Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Глава VI. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Целью предпринятого нами клинико-экспериментального исследования
явилось уточнение патогенеза отравлений этиленгликолем, его эфирами и
разработка на этой основе предложений по совершенствованию антидотной
и патогенетической терапии интоксикаций. Главная задача, которая
решалась при выполнении клинического раздела работы, основанного на
обследовании 59 больных с острыми пероральными отравлениями
этиленгликолем, его метиловым и этиловым эфирами, заключалась в
изучении реального состояния клинической диагностики и терапии этих
интоксикаций, выявлении общих закономерностей и специфических
особенностей формирования клинических проявлений указанных
экзотоксикозов, а также спорных и не решенных вопросов, возникающих
при оказании помощи пострадавшим. Полученные в процессе клинических
исследований материалы послужили основанием для углубленного изучения
некоторых аспектов проблемы в эксперименте.
Анализ историй болезни отравленных этиленгликолем и его эфирами
показывает, что в подавляющем большинстве случаев интоксикация
формировалась вследствие употребления жидкостей, содержащих эти
вещества, с целью опьянения. После приема действительно развивалось
состояние не глубокого и кратковременного опьянения, за которым
следовал период мнимого благополучия, не сопровождавшийся какими-либо
существенными нарушениями состояния отравленных (за исключением
случаев приема очень больших доз ЭГ). Продолжительность этого периода
была различна (тем короче, чем больше было принято ядовитого агента) и
составляла в среднем для ЭГ, МЦ, ЭЦ 4,5 +- 0,56, 5,2+-0,64, 8,2+-1,24
часа соответственно.
Клиническая картина начала развернутой стадии интоксикации была
сходна при отравлениях всеми изучавшимися нами агентами и
характеризовалась явлениями острого гастрита, а также общемозговой
симптоматикой. Такое развитие заболевания определяло позднее обращение
пострадавших за медицинской помощью и значительно осложняло
диагностику. Так, на догоспитальном этапе только в 20 % случаев был
поставлен точный нозологический диагноз, основанный, преимущественно,
на данных анамнеза.У остальных 80% диагноз носил ориентировочный
характер (отравление антифризом, суррогатами алкоголя,неизвестным
ядом, технической жидкостью), что определяло, в конечном счете, объем
первой врачебной помощи, ограниченный выполнением простейших
неспецифических мероприятий (промывание желудка, введение
аналептиков).
После оказания первой врачебной помощи большинство пострадавших
(62%) поступало первоначально в неспециализированные лечебные
учреждения. И на данном этапе трудности нозологической диагностики
существенно сказывались на объеме медицинской помощи. Так, только в
54% случаев осуществлялось пероральное или парентеральное введение
этилового спирта, и в 46% - ощелачивающая терапия раствором
гидрокарбоната натрия.
При поступлении в специализированный стационар, которое, в
основном, происходило в конце 1 - на 2 сутки заболевания, в
клинической картине преобладали явления токсического гастрита,
общемозговые расстройства и нарушения гомеостаза. Говоря о клинической
симптоматике отравлений ЭГ и его эфирами, необходимо подчеркнуть, что
и в эти сроки отравления различались в основном не качественно, а
количественными показателями.Так для отравлений МЦ более характерно
было развитие экзотоксического шока, ЭГ - олиго-анурической фазы
острой почечной недостаточности, а интоксикации ЭЦ проявлялись
преимущественно симптоматикой, связанной с декомпенсированным
метаболическим ацидозом.Сходство основных клинических проявлений и на
этом этапе оказания медицинской помощи значительно осложняло
дифференциальную диагностику изучавшихся отравлений, которая
базировалась, в основном, на данных химико-токсикологического
исследования остатков принятой жидкости и биологического материала
(крови, мочи, промывных вод желудка).
Особые сложности возникали при позднем поступлении пострадавших и
отсутствии остатков принятой жидкости. Нами показано, что в подобных
ситуациях важное диагностическое значение имеет определение продуктов
биотрансформации этих ядов. Так в частности, неизмененный
этилцеллозольв на 2 сутки интоксикации обнаружен у части больных, а на
3 - в биосредах не идентифицировался, тогда как его метаболит
(этоксиуксусная кислота) определялся в моче и на 4 сутки после приема
яда.
Лечение отравлений ЭГ и его эфирами в условиях
специализированного отделения включало дезинтоксикационные
мероприятия, антидотную, патогенетическую и симптоматическую терапию ,
причем ведущими являлись достаточно сложные, трудоемкие и
дорогостоящие методы экстракорпоральной детоксикации (гемодиализ с
помощью искусственной почки, гемосорбция). Однако, даже комплексное
использование указанных методов отнюдь не гарантировало благоприятный
исход при тяжелых формах интоксикации. Так, по нашим данным
летальность при отравлениях ЭГ составила 25%, ЭЦ - 12,5 % (по
материалам литературы [33,162 ] она колеблется от 10 - 30 % до 30 -
50%), а из 6 отравленных МЦ погибло трое. Как показывают наши
исследования,одной из причин высокой летальности при отравлениях ЭГ и
его эфирами являются недостатки в оказании помощи на догоспитальном
этапе. Ранее упоминалось, что этиловый спирт как антидот был
использован лишь у половины пострадавших, однако даже в этих случаях
при поступлении в специализированный стационар средняя концентрация
этанола в крови больных равнялась 2,61+-1,74 ммоль/л, в то время как
уровень этого вещества, эффективно ингибирующий биотрансформацию ЭГ,
составляет по данным литературы ~20 ммоль/л. Причинами низкого
содержания этанола в крови обследованных нами больных являются
назначение его внутрь на фоне многократной рвоты, а также несоблюдение
сроков повторного применения.
Кроме того, существенным дефектом не специализированной
медицинской помощи является недостаточная коррекция метаболического
ацидоза, которая проводилась менее, чем у половины больных, а в
остальных случаях была неадекватной. Так, при поступлении пострадавших
в токсикологический стационар уровень рН составлял в среднем 7,16 -
7,22, а дефицит оснований [ВЕ] достигал - 19,0 - 22,0 ммоль/л. Эти
сдвиги требовали экстренной коррекции с использованием доз
гидрокарбоната натрия, значительно превышавших расчитанные по
общепринятым формулам, а в ряде случаев его струйного внутривенного
введения.
Таким образом, изучение клинических материалов работы позволяет
сделать следующие предварительные выводы:
- позднее поступление пострадавших в специализированные лечебные
учреждения (обусловленное объективными причинами
- наличием латентного периода, длительной транспортировкой), а
также достаточно быстрая элиминация ЭГ и его эфиров из организма
позволяют считать, что эффективные методы этиотропной и
патогенетической терапии должны быть ориентированы на раннее
применение, преимущественно на этапах неспециализированной помощи;
- объективные трудности дифференциальной диагностики отравлений
отдельными ядами из группы этиленгликоля и его эфиров, особенно в
начальных стадиях интоксикации, свидетельствуют о необходимости
разработки единых подходов к их этиотропной и патогенетической
терапии;
- существенным звеном патогенеза отравлений ЭГ и целлозольвами
является развитие декомпенсированного метаболического ацидоза. Однако
механизмы его формирования, роль в танатогенезе, методика коррекции
исследованы недостаточно и нуждаются в углубленном экспериментальном
изучении.
Прежде чем перейти к обсуждению результатов экспериментальных
исследований, необходимо сделать несколько предварительных замечаний.
В первую очередь речь идет о том, что токсикодинамика ЭГ с одной
стороны и его эфиров с другой исследованы в различной степени. Как
известно, [51, 69] токсичность ЭГ связывают, в основном, с продуктами
его биотрансформации, ключевым ферментом которой служит АДГ. В то же
время, четких указаний на взаимозависимость между метаболизмом
целлозольвов и их токсичностью в доступной литературе нам обнаружить
не удалось.Недостаточно ясно также, какой из двух наиболее вероятных
путей их биодеградации - окисление спиртовой группировки или разрыв
эфирной связи, является ведущим [106, 146, 148].
В качестве основного средства антидотной терапии отравлений ЭГ до
настоящего времени используется этанол, конкурирующий с ядом за АДГ.
Применение этилового спирта при отравлениях целлозольвами, упомянутое
в ряде сообщений клинического характера [25, 154, 177], рекомендуется
по аналогии с интоксикацией ЭГ и, насколько нам известно, не имеет
экспериментального обоснования. Кроме того, как уже упоминалось,
этанол, судя по всему, не в полной мере отвечает реальным условиям
оказания помощи и эвакуации пострадавших, поскольку на практике трудно
поддерживать его концентрацию в биосредах, необходимую для эффективной
конкуренции за фермент.
Учитывая изложенное, в процессе экспериментального исследования
необходимо было изучить биотрансформацию целлозольвов и оценить ее
роль в развитии интоксикации. При проведении этих исследований в
качестве вещества, способного влиять на метаболизм ЭГ и его эфиров,
наряду с этанолом, изучался также ингибитор АДГ амид изовалериановой
кислоты. Указанное вещество использовались нами и как инструмент
исследований, и как средство, которое при положительном результате
может рассматриваться в качестве перспективного антидота этиленгликоля
и целлозольвов.
Исследование метаболизма ЭГ, его метилового и этилового эфиров
проводилось нами в гомогенатах печени (крысы и человека), органа,
обладающего наиболее мощными системами биотрансфомации спиртов [40,
144, 161]. Установлено, что все изучавшиеся нами яды после внесения их
в гомогенат (в концентрациях, соответствующих тяжелой интоксикации),
подвергаются интенсивному метаболизму, темпы которого у ЭГ несколько
превышают показатели целлозольвов. Кроме того отмечено, что скорость
биотрансформации ЭГ и целлозольвов в ткани человека выше, чем у
животных. Наконец, установлено, что в гомогенатах после добавления МЦ
идентифицируются метоксиацетат, метанол и ЭГ, а при внесении ЭЦ -
этоксиацетат и ЭГ.
Основной вывод, который позволяют сделать полученные данные,
состоит в том, что метаболизм изучавшихся соединений в тканях
экспериментальных животных и людей во многом сходен. Это сходство
является одним из необходимых условий трансформации экспериментальных
данных на человека. Правда, обращает на себя внимание, что темпы
метаболизма ЭГ и его эфиров, судя по нашим материалам, в гомогенатах
печени человека выше, чем у животных. Это противоречит положению о
том, что биотрансформация спиртов у грызунов происходит с большей
скоростью, чем у людей [40, 69]. Представляется, что указанное
несоответствие объясняется следующим образом: в наших опытах скорость
метаболизма расчитана на грамм сырой ткани; в то же время известно,
что соотношение масса печени / масса тела у крыс примерно в 2 раза
выше. Поэтому при оценке скорости биотрансформации спиртов в организме
(в отличие от изолированной ткани) имеет значение не столько
относительная активность, сколько суммарная метаболическая мощность
этого органа.
Требуют пояснений и результаты определения метаболитов. В данной
части исследований представляются важными два обстоятельства.
Во-первых, это идентификация в гомогенатах печени крыс и человека
одних и тех же продуктов биотрансформации, что подтверждает положение
о сходстве метаболических процессов у людей и животных. Во-вторых,
полученные результаты свидетельствуют о том, что расщепление
целлозольвов происходит в двух направлениях - окислением спиртовой
группировки с образованием соответствующей оксиуксусной кислоты и
разрывом эфирной связи, доказательством которого является освобождение
этиленгликоля. Эти данные подтверждают точку зрения Medinsky M.A.
[146] о двух путях метаболизма целлозольвов, однако носят качественный
характер и не позволяют судить о значимости каждого из них - для этих
целей более приемлемы результаты экспериментов in vivo и клинических
наблюдений, чем модельных опытов. Так, при обследовании отравленных ЭЦ
и МЦ в крови и моче больных мы не обнаружили этиленгликоля, однако
идентифицировали значительные концентрации соответственно этокси- и
метоксиуксусных кислот. Аналогичные результаты получены и при
исследовании биосред животных, затравленных смертельными дозами
целлозольвов. Эти данные позволяют утверждать, что абсолютно
преобладающим в метаболизме метилового и этилового эфиров ЭГ и у крыс,
и у человека является окисление спиртовой группировки.
Возвращаясь к анализу результатов экспериментов in vitro,
необходимо отметить, что добавление в инкубационную смесь этанола и
амида изовалериановой кислоты приводит к подавлению метаболизма ЭГ и
целлозольвов, степень которого увеличивается с нарастанием
концентрации этилового алкоголя и АИК. Эти данные, по нашему мнению,
свидетельствуют о том, что основным ферментом начальной стадии
биотрансформации не только ЭГ, но и целлозольвов, является
алкогольдегидрогеназа. Как известно, в организме человека и животных
существуют четыре системы, метаболизирующие спирты - АДГ (наиболее
мощная), МЭОС, каталазная и ксантиоксидазная, различающиеся по
внутриклеточной локализации, оптимому рН, концентрации субстрата,
кофакторам, но окисляющие первичные спирты до общего продукта -
соответствующего альдегида [40, 78, 166, 167]. Не останавливаясь на
детальной характеристике влияния этанола на деятельность этих систем,
отметим лишь, что он, как быстро метаболизирующийся первичный
алкоголь, способен, в принципе, конкурировать за указанные ферменты с
другими спиртами. Поэтому подавление этанолом метаболизма
целлозольвов, отмеченное в наших опытах, не позволяет судить о том,
какой именно из ферментов участвует в биотрансформации эфиров ЭГ.
Высказаться об этом дают возможность результаты экспериментов с АИК,
поскольку это соединение, как установлено Л.И.Ивановой [20],
избирательно ингибируя АДГ, не влияет сколько-нибудь существенно на
активность МЭОС, каталазы и ксантиоксидазы. Изложенное позволяет
считать, что первый этап метаболизма эфиров ЭГ связан с окислением
спиртовой группировки алкогольдегидрогеназой. Способность этанола и
АИК влиять на скорость биотрансформации ЭГ и целлозольвов
подтверждается также в экспериментах in vivo при изучении
токсикокинетических показателей.
Токсикокинетика ЭГ, его эфиров, а также основных продуктов их
метаболизма (гликолевой, метокси- и этоксиуксусной кислот)
исследовалась при внутрижелудочном введении ядов в дозах, равных 1,0 и
1,5 ЛД50. Установлено, что ЭГ и особенно целлозольвы интенсивно
всасываются из желудочно-кишечного тракта - максимальная концентрация
МЦ и ЭЦ в крови определяются через полтора, а ЭГ - через 3 - 6 часов
после затравки. Целлозольвы достаточно быстро элиминируют из организма
- через 6 - 12 часов после введения 1,0 ЛД50 они исчезают из крови; ЭГ
определяется дольше - до 48 часов. Сопоставление этих данных с
результатами определения концентрации токсикантов в биосредах больных
позволяет говорить о том, что элиминация целлозольвов у человека
происходит медленнее, чем у животных. Напомним, что МЦ в крови
отравленных обнаруживался во второй половине первых суток, а ЭЦ - до 2
суток с момента приема яда. Что же касается ЭГ, то длительность его
обнаружения в крови больных с тяжелыми отравлениями и в биосредах
отравленных животных примерно одинакова. Однако по нашему мнению, это
связано не столько с равной скоростью элиминации, сколько с дозами ЭГ,
вызывающими серьезные интоксикации. Так по нашим данными, дозы ЭГ при
тяжелых отравлениях человека составляют 250 -300 мл (или 3 -4 мл/кг),
тогда как ЛД50 у крыс превышает 7,0 мл/кг. Отдавая себе отчет в
относительной корректности подобного сопоставления , мы, тем не менее,
считаем его оправданным для ориентировочной оценки
клинико-экспериментальных параллелей.
Введение животным, отравленным ЭГ, МЦ, ЭЦ этилового спирта и АИК,
приводит к существенному увеличению, по сравнению с контролем,
концентрации неизмененных токсикантов в крови и времени их
полуэлиминации (Т 1/2). Исключение составляет уровень ЭГ через 18
часов после затравки 1,5 ЛД50 - в контрольной и опытных группах он
примерно одинаков.
Вторая особенность состоит в том, что использование АИК
сопровождается во всех группах животных более значительным увеличением
концентрации токсикантов в крови, чем применение этанола. Это различие
не всегда статистически значимо, в ряде случаев, особенно при затравке
1,5 ЛД50 ядов, можно говорить лишь о тенденции, однако тенденции
устойчивой,отражающей, по всей вероятности, более выраженное
подавление активности АДГ амидом изовалериановой кислоты. Факт
ингибирования окисления токсикантов подтверждается и результатами
определения их метаболитов в крови - концентрации гликолевой, метокси-
и этоксиуксусной кислот после применения этанола и АИК существенно
ниже, чем в контроле.
Необходимо, однако отметить, что представление о токсикокинетике
ядов и их метаболитов будет неполным, если не учитывать выведение этих
соединений с мочей. Напомним, что моча отравленных животных (1,5 ЛД50)
собиралась в течение первых суток двумя порциями от 0 до 12 и от 12 до
24 часов; учитывались ее объем, концентрация токсикантов и их
метаболитов, их выведение в указанные временные интервалы и общая
суточная экскреция. При оценке выведения неизмененных токсикантов
отмечено, что суточная элиминация ЭГ, МЦ, ЭЦ в контроле и у животных,
получавших этанол, примерно одинакова, а в случае использования АИК -
значительно превышает показатели, обнаруженные в первых двух группах,
что отражает, по всей вероятности, более высокий уровень токсикантов в
крови.
Один из факторов, влияющий на результаты этих исследований -
объем выделенной мочи. Так, для интоксикаций ЭГ характерна полиурия,
которая в контрольной группе через 12 часов сменяется анурией. С
прекращением выделения яда, по-видимому, связано упоминавшиеся нами
выше выравнивание концентрации ЭГ в крови контрольной и опытной
группах через 18 часов после затравки.
Вторая особенность состоит в том, что наиболее низкий суточный
диурез при отравлениях и ЭГ и его эфирами обнаружен в группах
животных, получавших этанол. Этот эффект мы расцениваем, как
парадоксальный, поскольку известно, что этиловый спирт, подавляя
действие антидиуретического гормона, обычно способствует полиурии
[50]. Не представляется возможным объяснить его и изменением
концентрации токсикантов, обладающих высокой осмотической активностью
- эти концентрации в моче животных, получавших этанол, не ниже, чем в
других группах; правда, применение этилового спирта вызывало
существенное снижение уровня метаболитов ЭГ, МЦ, ЭЦ, которые также
способны оказывать осмотический эффект.Нельзя исключить и
гемодинамическую природу олигурии при использовании высоких доз
этанола, однако изложенное можно рассматривать лишь как предположения.
Для уточнения генеза олигурии при введении этанола отравленным
животным необходимы дальнейшие исследования.
Обращаясь к экскреции метаболитов ЭГ и целлозольвов, отметим
прежде всего, что и общее количество выведенных за сутки гликолевой,
метокси- и этоксиуксусных кислот и их концентрации в моче наименьшие у
животных, получавших этанол, причем эти показатели практически на
порядок ниже, чем в других группах наблюдения. Применение АИК вызывает
несколько большее, по сравнению с контролем, выведение гликолата при
интоксикациях ЭГ и несколько меньшую элиминацию метокси- и
этоксиацетата у животных, отравленных соответственно метили
этилцеллозольвами (различия хотя статистически достоверны, но не
велики). Подобные, но несколько более выраженные отклонения
обнаруживаются и в концентрациях этих метаболитов.
Сопоставляя показатели элиминации с концентрацией кислот в крови,
в целом можно говорить о их определенном соответствии - чем ниже
уровень метаболита в крови, тем меньше его количества удаляется с
мочей.Следовательно, более низкие концентрации кислот в крови при
использовании этанола и АИК не связаны с повышенным выделением кислот,
а обусловлены подавлением биотрансформации токсикантов.
Однако обращает на себя внимание еще одно обстоятельство: судя по
концентрации неизмененных токсикантов в крови, более мощным
блокирующим действием обладает АИК, а если ориентироваться на уровень
метаболитов, то выше ингибирующая способность этанола. Мы склонны
объяснять это расхождение следующим образом.Метаболизм первичных
спиртов происходит по схеме: спирт - альдегид - кислота. Первую стадию
процесса ингибируют и этанол и АИК, причем последний более
значительно.По этой схеме метаболизируются как ЭГ и его эфиры, так и
этанол. В процессе метаболизма этилового спирта производится
значительное количество ацетальдегида, окисляющегося соответствующими
ферментными системами (альдегиддегидрогеназы, альдегидоксидазы и
т.д.). Не исключено, что ацетальдегид, конкурируя как субстрат этих
ферментов с альдегидами, образующимися из ЭГ и целлозольвов, подавляет
их трансформацию в соответствующие кислоты.
Таким образом, результаты экспериментальных исследований
свидетельствуют о том, что и этанол, и амид изовалериановой кислоты
способны подавлять биотрансформацию этиленгликоля, его метилового и
этилового эфиров. Однако они не позволяют высказаться о значимости
метаболитов и реализации токсического действия указанных ядов. Для
уточнения этого действия нами проведены опыты по влиянию этанола и АИК
на выживаемость отравленных животных. Результаты экспериментов
убедительно свидетельствуют о том, что не только ЭГ, но и целлозольвы
подвергаются в организме токсификации, т.е. образованию в процессе
метаболизма соединений, более ядовитых, чем исходное вещество. Это
положение подтверждается увеличением ЛД50 ЭГ и его эфиров после
введения отравленным животным этанола и амида изовалериановой кислоты,
которое судя по ранее обсуждавшимся материалам, сопровождается
нарастанием концентрации в крови неизмененных токсикантов, а также
снижением продукции соответствующих метаболитов (гликолевой, метокси-
и этоксиуксусных кислот). Примечательно также, что использование АИК
приводило по сравнению с этанолом к более значительному увеличению как
коэффициентов защиты, так и токсикокинетических показателей,
касающихся уровней в крови и времени полуэлиминации ЭГ, МЦ и ЭЦ. Это ,
по нашему мнению, отражает более сильное ингибирующее действие амида
изовалериановой кислоты на АДГ.
При анализе влияния этанола и АИК на показатели летальности
обращает на себя внимание,что наиболее высокую степень защиты оба эти
препарата оказывают в том случае, если их введение начинается через 3
часа после затравки; более раннее применение (через 1 час) вызывает
несколько меньший защитный эффект, а начало через 6 - 12 часов
приводит к увеличению летальности, главным образом при использовании
этилового спирта. Первая особенность может быть связана с тем, что и
этанол, и АИК усиливают всасывание токсикантов из желудочно-кишечного
тракта. В пользу этой точки зрения говорит тот факт, что концентрации
ЭГ, МЦ и ЭЦ через 1,5 часа после затравки (то-есть всего спустя 30 мин
после первой инъекции ингибиторов) существенно выше у животных,
которым вводились эти препараты - трудно предполагать, чтобы за столь
короткое время повышение уровня токсикантов в крови было связано
только с подавлением активности АДГ. Кроме того, при раннем применении
ингибиторов возможно (в связи с заметным повышением концентрации в
биосредах) некоторое усиление неэлектролитного действия ядов, частично
нивелирующего полезный эффект подавления токсификации.
Что же касается снижения эффективности ингибиторов при позднем их
применении и даже усиления токсичности ЭГ, МЦ и ЭЦ преимущественно под
влиянием этанола, то объяснение этого факта, по нашему мнению, кроется
в сравнении сроков начала введения ингибиторов с токсикокинетикой
ядов, а также в оценке собственной токсичности этанола и АИК. Так, при
отравлениях целлозольвами уже через 6 часов после затравки лечебная
эффективность АИК и этилового спирта не только резко падала, но даже
трансформировалась в некоторое увеличение токсичности, а через 12
часов применение этанола оказывало заметный отрицательный эффект. При
отравлениях ЭГ защитное действие ингибиторов сохранялось в случае
начала их введения через 6 часов; через 12 часов АИК практически не
влиял на токсичность ЭГ, а этанол заметно ее увеличивал. Сравнение
указанных сроков с концентрацией токсикантов в крови свидетельствует о
том, что снижение или извращение эффекта ингибиторов происходило в тех
случаях, когда их введение начиналось после элиминации и метаболизма
основной части токсикантов на фоне значительного снижения концентрации
ядов в биосредах, то-есть тогда, когда, по-существу, исчезала точка
приложения для защитного действия ингибиторов АДГ, но в полной мере
могли появиться их побочные эффекты.
Собственная токсичность высоких доз этанола хорошо известна [5,
49]. Наличие определенного, хотя и незначительного побочного действия
у АИК подтверждается данными биохимических исследований крови
интактных животных, получавших этот препарат. При использовании
этанола у отравленных животных в ранние сроки, наряду со снижением
летальности, наблюдались более выраженные, чем в контроле, сдвиги
энзимологических показателей, отражающих поражение печени. Кроме того,
введение этилового спирта интактным животным приводило к резким
сдвигам КОС, тогда как при применении АИК на эти показатели
практически не влияло. Изложенное позволяет связывать увеличение
токсичности этиленгликоля и целлозольвов при позднем введении этанола
с собственной токсичностью последнего; неблагоприятное действие АИК,
как и его побочные эффекты, заметно менее выражены.
Полученные нами данные свидетельствуют о необходимости
осторожного отношения к использованию этилового спирта в поздние сроки
отравлений ЭГ и его эфирами. Вместе с тем, мы далеки от мысли о прямой
трансформации экспериментальных материалов в клиническую практику,
прежде всего потому, что использованные нами дозы этанола в связи с
его более быстрым метаболизмом и меньшей токсичностью у грызунов
значительно превосходят рекомендуемые в клинике (1,0 - 3,0
мл/кг/сутки). Кроме того, как уже упоминалось выше, темпы
биотрансформации и элиминации ЭГ и его эфиров у человека ниже
аналогичных показателей лабораторных животных. Иначе говоря, можно
полагать, что сроки эффективного использования ингибиторов в клинике
будут больше установленных нами в эксперименте. Наконец, при оказании
помощи и лечении пострадавших обычно используется комплекс
мероприятий, часть из которых (элиминационные методы, коррекция КОС)
способна влиять не только на токсичность ядов, но и нивелировать
побочные эффекты антидотов.
Важным компонентом патогенеза отравлений ЭГ и целлозольвами, судя
по данным литературы [69, 155] и собственным (клиническим и
экспериментальным) материалам являются нарушения кислотно-основного
состояния. Изменение показаний КОС и газового состава крови при
отравлениях экспериментальных животных в дозе 1,5 ЛД50 этиленгликолем
и его эфирами развиваются вскоре после введения ядов, неуклонно
прогрессируют и достигают максимума к моменту гибели животных. Формой
нарушения КОС является декомпенсированный метаболический ацидоз,
выраженность которого в конце первых суток, судя по показателям рН,
выходит за грань, совместимую с жизнью. Развитие метаболического
ацидоза сопровождается закономерным увеличением дефицита оснований,
компенсаторным снижением РаСО2 и нарастанием РаО2.
В то время как сам факт развития ацидоза при отравлениях ЭГ и
целлозольвами сомнения не вызывает, его причины различные авторы
оценивают не одинаково, отдавая предпочтение либо кислым продуктам
метаболизма ядов [ 171 ], либо накоплению эндогенных недоокисленных
соединений [120], либо считая возможным сосуществование обоих
механизмов [ 85 ]. Сравнение сдвигов КОС у животных с концентрацией
образующихся из этиленгликоля и его эфиров органических кислот
позволяют с большой определенностью высказываться по данному вопросу.
Так, при сопоставлении уровня гликолата у животных, отравленных ЭГ, со
сдвигами рН в их артериальной крови выявлена высокая степень обратной
корреляции между этими показателями (коэффициент корреляции - 0,70).
Кроме того концентрация гликолевой кислоты находятся (в мольном
исчислении) примерно на тех же уровнях, что и величины,
характеризующие дефицит оснований. В то же время, содержание в крови
эндогенных кислот (молочной, пировиноградной), нередко формирующий
метаболический ацидоз при различных метаболических процессах, не
только не увеличивалось (исключая уровень пирувата незадолго до гибели
животных), но даже несколько снижалось. Приведенные данные позволяют
утверждать, что при интоксикациях ЭГ метаболический ацидоз обусловлен
продуктами его биотрансформации, главным образом гликолевой кислотой.
Несколько иная ситуация складывается при отравлениях
целлозольвами. Так, наибольшая концентрация метокси- и этоксиуксусной
кислот в крови регистрируется через 6 часов после аппликации ядов, а в
дальнейшем их уровень постепенно снижается. В то же время снижение pH
и щелочного резерва крови прогрессивно нарастает по мере развития
интоксикации. Иначе говоря, корреляция между концентрацией указанных
кислот и сдвигом pH имеется лишь до 6 часа интоксикации, в дальнейшем
она нарушается. Прогрессирование ацидоза в эти сроки не связано с
накоплением пировиноградной и молочной кислот, так как их концентрации
в крови животных, отравленных целлозольвами, значительно снижены.
Для уточнения причин нарастания ацидоза на фоне снижения
концентрации оксиуксусных кислот была дополнительно исследована
кетонурия у отравленных животных. Эти исследования показали, что
концентрация кетоновых тел через 12 и 24 часа после затравки МЦ и ЭЦ
(при незначительной ацетонурии у интактных животных) составляет 12,7 -
13,5 и 17,4 - 15,9 ммоль/л то-есть соответствует выраженной степени
кетоацидоза. Приведенные данные позволяют считать, что при
интоксикациях целлозольвами в указанные сроки ацидоз формируется как
за счет продуктов их биотрансформации, так и в следствие повышенной
эндогенной генерации кетокислот, происходящей, по-видимому, вследствие
серьезных расстройств промежуточного обмена.
Представляют интерес также результаты исследования газов крови
при экспериментальных отравлениях ЭГ и целлозольвами. Отметим, что в
процессе развития интоксикаций этими ядами обнаружены признаки
сгущения крови (увеличение концентрации гемоглобина, гематокритного
показателя), наиболее выраженные к моменту гибели животных. При
исследовании артериальной крови установлено нарастающее по мере
снижения рН компенсаторное в результате гипервентиляции падение раСО2,
увеличение раО2 и умеренное снижение степени сатурации гемоглобина.
Особенно существенно возрастает парциальное давление кислорода в
артериальной крови, причем в сроки от 6 до 18 часа степень
взаимозависимости раО2 и рН весьма значительна (коэффициенты обратной
корреляции более 0,9). Падение степени сатурации гемоглобина не велико
и составляет несколько (от 2,6 при отравлениях ЭЦ до 10,7 при
интоксикации МЦ) процентов; прирост концентрации гемоглобина в
следствие сгущения крови более значителен - в пределах 11,4-12,7.
Изложенное позволяет считать, что даже в финальных стадиях отравлений
ЭГ и целлозольвами газообмен в легких и насыщение артериальной крови
кислородом существенно не страдает.
При исследовании венозной крови изменения рО2 не велики, имеется
тенденция к снижению этого показателя к 6 - 12 часу интоксикации и
возвращению к нормальному уровню к моменту гибели животных (исключая
отравления МЦ, при которых имеет место незначительное финальное
падение парциального давления кислорода). Резкое нарастание раО2 на
фоне небольших сдвигов рbО2 приводит к весомому увеличению
артерио-венозной разницы по кислороду. Что же касается степени
сатурации гемоглобина, то по мере развития интоксикации и ЭГ, и его
эфирами, этот показатель прогрессивно снижается, достигая уровня 30 -
55 %. Незначительное снижение SАТа и резкое SАТв приводит к
выраженному увеличению артерио-венозной разницы по степени сатурации
гемоглобина. Эти данные позволяют считать, что при экспериментальных
отравлениях ЭГ и целлозольвами поступление кислорода в ткани не только
не уменьшается, но даже возрастает. Расчеты с использованием таких
показателей, как концентрация Нв, процент его сатурации, рО2
артериальной и венозной крови
Нв О2 ( О2( мл/100 мл )=
[ Нв(г%) * 1,39 100 % ] + [ рО2 (мм рт.ст.) * 0,0031 ]
показывают, что к 12 часу интоксикации поступление в ткани О2
возрастает в 2 - 3 раза. Косвенным признаком высокой оксигенации
тканей может служить и отмеченное нами снижение концентрации лактата в
крови. Кроме того можно утверждать, что в генезе интоксикации ЭГ и его
эфирами не происходит нарушений использования кислорода на уровне
цитохромов - классического варианта "тканевой гипоксии".
Парциальное давление СО2 в венозной крови при отравлениях ЭГ и ЭЦ
изменяется незначительно - можно даже говорить лишь о тенденции к его
снижению по мере развития интоксикации. Только у животных, отравленных
МЦ, раСО2 до 12 часов заметно снижается, а в дальнейшем существенно
нарастает, сочетаясь с падением рbО2 и отражает, по всей вероятности,
нарушения микроциркуляции в тканях.
Вено-артериальная разница рСО2 до 12 часа интоксикации изменяется
мало. В более поздние сроки рСО2 b-а заметно увеличивается, особенно
резко при отравлениях МЦ (при интоксикациях ЭГ и ЭЦ за счет снижения
раСО2, а в случае затравки МЦ - также вследствие увеличения рbСО2).
Обращает на себя внимание, что при значительном снижении ТСО2 и
НСО3- как в венозной, так и в артериальной крови по мере развития
интоксикации вено-артериальная разница по этим показателям практически
не изменяется. Так, через 12 часов после введения ядов ТСО2 в-а
колеблется в пределах 2,36 - 3,87 ммоль/л, незначительно отличаясь от
нормальной величины (3,1 ммоль/л), а разность концентраций НСО3- в-а -
от 2,0 до 3,4 (в норме 2,7 ммоль/л). Таким образом, можно говорить о
том, что поступление кислорода в ткани, как было показано выше,
значительно возрастает, тогда как продукция углекислоты заметно не
меняется. По всей вероятности, кислород в указанные сроки частично
используются для окисления ЭГ и его эфиров до промежуточных продуктов
(альдегидов и кислот), в процессе которого углекислый газ не
образуется.
Возможно и другое объяснение несоответствия между поступлением
кислорода в ткани и продукцией углекислоты. Как известно, один из
вероятных механизмов токсического действия ЭГ признается способность
его метаболитов разобщать окисление и фосфорилирование [86, 89]. Не
исключается, что и продукты биотрансформации целлозольвов также
обладают подобной способностью. Этот процесс, происходящий в
митохондриях, не влияет на образование СО2, но сопровождается
использованием кислорода для связывания протонов без сопряженного
синтеза АТФ. В заключении отметим, что оценка особенностей газообмена
при отравлениях ЭГ и его эфирами не являлась задачей нашего
исследования, высказанные соображения носят характер предположений и
служат скорее предпосылками для дальнейшего изучения, чем материалом
для окончательных выводов.
Применение ингибиторов метаболизма спиртов существенно влияет на
выраженность изменений показателей КОС и газов крови. В наибольшей
степени это влияние связи свойственно амиду изовалериановой кислоты,
введение которого отравленным животным значительно уменьшало
выраженность метаболического ацидоза, заметно нивелировало изменения
концентрации молочной и пировиноградной кислот при интоксикациях
эфирами ЭГ. Существенно отличаются от контрольных и показатели газов
артериальной крови - вместо значительного снижения раСО2 наблюдалось
умеренно выраженное его увеличение, что в ряде случаев позволяет
говорить о смешанном ацидозе; не зарегистрировано при введении АИК и
характерного увеличения раО2 по мере развития интоксикации - этот
показатель был изменен весьма умеренно, колебался в различные сроки
после введения ядов с общей тенденцией к снижению.
Указанные эффекты вызваны, по нашему мнению, двумя основными
факторами. Первый из них - подавление АИК продукции метаболитов ЭГ и
его эфиров, снижающие сдвиги рН и уменьшающее зависящие от этих
сдвигов изменения газов крови. Второй, по всей вероятности, связан с
действием АИК, не имеющим отношения к метаболизму спиртов и
заключается в способности этого вещества уменьшать объем легочной
вентиляции, скорее всего вследствие некоторого снижения возбудимости
дыхательного центра. Об этом свидетельствует сочетание увеличения
раСО2 и снижение pаО2 после введения АИК отравленным животным, а также
сходные изменения газов крови при использовании этого препарата у
интактных крыс, развивавшиеся на фоне умеренного общего угнетения
животных. (Табл. 5.2.1.). Не исключено, что с этим действием АИК
связано некоторое увеличение летальности в тех случаях, когда
применение препарата начиналось в поздние сроки интоксикации.
Влияние этанола на КОС и газы крови заметно отличается от
действия АИК в первую очередь тем, что этиловый спирт, хотя и
несколько смягчает выраженность метаболического ацидоза, однако это
влияние заметно менее выраженное, чем при применении амида
изовалериановой кислоты.Меньше отличаются от контроля такие связанные
с рН показатели, как раО2, раСО2 и SВЕ. Эти результаты являются в
известной мере неожиданными, поскольку при использовании этанола
продукция кислотных метаболитов ЭГ и его эфиров (гликолевой, метокси-
и этоксиуксусных кислот) была меньшей, чем в тех случаях, когда
животным вводился АИК.Объяснение данного факта заключается,
по-видимому, в том, что этанол (как, впрочем, и АИК) подавляет
биотрансформацию ядов не полностью - часть их превращается в
соответствующие метаболиты. Однако этанол и сам подвергается
превращениям, в результате которых образуется ацетальдегид, обладающий
собственной достаточно высокой токсичностью и сильная (уксусная)
кислота. Последняя, на ряду с кислотными метаболитами ядов и формирует
декомпенсированный метаболический ацидоз. Подтверждением этого
предположения служат результаты, полученные нами при введении этанола
интактным крысам - через 12 - 18 часов у них развивался значительный
ацидотический сдвиг . Собственной токсичностью этанола и его
метаболитов можно объяснить также увеличение летальности животных,
отравленных ЭГ и целлозольвами, при позднем применении этого вещества
- точка приложения антидотное действие этилового спирта в указанные
сроки не реализуется , а неблагоприятное действие проявляется в в
полной мере.
Как клинические, так и экспериментальные исследования убедительно
свидетельствуют о важной роли метаболического ацидоза в патогенезе
интоксикаций ЭГ и его эфирами. Резкие сдвиги КОС, степень которых
достигает грани совместимости с жизнью, позволяют считать, что
коррекция декомпенсированного метаболического ацидоза должна занимать
одно из ведущих мест в патогенетической терапии этих интоксикаций.
Традиционным средством купирования метаболического ацидоза служит
гидрокарбонат натрия. Реже для этих целей используются другие буферные
растворы (ТРИС - буфера, лактата натрия и др.). В наших экспериментах
наряду с гидрокарбонатом, изучались также лактат и пируват натрия.
Необходимость изучения последних определялось тем обстоятельством, что
в процессе исследования нами были обнаружены значительные отклонения в
концентрациях пировиноградной и молочной кислот в крови животных,
отравленных целлозольвами. В предварительной серии опытов мы
использовали также ТРИС-буфер, однако вынуждены были от него
отказаться, поскольку он вызывал выраженный гемолиз.
В этих опытах было также установлено, что введение коррегирующих
растворов в количествах, расчитанных по общепринятым формулам, явно
недостаточно, поскольку ацидоз компенсировался лишь частично, примерно
на 50 %. Поэтому в дальнейшем мы применяли дозы буферных растворов,
вдвое превышающие расчетные. Примечательно то, что подобные дозы
коррегирующих растворов используются в токсикологии при отравлениях
сильными кислотами [14].
Результаты экспериментов показали, что все избранные нами
вещества в повышенных дозах позволяют удовлетворительно коррегировать
декомпенсированный метаболический ацидоз. Сохранение тенденции к
ацидозу на фоне введения буферных растворов свидетельствует о
продолжающейся продукции кислотных эквивалентов. Уменьшение
ацидотического сдвига приводит к снижению раСО2 и раО2. Все
использованные нами соединения примерно в равной степени влияли на
показатели КОС и газов крови.
Однако их лечебная эффективность при различных интоксикациях
оказались не одинаковы. Так при раннем (через 3 часа после затравки)
применении только лактата натрия вызывал достоверное увеличение
выживаемости животных, отравленных 1,5 ЛД50 этиленгликоля; при
введение пирувата и гидрокарбоната натрия можно говорить лишь о
тенденции к её повышению. В то же время в экспериментах с
целлозольвами все использованные нами корректоры КОС были заметно
более действенны - они достоверно снижали летальность отравленных
животных; существенных различий в эффективности отдельных растворов
нами обнаружено не было, хотя результаты, полученные с помощью
пирувата и лактата натрия, несколько превосходили показатели
гидрокарбоната натрия.
Приведенные данные позволяют говорить о различной значимости
метаболического ацидоза в танотогенезе отравлений ЭГ и целлозольвами -
для первых она не велика, а для вторых весьма существенна.
Экспериментальные материалы хорошо согласуются с клиническими
наблюдениями, по которым устранение ацидоза не решает проблему лечения
интоксикаций ЭГ, тогда как при интоксикациях ЭЦ имеет первостепенное
значение, определяющее течение заболевания и его исход. Подтверждается
клиническими данными и значительно большая потребность (по сравнению с
расчитаной общепринятым способом) в буферных растворах для адекватной
коррекции метаболического ацидоза при интоксикациях этиленгликолем и
его эфирами.
Сказанное выше об относительно невысокой роли ацидоза в
танатогенезе отравлений ЭГ отнюдь не означает, что при данной
интоксикации нет необходимости в интенсивном введении щелочных
растворов (даже небольшим приростом выживаемости при тяжелых формах
интоксикации не следует пренебрегать). Указанный выход важен с позиции
тактики интенсивной терапии, объективной оценки действительности
ощелачивающего лечения.Кроме того, заметные различия в значимости
устранения ацидоза для исхода отравлений ЭГ и целлозольвами
свидетельствуют о различной степени специфичности токсического
действия метаболитов этих веществ - большей у этиленгликоля и меньшей
для его эфиров.
В пользу определенных различий в механизмах токсического действия
ЭГ и целлозольвов, наряду с особенностями клинической и
морфологической картины интоксикаций, свидетельствуют также результаты
биохимических исследований. Так, при отравлениях целлозольвами
наблюдалось существенное снижение концентрации молочной и
пировиноградной кислот и развитие кетоацидоза, не обнаруженные у
животных, отравленных этиленгликолем.
Возможны две основные причины снижения уровней пирувата и лактата
в крови животных, отравленных целлозольвами - уменьшение продукции
этих кислот в процессе гликолиза и (или) повышенное их использование в
межуточном обмене. Первый вариант представляется более вероятным,
поскольку гликолиз, как известно, стимулируется низкими и подавляется
высокими концентрациями кислорода. Судя по нашим данным степень
аэрации тканей при интоксикациях целлозольвами заметно увеличена -
торможение гликолиза в этих условиях вполне реально. Следует отметить,
что функция лактатдегидрогеназы, фермента, обеспечивающего
взаимопревращения пирувата и лактата, по-видимому, существенно не
нарушена - введение отравленным животным лактата натрия вызывает
повышение концентрации пировиноградной кислоты, а введение пирувата
натрия аналогично сказывается на содержании в крови лактата.
Снижение уровня гликолитических процессов, отражением которого
служит низкая концентрация пирувата у животных, отравленных
целлозольвами, может определять нарушение окисления жирных кислот с
накоплением кетоновых тел по механизмам, известным для ряда
патологических состояний, при которых поступление или метаболизм
углеводов недостаточны (сахарный диабет, голодание и др.). Можно
предположить и другой вероятный вариант кетогенеза - связывание
образующихся при биотрансформации целлозольвов оксиуксусных кислот с
коэнзимом А и частичным его выключением из метаболизма жирных кислот.
В литературе последних лет высказывается мнение о том, что
ведущим среди факторов, вызывающих нарушения межуточного обмена при
отравлениях спиртами, служит избыточное образование в процессе их
биотрансформации восстановленной формы одного из ключевых кофакторов -
никотинамид-аденин-динуклеотида (в форме НАД-Н) с увеличением
соотношения НАД-Н / НАД и подавлением реакций дегидрирования
субстрата. [ 39, 117, 135 ]. Результаты наших экспериментов с
использованием высоких доз пирувата и лактата натрия для лечения
отравлений ЭГ и его эфирами косвенно свидетельствуют о том, что при
указанных интоксикациях гипервосстановленность НАД если и имеет место,
то решающей роли в патогенезе и танатогенезе она не играет. Это
предположение основано на том, что и пируват, и лактат натрия
однонаправленно влияли на исход интоксикации, повышая выживаемость
животных, причем молочнокислый натрий был несколько более эффективным.
Однако в организме лактат натрия трансформируется в молочную кислоту,
которая при участии лактатдегидрогеназы превращается в пировиноградную
(доказано ростом концентрации пирувата и лактата в крови), причем этот
процесс идет с превращением НАД в НАД-Н, то-есть должен увеличивать
гипервосстановленность НАД и усиливать токсикоз. Введение пирувата
натрия должно вызывать противоположные эффекты. Однако, как было
указано ранее, экспериментальные данные противоречат изложенной схеме.
Несколько большую (по сравнению с пируватом) лечебную эффективность
лактата натрия мы склонны объяснять тем, что при его метаболизме
используется НАД, одновременно являющийся и кофактором АДГ,
метаболизирующей ЭГ и его эфиры до более токсичных соединений.
Конечно, эти, как и ранее высказанные суждения, носят характер
предположений и требуют дальнейшего изучения.
С практических позиций важен тот факт, что для коррекции
декомпенсированного метаболического ацидоза при отравлениях
этиленгликолем, его метиловым и этиловым эфирами, могут использоваться
как гидрокарбонат, так и метаболизирующиеся соединения (лактат и
пируват натрия), причем предпочтение, судя по экспериментальным
данным, принадлежит молочнокислому натрию. Важна также ранняя
ликвидация ацидоза, поскольку длительное его существование способно
само по себе оказывать выраженное неблагоприятное влияние на различные
функциональные системы организма.
ВЫВОДЫ
1. Клинические проявления острых пероральных отравлений
этиленгликолем, его монометиловым и моноэтиловым эфирами
характеризуются значительным сходством, существенно затрудняющим их
диагностику и дифференциальную диагностику, ограничивающим проведение
мероприятий этиотропной и патогенетической терапии, особенно в ранние,
оптимальные сроки. Основу оказания помощи отравленным составляют
элиминационные методы; антидотная терапия этанолом и коррекция
серьезных нарушений КОС на этапах первой врачебной и квалифицированной
помощи проводятся лишь у 46 и 54 % пострадавших, нередко в
недостаточном объеме, что отрицательно влияет на исходы отравлений.
2. Гомогенаты печени крыс и человека интенсивно метаболизируют
этиленгликоль, метил- и этилцеллозольвы. Биотрансформация целлозольвов
осуществляется в двух направлениях - окислением спиртовой группировки
и разрывом эфирной связи. Основными продуктами метаболизма метилового
и этилового эфиров этиленгликоля в организме использованных
лабораторных животных и человека являются соответствующие оксиуксусные
кислоты.
3. Этанол и специфический ингибитор алкогольдегидрогиназы амид
изовалериановой кислоты подавляют биотрансформацию этиленгликоля и его
эфиров в гомогенатах печени крыс и человека, а в опытах in vivo
вызывают увеличение концентрации неизменных ядов и снижение уровня их
основных метаболитов в крови. Введение отравленным животным этанола и
амида изовалериановой кислоты в первые часы интоксикации приводит
также к увеличению выживаемости. Указанные данные свидетельствуют о
том, что все изучавшиеся нами вещества подвергаются в организме
токсификации, происходящей при участии алкогольдегидрогеназы.
4. Важным компонентом патогенеза и танатогенеза отравлений
этиленгликолем и его эфирами является декомпенсированный
метаболический ацидоз. При интоксикациях этиленгликолем ацидоз в
основном вызван накоплением в крови продукта его биотрансформации -
гликолевой кислоты. При отравлениях целлозольвами в первые часы ацидоз
связан с продуктами их метаболизма - оксиуксусными кислотами, а в
дальнейшем определяется и повышенным образованием кетоновых тел.
Пировиноградная и молочные кислоты не играют существенной роли в
развитии ацидотического сдвига - их концентрации в крови снижены,
особенно при интоксикации целлозольвами.
5. Введение отравленным животным амида изовалериановой кислоты
значительно уменьшает выраженность ацидотического сдвига, вторичные
изменения газов крови, концентрации молочной и пировиноградной кислот.
Раннее применение этанола влияет на показатели КОС в значительно
меньшей степени, вероятно за счет образования кислых продуктов в
процессе его собственного метаболизма. Токсичность этилового спирта
особенно проявляется при позднем применении, что выражается в
увеличении летальности животных, отравленных этиленгликолем и
целлозольвами.
6. Адекватная коррекция метаболического ацидоза при изучавшихся
интоксикациях в клинике и эксперименте достигается введением щелочных
растворов в дозах, вдвое превышающих расчитанные по общепринятым
формулам. Раннее применение этих средств (гидрокарбоната, лактата и
пирувата натрия) приводит к увеличению выживаемости животных; в
наибольшей степени снижение летальности отмечено при отравлениях
целлозольвами в случае использования лактата натрия; эффект снижения
летальности вследствие коррекции КОС при интоксикациях этиленгликолем
заметно менее выражен, что свидетельствует о меньшей (по сравнению с
целлозольвами) значимости декомпенсированного метаболического ацидоза
в патогенезе отравлений этиленгликолем.
7. Специфический ингибитор алкогольдегидрогеназы амид
изовалериановой кислоты, использование которого при экспериментальных
отравлениях этиленгликолем и его эфирами приводит к подавлению
токсификации этих ядов, значительному снижению летальности, степени
нарушений КОС, метаболических расстройств, гистологических изменений
во внутренних органах, обладает достаточно низкой собственной
токсичностью и является перспективным средством антидотной терапии
указанных отравлений.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для диагностики отравлений этиленгликолем и его эфирами важное
значение имеют, наряду с анамнезом, фазность развития интоксикации
(начальный, скрытый периоды, стадия выраженных клинических
проявлений), наличие в фазе выраженных явлений симптоматики острого
гастрита (но не энтерита !) токсической энцефалопатии и признаков
метаболического ацидоза (возбуждение, тремор, дыхание типа Куссмауля).
В дальнейшем для тяжелых отравлений этиленгликолем характерно развитие
острой почечной недостаточности, интоксикациям метилцеллозольвом
свойственно формирование экзотоксического шока, а для этилцеллозольва
- проявления, обусловленные метаболическим ацидозом.
2. Диагноз отравлений этиленгликолем и его эфирами верифицируется
химико-токсикологическим исследованием остатков принятой жидкости и
биосред пострадавших. Длительность обнаружения этих ядов в крови и
моче составляет для этиленгликоля до 2 - 3, этилцеллозольва - до 1 -
1,5, метилцеллозольва - до 1 суток. В более поздние сроки для
диагностики отравлений целесообразно использовать определение их
метаболитов (гликолевой, оксиуксусных кислот) в моче с помощью газовой
хроматографии (Гл. 2 стр. ).
3. Использование этанола в качестве антидота этиленгликоля и его
эфиров оправдано в ранние сроки интоксикации. Введение этилового
спирта внутрь на фоне острого гастрита с повторной рвотой, закономерно
развивающегося у отравленных, не обеспечивает необходимой концентрации
антидота в крови (> 1 г/л). В поздние сроки (при отравлениях
этиленгликолем в конце, этилцеллозольвом - в начале вторых суток, при
интоксикациях метилцеллозольвом - в конце первых суток) начало
применения этанола не целесообразно.
4.Использование ощелачивающих растворов в 1 - 2 сутки тяжелых
интоксикаций этиленгликолем и его эфирами в объемах, расчитаных по
общепринятым формулам, не обеспечивает адекватной коррекции
декомпенсированного метаболического ацидоза; дозы корректантов должны
быть увеличены примерно вдвое. При резких сдвигах КОС с рН на уровне
7,00 и ниже половинка этой дозы вводится внутривенно струйно,
остальная часть капельно, под контролем показателей кислотно-основного
состояния. При отсутствии возможности определения показателей КОС
коррегирующие растворы вводятся до появления слабо кислой или щелочной
реакции мочи, уменьшения частоты дыхания до 18 - 20 в одну минуту.
Помимо гидрокарбоната натрия для коррекции декомпенсированного
метаболического ацидоза возможно использование растворов пирувата и
лактата натрия.