Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
24
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ІМЕНІ О.О. БОГОМОЛЬЦЯ
МОКРЕЦОВ СЕРГІЙ ЄВГЕНОВИЧ
УДК 618.1+616.64]-002-022.6:579.88:612.017.1.
ПОРУШЕННЯ ІМУННОГО СТАТУСУ У ХВОРИХ НА УРОГЕНІТАЛЬНІ ІНФЕКЦІЇ ТА ЇХ КОМПЛЕКСНА КОРЕКЦІЯ
.01.20 –шкірні та венеричні хвороби
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ - 2004
Дисертацією
є рукопис.
Робота виконана
в Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця Міністерства охорони здоров`я України
Науковий керівник
доктор медичних наук, професор
Свирид Сергій Григорович,
Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, професор кафедри шкірних та венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Ляшенко Іван Никифорович, Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова, професор кафедри шкірних та венеричних хвороб;
кандидат медичних наук, Мариненко Володимир Петрович. шкірно-венерологічний диспансер №1міста Києва, , лікар-дерматовенеролог
установа Інститут дерматології та венерології АМН України, м. Харків
Захист дисертації відбудеться 06.05.2004 р. о 15-30 годині на засіданні
Спеціалізованої вченої ради Д 26.003.02 при Національному медичному університеті імені
О.О. Богомольця за адресою: 01023, м. Київ, вул.. Шовковична 39/1, Центральна міська клінічна лікарня, корпус 2.
З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (03057, Київ-57, вул. Зоологічна, 3).
Автореферат розісланий 05.04. 2004 р.
Учений секретар
спеціалізованої вченої ради Д 26.003.02,
доктор медичних наук, професор С. Г. Свирид
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Урогенітальні інфекції (УІ) відносяться до групи захворювань соціального характеру. Цей статус обумовлений їх значною розповсюдженістю, тяжкими наслідками як для окремого хворого, так і для суспільства в цілому. Несвоєчасна діагностика, мультивогнищевість ураження, прогредієнтно-рецидивуючий перебіг, розвиток екстра- та генітальних ускладнень, торпідність до багатьох засобів і методів терапії призводять до втрати працездатності [Молочков В.А., 2000; Айзятулов Р.Ф., 2002;].
Серед епідемічних чинників УІ значне місце посідає їх поліетіологічність. Домінуючі позиції займає патологія, обумовлена хламідіями, міко- та уреаплазмами. Наявність кількох збудників посилює агресивність кожного з учасників асоціацій. Крім того, поширюється спектр атипових форм мікроорганізмів [Шинский Г.Э.,2001]. Це ускладнює лабораторну діагностику, розгалуджує діапазон патогенетичних ланок УІ. Слід відзначити, що жоден з використовуваних методів веріфікації збудників не володіє абсолютними специфічністю та чутливістю. Раховане до недавна, “золотим стандартом” культуральне дослідження залишається, як і раніше, найбільш трудомістким, довготривалим, потребуючим доволі значних коштів і високої кваліфікації персоналу, методом діагностики. Тому, його широке використання в клінічній практиці виглядає сумнівним. Запропоновані молекулярні методи дослідження –полімеразна та лігазна ланцюгові реакції (ПЛР і ЛЛР) мають вищі специфічність та чутливість, достатню швидкість отримання результатів [Toye B., et al.,1998; Гладкая Л.В., Крукович А.А., 2001].
Чільне місце серед патогенетичних аспектів УІ посідають імунні порушення, котрі мають, переважно, Т-клітинно-осередковану залежність, ступінь виразності яких є вельми лабільним [Глухенький Б.Т., та ін., 2000; Айзятулов Р.Ф., та ін., 2001]. Це створює певні труднощі при побудові тактики комплексного терапевтичного втручання. Серед імунотропних засобів перевага надається похідним тимусу, індукторам ендогенного інтерферону, сульфоновим препаратам, ензимам, адаптогенам [Горпинченко И.И., и др., 2000; Калинина С.М., и др., 2003]. Але, їх, сумісне з антибіотиками, використання далеко не завжди дозволяє досягти мікробіологічної санації. Вірогідно, це пов’язано з впливом препаратів лише на окремі ланки імунної системи.
Таким чином, проблема УІ має різновекторний характер. Дискусійним виглядає стан етіотропної діагностики. Відсутні чіткі критерії призначення комплексної терапії хворим на асоційовану патологію. Не окреслені параметри комбінованого застосування етіотропних препаратів та їх сумісності з патогенетичними засобами. Не визначена інформативність складових імунного статусу, не врахований можливий зв’язок між ними. Не систематизовані дослідження по інтегральній клініко-імунній оцінці перебігу захворювань. Не вирішені аспекти взаємодії імунотропних засобів і їх використання при місцевому лікуванні. Це свідчить про доцільність подальшого вивчення патогенетичних механізмів УІ, пошуку засобів їх усунення, визначення адекватного спектру препаратів етіотропного спрямування.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами кафедри.Дисертація виконана за тематикою науково-дослідної роботи кафедри шкірних та венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу Національного медичного університету імені О.О. Богомольця і є фрагментом комплексної теми „Розробка нових методів діагностики і лікування хронічних дерматозів та інфекцій, що передаються статевим шляхом” (державний реєстраційний номер 0101 U). Дисертант в комплексній темі виконував окремі фрагменти.
Мета дослідження. Вивчення імунного статусу у хворих на урогенітальні інфекції хламідійного, уреа- та мікоплазмового генезу, розробка, на підставі отриманих даних, впровадження та оцінка ефективності комплексного методу корекції виявлених порушень.
Завдання дослідження
Обєкт дослідження. Хворі на урогенітальні інфекції, хламідійного , уреа - та мікоплазмового генезу (171 пацієнтів).
Предмет дослідження. Особливості клініко-імунного перебігу урогенітальних інфекцій, обумовленних хламідіями, уреа - та мікоплазмами та їх динаміка під впливом запропонованого комплексного методу лікування.
Методи дослідження.
Наукова новизна.
Вперше проведено комплексний аналіз імунного стану та функціональної активності формуючих його клітин при хламідіозі, уреа - та мікоплазмозі. Показано, що імуноагресивні особливості збудників УІ суттєво впливають на різні ланки природньої резистентності макроорганізму.
Доведена недостатність Т-клітинної ланки імунитету, обумовлена пригніченням кількості CD3+ і CD4+ целюлярних елементів, функціональної активності лімфоцитів, залежним від спектру етіологічних факторів.
Вперше продемонстрований, домінуючий серед представників мікоплазм, імуноагресивний вплив Ureaplasma urealyticum.
Вперше, у хворих на УІ, відстежено імунологічний дисбаланс: підвищеної кількості клітин-попередників реалізації антитілоутворення, пригнічення вмісту імуноглобулінів і стану компенсаторних можливостей організму зв’язування антигенів.
Доведений, дестабілізуючий вплив на фагоцитарну реакцію урогенітальної мікст-інфікованості.
Показана дискоординація змін цитокінового профілю у хворих на УІ.
Вперше доведена клініко-імунологічна ефективність сумісного застосування імунотропних засобів спорідненої та, частково, різновекторної дії –циклоферону та ехінацеї композитум.
Практичне значення одержаних результатів. Обґрунтований, розроблений та впроваджений в клінічну практику адекватний метод комплексної терапії хворих на УІ з використанням етіотропних, патогенетичних і місцевих засобів.
Доведена доцільність послідовного використання препаратів мікробіологічної санації (вільпрафену та вібраміцину).
Встановлено, що сумісне застосування запропонованих імунотропних засобів: циклоферону і ехінацеї композитум, враховуючи, частково, різновекторний характер їх дії, має виразний коригуючий вплив на імунний статус і функціональну активність формуючих його клітин.
Вперше запропоноване місцеве використання антигомотоксичного препарату Echinacea compositum S у вигляді піхвових супозиторіїв та уретральних паличок наступного складу: Echinacea compositum S –,2 мл; Dimexidi - 0,2 мл; Butyri Сacao –,0 г, котре сприяє підвищенню швидкості елімінації збудників УІ.
Наукові положення дисертації впроваджені у практику Київського областного шкірно-венерологічного диспансеру, Київського шкірно-венерологічного диспансеру №1, шкірно-венерологічного відділення міської клінічної лікарні №14 міста Києва.
Результати дисертаційних досліджень впроваджено в навчальний процес кафедри шкірних та венеричних хвороб з курсом проблем СНІДу Національного медичного університету імені О.О. Богомольця.
Одержано патент на винахід: 62668 А України МПК 7 А61К35/78 “Спосіб лікування урогенітальної хламідійної інфекції” № 2003043842; Опубл. 15.12.2003; Бюл.№12.
Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною працею автора. Разом з науковим керівником, проф.. С.Г. Свиридом, визначені мета та завдання дослідження, обговорені та сформульовані основні висновки роботи та практичні рекомендації. Здобувачем самостійно проведено огляд та аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури за обраною темою, виконано клінічне обстеження хворих, проаналізовані дані імунологічних досліджень, надана їх інтерпретація, статистично оброблені результати дослідження, написані всі розділи роботи.
Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи були повідомлені та обговорені на IVз`їзді дерматологів та венерологів Республіки Білорусь „Современные аспекты диагностики, лечения и профилактики сифилиса, гонореи и других ИППП” (Гомель, 2001);науково-практичній конференції присвяченій 80-річчю ОКВД м. Дніпропетровська (Дніпропетровськ, 2003); засіданні Апробаційної ради „Спеціальні питання клінічної медицини” при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця (Київ, 2004)
Публікації. За темою дисертаціїопубліковано 7 наукових робіт, з них –- у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, отримано 1 патент України на винахід.
Структура та обсяг дисертації.Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, загальної клінічної характеристики хворих, 4 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури. Загальний обсяг роботи складає 152сторінок, включаючи 27таблиць, 34 рисунків та список використаних джерел з 155 найменувань, зокрема,–кирилицею та 43 –латиницею.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ
Матеріали і методи дослідження. Було проведено комплексне клініко-лабораторне обстеження 171 хворих на УІ. Групу порівняння склали 20 здорових осіб. Стан імунної системи досліджували у 162 хворих.
Для ідентифікації збудників застосовували мікроскопічні дослідження, ПЛР з використанням видоспецифічних праймерів (реактиви фірми „Амплісенс”, Росія), бактеріологічний селективно-кількісний метод культивування за допомогою тест-системи “Mycoplasma DUO”, фірми “Sanofi Pasteur”(Франція).
Субпопуляції лімфоцитів визначали за допомогою панелі моноклональних антитіл до їх диференційних антигенів (CD3+, CD4+, CD8+, CD22+, CD16+/CD56+) серії LT установи „Сорбент” (Інститут імунології РАМН, Москва), а також фірми “Ortho Diagnostic System Inc.” (США). Функціональну активність Т-лімфоцитів досліджували в реакції бласттрансформації лімфоцитів, індукованої фітогемаглютинином (ФГА) (Передерий В.Г. и соавт., 1995). Для кількісного визначення імуноглобулінів сироватки крові використовували метод простої радіальної імунодифузії (Манчіні, 1965). Дослідження вмісту Ig E проводили за допомогою імуноферментного аналізу з використанням тест-систем “Ubi Magiwel” (США) та наборів Phadebas Ig E PRIST (Pharmacia) Roche, згідно інструкції виробника. Для визначення концентрації ЦІК використовували спектрофотометрію (Передерий В.Г. и соавт., 1995). Рівні ФЧ, ФІ, спонтанне НСТ-тестування нейтрофілів досліджували відповідно до загальноприйнятих методів (Передерий В.Г. и соавт., 1995; Чернушенко Е.Ф., Когосова Л.С., 1978; Клаус Дж., 1990; Вязов О.Е., 1967). Вміст γ-ІНФ, ІЛ-4, ІЛ-1β, ФНП-α визначали за допомогою імуноферментного аналізу на апараті “STAT-FAX-303” з використанням тест-системи ТОВ „Протеиновый контур”, м. Санкт-Петербург, відповідно до рекомендацій, запропонованих виробником.
Статистичне опрацювання результатів проводили за стандартними методиками варіаційної статистики за допомогою комп’ютерних програм Statistica 5,0 for Windows.
Результати роботи та їх обговорення. Проведені дослідження, присвячені вивченню особливостей епідеміології, імунного статусу, клінічних проявів захворювань урогенітального тракту у чоловіків та жінок, хворих на УІ, в залежності від етіологічних чинників, їх асоціативності, з наступними розробкою, впровадженням та оцінкою ефективності комплексної етіотропної, патогенетичної та місцевої терапії.
Під нашим спостереженням знаходився 171 хворих на урогенітальні інфекції (чоловіків –, жінок - 132). Понад 80% обстежених були у віці найбільшої соціально-економічної і сексуальної активності (18 –років), який відображає епідеміологічні та демографічні процеси в суспільстві.
Веріфікація збудників УІ (Chlamydia trachomatis (Ch.tr.), Ureaplasma urealyticum (U.u.) та Mycoplasma hominis (M.h.)), в залежності від віку хворих, показала, що рівень детекції Ch.tr.був найбільшим у осіб 18-23 років –(43,4%) пацієнтів. З віком наростала частота виявлення U.u. та M.h. Доведено, що хламідіозу притаманні більш гострі клінічні прояви з суттєвими суб’єктивними відчуттями, які й примусують хворих звертатися по медичну допомогу. Мікоплазмові інфекції, навпаки, характеризуються мало- чи взагалі безсимптомним перебігом, котрий нерідко призводить до розвитку ускладнень (запальні захворювання органів тазу, безпліддя, тощо).
За допомогою комплексного (ПЛР, бактеріологічного) етіотропного обстеження у 53 (30,9%) хворих виявлено Ch.tr., у 145 (84,8%) –U.u., у 86 (50,3%) –M.h., у 9 (5,3%) –Mycoplasma genitalium (M.g.).
В залежності від веріфікованих етіологічних чинників хворі були розподілені на наступні групи:
-а група - хворі на урогенітальний уреаплазмоз - 48 пацієнтів (36 жінок та 12 чоловіків);
-а група –пацієнти, у яких етіологічним чинником виступала M.h. –хворий (16 жінок та 5 чоловіків);
-а група –хворі, у яких виявлена асоціація U.u. і M.h. –пацієнти (33 жінок та 9 чоловіків);
-а група –хворі, у яких виявлена асоціація Ch.tr. і U.u. –пацієнтів (23 жінки та 6 чоловіків);
-а група - хворі у яких виявлена асоціація Ch.tr, U.u. і M.h. –особи (18 жінок та 4 чоловіків);
Контрольну групу склали 20 здорових осіб.
Всі групи суттєво не відрізнялись між собою за віковим та статевим чинниками.
Пацієнти з присутністю в етіологічному спектрі M.g., зважаючи на їх малочисельність, не були включені до жодної з виділених груп.
Характер скарг жінок, хворих на УІ, був таким: на виділення зі статевих шляхів скаржилися 125 (99,2%), на подразнення та свербіж –(78,6%), на болючість при статевому контакті (диспареунію) –(22,2%), неплідність турбувала 15 (11,9%), дизурічні явища - 32 (25,4%) пацієнток.
Анамнестичні дані свідчили, що у більшості жінок, хворих на УІ, перебіг захворювання був ускладнений порушенням оваріально-менструального циклу, ендометріозом, пухлинами яєчників, неплідністю. Слід зазначити, що приєднання до етіологічних чинників хламідійної інфекції (в 4 та 5 групах) частіше призводило до виникнення цих змін, у порівнянні, з пацієнтками інших категорій.
Однією з клінічних особливостей перебігу УІ у жінок є багатовогнищевість ураження органів малого тазу. Слизова оболонка цервікального каналу уражалась найчастіше –у 77 (61,1%), уретра –у 45 (35,7%), піхва –у 56 (44,4%) обстежених. Запальні захворювання органів малого тазу діагностувались у 94 (74,6%) пацієнток. Патологічний процес досить часто поширювався на дві та більше топографічних зон: ендоцервікс та уретра –(30,9%), ендоцервікс та піхва –(33,3%).
При цьому, скарги, у більшості пацієнток, не мали постійного характеру. Періоди покращення змінювались епізодами відновлення суб’єктивних ознак і клінічних проявів захворювання.
Обстеження жінок довело, що ураження ендоцервіксу зустрічається частіше, ніж уретри, тому оцінка його стану набуває вагомого значення. Крім того, слід зауважити, що з ендоцервіциту починається розвиток висхідної інфекції. При огляді: виділення, набряк та гіперемію в зоні зовнішнього зіва шийки матки спостерігали у 77 (61,1%) хворих. Характер перших коливався від слизового (24 –,2% жінок) до слизово-гнійного (45 –,4%) та гнійного (8 –0,4% пацієнток).
Аналіз кольпоскопічної картини у обстежених жінок виявив домінування диспластичних процесів шийки матки (78 - 61,9% хворих). У пацієнток 4 та 5 груп, в етіологічному спектрі яких присутня Ch.tr., частота та ступінь дисплазії були вищими, ніж у інших категорій.
За даними бімануального та ультразвукового обстежень діагностований сальпінгоофорит у 94 (74,6%) жінок, у 40 (42,6%), з яких, ураження було двобічним, у 54 (57,4%) –асиметричним. Параметрит виявлено у 41 (32,5%), метроендометрит - у 2 (1,6%) обстежених пацієнток.
Серед обстежених хворих було 36 чоловіків. На підставі проведених загальноклінічних і лабораторних досліджень у 29 (80,6%) хворих діагностовано хронічний простатит або уретропростатит, у 12 (33,3%) обстежених зафіксовано хронічний або підгострий уретрит. Ще у 4 (11,1%) чоловіків встановлено екскреторно-токсичне безпліддя, у двох (5,6%) – хронічний епідидиміт.
Серед скарг домінували: незначні виділення з уретри серозного чи серозно-слизового характеру, переважно, вранці (35 - 97,2% чоловіків).
Більш виразними були клінічні прояви простатиту. Біль над лоном, в промежині відчували 28 (77,8%) хворих, ірадиацію больових відчуттів у яєчка відзначали 12 (33,3%) пацієнтів.
Дизуричні явища нерідко також спостерігались. Так, часте сечовипускання турбувало 18 (50,0%) обстежених, відчуття неповного випорожнення сечового міхура –(22,2%), біль на початку акту сечовипускання –(19,4%), ніктурія –(11,1%) хворих.
На тлі УІ погіршувалась і статева функція чоловіків. Найчастіше відзначались прискорена еякуляція (23 –,9%), болісний оргазм (5 –,9%), нестабільність адекватних ерекцій (14 –,9%) пацієнтів.
Ультразвукове дослідження передміхурової залози і сім`яних міхурців у чоловіків із застосуванням трансректального датчика виявило дифузно-неоднорідну ехогенність передміхурової залози у 31 (86,1%) обстежених осіб. Такі ознаки хронічного простатиту, як потовщення та деформація капсули залози, спостерігались у 28 (77,8%) чоловіків, гіпоехогенні утворення (так звані „псевдомікроабсцеси”) –у 20 (55,6%), ділянки фіброзу та кальцифікації –у 27 (75,0%), розширення і неоднорідність сім`яних міхурців з однієї або обох сторін відмічено у 6 (16,7%) пацієнтів.
Отже, значна кількість запальних захворювань урогенітальної сфери як у чоловіків, так і жінок обумовлена екзогенною інокуляцією інфекційних агентів, що передаються статевим шляхом. Хламідії та патогенні мікоплазми (U.u., M.h., M.g.) мають виразний тропізм до клітин циліндричного та перехідного епітелію урогенітального тракту. Цим пояснюється переважне ураження означеними збудниками уретри та цервіксу.
Таким чином, незважаючи на варіабільність клінічних проявів у хворих на УІ, хламідії та міко-уреаплазми володіють суттєвою агресивною дією на сечо-статеві органи. Більш маніфестовані патологічні зміни виникають при мікст-інфекціях.
Однією із базових причин розвитку хронічних запальних процесів у жінок та чоловіків виступають виникаючі порушення імунного стану, котрі призводять до зниження реактивності макроорганізму, формуванню як екстра-, так і геніальних ускладнень, нерідкою рефрактерністю до традиційних методів лікування.
Дослідження імунного статусу нами було проведено у 162 хворих на УІ. Встановлено, що у них спостерігаються доволі значні зміни показників клітинної ланки імунітету. Так, доведений вірогідний (р<0,05) дефіцит рівня CD3+-клітин - 36,18±1,81 % (у здорових осіб - 43,371,89%) та CD4+-елементів - 21,31±1,31% (у здорових осіб - 27,620,46%). В той же час кількість CD8+-клітин суттєво не змінювалась і становила - 23,21±1,54% (у здорових осіб - 22,871,09%; р>0,05). Тому, CD4+/CD8+ індекс був достовірно зменшений - 0,95±0,12 (у здорових осіб - 1,22±0,06). Отримані дані свідчать про наявність імунодефіцитного стану у спостерігаємих хворих.
Для оцінки глибини змін клітинної ланки імунитету, в залежності від ізольованих етіотропних агентів, проведений аналіз середніх рівнів та діапазону відхилень параметрів від значень здорових осіб.
Так, доведено зниження рівнів CD3+ і CD4+-клітин в 1 (U.u), 3 (U.u+M.h), 4 (Ch.tr.+U.u) та 5 (Ch.tr.+U.u.+M.h.) групах, яке мало вірогідний (р<0,05) характер. Змін середнього рівня CD3+ у хворих 2 групи (M.h.), не спостерігалось. Найсуттєвіше рівень CD3+ елементів пригнічувався у пацієнтів 5 (Ch.tr.+U.u.+M.h.) групи, сягаючи 34,573,39%.
Слід зазначити, що, лише, у 42 (25,9%) обстежених хворих кількість CD3+-клітин знаходилась у межах фізіологічних значень (43,37±1,89%). У більшості пацієнтів (91 –,2% осіб) рівень цих елементів був зниженим і не входив в означений діапазон. Найбільша кількість хворих з інгібованим вмістом CD3+-клітин (85,7%) зафіксована у осіб 5 (Ch.tr.+U.u.+M.h.), а вірогідно (р<0,05) означена тенденція спостерігалась у пацієнтів 1, 3, 4 груп.
Зменшення кількості CD4+-клітин спостерігалось у більшості хворих на УІ (122 - 75,3% пацієнтів). Лише, у 17 (10,5%) осіб показник був у межах фізіологічних значень, а у 23 (14,2%) –збільшений. Односпрямовано пригнічувальний характер зміни целюлярного вмісту мали пацієнти 1, 3, 4, 5 груп.
Середній вміст CD8+-клітин у хворих 1, 2, 3, 4 груп був невірогідно збільшеним і, лише, в 5-й - зменшеним (р>0,05). Але, докладний індивідуальний аналіз показав, що у більшості обстежених (88 - 54,3% пацієнтів) кількість CD8+-елементів була вищою за фізіологічну. У 48 (29,6%) хворих - спостерігалось зниження, а у 26 (16,0%) - цей показник був у межах значень здорових осіб.
Найбільше зниження CD4+/CD8+ індексу спостерігалось у пацієнтів 1 (U.u.) і 5 (Ch.tr.+U.u.+M.h.) груп. При аналізі індивідуальних імунологічних показників його пригнічення доведено у більшості хворих (131 - 80,9% осіб).
Важливим показником, який характеризує стан клітинної ланки імунітету, є трансформуюча активність Т-лімфоцитів при їх стимуляції поліклональним мітогеном (ФГА). Дослідження показали достовірне (p<0,05) зниження цього параметру у хворих на УІ - 60,17±1,89%, у здорових осіб - 75,37±1,26%. Але, це пригнічення не залежить від етіологічних чинників чи їх асоціацій і, тому, характеризує часткову спорідненість імунопатогенної дії збудників УІ. Отже, отримані результати свідчать про інгібований функціональний стан Т-клітинної ланки імунітету.
Дослідження вмісту CD16+/CD56+-клітин у сироватці крові хворих на УІ показало достовірне (p<0,05) зниження його до 11,37±1,26% (у здорових осіб –,23±1,27%), що ілюструє суттєвість порушень протиінфекційної резистентності. Найбільш вагоме пригнічення рівню CD16+/CD56+-клітин спостерігалось у хворих 5 (Ch.tr.+U.u.+M.h.) групи, що відображає особливості асоційованої дії збудників, яким, вірогідно, притаманний синергізм.
Таким чином, зменшення вмісту CD16+/CD56+-клітин у сироватці крові хворих на УІ свідчить про інгібування кілерної ланки природньої резистентності, що, може бути, однією з причин тривалого перебігу захворювання та розвитку різноманітних ускладнень. Звертає на себе увагу більш суттєве зниження цього показника у поліінфікованих пацієнтів 3 (U.u.+M.h.), 4 (Ch.tr.+U.u.) та 5 (Ch.tr.+U.u.+M.h.) груп.
Вміст CD 22+ елементів вірогідно (p<0,05) підвищувався у більшості спостерігаємих хворих (142 –,7% пацієнтів) і сягав 36,12±1,19% (у здорових осіб –,62±1,73%) вагомо, не залежачи (p>0,05) від мікробного пейзажу.
Визначення рівнів імуноглобулінів дозволило констатувати у осіб, страждаючих на УІ статистичне достовірне (p<0,05) пригнічення рівнів Ig A –до 0,83±0,05 г/л (у здорових осіб –,46±0,15 г/л), Ig M – до 1,08±0,09 г/л (у здорових осіб –,33±0,04 г/л) і Ig G - до 11,59±1,19 г/л (у здорових осіб –,37±0,0,95 г/л), поєднане з невірогідною (p>0,05) тенденцією до збільшення концентрації Ig Е, котра була обумовлена наявністю тріади збудників (Ch.tr., U.u., M.h.).
Таким чином, зростання кількості елементів-попередників антитілопродукуючих клітин асоціюється з дефіцитом імуноглобулінів, що свідчить про наявність імунологічного дисбалансу.
Значне підвищення концентрації ЦІК у спостерігаємих хворих - 128,39±7,55 од., у здорових осіб - 63,12±3,98 од. (p<0,05), сягало піку у пацієнтів 4 (Ch.tr.+U.u) та 5 (Ch.tr.+U.u.+M.h.) груп. Вірогідно, це відображає компенсаторні можливості організму зв’язування антигенів.
Дослідження стану неспецифічної резистентності у більшості хворих на УІ дозволило виявити статистично достовірне (p<0,05) зниження нейтрофільних: ФЧ –до 2,17±0,19 од. (у здорових осіб - 3,42±0,29 од.) і ФІ –до 34,22±1,41 % (у здорових осіб - 44,42±0,68 %), що свідчить про пригнічення кількості функціонально активних полінуклеарів, їх поглинальної здатності, котре обумовлює персистенцію збудників. Найбільш глибокі зміни зафіксовані у пацієнтів 1 (U.u), 3 (U.u+M.h), 4 (Ch.tr.+U.u), 5 (Ch.tr.+U.u.+M.h.) груп. Кисневозалежний метаболізм нейтрофілів згідно результатів НСТ-тесту, у більшості (90 – 55,6%) хворих на УІ пригнічувався, але, вірогідність (p<0,05) досягалась лише у пацієнтів 5 (Ch.tr.+U.u.+M.h.) групи. Отже, поліінфікованість слід розглядати у якості фактора дестабілізації природньої резистентності, призводячого до низької ефективності лікування.
Визначення складових цитокінового спектру показало невірогідну (p>0,05) тенденцію до збільшення концентрації ІЛ-1β –до 47,61±6,71 пкг/мл (у здорових осіб - 39,18±1,75 пкг/мл).
Рівень ФНП-α не виходив за межі фізіологічних коливань - 47,31±6,58 пкг/мл (у здорових осіб - 48,20±1,97 пкг/мл; p>0,05).
Концентрація γ-ІФН у хворих на УІ суттєво зменшувалась, сягаючи - 47,85±6,59 пкг/мл (у здорових осіб –,00±1,32 пкг/мл; p<0,05). Слід зауважити, що глибина виникаючих змін залежала від кількості виділених збудників, набуваючи найбільш вагомих значень при асоційованій патології.
Аналогічна залежність від мікробного пейзажу доведена також вірогідно (p<0,05) підвищеного рівня ІЛ-4 - 42,98±3,23 пкг/мл (у здорових осіб - 24,50±1,53 пкг/мл).
Таким чином, у хворих на УІ спостерігається дискоординований характер змін цитокінового спектру, котрий, вірогідно, обумовлює варіабельний клінічний перебіг.
З метою корекції встановлених патогенетичних змін нам здалося доцільним сумісне використання циклоферону та Echinacea compositum S, зважаючи на загальновідомі імунотропні властивості цих препаратів. Але, для уточнення механізмів їх дії, у 28 хворих на УІ ми використали їх роздільне застосування. Ці пацієнти отримували послідовну антибіотикотерапію: вільпрафен (джозаміцин) по 500 мг 3 рази на добу протягом 10 днів та вібраміцин (доксициклін) –по 100 мг двічі на день (10 діб). Для попередження розвитку кандидозу призначали флуканазол по 150 мг 1 раз на тиждень. 15 хворих отримували циклоферон по 250 мг на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23 дні лікування. 13 пацієнтам призначали Echinacea compositum S по 2,2 мл на 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22, 25, 28 доби лікування. Доведено, що циклоферон вірогідно (p<0,05) підвищує кількість CD3+, CD4+, CD16+/CD56+ клітин, відповідно до 42,95±1,21%; 26,39±1,30%; 17,98±2,01%, CD4+/CD8+ індекс –до 1,24±0,03, трансформуючу активність Т-лімфоцитів у відповідь на стимуляцію ФГА –до 69,15±2,01%, концентрацію γ-ІФН –до 72,31±1,81 пкг/мл, пригнічує: рівень CD22+ целюлярних елементів –до 30,59±1,41%, вміст IЛ-4 –до 27,42±4,19 пкг/мл, ЦІК –до 85,31±6,19 од. Echinacea compositum S статистично достовірно (p<0,05) збільшує кількість CD16+/CD56+ клітин –до 19,51±1,97%, ФІ нейтрофілів –до 41,39±1,09%, ФЧ полінуклеарів –до 3,41±0,18 од., концентрацію γ-ІФН –до 69,31±2,36 пкг/мл, інгибує: рівень CD22+ елементів –до 31,82±1,29%, ЦІК –до 76,12±5,39 од., Ig Е –до 36,17±9,12 г/л, IЛ-4 –до 29,16±3,12 пкг/мл. Слід зазначити позитивний вплив препаратів на клінічні прояви захворювання та відсутність побічної дії.
Таким чином, циклоферон та Echinacea compositum S мають споріднений і, частково, різновекторний характер імунотропної дії.
Комплексна терапія, з послідовним використанням антибіотиків (вільпрафену, вібраміцину), сумісним призначенням імунокоригуючих засобів (циклоферону, Echinacea compositum S) була призначена 112 спостерігаємим хворим на УІ. Враховуючи загальновизнані антимікробні та протизапальні якості антигомотоксичного препарату, у цих пацієнтів використовувалась місцева терапія у вигляді піхвових супозиторіїв і уретральних паличок, розробленого нами, наступного складу: Echinacea compositum S –,2 мл; Dimexidi - 0,2 мл; Butyri Сacao –,0 г, котрі вводились, відповідно, жінкам і чоловікам щоденно на ніч протягом 10 діб.
Для адекватної оцінки ефективності запропонованого комплексного методу терапії, нами була виділена контрольна група хворих, у складі 22 осіб, котра отримувала загальноприйняте лікування: антибіотики, екстракт алое, плазмол, ФІБС, метилурацил, тержинан, поліжінакс.
Проведені після терапії клініко-імунологічні дослідження засвідчили, що у пацієнтів основної групи (n=82) спостерігалось вірогідне (p<0,05) підвищення рівнів CD3+-клітин –до 43,11±2,25%; CD4+ - до 27,99±1,31% і CD4+/CD8+ індексу –до 1,24±0,07, котрі, таким чином, сягали фізіологічних значень. Збільшення кількості CD16+/CD56+ елементів навіть призводило до статично достовірної (p<0,05) переваги над показником осіб групи порівняння –,61±1,17%. Пригнічення рівню CD22+-клітин сягало фізіологічних значень –,32±1,27% (p<0,05). Значно меншим виявився вплив циклоферону та Echinacea compositum S на імуноглобуліновий профіль. Незважаючи на тенденцію до збільшення їх концентрації: Ig А –до 1,01±0,09 г/л, Ig М –до 1,19±0,07 г/л і Ig G –до 12,78±0,59 г/л, означениц процес не сягав діапазону вірогідності (p>0,05). Вміст ЦІК статистично достовірно (p<0,05) зменшувався, але, не входив у рамки фізіологічних значень –,74±5,12 од. Зростання бласттрансформуючої активності Т-лімфоцитів було вірогідним (p<0,05), але, також, не сягало рівню показника осіб групи порівняння –,01±2,03%. Підвищення ФЧ нейтрофілів до 3,39±0,58 од. входило у формат фізіологічних значень, а ФІ –до 41,93±3,18% залишалось поза його межами. Зменшення вмісту ІЛ-1β було статистично достовірним (p<0,05), але, ставало нижчим, ніж у осіб групи порівняння –,11±1,11 пкг/мл. Підвищення вмісту γ-ІФН спостерігалось вірогідне (p<0,05) –до 85,36±7,92 пкг/мл, але не сягаючим фізіологічних значень. Пригнічення (p<0,05) активності ІЛ-4 –до 22,69±1,52 пкг/мл входило у діапазон коливань показника осіб групи порівняння.
Клінічні ознаки захворювання у вигляді резидуальних явищ, після проведеної комплексної терапії спостерігались, лише, у 3 (3,7%) хворих. Контроль етіологічної виліковуваності проведений через 1-3 місяці після лікування засвідчив мікробіологічну санацію у 78 (95,1%) пацієнтів. Слід зазначити добру переносимість використовуваних препаратів, диспепсичні явища, які, однак, не потребували їх відміни зареєстровані лише у 4 (4,9%) хворих.
У хворих, отримувавших традиційну терапію, відбувалось вірогідне (p<0,05), лише, зниження рівню CD22+-клітин до 30,47±1,52%; ЦІК –до 105,32±5,19 од.; підвищення концентрації γ-ІФН –до 61,35±5,81 пкг/мл.
Звертає на себе увагу, також високий ступінь наявності клінічних ознак захворювання у вигляді резидуальних явищ, котрі спостерігались у 7 (31,8%) хворих. Мікробіологічна санація через 1-3 місяці після лікування досягнута тільки у 15 (68,2%) пацієнтів.
Таким чином, запропонований комплексний метод терапії хворих на УІ, котрий полягає в послідовному використанні вільпрафену та вібраміцину, одночасному призначенні циклоферону та Echinacea compositum S, місцевому застосуванні вагінальних супозиторіїв і уретральних паличок наступного складу: Echinacea compositum S –,2 мл; Dimexidi - 0,2 мл; Butyri Сacao –,0 г володіє значно більшою ефективністю, ніж традиційно застосовувані засоби.
ВИСНОВКИ
У дисертаційній роботі подано теоретичне узагальнення і представлено нове вирішення науковоїї задачі - підвищення ефективності лікування хворих на УІ, з урахуванням імунопатогенезу захворювання, шляхом розробки та застосування комплексної терапії з використанням етіотропних, патогенетичних та місцевих засобів.
Практичні рекомендації.
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ АВТОРОМ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ
ДИСЕРТАЦІЇ
АНОТАЦІЯ
Мокрецов С.Є. Порушення імунного статусу у хворих на урогенітальні інфекції та їх комплексна корекція.- Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.20 –шкірні та венеричні хвороби. Національний медичний університет імені О.О. Богомольця Міністерства охорони здоров`я України, Київ, 2004.
Дисертація присвячена актуальній проблемі дерматовенерології - вивченню імунного статусу у хворих на урогенітальні інфекції та пошуку ефективних методів корекції виявлених порушень.
Проведені нами дослідження, засвідчили, що збудники УІ мають виражені імуноагресивні особливості, що проявляється у більшості хворих недостатністю Т-клітинної ланки імунітету, фагоцитарної реакції, дисбалансом між підвищеною кількістю CD22+-клітин та пригніченим вмістом імуноглобулінів, зростанням ЦІК. Встановлено дискоординований характер змін цитокінового спектру у хворих на УІ.
Зміни досліджуваних показників мали споріднений, односпрямований характер у хворих виділених груп з тенденцією до поглиблення у пацієнтів з мікст-інфекцією.
Застосування запропонованого комплексного методу терапії з послідовним використанням вільпрафену та вібраміцину, одночасним призначенням циклоферону та Echinacea compositum S, місцевим застосуванням вагінальних супозиторіїв і уретральних паличок наступного складу: Echinacea compositum S –,2 мл; Dimexidi –,2 мл; Butyri Cacao –,0 г дозволило підвищити ефективність лікування хворих на УІ.
Ключові слова: урогенітальні інфекції, імунний статус, комплексна терапія.
АННОТАЦИЯ
Мокрецов С.Е. Нарушения иммунного статуса у больных с урогенитальными инфекциями и их комплексная коррекция.- Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.20 –кожные и венерические болезни. Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киев, 2004.
Диссертация посвящена актуальной проблеме дерматовенерологии –изучению иммунного статуса у больных с урогенитальными инфекциями и поиску эффективных методов коррекции выявленных нарушений.
Проведенные нами исследования свидетельствуют, что возбудители урогенитальных инфекций проявляют выраженное иммуноагрессивное действие, что выражается у большинства больных угнетением: Т-клеточного звена иммунной системы (снижение количества CD3+, CD4+ клеток, CD4+/CD8+ индекса, способности Т-лимфоцитов к бласттрансформации при их стимуляции поликлональным митогеном ФГА); килерного звена резистентности (снижение содержания CD16+/CD56+-клеток); фагоцитоза (снижение показателей ФИ и ФЧ). Повышение уровня CD 22+-лимфоцитов, одновременно со снижением продукции основных классов Ig А, Ig М, Ig G у больных с урогенитальными инфекциями свидетельствует о наличии иммунологического дисбаланса между возросшим количеством предшественников антителообразующих целлюлярных элементов и дефицитом иммуноглобулинов. Повышение уровня ЦИК у наблюдаемых больных отражает состояние компенсаторных возможностей организма связывать антитела.
Исследования цитокинового профиля у больных с урогенитальными инфекциями выявили дискоординированный характер изменений показателей, что обуславливает вариабельность клинического течения заболевания. Установлено снижение секреции γ-ІФН и повышение активности ІЛ-4, одновременно с увеличением уровня синтеза ІЛ-1β и физиологическими колебаниями продукции ФНП-α.
Изменения исследуемых показателей иммунного статуса были одновекторными у больных всех выделенных групп с тенденцией к углублению у лиц с микст-инфекциями. Следует отметить, что наиболее выраженный иммунагрессивный потенциал среди урогенитальных микоплазм имеет U. urealyticum.
С целью коррекции установленных патогенетических изменений мы использовали одновременное назначение циклоферона и Echinacea compositum S. Проведенные нами исследования показали, что циклоферон повышает количество CD3+, CD4+, CD16+/CD56+ клеток, CD4+/CD8+ индекс, способность Т-лимфоцитов к бласттрансформации при их стимуляции поликлональным митогеном ФГА, угнетает содержание CD22+-клеток, IЛ-4 и ЦИК. Echinacea compositum S повышает уровень CD16+/ CD56+-клеток, ФИ и ФЧ нейтрофилов, γ-ІФН и снижает количество CD22+ целлюлярных элементов, концентрацию ЦИК, Ig Е и IЛ-4. Это свидетельствует об однонаправленном и, частично, разновекторном характере иммунотропного действия препаратов. Следует отметить положительное влияние препаратов на клинические проявления заболевания и отсутствие побочных действий.
На основании полученных данных нами разработана комплексная терапия с последовательным использованием антибиотиков (вильпрафен и вибрамицин), совместным назначением иммунокорректоров (циклоферон и Echinacea compositum S). Принимая во внимание общепризнанные антимикробные и противовоспалительные свойства антигомотоксического препарата Echinacea compositum S, пациентам проводилась местная терапия в виде вагинальных суппозиториев и уретральных палочек, разработанного нами, следующего состава: Echinacea compositum S –,2 мл; Dimexidi - 0,2 мл; Butyri Сacao –,0 г, которые вводились, соответственно, женщинам и мужчинам ежедневно на ночь на протяжении 10 дней.
Проведенные после лечения клинико-лабораторные исследования свидетельствовали о коррекции иммунного статуса и позитивной клинической динамике. Клинические признаки заболевания в виде остаточных явлений, после проведенной комплексной терапии наблюдались только у 3,7% пациентов, Контроль этиологической излеченности проведенный через 1-3 месяца после лечения свидетельствовал о микробиологической санации у 95,1% наблюдавшихся больных.
Таким образом, применение предложенного комплексного метода лечения с последовательным приемом вильпрафена и вибрамицина, одновременным использованием циклоферона и Echinacea compositum S, местным назначением антигомотоксического препарата позволяет повысить эффективность лечения больных с урогенитальными инфекциями.
Ключевые слова: урогенитальные инфекции, иммунный статус, комплексная терапия.
SUMMARY
Mokretsov S.E. Infringements in immune state of patients with urogenital infections and its complex correction.- Manuscript.
Thesis for candidate`s degree by speciality 14.01.20 –skin and venereal diseases. The O.O. Bogomolets National Medical University, Kyiv, 2004.
The dissertation is devoted to a relevant problem in dermatovenereology –studying infringements in immune state of patients with urogenital infections and searching efficacious methods of its correction.
Leading researches indicated, that pathogens of urogenital infections have immunoagressive effects. Our dates suggested about deficiency: of T- cellular link of immunity; of phagocytosis; balance between quantity of CD22+-cells and lowering content of immunoglobulins A, M, G; rising of circulatory immune complex. Established breaking co-ordination of cytokines.
Changes of immune indexes have similar characters in all patients, with tendency to deterioration in groups of patients with mixt-infections.
Application of complex treatment including aetiological (wilprafen, vibramycin), immunopathogenic (cycloferon and Echinacea compositum S) remedies, local therapy (vaginal and urethral suppositories contains: Echinacea compositum S –,2 ml; Dimexidi - 0,2 ml; Butyri Сacao –,0 g) has allowed achieving correction of immune changes and raised the effectiveness of treatment.
Key words: urogenital infections, immune state, complex treatment.