пор в мембранах эпителия кишечника не превышает 0,4 нм. Поэтому через них проникают только вода, некоторые ионы (Cl- и др.), а также мелкие гидрофильные молекулы (например, мочевина). Зависит интенсивность фильтрации от гидростатического и осмотического давления.
Активный транспорт. Это перенос молекул лекарства через биомембраны против градиентов их химических концентраций (т.е. транспорт “вверх”) с помощью специальных транспортных систем (молекул-носителей) и осуществляется с затратой энергии.
В биологических мембранах существуют специальные ферменты-переносчики, обеспечивающие активный транспорт. С помощью активного транспорта осуществляется в пищеварительном тракте низкомолекулярных катионов Na+, K+, Ca2+, глюкозы, аминокислот, сильных органических кислот и оснований, сердечных гликозидов, пиримидиновых оснований, тиамина и других витаминов группы В, кортикостероидных гормонов, солей железа и др.
Пиноцитоз (греч. pino - пить, kytos - вместилище). Это корпускулярная абсорбция, или персорбция, осуществляемая путем выпячивания (инвагинации) поверхности биомембраны с последующим образованием везикулы (вакуоли) вокруг транспортируемого вещества, как при фагоцитозе. Везикула мигрирует сквозь толщу мембраны и, наконец, наступает экстракция (высвобождение) содержимого пузырька в цитоплазму или во внеклеточное пространство (белки, нуклеиновые кислоты, жирорастворимые витамины).
Белки-переносчики лекарственных препаратов. Практически первой мишенью проникшего во внутреннюю среду организма любого физиологически активного соединения, в том числе лекарственного средства, являются протеины плазмы крови и мембраны клеток. Мембраны эритроцитов, сывороточный альбумин, -липопротеиды, -кислый гликопротеид, а также специализированные белки-переносчики (типа транскортинов) выполняют транспортную функцию для широкого круга как лекарственных препаратов, так и эндогенных физиологически активных субстанций. Наиболее универсальными свойствами в этом отношении обладает сывороточный альбумин. Взаимодействие ксенобиотиков с сывороточным альбумином и другими белками плазмы традиционно рассматривается как один из элементов хемобиокинетики, определяющей продолжительность циркуляции препарата в крови, интенсивность его перехода в клетки тканей, сопряженную с выраженностью и длительностью фармакологического эффекта, а также скоростью метаболизма и выведения. Вместе с тем, полученные в последние годы данные о молекулярных механизмах взаимодействия физиологически активных веществ различных классов с сывороточным альбумином позволяют по новому оценить биологическую суть этого процесса не только с кинетических позиций, но и как одного из важных инициальных элементов фармакодинамики вообще и биохимической, в частности.
В ряде случаев воздействие лекарственного соединения на сывороточный альбумин, нагруженный каким-либо физиологически активным лигандом, может являться одним из прямых механизмов терапевтического действия. Это в частности, касается нестероидных противовоспалительных средств, которые, влияя на транспортные свойства альбумина, существенно повышают уровень свободных эндогенных стероидов и тироксина в плазме. Воздействие лекарственного средства на альбумин следует рассматривать как один из первичных этапов фармакодинамики, являющийся, возможно, в ряде случаев пусковым механизмом целого каскада реакций организма на физиологически активное вещество. С другой стороны, сам альбумин, служит как бы естественной физиологической моделью, с помощью которой организм “оценивает” потенциальную опасность проникшего в кровь ксенобиотика. Данные сравнительных исследований с альбуминами сыворотки крови низших животных позволяют считать эту функцию альбумина эволюционно обусловленной.
4. Распределение лекарственного средства в биологических жидко стях, органах и тканях здорового и больного организма
Распределение лекарственных средств в органах и тканях происходит равномерно (пентоксифиллин, эфир для наркоза) и неравномерно (тетрациклины накапливаются в печени, препараты ртути в почках).
Распределение лекарственного средства в биологических жидкостях, органах и тканях здорового и больного человека в значительной степени зависит от абсорбции и свойства медикаментов проникать через биологические мембраны внутрь тканей, клеток и субклеточных структур.
Свойство лекарственных средств раство ряться в липидах способствует накоплению (депонированию) значительных количеств препаратов в тканевых депо, что может изменять фармакокинетику медикамента и приводить к развитию кумуляции. Наряду с веществами, отно сительно равномерно распределяющимися в тканях (этиловый спирт, мочевина, амидопирин, диметилсульфоксид, пентоксифиллин), существуют вещества, из бирательно накапливающиеся в жировой ткани, например, производные барбитуратов – тиопентал и гексенал.
Свойство лекарств накапливаться в жировой ткани определяется коэффициентом распределения лекарственного средства в системе липид/вода; в качестве липидной фазы обычно используют октанол, хло роформ, циклогексан.
При наличии в организме человека чрезвычайно больших количеств нейтрального жира (при ожирении до 50 % массы тела) серьезным фармакокинетическим фактором является депонирование лекарств в адипоцитах жировой ткани; в этих случаях определяют объем распре деления лекарства по формуле:
D
Vр = ---
C
Где Vp – объем распределения (л/кг),
D – доза лекарственного средства (в молярных или массовых единицах на 1 кг массы),
С – концентрация лекарственного средства в крови (моль/л).
Если Vp в пределах 0,05 л/кг, то медикамент находится в основном в плазме крови. Более высокие цифры Vp свидетельствуют о распределении лекарства в других пространствах (компартаментах), в частности, о связывании с белками плазмы крови, во внеклеточном пространстве, избирательно накапливаться в некоторых органах, в том числе в жировых депо.
В комплексообразовании лекарственных средств с тканями принимают участие полярные функциональные группы молекул альбуминов: кислотные (карбоксильные группы аспарагиновой и глутаминовой кислот) и основные группы (аминогруппы аргинина, лизина, гистидина). Кроме электростатических сил в комплесоообразовании (связывании) медикаментов с альбуминами принимают участие водородные и гидрофобные группы. Активно взаимодействуют с альбуминами лекарственные средства кислотного происхождения.
Кроме неспецифического связывания с альбуминами и липидами, в некоторых лекарствах (в основном в натуральных биологически активных веществах метаболитного происхождения) содержатся специфические транспортные белки с которыми образуют комплексы данные медикаменты.
Так, цианокобаламин связывается с транскобаламином, гормоны — со специфическими транспортными белками, ионы железа с - трансферрином, ионы меди — с церулоплазмином.
Образование комплексов с белками крови, проникновение лекарственных средств через биологические мембраны и взаимодействие с рецепторами может изменяться, что влияет на фармакодинамическое действие препарата. Например, гипопротеинемии могут приводить к усилению специфической активности и токсичности медикаментов. В клинической практике такая ситуация возможна при тяжелых вирусных и токсических гепатитах с нарушением биосинтеза альбуминов, белковом голодании, различных формах гипотрофии у детей.
Необходимо обратить внимание на фармакокинетическое свойство лекарственных средств - конкуренция между медикаментами за участки связывания с белковой молекулой. Например, сульфаниламидные препараты (сульфадиметоксин, сульфапиридазин и др.) могут приводить к вытеснению из комплекса с белками антидиабетических сульфамидов (бутамида, хлорпропамида), бензилпенициллина, непрямого антикоагулянта неодикумарина, повышая фармакологическую активность последних.
Медикаменты могут накапливаться в тканях в связи с наличием в них специфических рецепторов. Например, морфин накапливается в центральной нервной системе вследствие наличия в ней опиоидных рецепторов, атропин – в органах, где находятся м-холинорецепторы.
Процессы биотрансформации лекарственных средств протекают в печени, почках, кишечной стенке, в других органах. Наиболее активно происходит превращение медикаментов в печени, что обусловлено выполнением этим органом детоксикационной, барьерной и экскреторной функций в организме. Особенно выражено влияние печени на биотрансформацию медикаментов при введении их в пищеварительный канал. Всасываясь слизистой оболочкой желудка и кишок, через систему сосудов воротной вены лекарственное средство полностью поступает в печень, где подвергается разнообразным мета болическим превращениям (первый пассаж). Следует отметить, что биотрансформация чужеродных химических ве ществ, так называемых ксенобиотиков, осуществляется в печени с различной скоростью и различными путями.
Превращение (биотрансформация) лекарственных средств происходит по двум направлениям: с понижением токсичности (морфин превращается в оксиморфин) и с повышением токсичности (этиловый спирт превращается в более токсичное вещество – этиловый альдегид).
Различают 3 основных пути биотрансформации лекарственных средств в организме:
I. Микросомальное окисление.
II. Немикросомальное окисление.
III. Реакции конъюгации (образование парных соединений с метаболитами организма) лекарственных средств.
I. Микросомальное окисление.
Ферментативные реакции биотрансформации лекарств преимущественно про исходят в эндоплазматическом ретикулуме полигональных клеток печени—гепатоцитах. Превращение лекарственных средств в гепатоцитах, осуществляются, как пра вило, в два этапа (в две фазы). В 1 фазе происходят окислительно-восстановительные реакции, которые катализируются ферментными системами эндоплазматического ретикулума. При этом лекарственное средство может терять свои первоначальные фармакологические свойства. Во II фазе осуществляются реакции синтеза или образования парных соединений (конъюгация), т.е. образовавшийся метаболит связывается с различными радикалами (глюкуроновой, серной или уксусной кислотами, глицином и др.), образуя растворимую молекуляр ную форму, удаляемую из организма экскреторной системой.
Метаболизм лекарственных средств в мембранах эндоплазматиче ского ретикулума гепатоцитов осуществляется полиферментной системой окислительно-восстановительных ферментов, так называемыми микросомальными оксидазами смешанной функции. Основное значение в этих реакциях имеет цитохром Р-450, а также никотинамидные коферменты, флавопротеиды, цитохром В5 и др. Название ферментной системы связано с тем, что при дифференциальном центрифугирова нии тканевых гомогенатов печени элементы эндоплазматического ретикулума гепатоцитов (или других клеток), обладающие указанной ферментной активностью, выделяются в виде так называемой микросомальной фракции.
Реакции микросомального окисления осуществляются следующими основными реакциями:
4. Ациклическое гидроксилирование (мепробамат, хлоралгидрат).
5. Сульфоокисление (диметилсульфоксид).
6. Реакции восстановления (нитразепам, левомицетин).
Первым компонентом цепи окислительного гидроксилирования яв ляется НАДФН2-зависимый флавопротеид с молекулярной массой 70 000.
В качестве второго, промежуточного, компонента микросомальной дыхательной цепи, передающего электроны с флавопротеида на цито хром Р-450, может функционировать цитохром В5.
Конечным звеном в цепи микросомального гидроксилирования явля ется цитохром Р-450, обладающий свойством в восстановленной форме образовы вать комплекс с СО с максимумом поглощения при 450 нм. Цитохром Р-450 в системе окислительного гидроксилирования выполняет две функции: 1) связывает гидрофобные субстраты, 2) активирует молеку лярный кислород, участвующий в акте гидроксилирования.
В последние годы проведены исследования по изучению реакции этих ферментов на экзогенные химические воздействия. Установлено, что многие лекарственные средства, в том числе биологически активные соединения, а также токсические агенты, канцерогены, пестициды и др., способ ствуют повышению активности микросомального окисления путем сти муляции индуктивного синтеза цитохрома Р-450 и других компонентов микросомальной дыхательной цепи. Вследствие субстратной не специфичности ферментов окислительного гидроксилирования их индукция сопро вождается активацией метаболизма большого класса лекарственных и токсических соединений, способствующей развитию толерантности к этим химическим веществам. В настоящее время известно более 250 раз личных по химической структуре и биологическим свойствам веществ, вызывающих увеличение скорости биотрансформации лекарственных средств и других ксенобиотиков, обусловленное индуктивным синтезом компонентов цепи окислительного гидроксилирования. Индукторами цитохрома Р-450 являются такие медикаменты: фенобарбитал, дифенин, никотинамид, карбамазепин, димедрол, супрастин, кордиамин, пероральные противодиабетические средства, стероидные гормональные препараты и др. При применении этих медикаментов будет уменьшаться эффективность тех препаратов, биотрансформация которых осуществляется цитохромом Р-450.
С другой стороны, введение лекарственных препаратов и ядов, снижающих активность микросомального окисления путем ингибирования электронного транспорта или повреждения мембран эндоплазма тического ретикулума, сопровождается пролонгированием действия на организм многих лекарств и усилением их токсичности. К ингибиторам цитохрома Р-450 относятся: соли тяжелых металлов (ртути, кадмия, свинца), аллопуринол, левомицетин, метронидазол (трихопол), олеандомицин, эритромицин, и др.
Функциональное состояние системы микросомального окисления и, следовательно, активность основных процессов биотрансформации медикаментов в организме зависят от возраста, пола, гормонального статуса, а также сопутствующих заболеваний, при которых нарушается метаболизм ксенобиотиков.
В последние годы клиницисты при проведении фармакотерапии учитывают возрастные различия в чувствительности организма к лекарственным средствам и ядам, которые обусловлены изменениями в системе микросомального окисления.
У новорожденных активность системы микросомальных оксидаз находится на очень низком уровне и увеличивается лишь к 6—8-й неделям после рождения. Снижается активность ферментов микросомального окисления и метаболизма медикаментов и других ксенобиотиков при старении. У лиц пожилого и старческого возраста изменяются и другие фармакокинетические факторы: скорость всасывания в пищеварительном канале, проникновение через биологические мембраны, распределение в организме.
II. Немикросомальное окисление. Этот путь биотрансформации медикаментов осуществляется такими путями:
1. Реакции гидролиза. Например, гидролиз ацетилхолина, кокаина, новокаина, атропина, кислоты ацетилсалициловой, новокаинамида, изониазида с образованием с образованием изоникотиновой кислоты.
2. Реакции окислительного дезаминирования. Например, алифатические амины окисляются моноаминоксидазами митохондрий в соответствующие альдегиды. Например, окислительное дезаминирование катехоламинов, тирамина и других биоген ных аминов.
3. Реакции окисления спиртов. Окисление многих спиртов и альдегидов катализируется фермен тами растворимой фракции (цитозоля) клетки — алкогольдегидрогеназой, ксантиноксидазой. Например, окисление спирта этилового до ацетальдегида, хлоралгидрата до трихлоруксусной кислоты.
III. В биотрансформации лекарственных средств реакции конъюгации (комплексообразование) представляют собой биосинтетические процессы, в результате которых медикаменты или их метаболиты взаимодействуют с метаболитами организма (эндоген ными субстратами), такими, как глюкуроновая кислота, глицин, сульфат, ацетат, метил, глутатион, образуя соответствующие конъюгаты (комплексы). Образующиеся в ре зультате конъюгации комплексы, легко удаляются из организма путем экскреции.
Реакции конъюгации лекарственных средств осуществляются такими путями:
I. Глюкуронирование. В реакции участвует активная форма глюкуроновой кислоты — уридиндифосфатглюкуроновая кислота. Кроме лекарственных (левомицетин) и других чужеродных соединений, глюкуронированию подвергаются многие клеточные метаболиты (билирубин, тироксин, эстрон, тестостерон).
2. Глициновая конъюгация происходит с образованием гиппуровых кислот. Этому виду биотрансформации под вергаются ароматические карбоновые кислоты—бензойная, салицило вая, никотиновая.
3. Ацетилирование — основной путь биотрансформации сульфаниламидов, гидразидов иэоникотиновой кислоты (изониазид, солюзид, фтивазид, тубазид), ани лина и других ароматических аминов.
6. Выведение (элиминация)
Выведение (элиминация) лекарственных средств из организма осуществляется всеми экскреторными органами: почками, легкими, пищеварительным каналом, слюнными, слезными, потовыми, молочными (при лактации) железами и другими органами.
Основным путем элиминации многих лекарств и их метаболитов из организма является почечная экскреция, включающая клубочковую фильтрацию, канальцевые секрецию и реабсорбцию.
Клубочковой фильтрации в почечных клубочках подвержены вода, глюкоза, аминокислоты, белки (с молекулярной массой ниже 60000) и др.
Канальцевой секреции подвергаются органические основания (дофамин, хинидин, гистамин и др.) и органические кислоты (аминокислоты, бутадион, пенициллины, салицилаты, фуросемид и др.). Принимает участие в этом процессе специфические переносчики – ферментные системы мембранного транспорта. Процесс канальцевой секреции лекарств подчиняется общим зако номерностям активного транспорта через биомембраны и, следователь но, при расстройствах энергетического обмена в почках (гипоксия, инфекции, интоксикации) может нарушаться.
Канальцевая реабсорбция — процесс обратного всасывания метабо литов и чужеродных, в том числе лекарственных веществ в канальцах нефрона. Канальцевая реабсорбция также является активным транспорт ным процессом, зависящим от снабжения эпителиальных клеток мета болической энергией. Реабсорбируются путем активного транспорта в проксимальных и дистальных канальцах нефрона вода, электролиты, эргокальциферол и др.
При различных заболеваниях почек (нефрит, почечно-каменная болезнь и др.) выделение медикаментов может снижаться. Это приводит к кумуляции препаратов, а, следовательно, и к повышению токсичности.
Выделение медикаментов печенью. Печень активно участвует в выведении метаболитов многих лекарственных средств с желчью в кишечник. Некоторые медикаменты (например, тетрациклин и др.) снова реабсорбируются в кишечнике — имеет место так называемая кишечно-печеночная, или энтерогепатическая, циркуляция.
Выведение неизмененных лекарственных средств из печени с жел чью имеет важное практическое значение при применении антибиотиков (тетрациклины, олеандомицин, эритромицин), концентрирующихся в желчи в больших количествах и оказывающих здесь противомикробный эффект.
Выделение медикаментов легкими. Этим путем выделяются в основном летучие и газообразные вещества, например ингаляционные наркотики и их метаболиты, спирт этиловый и его метаболиты.
Выведение молочными железами лекарств имеет значение в период лактации (при лечении мастита у кормящей матери) и при поступлении лекарственных средств в организм новорож денного. В последнем случае медикамент может вызвать неблагоприятные побочные эффекты в детском организме.
Выделение органами пищеварения осуществляется в первую очередь тех медикаментов, которые не всасываются в кишечнике (фталазол, де-нол, и др.).
Выделение медикаментов или их метаболитов через различные выделительные системы является заключительным этапом фармакокинетического процесса, приводящего к полной элиминации препаратов из организма.
ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Фармакокинетика наиболее интенсивно начала развиться в по следние четыре десятилетия, широко используя физико-химические, биохимические, математические, статистические мето ды исследования для установления не только судьбы препарата в организме, но также общих закономерностей взаимодействия между лекарством и тканевыми мишенями.
При определении фармакокинетических показателей организм человека или экспериментального животного рассматривается в качестве особой биологической среды, где про исходит распределение лекарственных средств в органах, тканях, клет ках, субклеточных структурах, их биотрансформация, а также осуществляется взаимодействие медикаментов с тканевыми рецепторами.
Одним из основных показателей, определяющих эффективность лекарства - концентрация медикамента в области рецептора или ткани, где происходит взаимодействие между препаратом и организмом. Определить концентрацию медикамента в организме человека в конкретном органе или в ткани практически невозможно. Для определения фармакокинетических параметров регистрируют количество медикамента в крови, принимая во внимания положение, что в большинстве случаев имеется прямая корреляция между концентрацией препарата в крови и его количеством в области рецептора. На основании полученных данных строят график - фармакокинетическую кривую, где на оси ординат отмечают концентрацию препарата в плазме крови, а на оси абсцисс – время исследования.
Выделяют основные параметры и термины фармакокинетики:
Камера – условное понятие в фармакокинетике, под которым понимают пространство, характеризующееся определенным объемом и концентрацией медикамента в этом пространстве. Понятие камера не отражает какое-либо анатомическое пространство. Это единица формализованной фармакокинетической системы, принятая в мире для математического моделирования процессов, происходящих в организме при взаимодействии лекарства с организмом.
Различают центральную камеру, за которую принимают кровь и хорошо кровоснабжаемые органы: сердце, почки, легкие, эндокринные органы, печень, кишечник. К периферической камере относят менее интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани: кожа и подкожная клетчатка, мышцы, жировая ткань и др.
Условно простейшая модель взаимодействия лекарственного средства с организмом рассматривается как однокамерная или многокамерная модель, характеризующаяся концентрацией лекарства (Сл) и объемом распределения (Vp).
Концентрация лекарства (Сл) – количество препарата в определенном объёме крови в конкретный момент после введения лекарства в организм. Концентрацию лекарства в организме определяют спектрофотометрическим, хроматографическим, полярографическим, ферментным, радиоиммунным и другими методами, выражая в мг/л, мкг/мл, мм/л или в %.
Динамика концентрации медикамента в организме зависит от пути введения, дозы, физико-химических свойств, длительности действия препарата и др. Наиболее простая фармакокинетическая модель – однокамерная модель, где организм представляется в виде гомогенной единой камеры. Однокамерная модель применима для определения концентрации лекарства в крови, плазме и сыворотке, а также в моче.
Фармакокинетические процессы в наибольшей степени соответствуют процессам, происходящим в организме, в случае двух- или трехкамерной модели.
Объем распределения (Vd) – (кажущийся, гипотетический объем распределения препарата) — условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения (растворения) введенной дозы лекарства до концентрации, обнаруживаемой в крови в момент исследования; что выражается в литрах на килограмм массы тела (л/кг).
Объем распределения медикамента в определенной мере характеризует степень проникновения лекарства из плазмы крови и внеклеточной жидкости в ткани и создания депо лекарственного препарата в органах. Например, для антибиотиков группы аминогликозидов, мало растворимых в липидах, объем распределения близок к объему внеклеточной жидкости, а для хорошо растворимых в липидах тетрациклинов—значительно выше.
Если препарат активно проникает в биологические органы и ткани, то это свидетельствует о высоком значении объёма распределения. Данный фармакокинетический показатель зависит от путей введения, дозы, физико-химических свойств медикамента (растворимость в жирах и воде, степень ионизации и полярности, молекулярная масса), а также возраста, пола, количества жидкости в организме, патологического состояния организма (заболеваний печени, почек, сердечно-сосудистой системы, кишечника).
Площадь под кинетической кривой концентрация-время (area under curve, AUC). AUC при линейной кинетической кривой (линейная зависимость) пропорциональна количеству медикамента, находящемуся в системном кровотоке.
Биодоступность (F) определяется относительным количеством лекарства, которое освобождается из лекарственной формы, поступает в общий круг кровообращения и взаимодействует с тканевыми рецепторами, выраженное в процентном отношении. Биодоступность определяют по формуле:
AUC (в/м или per os)
F = ----------------------------(при одинаковых дозах)
AUC (в/в)
AUC (в/м или per os) D (в/в)
F = ----------------------------- x ---------------------- (при разных дозах)
AUC (в/в) D (в/м или per os)
Биодоступность зависит от химической структуры медикамента, технологии приготовления лекарственной формы и от степени абсорбции лекарства в кровь из пищеварительного тракта при энтеральном поступлении, биотрансформации при первом прохождении (пассаже) через печень, скорости рассасывания при парентеральном введении медикамента. Биодоступность препарата при введении непосредственно в кровь принимают за 100% и при других путях поступления – выражают в %.
Биоэквивалетность (сравнительная биодоступность) – соотношение количества медикамента, поступающего в кровь при применении его в той или иной лекарственной форме или в лекарственных препаратах, выпускаемых различными фирмами. Изучение биоэквивалентности позволяет сравнивать препараты в клинической практике, что очень важно для определения эффективности медикаментов различных производителей.
Биофаза – участок непосредственного взаимодействия медикамента с рецептором или тканевой структурой, включая клеточную оболочку и внешнюю, митохондриальную, эндоплазматическую, лизосомальную, рибосомальную мембраны.
Общий клиренс — условный объем плазмы или крови, освобождающийся ("очищающийся") от лекарственного средства за единицу времени; выражается в объемных единицах (л/мин, мл/мин).
Общий клиренс вычисляют по формуле:
D
С= --------
AUC
Где С - общий клиренс, D – доза введенного препарата, AUC – площадь под фармакокинетической кривой.
Различают почечный клиренс – скорость выведения медикамента с мочой, печеночный клиренс – скорость инактивации лекарства в печени, и жёлчный клиренс – скорость выведения препарата с жёлчью.
Почечный клиренс отражает элиминацию препарата из организма и рассчитывается путем деления количества лекарства, экскретируемого с мочой на концентрацию лекарства в плазме крови:
Смоче (мг/мл) V(мл/мин)
Споч.= —————————
Сплазме (мг/мл)
где Смоче — концентрация лекарства в моче;
Сплазме — концентрация лекарства в плазме;
V — объем выделенной мочи.
Для определения клиренса применяют неметаболизируемый лекарственный препарат, который полностью выводится из организма в не измененном виде. В этом случае величина клиренса характеризует функциональную активность органов выделения. При нормальной функции органов выделения, в частности в исследованиях на экспериментальных живот ных, величина клиренса неизмененного лекарственного средства харак теризует степень его метаболических превращений в организме.
Период полувыведения - Т½ (период полуэлиминации) — фармакокинетический показатель, характеризующий время, в течение которого количество медикамента в теоретической камере или его концентрация в исследуемой ткани, в частности в крови, уменьшается на 50%.
0,693хVd
Т½ = --------------------
C
Где, Т½ - период полувыведения, 0,693 – коэффициент, представляющий собой натуральный логарифм из 2, Vd – объем распределения, С – общий клиренс.
Принято считать, что за один период полувыведения выводится 50% введенного медикамента, за два периода – 75%, за три - 90%.
Из приведенной формулы вытекает, что период полувыведения не может полностью отразить процесс выделения препарата из организма. Это обусловлено тем, что при определенных условиях (уменьшение кровотока в органах, особенно в почках, плохом проникновении медикамента через мембраны) возможно снижение объема распределения и клиренса препарата, вследствие этого период полувыведения не претерпевает существенных изменений, что может повлечь за собой накопление в крови лекарства в токсических концентрациях.
Кроме периода полувыведения определяют также полупериод элиминации (t 1|2 β) и полупериод полураспределения (t 1|2). Чем меньше константа элиминации препарата (Кэл), тем дольше период полувыведения.
Константа элиминации (Кэл) - процент снижения концентрации лекарства в крови в единицу времени. Чем выше Кэл, тем быстрее лекарственное средство удаляется из крови. Если, например, Кэл двух лекарств равны 0,2 ч-1 и 0,025 ч-1, то это значит, что ежечасно концентрация в крови этих веществ снижается соответственно на 25 % и на 2,5 % одноразовой исходной концентрации.
Глава 3. Фармакодинамика лекарственных средств
Фармакодинамика (греч. pharmacon – лекарство, яд, зелье; dynamis – сила) – комплекс изменений в организме под влиянием лекарственных средств. Основная цель фармакодинамики – изучение механизма действие лекарств и, в первую очередь, первичной фармакологической реакции.
Фармакологический эффект или действие препарата это изменение метаболизма и функции клеток, органов или систем организма, возникающее под влиянием лекарственного средства. В научной литературе такое взаимодействие между лекарственным средством и организмом, которое характеризуется физико–химическими, биохимическими, функциональными изменениями называют первичной фармакологической реакцией. Особенности первичной фармакологической реакции определяются факторами со стороны лекарства: источниками получения, физико-химическими свойствами, химической структурой, дозой (концентрацией) препарата, лекарственной формой, путем, длительностью, последовательностью введения лекарственных средств, а также их сочетаниями.
Кроме того, на первичную фармакологическую реакцию влияют факторы со стороны организма (пол, возраст, масса, функциональное и патологическое состояние организма, генетические особенности, биологические ритмы) и внешней среды. Таким образом, правильное представление о первичной фармакологической реакции лекарственного средства можно составить только при комплексной оценке взаимодействия медикамента с организмом и окружающей средой. Механизмом действия называют способ, которым реализуется первичная фармакологическая реакция.
Фармакологический эффект это результат взаимодействия между фармпрепаратом и организмом, начинающийся с влияния лекарственного вещества на клеточные мишени или рецепторы. Затем происходят изменения по типу торможения (угнетения) или возбуждения (стимуляция) как функции, так и обмена веществ в тканях и органах. Рассматривая взаимодействие лекарства с клеткой, необходимо выделить понятие первичной фармакологической реакции. Механизмы последней основываются на усилении или угнетении биофизических, химических, биохимических и физиологических процессов в клетках. Чтобы вызвать фармакологический эффект, лекарственное вещество должно вступить в связь с биомолекулами клеток организма. Характер такого влияния предопределяет механизм действия лекарств. Это сложный процесс. Существует несколько гипотез, объясняющих механизм действия лекарств.
Согласно оккупационной теории, предложенной А.Clark, эффект, вызванный лекарственным средством, пропорционален величине поверхности рецепторов, занятой молекулами этого соединения. Максимальный эффект развивается тогда, когда все рецепторы заняты лекарством. Однако действие медиаторов (ацетилхолин, норадреналин) и некоторых других физиологически активных лекарственных веществ на основании данной гипотезы объяснить нельзя. Подобного типа вещества стали называть агонистами, имея в виду противопоставление их антагонистам. Они способны оказывать стимулирующее действие на естественные физиологические функции.
Сложная оккупационная теория разрабатывалась E. Ariens с целью дополнить теорию А. Clark. Выдвинуто предположение о том, что лекарственное вещество обладает двумя независимыми характеристиками: сродством к рецептору и внутренней или собственной активностью. Для антагонистов (ингибиторов) достаточно иметь сродство к рецептору, то есть прочно фиксироваться на его активных центрах. Агонисты должны обладать как сродством к рецепторам, так и внутренней активностью. Последнее свойство позволяет такому веществу вызывать положительную фармакологическую реакцию. Образовавшийся комплекс стимулирует или угнетает функциональное состояние рецептора, клетки, органа и организма в целом. Лекарственное средство образует комплекс с определенной биохимической структурой организма, например рецептором (бета-адреноблокаторы – анаприлин, метопролол) или ферментом (антихолинэстеразный препарат – фосфакол), в результате чего активность рецептора временно угнетается, а активность фермента не восстанавливается, либо восстанавливается не полностью. В этом случае необходим синтез нового фермента.
Попытка дальнейшего углубления вышеназванных положений проводилась R. Stephenson. Автор доказывает, что максимальный эффект достигается тогда, когда лекарственное вещество занимает небольшую часть рецепторов, ибо интенсивность биологической реакции не линейно зависит от числа занятых рецепторов. В таких случаях средство называют высокоэффективным.
От всех предыдущих теорий отличается гипотеза о механизме действия лекарственных веществ, выдвинутая W. Paton, согласно которой интенсивность физиологической реакции, вызванной агонистом, пропорциональна скорости взаимодействия препарата (агониста) с рецептором и не зависит от степени насыщения им рецептора. По мнению автора, если лекарственное вещество непродолжительное время задерживается на рецепторе, то является стимулятором (агонистом). Если же фармпрепарат медленно диссоциирует из комплекса с рецептором, то он является антагонистом.
Представляет интерес наблюдение Z. Hurwitz и сотрудников об активизации транспорта Са2+ при реакции агониста с рецептором. Именно комплекс рецептор – медиатор или формирует поры для Са2+, или является переносчиком данного иона через биологическую мембрану. На кафедре фармакологии Национального медицинского университета, проведенные дополнительные исследования в этом направлении показали, что не только кальций, но и магний способны образовывать комплексы с сердечными гликозидами. Вышеуказанные результаты дают основание высказывать предположение о возможной роли сердечных гликозидов в качестве переносчиков ионов кальция.
В основе первичной фармакологической реакции лежит перенос протонов и электронов с одного вещества на другое, осуществляемый несколькими типами химических связей.
Наиболее универсальный тип связей ван-дер-ваальсовые, которые возникают между любыми двумя атомами, входящими в фармпрепарат и биомолекулу, когда последние находятся на очень близком расстоянии, не превышающем 0,2 нм. Водородные связи имеют наиболее важное значение в действии фармакологических веществ и возникают только в том случае, если участвующий в ее образовании атом располагается на одной прямой со группой -ОН или -NH и на расстоянии не более 0,3 нм. Ионные связи (солеобразующие) возникают между ионами с разноименными зарядами, имея определенное значение для ассоциации лекарственного вещества с рецепторами тканей.
Важную роль в фармакологических и биохимических реакциях играет ион-дипольная связь, ориентирующая молекулы фармпрепарата относительно функционально активной группы фермента или рецептора. Для многих неионизированных молекул лекарственных веществ характерен дипольных момент. Некоторые атомы несут частичный (дробный), положительный или отрицательный заряд. Таким образом возникает полярность молекул. Диполь-дипольные связи принимают участие в фиксации лекарственного вещества на функциональной группе рецепторного поля.
Наиболее прочной связью является ковалентная, образующаяся между двумя атомами за счет общей пары электронов. Именно к резонансу электронов между атомами относят энергию ковалентной связи, которая возникает при взаимодействии мышьяка с SH–содержащими ферментами, фосфорорганических веществ с холинэстеразой, висмута и других тяжелых металлов с белками.
Первоначальным этапом реакции между лекарством и тканями организма является адсорбция, в основе которой лежит образование ван-дер-ваальсовых, водородных, ионных, дипольных связей. По-видимому, фармпрепарат притягивается рецептором, затем происходит ориентация его молекулы и, наконец, фиксация на рецепторном поле. Таким образом, специфический, характерный ответ клетки органа либо организма в целом развивается вслед за адсорбцией соединения на рецепторе. Если за адсорбцией происходит образование ковалентных связей, то имеет место очень прочная фиксация вещества на рецепторе, удалить которое физиологическим раствором нельзя.
Под местным действием понимают комплекс эффектов, возникших на месте введения медикаментов. Местное раздражение рецепторов ведет к рефлекторному действию. Местное действие характерно для присыпок, мазей, паст, линиментов. Многие лекарственные средства при местном применении могут всасываться в кровеносное русло.
Резорбтивное действие развивается после всасывания лекарства и поступления его в кровь. Этот вид действие характерен для большинства препаратов. Например, аминазин оказывает влияние преимущественно на нервную систему, а дигоксин – на сердечно-сосудистую систему. Резорбтивное действие лекарств может быть прямое когда эффект обусловлен непосредственным влиянием медикамента на орган – мишень. Например, строфантин повышает сократительные свойства сердечной мышцы, воздействуя непосредственно на миокард. Непрямое (косвенное) действие обусловлено изменением функции другого органа под влиянием препарата. Например, строфантин уменьшает одышку и цианоз ткани у больных с сердечной недостаточностью. Это обусловлено уменьшением насосной функции сердечной мышцы, а не влиянием на органы дыхания.
Основное (главное) действие это фармакологический эффект препарата, обуславливающий лечебный эффект. Например, клофелин понижает артериальное давление (основное действие), и одновременно с этим, вызывает сухость слизистой оболочки ротовой полости, носа (побочное действие).
Для обозначения осложнений лекарственной терапии применяются различные термины: «побочное действие лекарств», «лекарственная болезнь», «лекарственная непереносимость», «лекарственная аллергия», «заболевания от лекарств», «медикаментозная патология», «большая лекарственная болезнь» и др. Нежелательные побочные реакции, кото рые могут вызывать лекарственные средства, следует объединить под собирательным понятием — «осложнения фармакотерапии» (или «побоч ное действие лекарств»). В клинико-фармакологическом аспекте их це лесообразно подразделить на 7 групп.
Анализ данных литературы (Ю.К.Купчинская и соавт., 1972; Е.Я.Северова, 1977; І.К.Латогуз, Л.Т.Малая, А.Я.Циганенко, 1995) та результаты собственных исследований (И.С.Чекман, 1980, 1991, 1998) позволяют выделить классификацию осложнений фармакотерапии (побочного действия лекарств).
I. Аллергические реакции немедленного и замедленного типов— изменения тонуса и проницаемости сосудов, артриты, астматические приступы, зуд, крапивница, дерматомиозит и другие коллагенозы, фо тосенсибилизация, ринит, конъюнктивит, изменения крови (эозинофилия, лейкоцитоз, ретикулез и др.), висцериты (миокардит, нефрит, энцефа лит), язвенно-некротические поражения стенки пищеварительного ап парата, иммуноаллергические реакции (гемолитические анемии), анафи лактический шок, ангионевротический отек.
Этот вид осложнений чаще вызывают препараты золота-30-40%, пенициллины-5-55%, противотуберкулезные средства - 8-45%, противосудорожные препараты - 5-20%, витаминные препараты-2-3%, сульфаниламиды-2-19%, бромиды - 4-5%, препараты йоду - 4-5%, цефалоспорины - 2-4%, местные анестетики-1-3%, другие препараты -1-10%.
Клинически аллергические реакции проявляются: дерматит-45-50%, еозинофилия-40-45%, лейкоцитоз-20-30%, лейкопения-15-25%, кропивница-10-20%, отек Квинке-6-10%, гастрит, ентерит-5-7%, астматический бронхит, бронхиальная астма-4-6%, геморрагический васкулит-4-5%, нефропатии-4%, миокардит-2-3% агранулоцитоз-1-2%, гипертензия-05-1%, дисфагии-0,5-1%, коллагенозы-05-0,7%, пневмония-0,5-0,6%, экссудативный плеврит-0,3-0,6%, тромбоцитопения-0,3-0,5%, гипопластическая анемия-0,3-0,4%, язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки-0,1-0,2%, острая желтая дистрофия печени-, полиневрит-0,1-0,2%, синдром Лайелла-0,03-0,05%, и другие-0,01-0,1%. Такие клинические симптомы и колебания аллергических реакций на введение медикамента обусловлены разной степенью аллергизации организма больных, а также качеством препаратов, длительностью и условиями хранения. Так, известно, что тетрациклины редко вызывают аллергические реакции, но при неправильном хранении и приеме препарата спросроченным сроком хранения, этот медикамент вызывает выраженную аллергическую реакцию.
II. Фармакотоксические реакции, обусловленные абсолютной или относительной передозировкой лекарств, фармакологическими свойствами медикамента специфического и неспецифического характера. Эти осложнения проявляются в виде симптомов, характеризующих фармакодинамические свой ства вещества (сухость в полости рта при лечении атропином или нейролептический эффект резерпина у больных артериальной гипертензией). К фармакотоксическим влиянием медикаментов на организм относятся язвенные поражения слизистой оболочки пище варительного аппарата, изменение количества форменных элементов крови, нарушение функций паренхиматозных органов, сердечно-сосуди стой системы, развитие опухолей, влияние на слуховой нерв, на плод). К этой группе следует отнести нейрогенные и психогенные реакции (гиперреактивность, парадо ксальные эмоциональные психозы, галлюцинации и др.). Неспецифическими свойствами медикамента: влияние на плод при беременности (эмбриотоксичность, тератогенный эффект, фетотоксичность); а также канцерогенное, мутагенное действие.
III. Изменение иммунобиологических свойств организма (ослабление иммунных реакций, проявляющееся суперинфекцией, учащением реци дивов инфекционных заболеваний, дисбактериозом, кандидозом, стафи лококковыми поражениями кожи и других органов). Данный вид осложнений фармакотерапии вызывают антибиотики, сульфаниламиды, иммунодепрессанты, противоопухолевые препараты.
Внедрение в медицинскую практику антибиотиков разного происхождения та механизма действия способствовало повышению эффективности лечения многих инфекционных заболеваний, вместе с тем поставило перед теоретической и клинической медициной новые проблемы. За последние годы значительно увеличился процент заболеваний, вызываемых патогенными грибками типа кандида, микоплазмой, хламидиями, легионеллами, золотистым стафилококком, вирусами. Изменилась не только структура госпитальной инфекции, летальность от которой 20-25%, но и общее состояние организма, особенно функционирование кишечника, печени, почек, иммунной системы, а также увеличилось количество осложнений антибиотикотерапии. Среди последних необходимо остановить на таком осложнении как дисбактериоз. Назначение антибиотиков следует сочетать с пробиотиком хилаком, защищающим сапрофитную микрофлору кишечника от негативного влияния антибиотиков.
IV. Осложнения, обусловленные генетическими энзимопатиями. При генетических энзимопатиях эффективность медикаментов может существенно изменяться. Например, значительно пролонгируется курареподобное действие дитилина при генетически обусловленной недостаточности бутирилхолинэстеразы, вызывающей гидролиз молекулы релаксанта. Генетические энзимопатии могут приводить к ослаблению эффективности препарата, в частности, при метилмалонатацидемии уменьшается активность цианокобаламина.
V. Синдром отмены, наблюдающийся при длительном применении и внезапной отмене кортикостероидов, инсулина, антикоагулянтов, трициклических антидепрессантов, нейролептиков, барбитуратов, блокаторов различных рецепторов, клофелина. Например, бета-адреноблокаторы (анаприлин, оксипренолол, атенолол и др.) применяют для лечения гипертонической болезни. При внезапной отмене этих медикаментов может иметь место значительное повышение артериального давления с развитием осложнений. Для предупреждения синдрома отмены такие медикаменты отменяют постепенно или разрабатывают новые препараты, которые лишены этого осложнения. К этой группе осложнений относятся также явления лекарственной зависимости (опий и другие наркоти ческие анальгетики, кокаин, фенамин, алкоголь, транквилизаторы, фенацетин и т. д.).
Кортикостероиды (преднизолон, триамцинолон и др.) при длительном применении для лечения бронхиальной астмы, ревматизма и других коллагенозов вызывают атрофию надпочечников вследствие угнетения выделения природного стимулятора надпочечников - адренокортикотропного гормона. Для предупреждения атрофии надпочечников при проведении фармакотерапии глюкокортикоидами вводят гидрокортизона гемисукцинат, либо применяют глюкокортикоиды с минимальной резорбтивной активностью.
VI. Побочные эффекты хронофармакологического генеза, в частности, значительное повышение или уменьшение эффективности препарата в течение суток, месяца, сезона года. Глюкокортикоиды целесообразно назначать утром, когда потребность в гормонах увеличивается, а после обеда - не назначать. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин) применяют на ночь, когда отмечается активизация деятельности желёз желудка и выраженное действие этих препаратов.
VII. Осложнения, возникающие вследствие физико-химического (реакции между медикаментами в водных растворах, в биологических жидкостях) и фармакологического взаимодействия медикаментов. Например, препараты кальция (кальция хлорид, кальция глюконат, кальция глицерофосфат) образуют в кишечнике труднорастворимые комплексы с тетрациклинами и тем самым значительно уменьшают химиотерапевтический эффект антибиотиков.
Течение осложнений может быть острым и хроническим, форма — легкой, средней тяжести и тяжелой.
Всестороннее изучение клинико-фармакологических аспектов ослож нений фармакотерапии позволяет вскрыть механизм развития того или иного побочного явления и на этой основе разработать научно обосно ванные мероприятия по его предупреждению. Профилактика побочного действия лекарств — один из способов дальнейшего повышения эффек тивности медикаментозной терапии. При должной осторожности и учете различных сторон действия лекарств 70—80 % осложнений фармакоте рапии можно избежать или свести к минимуму. Поэтому профилактика побочного действия лекарств — один из способов дальнейшего повыше ния эффективности медикаментозной терапии. Для предупреждения осложнений лекарственной терапии необходимо придерживаться сле дующих правил.
1. Обязательно выяснять у каждого больного лекарственный анам нез, а при необходимости проводить специальные исследования для выяснения возможной повышенной чувствительности к назначенному препарату или его непереносимости.
2. Лекарственные средства следует назначать только по показа ниям, в оптимальных дозах, лучше внутрь, по возможности избегая инъекций.
3. Не следует применять одновременно несколько лекарств с одина ковым механизмом действия, ибо полипрагмазия повышает риск воз никновения побочных эффектов комбинированной медикаментозной терапии. Использование нескольких лекарств одинакового действия возможно только в случае предварительного установления характера физико-химического и фармакологического взаимодействия назначаемых одновременно больному препаратов.
4. Составлять обоснованную схему-план лекарственного лечения для каждого больного. При легких формах заболевания усиленная лекарственная терапия недопустима.
5. Учитывать состояние тканевых «мишеней», с которыми будет взаимодействовать лекарство, а также изменения функции жизненно важных органов и систем (печени, почек, пищеварительного аппарата, системы крови, мышц), играющих основную роль в биотрансформации фармакологических препаратов. Учитывать особенности действия ле карств в детском и пожилом возрасте.
6. При проведении фармакотерапии учитывать стадию заболевания и клиническое состояния больного.
7. При наличии у больного неадекватной реакции на лекарственное средство следует заменить его другим препаратом. В случае необходи мости назначения только данного препарата провести мероприятия по уменьшению повышенной реакции на препарат.
8. Антибиотики и сульфаниламиды, наиболее широко используемые в настоящее время в клинической практике и часто вызывающие по бочные эффекты, назначать с учетом этиологии болезни, вида и свойств микроорганизмов, а также их чувствительности к антибактериальному препарату.
9. Широко применять метод «прикрытия» побочного действия ле карственных средств другими препаратами. Например, хилак, леворин и нистатин для профилактики кандидоза, аспаркам — для умень шения токсического действия сердечных гликозидов.
10. Проводить широкую разъяснительную работу, направленную на борьбу с бесконтрольным применением медикаментов, самолечением, объяснять необходимость строгого соблюдения сроков хранения ле карств.
Для соблюдения одного из основных принципов врачевания — «Не вреди»,— необходимо учитывать не только положительные лечебные свойства препаратов, но и их способность в ряде случаев вызывать осложнения.
Для клинической практики большое значение имеет обратимое действие, когда после проявления лечебного эффекта восстанавливается деятельность органа или организма (например, снотворное, местноанестезирующее, анальгетическое действие). Необратимое действие лекарства обусловлено деструкцией ферментов, клеток и тканей. Таким действием обладают фосфорорганические ингибиторы холинэстеразы (фосфакол, армин), вызывающие необратимые (деструктивные) изменения в ферменте. Необратимый эффект проявляют препараты против бородавок, мозолей, опухолевой ткани. Следует учитывать, что необратимый эффект может иметь место при токсическом действии на организм медикамента. Избирательное действие характеризуется целенаправленным влиянием на определенный биосубстрат, например, м-холиномиметики оказывают преимущественное влияние на м-холинорецепторы; токомиметики оказывают преимущественное влияние на мускулатуру матки.
Способы или принцип действия лекарственных средств разделяют на физический (активированный уголь), физико-химический (сердечные гликозиды), биохимический (ингибиторы МАО), конкурентный (сульфаниламиды).
Типы действия отличны для групп лекарственных средств, влияющих на ту или иную системы. Так, медикаменты, влияющие на ЦНС, обладают успокаивающим, угнетающим, парализующим, тонизирующим, стимулирующим эффектом.
Реакция лекарственного средства с биологическим субстратом-лигандом может осуществляться при помощи физических, химических, физико-химических взаимодействий. Редко эффект лекарства обусловлен каким-либо одним характером взаимодействия с клеточными рецепторами. С позиций общей фармакологии механизм первичной фармакологической реакции (лечебное или токсическое действие) представляет собой перенос электронов и протонов с медикамента на тканевые рецепторы.
В проявлении лечебного или токсического действия существенное значение имеют гидрофобное взаимодействие. Хотя энергия его связей мала, взаимодействие большого числа длинных алифатических цепей приводит к возникновению стабильных систем. Гидрофобные взаимодействия играют определенную роль в стабилизации конформаций биополимеров и образовании биологических мембран. В свою оче редь лекарственное средство, обладающее свойством образовывать гидрофобные связи, нарушает структуру мембран, и, следовательно, соответствую щие биохимические и биофизические процессы.
В фармакологической реакции существенное значение имеет среда (наличие белка, органических кислот, биометаллов, рН, температура и др.), где происходит взаимодействие между лекарством и рецептором, которая в значительной степени может моделировать конечный лечебный или токсический эффекты.
Большинство органических соединений представляют собой слож ные структуры (стероловые, пиридиновые, пирролидиновые, хинолиновые, индольные, пуриновые и др.), содержащие различные по реакционной способности радикалы (метильные, этильные, бутильные, бензильные, фосфатные, аминные, имдазольные и др.). Такие соединения имеют одномерную или многомерную объемную форму. Благодаря уча стию большинства перечисленных сил медикамент может избирательно связы ваться с биологическими лигандами в тканях. Проведенными в нашей лаборатории физико-химическими и квантово-фармакологическими исследованиями установлено, что фармакотерапевтические свойства агапурина (пентоксифиллин) обусловлена наличием в молекуле данного медикамента 7 функционально активных групп.
Первичная фармакологическая активность зависит также от структурной и пространственной изомерии. Пространственная изомерия делится на виды: оптическую, геометрическую. Кроме того, как химическая структура лекарства, так и компоненты биомембраны, проявляют ещё одно свойство: изменять свою форму, становясь комплементарными (соответственными) друг к другу. Иными словами, пространственные функциональные группы дей ствующего медикамента могут ориентироваться и адаптироваться к активным центрам — мак ромолекулам биосубстрата, в связи с чем облегчается образование комплекса лекарство+биолиганд.
Медикамент, поступив в организм, может взаимодействовать с любыми составными частями биомембраны: аминокислоты, липиды, углеводы, адениловые нуклеотиды, никотинамидные коферменты, биометаллы и даже с водой. В процессе эволюции многоклеточных организмов выработались специальные клеточные структуры, обеспечивающие оптимизацию взаимодействия между лекарством и организмом. Эти специфические образования на мембране клеток называются рецепторами, а лекарственные средства – рецепторными (медиаторными) препаратами.
Впервые понятие рецептор ввел П.Эрлих в начале ХХ века. Дальнейшему развитию рецепторной концепции эффектов лекарственных средств S.J.N.Langley (1905, 1907), который установил, что рецепторы являются объектом первичного воздействия химических соединений с тканью органа. Выделяют следующие основные 4 типа рецепторов:
Рецепторы, обеспечивающие основное действие веществ, называют специфическими. Вещества, вызывающие при действии на специфические рецепторы эффект называют агонистами, а уменьшающие или устраняющие эффекты агонистов – антагонистами. Если они занимают рецепторы агонистов, то такие антагонисты носят название конкурентных. Если антагонист занимает другие участки рецепторной структуры, не относящиеся к специфическим, говорят о неконкурентных антагонистах. Выделяют также синергисты – антагонисты или агонисты – антагонисты, возбуждающие одни и угнетающие другие рецепторы (пентазоцин, налорфина гидрохлорид).
Существуют неспецифические рецепторы, не связанные функционально со специфическими. К ним относятся белки плазмы крови, мукополисахариды соединительной ткани. Выделяют аллостерическое взаимодействие с рецептором которое не вызывает сигнала, а только модулирует основной медиаторный эффект (усиливает или ослабляет), например, действие глюкокортикоидов.
Рецепторы могут локализироваться пресинаптически и постсинаптически. При воздействии на пресинаптические рецепторы изменяется выделение медиатора.
За последние десятилетия наиболее интенсивно изучалась роль в организме адрено-, холино-, серотонино-, опиатных, гистаминовых, допаминовых, ГАМК-ергических, бензодиазепиновых, пуринергических и др. рецепторов. Показано, что процесс передачи импульса с нерва на ткань носит сложный характер, заключающийся в синтезе, депонировании, освобождении медиатора, взаимодействии с рецептором, а также инактивацией медиатора. На этой основе создано много лекарственных средств, регулирующих перечисленные процессы. При повышении функции того или иного нерва проявляется миметический, а при угнетении – блокирующий эффект. Созданы как агонисты (миметики), действующие однонаправленно, так и антагонисты (блокаторы), действующие в противоположных направлениях. Значительный вклад в изучение медиаторных средств внесли (А.И.Черкес, 1960; С.В.Аничков, 1980; Ф.П.Тринус, 1989; П.В.Сергеев 1996, И.В.Комиссаров, 1997 и др.)
Существуют другие механизмы действия лекарственных средств. Антидоты (унитиол, тиосульфат натрия) проявляют лечебный эффект путём образования комплексов с солями тяжелых металлов (ртуть, свинец, кадмий). Образовавшиеся комплексы быстро выводятся из организма. Натриевые соли органических и угольной кислот повышают ще лочной резерв крови, повышая рН мочи. Детергенты, адсорбируясь на поверхности мембраны микроорганизмов, нарушают ее проницаемость, способствуют выведению из протоплазмы микроорганизмов электролитов, аминокислот, приводят к развитию своеобразного осмотического шока и гибели микробной клетки. Галоиды, окислители и перекиси вызывают окисление компонентов мембраны микроорганизмов и гибель микроорганизмов. Механизм действия фенолов, формальдегида, солей тяжелых металлов заключается в свойстве этих соединений вызывать денатурацию белка, нарушая функцио нальные свойства клеточных мембран и субклеточных структур.
Действие средств для ингаляционного наркоза обусловлено их свойством раство ряться в липидах мембран нейронов, нарушать их физико-химические свойства и, тем самым, функцию. Кроме того, имеются данные, что инертные газы могут изменять «кристалли ческое состояние воды», конформацию белка клеток мозга, оказывая наркотическое действие. Магния сульфат проявляет слабительный эффект; мочевина и маннитол — мочегонное действие, благодаря изменению осмотического давления в кишечнике и крови. Блокада ключевых ферментов (холинэстеразы, карбоангидразы) имеет существенное значение в фармакодинамике прозерина и диакарба соответственно.
Количественные и качественные процессы, имеющие место при взаимодействии лекарства и организма входят в понятие первичной фармакологической реакции, которая протекает скрыто, проявляясь в виде клинически диагностируемых фармакологических эффектов. При этом изменяется физиологические свойства и обмен веществ в клетках, органах и системах организма. Например, ацетилхолин, пилокарпин, ацеклидин вызывают сокращение гладких мышц мочеточников, мочевого пузыря, бронхов, пищеварительного аппарата, увеличивают секрецию слюнных желез, возбуждая холинорецепторы. В тоже время в основе однотипных фармакологических эффектов может иметь место влияния на различные тканевые структуры. Так, капотен и папаверин вызывают расслабление гладких мышц сосудов. Эф фект капотена обусловлен угнетением активности ангиотензинпревращающего фермента и уменьшением синтеза сосудосуживающего фактора ангиотензина II, а папаверина - непосредственным расслабляющим влиянием на мышцы сосудов.
Для количественной и качественной характеристики наблюдаемого действия прибегают к таким понятиям, как максимальный лечебный эффект, его вариабельность и избирательность. Действие лекарственного средства по вре мени можно разделить на латентный период, время максимального лечебного эффекта и его продолжительность. Каждый из этапов обусловлен определенными физико-химическими, физиологическими и биохимическими процессами в клетках и органах. Так, латентный период определяется в основном путем введения, ско ростью всасывания и распределения медикамента по органам и тканям, и в меньшей степени — его скоростью биотрансформации и экскреции. Продолжительность действия обусловлена преимущественно депонированием, скоростью инактивации и скоростью выделения медикамента из организма.
Эффективность лекарства зависит от его дозы. В ряде случаев имеется прямая корреляция между дозой, концентрацией и эффектом. Однако на практике прямая зависимость между концентрацией вещества в сы воротке и величиной эффекта наблюдается редко в связи с тем, что на лечебное действие влияет много факторов со стороны лекарства и организма. Так, понижение или повышение артериального давления может быть результатом не только дозы, путей введения, фармакокинетических параметров медикамента, механизма его действия, но также изменения сердечной деятельности, тонуса сосудов, объема циркулирующей крови и нервной регуляции, а также одновременных или последовательных их сочетаний. В связи с этим кривая может быть прямой, изогнутой вверх или вниз, сигмоидального характера. Если все же вычленить какой-то один компонент, то кривая доза — эффект приобретает строго определенный характер с параметрами, отражающими силу и максимальную эффек тивность.
В зависимости от характеристики кривой доза — эффект (расположение, угол наклона, форма кривой) можно судить о силе действия лекарства, фармакокинетических показателях (всасывание, распределение, превращение и выделение), а также о сродстве лекарства с рецепторами. Для сравнения силы дей ствия двух и более средств используют относительную силу их дей ствия—определение эквиэффективных (эквивалентных) доз. Характер подъема кривой доза-эффект в какой-то степени характеризует механизм действия медикамента, а максималь ный эффект—внутреннюю активность препарата. Анализ кривых доза — эффект морфина и бутадиона убедительно по казывает, что морфин имеет достаточную внутреннюю активность, чтобы снять сильную и слабую боль, в то время как бутадион даже в максимальных дозах может без проявления токсических свойств снять лишь болевой синдром средней тяжести.
Клиническая практика показывает, что величина эффекта зависит от индивидуальных особенностей организма. Кривую доза — эффект можно получить в строго конт ролируемых условиях или вывести среднюю величину на основании данных, полученных у многих больных. Для сравнительной оценки лекарств прибегают к таким понятиям, как средняя эффективная доза (ЕД50) —доза ле карства, вызывающая лечебный эффект определенной интенсив ности у 50 % пациентов.
Явление повышенной чувствительности к ма лым дозам обозначается как гиперреактивность. Нельзя использовать в этих случаях понятие «гиперчувствительность», характеризующее лекарственную аллергию. Сверх-, или суперчувствительность, характерна для денервированных органов. Если больной слабо реагирует на боль шие дозы вещества, говорят о гипореактивности. Гипореактивность иногда отождествляют с толерантностью, однако это не совсем пра вильно, так как толерантность возникает лишь после повторного введе ния вещества.
Очень важной стороной фармакодинамики является избиратель ность, или селективность, действия. Обычно, когда говорят о действии лекарства, имеют в виду основной его эффект. Например, морфин — болеутоляющее средство; кроме того, данный препарат угнетает дыхательный и кашлевой центры, вызывает сонливость, эйфорию, запор, сужение зрачков и т. д. Поэтому правильнее говорить о фармакологическом спектре действия лекарства, а для определения безвредности использовать другие интегральные показатели. В этих случаях приходится прибегать к таким количествен ным понятиям, как терапевтический индекс, границы безопасности, кото рые отражают соотношение между лечебным и побочным (нежелательным) дей ствием медикамента. Если бы лекарство обладало только лечебным (основным) видом действия и не вызывало побочных (отрицательных) явлений, то можно было бы ограничиться расчетом отношения минимально ток сической к минимально эффективной дозе. Минимальные эффективные дозы в клинической практике определить очень трудно, поэтому приходится использовать среднетоксические и среднеэффективные дозы. Терапевти ческий индекс определяют экспериментально по формуле:
LD50
Т= ---- ,
ЕД50
где Т — терапевтический индекс, LD50 - доза вещества, вызывающая гибель половины животных, ЕД 50—доза или концентрация лекарства, проявляющая эффект 50 % от максимального при градированных реакциях, а при альтернативных — у 50 % исследуемых. Эти результаты получают в опытах на животных, а затем экстраполируют на больного.
В клинике избирательность приходится определять косвенным пу тем. Суммируются все случаи побочных явлений, в том числе вынуж давших отменять лечение, и выражаются в процентах ко всем боль ным, леченным данным препаратом.
К сожалению, токсические (побочные) явления (головная боль, тошнота) иногда обнаруживаются в клинике после длительного приме нения лекарства (например, левомицетина) и вовсе не моделируются в эксперименте, что создает большие трудности для их прогнозирова ния и предотвращения.
Фармакологический эффект, зависит как от химической структуры, физико-химических свойств медикамента, так и от особенностей организма и внешней среды, в которой происходит действие данного лекарства. Изменение в ту или иную сторону реакции организма на лекарство может носить групповой, качественный характер. Например, при сенсибилизации организма и появлении аллергических реакций или изменении иммунного статуса такие реакции трудно прогнозировать; в каждом случае требуется пред варительное испытание на больном. Другая часть реакций носит коли чественный характер и строго специфична для данного лекарства, что следует учитывать при проведении лечения (выраженный гипотензивный эффект).
Конечно, снижение фармакотера певтического эффекта может быть результатом колебаний фармакологи ческих показателей. При некоторых видах пато логии установить фармакокинетические сдвиги довольно легко. Так, при патологии почек нарушается экскреция, при болезнях печени — био трансформация лекарств, в результате чего действие таких препаратов.
При назначении двух и более препаратов имеет место комбинированное действие (взаимодействие) лекарств. Комбинированное действие лекарств может проявляться в двух направлениях: по типу синергизма и антагонизма.
Синергизм (syn – вместе, ergos – работать) – однонаправленное действие двух и более препаратов. Различают два вида синергизма. Аддитивное (additio – прибавление) действие – простое суммирование эффектов двух и более препаратов (например, эфир для наркоза + хлороформ для наркоза). Сумми рование проявляется чаще при прямом синергизме, когда оба ве щества действуют на одни и те же биологические структуры (адре налин и норадреналин), реже при непрямом синергизме, когда лекарственные средства действуют на разные структуры, но возникает одинаковый эффект, например атропина сульфат (м-холиноблокатор) и адреналина гидрохлорид (-, -адреномиметик) расширяют зрачок.
Синергизм может быть полным, когда суммируются все эффекты лекарственных средств (кислота ацетилсалициловая и парацетамол) и неполным (фентанил и дроперидол), когда происходит усиление только анальгезирующего действия.
Потенцирование (potentio –усиление) обычно это характерно для косвенного синергизма, когда два и больше веществ действуют на разные образо вания (ацетилхолин и прозерин, аминазин значительно усиливает снотворное действие барбитуратов, средств для наркоза, наркотических анальгетиков). Явление синергизма имеет важное значение для проведения комбинированной терапии (лечение гипертонической болезни, язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки, инфекционных заболеваний, при потенцированном наркозе и др.).
Антагонизм (anti - противоположный, agon – борьба) разнонаправленное действие двух и более препаратов. Антагонизм лекарственных средств также широко применяют на практике для лечения отрав лений и коррекции отрицательного действия медикаментов (налоксон проявляет антидотный эффект при лечении отравлений морфином, унитиол - при отравлении солями ртути). В зависимости от первичных реакций различают физический (адсорбционная активность сорбентов), химический (взаимодействие кислот и щелочей) и функциональный (взаимодействие между холиномиметиком пилокарпином и холиноблокатором атропином) антагонизм. Антидоты, основным действием которых является функциональный антагонизм, широко применяют для лечения отравлений различными лекарственными средствами.
Различают следующие виды функционального антагонизма:
Факторы со стороны организма, модулирующие первичную фармакологическую реакцию
Особенности первичной фармакологической реакции определяются индивидуальными особенностями организма. Интегральный ответ организма на лекарственные средства слагается из ряда факторов, а именно: видовых различий, наследственности, массы тела, половых различий, возраста, функционального и патологического состояния на момент лечения и др.
Видовые особенности. Видовая чувствительность живых организмов определяется различиями биохимического (ферментного) статуса, функции нервной сердечно-сосудистой систем, выделительной активности почек. Установлено, что средняя летальная доза хинидина для мышей в 2 раза превышает эту же дозу для кроликов. Лягушки, морские свинки, кошки, человек значительно более чувствительны к сердечным гликозидам, чем мыши, крысы, кролики. Дикие утки практически не чувствительны к такому яду как стрихнин.
Масса тела. В большинстве случаев доза препарата (в пределах терапевтических доз) находится в прямой зависимости от массы тела больного и выражается в мг (мл) на 1 кг тела. В последние годы установлена взаимосвязь между дозой лекарственного средства и площадью поверхности тела больного.
Пол. Различия в чувствительности к лекарствам женского и мужского организма невелики. Однако при некоторых состояниях, характерных для женского организма, его чувствительность к некоторым лекарственным веществам может измениться. Некоторые медикаменты дают извращенные реакции во время беременности (отхаркивающие - рвоту); при менструации у женщин повышается чувствительность к капилляроактивным веществам (мышьяк, ртуть), а при беременности к препаратам, повышающим тонус и силу сокращения матки (окситоцин). Женский организм более чувствителен к никотину, стрихнину, снотворным препаратам, но устойчивее к воздействию морфина, кокаина, солей свинца, алкоголя и др. Учитывая меньшую массу тела большинства женщин и повышенную чувствительность к некоторым лекарствам, при назначении медикаментов женщинам необходимо проявлять большую осторожность. Особенно важно иметь в виду, что некоторые лекарственные средства могут оказывать отрицательное влияние на развитие плода (эмбриотоксическое действие) или новорожденного (фетотоксическое действие) и явиться причиной врожденных уродств (тератогенное действие).
Повреждающее действие медикаментов на плод может проявляться такими неблагоприятными влияниями:
По степени опасности для эмбриона лекарственные средства условно делят на три группы.
Первая группа – наиболее опасные медикаменты, с высокой степенью риска, вызывающие тератогенный эффект в большом проценте эмбрионов. К таким препаратам относятся цитостатики (метотрексат, циклофосфамид, винкристин), иммунодепрессанты (азатиоприн, имуран), противоопухолевые антибиотики (актиномицин, рубомицин), триметоприм (составная часть бисептола), андрогены, диэтилстильбестрол, талидомид.
Вторая группа – препараты, обладающие менее выраженной тератогенной опасностью для эмбриона. Многочисленными клиническими исследованиями установлено, что противоэпилептические (дифенин, фенобарбитал, триметин, натрия вальпроат, карбамазепин), диакарб, противодиабетические средства – производные сульфонилмочевины (бутамид, глибенкламид, глипизид), непрямые антикоагулянты, соли лития, спирт этиловый, мерказолил, йодиды обладают повышенным риском вызывать аномалии развития плода.
К третьей группе следует отнести препараты, сравнительно мало опасные для плода, о которых не существует сведений относительно процента вызываемого тератогенного эффекта. Эти препараты широко применяются в медицинской практике и могут быть при необходимости приняты беременными женщинами. К этим медикаментам относят большое количество препаратов разных фармакологических групп: средства для наркоза (фторотан), нейролептики (аминазин, галоперидол, резерпин), транквилизаторы (хлозепид, диазепам, мепротан), наркотические анальгетики (морфин, кодеин, героин), ненаркотические анальгетики (индометацин, парацетамол), витаминные препараты (ретинол, токоферол, эргокальциферол, кислота никотиновая, цианокобаламин), непрямые антикоагулянты (неодикумарин, фенилин), сульфаниламиды (сульфадиметоксин, бисептол), нитрофураны (фурадонин, фуразолидон, фурагин), антибиотики (стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин, левомицетин, тетрациклины, гентамицин, рифампицин), метронидазол, пероральные противозачаточные средства, дипразин, теофиллин и др.
Отмеченные средства не следует применять во время беременности. Если беременность наступила, то целесообразность ее продолжения необходимо решать врачом в каждом конкретном случае.
3. Функционально-структурными нарушениями в формировании органов плода, развивающиеся под влиянием медикаментов в III триместре беременности - фетотоксический эффект. Эти нарушения обусловлены особенностями фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных средств, в том числе свойством проникновения медикаментов через плаценту (например, длительный прием адреномиметиков беременными женщинами нарушает углеводный обмен у плода). Следует учитывать неблагоприятное действие лекарственных средств на эмбрион и плод, так как препараты могут назначаться в III триместре при патологии беременности, необходимости ускорить родовспоможение, а также заболеваниях, предшествовавших беременности.
Антигипертензивные средства назначают при гипертонической форме нефропатии, при гипертонической болезни. Как установлено клиническими наблюдениями тератогенное действие могут вызвать апрессин, бета-адреноблокаторы (анаприлин, надолол, талинолол, пиндолол), клофелин, резерпин, нифедипин, каптоприл, ганглиоблокаторы (бензогексоний, пентамин), натрия нитропруссид.
Возраст. Организм ребенка, особенно раннего возраста, находится в стадии формирования и многие защитные и приспособительные механизмы развиты недостаточно. У детей понижена антитоксическая функция печени, выделение некоторых веществ замедлено. В то же время повышена ранимость и чувствительность кожи, а также слизистых оболочек к раздражающему действию лекарственных средств. У детей раннего возраста отмечается повышенная чувствительность к морфину. В то же время к сердечным гликозидам, атропину и препаратам красавки дети более устойчивы, чем взрослые.
Для детского возраста трудно вывести какой-либо общий критерий дозировок, поэтому при назначении ребенку лекарственных препаратов пользуются эмпирическими формулами, позволяющими из дозы медикамента для взрослого вычислить дозу для ребенка, исходя из его массы или возраста:
Х =( Д m ) :70
где Х - доза для ребенка; Д - доза для взрослого; m - масса тела ребенка в кг.
Для более точного расчета полученную цифру умножают на дозис-фактор, пересчетный коэффициент для детей с малой или чрезмерно большой массой.
где Х - доза для ребенка; Д - доза для взрослого; а - возраст ребенка в годах.
Например, ребенку 6 лет и доза для взрослого составляет 1 г.
Расчет: Х = 61,0 = 0,25
24
Х = (Д n) : 1,73 м2, где Х – доза для ребенка, Д – доза для взрослого, n – масса ребенка в кг.
Для более точного расчета полученную цифру умножают на дозис-фактор, пересчетный коэффициент для детей с малой или чрезмерно большой массой.
Для новорожденных в связи с незрелостью механизмов инактивации лекарства более токсичны, чем для детей других возрастных групп и тем более взрослых. На данном этапе педиатрической фармакологии никаких правил, позволяющих рассчитать дозу лекарства, для такого ребенка, исходя из дозы взрослого, не существует. В этих случаях при дозировании лекарственных средств обязательно пользуются специальными таблицами.
Особенности действия лекарственных средств в пожилом возрасте изучаются - гериатрической фармакологией. Учитывая наступление в стареющем организме ряда существенных изменений, касающихся, в первую очередь, метаболизма и экскреции веществ, предлагается корригировать дозировки большинства препаратов больным старше 60 лет. Для большинства лекарственных средств доза для данного контингента составляет 2\3 – 3\4 дозы человека среднего возраста.
Наследственные факторы. При наследственных заболеваниях (генетических энзимопатиях) действие лекарств может либо усиливаться, или проявляться в очень слабой степени (наследственная толерантность). Могут возникать атипичные реакции как в виде резкого повышения токсичности лекарств, так и обострения находящегося в стадии ремиссии наследственного заболевания (провоцирующее действие).
К генетическим нарушениям (заболеваниям), при которых существенно возрастает фармакологическое действие и в связи с этим токсичность определенных медикаментов, относятся наследственная недостаточность сывороточной бутирилхолинэстеразы, фенилкетонурия, недостаточная активность гидроксилаз смешанного типа, недостаточная активность гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы, семейная вегетативная дисфункция (синдром Райли-Дея) и др. При наличии, например, наследственной недостаточной активности гидроксилаз смешанного типа снижается интенсивность и меняется характер метаболизма дифенина, непрямых антикоагулянтов (неодикумарин, фенилин). Вследствие торможения активности парагидроксилирования дифенина повторный прием его приводит к кумуляции, проявляющейся рядом побочных реакций и осложнений (головокружение, возбуждение, лихорадка, нистагм, тремор, атаксия, возможен полиневрит) (подробнее см. гл.4).
Функциональное состояние организма. Действие медикаментов на организм в значительной мере зависит от его функционального состояния. Например, кофеин проявляет стимулирующее влияние на организм человека при угнетении функции центральной нервной системы.
Каждое заболевание по-своему моделирует фармакологический эффект. Некоторые лекарственные препараты проявляют свое действие только при нарушении функции органов и систем организма. Например, жаропонижающие средства (ненаркотические анальгетики) снижают температуру тела только в условиях лихорадки, сердечные гликозиды – эффективны при сердечной недостаточности.
Индивидуальная чувствительность. К некоторым лекарственным веществам у отдельных лиц может возникать повышенная индивидуаль ная чувствительность, нередко аллергической природы. В таких слу чаях даже небольшая доза лекарственного средства вызывает гиперемию, отек, кож ные высыпания, повышение температуры тела, бронхоспазм и другие проявления различной тяжести, вплоть до глубокой интоксикации и -анафилактического шока.
Повышение чувствительности и извращение реакции на лекарственные средства, пищевые продукты и другие вещества, обусловленное наследственными (генетическими) особенностями организма носит название идиосинкразии (греч. idios - своеобразный, synkrasis - смешение) и является предметом изучения фармакогенетики. В медицинской практике известна идиосинкразия к новокаину, что требует проведения кожной пробы.
лекарственных средств
При повторном введении лекарственных средств организм может реагировать либо уменьшением (понижением), либо увеличением (усилением) ответной реакции на медикамент. Пониженная реакция организма на лекарственные средства (гипореактивность) носит название привыкание, проявляющееся толерантностью или тахифилаксией. Повышенная реакция организма (гиперреактивность) проявляется аллергией, сенсибилизацией и идиосинкразией. При повторном введении медикаментов могут иметь место особые состояния – лекарственная зависимость (которая является разновидностью пониженной реакции организма на лекарственное средство) и кумуляция.
Привыкание является общебиологическим свойством, которое может наблюдаться не только у макроорганизмов, но и у микроорганизмов в случае назначения недостаточно высоких доз химиотерапевтических средств (сульфаниламидные препараты, антибиотики). Преодоление привыкания возможно как путем увеличения (в допустимых пределах) дозы, так и посредством замены препарата или перерыва в его приеме.
Толерантность (от лат. tolerantia - терпеливость), согласно заключению Комитета экспертов ВОЗ, это: "снижение чувствительности к препарату после его повторного употребления, требующего повышение дозы препарата, для того чтобы вызвать эффект такой же интенсивности, что и ранее при приёме меньшей дозы". Таким образом, толерантность представляет собой уменьшение или полную утрату терапевтического (лечебного) эффекта при повторном применении лекарственного средства без явлений лекарственной зависимости, т.е. развития пристрастия. Например, после назначения слабительных средств растительного происхождения, содержащих антрагликозиды (корень ревеня, кора крушины, плоды жостера, листья сенны, сенадексин, сенаде, глаксена) через несколько недель имеет место ослабление слабительного эффекта.
Острая форма привыкания, развивающаяся в пределах от нескольких минут до одних суток, носит название тахифилаксии (греч. tachys - быстрый, phylaxis - защита). Примером тахифилаксии может служить снижение гипертензивного действия эфедрина или адреналина: на первое введение этих препаратов отмечается отчетливое повышение артериального давления. При повторном введении их с небольшими промежутками (20-30 мин) значительно уменьшается сосудосуживающий эффект уже после 2-3 инъекций. Явление тахифилаксии свойственно, в первую очередь, медиаторным средствам: адреномиметикам (адреналин, норадреналин и эфедрин), психостимуляторам (кофеин), холиномиметикам (ацетилхолин).
Значительно чаще толерантность к лекарственным средствам развивается медленно, на протяжении нескольких недель постоянного приема лекарства. Этим свойством обладают снотворные (в особенности производные барбитуровой кислоты – фенобарбитал), ненаркотические анальгетики (анальгин, бутадион и др.), противогистаминные препараты, слабительные средства - антрагликозиды и др.
Одной из наиболее частых причин толерантности является ин дукция препаратом микросомальных ферментов печени и ускорение его метаболизма. Этот механизм доминирует в развитии привыкания к барбитуратам. Толерантность не следует отождествлять с лекарственной зависимостью.
Лекарственная зависимость. Согласно заключению Комитета экспертов ВОЗ, под лекарственной зависимостью необходимо понимать "состояние психическое, а иногда также физическое, являющееся результатом взаимодействия между живым организмом и препаратом и характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают желание принимать препарат на постоянной или периодической основе, для того чтобы избежать дискомфорта, возникающего без приёма препарата. Человек может испытывать зависимость более чем до одного препарата". При лекарственной зависимости имеет место такое явление как пристрастие. Пристрастие это сильное, иногда непреодолимое стремлением к систематическому употреблению некоторых лекарственных средств и других веществ, вызывающих эйфорию (своеобразное опьянение) с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, а также устранения неприятных переживаний и ощущений, возникающих при отмене данных препаратов. Вещества, вызывающие лекарственную зависимость, подразделя ют на следующие группы:
- вещества алкогольно-барбитуратного типа (спирт этиловый, фенобарбитал, барбитал натрия);
- вещества типа каннабиса (марихуана, гашиш);
- вещества типа фенамина;
- вещества типа кокаина;
- вещества, вызывающие галлюцинации – галлюциногены (ЛСД, мескалин, псилобицин);
- вещества из опия (морфин, кодеин);
- вещества типа эфирных растворителей (толуол, ацетон, тетрахлорметан).
Развитие лекарственной зависимости возможно и к нескольким веществам одновременно. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.
Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) дают такое определение психической зависимости: "Состояние, при котором лекарственное средство вызывает чувство удовлетворения и психического подъема и которое требует периодически возобновляемого или постоянного введения лекарственного средства для того, чтобы испытать удовольствие или избежать дискомфорта". Физическая зависимость: "Адаптивное состояние, которое проявляется в интенсивных физических расстройствах, когда прекращается введение соответствующего лекарственного средства. Эти расстройства, т.е. синдром абстиненции, представляют собой комплекс специфических симптомов и признаков психического и физического свойства, которые характерны для каждого вида наркотика".
Механизм развития лекарственной зависимости сложный. Наиболее общепринятой является следующая точка зрения: систематическое введение вещества приводит к его участию обменных процессах в организме человека. Обмен веществ и функционирование ткани подвергаются изменениям. Организм постепенно адаптируется к этим изменениям, создается новый, отличающийся от обычного, метаболический гомеостаз. Прекращение поступления наркотика нарушает установившееся равновесие биохимических процессов, возникает тяжелое состояние с разнообразными соматическими нарушениями функции многих систем организма и ликвидируется только новым введением наркотического средства.
Наиболее чувствительны к наркотикам клетки головного мозга. Именно поэтому лекарственную зависимость вызывают психотропные препараты: наркотические анальгетики, психотропные препараты угнетающего и возбуждающего типа действия, снотворные, никотин, алкоголь и др.. Систематическое употребление наркотических веществ в связи с лекарственной зависимостью называют наркоманией, которая характеризуется 3-мя состояниями: эйфория (греч. en- хорошо, pherо-переносить), сон и абстиненция (от лат. abstinentia - воздержание; синоним - синдром отнятия (лишения)). По мере усиления лекарственной зависимости укорачивается эйфорическая фаза, почти исчезает фаза сна, изменяется и углубляется фаза абстиненции.
Таким образом, если причиной возникновения лекарственной зависимости (наркомании, токсикомании) является эйфория, то дальнейшим основным клиническим синдромом является абстиненция. Наиболее тяжело лекарственная зависимость протекает в тех случаях, когда происходит сочетание физической, психической зависимости и толерантности, т.е. возникает триада.
Лечение лекарственной зависимости является трудной медицинской проблемой и проводится в специальных учреждениях.
Сенсибилизация (лат. sensibilis - чувствительный) – повышенная чувствительность организма к медикаменту (обычно белковой природы) при повторном его введении. Например, введение сыворотки на фоне приема ферментных препаратов.
Повышенная реакция на медикаменты и некоторые продукты, развивающаяся у людей с наследственно обусловленной, необычной реакцией организма, носит название идиосинкразия (греч. idios – своеобразный; synkrasis – слияние, смешивание). Идиосинкразия к лекарственным средствам проявляется повышенной чувствительностью к малым дозам медикаментам. В основе идиосинкразии, согласно современным представлениям, лежит генетически обусловлен ный недостаток определенных ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств.
Аллергия (греч. allos – другой, иной и ergon – действие) – повышенная чувствительность организма к лекарственным средствам при повторном применении, в основе которой лежит взаимодействие между аллергеном (лекарством) и антителом, в ответ на введение данного препарата. Таким образом, в основе аллергии лежит иммунный механизм.
Кумуляция (лат. cumulatio – увеличение, скопление). Кумуляция может быть вызвана накоплением в организме активного вещества (материальная кумуляция) или накоплением, суммацией его эффектов (функциональная кумуляция). Материальная кумуляция возникает при повторном назначении медленно элиминирующих лекарственных средств (натрия бромид, фенобарбитал, дигитоксин).
Функциональная кумуляция характерна для психотропных медикаментов, которые выделяются из организма быстро, но вызванные ими фармакологические эффекты не исчезают ко времени повторного приема. На этом фоне последующая доза вызывает усиленный эффект. Примером функциональной кумуляции являются нарушения психики и прогрессирующая деградация личности у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом. Сам же этиловый спирт, являясь высоко метаболически активным веществом, быстро окисляется и в тканях не задерживается; суммируются лишь его нейротропные эффекты (явления белой горячки, корсаковского психоза).
лекарства и организма
Эффекты внешней среды, влияющие на взаимодействие лекарства и организма, условно можно разделить на внешние и внутренние. К внешним факторам следует отнести: температуру, солнечную активность, радиацию, звук, вибрацию, состав воздуха и его влажность, атмосферное давление, загрязнение почвы и воды, характер и режим питания, употребление алкоголя и курение, нервно-психическая нагрузку, эмоциональное напряжение, социальные факторы и т. д.. Под внутренними — изменения у животных и человека, пред ставляющие собой цепь сложных компенсаторных реакций в ор ганизме, возникших под влиянием изменений окружающей среды.
Например, при гипоксии (в случае уменьшения количества кислорода в воздухе) повышается токсичность сердечных гликозидов (дигоксин, строфантин).
Под влиянием ионизирующей радиации изменяются генетические, обменные процессы, тормозится гидроксилирование стероидов, что влияет на фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных препаратов (извращенное действие кофеина после курса рентгенотерапии).
На действие лекарственных средств могут влиять биологические ритмы, связанные с чередованием дня и ночи, лунных фаз, изменениями магнитного поля земли и периодов солнечной активности.
Раздел фармакологии, изучающий зависимость действия лекарственных средств от суточного ритма, а также биоритма физиологических и патологических процессов в организме человека носит название хронофармакология.
Многие функции в организме человека осуществляются с определенным ритмом: суточным, месячным, сезонным, что предопределяет изменение физиологических и биохимических процессов и чувствительность к лекарственным средствам. Наркотические анальгетики более эффективно действуют на организм человека во второй половине дня, по сравнению с утром или ночью. Сердечные гликозиды, диуретические или снотворные средства, введенные вечером, проявляют более выраженную активность, чем в другое время суток. Для имитирования физиологических колебаний уровня гормонов коры надпочечников в организме человека 2/3 суточной дозы глюкокортикоидных препаратов необходимо назначать утром, а днем - остальную часть. Антигипертензивные средства более рационально назначать однократно в 15-17 часов, учитывая возможный подъем артериального давления в 18-20 часов, а не равномерно на протяжении всего дня. Антигистаминные препараты, назначенные в 7 часов, вызывают лечебный эффект длительностью 14-16 часов, а при приеме в 19 часов лечебный эффект длится только 6-7 часов.
Между организмом и окружающей средой устанавливается динамическое равновесие, нарушение которого суще ственно отражается на реактивности организма. Действие медикаментов при нарушении равновесия также соответственно моделируется, что необ ходимо учитывать в эксперименте и клинической практике. Только накопление достаточного количества данных о влиянии факторов окру жающей среды на фармакологические эффекты позволяет прогнозировать силу воздействия этих факторов на больного для проведения рациональной фармакотерапии.
В естественных условиях нахождения здорового или больного человека имеет место одновременное воздействие на организм многих факторов внешней среды.
Одним из внешних факторов, влияющим на фармакологическую активность медикаментов, является температура окружающей среды. Это необходимо учитывать в клинической практике, поскольку лекарства часто назначают при различных температурных режимах (повышение или понижение температуры), а также больным с нарушенной терморегуляцией,
Вторым важным фактором внешней среды, оказывающим влияние на фармакологическую активность препаратов, является лучевая энергия. Известно, что после курса рентгенотерапии у больных извращается действие кофеина, а эффективность алкилирующих соединений, в частности противоопухолевых средств, потенцируется. Это обусловлено тем, что под влиянием ионизирующей радиации изменяются генетические, обменные процессы, функция иммунной системы. Под влиянием ионизирующей радиации угнетается гидроксилирование стероидов, десульфация глутатиона, образование парных соединений. Эти сдвиги могут быть причиной необычной реакции организма на лекарственные средства. Поэтому необходимо проявлять особую осторожность при проведении фармакотерапии у больных, подвергшихся лучевой терапии, в том числе пострадавших во время Чернобыльской катастрофы.
При облучении кожи ультрафиолетовыми лучами повышается синтез витамина D, который регулирует обмен кальция и фосфора в организме. Поэтому действие веществ, влияющих на минеральный обмен при облучении ультрафиолетовыми лучами, может изменяться.
Клиницистам в практической работе приходится сталкиваться с фактом сенсибилизирующего действия лекарств к солнечному свету. К этим препаратам относятся известные фотосенсибилизаторы (бероксан, аммифурин, псорален), снотворные средства - барбитураты (этаминал-натрий, фенобарбитал), производные фенотиазина (аминазин, трифтазин и др.), сульфаниламиды (сульфадиметоксин, сульфапиридазин), антибиотики (тетрациклины) и др. Механизм фотосенсибилизации очень сложен. В одних случаях под влиянием света более интенсивно обра зуются свободнорадикальные соединения, в других - под влиянием лекарств образуется порфирин, вызывающий фотосенсибилизацию; в третьих — возникает комплекс лекарства и белков, активизирующийся светом и трансформирующийся в антиген. На этом основании выделяют фототоксические и фотоаллергические реакции.
В последние годы установлено, что с возрастанием энергии магнитного поля и длительности его воздействия, увеличивается реакция организма на медиаторы адреналин и ацетилхолин.
Многие заболевания сопровождаются явлением гипоксии, поэтому крайне важно располагать данными об особенностях действия медикаментов при различных видах гипоксии. При гипоксии повышается токсичность сердечных гликозидов, симпатомиметических аминов, увеличивается продолжительность сна под действием барбитуратов, хлоралгидрата. Медикаменты, усиливающие обменные процессы и возбуждающие нервную систем, отличаются повышенной токсичностью при гипоксии. В клинической практике встречаются различные виды гипоксии: гипоксическая, гемическая, циркуляторная и гистотоксическая, а также их сочетания. Рациональная фармакотерапия возможна только при учете особенностей действия лекарственных средств при различных видах гипоксии.
Важной проблемой рациональной фармакотерапии является реакция организма на лекарственные средства в зависимости от характера питания и тем самым достаточного поступления в организм белков, жиров, углеводов, витаминов, биометаллов и других компонентов. Лекарственные средства быстрее всасываются натощак и медленнее - после еды. При голодании угнетается биотрансформация лекарств, в частности, скорость гидроксилирования, диметилирования, глюкуронирования. Несмотря на поступление с пищей больших количеств витаминов, при белковом голодании развивается гиповитаминоз. При недостаточном поступлении в организм витаминов может изменяться действие медикаментов.
Лекарственные средства взаимодействуют с компонентами пищеваритель ного канала (желудочный или кишечный соки) и пищей. Многие лекарственные средства явля ются основаниями или кислотами, и, в зависимости от степени ионизации и рН среды, существенно влияют на всасывание и выделение препаратов из организма, что отражается на их эффективности. Вещества рас тительного происхождения, содержащие значительное количество калия (изюм, абрикосы, персики, черная смородина, шиповник и др.), уменьшают или предотвращают гипокалиемию, что вызывается салуретиками (диакарб, дихлотиазид, фуросемид и др.). Наличие пищи в желудке и кишечнике предотвращает раздражение некоторыми лекарствами слизистой оболочки пищеварительного аппара та при употреблении их внутрь (ПАСК, салицилаты, тетрациклины, индометацин, диклофенак-натрий, резерпин, хлоралги драт и др.).
Если во время курса лечения ингибито рами моноаминоксидазы (ниаламид и др.) употреблять в пищу пищевые продукты, содержащие тирамин (сыр, бобы, бананы, фисташки, дрожжи, некоторые сорта вин, пиво), то развивается гипертонический криз. Это обусловлено тем, что тирамин пищевых продуктов не разрушается (метаболизируется) в кишечнике ферментом моноаминоксидазой путем дезаминирования, поступает в кровеносное русло и повышает артериальное давление. Врач должен учитывать особенности фармакологических свойств лекарств и режим питания, а также качество пищи при назначении лекарств с целью оптимизации фармакотерапии.
Водно-солевой режим отражается не только на деятельности организма, но и на действии лекарств. При водной нагрузке увеличивается диурез, потоотделение, другие виды экскреции, следовательно, элиминация медикаментов из организма. При уменьшении поступления жидкости в организм задерживается выведение лекарств, что способствует их более продолжительному, иногда токсическому, действию. В случае необходимости для регу ляции фармакотерапевтического эффекта изменяют ионное равновесие. Для усиления терапевтического эффекта бромидов назначают бессолевую диету, а при появлении признаков передозировки бромидов вводят в большом коли честве ионы хлора (назначают натрия хлорид) для ускорения выделения из организма ионов брома.
Фармакотерапевтическая эффективность лекарств также зависит от кислотно-щелочного состояния организма. При метаболическом ацидозе понижается диуретический эффект ингибиторов карбоангидразы (например, диакарба).
Физиологическое или патологическое состояние организма отражается на фармакологической активности лекарственных средств. Так, кофеин оказывает возбуждающее влияние на функцию центральной нервной системы только при утомлении. Больные с хроническими заболеваниями легких и с повышенным внутричерепным давлением очень чувствительны к морфину, а также препаратам, угнетающим функцию центральной нервной системы. При гипотиреозе в большинстве случаев чувствительность организма к лекарственным средствам уменьшается, а при гипертиреозе чувствительность к морфину понижается, но повышается к адреномиметическим аминам и т. д.
Следует иметь в виду, что некоторые лекарственные средства (жаропонижающие и противовоспалительные средства, сердечные гликозиды) практически не проявляют фармакологической активности у здоровых людей, а оказывают влияние на организм только при наличии патологии.
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
Повседневная практика показывает, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных средств у различных больных неодинаковы. Относительно недавно было установлено, что во многом эти отличия определяются генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и т.д.
Изучение генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным средствам составляет предмет фармакогенетики. Термин “фармакогенетика” предложил Фогель в 1959 г.
Задачей клинической фармакогенетики является также разработка методов диагностики, профилактики и коррекции необычного ответа организма на действие лекарственных средств.
Наследственные факторы, определяющие необычные реакции на лекарственные средства, в основном являются биохимическими. Чаще всего это недостаточность ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции на лекарственные вещества могут наблюдаться также при наследственных нарушениях обмена веществ.
Биотрансформация лекарственных средств в организме человека происходит под влиянием определенных ферментов, которые представляют собой специфические белки. Ферменты посредством активных центров связываются с лекарственными веществами и ускоряют процессы их химического превращения. Биотрансформация лекарственного вещества может осуществляться не одним ферментом, а целой группой, особенно в тех случаях, когда химическое превращение вещества в организме проходит в несколько этапов. Для каждого фермента характерна высокая специфичность. Он катализирует лишь строго определенное звено химического процесса. При метаболизме многих лекарственных веществ образуются продукты с одними и теми же функциональными группами (ОН, — Н2, — СООН, — Н), поэтому дальнейшее их превращение обеспечивается одними и теми же ферментами. Таким образом, один фермент может принимать участие в метаболизме различных лекарственных средств.
Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов — ферментопатии. В зависимости от характера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ДОЗЫ
Доза - количество лекарственного средства, выраженное в весовых, объемных или биологических единицах действия (А.И. Черкес). Концентрация – степень разведения препарата в определенном объеме растворителя лекарственной формы или биологической жидкости (кровь, моча, слюна и др.). Доза является одним из важнейших факторов, определяющих скорость наступления эффекта, характер, силу и продолжительность действия медикамента. Доза определяется количеством медикамента, выраженном в единице массы, объема или биологических единицах. Обычно фармакологический эффект возрастает пропорционально увеличению дозы. Однако концентрацию лекарственного средства на поверхности или внутри клетки может зависеть от многих факторов: скорости всасывания, распределения, превращения и выведения. Поэтому зависимость между дозой и фармакологическим эффектом может быть линейной, гиперболической, параболической, сигмоидальной (S-образной).
Рис. Зависимость фармакологического эффекта от концентрации веществ:
а - линейная или прямопропорциональная (эфир для наркоза);
б – гиперболическая (морфин);
в – параболическая (сульфаниламидные препараты);
г - сигмоидальная или s-образная (норадреналин, ацетилхолин).
В медицинской практике лекарственные средства применяют в терапевтических и профилактических дозах. Различают следующие виды терапевтических доз: разовые, суточные, курсовые. Разовые, т.е. терапевтические, дозы подразделяют на минимальные (пороговые), средние и высшие (максимальные). В клинической и, особенно, экспериментальной практике большое значение имеют токсические дозы: минимальная, средняя смертельная (вызывающая гибель 50% экспериментальных животных), абсолютно смертельная (вызывающая гибель 99% экспериментальных животных) и др.
Дозы обозначаются в граммах, миллилитрах, биологических единицах действия. Для более точной дозировки препаратов рассчитывают их количество на 1 кг массы тела (например, 1 мг/кг, 1 мкг/кг, 1 мл/кг). В отдельных случаях предпочитают дозировать вещества, исходя из площади поверхности тела (на 1 м2) либо из расчета на каждый год жизни (в детской практике). Для веществ, вводимых ингаляционным путем, например, газообразные или летучие средства для наркоза, основное значение имеет их концентрация во вдыхаемой воздушной смеси (обозначается в об.%). Некоторые лекарственные средства принято дозировать в единицах действия (например, антибиотики, гормональные препараты и др.).
Разовая доза (dosis рго dosi) – количество вещества на один прием. Из однократных разовых доз складывается суточная доза (dosis рго die). В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения - курсовая доза (dosis рго cursu). Это особенно важно при применении химиотерапевтических средств (антибиотики).
Наименьшее количество препарата, вызывающее лечебный эффект, обозначают как минимальную (пороговую) терапевтическую дозу (dosis therapeutica minima).
В лечебной практике применяют средние терапевтические дозы (dosis therapeutica media), в которых препараты оказывают оптимальное фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении эффект недостаточно выражен, дозу повышают до высшей терапевтической (dosis therapeutica maxima), которая является разовой предельно допустимой (dosis pro dosi maxima). Кроме этого, выделяется высшая суточная доза (dosis pro die maxima). Для ядовитых (Venena, группа "А") и сильнодействующих (Heroica, группа "Б") препаратов высшие разовые и суточные дозы приведены в Фармакопее. Иногда выделяют дробные дозы, т.е. суточную дозу врач может разделить на определенное количество приемов. Для некоторых групп препаратов, например витаминных, выделяют как лечебные, так и профилактические дозы.
Доза препарата, при которой начинает возникать токсическое действие, называется минимальной токсической дозой (dosis toxica minima), а если медикамент вызывает гибель биологического объекта - смертельной или летальной дозой (dosis letalis). Диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами называют широтой терапевтического действия препарата. Чем больше этот показатель, тем более безопасно данное лекарственное средство. Для экспериментальной медицины существенным показателем безопасности является терапевтический индекс, который представляет отношение дозы, вызывающей летальный эффект у 50 % животных, к дозе, вызывающей специфический эффект у 50% животных.
Если для рациональной фармакотерапии необходимо быстро создать высокую концентрацию лекарства в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие (под держивающие). При назначении сердечных гликозидов иногда назначают более высокую первую дозу (насыщающую). Вместе с тем при введении препарата следует учитывать путь введения, длительность применения лекарств и подбор рациональных комбинаций, учитывая их взаимодействие.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Лекарственные препараты могут взаимодействовать друг с другом при всасывании, транспорте, в процессе биотрансформации и выведения. Результатом этого взаимодействия является изменение активной части препарата, воздействующей на специфические рецепторы в чувствительных органах и тканях.
Всасывание
Клиническое значение имеет изменение как скорости, так и полноты всасывания лекарственных препаратов. Изменения скорости всасывания особенно важны в острых ситуациях, когда необходимо быстро добиться максимального действия препарата. При лечении хронических заболеваний скорость абсорбции не играет особой роли. Полнота всасывания лекарственного средства всегда имеет большое значение, так как она влияет на соотношение между вводимой дозой препарата и его концентрацией в крови.
Всасывание лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте меняется под влиянием других препаратов, если они взаимодействуют с ним химически, изменяют кислотность содержимого желудка и кишечника, влияют на время прохождения содержимого по пищеварительному тракту или изменяют его флору. Существуют препараты, угнетающие и стимулирующие всасывание лекарственных средств. Наиболее значительно нарушается всасывание лекарственного вещества в тех случаях, когда препарат связывается или становится нерастворимым под влиянием другого препарата. Так, тетрациклины при взаимодействии с некоторыми двух- и трехвалентными ионами (Ca2+, Al3+, Fe2+, Mg2+) образуют комплексы, которые практически не всасываются. Всасывание метациклина и доксициклина почти полностью подавляется сульфатом железа. Другие п#репараты железа также существенно нарушают всасывание антибиотиков тетрациклинового ряда. Следует учитывать, что многие больные принимают антацидные препараты, содержащие двухвалентные ионы, одновременно с антибиотиками, всасывание которых резко снижается. Холестирамин снижает всасывание триметоприма, клиндамицина, цефалексина, тетрациклина, тироксина.
Повышение или снижение кислотности содержимого желудка и кишечника может привести к изменению ионизации молекул лекарственных веществ и их растворимости в жирах, а следовательно, и к изменению всасывания этих веществ. Стенка кишечника является липидной мембраной, через которую наиболее легко проникают неионизированные, хорошо растворимые в жирах вещества. Антацидные средства, повышая рН желудочного содержимого и тем самым увеличивая ионизацию кислых лекарственных веществ, приводят к снижению их растворимости в жирах и замедлению всасывания. Антациды подавляют всасывание непрямых антикоагулянтов, некоторых сульфаниламидов, никтрофурантоина, салицилатов, фенилбутазона. Этот эффект антацидных средств достаточен, чтобы полностью предотвратить снотворное действие пентабарбитала при использовании его в обычных терапевтических дозах. Известно, что бикарбонат натрия, изменяя рН желудочного сока, угнетает всасывание тетрациклина. К такому же результату приводит и ингибирование секреции желудочного сока под влиянием циметидина. По некоторым данным, циметидин уменьшает всасывание ампициллина, триметоприма и сульфаметоксазола.
Определенное влияние на всасывание лекарственных средств, особенно медленно или неполностью абсорбирующихся (дигоксин, тетрациклин), могут оказывать препараты, действующие на перистальтику желудочно-кишечного тракта — холинолитические, антихолинэстеразные и слабительные средства.
В некоторых случаях на действии препарата могут сказываться изменения кишечной флоры, вызванные другим лекарственным веществом. Например, противомикробные средства могут значительно снизить синтез витамина К кишечными микроорганизмами и тем самым потенцировать действие оральных антикоагулянтов.
Механизм нарушения всасывания лекарственных веществ при их совместном применении не всегда можно объяснить (например, снижение всасывания гризеофульвина под влиянием фенобарбитала, нарушение абсорбции индометацина и диклофенака при приеме ацетилсалициловой кислоты, угнетение абсорбции рифампицина под влиянием ПАСК и изониазида).
Иногда всасывание лекарственных средств меняется при парентеральном применении других препаратов. В анестезиологии и хирургической практике широко используется комбинация местноанестезирующих средств и сосудосуживающих препаратов (адреналин, норадреналин). Последние, задерживая всасывание местных анестетиков, увеличивают продолжительность анестезии. Обезболивающие средства, применяющиеся при инфаркте миокарда, уменьшают полноту и скорость всасывания дигоксина и дизопирамида.
Распределение
Введенные парентерально или внутрь лекарственные средства в основном поступают в кровь и разносятся по всему организму. На скорость и степень распределения в организме лекарственных веществ большое влияние оказывает величина кровотока, которая зависит в основном от минутного объема сердца и тонуса кровеносных сосудов. Препараты, оказывающие действие на сердечно-сосудистую систему (сердечные гликозиды, гипотензивные, прессорные, антиаритмические препараты, диуретики), могут влиять на распределение других лекарственных средств, а следовательно, на интенсивность и продолжительность их действия.
Связывание с белками плазмы крови и тканями
Некоторые лекарственные вещества, попадая в кровь, обратимо связываются с белками. В связанном виде препараты не активны и не оказывают фармакологического действия. Существуют лекарственные средства, которые повышают или, наоборот, снижают взаимодействие с белками других веществ. Многие препараты связываются с белками плазмы на 90-98% (фенилбутазон, индометацин, варфарин, сульфадиметоксин). Если больной одновременно принимает другой препарат с высоким сродством к тем же белкам, то может произойти вытеснение первого препарата из комплекса с белком и увеличение его содержания в крови в свободной, фармакологически активной, форме. В результате может повыситься не только его терапевтическая эффективность, но и токсичность. Уменьшение связывания с белками препарата с 98 до 96% ведет к двукратному увеличению концентрации в крови его свободной формы. Способность вещества вытеснять другие препараты из комплексов с белком увеличивается по мере возрастания его концентрации и сродства к альбуминам. Подобное действие оказывают клофибрат, салицилаты, фенилбутазон, оксифенилбутазон и индометацин, которые вытесняют из комплекса с белком варфарин и фенитоин. Сульфаниламиды, дикумарол и салицилаты потенцируют действие толбутамида и метотрексата. Не только сами вещества, но и их метаболиты могут вытеснять другие препараты из комплексов с белками. Таким метаболитом, например, является трихлоруксусная кислота — продукт обмена хлоралгидрата.
Лекарственные вещества могут соединяться с различными белками плазмы, которые имеют много участков связывания. Например, альбумины имеют не менее 10 таких участков с различным аффинитетом к разным препаратам. При насыщении участков связывания избыток препарата связывается другим белком. Так, преднизолон связывается глобулином, но способность последнего вступать в комплексы с этим веществом снижается при длительном лечении. В этом случае избыток препарата связывается альбумином.
В последние годы установлено, что различные препараты могут изменять связывание других лекарственных средств тканями. Так, хинидин вытесняет дигоксин из мест его связывания в миокарде. В результате уровень дигоксина в крови возрастает.
Для неврологии важным является факт изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера при сочетанном применении лекарственных препаратов. Так, кофеин и эуфиллин повышают проникновение в спинномозговую жидкость пенициллинов при менингококковом менингите. Аналогичный эффект наблюдается при сочетанном использовании пробенецида с амоксициллином.
Биотрансформация
Обычно биотрансформация лекарственных веществ проходит два этапа. На первом образуются метаболиты, которые могут иметь большую, равную или меньшую фармакологическую активность по сравнению с таковой исходного соединения, на втором они превращаются в водорастворимые конъюгаты, которые легко выводятся из организма. Биотрансформация лекарственного средства осуществляется под влиянием микросомальных ферментов печени, активность которых может изменяться. Многие лекарственные препараты способны ускорять синтез и увеличивать активность ферментов, катализирующих превращения других лекарственных веществ. Механизм из действия связан со способностью связываться с соответствующим ферментом (например, цитохромом Р450). В результате индукции ферментов уменьшается период полувыведения препарата. Стимуляция метаболизма является обратимой. После отмены индуктора период полувыведения возрастает и уровень лекарственного вещества в крови достигает исходного или даже превышает его.
Хорошо изучено индуцирующее действие фенобарбитала, рифампицина и фенитоина (дифенина), применение которых может сопровождаться снижением фармакологической активности других препаратов. Так, фенобарбитал снижает антикоагулянтное действие варфарина, что заставляет увеличивать дозу последнего. При отмене фенобарбитала метаболизм варфарина возвращается к исходному уровню; при этом антикоагулянт, который больной продолжает принимать в большой дозе, может вызвать кровотечение. Индукция ферментов под влиянием других препаратов является причиной кровотечений при приеме антикоагулянтов в 14% случаев.
К настоящему времени установлено, что индукцию ферментов могут вызывать барбитураты, глютетимид, дихлоралфеназон, гризеофульвин, фенитоин, клофибрат.
Индукторы ферментов микросомального окисления могут ускорять метаболизм эндогенных веществ. Так, фенобарбитал повышает биотрансформацию билирубина, витаминов K и D. Снижение уровня кальциферола витамина D может привести к нарушению кальциевого метаболизма и спонтанным переломам костей у лиц пожилого и старческого возраста, длительно получающих снотворные средства, в том числе ноксирон. Фенитоин ускоряет метаболизм глюкокортикоидов, тестостерона и тироксина. Предпринята попытка использовать препараты-индукторы, в частности зиксорин, при заболеваниях печени, желтухе новорожденных.
Некоторые лекарственные средства способны подавлять синтез и активность ферментов, участвующих в метаболизме других лекарственных средств. Непрямые антикоагулянты, изониазид, фенилбутазон, метилфенидат, дисульфирам, сульфафеназол угнетают биотрансформацию противосудорожного средства фенитоина и нередко вызывают проявление его токсического действия. При одновременном применении толбутамида и фенилбутазона, непрямых антикоагулянтов или хлорамфеникола первый вызывает гипогликемию даже в обычных терапевтических дозах. Известны случаи смерти при одновременном назначении больным азатиоприна или 6-меркаптопурина, которые метаболизируются ксантиноксидазой, и аллопуринола, который ингибирует этот фермент. Циметидин подавляет метаболизм варфарина и антипирина.
Способность ряда препаратов нарушать метаболизм других лекарственных веществ иногда используется в медицинской практике. Примером тому является применение дисульфирама при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует разрушение ацетальдегида, накопление которого в крови вызывает у человека неприятные ощущения. Подобным образом действуют метронидазол и производные сульфанилмочевины.
Угнетение биотрансформации одного лекарственного вещества другим возможно и в тех случаях, когда в метаболизме обоих веществ участвуют одни и те же ферменты. Однако клиническое значение такого рода конкурентных взаимоотношений препаратов пока окончательно неясно.
Выведение с мочой и желчью
Лекарственные средства могут взаимодействовать и на стадии их выведения из организма. Наибольшее значение имеют два пути выведения лекарственных веществ — почками и с желчью. Другие пути (со слюной, потом, выведение легкими) несущественны.
Большинство лекарственных препаратов является слабыми электролитами, а их растворимость зависит от степени ионизации. Поскольку на степень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, изменения рН, вызываемые другими препаратами, могут существенно изменить выведение лекарственных веществ с мочой. рН мочи повышается при применении бикарбоната натрия и снижается при лечении аскорбиновой кислотой. Путем введения средств, вызывающих ощелачивание мочи, можно повысить выведение барбитуратов и салицилатов. Этот эффект используется на практике при лечении отравлений этими препаратами.
Многие лекарственные вещества, особенно органические кислоты, проходят из крови в мочу через канальцевый эпителий путем активного транспорта и могут конкурировать за этот путь. Так, пробеницид значительно снижает выведение пенициллина и других препаратов этого ряда (амоксициллина, тикарциллина, мезлоциллина), а также отдельных цефалоспоринов. Диуретики, в частности фуросемид, также подавляют канальцевую секрецию пенициллинов и цефалоридина, удлиняют период полувыведения и повышают их концентрацию в крови. Фуросемид снижает клиренс гентамицина и левомицетина, которые выводятся из организма путем фильтрации в клубочках.
Взаимодействие препаратов на стадии их выведения из организма может привести к возникновению побочных эффектов, как системных, так и в почках. Так, фенилбутазон, подавляя выведение оксиацетогексамидина, вызывает развитие гипогликемии. Хлорид аммония, снижая рН мочи больных, получающих сульфадиазин, приводит к образованию ацетилсульфадиазина, который осаждается в кислой среде и вызывает поражение почек.
Препараты, выводящиеся с желчью, попадают в кишечник, где они реабсорбируются или удаляются с калом в неизменном виде или в виде метаболитов, образующихся под влиянием ферментов кишечника, бактерий и т.д. С желчью частично выводятся пенициллины и цефалоспорины, что необходимо учитывать при фармакотерапии заболеваний печени и желчных путей. Эти препараты целесообразно использовать для лечения холецистита и холангита.
ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Лекарственные вещества могут взаимодействовать на уровне рецепторов, или медиаторов. В этом случае биодоступность препаратов не меняется. Такого рода взаимодействие называют фармакодинамическим.
Конкуренция за рецепторы
Конкурировать за специфические рецепторы могут как агонисты, так и антагонисты. Классическим примером конкурентного взаимодействия является применение атропина — блокатора холинергических рецепторов при передозировке холиномиметических средств или отравлении ими. Конкурентное взаимодействие этих же препаратов в другой ситуации может оказаться опасным. Так, у больного глаукомой, получающего пилокарпин, назначение атропина в качестве спазмолитического средства при каком-либо сопутствующем заболевании может привести к резкому повышению внутриглазного давления. Угнетение вызванной гистамином секреции желудочного сока блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов также является примером конкурентного антагонизма препаратов, как и взаимодействие адреноблокаторов с адреномиметиками.
Изменение кинетики препарата в месте действия
Лекарственные препараты могут изменять местные транспорт, биотрансформацию и связывание с неактивными участками ткани других веществ. Эти в сущности кинетические изменения тем не менее относят к фармакодинамическому взаимодействию препаратов, так как они происходят в области специфических рецепторов и тесно связаны с механизмом действия лекарственных веществ. Примером такого взаимодействия является изменение активности гипотензивного препарата гуанетидина под влиянием трициклических антидепрессантов. Гуанетидин проникает в окончания адренергических нейронов и вызывает высвобождение норадреналина, который разрушается моноаминоксидазой. Истощение запасов норадреналина приводит к снижению синаптической иннервации сосудов и АД. Трициклические антидепрессанты, блокируя мембранно-транспортную систему, нарушают поглощение гуанетидина симпатическими нейронами и препятствуют его действию. Назначение дезипрамина больным, которых успешно лечили гуанетидином или бетанидином, также приводит к повышению АД и в некоторых случаях — к полному устранению гипотензивного действия препаратов.
Влияние на медиаторы
Терапевтическое действие некоторых лекарственных средств связано не с непосредственным возбуждением или угнетением ими специфических рецепторов, а с влиянием на медиаторы проведения возбуждения. Эффективность таких препаратов существенно изменяется при одновременном приеме лекарственных веществ, оказывающих действие на те же медиаторы. Примером может служить взаимодействие резерпина с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО). Резерпин высвобождает катехоламины, которые разрушаются МАО, что приводит к истощению запасов медиаторов. Устранение эффекта резерпина ингибиторами МАО является результатом нарушения метаболизма медиаторов, высвобождающихся под влиянием резерпина. Ингибиторы МАО, замедляя разрушение медиаторов, усиливают и пролонгируют действие эфедрина и других адреномиметических средств.
В анестезиологии широко используется антагонизм между курареподобными средствами, которые блокируют рецепторы, чувствительные к ацетилхолину, и антихолинэстеразными средствами, блокирующими фермент, катализирующий превращения ацетилхолина. При введении прозерина, галантамина и других препаратов из этой группы повышается концентрация ацетилхолина, что приводит к вытеснению миорелаксантов из рецепторов скелетных мышц и восстановлению нервно-мышечной передачи возбуждения.
Изменение чувствительности рецепторов
Некоторые препараты изменяют чувствительность тканей к другим лекарственным средствам. Механизм сенсибилизации рецепторов не всегда вполне ясен. Повышение чувствительности миокарда к адреналину во время циклопропанового или фторотанового наркоза является причиной нарушений ритма сердца. Истощение запасов калия под влиянием диуретических средств повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Лекарственные препараты могут оказывать независимое действие на различные органы и ткани, образующие часть одной и той же физиологической системы. Примером может служить применение сердечных гликозидов и диуретиков при сердечной недостаточности или эстрогенов и прогестерона в качестве противозачаточных средств. Взаимодействие таких препаратов называют физиологическим.
Следует отдельно упомянуть о взаимодействии лекарственных средств, оказывающих действие на различные органы или клетки, но применяемых обычно совместно с целью повышения эффективности терапии или предупреждения побочных реакций. Пример — применение анальгетиков, транквилизаторов и антиаритмических средств при инфаркте миокарда или назначение противогрибковых средств при длительном лечении антибиотиками.
ПРЕДМЕТ И ЗАДАЧИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ
Клиническая фармакология изучает воздействие лекарственных средств на организм больного человека. Развитие клинической фармакологии началось с 60-х годов, когда во многих странах резко повысились требования к испытанию новых фармакологических средств. Появилась необходимость разработки принципов и методов всестороннего изучения действия фармакологических препаратов в клинических условиях.
Клиническая фармакология тесно связана с другими областями медицины и биологии. Так, раскрытие этиологии и патогенеза многих заболеваний позволяет не только создать необходимый лекарственный препарат, но и разработать рациональные методы его применения. Благодаря успехам аналитической химии и разработке высокочувствительной аппаратуры стало возможным определение в тканях и жидкостях организма ничтожно малых концентраций лекарственных веществ, исследование их биотрансформации и выведения из организма.
В разных странах положение клинической фармакологии как науки неодинаково. В некоторых из них она выделена в отдельную дисциплину, а в системе здравоохранения работают специально подготовленные клинические фармакологи. В других — клиническая фармакология как наука не существует. Однако в настоящее время стало очевидно, что каждый врач независимо от специализации должен хорошо знать основы клинической фармакологии.
Основными разделами клинической фармакологии являются фармакодинамика и фармакокинетика. Предмет фармакодинамики — изучение совокупности эффектов лекарственного вещества и механизмов его действия, а предмет фармакокинетики — изучение путей поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных средств из организма больного. Кроме того, клинические фармакологи изучают побочные реакции, особенности действия лекарственных веществ в различных условиях (пожилой возраст, беременность и т.п.), взаимодействие препаратов при их совместном применении, влияние пищи на фармакокинетику лекарственных средств и др.
Относительно новый раздел клинической фармакологии — фармакогенетика, предметом которой является определение генетических основ реакций организма на лекарственные вещества.
Основные задачи клинической фармакологии: клинические испытания новых фармакологических средств;
На практике клинический фармаколог занимается решением следующих вопросов: выбор лекарственных средств для лечения конкретного больного;
Немаловажно участие клинических фармакологов в работе экспертных органов, ответственных за испытание и применение лекарственных средств.
Прежде чем назначить лечение, врач должен ответить себе на следующие вопросы.
В конечном итоге эффективность и безопасность фармакотерапии зависят от умения врача правильно оценить все эти факторы, которое должно основываться на глубоких знаниях как клинической медицины, так и экспериментальной фармакологии.
ВОПРОСЫ ДЕОНТОЛОГИИ
Клинические исследования, проводимые на людях, затрагивают самые важные права человека — право на здоровье и жизнь. Вот почему проблемы медико-юридического и медико-деонтологического характера имеют особое значение в клинической фармакологии. Клинические фармакологи руководствуются основным принципом медицинской этики, сформулированным почти 2500 лет назад в клятве Гиппократа: “Я обязуюсь делать все это в соответствии с моими возможностями и знанием на пользу больному и воздерживаться от всего, что может причинить ему вред”. В некоторых странах, например в США, Великобритании, ФРГ, созданы специальные этические комитеты, контролирующие научные исследования на людях. Для защиты прав человека разрабатываются этические кодексы. Реакцией на преступные эксперименты на людях в гитлеровской Германии явилось провозглашение в 1947 г. Международным военным трибуналом Нюрнбергского кодекса. Этот кодекс содержит 10 пунктов, касающихся проведения медицинских исследований на людях. В нем особое место занимают вопросы защиты интересов человека, неприкосновенности его здоровья.
Следующим международным документом, посвященным этическим вопросам клинических исследований на людях, явилась так называемая Хельсинкская декларация 1964 г.
ХЕЛЬСИНКСКАЯ ДЕКЛАРАЦИЯ
РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВРАЧЕЙ ПО БИОМЕДИЦИНСКИМ ИССЛЕДОВАНИЯМ НА ЛЮДЯХ
Принята 18-й Всемирной медицинской ассамблеей в Хельсинки (Финляндия) в 1964 г. и пересмотрена 29-й Всемирной медицинской ассамблеей в Токио (Япония) в 1975 г.
Миссия врача состоит в охране здоровья народа. Выполнению этой миссии посвящаются его знания и опыт.
Целью биомедицинских исследований на людях должно быть улучшение диагностических, терапевтических и профилактических процедур и выяснение этиологии и патогенеза заболеваний.
В области клинических исследований основное различие должно быть сделано между медицинскими исследованиями, целью которых является уточнение диагноза или лечение больного, и исследованиями, направленными на выяснение чисто научных вопросов без прямой диагностической или лечебной пользы для человека, подвергнутого исследованию.
Всемирная медицинская ассамблея подготовила следующие рекомендации для врача при проведении клинических исследований.
Основные принципы
1. Биомедицинские исследования на людях должны проводиться в соответствии с общепринятыми научными принципами и основываться на адекватных лабораторных исследованиях, экспериментах на животных и знании соответствующей научной литературы.
2. Программа и выполнение каждого экспериментального исследования на человеке должны быть четко сформулированы в экспериментальном протоколе, который представляется независимому комитету для рассмотрения, внесения замечаний и предложений.
3. Биомедицинские исследования на людях должны проводиться только квалифицированными специалистами под наблюдением компетентного врача. Ответственность за здоровье человека несет врач, а не исследуемый, даже если он дал на это согласие.
4. Биомедицинские исследования на человеке нельзя проводить, если предполагаемая польза не превышает возможный риск.
5. Каждому планируемому клиническому исследованию должно предшествовать точное определение степени риска и потенциальной пользы. Интересы исследуемого должны быть превыше интересов науки и общества.
6. Следует предпринять меры для уважения личности испытуемого и уменьшения воздействия испытания на его физические и умственные способности.
7. Врачи должны воздерживаться от проведения исследований на людях, пока не убедятся в том, что возможный вред предсказуем. Любое исследование необходимо прекратить, если вред от него перевешивает потенциальную пользу.
8. При публикации полученных результатов врач должен соблюдать их точность. Сообщения об экспериментах, проведенных без соблюдения принципов, изложенных в декларации, не должны приниматься для публикации.
9. Участник клинических исследований должен быть информирован о целях и методах исследования, ожидаемой пользе, возможном вреде, а также о всех неудобствах, связанных с исследованием. Ему должно быть предоставлено право отказа от участия в исследовании или выхода из него в любой момент. Врач должен предварительно получить от исследуемого добровольное согласие (в письменном виде).
10. При получении письменного согласия на участие в исследовании врач должен обратить особое внимание на то, что испытуемый может находиться в зависимом положении. В этом случае согласие должно быть получено другим врачом, который не связан с исследованием.
11. При физической или психической невозможности дать письменное согласие или если исследуемый является несовершеннолетним, разрешение может быть получено от родственников в соответствии с национальным законодательством.
12. В протоколе исследования должен всегда содержаться раздел с его этическим обоснованием и отметкой о том, что он составлен в соответствии с принципами этой декларации.
Медицинские исследования, связанные с профессиональной помощью
1. Врач должен иметь свободу в применении новых диагностических или лечебных мер, если, по его мнению, они дают надежду на спасение жизни, восстановление здоровья или облегчение страдания.
2. Вероятные польза, вред и неудобства нового метода должны быть оценены в сравнении с преимуществами лучших из существующих диагностических и лечебных методов.
3. В любом медицинском исследовании каждому больному, включая больных контрольной группы, если таковая имеется, должно быть гарантировано применение лучших проверенных методов диагностики и лечения.
4. Отказ больного от участия в исследовании не должен нарушать взаимоотношения врача с больным.
5. Если врач считает, что не следует получать письменное согласие больного, особые причины на то должны быть записаны в протоколе и представлены на рассмотрение независимому комитету.
6. Врач может сочетать медицинские исследования с профессиональной помощью для получения новых медицинских знаний в той степени, в какой эти медицинские исследования представляют диагностическую или лечебную ценность для больного.
Не лечебные биомедицинские исследования
1. При чисто научных клинических исследованиях, проводимых на людях, обязанностью врача является защита жизни и здоровья человека — объекта клинического исследования.
2. Испытуемый должен быть добровольцем.
3. Исследователь должен прекратить эксперимент, если, по его мнению, при продолжении исследования может быть нанесен вред испытуемому.
4. В исследованиях на человеке интересы науки и общества никогда не должны ставиться выше здоровья испытуемого.
РАЗРАБОТКА, ИСПЫТАНИЯ И РЕГИСТРАЦИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
GLP, GMP, GCP-КОДЕКСЫ
Количество лекарственных средств, имеющихся сейчас в распоряжении врачей, измеряется десятками и даже сотнями тысяч. В нашей стране зарегистрировано и внесено в Государственный реестр около 3000, в ФРГ и Великобритании — более 50 000 лекарственных средств, а общее количество имеющихся в разных странах препаратов и различных их комбинаций превышает 200 000. Число лекарственных средств особенно быстро возросло за последние годы. Еще 20-30 лет тому назад 60-80% применяющихся в настоящее время препаратов не были известны или не использовались.
В связи со столь значительным расширением и динамизмом медикаментозной терапии эта проблема за последние годы привлекает все большее внимание мирового сообщества с целью сделать лечение возможно более оптимальным и безопасным. При этом следует отдавать себе отчет в том, что процессы создания, изучения, производства, широкого применения лекарств должны быть достаточно связаны, а специалисты в каждой из этих областей в достаточной степени понимать друг друга. Это привело уже в наши дни к формированию интегрирующей дисциплины – фармацевтической медицины, которая успешно развивается. Но наиболее полное выражение высокая оценка важности всех процессов, касающихся лекарств, нашла в формировании трех известных кодексов правил:
GLP - good laboratory practice - качественные лабораторные исследования (или практика) - предполагает тщательное изучение нового препарата на различных животных с их современным качественным обследованием для исключения неожиданных неблагоприятных последствий при применении препарата у людей.
GCP - good clinical practice - качественные клинические исследования (или практика) - включает основные принципы и требования к организации этих исследований, гарантирующие надежность и достоверность полученных данных и обеспечивающие защиту прав человека.
GMP - good manufacturing practice - качественное производство, обеспечивающее выпуск лекарств, соответствующих утвержденным государственным органом стандартам.
Требования, включающиеся в представленные кодексы GLP, GCP, GMP, фактически одобрены мировым сообществом, хотя они незначительно отличаются в разных регионах и странах и продолжают постоянно совершенствоваться (что объясняется развитием науки и возможностей технологии).
Очень важным обстоятельством и юридическим аспектом этой деятельности является включение основных требований GLP, GCP, GMP в законодательство большинства стран в виде “Закона о лекарствах” (этот закон готовится и в нашей стране). Следует учесть также, что реализация этих требований должна быть экономически обоснованной, т.к. фактически требует больших затрат, что делает весьма ответственной роль производителей лекарств – фармацевтических фирм.
Для рационального применения новых лекарственных средств, достижения их максимального терапевтического действия и предупреждения побочных реакций необходимо уже на стадии испытаний получить всестороннюю характеристику препарата, данные обо всех его лечебных и возможных отрицательных свойствах.
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Одним из основных путей получения новых лекарственных средств является скрининг биологически активных веществ. Следует отметить, что такой путь поиска и создания новых препаратов очень трудоемок — в среднем 1 заслуживающий внимания препарат приходится на 5-10 000 исследованных соединений. Путем скрининга и случайных наблюдений в свое время были найдены ценные препараты, вошедшие в медицинскую практику.
Однако случайность не может быть основным принципом отбора новых лекарственных средств. По мере развития науки стало совершенно очевидным, что создание лекарственных препаратов должно базироваться на выявлении биологически активных веществ, участвующих в процессах жизнедеятельности, изучении патофизиологических и патохимических процессов, лежащих в основе развития различных заболеваний, а также углубленном исследовании механизмов фармакологического действия. Достижения медико-биологических наук позволяют все шире проводить направленный синтез веществ с улучшенными свойствами и определенной фармакологической активностью.
Доклиническое изучение биологической активности веществ принято разделять на фармакологическое и токсикологическое. Такое разделение условно, поскольку указанные исследования взаимозависимы и строятся на одних и тех ее принципах. Результаты изучения острой токсичности потенциальных лекарственных соединений дают информацию для последующих фармакологических исследований, которые, в свою очередь, определяют степень и продолжительность изучения хронической токсичности вещества.
Цель фармакологических исследований — определение терапевтической эффективности препарата, а также его влияния на основные анатомические и физиологические системы организма. В процессе изучения фармакодинамики вещества устанавливают не только его специфическую активность, но и возможные побочные реакции, связанные с фармакологической активностью. Действие исследуемого препарата на здоровый и больной организм может различаться, поэтому фармакологические испытания должны проводиться на моделях соответствующих заболеваний или патологических состояний.
При токсикологических исследованиях устанавливают характер и выраженность возможного повреждающего воздействия препаратов на экспериментальных животных. В токсикологических исследованиях выделяют три этапа:
1) изучение острой токсичности вещества при однократном введении;
2) определение хронической токсичности соединения, которое включает в себя повторные введения препарата на протяжении 1 года, а иногда и более;
3) установление специфической токсичности препарата — онкогенности, мутагенности, эмбриотоксичности, включая тератогенное действие, аллергизирующих свойств, а также способности вызывать лекарственную зависимость.
Изучение повреждающего действия исследуемого препарата на организм экспериментальных животных позволяет определить, какие органы и ткани наиболее чувствительны к данному веществу и на что следует обратить особое внимание при клинических испытаниях. Однако нельзя забывать, что данные экспериментального исследования на животных не гарантируют полностью безопасность препарата для человека. Между животными имеются существенные видовые различия в интенсивности обмена веществ, активности ферментных систем, чувствительности рецепторов и т.д. Для установления общебиологических закономерностей действия исследуемого препарата на живой организм и исключения влияния видовых особенностей на чувствительность к изучаемому средству исследование фармакологической активности и токсичности проводят на нескольких видах животных (кошки, собаки, обезьяны), которые филогенетически стоят ближе к человеку.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ
Цель клинических испытаний — оценка терапевтической или профилактической эффективности и переносимости нового фармакологического средства, установление наиболее рациональных доз и схем его применения, а также сравнительная характеристика с уже существующими лекарственными средствами.
Программы клинических испытаний для разных групп препаратов могут значительно различаться. Однако некоторые основные положения должны быть всегда отражены. Четко следует сформулировать цели и задачи испытания; определить критерии выбора больных для испытания; указать метод распределения больных в основную и контрольную группы, число больных в каждой группе; метод установления эффективных доз препарата; длительность испытания; метод контролируемого испытания (открытый, “слепой”, “двойной” и т.д.); препарат сравнения и плацебо; методы количественной оценки действия исследуемых препаратов (подлежащие регистрации показатели); методы статистической обработки полученных результатов.
Выбор пациентов для исследования в основном определяется его задачами и характером препарата. Обычно это больные, страдающие заболеваниями, для лечения которых предназначен новый препарат. С этической точки зрения, правильнее говорить не о выборе больного для испытания препарата, а о подборе исследуемого препарата для конкретного больного. На начальной стадии клинических испытаний новый препарат нельзя назначать больным, находящимся в тяжелом состоянии. На более поздних стадиях действие исследуемого средства должно быть изучено на больных различных возрастных групп, особенно в тех случаях, когда препарат предназначен для лечения заболеваний, часто встречающихся у пожилых людей.
Число больных для испытания различных препаратов определить довольно трудно. Оно во многом зависит от выраженности различий в действии исследуемого средства и препарата сравнения. Чем меньше это различие, тем большее число больных необходимо для получения достоверного результата.
Весьма важным и сложным является вопрос об установлении оптимальной дозы и режима применения исследуемого препарата. Существуют только самые общие рекомендации, в основном сводящиеся к тому, что следует начинать с очень малой дозы, а затем постепенно переходить на более высокие до получения желаемого или побочного эффекта. Обычно рекомендуют начинать с малой части предполагаемой эффективной дозы, определенной на наиболее чувствительном виде животных.
При разработке рациональных доз и схем применения исследуемого препарата желательно установить широту его терапевтического действия, диапазон между минимальной и максимальной безопасной терапевтическими дозами.
Длительность применения исследуемого средства на людях не должна превышать периода, определенного на основании результатов токсикологических испытаний на животных
Участвующие в испытании нового препарата больные должны находиться под постоянным наблюдением опытного персонала. Для уменьшения риска необходимо располагать высокочувствительными методами обнаружения фармакодинамических эффектов (ожидаемых и неожиданных).
В процессе клинических испытаний новых фармакологических средств выделяют 4 взаимосвязанные фазы (этапы).
Фазу I клинических испытаний называют “пристрелочной”, или “клинико-фармакологической” (англ. pilot). Цель ее — установить переносимость исследуемого препарата и наличие у него терапевтического действия. Исследования проводят на ограниченном числе больных (5-10 человек). Во многих странах I фаза клинических испытаний включает в себя изучение фармакокинетики препарата на здоровых добровольцах.
В фазе II клинические испытания проводят на 100-200 больных. Необходимое условие — наличие контрольной группы, существенно не отличающейся по составу и численности от основной группы. Больные опытной (основной) и контрольной групп должны быть одинаковыми по полу, возрасту, исходному фоновому лечению (его желательно прекратить за 2-4 нед до начала испытания). Группы формируются случайным образом путем использования таблиц случайных чисел, в которых каждая цифра или каждая комбинация цифр имеет равную вероятность отбора. Рандомизация, или случайное распределение, — основной способ обеспечения сравнимости основной и контрольной групп.
Наиболее часто на практике проводят открытое испытание, при котором врачу и больному известен способ лечения (исследуемый препарат или препарат сравнения). При испытании “слепым” методом больной не знает, какой препарат он принимает (это может быть плацебо), а при использовании “двойного слепого” метода об этом не осведомлены ни больной, ни врач, а только руководитель испытания. Применение “слепых” методов повышает достоверность результатов клинического испытания, устраняя влияние субъективных факторов.
Эффективность и переносимость нового фармакологического средства сравнивают с таковыми плацебо или препарата аналогичного действия, являющегося одним из наиболее эффективных в данной группе. В зависимости от целей исследования, типа исследуемого препарата, характера заболевания применяют плацебо, стандартный препарат или и то и другое. Плацебоконтролируемые испытания особенно важно проводить при заболеваниях, течение которых во многом зависит от психологических факторов (вера в новый препарат и т.п.), например при артериальной гипертонии.
Методы, критерии оценки эффективности препарата, время измерения соответствующих показателей должны быть согласованы перед началом испытания. Критерии оценки бывают клинические, лабораторные, морфологические и инструментальные. Нередко об эффективности исследуемого средства судят по уменьшению дозы других лекарственных препаратов, например, числа таблеток нитроглицерина при стенокардии. Для каждой группы препаратов существуют обязательные (облигатные) и дополнительные (факультативные) критерии.
Целью фазы III клинических испытаний является получение дополнительных сведений об эффективности и побочном действии фармакологического средства. Во время этой фазы контролируемые и неконтролируемые испытания проводятся на сотнях или даже тысячах больных не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях, уточняются особенности действия препарата и определяются относительно редко встречающиеся побочные реакции. Новое фармакологическое средство назначают больным, страдающим сопутствующими заболеваниями, получающим одновременно другие лекарственные средства. Изучаются особенности действия препарата у больных с нарушением кровообращения, функции печени и почек, оценивается взаимодействие нового препарата с другими средствами.
Результаты клинического испытания заносятся в индивидуальную стандартную карту для каждого больного, которая содержит минимум необходимых данных. В конце исследования полученные результаты суммируются, обрабатываются статистически и оформляются в виде отчета. Соответствующие показатели, полученные за один и тот же период времени в основной и контрольной группах, сопоставляются статистически. Для каждого показателя вычисляется средняя разность за изучаемый промежуток времени (по сравнению с исходным уровнем до лечения) и оценивается достоверность отмеченной динамики внутри каждой группы. Затем сравниваются средние разности величин конкретных показателей в основной и контрольных группах для оценки различия в действии исследуемого средства и плацебо или препарата сравнения.
Отчет о результатах клинических испытаний нового фармакологического средства оформляется в соответствии с требованиями Фармакологического комитета и представляется в комитет с конкретными рекомендациями.
Рекомендация к клиническому применению считается обоснованной, если новый препарат:
После разрешения применения нового препарата в медицинской практике и его внедрения проводится фаза IV исследований — действие лекарственного средства изучается в разнообразных ситуациях на практике. При этом, как правило, особое внимание обращается на сбор и анализ информации о побочном действии изучаемых лекарственных средств.
В странах с высокоразвитой фармацевтической промышленностью в соответствии с требованиями GCP условием проведения клинического исследования является гарантия защиты прав и здоровья больных и добровольцев. Этической основой этих исследований является Хельсинкская декларация. Права субъектов исследования защищаются этическими комитетами, которые являются независимыми органами и создаются в лечебных учреждениях. Без разрешения этического комитета исследование не может быть начато. Комитет должен состоять не менее чем из 5 членов разного пола и включать в себя квалифицированного специалиста, медсестру, фармацевта, юриста или духовное лицо. Организатор исследования представляет в этический комитет следующие документы:
Этический комитет рассматривает следующие аспекты исследования: квалификация ответственного исследователя и пригодность учреждения для проведения испытания;
Решение этического комитета оформляется письменно должным образом и своевременно. О существенных поправках к протоколу этический комитет должен быть своевременно информирован для принятия по ним решения. Этический комитет письменно информируется о каждом серьезном побочном явлении.
Больных включают в исследование только после их письменного информированного согласия. Исследователь обязан информировать больного о целях и характере исследования, процедурах, с ним связанных, возможном риске, ожидаемом положительном эффекте, альтернативных способах лечения, а также о компенсации возможного ущерба. Исследуемого информируют о добровольности его участия и возможности прекращения исследования в любое время без объяснения причин и последствий для качества его медицинского обслуживания. Гарантируется также конфиденциальность всех данных, связанных с конкретным участником исследования. У психически тяжелых больных, у больных, находящихся в бессознательном состоянии, несовершеннолетних согласие необходимо получать у законного представителя больного после согласования с этическим комитетом. Исследования у беременных проводят только с теми средствами, которые предназначены для лечения болезней у беременных и плода и если отсутствует угроза для плода. Женщин с сохранной детородной функцией и детей не следует включать в клинические исследования за исключением ситуаций, когда необходимая информация может быть получена только у них.
Организатор клинического исследования (“спонсор” в нормативных актах ЕЭС) - это разработчик, производитель или официальное уполномоченное лицо, несущее ответственность за разработку детального плана, организацию, проведение, финансирование клинического исследования, но непосредственно в нем не участвующие. Организатор исследования обязан:
В обязанности исследователя входит:
Протокол клинического исследования содержит научное обоснование его цели, описание всех процедур, последовательности действий и является руководством, все положения которого обязательны для исполнения всеми участниками исследования. Точное следование всем предписаниям протокола гарантирует: воспроизводимость результатов, возможность биометрического контроля, обоснование критериев включения и исключения субъектов исследования, соблюдение этических норм, своевременное выявление нежелательных явлений и соблюдение мер предосторожности, возможности корректной статистической обработки данных и объективной оценки полученных результатов (GCP).
Протокол, карты индивидуального наблюдения больных, договор между исследователем и организатором (спонсором) клинического исследования должны храниться спонсором не менее 15 лет. Первичные клинические материалы должны храниться исследователем не менее 15 лет. Заключительный отчет исследователя хранится государственным органом не менее 5 лет после прекращения продажи лекарственного средства на рынке страны. Все материалы исследования должны предоставляться по требованию государственных органов. Организация исследования предусматривает регулярный контроль за сбором данных, выполнением всех процедур, предусмотренных протоколом, корректность статистической обработки данных, достоверность выводов исследователя. С этой целью организатор испытания назначает наблюдателя для регулярных посещений с целью консультаций, контроля за соблюдением этических норм. Исследователь обязан обеспечить доступность для инспекции со стороны организатора испытания и государственных органов всей документации, мест исследования, оборудования и лабораторных служб.
Практическое значение внедрения GCP в практику исследования новых фармакологических средств состоит в том, что определяется их терапевтическая ценность, и таким образом фармацевтические фирмы добиваются объективности, гарантирующей конкурентоспособность их продукции. Совершенствование качества фармацевтической продукции обеспечивается совместными усилиями разработчиков, производителей, клиницистов. Внедрение лекарственных средств, клиническая ценность которых не документирована, а преимущества недостаточно подтверждены, несет в себе большой финансовый риск и может быть опасным для здоровья человека.
ПЛАЦЕБО В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ И ПРИ ИСПЫТАНИЯХ НОВЫХ ЛЕКАРСТВ
Латинский термин “placebo” означает “нравиться”, “доставлять удовольствие”. В медицине плацебо представляет собой индифферентное вещество, используемое при научной оценке действия лекарств (под видом нового препарата). Благоприятный эффект плацебо связан с психологическим действием на больного. В клинической практике плацебо иногда назначают больным с неглубокими нарушениями психики, ошибочно считающим, что симптомы их болезни имеют органическую основу. Плацебо можно назначать и неизлечимым больным для повышения их настроения. Врач должен понимать, что его отношение к лечению влияет на результат: энтузиазм и вера в успех могут усилить терапевтический эффект, скептицизм, наоборот, ослабить. Больного, реагирующего на введение плацебо, называют плацебореактором. Лица, реагирующие на плацебо, склонны верить в чудеса, социально активны, менее честолюбивы и самоуверенны, остро ощущают свою индивидуальность и более невротичны, чем не реагирующие на плацебо. К плацебо чувствительны около 35% больных с органическими заболеваниями и 40% больных с функциональными расстройствами.
Значение впечатления, которое производит на больного врач, хорошо известно из истории, по опыту Г.А. Захарьина (1829-1897). Этот выдающийся врач использовал следующую обстановку во время консультаций состоятельных пациентов. После осмотра профессор в одиночестве в специальной затемненной комнате обдумывал диагноз и лечение. В это время в доме должна была сохраняться полная тишина. Впечатление от такой консультации на больного и его близких благоприятно отражалось на результатах лечения и позволяло Григорию Антоновичу добиваться поразительных успехов.
Эффективность новых лекарств обычно сравнивают с плацебо в сопоставимых группах больных по полу, возрасту, длительности и тяжести заболевания. Лечение в обеих группах проводят одновременно двойным слепым методом. При этом не только больной, но и лечащий врач не знают, получает ли пациент испытуемый препарат или плацебо (полную информацию имеет лишь третье лицо). Двойной слепой метод позволяет исключить влияние предвзятости на результаты лечения, так как врач не только не может оказывать психологическое воздействие на больного, но и недостаточно объективно оценивать эффект терапии. Применение плацебо не всегда необходимо, а иногда и неэтично, например, когда больных недопустимо лишать эффективного лечения. При туберкулезе больные группы сравнения получают наиболее эффективные из уже применяемых препаратов. Использование плацебо в контролируемых клинических испытаниях всегда ставит перед врачом этические проблемы. Современные требования к проведению клинических испытаний - Good Clinical Practice (GCP) - включают в себя обязательное соблюдение этических норм, к которым помимо решения этического комитета о проведении испытания относится и информированное согласие больного. Однако последнее, как показывают некоторые исследования, может повлиять на результат испытания. Если при применении плацебо отмечается ухудшение состояния, больного следует вывести из исследования или перевести на активное лечение в рамках того же испытания.
В излечении болезни играют роль три фактора: свойства организма, нацеленные на выздоровление, специфические эффекты фармакологического и физического вмешательства, неспецифическое воздействие врачевания. При клинических испытаниях новых препаратов обычно сравнивают две группы больных, у которых естественное течение болезни и неспецифические эффекты терапии были бы приблизительно равноценны. При назначении активного лечения одной группе и плацебо другой различия приписывают специфическому эффекту терапии. Важные достижения в оценке эффективности многих лекарств за последние 40 лет получены этим методом.
Однако разделение процесса излечения на 3 компонента в значительной степени условно; специфический и неспецифический эффекты активно взаимодействуют. Чтобы точнее оценить специфический эффект, важен дизайн исследования, который должен максимально учитывать характер патологии.
При оценке адекватности дизайна плацебоконтролируемых исследований обращают внимание на следующие моменты:
четкость критериев включения больных в исследование (диагностические критерии, продолжительность и тяжесть заболевания, предшествующее лечение);
Различия в анальгетическом эффекте напроксена и плацебо были выше у больных, не дававших информированного согласия, которое снижало терапевтический эффект напроксена. При различных схемах применения налоксона для обезболивания стоматологической операции констатировали, что неспецифический эффект мог перевести специфический эффект из позитивного в отрицательный. Взаимодействие между специфическими и неспецифическими факторами в патологии может быть достаточно сложным.
Терапевтический эффект может быть связан и с воздействием на индивидуальные механизмы саногенеза. Учет при разработке дизайна исследования, влияния препарата на возможные неспецифические механизмы выздоровления входит в задачу исследователя. Поэтому важно, чтобы исследователь обладал большими представлениями в области той патологии, лечение которой он изучает, т.е. был квалифицированным специалистом соответствующего профиля.
При двойных слепых испытаниях психотропных средств величина плацебо-эффекта в большей степени зависит от личности и особенно энтузиазма врача, проводящего испытание. Полагают, что часто имеют место недостаточная диагностика и лечение депрессивных состояний. Это связано с тем, что больные неполно информируют врача о своих страхах и состоянии дистресса, а врачи мало интересуются этими обстоятельствами. Все это способствует использованию “нечистого” плацебо в виде субтерапевтических доз антидепрессивных средств.
В некоторых случаях применение плацебо практически исключено. Это касается, например, исследования эффекта иммуноглобулинов у больных тяжелыми инфекционно-воспалительными заболеваниями.
Таким образом, оценка эффективности лекарств остается проблемой, творческое решение которой требует новых усилий клинических фармакологов, которые должны быть специалистами в различных областях клинической медицины. Имеются некоторые противоречия между решением этой проблемы с точки зрения клинической фармакологии и фармакотерапии конкретных больных, в лечении которых врач нередко проявляет искусство терапии, применяя другие препараты или модифицируя ведение больных различным путем.
PAGE 82