Общая патофизиология

Работа добавлена на сайт samzan.net:

В. Т. Долгих

ОБЩАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

(лекции для студентов и врачей)

Долгих В.Т Общая патофизиология (лекции для студентов и врачей) – 2–е изд, перераб. и доп. – Н.: Новгород, Издательство НГМА, 1997 – 108с

В курс лекций вошли материалы, отражающие содержание предмета, задач и методов патофизиологии, основные понятия общей нозологии, общей этиологии и патогенеза, учение о наследственности. Отдельная глава посвящена патофизиологическим основам реанимации. Лекции предназначены для студентов, изучающих патофизиологию. Они могут быть полезны субординаторам, интернам, клиническим ординаторам и аспирантам

Долгих Владимир Терентьевич – член–корреспондент Международной академии наук высшей школы, доктор медицинских наук, профессор, зав кафедрой патофизиологии с курсом клинической патофизиологии и функциональной диагностики Омской государственной медицинской академии

По вопросам приобретения книги обращайтесь в издательство НГМА по адресу: 603002, Нижний Новгород, а/я 22 Тел.: (095) 473–18–83

ВОЗМОЖНО ПОЛУЧЕНИЕ КНИГИ СО СКЛАДА В МОСКВЕ

ISBN 5–86093–006–2

© Издательство НГМА, 1997

Лекция 1. ПРЕДМЕТ, СОДЕРЖАНИЕ И МЕТОДЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

1.1. Патофизиология и ее место среди медико–биологических и клинических наук

Термин "патофизиология" происходит от двух слов: "патология" и "физиология". В свою очередь термин "патология" в переводе с греческого означает pathos – болезнь, страдание + logos – учение, наука, а "физиология" – с греческого physis –природа + logos. Таким образом, "патофизиология" – это наука о жизнедеятельности больного организма.

Термин "патологическая физиология" впервые использовал L.Gailliot (Галлиот), выпустивший в 1819 г. учебник под названием "Общая патология и патологическая физиология" ("Pathologie general et physiologic pathologique"); этим термином пользовался Р.Вирхов (1947), а утвердил его В.В.Пашутин, издав "Лекции по общей патологии (патологической физиологии)".

Словосочетание "патологическая физиология" не совсем удачно. Почему? Термин "патология", "патологический" используется для обозначения нарушений жизнедеятельности организма, обозначения самих этих нарушений, а термин "физиология" обычно относят к нормальным процессам жизнедеятельности. С учетом этих нюансов словосочетание "патологическая физиология", предложенное в 1924 году академиком А.А.Богомольцем и профессором С.С.Халатовым, в некоторых отношениях некорректно, поэтому предпочтительнее пользоваться термином "патофизиология".

Наряду с термином "патофизиология" за рубежом в ряде стран используется термин "экспериментальная патология", введенный в свое время Франсуа Мажанди (1783–1855), Клодом Бернаром (1813 – 1873) и В.В.Пашутиным (1845 – 1901) – основоположниками экспериментального метода в медицине.

Итак, что же такое патофизиология? Это наука, изучающая нарушенные функции больного организма и ставящая своей задачей выяснение наиболее общих закономерностей возникновения, течения и исхода заболевания. Она относится к медико-биологическим наукам, соединяя биологические науки (биологию, биохимию, анатомию, гистологию, физиологию и др.) с клиническими дисциплинами (терапией, педиатрией, хирургией, неврологией и т.д.). Патофизиология – это раздел, часть медицины – науки, имеющей своей главной задачей, с одной стороны, сохранение и укрепление здоровья человека, а с другой –предупреждение болезней и лечение заболевших. Сама же медицина возникла на стыке естественных и социальных наук (дисциплин) и состоит из науки о здоровье и науки о болезни (патологии).

Ниже приводится схема, отражающая место патофизиологии среди других медико-биологических и клинических дисциплин.

1.2. Предмет и содержание патофизиологии

Патофизиология как и любая другая наука имеет свой предмет и свой метод изучения. Объектом исследования патофизиологии является больной организм, а предметом изучения служит:

во-первых, выяснение общих и частных (конкретных) механизмов, лежащих в основе резистентности организма, возникновения, развития и завершения патологических процессов и болезней;

во-вторых, изучение типовых патологических процессов, различная комбинация которых определяет клиническую картину различных заболеваний;

в-третьих, выявление специфичных для отдельных органов и систем типовых форм нарушений функций и их восстановления.

Таким образом, предмет патофизиологии составляет совокупность знаний, накопленных при изучении сущности болезней, причин и условий их возникновения, механизмов развития и преодоления, а также совокупность знаний об основных компонентах болезни (воспаление, лихорадка, гипоксия, нарушение обмена веществ и др.) и важнейших закономерностях повреждения отдельных органов и систем.

Как учебная дисциплина патофизиология состоит из 3 разделов:

1.  Общая патофизиология. Она включает общую нозологию (учение о сущности болезни), формирующую основные понятия и категории патологии, создающую классификации и номенклатуру болезней и изучающую социальные аспекты патологии; общую этиологию – учение о причинах и условиях возникновения болезни и принципах этиотропной профилактики и терапии; общий патогенез – учение о механизмах устойчивости, общих механизмах развития болезни, механизмах выздоровления и умирания и о принципах патогенетической профилактики и терапии; а также учение о наследственности, конституции и реактивности.
2.  Типовые патологические процессы (воспаление, лихорадка, гипоксия, аллергия, отек, нарушения обмена веществ и др.) – т.е. те процессы, которые часто выступают в качестве компонента многих заболеваний.
3.  Частная патофизиология. Этот раздел включает типовые формы нарушений органов и систем: дыхания, кровообращения, крови, пищеварения, эндокринной и нервной систем, печени, почек и т.д. Этот раздел наиболее тесно сближен с клиникой, но есть и принципиальные отличия:

а) клиницисты изучают болезни на основании клинической симптоматики, диагностики, лечения и т.д. применительно к конкретному заболеванию и фиксируют внимание на специфических чертах, отличающих одно заболевание от другого, или одно и то же заболевание, но по-разному протекающее у различных людей;

б) патофизиологи же изучают то общее, что наблюдается у больных при заболеваниях сердца, почек, печени, легких. Например, суть сердечной недостаточности при различных заболеваниях сердца; легочную недостаточность при различных заболеваниях легких.

В последние годы эксперименты на животных существенно дополняются исследованиями больного человека с помощью безвредных для него методов (биохимических, ультразвуковых, иммунологических, компьютерной томографии и др.). Речь идет о клинической патофизиологии, как разделе патофизиологии.

Основной целью курса клинической патофизиологии является обучение умению использовать полученные знания о патологических процессах, происходящих в организме, о характере компенсаторно-приспособительных механизмов, обеспечивающих сохранение функции пораженного органа, системы, о методах функциональной диагностики для выбора рационального дифференцированного метода терапевтического лечения, оптимальных вариантов хирургического вмешательства. Курс клинической патофизиологии предусматривает:

•  изучение и анализ характера и тяжести нарушений функций жизненно важных органов человека на каждом этапе заболевания;
•  выявление взаимосвязи патогенеза заболевания и его клинических проявлений;
•  определение степени влияния патологического процесса на пораженный орган, а также на другие жизненно важные органы и системы организма больного;
•  умение использовать методы функциональной диагностики для оценки степени нарушения функции органа или системы и выбора патогенетически обоснованного лечения с целью предупреждения осложнений и восстановления естественной ауторегуляции жизненных процессов больного;
•  разработку новых рекомендаций по диагностике и профилактике заболеваний и лечению больного;

Углубленное изучение курса клинической патофизиологии позволит:

а) обоснованно выбирать оптимальные методы патогенетической терапии;

б) квалифицированно интерпретировать результаты методов функциональной диагностики, грамотно объяснять происхождение и механизм симптомов заболевания;

в) оценивать специфическую и неспецифическую реактивность больного, учитывая ее особенность при выборе наиболее оптимальных методов лечения конкретного пациента.

1.3. Основные этапы развития отечественной патофизиологии

История возникновения и развития отечественной патофизиологии неразрывно связана с именем замечательного российского ученого, профессора Виктора Васильевича ПАШУТИНА, которого по праву считают одним из основоположников патофизиологии как науки и учебной дисциплины в России. Поэтому выделяют "допашутинский" и "послепашутинский" периоды в истории отечественной общей патологии и патологической физиологии.

"Допашутинский" период начинается с 30-х годов (1726 г.) XVIII столетия, когда начинают открываться российские университеты, и продолжается до 1874 г. – года открытия В.В.ПАШУТИНЫМ первой в России кафедры общей и экспериментальной патологии в Казанском университете. На этом этапе патофизиология (общая патология) как самостоятельная наука и учебная дисциплина не существовала. Вопросы общей патологии и патологической физиологии излагали на курсах и кафедрах патологической анатомии, физиологии, терапии. Так, в Московском университете общую патологию преподавали терапевты и патологи: С.Г.Зыбелин, И.Е.Дядьковский, К.В.Лебедев; физиолог А.М.Филомофитский, патологоанатом А.И.Полунин, патолог А.Б.Фохт и другие.

С открытием в 1874 г. в Казанском университете первой в России кафедры общей и экспериментальной патологии начинается второй период в развитии отечественной патофизиологии – "послепашутинский". В России создаются патофизиологические школы: Петербургская (создатель –В.В.ПАШУТИН), Московская (создатель – А.Б.ФОХТ), Киевская (основатель – В.В.ПОДВЫСОЦКИЙ), Томская (основатель – П.М.АЛЬБИЦКИЙ, ученик В.В.Пашутина), Тбилисская (основатель – В.В.ВОРОНИН), Харьковская (основатель – А.В.РЕПРЕВ) и другие.

В.В.ПАШУТИН (1845–1901) – один из основоположников патологической физиологии в России, почетный член Лондонского королевского общества, ученик И.М.Сеченова и С.П.Боткина. Он создал первую в России кафедру патофизиологии при Казанском университете в 1874 г., а через 5 лет открыл аналогичную кафедру в Военно-медицинской академии, кардинально переработав курс общей патологии в новом экспериментально–физиологическом направлении. Основные труды Виктора Васильевича посвящены разработке фундаментальных проблем голодания, обмена веществ, теплообмена и кислородной недостаточности. Им написан и издан двухтомник "Лекции по общей патологии (патологической физиологии)".

А.Б.ФОХТ (1848–1930) – отечественный патолог, профессор, заслуженный деятель науки РСФСР. Александром Богдановичем и его школой (им создана Московская школа патофизиологов) были заложены основы отечественной экспериментальной кардиологии, разработаны оригинальные методы моделирования заболеваний сердца, проведены фундаментальные исследования по изучению патогенеза заболеваний перикарда, кардиосклероза, патологии коронарного кровообращения. А.Б.ФОХТ – создатель крупной клинико-экспериментальной школы, к которой принадлежали В.В.Воронин, Д.Д.Плетнев, Г.П.Сахаров, Г.И.Россолимо и др.

В.В.ПОДВЫСОЦКИЙ (1857–1913) – крупный отечественный патофизиолог, основоположник Киевской школы патофизиологов. Владимиром Валерьяновичем опубликовано свыше 90 научных работ, посвященных изучению процесса регенерации железистой ткани, проблеме развития опухолей, исследованиям в области микробиологии, иммунитета и патологии инфекций. Учебник В.В.Подвысоцкого "Основы общей и экспериментальной патологии" получил мировую известность. Его учениками были А.А.Богомолец, Д.К.Заболотный, И.Г.Савченко, Л.А.Тарасевич и др.

В.В.ВОРОНИН (1870–1960) – отечественный патофизиолог, профессор, почетный академик АН Грузии. Владимир Васильевич внес значительный вклад в учение о капиллярах, воспалении, а также в разработку проблем физиологии и патологии кровообращения. Им опубликовано около 70 работ, посвященных вопросам патофизиологии, морфологии, микробиологии, эпидемиологии, применению методов статистики и кибернетики в медицине. В числе его многочисленных учеников были А.А.Богомолец (Воронин получил премию имени АА.Богомольца – своего ученика), П.А.Герцен, В.П.Филатов и др.

А.В.РЕПРЕВ (1853–1930) – отечественный патолог, один из родоначальников отечественной эндокринологии. Научные работы Александра Васильевича посвящены обмену веществ при лихорадке, опухолях, беременности, рентгеновском облучении. Его фундаментальное руководство "Основы общей и экспериментальной патологии" (1908) способствовало выделению патофизиологии в самостоятельную отрасль медицины.

А.А.БОГОМОЛЕЦ (1881–1946) – отечественный патофизиолог и общественный деятель, академик АН и АМН СССР, Герой Социалистического Труда, лауреат Государственной премии СССР, создатель крупной школы патофизиологов. Основное направление исследований Александра Александровича – изучение реактивности организма в нормальных и патологических состояниях. Его учение о трофической функции соединительной ткани является основой современных представлений о коллагенозах. Он был организатором и руководителем научной разработки консервирования крови.

А.Д.СПЕРАНСКИЙ (1888–1961) – российский патолог, академик АН и АМН СССР, лауреат Государственной премии СССР, заслуженный деятель науки РСФСР, ученик И.П.Павлова. Алексей Дмитриевич, развивая идеи нервизма И.П.Павлова, создал оригинальное направление в патологии, выявил общие закономерности развития нервно–дистрофических процессов и их генерализации, выдвинул концепцию о нервной системе как ведущем звене в механизмах заболевания, выздоровления и компенсации.

И.Р.ПЕТРОВ (1893–1970) – российский патофизиолог, академик АМН СССР, генерал–майор медицинской службы. Иоакимом Романовичем успешно разрабатывались проблемы кислородного голодания, кровопотери, шока и терминальных состояний, посттрансфузионных осложнений, электротравмы, профессиональной патологии. Всеобщее признание получили его научные работы по проблеме гипоксии. Им разработана плазмозамещающая жидкость (жидкость Петрова), которая широко использовалась во время Великой Отечественной войны, и принципы терапии шока.

А.М.ЧЕРНУХ (1916–1982) – академик АМН СССР, лауреат Государственной премии СССР. Всемирную известность получили работы Алексея Михайловича в области физиологии и патологии микроциркуляции и воспаления. В его трудах большое место занимает анализ механизмов заболевания и выздоровления, а также вопросы методологии общей патологии и учения о болезни. Им создан Институт общей патологии и патологической физиологии АМН СССР.

Г.Н.КРЫЖАНОВСКИЙ (родился в 1922 г.) – российский патофизиолог, академик АМН СССР. Основные направления научных исследований, проводимых Георгием Николаевичем, посвящены проблемам патофизиологии нервной системы, общей и инфекционной патологии. Он сформулировал теорию генераторных механизмов нейропатологических синдромов и концепцию о роли доминантных структур в деятельности нервной системы; разработал экспериментальные модели ряда нейропатологических синдромов.

В.А.НЕГОВСКИЙ (родился в 1909 г.) – лауреат Государственных премий СССР, академик АМН СССР – известен своими разработками в области патофизиологии и терапии терминальных и постреанимационных состояний. В 1936 г. им создана Лаборатория экспериментальной физиологии по оживлению организма, преобразованная в 1986 г. в Институт общей реаниматологии АМН СССР. Владимиром Александровичем и его многочисленными учениками изучены основные закономерности умирания и оживления организма и создана такая молодая еще наука как реаниматология. При его активном участии в нашей стране создана реаниматологическая служба. В.А.Неговский избран почетным членом многих зарубежных Академий Наук.

А.Д.АДО (род. в 1909 г.) – российский патофизиолог–аллерголог, академик АМН СССР, заслуженный деятель науки РСФСР. Основное направление трудов – вопросы патофизиологии аллергии, воспаления и иммунитета. Им впервые были проведены исследования по аутоаллергии, а совместно с П.К.Булатовым предложена клинико-патогенетическая классификация форм бронхиальной астмы. Он является автором учебника "Патологическая физиология". Андрей Дмитриевич много внимания уделяет вопросам общего учения о болезни, этиологии и патогенезе. По его инициативе в России создана аллергологическая служба.

Н.Н.ЗАЙКО (1908–1992) – отечественный патофизиолог, член–корреспондент АМН СССР, заслуженный деятель науки Украины. Его научные разработки посвящены проблемам проницаемости биологических барьеров и исследованию механизмов неврогенных дистрофий. Николаем Никифоровичем написан учебник "Патологическая физиология", выдержавший уже три издания.

Н.Н.СИРОТИНИН (1896–1977) – отечественный патофизиолог, академик АМН СССР и чл.–корр. АН Украины, ученик А.А.Богомольца. Основное направление его исследований – изучение реактивности организма при инфекционных и неинфекционных заболеваниях и патологических состояниях в сравнительно–эволюционном аспекте. Николаем Николаевичем разработаны практические рекомендации по проблеме гипоксии в космической медицине.

П.Д.ГОРИЗОНТОВ (1902–1987)–выдающийся российский патофизиолог, академик АМН СССР, лауреат Ленинской и Государственной премий СССР, крупный организатор медицинской науки. Петр Дмитриевич окончил Омский медицинский институт и работал ассистентом на кафедре патофизиологии последнего в 30-х годах. Он активно разрабатывал наиболее актуальные проблемы теоретической патологии (этиология, патогенез, роль внешней среды в возникновении заболеваний), изучал патогенез лучевой болезни, стресс, разрабатывал методологические аспекты экспериментальной медицины.

П.Н.ВЕСЕЛКИН (1904–1988) – российский патофизиолог, академик АМН СССР. Основным направлением его исследований является патология теплообмена и теплорегуляции – учение о лихорадке и ее значение в патологии. Петр Николаевич рассматривал лихорадку как выработанную в процессе эволюции генетически закрепленную реакцию центрального аппарата терморегуляции, как одну из неспецифических реакций приспособления в условиях патологии. Им подробно изучены пирогенные вещества, эффективность их лечебного использования.

В.К.КУЛАГИН (1923–1982) – российский патофизиолог, академик АМН СССР, генерал–майор медицинской службы. Основное направление научных исследований Виктора Константиновича – патофизиология экстремальных состояний: патогенез и экспериментальная терапия травматического шока, кровопотери, лучевой болезни, комбинированных поражений. Он показал роль нарушений центральной нервной и эндокринной системы в патогенезе шока, вскрыл механизмы этих нарушений, разработал методы ранней профилактики и лечения шока и кровопотери.

1.4. Методы изучения патофизиологии

Патофизиология является главной экспериментальной дисциплиной в медицине, а ее основным методом служит патофизиологический эксперимент или моделирование. Патофизиологи используют 4 основные группы методов:

1.  Эксперимент на живых объектах осуществляется на различных видах животных, на отдельных органах, тканях, клетках и субклеточных структурах. Патофизиологи издавна стремятся воспроизводить на животных типовые патологические процессы (воспаление, лихорадка, аллергия и т.д.), отдельные симптомы и синдромы заболеваний (артериальную гипер– и гипотензию, клонические судороги, почечную и печеночную недостаточность), а также адекватные модели отдельных заболеваний человека (пневмонии, атеросклероза, инфаркта миокарда, некоторых инфекционных заболеваний и т.д.). Вместе с тем следует отметить, что организм человека много сложнее самых высокоорганизованных животных (человекообразных обезьян) и подвергается воздействию социальных факторов. В этой связи моделировать болезни человека в полном объеме на животных просто нереально. И тем не менее, благодаря патофизиологическому эксперименту получен материал, составляющий содержание патофизиологии, – это во–первых, а во–вторых, моделирование позволяет разрешать проблемы, возникающие в клинике. Для постановки эксперимента и познания закономерностей возникновения и течения патологических процессов необходимы:

а) рабочая гипотеза или идея;

б) метод, обеспечивающий возможность проверки гипотезы;

в) правильная оценка результатов эксперимента. Рабочая гипотеза является отправной точкой любого эксперимента. Гипотеза – это попытка объяснить какой–либо процесс на основании имеющихся в данное время фактических данных, результатов. Нельзя проводить опыт в надежде, что вдруг неожиданно получится интересный результат – необходимо иметь четкое представление о цели намечаемого исследования. Если исследователь не знает, что он ищет, то он не поймет и того, что найдет. Академик И.П.Павлов говорил: "Если нет в голове идей, то не увидишь и фактов". Однако гипотеза не является чем–то абсолютно истинным. Гипотеза, – говорил И.П.Павлов, – иногда бывает нужна для того, чтобы иметь право поставить опыт. А к вечеру она зачастую уже негодна".

Исключительно важное значение при выполнении эксперимента имеет методика его постановки, т.е. правильный выбор животного, форма осуществления эксперимента (острый или хронический опыт), использование соответствующих приборов, инструментария и правильная организация контрольных опытов.

Выбор животного имеет исключительно важное значение для успешного изучения закономерностей развития патологических процессов. Например, экспериментальные язвы желудка следует вызывать у крыс, а не у кроликов – у них часто наблюдаются спонтанные язвы желудка. Инфекционные процессы не следует изучать на крысах – они устойчивы к инфекции (лучше всего на кроликах, мышах). Аллергию, анафилактический шок лучше всего моделировать на морских свинках, неврозы – на собаках, опухолевый процесс – на мышах.

Формы осуществления эксперимента могут быть различными в зависимости от цели исследования и проводиться в условиях острого или хронического опыта. Для изучения патологических процессов используют следующие основные методы эксперимента:

•  метод выключения – удаление или повреждение какого–либо органа (хирургическое, химическое, механическое) и сравнение появившихся симптомов с клинической картиной заболевания при предполагаемом поражении функции того же органа у человека (удаление поджелудочной железы, введение аллоксана или дитизона – сахарный диабет);
•  метод включения – введение в организм животных различных веществ, экстрактов из тканей, гормонов и сравнение этих результатов с результатами аналогичных воздействий при тех или иных заболеваниях человека (введение тиреоидных гормонов – симптомы тиреотоксикоза);
•  метод раздражения – путем различных воздействий изменяют функции того или иного органа (например, при раздражении блуждающего нерва возникает брадикардия);
•  метод изолированных или "переживающих" органов (изолированное сердце, печень, легкие и т.д.) позволяет оценить истинный характер, глубину повреждения этого органа и его вклад в развитие недостаточности кровообращения, пищеварения, дыхания и т.п.;
•  метод парабиоза – соединение и совместное функционирование двух животных (парабионтов), что позволяет выяснить ряд вопросов о гуморальной или нервной природе различных воздействий на организм;
•  метод тканевых культур (эксплантации) позволяет изучать процессы малигнизации и оценивать эффективность противоопухолевых препаратов;
•  метод сравнительной патологии – изучение в сравнительном (эволюционном) аспекте лихорадки, воспаления, гипоксии и т.д. Используются и другие методы исследования на животных.

Кроме вида животного и метода исследования, важное значение имеет вид наркоза, выбор приборов и соответствующего инструментария. Например, обменные процессы изучаются с использованием ФЭК, спектрофотометра, флюориметра, газоанализатора, хроматографа и т.д.; структура – с помощью световых и электронных микроскопов; функции – с помощью электроэнцефалографа, электрокардиографа, реографа, эхокардиографа и т.д.

Параллельно ставятся контрольные эксперименты, которые должны отличаться лишь одним условием от опытов. Если контроль отличается от опыта по двум условиям – эксперимент грязный, а по трем – это просто невежество.

В эксперименте, в отличие от наблюдения, пытаются воспроизводить патологические процессы, синдромы, болезни; создавать особые условия; изучать причины и следствия, патогенез;

усиливать одни функции и ослаблять другие; апробировать новые лекарственные препараты.

Осуществление эксперимента сопряжено со многими трудностями, которые обусловлены сложностью патологических процессов; необходимостью одновременно исследовать многие стороны патологического процесса и невозможностью сделать это сразу; невоспроизводимостью ряда патологических процессов, наблюдаемых у человека; наличием возможных источников ошибок.

Правомерно ли переносить на человека данные и выводы патофизиологического эксперимента, проведенного на животном? Патофизиологический эксперимент не воспроизводит полностью болезни человека. Законы развития заболеваний в человеческом обществе принципиально отличны от закономерностей развития патологических процессов в животном мире:

•  в человеческом обществе в определенной мере отсутствует естественный отбор;
•  огромна роль социального строя;
•  у животных отсутствует II сигнальная система, играющая у человека большую роль в процессах приспособления и защиты;
•  ряд заболеваний (язвенная и гипертоническая болезнь, подагра, ишемическая болезнь сердца) лишь с известным приближением могут быть получены в эксперименте;
•  некоторые заболевания человека (корь, скарлатина) вообще невозможно воспроизвести в эксперименте.

Однако экспериментальное моделирование патологических процессов у животных остается могучим орудием для выяснения закономерностей возникновения, развития и исхода болезней у человека. Данные эксперимента – средство для более глубокого анализа механизмов развития болезней у человека.

Если бы не было животных, то человек был бы еще более непонятен.

1.  В последние годы быстрое развитие получает клиническая патофизиология и широкое использование современных высокоинформативных биофизических, биохимических, электрофизиологических и других методов исследования непосредственно в клинике, что позволяет проводить безвредные целенаправленные функционально–диагностические исследования на больных и получать, как говорится, из первых рук ценные данные для углубленного понимания типовых форм патологии и отдельных заболеваний.
2.  Большое будущее принадлежит методам физического и математического моделирования, т.е. созданию четкого формализованного описания изучаемого объекта. Построение математических моделей осуществляется тогда, когда имеется возможность связать математическими соотношениями основные параметры изучаемого объекта и условия, определяющие возможность его функционирования (модель работы головного мозга, сердца). При этом используется современная вычислительная техника, что позволяет воспроизводить в моделях различные патологические процессы, состояния, изучать их механизмы, прогнозировать течение и исход.
3.  Важное значение для медицинской науки и практики имеет теоретическая разработка философских и методологических аспектов патологии, ее фундаментальных понятий и категорий, системного принципа в патологии, что позволит со временем создать отсутствующую в настоящее время общую теорию медицины.

1.5. Задачи патофизиологии

В наиболее общем виде задачи медицинской науки заключаются в обеспечении опережающего развития фундаментальных исследований и повышении эффективности прикладных работ. В этой связи патофизиология призвана решать следующие задачи:

•  изучение основных закономерностей нарушения жизнедеятельности организма в условиях патологии;
•  систематизация и аналитико-синтетическая обработка фактического материала;
•  создание экспериментальных моделей патологических процессов (математическая модель не может заменить экспериментальную модель – в конечном счете требуется экспериментальная и клиническая проверка);
•  разработка и внедрение эффективных методов ранней диагностики и лечения, мер ранней профилактики. Особое значение в этом отношении приобретает расшифровка переходных состояний между здоровьем и болезнью, изучение предболезни;
•  расширение и углубление исследований по изучению причин возникновения сердечно–сосудистых, онкологических, нервно–психических, эндокринных и других заболеваний;
•  дальнейшее развитие клинической патофизиологии, особенно в аспекте изучения состояния здоровья человека в конкретных производственных условиях с учетом психоэмоционального напряжения.

1.6. Значение изучения патофизиологии для теоретической и практической медицины

Значение изучения патофизиологии для теоретической медицины:

1.  Накоплено очень много научных фактов. Большинство из них, конечно же, достоверны, но имеются и ошибочные, недостоверные. В этой связи появляется необходимость постоянного их анализа, обобщения и разработки теории общей патологии. Патофизиология, будучи философией медицины, призвана заниматься разработкой теории медицины. Патофизиологи более, чем другие специалисты, способны решать эту задачу.
2.  В настоящее время идет резкая дифференциация науки. Так возникли генная инженерия, молекулярная патология, биофизика и т.д. Каждая из этих дисциплин может изучать один и тот же процесс, объект исследования, получая порой разноречивые данные. Поэтому одной из задач патофизиологов является интеграция, интерпретация и корреляция данных, полученных специалистами различных дисциплин.
3.  Патофизиология больше, чем какая–либо другая дисциплина, призвана вырабатывать врачебное мировоззрение, устанавливая общие закономерности и убирая лженаучные утверждения, давать правильное толкование полученным фактам с позиций диалектического материализма.
4.  Патофизиология занимается не только словесным анализом, но и экспериментальным моделированием болезней, патологических процессов и состояний, что существенно углубляет наши знания об этиологии и патогенезе изучаемой патологии.
5.  Патофизиология разрабатывает в эксперименте методы профилактики и лечения.

Значение изучения патофизиологии для практической медицины.

Практическая медицина занимается вопросами диагностики, прогноза, лечения и профилактики заболеваний.

1.  Значение для диагностики: зная общую закономерность, легче разобраться в частном вопросе. Например, у больного отмечается лихорадка, нейтрофильный лейкоцитоз, повышенная СОЭ, т.е. общие признаки воспаления, которые при соответствующих жалобах больного и дополнительных исследованиях легких облегчают постановку диагноза пневмонии. Нередко диагноз ставится на основании изучения функциональных нарушений.
2.  Значение для прогноза: при правильной диагностике нетрудно установить прогноз – благоприятный или неблагоприятный. Например, известно, что при брюшном тифе умирает 2–3% от числа заболевших. Оценивая функциональное состояние конкретного больного (изменения в лейкоцитарной формуле, отклонения со стороны сердечно–сосудистой, дыхательной системы, лихорадочной реакции и т.д.), можно установить конкретный прогноз.
3.  Значение для терапии (лечения). Принципы и методы лечения опираются на данные о сущности болезни. Лечение может быть этиологическим, т.е. направленным на причину заболевания патогенетическим, т.е. направленным на механизмы его развития и течения, на главное звено патогенеза и симптоматическим, т.е. направленным на отдельные симптомы заболевания. Наибольшее значение имеет патогенетическая терапия.
4.  Значение для профилактики. Она может быть этиологической, направленной на устранение причины, предупреждения контакта с болезнетворным этиологическим фактором (СПИД – одноразовые шприцы, личная гигиена, резиновые перчатки, кондомы и т.д.; ионизирующая радиация – радиационная защита, дозиметрический контроль), патогенетической, направленной на повышение реактивности организма (вакцинация, закаливание, занятие физкультурой и спортом).

Лекция 2. ОБЩАЯ ЭТИОЛОГИЯ

2.1. Этиология: термин, определение понятия

Термин "этиология" происходит от греч. aetia – причина + logos – учение. Его ввел древнегреческий философ–материалист Демокрит (около 470–460 лет до новой эры), основоположник каузального направления в медицине.

Этиология – это учение о причинах и условиях возникновения и развития болезней. В более узком смысле термином "этиология" обозначают причину возникновения болезни или патологического процесса. Изучая этиологию, мы отвечаем на вопрос: почему, в силу каких причин и условий возникло заболевание. По широте охвата изучаемого явления этиологию делят на:

•  общую, изучающую общие закономерности происхождения целых групп заболеваний (инфекционных, аллергических, онкологических, сердечно–сосудистых и др.);
•  частную, изучающую причины возникновения отдельных заболеваний (нозологических форм) – сахарного диабета, пневмонии, инфаркта миокарда. Частную этиологию изучают клиницисты.

2.2. Характеристика и классификация причинных факторов и условий

Под причиной или этиологическим фактором понимают такой предмет или явление, которые, непосредственно воздействуя на организм, вызывают при определенных условиях то или иное следствие, т.е. болезнь и сообщают ей специфические черты.

Классификация причин (принципы).

1.  По происхождению все этиологические факторы делят на две группы:

а) внешние или экзогенные (5 групп);

б) внутренние, или эндогенные.

Внешние (экзогенные) этиологические факторы:

•  механические – воздействие явлений или предметов, обладающих большим запасом кинетической энергии, способных в момент соприкосновения с организмом вызвать перелом, растяжение, размозжение и т.д.);
•  физические – воздействие различных видов энергии:
•  электрической (ожоги, электрошок, фибрилляция сердца), ионизирующего излучения (лучевые ожоги, лучевая болезнь), термических факторов (высокой и низкой температуры – ожоги, отморожения);
•  химические – воздействие кислот, щелочей, ядов органической и неорганической природы, солей тяжелых металлов, гормонов и т.д.;
•  биологические – вирусы, бактерии, гельминты;
•  психогенные – точкой приложения этих факторов является кора головного мозга. Они вызывают ятрогенные заболевания (iatros – врач; gennao – создавать). Эти заболевания развиваются вследствие неправильного поведения медицинских работников ("исчезла печень" вместо того, чтобы сказать "печень сократилась до нормальных размеров"; "не сердце, а тряпка" вместо "слабые, вялые сокращения сердца" и т.д.). Иногда неправильное поведение медработников ухудшает течение имеющегося заболевания.

К "внутренним" относят наследственные и конституциональные факторы. Слово внутренние берут в кавычки, ибо в конечном итоге – это также внешние факторы. Например, основная причина болезни – радиация – подействовала на организм предков в далеком прошлом, вызвала изменения в генетическом аппарате (мутацию) и эти изменения передавались из поколения в поколение и каждый новый индивидуум оказывался больным уже вне зависимости от этой причины, так как по наследству передается мутантный ген (ген гемофилии, альбинизма, дальтонизма и др.), возникший под влиянием внешних воздействий у предков.

2. По интенсивности действия (классификация И.П.Павлова) различают следующие этиологические факторы:

•  чрезвычайные, или необычные, экстремальные этиологические факторы (большие дозы яда, воздействие молнии, электрического тока высокого напряжения, падение с большой высоты, вирулентные микроорганизмы, ионизирующая радиация и др.);
•  обычные, но действующие в необычных количествах и размерах, т.е. обычные по своей природе, но выходящие по интенсивности за пределы диапазона физиологических приспособительных возможностей организма (недостаточное содержание кислорода в воздухе, острые психоэмоциональные перегрузки, действие чрезмерно высоких или низких температур и др.);
•  индифферентные – факторы, которые у большинства людей не вызывают заболеваний, но у некоторых при определенных условиях могут стать причиной заболевания. К ним относятся аллергены: пыльца растений, цветов, домашняя и производственная пыль, некоторые антибиотики (пенициллин). Действие некоторых индифферентных факторов реализуется по механизму условного рефлекса. Эти индифферентные по всем своим параметрам воздействия чаще всего информационной природы ранее сочетались с действием на организм какого–либо патогенного фактора, а после нескольких таких сочетаний по механизму условного рефлекса такие воздействия могут сами стать патогенными. Аналогичный механизм лежит в основе тошноты при виде или попытке употребления пищи, однажды вызвавшей рвоту в связи с перееданием или ее недоброкачественностью. Подобный же механизм лежит в основе приступов бронхиальной астмы, стенокардии (в ответ на тревожную музыку, сочетавшуюся с приступами, а затем только на эту музыку).

Условие (лат. – conditio) – это такой фактор, обстоятельство или их комплекс, которые воздействуя на организм, сами по себе вызвать заболевание не могут, но они влияют на возникновение, развитие и течение заболевания. Например, микобактерии туберкулеза вызывают заболевание не у всех людей, а лишь при наличии неблагоприятных условий. Условия по происхождению делят на внешние и внутренние, а по влиянию на организм – на  благоприятные и неблагоприятные.

Неблагоприятные условия углубляют связь между причиной и следствием и способствуют возникновению заболевания (утомление, недостаточное питание, плохие жилищные условия, эмоционально–психическое напряжение и др.), а благоприятные, наоборот, разрывают причинно–следственные отношения и препятствуют возникновению заболевания (хорошее питание, здоровый образ жизни, закаливание) за счет повышения резистентности организма.

Внешние условия делят на бытовые, социальные, природные. К внешним неблагоприятным условиям можно отнести неполноценное питание, неправильную организацию режима дня, жару, сырость, холод и т.д.

К внутренним, т.е. связанным с самим организмом, неблагоприятным условиям относят: наследственную предрасположенность, ранний детский возраст, старческий возраст, патологическую конституцию.

Внутренние условия могут формироваться во внеутробной жизни (например, снижение устойчивости организма после перенесенной кори, пневмонии, дифтерии), действовать на организм плода во время внутриутробной жизни (алкоголизм, курение, наркомания у матери во время беременности), а также иметь наследственный характер (например, предрасположенность к психическим заболеваниям, гипертонической болезни, сахарному диабету, подагре и др.).

2.3. Роль причинных факторов и условий в возникновении, развитии и преодолении заболеваний

Роль причинного фактора в возникновении заболевания:

а) причинный фактор необходим . Всякое заболевание имеет свою причину, без нее болезнь не может возникнуть ни при каких условиях. Как бы ни был ослаблен организм предшествующими заболеваниями, но без проникновения в организм возбудителя дизентерии она не возникнет. Лучевая болезнь возникает только при воздействии на организм ионизирующей радиации;

б) причинный фактор незаменим, т.е. не может быть заменен совокупностью неблагоприятных условий;

в) причина действует непосредственно на организм, вызывая то или иное следствие – заболевание, патологический процесс, патологическое состояние. Однако патогенное действие большинства причин реализуется не прямо, а опосредованно через взаимодействие с физиологическими системами организма, стремящимися сохранить постоянство внутренней среды организма – гомеостаз;

г) причинный фактор обусловливает основные специфические черты заболевания (клинические проявления вирусного гепатита существенно отличаются, точнее, абсолютно не похожи на клинические проявления стенокардии, эпилепсии, пневмонии и т.д.).

Роль условий в возникновении заболеваний.

Условия как и причины необходимы для возникновения заболевания, однако ни одно из них не является абсолютно необходимым. Далее, условия широко взаимозаменяемы; характер влияния условий на организм различен. Одни условия могут действовать на организм непосредственно (хорошее питание непосредственно повышает резистентность, устойчивость организма), а другие – опосредованно (солнечные лучи снижают вирулентность микобактерий туберкулеза и способствуют выздоровлению организма –опосредованное влияние).

Если причинный фактор обусловливает специфические черты болезни, то условия влияют по–разному:

а) внешние условия действуют в рамках только данного заболевания, отягощая заболевание или ослабляя организм;

б) внутренние условия могут влиять на специфические проявления болезни (в зависимости от внутренних условий стрептококки в одних случаях вызывают фурункул, в других – сепсис, в третьих – ревматизм).

Роль причин в развитии заболевания 

двоякая:

1.  В одних случаях причинный фактор играет существенную роль в развитие заболевания мало зависит или совсем не зависит от условий, в которых он действует. Болезнь существует до тех пор, пока в организме находится причинный фактор (например, глистная инвазия; после дегельминтизации наступает выздоровление. Это же относится и к инфекционным заболеваниям. Например, вирус запускает патологический процесс и на всем протяжении заболевания играет важную роль в его прогрессировании и обострении).
2.  Этиологический фактор действует короткое время, тысячные доли секунды (пуля, взрыв, молния, очень высокая температура, радиация и т.п.). Болезнь развивается на основе смены причинно–следственных отношений.

Роль условий в развитии заболеваний 

также двоякая:

1.  Развитие заболевания мало зависит от условий, что отмечается при действии чрезвычайных этиологических факторов.
2.  Чаще всего условия оказывают существенное влияние на развитие болезни, причем это влияние может быть благоприятным, т.е. условия могут способствовать развитию заболевания и неблагоприятным, т.е. условия могут облегчать течение заболевания или даже обрывать его.

Взаимоотношения между причиной и условиями могут складываться так, что условия нейтрализуют причину и тогда, например, носитель туберкулезной палочки годами может оставаться практически здоровым человеком или, например, мощная система иммунного надзора уничтожает опухолевые клетки, перманентно появляющиеся в организме вследствие дефекта генетического аппарата, и человек остается здоровым.

Однако условия окружающей и внутренней среды могут явиться решающим фактором в развитии болезни – вследствие активации аутоинфекции возможно развитие в послеоперационном периоде пневмонии; при переутомлении, нарушении диеты, отрицательных эмоциях нередко наблюдается обострение хронически протекающих патологических процессов.

Роль причин в исходе заболевания.

В зависимости от количественной и качественной характеристики причинного фактора (температура, доза радиации, количество яда и его токсичность, величина атмосферного давления) он может играть большую или меньшую роль в исходе заболевания. Если причина вызывает значительные морфо-функциональные сдвиги, подавляет защитные силы организма (компенсаторные реакции), то этот причинный фактор обусловливает неблагоприятный исход заболевания (механическая травма, травматический шок, массивная кровопотеря и гибель организма). Если причина действует не столь значительно, мобилизуются защитные силы организма и включаются механизмы компенсации, то наступает выздоровление организма.

Роль условий в исходе заболевания.

Благоприятные условия способствуют более быстрому выздоровлению, а неблагоприятные пролонгируют заболевание, способствуют хронизации и рецидивирующему течению, обострению заболевания.

2.4. Теоретическое и практическое значение изучения общей этиологии

Значение изучения общей этиологии для теории.

Учение об общей этиологии:

1.  Формирует у врача научное мировоззрение.
2.  Подтверждает принцип детерминизма, согласно которому все явления природы и общества, в том числе и болезни, причинно обусловлены. Причина порождает следствие, следствие становится причиной последующих изменений, благодаря чему идет развитие болезни. Знание этиологии формирует правильное понимание сущности болезни.
3.  Зная причину заболевания, его можно воспроизводить в эксперименте, изучать патогенез, апробировать новые лекарственные препараты.

Значение изучения общей этиологии для практической медицины:

•  для диагностики : если у больного обнаружены микобактерии туберкулеза в мокроте (при кашле) – диагностируют туберкулез легких. При обнаружении в испражнениях возбудителя брюшного тифа и при соответствующей клинической картине диагностируется брюшной тиф; при отсутствии соответствующей клиники можно думать о но–сительстве.
•  для лечения . Клиническая практика показывает, что именно этиологическое лечение является особенно эффективным , поскольку обеспечивает полное выздоровление больного. Успехи в лечении инфекционных заболеваний связаны, с одной стороны, с открытием возбудителя, т.е. этиологии, а с другой – с созданием эффективных антибиотиков. И, наоборот, отсутствие четких сведений об этиологии атеросклероза, гипертонической болезни, опухолей и т.д. является главной причиной того, что лечение их пока ограничивается воздействием на то или иное отдельное звено патологического процесса.
•  для профилактики. Зная причину болезни, легче предупредить воздействие этого этиологического фактора на организм. Например, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывает СПИД. Для предупреждения возникновения этого заболевания необходимы тщательная стерилизация инструментария, использование разовых шприцев, работа в резиновых перчатках, следует избегать случайных половых связей и т.д.
•  для прогноза. Больной жалуется на боли в животе, что может быть при брюшном тифе, аппендиците, холере и т.д. Поставив правильно диагноз на основании знания этиологии, легко прогнозировать: летальность при брюшном тифе достигает 2%, аппендиците – 2–3%, а при холере – очень высокая.

2.5. Критика идеалистических и метафизических теорий этиологии болезни

1.  Монокаузализм (mono – один, causa – причина) – механистическое учение, признающее значимость только причин и отрицающее роль условий в возникновении заболевания. Его возникновение связано с бурным развитием микробиологии и разработкой представлений об инфекционном процессе. Сторонники этого направления в медицине утверждали, что для возникновения инфекционных болезней вполне достаточно проникновения инфекционного возбудителя в организм, а реактивность организма, его индивидуальная восприимчивость, условия жизни не имеют никакого значения. Это учение материалистическое, но механистическое, так как слишком упрощенно толкуется роль этиологического фактора. Сторонники этого направления в медицине считали причинную связь единственной связью, а она, как известно, является только частицей всеобщей связи. Они не признавали значимость условий, а саму каузальную связь превращали в простую механическую связь, утверждая, что то, что содержится в причинном факторе, то и содержится в следствии. Такого, как известно, не бывает: при воздействии на живой организм какого–либо причинного фактора на последствиях этого воздействия обязательно скажется и роль условий.

Сторонники это направления в понимании этиологии сводят на нет роль врача и возможность, улучшая условия жизни человека, влиять на возникновение и развитие заболевания.

1.  Кондиционализм (лат. conditio – условие) – субъективно–идеалистическое направление в медицине, отрицающее объективную причинность возникновения болезней и подменяющее категорию причины понятием суммы равноценных по значению условий. Появление этого направления в медицине было связано с дальнейшим развитием естествознания, и в частности микробиологии, сторонники которого попытались опровергнуть монокаузализм. Их утверждения базировались на тех наблюдениях, когда проникновение патогенных микробов в организм человека не всегда сопровождалось развитием заболевания: нужны были определенные условия, которые, по их мнению, играли решающую роль. Ферворн и Ганземан утверждали, что принцип каузальности устарел. Они отвергали существование причины, выбросив таким образом из всеобщей связи причинный фактор и тем самым обезоружив практическую медицину. Кондиционалисты нивелируют значение конкретной причины той или иной болезни, полностью приравнивая ее к прочим условиям и игнорируют принцип причинности.

Это учение идеалистично (так как отрицает причину), антинаучно (всякое явление можно понять только на основе знания причины), реакционно (если болезнь случайное стечение обстоятельств, то, следовательно, нет радикального лечения и профилактики).

1.  Конституционализм – направление в медицине, согласно которому решающее значение для возникновения и течения болезни имеют определенные особенности конституции организма, обусловленные неполноценностью его генотипа и передающиеся из поколения в поколение. Это учение базируется на формальной генетике: если есть дефект в генах, то болезнь проявится обязательно. С позиций формальной генетики признавалась фатальность – неизбежность заболевания при генных изменениях. Это учение антинаучно, реакционно. На этом учении базируется фашизм, расизм. Оно оправдывает многие неэтические действия врачей (стерилизацию неполноценных людей). Конституционалисты считали, что медицина сохраняет жизнь неполноценных людей и увеличивает банк патологических генов. Конституционалисты недооценивают роль окружающей среды в возникновении болезней.

Монокаузализм и кондиционализм в их первоначальном виде уже нигде не встречается. Однако, современные варианты кондиционализма в виде "полиэтиологизма", "теории факторов", "факторов риска" широко бытуют не только за рубежом, но и в отечественной медицине. Пропагандируются концепции "болезней цивилизации", "социальной дезадаптации", "холизм". Под предлогом социальных проблем медицины формируются субъективно–идеалистические и биологизаторские установки в понимании здоровья и болезни человека.

1.  Полиэтиологизм, полиэтиология – направление в этиологии, согласно которому одна и та же болезнь может быть вызвана различными причинами. Это направление возникло в связи с тем, что некоторые болезни, патологические процессы могут возникать под действием различных по своему характеру факторов окружающей среды. Установлено, например, что причиной злокачественного роста может быть ионизирующее излучение, воздействие химических веществ, вирусов. Все эти разнообразные патогенные факторы повреждают генетический аппарат клетки – в итоге развивается неконтролируемая пролиферация.

Иногда разные причины могут вызвать один и тот же клинико-анатомический синдром, действуя на разные пусковые механизмы. Например, артериальная гипертензия может возникать как при различных поражениях почек, так и при опухолях мозгового слоя надпочечников. Пневмония может быть вызвана пневмококками, стафилококками, стрептококками, вирусами и т.д.

Однако в большинстве случаев за термином "полиэтиологичность" скрывается не действительное разнообразие причин, вызывающих болезнь, а незнание ее этиологии, подменяемое различными гипотезами, предположениями, рассуждениями о так называемых "факторах риска". Именно таким образом в настоящее время нередко объясняют причины атеросклероза, язвенной болезни, холецистита. Таким образом, к термину "полиэтиологичность" следует относиться критически и всегда искать действительную причину заболевания.

1.  Разновидностью современного кондиционализма является теория факторов, исходящая из признания множественности причин, условий и их взаимовлияния. Сторонники этой теории утверждают, что болезни человека возникают вследствие сочетанного действия на него многих равнозначных, равноценных факторов: плохого питания, отрицательных эмоций, плохих жилищных условий, перенесенных заболеваний. Теория факторов противоречит научным представлениям о причинно–следственных связях, поскольку заменяет причину следствием или подменяет главную причину группой многочисленных, но нередко второстепенных факторов и условий, пытается доказать равнозначность социальных и биологических факторов, подменить социальные факторы биологическими. Получается асинхронизм такого порядка: "люди болеют потому, что бедны, а бедны, потому что больны".
2.  Болезни цивилизации. В современной зарубежной литературе встречается все больше публикаций, авторы которых придают универсальное значение в развитии патологических процессов, заболеваний социальным факторам, рассматривая цивилизацию как наиболее общую причину и условие возникновения и распространения сердечно–сосудистых, нервно–психических заболеваний, злокачественных новообразований, травматизма и других заболеваний, характерных для индустриально развитых стран. Говорят о социальной дезадаптации и утверждают, что болезнь – это результат нарушения приспособления организма к социальной среде.
3.  Холизм (греч. holos – весь, целый) – направление в понимании человека, согласно которому его жизнь управляется неким духовным началом, непознаваемым "фактором целостности", от которого зависит здоровье человека, его заболевания.
4.  В последние десятилетия как в отечественной, так и особенно в зарубежной медицине отчетливо выявились две группы ученых:

а) одни преувеличивают роль биологических факторов в этиологии и патогенезе заболеваний (биологизаторство) без учета социальных факторов;

б) другие преувеличивают роль социальных факторов в жизни человека и происхождении заболевания (социологизаторство).

Диалектико-материалистическая концепция исходит из принципа, что биологическое в этиологии опосредуется через социальное. Социальные факторы опосредуют наиболее ранние этапы развития болезни: предболезнь, начало болезни; они создают у людей особые, свойственные только человеку болезни: инфаркт миокарда, гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, психические заболевания, язвенная болезнь и др. Важнейшим аппаратом социального опосредования здорового и больного человека является нервная система и высшая нервная деятельность, а нервно–психический фактор является важнейшим в этиологии и патогенезе многих болезней человека: сердечно–сосудистых, эндокринных, аллергических и др.

1.  Фактор риска – общее название факторов, не являющихся непосредственной причиной определенной болезни, но увеличивающих вероятность ее возникновения.
2.  Психосоматика (греч. hsyche – душа + soma – тело) –направление медицинских исследований, изучающее влияние психических факторов на возникновение и течение соматических болезней. Факт влияния состояния психики на процесс возникновения и характер развития соматических болезней сомнений у медиков не вызывает. Однако между отдельными направлениями психосоматики имеются существенные различия в объяснении патогенетических механизмов и избирательности (специфичности) влияния психогенного фактора на возникновение соматических расстройств.

Проблема психосоматических соотношений рассматривается главным образом на основе субъективно–идеалистических психодинамических концепций, согласно которым определяющее значение придается межличностным и внутри–личностным конфликтам, формирующимся обычно в раннем детском возрасте и впоследствии проявляющимся в виде различных соматических расстройств. Ряд сторонников этого направления пытается установить зависимость между характером соматического заболевания и специфическими чертами личности больного, типом эмоционального конфликта.

Недостаток этих психосоматических концепций заключается в том, что они строятся в основном на произвольных, обычно психоаналитических толкованиях. Так, гипертоническая болезнь якобы возникает у лиц с постоянным внутренним напряжением, вызываемым подавлением агрессивных реакций. Экзема в детском возрасте рассматривается как выражение нарушенных связей между ребенком и матерью. Язвенный колит нередко встречается якобы у лиц, страдающих комплексом неполноценности. Спекулятивный характер подобных толкований, невозможность их экспериментальной проверки и недостаточность клинического подтверждения ставит под сомнение научную состоятельность этих психодинамических концепций в психосоматике.

Лекция 3. ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ

3.1. Патогенез: термин, определение понятия, классификация

Термин "патогенез" происходит от двух слов: греч. pathos –страдание (по Аристотелю, pathos – повреждение) и genesis – происхождение, развитие. Патогенез – это учение о механизмах развития, течения и исхода болезней, патологических процессов и патологических состояний. Изучая патогенез, мы отвечаем на вопрос: как, каким образом возникло заболевание, т.е. выясняем механизмы развития болезни и имеем дело преимущественно с внутренними факторами.

Наиболее полно отражает содержание понятия "патогенез" следующее определение. Патогенез – это совокупность механизмов, включающихся в организме при действии на него вредоносных (патогенных) факторов и проявляющихся в динамическом стереотипном развертывании ряда функциональных, биохимических и морфологических реакций организма, обусловливающих возникновение, развитие и исход заболевания.

Объем понятия раскрывается через классификацию патогенеза. По широте охвата изучаемых вопросов различают:

а) частный патогенез, который изучает механизмы отдельных патологических реакций, процессов, состояний и заболеваний (нозологических единиц). Частный патогенез изучают клиницисты, раскрывая механизм конкретных заболеваний у конкретных больных (например, патогенез сахарного диабета, пневмонии, язвенной болезни желудка и т.д.). Частный патогенез относится к конкретным нозологическим формам.

б) общий патогенез предполагает изучение механизмов, наиболее общих закономерностей, лежащих в основе типовых патологических процессов или отдельных категорий болезней (наследственных, онкологических, инфекционных, эндокринных и т.д.). Общий патогенез занимается изучением механизмов, приводящих к функциональной недостаточности какого–либо органа или системы. Например, общий патогенез изучает механизмы развития сердечной недостаточности у больных с патологией сердечно–сосудистой системы: при пороках сердца, инфаркте миокарда, ишемической болезни сердца, заболеваниях легких с легочной гипертензией.

Общий и частный патогенез тесно связаны друг с другом, так как вскрытие и обобщение общих закономерностей возможно только на основе анализа частных форм патологии, а созданное на этой основе учение об общем патогенезе используется при раскрытии механизмов конкретных заболеваний и индивидуальных форм их течения.

Изучение патогенеза сводится к изучению так называемых патогенетических факторов, т.е. тех изменений в организме, которые возникают в ответ на воздействие этиологического фактора и в дальнейшем играют роль причины в развитии болезни. Патогенетический фактор вызывает появление новых расстройств жизнедеятельности в развитии патологического процесса, болезни.

3.2. Повреждение как начальное звено патогенеза. Уровни повреждения и их проявление

Пусковым механизмом (звеном) любого патологического процесса, заболевания является повреждение, возникающее под влиянием вредоносного фактора.

Повреждения могут быть:

•  первичными; они обусловлены непосредственным действием патогенного фактора на организм – это повреждения на молекулярном уровне,
•  вторичными; они являются следствием влияния первичных повреждений на ткани и органы, сопровождаются выделением биологически активных веществ (БАВ), протеолизом, ацидозом, гипоксией, нарушением микроциркуляции, микротромбозом и т.д.

Характер повреждения зависит от природы раздражителя (патогенного фактора), видовых и индивидуальных свойств живого организма. Уровни повреждения могут быть различными: на молекулярном, клеточном, тканевом, органном и организменном. Один и тот же раздражитель может вызвать повреждения на самых различных уровнях.

Одновременно с повреждением включаются защитно-компенсаторные процессы на тех же самых уровнях – молекулярном, клеточном, тканевом, органном и организменном.

Повреждения на молекулярном уровне носят локальный характер и проявляются разрывом молекул, внутримолекулярными перестройками, что приводит к появлению отдельных ионов, радикалов, образованию новых молекул и новых веществ, оказывающих патогенное действие на организм. Межмолекулярные перестройки способствуют появлению веществ с новыми антигенными свойствами. Но одновременно с повреждением включаются и защитно-компенсаторные процессы на молекулярном уровне.

Например, при наследственных заболеваниях первичное повреждение локализуется в генетическом аппарате на молекулярном уровне. Эта генная мутация вызывает нарушение синтеза белков, ферментов, что влияет на обменные процессы в организме, обусловливает нарушение структуры и функции органов и систем. При таких повреждениях включаются и защитно-компенсаторные процессы, которые приводят к репарации генетического аппарата. При соматических мутациях, например, в процессе онкогенеза, большую роль играет клеточное звено иммунитета, обеспечивающее лизис мутантных клеток.

Повреждения на клеточном уровне характеризуются структурными и метаболическими нарушениями, сопровождаются синтезом и секрецией биологически активных веществ: гистамина, серотонина, гепарина, брадикинина и др. Многие из них оказывают патогенное действие, повышая проницаемость сосудов микроциркуляторного русла, усиливая экстравазацию и как следствие – сгущение крови, нарастание ее вязкости, наклонность к сладжированию и микротромбозу, т.е. нарушению микроциркуляции. Повреждения на клеточном уровне сопровождаются нарушением ферментативной активности: отмечается ингибирование ферментов цикла Кребса и активация гликолитических и лизосомальных ферментов, что вызывает нарушение обменных процессов в клетке.

При повреждении клетки, особенно в условиях гипоксии, образуется большое количество недоокисленных продуктов обмена, обусловливающих внутриклеточный ацидоз и нарушающих гомеостаз в целом. Структурные изменения клетки характеризуются нарушением внутриклеточных органелл. Следствием структурно–метаболических изменений может наступить перерождение клетки вплоть до ее гибели.

Однако образующиеся при повреждении или гибели клетки биологически активные вещества стимулируют процессы репаративной регенерации, что обеспечивает нейтрализацию действия этиологического фактора, а функция поврежденных и погибших клеток компенсируется за счет регенерации их новой популяции или гипертрофии оставшихся. В других случаях дефект, вызванный повреждением клеток, замещается соединительной тканью.

Повреждения на тканевом уровне характеризуются нарушением основных функциональных свойств, развитием патологического парабиоза, перерождением тканей. Нарушение основных функциональных свойств сопровождается снижением функциональной подвижности, уменьшением функциональной лабильности.

Патологический парабиоз в отличие от физиологического не приводит к восстановлению исходного состояния ткани. Он протекает по тем же стадиям, что и физиологический, но при нем резко снижен уровень функциональной подвижности, отмечается ограничение функций, перерождение тканей (например, жировая дистрофия сердечной мышцы, печени, коллагенозы и др.).

Защитно-компенсаторные процессы на тканевом уровне проявляются включением ранее не функционировавших капилляров, образованием новых микрососудов, что улучшает трофику поврежденных тканей.

Повреждения на органном уровне характеризуются снижением, извращением или потерей специфических функций органа, уменьшением доли участия поврежденного органа в общих реакциях организма. Например, при инфаркте миокарда, клапанных пороках сердца нарушается функция сердца и доля его участия в адекватном гемодинамическом обеспечении функционирующих органов и систем. Компенсаторные реакции и процессы при этом формируются на уровне органа, системы и даже организма в целом, что приводит, например, к гипертрофии соответствующего отдела сердца, изменению его регуляции, что сказывается на гемодинамике – в итоге возникает компенсация нарушенных функций.

При первичном повреждении на системном или организменном уровне возникает генерализованное выпадение или ограничение той или иной функции, что особенно отчетливо наблюдается при заболеваниях ЦНС, эндокринных поражениях. При этом происходит сложная перестройка регуляторных процессов, обмена веществ, что в ряде случаев позволяет организму сохранить жизнь. К числу общих компенсаторных реакций, процессов при повреждении на системном или организменном уровне относятся воспаление, лихорадка и т.д. Компенсаторно-приспособительные реакции направлены на защиту и восстановление нарушенных функций.

Патогенное действие повреждающих факторов реализуется на уровне функционального элемента. Функциональный элемент по А.М.Чернух – это микросистема, представляющая собой упорядоченный структурно–функциональный комплекс, составляющий интегральное целое, состоящий из клеточных и волокнистых образований органа, включающий все его ткани, на основе которого осуществляются обменные тканевые процессы. Более кратко это понятие звучит так: функциональный элемент – это совокупность паренхимы клетки, микроциркуляторной единицы, нервных волокон и соединительной ткани. Каждый функциональный элемент ткани состоит из:

•  паренхимы клеток;
•  артериол, прекапилляров, капилляров, посткапилляров, венул, лимфатических капилляров, артериоло–венулярных анастомозов;
•  нервных волокон с рецепторами;
•  –соединительной ткани.

Функциональный элемент осуществляет:

а) транскапиллярный обмен кислорода, углекислоты и продуктов метаболизма;

б) регуляцию системной и регионарной гемодинамики благодаря наличию в нем резистивных и емкостных сосудов, артериоло–венулярных шунтов и резервных (не функционирующих в определенный момент) капилляров.

Функциональные элементы участвуют в общих реакциях повреждения и защитных компенсаторных процессах за счет включения в работу резервных функциональных элементов ткани.

3.3. Причинно–следственные отношения в патогенезе. Ведущее звено патогенеза, порочные круги. Местные и общие, специфические и неспецифические реакции в патогенезе

Каждый патологический процесс, заболевание рассматривается как длинная цепь причинно–следственных отношений, которая распространяется по типу цепной реакции. Первичным звеном в этой длинной цепи является повреждение, возникающее под влиянием патогенного фактора, и которое становится причиной вторичного повреждения, вызывающего третичное и т.д. (Воздействие механического фактора – травма – кровопотеря – централизация кровообращения – гипоксия – ацидоз – токсемия, септицемия – и т.д.).

В этой сложной цепи причинно–следственных отношений всегда выделяют основное (синонимы: главное, ведущее) звено. Под основным (главным) звеном патогенеза понимают такое явление, которое определяет развитие процесса с характерными для него специфическими особенностями. Например, в основе артериальной гиперемии лежит расширение артериол (это главное звено), что обусловливает ускорение кровотока, покраснение, повышение температуры гиперемированного участка, увеличение его в объеме и повышение обмена веществ. Главным звеном патогенеза острой кровопотери является дефицит объема циркулирующей крови (ОЦК), который обусловливает снижение артериального давления, централизацию кровообращения, шунтирование кровотока, ацидоз, гипоксию и т.д. При устранении главного звена наступает выздоровление.

Несвоевременное устранение главного звена приводит к нарушению гомеостаза и формированию порочных кругов патогенеза. Они возникают тогда, когда появившееся отклонение уровня функционирования органа или системы начинает поддерживать и усиливать себя в результате образования положительной обратной связи. Например, кровопотеря сопровождается патологическим депонированием крови – выходом ее жидкой части из сосудистого русла – дальнейшим нарастанием дефицита ОЦК – углублением артериальной гипотензии, которая через барорецепторы активирует симпатоадреналовую систему, что усиливает сужение сосудов и централизацию кровообращения – в конечном итоге, нарастает патологическое депонирование крови и дальнейшее уменьшение ОЦК; в результате этого патологический процесс прогрессирует.

Другой пример. При гипертонической болезни ускоряется развитие атеросклероза, что приводит к нарушению функции барорецепторов и понижению их чувствительности к изменениям АД и в результате этого АД стабильно держится на высоких цифрах. Сужение сосудов почек вызывает гипоксию и включение системы ренин–ангиотензин, что еще больше усиливает спазм сосудов и повышает АД. Гиперсекреция альдостерона при гипоксии почек вызывает задержку натрия и гипернатриемию – раздражение осморецепторов – секреция АДГ – усиление реабсорбции воды в почечных канальцах – увеличение ОЦК и дальнейшее нарастание АД.

Образование порочных кругов утяжеляет течение заболевания. Своевременная диагностика начальных стадий образования порочных кругов, предупреждение их становления и устранение главного звена патогенеза – залог успешного лечения больного.

В сложной цепи причинно–следственных отношений выделяют местные и общие изменения. Вопрос о взаимоотношении местных и общих явлений в патогенезе болезни, патологического процесса остается достаточно сложным. В целостном организме абсолютно локальных процессов не бывает. В патологический процесс, болезнь вовлекается весь организм. Как известно, при любой патологии: пульпит, стоматит, локальный ожог, фурункул, аденома гипофиза – страдает весь организм. И тем не менее, значение локальных и общих явлений в патогенезе весьма вариабельно. Различают 4 варианта взаимосвязи местных и общих процессов в патогенезе:

1.  Процесс начинается с местного повреждения органа или ткани в результате действия внешних или внутренних факторов, затем включаются адаптивные реакции, направленные на отграничение очага повреждения (например, воспаление– грануляционный вал, пиогенная капсула, барьерная функция лимфоузлов).

Участие общих реакций организма мобилизует локальные тканевые адаптивные механизмы, вследствие чего основные параметры гомеостаза (температура тела, количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула, СОЭ, обмен веществ) существенно не меняются.

1.  Местный процесс через рецепторы и поступление в кровь и лимфу БАВ вызывает развитие генерализованной реакции организма и определенные сдвиги параметров гомеостаза. Включаются приспособительные реакции, направленные на предупреждение развития общих патологических изменений в организме.
2.  Генерализация местного процесса при его тяжелом течении отличается максимальной напряженностью адаптивных и защитных реакций и процессов, а также выраженностью патологических явлений на уровне организма. Возникает общая интоксикация организма, сепсис. Параметры гомеостаза могут выйти за рамки совместимых с жизнью изменений.
3.  Локальные патологические изменения органов и систем могут развиться вторично на основе первично генерализованного процесса (ионизирующее излучение – больше поражаются ткани, характеризующиеся интенсивной пролиферацией клеток; при отравлении сулемой преимущественно поражаются почки).

При развитии любой болезни, как правило, обнаруживаются неспецифические и специфические механизмы. Неспецифические механизмы определяются включением в патогенез типовых патологических процессов, которые характеризуются закономерным, стереотипным и генетически детерминированным развертыванием во времени различных процессов: воспаления, лихорадки, изменения микроциркуляции, тромбоза и др., а также повышением проницаемости биомембран, генерацией активных форм кислорода и т.п.

Затем активируется система клеточного и гуморального иммунитета, обеспечивающая специфическую защиту и борьбу с чужеродным объектом, попавшим в организм. Однако, четкого разграничения специфических и неспецифических механизмов не существует.

Патогенное действие этиологических факторов реализуется благодаря трем механизмам патогенеза: прямого, гуморального и нейрогенного (нервно–рефлекторного). Прямое повреждающее действие оказывают физические и механические факторы, обладающие большим запасом кинетической энергии, тепловой (ожоги), химической (ожоги).

Гуморальные механизмы патогенеза опосредуются жидкими средами организма: кровью, лимфой, межклеточной жидкостью. Особая роль этому механизму принадлежит в генерализации патологии (метастазирование, сепсис и т.д.).

Нейрогенный механизм патогенеза опосредуется через нервную систему вследствие нарушения регуляторных процессов.

3.4. Защитно-компенсаторные и восстановительные процессы. Механизмы выздоровления. Патогенетические принципы терапии

При изучении патогенеза заболевания особое внимание уделяется оценке защитных механизмов, выработавшихся в процессе эволюции: барьерным образованиям, приспособительным и компенсаторным реакциям.

Барьеры – это морфологические и морфо–функциональные образования, предохраняющие организм от патогенных факторов. К ним относятся кожа, слизистые оболочки, костный покров черепа, передняя брюшная стенка, кишечник, ретикуло-эндотелиальная система – это все морфологические образования. К морфо–функциональным барьерам относятся гистогематический и гематоэнцефалический барьеры. Они представляют собой совокупность соединительнотканных элементов и капилляров, находящихся между кровью и тканями, а также между кровью, спинномозговой жидкостью и мозгом. Гистогематический барьер обеспечивает постоянство состава и физико-химических свойств тканевой жидкости, а также задерживает переход в нее из крови чужеродных веществ.

Гематоэнцефалический барьер защищает центральную нервную систему от проникновения в ликвор чужеродных веществ, введенных в кровь, или продуктов нарушенного обмена веществ. Барьерную функцию выполняют печень и буферные системы крови и тканевой жидкости. Барьеры предупреждают возникновение и развитие болезни, а при их возникновении ограничивают распространение патогенного фактора, локализуют очаг повреждения.

Защитно-компенсаторные процессы включаются при действии вредоносных факторов и представлены безусловными и условными рефлекторными реакциями. Безусловные реакции направлены на освобождение органа или ткани от контакта с патогенным фактором (кашель, чихание, моргание, спазм сосудов и др.).

При повторном контакте с вредоносным фактором развивается условно–рефлекторная реакция (учащение сердечных сокращений, подъем АД, слюнотечение, слезотечение). Действие условно–рефлекторных реакций более продолжительное.

Компенсаторные процессы возникают при длительном действии патогенного фактора и характеризуются развитием гипертрофии органа, включением резервных клеток, репаративной регенерацией (ускоренное образование эритроцитов, лейкоцитов; новообразование миофибрилл и митохондрий в кардиомиоцитах), усилением функции парного органа (почки, легкого) или органа и системы, смежных по функции (печени и мочевыделительной системы).

Механизмы выздоровления. Выздоровление – это процесс восстановления нормальной жизнедеятельности организма после болезни, восстановление нарушенных функций больного организма и приспособление его к окружающей среде. Выделяют:

а) срочные неустойчивые (аварийные) механизмы. Они представлены защитными рефлексами – например, выделением глюкокортикоидов и катехоламинов при стрессе;

б) относительно устойчивые механизмы, действующие в течение всего периода заболевания: увеличение резервных клеток – лейкоцитоз, эритроцитоз; включение регуляторных систем –устанавливается пониженная теплопродукция при повышении температуры окружающей среды;

в) продолжительно устойчивые механизмы – компенсатор–ная гипертрофия, репаративная регенерация, выработка антител, изменение пластических свойств ЦНС, охранительное торможение, выработка условных рефлексов и усиление безусловных рефлексов.

Знание механизмов патогенеза обеспечивает надежное лечение больного и профилактику заболевания. Патогенетические принципы терапии включают симптоматическую терапию, дезинтоксикационную и иммунодепрессивную терапию; лечение, направленное на повышение резистентности организма; десенсибилизацию и терапию типовых патологических процессов.

3.5. Значение изучения патогенеза для теоретической и практической медицины

Современное понимание сущности болезни является патогенетическим. Только изучая патогенез, можно понять сущность болезни и разработать на этой основе эффективные меры профилактики и лечения. Знание патогенеза позволяет правильно диагностировать, лечить, прогнозировать и предупреждать болезнь.

Значение изучения патогенеза для диагностики. При постановке диагноза могут быть использованы два подхода: этиологический и патогенетический.

Например, больной кашляет и в мокроте находят микобактерии туберкулеза – туберкулез легких (этиологический подход). Диагноз туберкулеза легких может быть поставлен и патогенетически: у больного длительно держится субфебрильная температура, лимфоцитоз и моноцитоз, положительные пробы Пирке и Манту, кашель, характерные рентгенологические изменения в легких.

Патогенетический подход в постановке диагноза применим в тех случаях, когда мы не знаем причину заболевания вообще или в данном случае. Выявив всю совокупность нарушений: полиурия, глюкозурия, гипергликемия, полидипсия, полифагия, – приходим к заключению, что у больного сахарный диабет.

Диагноз малярии можно поставить на основании обнаружения малярийного плазмодия (этиологический подход), а можно на основании клинических данных – повышение температуры через 1 день, озноб во время приступа, прострация и сонливость после приступа (патогенетический подход). В клинике в большинстве случаев диагноз ставится патогенетически. Еще И.П.Павлов называл этиологию самым слабым звеном медицины (опухоли – причины?).

Значение изучения патогенеза для прогнозирования. На основании диагноза можно прогнозировать. Например, у больного чесотка – прогноз благоприятный; у другого – рак легкого – прогноз неблагоприятный. Но не всегда прогноз ставится на основании диагноза. Например, летальность при брюшном тифе составляет 2%. Чтобы ответить, попадет ли данный больной в эти 2%, необходимо провести дополнительные исследования: измерить температуру, провести биохимическое и морфологическое исследование периферической крови, записать ЭКГ и т.п. и только после этого можно прогнозировать. Таким образом, установление прогноза является прямой задачей патогенеза.

Значение изучения патогенеза для лечения. Изучение патогенеза позволяет правильно лечить больного, так как современные принципы и методы лечения опираются на представления о сущности болезни. Если патогенез вскрывает .сущность болезни, то методы лечения обычно надежны. Современная терапия является, главным образом, патогенетической. Это хирургические и физиотерапевтические методы лечения (аппендэктомия, лечение глаукомы с помощью лазера и др.). Однако, это вовсе не означает, что этиологические принципы лечения теряют свою значимость. Там, где этиологическое лечение сохраняет свою роль, оно должно применяться (дегельминтизация при аскаридозе, энтеробиозе, геминолепидозе и т.д.). Вместе с тем, имеется ряд заболеваний, где мы очень хорошо знаем причину (грипп), но не располагаем хорошими лекарственными препаратами. При разработке патогенетической терапии учитывают закономерности течения типовых патологических процессов и проводят их соответствующую коррекцию. Так при различных воспалительных заболеваниях широко используются тепловые и физиотерапевтические процедуры, вызывающие артериальную гиперемию и устраняющие явления венозной гиперемии и стаза. При многих заболеваниях, в патогенезе которых большую роль играет кислородное голодание, используют различные методы кислородной терапии на фоне антиоксидантов, а также назначают антигипоксанты.

Знание патогенеза позволяет предупреждать заболевания. Зная причину, можно использовать совокупность мероприятий, предупреждающих контакт человека с этой причиной (уничтожение малярийных комаров, тщательная стерилизация инструментария и шприцов при вирусном гепатите, выявление в препаратах крови антител к ВИЧ–инфекции и т.д.). Если же организм закаливать, иммунизировать вакциной (например, полиомиелитной, коревой, дифтерийной и др.), то также можно предупредить возникновение заболевания, но это патогенетический подход к профилактике.

Лекция 4. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

4.1. Общая нозология и ее содержание

Нозология (с греч. nosos – болезнь) – это учение о болезни. Термин "патология" – это тоже учение о болезни, однако этот термин является более широким понятием, чем "нозология", поскольку изучает болезнь со всех сторон, в любых аспектах: анатомическом, патофизиологическом, биохимическом и т.д.

Общая нозология – это часть патологии, она рассматривает следующие вопросы:

а) сущность болезни на разных этапах развития медицины;

б) номенклатуру и классификацию болезней;

в) формы возникновения, развития и течения болезней.

Номенклатура и классификация болезней – это упорядочение множества известных болезней на основе рациональных, теоретически обоснованных и отвечающих запросам практической медицины принципов и критериев. Номенклатура – обширный перечень или каталог наименований нозологических форм. Классификация болезней – определенная система распределения болезней и патологических состояний на классы, группы и другие рубрики в соответствии с установленными критериями.

Наиболее принята в настоящее время Международная классификация и номенклатура болезней, предложенная ВОЗ. Эта классификация периодически подвергается пересмотру и уточнению.

В последние годы выделяют частную нозологию, которая изучает все те же самые вопросы, что и общая, но только при конкретных заболеваниях.

4.2. Понимание болезни на разных этапах развития медицины

Болезнь существует давно – со времени возникновения человека. На сей счет имеются доказательства двоякого рода:

•  априорные, т.е. не основанные на фактах, а базирующиеся на суждениях и умозаключениях;
•  фактические (данные археологии и палеопатологии –изучение костей древнего человека и бальзамированных трупов с обнаружением переломов, костных опухолей и т.д.).

Целый ряд племен в настоящее время еще находится на уровне развития каменного века и которые также имеют древние представления о болезни, включающие три компонента:

1.  Магический (колдовство).
2.  Религиозный. Болезнь – это результат действия разгневанного божества.
3.  Эмпирический. Наблюдения и некоторые факты принимаются за существо болезни. Так возникло онтологическое (ontos – существо) представление о сущности болезни, которая вызывается проникшим в организм человека каким–то существом. Оно характеризовалось некоторой наукообразностью (счет чисел, расположение светил и т.п.). В период рабовладения болезнь связывали с неблагоприятным расположением светил, цифрой 13 и т.д., и считали, что болезнь является результатом разгневанного божества. Так, до настоящего времени сохранился термин "сглазить".

По мере развития культуры, особенно в древней Греции, письменности появляется новое представление о сущности болезни – гуморальное, основоположником которого явился Гиппократ. В основе его взглядов лежит философское учение Пифагора и Эпидокла. Они считали, что весь мир состоит из 4 элементов: воды, огня, земли и воздуха.

Гиппократ утверждал, что тело человека состоит из твердых частей (кости, жилы, сосуды) и жидких влаг (кровь, слизь, желчь черная и желчь желтая). Последние, передвигаясь и смешиваясь в теле человека, определяют все жизненные проявления и воздействуют на них. Он считал, что в строении человеческого тела существует незримая гармония, выражающаяся в правильном смешивании жидких влаг {кризис} организма, что характерно для здоровья. Нарушение правильного смешивания влаг (дискразия) приводит к болезни. Он считал, что человек обладает естественными силами, способными бороться против болезни. Природа, по мнению Гиппократа, стремится подавить болезнь, поэтому он призывал врача прежде всего помогать природе.

Положительное в учении Гиппократа:

1.  Сохранилась до наших дней терминология, предложенная Гиппократом, (нефрит, пневмония и др.).
2.  Сохранились некоторые принципы лечения: кровопускание, дача слабительных, потогонных.
3.  Особое место в учении Гиппократа занимали его морально–этические установки – "клятва Гиппократа".

Канадский невропатолог и нейрохирург Пенфилд (1891 –1976) издал книгу о Гиппократе, назвав ее "Факел".

Одновременно с этим появилось другое направление, представители которого происхождение болезни ставили в связь с изменением плотных составных частей человеческого тела. Его назвали солидарным (solidus – плотный). Оно возникло на основе атомистического учения Демокрита, по мнению которого, все тела, составляющие природу, включая и человека, состоит из атомов – мельчайших частиц. Болезнь же возникает как от изменения формы атомов, так и от неправильного расположения их.

Безусловно, что приведенные взгляды на болезнь примитивны. Они не могли раскрыть сущность болезни и способствовать разработке эффективного лечения больных. Важно, что представители гуморального и солидарного направления связывали развитие болезни с материальными изменениями тела человека.

Известный римский врач и естествоиспытатель Гален (II век н.э.) создал новую теорию медицины, взяв самое существенное от Гиппократа и других видных медиков прошлого. Носителем жизни Гален считал пневму – жизненное начало, поступающее в организм с воздухом и проявляющееся в виде трех пневм: психической, находящейся в мозгу, жизненной – в сердце и физической – в печени. Признавая 4 влаги по Гиппократу, Гален главное значение в возникновении болезни придавал изменениям крови. Он считал, что между структурой органа и его функциями имеется предустановленная гармония (элемент теологии), которая и нарушается при болезни. Эти взгляды на болезнь сохранялись на протяжении последующих 15 веков.

В период средневековья господствовали виталистические взгляды на болезнь, развивавшиеся на основе схоластических рассуждении, согласно которым особый вид жизненной силы – "Архей", находящийся в желудке, – определяет борьбу организма с изменениями, вызванными болезнями. Медицина средневековья, вооруженная идеалистическими установками и оторванными от жизни представлениями, основанными на умозрительных рассуждениях, оказывалась совершенно беспомощной в борьбе с различными заболеваниями.

Материалистические взгляды на болезнь в то время развивал выдающийся представитель медицины Востока Абу–Али Ибн–Сина – АВИЦЕННА (980–1037). У него были самые значительные к тому времени труды по медицине и главным среди них был "Канон медицины", охватывавший вопросы анатомии, биологии, физиологии, микробиологии и т.д. Он отдавал предпочтение наблюдению и опыту, проводя эксперименты, признавал влияние на организм факторов внешней среды. Он утверждал, что причинами ряда заболеваний являются мельчайшие невидимые существа. Авиценна большое значение придавал типу телосложения человека и требовал индивидуального подхода к каждому больному, так как каждый человек, по его мнению, обладает своей особой природой.

Научное развитие медицины, и в частности нозологии, началось в эпоху Возрождения. На прогресс медицины и формирование представлений о болезни начинает сказываться влияние естественных наук: сначала химии, затем физики, а позднее анатомии и физиологии. Тогда же возникают два направления в медицине:

1.  ятрохимическое (jatros – врач),
2.  ятрофизическое.

Однако представления о сущности болезни оставались еще наивными. Родоначальник ятрохимического направления Парацельс развивал учение о химических элементах, которые он считал основой всего органического мира. Организм человека, по его мнению, – это смесь различных химических веществ. Если соотношение их нормальное, то организм здоров; нарушение же химического равновесия вызывает болезнь.

По мнению представителей ятрохимического направления, болезни возникают вследствие изменения химического состава соков организма, в первую очередь, пищеварительных соков и крови. Ятрохимики, исходя из своих представлений о болезни, широко применяли химические вещества для лечения больных.

Представители ятрофизического направления развивали механистические взгляды на болезнь. Они усматривали определенное сходство в работе машин и органов и систем человека. Например, работу сердца они сравнивали с работой насоса, легкие – с кузнечными мехами, пытаясь на основании законов физики объяснить состояние здоровья и болезни. Возникновение болезни они объясняли ограничением движения органов.

Исследования Везалия (1514–1564) в области анатомии, работы Гарвея (1578–1657) по кровообращению и Мальпиги (1628–1694) по капиллярному кровообращению оказали существенное влияние на развитие патологии и объяснение сущности болезни. Появилось анатомическое направление в изучении сущности болезни. На основании результатов анатомирования трупов людей, умерших от различных заболеваний, итальянский анатом Морганьи (1728–1771) высказал мысль о связи болезней с анатомическими изменениями, обнаруженными в органах. Свои взгляды на сущность болезни он изложил в книге "О сидалищах и причинах болезни" (т.е. о локализации и причинах болезней). Морганьи по существу является родоначальником современной патологической анатомии, поскольку связывал сущность болезни со структурными изменениями в органах.

Его учение продолжил Биша (1771 –1802), достаточно подробно для того времени описавший патологоанатомические и микроскопические изменения органов людей, умерших от различных болезней. Установление связи между болезнью и морфологическими изменениями в органах для того времени было весьма прогрессивным. Эти работы явились началом органолокалистического направления в медицине.

4.3. Теория клеточной патологии Р.Вирхова, ее положительное и отрицательное влияние на развитие медицины

Дальнейшим развитием органолокалистического направления в медицине явились работы немецкого патолога Р.Вирхова. В середине XIX века (1858) он сформулировал теорию целлюлярной патологии. Суть ее выражена в следующих положениях:

•  организм – это сообщество клеток ("клеточная федерация"), в котором каждая отдельная клетка принципиально равнозначна организму;
•  клетка происходит только от клетки;
•  вне клетки нет жизни, клетка – носитель не только нормальной, но и патологической жизни; без патологических изменений нет болезни;
•  болезнь – это сумма изменений клеточных территорий, или болезнь – это местные изменения, а генерализация – это простая суммация поврежденных клеточных территорий.

"Целлюлярная патология" Вирхова преодолела остатки онтологических представлений о сущности болезни и учения Гиппократа и Галена о дискразиях. Вирхов показал материальный субстрат болезни, описав патогистологию известных в то время заболеваний. Он явился основоположником патологической гистологии, опубликовав более 1000 научных работ.

Теория "целлюлярной патологии" получила широкое признание, однако подвергалась критике передовых ученых того времени. Например, И.М.Сеченов в 1860 году писал: "клеточная патология, в основе которой лежит физиологическая самостоятельность клеточки, или по крайней мере гегемония ее над окружающей средой, как принцип ложна. Учение это есть не более как крайняя ступень развития анатомического направления в патологии".

Недостатки теории Р.Вирхова с современных позиций:

1.  Витализм, выражающийся в персонификации клеток, т.е. придании им особых свойств.
2.  Механицизм. Вирхов рассматривал организм как сумму клеток, клеточное государство, игнорируя принцип целостности организма, а болезнь – как поражение отдельных клеток, генерализацию патологии – как результат суммирования поврежденных клеток.
3.  Метафизичность. Повреждения рассматривались изолированно.
4.  Антиэволюционность теории клеточной патологии. Вирхов отрицательно относился к эволюционной теории Дарвина, утверждая, что клетка происходит только от клетки. Он не признавал доклеточную стадию развития живого вещества и отрицал возможность перехода материи из одного вида в другой.

4.4. Понимание болезни отечественными учеными. Современные представления о болезни

Во второй половине XIX века возникло новое – функциональное – направление в понимании сущности болезни. Оно развивалось на основе достижений нормальной физиологии. В развитии этого направления большую роль сыграли Мажанди, Бернард, В.В.Пашутин, А.Б.Фохт, С.П.Боткин, А.А.Остроумов, И.П.Павлов.

С.П.БОТКИН, основатель Петербургской школы терапевтов, возглавивший физиологическое направление в медицине, рассматривал болезнь как общий процесс, а происхождение болезни неразрывно связывал с влиянием факторов внешней среды, не разделяя взгляды Вирхова на болезнь. Боткин широко применял эксперимент.

А.А.ОСТРОУМОВ, как и С.П.Боткин, происхождение болезни неразрывно связывал с влиянием факторов внешней среды, придавая большое значение в патологии наследственности, сбору анамнеза. Он утверждал, что при заболевании снижаются приспособительные возможности организма.

И.П.ПАВЛОВ рассматривал болезнь как нарушение взаимоотношений, уравновешивания организма и внешней среды. Он исходил из трех принципов в представлении о сущности болезни:

•  единство организма и среды,
•  целостность организма,
•  главенство нервной системы (принцип нервизма).

И.П.Павлов большое значение придавал словесному фактору в происхождении болезни и считал, что болезнь – это прежде всего общий процесс, при котором имеют место как патологические, так и компенсаторные изменения. Болезнь, по его мнению, – это необычная комбинация физиологических явлений.

Прежде, чем дать современное определение понятия "болезнь", следует определить, что такое "норма", "здоровье", "предболезнь".

Категория "норма" в биологии и медицине – это оптимум функционирования и развития организма или совокупность биохимических, функциональных и морфологических свойств организма, выражающих оптимальную реализацию в данном индивиде видового генотипа. Сложность в определении для каждого индивида критериев нормы, т.е. нормативов, связана с необходимостью учитывать возраст, пол, конституцию, расовую принадлежность, область проживания, профессиональную деятельность, питание и др.

Определяя различные параметры функционирования различных органов и систем человека и сравнивая их с нормативными, можно говорить о том, что человек здоров или болен. Так что же такое здоровье, как одно из ключевых понятий нозологии?

Часто это понятие определяют с различными добавлениями как отсутствие болезни. Примеры этих определений:

1.  ВОЗ – "Здоровье – состояние полного физического, душевного и социального благополучия, а не только отсутствие болезней и физических дефектов".
2.  БСЭ – "Здоровье – естественное состояние организма, характеризующееся его уравновешенностью с окружающей средой и отсутствием каких–либо болезненных явлений".
3.  К.Маркс – "Здоровье – это совокупность физических и духовных способностей, которыми располагает организм, живая личность человека".
4.  Н.Н.Зайко – "Здоровье – это, прежде всего, состояние организма, в котором отмечается соответствие структуры и функции, а также способность регуляторных систем поддерживать постоянство внутренней среды (гомеостаз)".
5.  А.Д.Адо – "Здоровье или норма – это существование, допускающее наиболее полное участие в различных видах общественной и трудовой деятельности".

Таким образом, основными критериями здоровья являются:

•  уравновешенность организма с внешней средой,
•  соответствие структуры и функции,
•  способность организма поддерживать гомеостаз,
•  полноценное участие в трудовой деятельности.

При "диагностике здоровья", равно как и при выявлении болезни, проводится ряд исследований и измерений, сопоставление полученных результатов с нормой. Таким образом, без понятия "нормы" невозможно представление о здоровье, т.е. здоровье – это нормальное состояние организма. Однако, на сегодня отсутствует система объективной оценки степени соответствия организма норме, чем и объясняется использование в обиходе таких терминов, как крепкое, слабое, пошатнувшееся здоровье. В официальной медицине используется также не вполне определенный термин "практически здоров".

При действии ряда патогенных факторов выделяют период в жизнедеятельности организма, который характеризуется резким снижением его адаптационных возможностей при сохранении постоянства внутренней среды (гомеостаза) – речь идет о предболезни, как состоянии организма на грани здоровья и болезни, могущем перейти в выраженную форму какой–либо болезни, либо через некоторое время закончиться нормализацией функций организма.

Термин "предболезнь" как бы постулирует, что возникновению болезни всегда предшествует состояние здоровья. Таким образом, предболезнь – это жизнь организма, имеющего дефект, при котором либо заметно не снижается биологическая или социальная адаптация благодаря мобилизации приспособительных механизмов, либо снижение адаптации проявляется лишь при взаимодействии с отдельными факторами внешней среды, которых можно избежать.

Р.М.Баевский и В.Л.Карпман выделяют две фазы предболезни:

I фаза характеризуется преобладанием неспецифических жалоб при практически сохранной работоспособности. В эту фазу предболезни нарушение гомеостаза происходит на уровне информационных и энергетических процессов, что снижает адаптационные возможности организма.

II фаза предболезни характеризуется специфическими изменениями с четким адресом будущего заболевания. Здесь хорошо определяются анатомо-морфологические структуры, в которых наряду с метаболическими имеются уже структурные изменения. Это и есть предболезнь в ее клиническом смысле, область состояний в интервале между здоровьем и болезнью, где происходит переход количественных изменений в качественные, переход этиологических факторов в патогенетические.

Предболезнь можно рассматривать как реализованную организмом вероятность заболевания, которая обусловлена влиянием внешних факторов и снижением адаптационных возможностей организма. Снижение функциональных возможностей организма делает адаптацию несовершенной.

Зная, что такое норма, здоровье, предболезнь, легче определить содержание такого ключевого, главного понятия нозологии, как болезнь. Этот термин используется в узком смысле для обозначения отдельных конкретных заболеваний, в более широком –Для обозначения определенного биологического явления, особой формы жизнедеятельности организма.

Предложено много различных дефиниций термина "болезнь":

1.  К.Маркс – "Болезнь – это жизнь, стесненная в своей свободе".
2.  Р.Вирхов – "Болезнь – это жизнь при ненормальных условиях".
3.  И.В.Давыдовский – "Болезнь – это приспособление организма, характеризующееся специфическими формами и уровнями приспособительной активности".
4.  ЭСМТ, том I – "Болезнь – это жизнь, нарушенная в своем течении повреждением структуры и функций организма под влиянием внешних и внутренних факторов при реактивной мобилизации в качественно–своеобразных формах его ком–пенсаторно–приспособительных механизмов".
5.  А.ДЛдо – "Болезнь – это жизнь поврежденного организма при участии процессов компенсации нарушенных функций. Болезнь снижает трудоспособность человека и является качественно новым процессом".
6.  Н.Н.Зайко – "Болезнь есть нарушение нормальной жизнедеятельности организма при воздействии на него повреждающих агентов, в результате чего понижаются его приспособительные возможности".

Из приведенных определений понятия "болезнь" следует, что:

а) причинами болезней являются патогенные факторы внешней или внутренней среды, причем ведущая роль в возникновении болезни принадлежит факторам внешней среды, даже если это и касается наследственных заболеваний;

б) для болезни характерна недостаточность приспособительных реакций организма. Они могут быть даже значительно усилены, но недостаточны для поддержания равновесия организма с окружающей средой;

в) болезнь характеризуется снижением трудоспособности и социальной полезности человека. Кратковременное снижение трудоспособности вследствие переутомления, а также в последние месяцы беременности не следует считать уменьшением социальной полезности человека. Следует иметь в виду, что понижение трудоспособности, как признак заболевания, не характерен для болезней детей и стариков.

Итак, болезнь – это своеобразный жизненный процесс, возникающий под влиянием действующих на организм вредоносных факторов и выражающийся в комплексе структурно–функциональных и метаболических изменений, а также нарушении функций и приспособляемости, ограничении работоспособности и социально–полезной деятельности.

Проф. Н.И.Лосев дает следующее определение болезни: "Болезнь – это динамическое состояние организма, характеризующееся нарушениями нормального течения жизненных процессов, приводящими к снижению биологических и социальных возможностей человека".

Болезнь отличается от патологической реакции, патологического процесса и патологического состояния.

Патологическая реакция (от греч. слов: pathos – болезнь, страдание; re – против; actio – действие) – неадекватный и биологически нецелесообразный ответ организма или его систем на воздействие обычных или чрезвычайных раздражителей. Например, кратковременное повышение АД после нервного напряжения или понижение уровня сахара в крови в связи с введением больших доз инсулина.

Патологические реакции по своим характеристикам выходят за границы фило– и онтогенетически обусловленной нормы реагирования, свойственной данному организму. Они являются либо следствием, либо проявлением нарушенной реактивности организма. В одних случаях они могут носить качественный характер в виде извращенных, парадоксальных ответов на определенное воздействие или неадекватных по интенсивности и продолжительности реакций. Например: аллергические реакции и неадекватные психоэмоциональные и поведенческие реакции.

Патологические рефлексы (патологические рефлекторные реакции) возникают на почве структурно–функциональных нарушений деятельности различных отделов нервной системы. Речь идет о необычных двигательных рефлекторных реакциях – рефлексах Бабинского, Россолимо, сосательном рефлексе у взрослых, появляющихся при поражениях пирамидного пути.

Патологические рефлексы могут быть условными и безусловными. Безусловные возникают, например, при умеренном болевом раздражении рефлексогенных зон – резкий и длительный спазм артериол почечных клубочков; парадоксальные формы секреции желудочного сока; извращенные сосудистые реакции на температурные воздействия.

Условные патологические рефлексы возникают на основе временных связей между патогенным и индифферентным раздражителем, причем последний нередко носит ситуационный характер (условнорефлекторный коронароспазм, бронхоспазм, тахикардия, зубная боль и др.).

Патологические реакции имеют различные патогенетические механизмы. Наиболее полно раскрыта природа аллергических реакций, патологических соматических рефлексов при органических поражениях ЦНС.

Менее изучены патогенетические механизмы вегетативных, соматических и поведенческих реакций при неврозах, психозах. В большинстве случаев их механизмы описываются на уровне таких общих категорий, как парабиоз, патологическая доминанта, застойный очаг возбуждения.

Парабиоз – это состояние возбудимой ткани, возникающее под влиянием сильных раздражителей и характеризующееся нарушением возбудимости и проводимости. Этот термин был введен в 1901 году выдающимся русским физиологом Н.Е.Введенским. Он развивается при действии на возбудимые ткани различных раздражителей: ядов, лекарств в больших дозах, электрических, механических стимулов.

Доминанта (лат. dominans – господствующий) – очаг возбуждения в ЦНС, направляющий целостную деятельность организма в данный момент при данных условиях. Это особое состояние нервных центров, характеризующееся повышенной возбудимостью, стойкостью и инерцией возникающего процесса возбуждения, способностью удерживать и продолжать раз начавшееся возбуждение.

Появление "застойного" очага возбуждения в результате повторяющихся отрицательных эмоциональных воздействий может являться причиной возникновения таких заболеваний, как гипертоническая и язвенная болезнь, стенокардия и др.

Биологическое значение патологических реакций для организма различно:

а) в одних случаях патологические реакции представляют собой индифферентный для организма симптом заболевания (рефлекс Бабинского, рефлекс Россолимо);

б) в других случаях они являются существенным компонентом возникшей патологии (например, сыпь, зуд, отек при аллергических реакциях; неадекватные поведенческие реакции при неврозах и психозах);

в) иногда они могут выступать в качестве решающего патогенетического фактора (например, коронароспазм на почве гастрокардиального рефлекса).

Следует помнить и о том, что одна и та же реакция в одних случаях представляет собой приспособительный, биологически целесообразный акт, а в других – патологическую реакцию:

•  рвота при попадании в желудок недоброкачественной пищи,
•  это защитная реакция,
•  рвота, возникшая по механизму условного рефлекса при виде, запахе или попытке съесть пищу в связи с ранее имевшем место переедании, должна расцениваться как патологическая реакция.

Вредными могут оказаться защитно-приспособительные по своей природе реакции в связи с их чрезмерной выраженностью (гиперсекреция катехоламинов и глюкокортикоидов при стрессе).

Патологический процесс – закономерно возникающая в организме последовательность реакций на повреждающее действие патогенного фактора. Один и тот же патологический процесс может быть вызван различными этиологическими факторами и являться компонентом различных заболеваний, сохраняя при этом свои существенные отличительные черты. Например, воспаление может быть вызвано действием механических, физических, химических, биологических факторов. С учетом природы этиологического фактора, условий и реактивности организма воспаление отличается большим разнообразием, однако, несмотря на это, во всех случаях воспаление остается целостной, стандартной сосудисто-мезенхимальной реакцией на повреждение тканевых структур и включает альтерацию, нарушение микроциркуляции, экссудацию с эмиграцией, повышение сосудистой проницаемости, фагоцитоз и пролиферацию.

Примерами патологических процессов являются воспаление легочной ткани при пневмонии, гипоксия при облитерирующем эндартериите, воспаление сердечной мышцы при инфаркте миокарда, лихорадка при брюшном тифе т.д.

Совокупность патологических процессов определяет патогенез заболеваний. Но болезнь не является простой суммой патологических процессов. Крупозная пневмония – это не сумма таких патологических процессов, как воспаление, лихорадка, гипоксия, ацидоз. Лишь во взаимосвязи всех этих компонентов и внутреннем их единстве заключается конкретное содержание и их нозологическая определенность. Характерные особенности патологических процессов:

1.  Патологические процессы могут выступать в качестве раннего этапа развития болезни (отложение холестерина как проявление нарушенного липидного обмена, тромбоз коронарных артерий как проявление нарушенной микроциркуляции – инфаркт миокарда).
2.  Патологические процессы на определенной стадии развития могут приобретать новые качества – качества болезни как нозологической формы: отложение холестерина в коронарных сосудах – ИБС, хотя это условно и трудно порой разграничить патологический процесс и болезнь.
3.  Некоторые болезни по существу представляют собой патологический процесс – горная и высотная болезнь, декомпрессионная болезнь.
4.  Патологические процессы имеют различную природу и разное биологическое значение:

а) одни из них являются прямым следствием действия этиологического фактора и проявлением вызванного ими повреждения (гипоксия),

б) другие типовые патологические процессы выработались в процессе эволюции как биологически полезные реакции организма на вызванное патогенным фактором повреждения (воспаление, лихорадка, тромбоз), но при определенных обстоятельствах они могут оказать и губительное влияние.

Патологическое состояние – это стойкое отклонение структуры и функции органа (ткани) от нормы, имеющее биологически отрицательное значение для организма; нарушения, мало меняющиеся во времени. Патологические состояния могут быть генетически детерминированы (полидактилия, дефект верхней губы и твердого неба и др.) и могут быть следствием ранее перенесенного заболевания или патологического процесса: последствия травм – рубцы, утрата конечности, анкилозы, хромота, ложные суставы; туберкулез позвоночника – горб; рахит – деформация скелета).

Примерами патологических состояний являются также культя (после ампутации конечности), рубцовые изменения тканей после термического ожога, атрофия альвеолярных отростков челюсти в связи с удалением или выпадением зубов, приобретенный дефект клапанного аппарата сердца.

Обычно патологические состояния не содержат непосредственных предпосылок к заметной динамике и подвергаются в основном возрастным изменениям: снижение остроты зрения, слуха, атрофия мышц, выпадение зубов. Вместе с тем, патологическое состояние может привести к возникновению вторичных более или менее развивающихся патологических процессов или болезней. Например, удаление или выпадение зубов вызывает атрофию альвеолярных отростков челюсти и приводит к нарушению пищеварения; стойкое рубцовое сужение пищевода вызывает значительные нарушения пищеварения.

Иногда под влиянием различных дополнительных воздействий патологическое состояние может перейти в быстро развивающийся патологический процесс: родимое пятно после многократного облучения УФ–лучами превращается в ме–ланосаркому (злокачественную опухоль).

4.5. Основные формы возникновения, течения и окончания болезни. Исходы болезни

В природе существует огромное многообразие форм возникновения, течения и исхода заболеваний. Это зависит от характера причины, длительности действия патогенного фактора, локализации, реактивности организма на данный момент, что и создает неповторимость заболеваний. Однако имеется и определенная общность, типичность в возникновении, течении и исходе болезней.

Наиболее общие формы возникновения заболеваний:

1.  Острое (внезапное) без скрытого периода и с инкубационным периодом, что характерно для действия ионизирующей радиации, инфекций, химических факторов.
2.  Постепенное (хроническое), характерное для болезней обмена веществ (подагра), эндокринных заболеваний (сахарный диабет, микседема и др.).

Формы течения заболеваний:

1.  Ациклическое или прямолинейное, характеризующееся интенсивным нарастанием сдвигов.
2.  Циклическое, протекающее в несколько стадий. Циклически протекают лучевая болезнь, инфекционные заболевания. Выделяют следующие периоды:

•  латентный,
•  продромальный период (неспецифические симптомы),
•  разгар болезни,
•  период выздоровления.

Течение заболеваний может быть типическим и атипическим. Типическим считается заболевание в том случае, если обнаруживаются симптомы, характерные для данной нозологической формы. Атипическое течение характеризуется отклонением от обычного течения и может проявляться в виде стертой формы (с невыраженной или слабо выраженной симптоматикой), абортивной (с укороченным течением, быстрым исчезновением всех болезненных проявлений и внезапным выздоровлением). Молниеносные формы характеризуются быстро нарастающим и тяжелым течением заболевания.

Рецидивирующее течение заболевания. Рецидив (лат. recidivus – возобновляющийся) – возобновление или усугубление проявлений болезни после их временного исчезновения, ослабления или приостановки болезненного процесса (ремиссии). Рецидивирующее течение характерно для некоторых инфекционных заболеваний: брюшной и возвратный тиф, малярия, бруцеллез, а также наблюдается и при таких соматических заболеваниях как подагра, ревматизм, язвенная болезнь желудка, шизофрения и др. Симптомы рецидива могут повторять первичную картину болезни, но могут и отличаться по своим проявлениям.

Рецидивирующее течение болезни предполагает наличие ремиссий (от лат. remissio – уменьшение, ослабление) – временное улучшение состояния больного, связанное с замедлением или прекращением прогрессирования болезни, частичным обратным развитием. Клинически это выражается временным ослаблением или исчезновением видимых проявлений болезни. Ремиссия является в ряде случаев характерным этапом болезни, но отнюдь не выздоровлением, так как вновь сменяется рецидивом, т.е. обострением патологии.

Латентное течение – внешне не проявляющееся течение заболевания (малярия).

Если к основному заболеванию присоединяется другой патологический процесс или другое заболевание, не обязательные для данной болезни, но возникшие в связи с ним, то говорят об осложнении (корь – воспаление легких).

Обострение – стадия течения хронического заболевания, характеризующаяся усилением имеющихся симптомов или появлением новых. Возможен также переход острого заболевания в хроническое.

По продолжительности течения заболевания различают:

•  острое (до 2 недель),
•  подострое (от 2 до 6 недель),
•  хроническое (свыше 6–8 недель).

Окончание заболевания может быть двояким:

1.  Критическим – резкое изменение течения заболевания (как правило, к лучшему). Например, при инфекционном заболевании может внезапно нормализоваться температура тела, что сопровождается усиленным потоотделением, слабостью и сонливостью (возможен коллапс – острая сосудистая недостаточность).
2.  Литическим – медленное исчезновение симптомов заболевания.

Возможно три исхода болезней:

а) полное выздоровление,

б) неполное выздоровление или переход в патологическое состояние,

в) смерть.

Выздоровление – один из исходов болезни, заключающийся в восстановлении нормальной жизнедеятельности организма после болезни. О выздоровлении судят по морфологическим, функциональным и социальным критериям. Ведущими являются функциональные и социальные критерии. Когда нет морфологического и функционального восстановления, то очень важна социальная реабилитация. Следует помнить о том, что выздоровление не является возвратом к исходному состоянию (аппендэктомия).

Полное выздоровление характеризуется практически полным восстановлением нарушенных во время болезни функций организма, приспособительных возможностей и трудоспособности.

Неполное выздоровление или переход в патологическое состояние – это исход патологического процесса или болезни, это устойчивый малодинамичный процесс. Неполное выздоровление характеризуется неполным восстановлением нарушенных во время болезни функций, с ограничением приспособительных возможностей организма и трудоспособности.

Смерть – это самый неблагоприятный исход заболевания. Она может быть естественной (физиологическая от дряхлости, старения) и преждевременной, которая может быть насильственной (убийство) и от заболевания. Кроме того, выделяют смерть мозговую (внезапная гибель головного мозга на фоне всех здоровых органов, поддерживаемых искусственной вентиляцией легких) и соматическую, наступающую в результате необратимого, несовместимого с жизнью поражения какого–либо органа, органов или систем. Она чаще встречается при хронических заболеваниях, когда одновременно, но медленно погибают кора головного мозга и внутренние органы.

Лекция 5. ТЕРМИНАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ РЕАНИМАЦИИ. ПОСТРЕАНИМАЦИОННЫЕ РАССТРОЙСТВА

5.1. Терминальные состояния, их характеристика

Прекращение жизненных функций происходит постепенно и динамичность этого процесса позволяет выделить несколько фаз, наблюдаемых при умирании организма: преагонию, агонию, клиническую и биологическую смерть.

Преагония, агония и клиническая смерть относятся к терминальным (конечным) состояниям. Характерной особенностью терминальных состояний является неспособность умирающего организма без помощи извне самостоятельно выйти из них. если даже этиологический фактор, их вызвавший. уже не действует (например, при потере 30% массы крови и остановке кровотечения организм выживает самостоятельно, а при потере 50% – гибнет даже, если и остановлено кровотечение).

Терминальное состояние – это обратимое угасание функций организма, предшествующее биологической смерти, когда комплекс защитно-компенсаторных механизмов оказывается недостаточным, чтобы устранить последствия действия патогенного фактора на организм.

Преагония (преагональное состояние) – терминальное состояние, предшествующее агонии, характеризующееся развитием торможения в высших отделах центральной нервной системы и проявляющееся сумеречным помрачением сознания, иногда с возбуждением бульбарных центров. Сознание, как правило, сохранено, хотя может быть затемнено, спутано; отмечается снижение рефлекторной деятельности, но глазные рефлексы живые. Артериальное давление снижено, пульс на периферических артериях очень слабого наполнения или совсем не определяется. Дыхание вследствие нарастающей циркуляторной гипоксии и накоплении углекислоты, стимулирующей дыхательный центр, резко учащается. Затем тахикардия и тахипноэ сменяются брадикардией и брадипноэ.

Прогрессирует угнетение сознания, электрической активности мозга и рефлекторной деятельности. Нарастает глубина гипоксии во всех органах и тканях, с чем и связан цианоз и бледность кожных покровов. Организм продолжает поддерживать энергетический обмен за счет реакций, идущих с потреблением кислорода – преобладает аэробный обмен. Указанные проявления напоминают симптомы шока III и IV степени.

Преагональное состояние заканчивается терминальной паузой (прекращение дыхания и резкое замедление сердечной деятельности вплоть до временной асистолии). Апноэ носит временный характер и может продолжаться от нескольких секунд до 3–4 минут. Полагают, что при нарастающей гипоксии головного мозга может резко усиливаться активность блуждающего нерва – отсюда апноэ. Терминальная пауза может и отсутствовать (при поражении электрическим током). Отчетливо выражена терминальная пауза при умирании от кровопотери и асфиксии. После терминальной паузы наступает агония.

Агония (agonia; греч. борьба) – терминальное состояние, предшествующее клинической смерти и характеризующееся глубоким нарушением функций высших отделов мозга, особенно коры полушарий большого мозга, с одновременным возбуждением продолговатого мозга. Развивается после терминальной паузы. Сознание отсутствует (иногда кратковременно проясняется), исчезают глазные рефлексы и реакция на внешние раздражители. Происходит расслабление сфинктеров, наблюдается непроизвольное выделение кала и мочи.

Главным признаком агонии служит появление после терминальной паузы первого самостоятельного вдоха. Дыхание вначале слабое, затем усиливается по глубине и достигнув максимума, постепенно вновь ослабевает и прекращается совсем. В дыхании участвует вспомогательная мускулатура –мышцы шеи и лица, т.е. появляется "гаспинг" – дыхание (англ. gasping – конвульсивный, спазматический). "Гаспинг" – дыхание –это патологическое дыхание, характеризующееся редкими,

короткими и глубокими судорожными дыхательными движениями. Последние агональные вдохи напоминают акт глотания. Агональное дыхание неэффективно – альвеолярная вентиляция при нем не превышает 20% должного значения.

Подобная закономерность отмечается как в отношении сердечной деятельности, так и параметров гемодинамики – т.е. после брадикардии и даже временной асистолии и значительного снижения артериального давления на фоне развивающейся агонии оно вновь несколько повышается (до 30–40 мм рт. ст.) вследствие возобновления и усиления сердечных сокращений. Однако, эти проявления усиления жизнедеятельности организма часто оказываются кратковременными и быстро угасают. В некоторых случаях подобные "вспышки" усиления жизнедеятельности могут неоднократно повторяться, а период агонии растягиваться на продолжительное время (до нескольких часов).

В тех случаях, когда терминальная пауза отсутствует, ритмическое дыхание преагонального периода постепенно переходит в агональное. Появление агонального дыхания –свидетельство выраженной гипоксии головного мозга и связано с выпадением тормозящего влияния коры на подкорковые центры, межуточный и стволовой отделы мозга. Эти отделы растормаживаются, что и приводит к временной активации жизненно важных функций.

Во время агонии резко изменяется обмен веществ, процессы катаболизма преобладают над синтезом, уменьшается количество гликогена в органах и тканях, резко усиливается гликолиз и повышается содержание молочной кислоты в органах и тканях, резко усилен распад макроэргических фосфатов и повышен уровень неорганического фосфата. Со стороны органов чувств раньше всего угасает обоняние, затем вкус и зрение. Снижается температура тела – гипотермия.

Агония как реакция умирающего организма носит компенсаторный характер и направлена на поддержание жизни, но бесконечно она не может продолжаться. На последних этапах агонии развивается парез сосудов, артериальное давление снижается почти до нуля, тоны сердца глухие или не прослушиваются. Определяется только каротидный пульс. Характерен вид больного: "лицо Гиппократа" – "ввалившиеся глаза и щеки", заостренный нос, серо–землистый цвет лица, помутнение роговицы, расширение зрачка. Затем агония переходит в клиническую смерть.

Клиническая смерть (mors clinicalis) – терминальное состояние, наступающее после прекращения сердечной деятельности и дыхания и продолжающееся до наступления необратимых изменений в высших отделах центральной нервной системы. Во время клинической смерти внешние признаки жизни (сознание, рефлексы, дыхание, сердечные сокращения) отсутствуют, но организм как целое еще не умер, в его тканях сохраняются энергетические субстраты и продолжаются метаболические процессы, поэтому при определенных воздействиях (речь идет о реанимационных пособиях) можно восстановить как исходный уровень, так и направленность метаболических процессов, а значит восстановить все функции организма.

Продолжительность клинической смерти определяется временем, которое переживает кора головного мозга при прекращении кровообращения и дыхания. Умеренная деструкция нейронов, синапсов начинается с момента клинической смерти, но даже спустя еще 5–6 мин клинической смерти эти повреждения остаются обратимыми. Это объясняется высокой пластичностью ЦНС – функции погибших клеток берут на себя другие клетки, сохранившие жизнеспособность.

Мировая клиническая практика свидетельствует о том, что в обычных условиях продолжительность клинической смерти у человека не превышает 3–4 мин, максимум – 5–6 мин. У животных она иногда доходит до 10–12 мин. Длительность клинической смерти в каждом конкретном случае зависит от ряда условий: продолжительности умирания, возраста, температуры окружающей среды, видовых особенностей организма, степени активности процессов возбуждения во время умирания.

Например, удлинение преагонального периода и агонии при тяжелой и длительной гипотензии делает оживление практически невозможным даже через несколько секунд после прекращения сердечной деятельности. Это связано с максимальным использованием энергетических ресурсов и выраженными структурными нарушениями в ходе развития гипотензии.

Иная картина наблюдается при быстром умирании (электротравма, утопление, асфиксия, острая кровопотеря), особенно в условиях гипотермии, поскольку в органах и тканях не успевают развиться тяжелые необратимые изменения и продолжительность клинической смерти удлиняется.

Пожилые люди, пациенты с хронически текущими заболеваниями переживают клиническую смерть меньшей продолжительности, чем молодые, здоровые лица. На продолжительность клинической смерти влияют методы реанимации. Использование аппарата искусственного кровообращения позволяет оживлять организм и восстанавливать функции ЦНС и после 20 минут клинической смерти.

В процессе умирания и клинической смерти выявляются следующие изменения в организме:

1.  Остановка дыхания, вследствие чего прекращается оксигенация крови, развивается гипоксемия и гиперкапния.
2.  Асистолия или фибрилляция сердца.
3.  Нарушение метаболизма, кислотно-основного состояния, накопление в тканях и крови недоокисленных продуктов и углекислоты с развитием газового и негазового ацидоза.
4.  Прекращается деятельность ЦНС. Это происходит через стадию возбуждения, затем сознание угнетается, развивается глубокая кома, исчезают рефлексы и биоэлектрическая активность мозга.
5.  Угасают функции всех внутренних органов.

5.2. Биологическая смерть

Биологическая смерть – необратимое прекращение жизнедеятельности организма, являющееся неизбежной заключительной стадией его индивидуального существования. Трудами профессора Томского университета А.А.Кулябко (1866–1930) показана возможность восстановления функций отдельных органов (сердца, например) после смерти организма как единого целого. К абсолютным признакам биологической смерти относятся:

1.  Трупное охлаждение – процесс понижения температуры трупа до уровня температуры окружающей среды.
2.  Появление на коже трупных пятен. Они образуются в результате посмертного стекания крови в нижележащие отделы, переполнения и расширения сосудов кожи и пропитывания кровью окружающих сосуды тканей.
3.  Трупное окоченение – процесс посмертного уплотнения скелетных мышц и гладкой мускулатуры внутренних органов.
4.  Трупное разложение – процесс разрушения органов и тканей трупа под действием собственных протеолитических ферментов и ферментов, вырабатываемых микроорганизмами.

Определить точно время перехода клинической смерти в биологическую очень трудно, однако это очень важно, поскольку связано с необходимостью проведения реанимационных мероприятий или их ненадобностью.

5.3. Патофизиологические основы реанимации

Стремление возвратить жизнь умирающему, воскресить, оживить умершего человека столь же старо, как и само человечество. Сохранившиеся материалы свидетельствуют о таких попытках оживления. Так, в Библии имеется описание того, как пророк Елисей приложил свой рот ко рту умершего отрока и вдувал в него воздух, согревая умершего теплом своего тела. После семикратного вдувания воздуха мальчик зевнул, к нему вернулась жизнь и он открыл глаза (речь идет об одном из старейших описаний оживления с помощью дыхания "рот в рот").

Древние индейцы вдували в желудочно-кишечный тракт табачный дым, рассчитывая пробудить жизненные силы в усопшем организме. Древние греки обкладывали умершего горячими хлебными корками и золой, прижигали пятки каленым железом, вырывали зуб и т.д. Среди скотоводческих народов существовал обычай – в случае внезапной смерти класть тело усопшего поперек лошади и скакать, чтобы протрясти тело и оживить усопшего. Словом, характер и содержание применявшихся методов оживления основывались на уровне существовавших медицинских знаний.

С открытием системы кровообращения появились первые попытки восстановления работы сердца. Гарвей первым попытался привести в движение остановившееся сердце птицы, сжимая его пальцами после вскрытия грудной клетки. В 1887 г. И.П.Павлов и доктор Чистович наблюдали работу извлеченного сердца из тела млекопитающего и убедились, что сердце может еще долго работать после того, как умер организм.

В 1902 г. профессор А.А.Кулябко оживил и заставил работать изолированное сердце ребенка, умершего накануне от пневмонии. Появились публикации о возможности восстановления функций не только сердца, но и других органов. В 1908 г. А.А.Кулябко оживил изолированную голову собаки посредством введения в сосуды головного мозга солевых растворов.

В 1913 г. была опубликована статья русского врача Ф.А.Андреева "Опыт восстановления деятельности сердца, дыхания и функций ЦНС", в которой он предлагал использовать внутриартериальное введение солевых растворов в комплексе с другими мероприятиями. Однако наука об оживлении организма и нормализации нарушенных функций (реаниматология) в том понимании, в котором она существует в настоящее время, появилась лишь в 30–40-е годы XX в, когда И.Р.Петров, В.А.Неговский, Н.Л.Гурвич начали систематическое изучение процессов умирания и предложили эффективные методы оживления.

Комплекс мероприятий по оживлению, разработанный В.А.Неговским и его сотрудниками, позволяет получить полное и длительное восстановление жизненных функций организма, когда реанимационные пособия начинают оказываться не позднее 4–5 минут с момента клинической смерти. Этот комплекс реанимационных пособий включает искусственную вентиляцию легких в сочетании с внутриартериальным нагнетанием крови с адреналином по направлению к сердцу, массаж сердца и при необходимости его электрическую дефибрилляцию. Вначале он был апробирован на собаках, а в дальнейшем использован при оживлении бойцов в годы Великой отечественной войны. За эти разработки академик В.А.Неговский был дважды удостоен Государственной премии СССР (в 1952 и 1970г.).

Сущность и техника реанимационных пособий. Мероприятия по оживлению должны быть начаты немедленно, помня о том, что кора головного мозга в условиях нормотермии может перенести клиническую смерть не более 5–6 мин.

1.  Пострадавшего укладывают на жесткую поверхность, одежду расстегивают (разрезают) и снимают.
2.  На область нижней трети грудины производят ритмическое нажатие двумя наложенными друг на друга ладонями в ритме 40–60 в мин. Эти нажатия должны быть толчкообразными –сдавливать грудную клетку нужно не столько за счет силы рук, сколько за счет тяжести туловища. При закрытом массаже грудная клетка должна уплощаться на 5–7 см; продолжительность толчка 0,7–0,8 секунды. При каждом надавливании на грудину происходит сжатие сердца между грудиной и позвоночником, что приводит к изгнанию крови в аорту и легочную артерию. Таким образом можно длительно поддерживать рециркуляцию крови, достаточную для сохранения жизнеспособности организма, если при этом удается поддерживать артериальное давление на уровне не менее 70 мм рт.ст. В США удалось спасти ребенка, которому родители в течение часа проводили на гладильной доске искусственный массаж сердца и дыхание. Механическое сжатие сердца способствует оживлению самого сердца и оно начинает самостоятельно сокращаться.

Если непрямой массаж сердца неэффективен, то переходят к прямому, который требует вскрытия грудной клетки, поэтому его проводят врачи–специалисты в хорошо оборудованных операционных, где имеются аппараты искусственной вентиляции легких, дефибрилляторы и т.п.

3. Существенным компонентом реанимации является внутриартериальное центрипетальное (по направлению к сердцу) нагнетание крови с глюкозой и адреналином, перекисью водорода и витаминами. Это обеспечивает раздражение ангиорецепторов и рефлекторно способствует восстановлению сердечных сокращений. Кроме того, восстанавливается коронарный кровоток и поступление питательных веществ к миокарду, что также способствует восстановлению сократимости сердца. Как только сердце запущено, внутриартериальное нагнетание крови прекращается. При необходимости довосполнить объем крови с целью ликвидации дефицита ОЦК кровь вводят внутривенно.

4. В случае развития фибрилляции проводят электрическую дефибрилляцию путем пропускания в течение 0,01 сек электрического тока напряжением от 2 до 7 тысяч вольт (по существу это разряд конденсатора, между пластинами которого находится пациент), что синхронизирует мышечные сокращения, устраняя фибрилляцию.

5. Все перечисленные мероприятия должны сочетаться с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) "рот в рот" или "рот в нос", что дает поступление кислорода, а растяжение легочной ткани рефлекторно способствует восстановлению активности дыхательного центра. С этой целью голову пострадавшего максимально запрокидывают, оказывающий помощь реаниматор одной рукой открывает рот, а другой зажимает нос пострадавшему. Затем, прижав свои губы к губам больного, производит резкий вдох в него до тех пор, пока грудная клетка пострадавшего не начнет подниматься, и отводит голову в сторону. У пострадавшего происходит выдох. Эту процедуру повторяют с частотой примерно 20 раз в минуту.

Если челюсти крепко сжаты, используют дыхание "рот в нос", закрывая рот пострадавшего. Из гигиенических соображений искусственное дыхание проводят через марлю или носовой платок. Могут быть использованы и воздуховоды. Выдох осуществляют в момент прекращения надавливания на грудину. Обычно один вдох проводится после 5–6 надавливаний на грудину. Проведение искусственного массажа сердца в сочетании с искусственной вентиляцией легких требует, кроме высокого профессионализма, больших физических затрат – усилия реаниматолога находятся на пределе допустимых.

Критерии эффективности реанимации:

1.  Появление пульса на сонных и лучевых артериях.
2.  Уменьшение степени цианоза.
3.  Сужение до того расширенных зрачков.
4.  Повышение артериального давления до 60–70 мм рт. ст. и выше.

Как длительно следует проводить реанимацию? В литературе описаны случаи успешного оживления организма после 3–8 часов непрерывного массажа сердца и искусственного дыхания. Дополнительно могут быть рекомендованы средства, подавляющие гиперметаболизм, вызванный гиперкатехоламинемией; антиоксиданты, предотвращающие деструкцию продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ) мембран;

уменьшение внутри– и внеклеточного отека мозга и снижение внутричерепного давления. Следует предотвращать и подавлять судорожную активность, осуществлять фармакологическую деафферентацию мозга, создающую минимальные нагрузки на мозг.

П.Сафар (США) рекомендует применять в больших дозах барбитураты (90–120 мг/кг) для уменьшения объема повреждения мозга и степени неврологического дефицита, однако его выраженное гепатотоксическое действие существенно ограничивает его применение при терминальных состояниях.

5.4. Постреанимационные расстройства и социально–деонтологические аспекты реанимации

Клинико-экспериментальными исследованиями установлено, что восстановление работы сердца и дыхания, функций ЦНС в ближайшем постреанимационном периоде еще не гарантирует стабильность функционирования этих органов и систем в более поздние сроки после оживления. Довольно часто развиваются отсроченные нарушения функций вплоть до гибели организма. Анализ постреанимационных нарушений позволяет выделить две разновидности патологии оживленного организма:

1. Патология, связанная с ошибками и несовершенством самого реанимационного вмешательства: переломы ребер при массаже сердца, что влияет на механику дыхания и может привести к дыхательной недостаточности; инъекционные повреждения проводниковой системы сердца, травмы трахеи и гортани при интубации, баротравма легких в ходе ИВЛ при чрезмерно высоком давлении; тромбоэмболические и септические осложнения при катетеризации сосудов; осложнения при неправильном проведении гемотрансфузий; разрывы печени.

2. Группа расстройств, не зависящих от компетенции и мастерства реаниматолога, а являющихся вполне закономерными. Многие из таких нарушений формируются только в постреанимационном периоде, а затем прогрессируют.

В постреанимационном периоде выявляются:

•  нарушение системной и периферической гемодинамики, нарушение гемостаза, грубые расстройства всех видов обмена веществ;
•  нарушение газообменной функции органов дыхания;
•  недостаточность функций печени и почек;
•  нарушение функций головного мозга (энцефалопатии).

Этот закономерно возникающий комплекс сложных изменений, часто склонный к прогрессированию, развивающийся во всех системах, органах и тканях, получил название постреанимационная болезнь. Этиологией постреанимационной болезни является сочетание глубоких ишемических изменений в органах и тканях с реанимационными и реоксигенационными повреждениями. Этиология постреанимационной болезни в известной мере ятрогенна, но не в традиционном понимании – как проявление неадекватных действий врача – а только в смысле связи с врачебным воздействием.

Патогенез постреанимационной болезни. Современные представления о патогенезе трудно пока представить во всех деталях. Ведущие патогенетические факторы постреанимационной болезни (гипоксия, гиперкатехоламинемия, реоксигенация, ацидоз, активация процессов ПОЛ, дефицит ОЦК, нарушение реологических свойств и всех видов обмена веществ, нарушение микроциркуляции и т.д.) принято анализировать в зависимости от сроков постреанимационного периода. Выделяют несколько периодов в течении постреанимационной болезни:

I период – ранний постреанимационный период (в эксперименте он охватывает первые 6–8 часов; в клинике – 10–12 часов). Он характеризуется быстрой динамикой восстановления функций жизненно важных органов и систем, но нестабильностью многих функций организма. В этот период восстанавливается работа сердца, возобновляется кровообращение, появляется дыхание, ЭЭГ; причем сердечный выброс вначале возрастает, а затем снижается, развивается гиповолемия, растет общее сопротивление периферических сосудов, нестабильность артериального давления.

Для этого периода характерны нарушения регионарного кровообращения и микроциркуляции в виде шунтирования кровотока, повышения вязкости крови, централизации кровообращения на фоне гипоперфузии периферических тканей. Нарастает гиперметаболизм и потребление кислорода жизненно важными органами. При этом даже временно усиливающийся объемный кровоток не способен удовлетворить их метаболические потребности, поэтому кислородная задолженность организма сохраняется, хотя оксигенация крови в легких в этот период еще не страдает.

Вследствие продолжающейся гипоксии возрастает накопление недоокисленных продуктов обмена, что углубляет метаболический ацидоз, который далее переходит в дыхательный алкалоз. Кроме этих нарушений, отчетливо выявляется гиперферментемия (признак генерализованной мембрано–деструкции, обусловленной чрезмерной активацией свободно–радикальных процессов), дисбаланс гормонов, гиперкатехоламинемия, эндотоксемия, выраженные нарушения в системе PACK (кровоточивость, микротромбоз), нарушение баланса воды и электролитов.

Смерть в этот период может наступить от повторных нарушений кровообращения, повторной остановки сердца, коагулопатических кровотечений, отека легких и головного мозга. При соответствующем лечении и отсутствии необратимых нарушений в органах и тканях первый период переходит во второй.

II период – период временной и относительной стабилизации основных функций организма и улучшения общего состояния больного. Он длится несколько часов. Больной приходит в сознание, его состояние улучшается независимо от прогноза. Отмечается временная стабилизация основных функций, о чем свидетельствует стабильный уровень артериального давления, возросший сердечный выброс, повышенная функция почек. Наблюдается улучшение регионарного кровообращения, однако расстройства микроциркуляции полностью не ликвидируются. Сохраняются метаболические нарушения (гипокалиемия, замедление фибринолиза, усиление липолиза, тенденция к гиперкоагуляции), дефицит объема циркулирующей крови и распространенные нарушения КОС. При любом варианте (благоприятном или неблагоприятном) течения постреанимационного периода II период переходит в III.

III период – стадия повторного ухудшения состояния. Он начинается с конца первых–начала вторых суток. К циркуля–торной и анемической гипоксии присоединяется легочная (дыхательная), которая во многом обусловлена нарастанием микротромбоза легочных сосудов за счет нарушения агрегатного состояния крови и вымывания микротромбов и жировых эмболов из большого круга кровообращения и 3–4–кратного нарастания шунтирования в малом круге кровообращения, что приводит к резкому снижению парциального давления кислорода в артериальной крови. Клинически это Проявляется одышкой. Отмечается стойкая и прогрессирующая артериальная гипоксемия. Появляются рентгенологические признаки "шокового" легкого, нарастает легочная гипертензия вследствие повышенного образования тромбоксана. Наблюдается повторное развитие гиповолемии, ухудшение периферического кровообращения, олигурия, метаболический ацидоз, нарастание катаболических процессов, развитие выраженной гиперкоагуляции и замедление фибринолиза. Критической выраженности достигают повреждения паренхиматозных органов. Однако у многих больных обратимость указанных изменений еще возможна (при благоприятном течении восстановительного периода). При неблагоприятном течении постреанимационного периода в эту стадию формируются различные осложнения – шоковая почка, шоковые легкие, которые становятся главной причиной летальности в эти сроки после оживления.

IV период – стадия завершения (2–3 суток после оживления). В этот период возможно как улучшение состояния с последующим выздоровлением, так и углубление функционально–метаболических расстройств и структурных нарушений, возникших в III период. Появляются гнойно–септические осложнения на фоне иммунодепрессии, повторно нарастают нарушения периферического кровообращения, снижается кислородная емкость крови за счет углубляющейся анемии, усиливается выведение калия с мочой (следствие гипоксического повреждения клеток). Обычно развивается полная несостоятельность самостоятельного дыхания, возникает или углубляется коматозное состояние.

В случае благоприятного течения восстановительного периода последствия перенесенного терминального состояния могут отмечаться еще длительное время (аутоиммунное повреждение головного мозга, энцефалопатия и т.п.), поэтому больной должен в течение года и более находиться под наблюдением врача.

Реаниматологи должны помнить о том, что на исход реанимации существенное влияние оказывает уровень перфузии в период реанимации. Чрезмерно высокий уровень артериального давления приводит к усиленной транссудации, экстравазации жидкости, что грозит возможностью развития отека головного мозга и легких. Слишком низкий уровень артериального давления (ниже 100 мм рт. ст.) задерживает динамику восстановления и нормализации метаболических процессов.

Следует длительное время поддерживать ИВЛ, так как в раннем периоде оживления много энергии уходит на работу дыхательных мышц. После восстановления кровообращения рекомендуется проводить рН–нормализующую терапию (гидрокарбонат натрия), использовать антикоагулянты и препараты, улучшающие реологические свойства крови, что подтверждено экспериментальными исследованиями.

Для уменьшения повреждения головного мозга гипоксией, ишемией, реоксигенацией и ацидозом используется краниоцеребральная гипотермия (снижение температуры до 30–32°С в наружном слуховом проходе), которую прекращают после появления признаков стойкой положительной неврологической и электроэнцефалографической динамики (но не менее 2–3 суток).

Во время реанимации и в комплексной интенсивной терапии в постреанимационном периоде используют глюкокортикоиды, антигипоксанты, антиоксиданты, блокаторы бета–рецепторов, антагонисты ионов кальция, средства детоксикационной терапии (плазмаферез, обменное переливание крови и др.), ксеноселезенку.

Первостепенной задачей используемых средств (как и реанимационных пособий) является защита нейронов коры головного мозга от действия патогенных факторов, способных углублять постреанимационные его повреждения. Мозг является органом сознания, мышления, адаптации организма и поэтому гибель мозга или его отделов ведет к уничтожению личности, к психоневрологической инвалидизации, к невозможности независимого существования. Центральная нервная система координирует деятельность всех внутренних органов и систем, поэтому ее нарушение влечет за собой грубые расстройства со стороны всех систем жизнеобеспечения. Постреанимационные повреждения мозга зависят от:

•  гипоксии, действующей при умирании и после оживления;
•  группы постреанимационных внутримозговых патогенетических факторов (феномен невосстановленного кровотока);
•  группы постреанимационных внемозговых факторов, связанных с первичными гипоксическими изменениями во внутренних органах: воздействие продуктов активации свободно–радикальных процессов, эндотоксинов и др.

Особую значимость в работе реаниматолога приобретает прогнозирование результатов реанимационного вмешательства. Оказалось, что восстановление дыхания и сердца может произойти и в тех случаях, когда мозг будет практически мертв и врач будет иметь дело в данном случае с трупом. Проблема необходимости продолжения реанимации и прогнозирование исхода предусматривает решение целого комплекса медицинских, этических, правовых и экономических вопросов. Например, стоимость поддержания жизни одного больного с полной декортикацией оценивается в 25–30 тысяч долларов в год (по данным США).

Если у больного поврежден головной мозг, то врач должен ответить на вопрос, насколько это повреждение совместимо с жизнью. Если череп не поврежден, прогноз определяется длительностью клинической смерти: 4 мин – прогноз относительно благоприятный; 5–10 мин – сомнительный; 20–22 – крайне сомнительный; более 22 мин – абсолютно безнадежен, если человек в момент остановки сердца находился в условиях нормотермии.

Когда длительность остановки кровообращения и тяжесть предшествующей ишемии неизвестны, то прогнозируют по динамике восстановления функций мозга: обращают внимание на время восстановления самостоятельного дыхания, стволовых рефлексов, время скрытого восстановления ЭЭГ, время появления непрерывной электрической активности, время выхода из комы и др. Например, кома в течение часа при отсутствии стволовых и двигательных реакций на болевое раздражение является свидетельством неизбежной гибели или тяжелой необратимой неврологической недостаточности.

Обычно функции мозга при благоприятном течении постреанимационного периода восстанавливаются в пределах первых 20 мин, если в пределах 50 мин – отмечается лишь частичное неврологическое восстановление. Устойчивое отсутствие всякой электрической активности на ЭЭГ в течение более 3 час после оживления делает прогноз в отношении ЦНС безнадежным. В случае применения некоторых медикаментов (ГОМК, барбитураты) этот показатель (время восстановления ЭЭГ) увеличивает прогностическую ценность.

Оценивая прогноз полноты восстановления функций мозга, следует предвидеть возможность двух неблагоприятных ситуаций:

1.  Стойкая декортикация при сохранении вегетативных функций – дыхание и сердцебиения поддерживаются функционированием подкорково-стволовых или только стволовых структур мозга.
2.  Смерть мозга (тотальная его гибель) вследствие повреждения всех его уровней.

В первом случае несмотря на необратимые повреждения высших отделов мозга больной является живым существом со всеми вытекающими отсюда последствиями, которые касаются его прав и обязанностей, отношения к нему лечащих врачей. Считать таких людей умершими нельзя и меры по поддержанию их жизни должны продолжаться достаточно долго.

Во втором случае реанимационными мероприятиями поддерживается только видимость жизни. На самом деле человек находится в состоянии необратимой мозговой смерти, так как мозг мертв и всякое лечение теряет смысл. Смерть мозга несомненна при:

•  полном отсутствии его спонтанной и вызванной электрической активности,
•  полном отсутствии сознания и самостоятельного дыхания,
•  исчезновении или невосстановлении всех рефлексов,
•  атонии мышц,
•  неспособности к терморегуляции.

Если эти признаки удерживаются в течение 12–24 часов, то смерть мозга можно считать установленной и тогда реанимационные мероприятия могут быть прекращены. Указанные критерии правомерны при наличии трех условий: нет отравления; не применялся наркоз и гипотермия; не было тяжелых первичных метаболических расстройств.

Вопрос о прекращении реанимационных мероприятий сопряжен с решением не только морально–этических, но и правовых моментов. Кто и как может решать вопрос о прекращении реанимации, о возможности изъятия и использования органов таких людей в целях трансплантации?

Решение о наступлении смерти (ее форме) принимается специальной комиссией врачей, в состав которой должны обязательно входить невропатолог, токсиколог и специалист по ЭЭГ (нейрофизиолог) и не должен входить врач–трансплантолог.

В нашей стране также принята официальная инструкция о смерти мозга. Однако, вопросы изъятия органов для трансплантации оговариваются в другом документе – Инструкции о разрешении на изъятие органов для пересадки, принятой МЗ СССР в 1986 году.

Основатель реаниматологии академик РАМН В.А.Неговский считает, что "отношение к больным, у которых в результате перенесенной остановки сердца и оживления развилась не смерть головного мозга, а декортикация, превратившая их в тяжелых неизлечимых инвалидов, должно характеризоваться предельной гуманностью. Эта гуманность должна определяться не только сочувствием к страданиям их самих и их близких, но ясным сознанием того, что во многих случаях их состояние является результатом врачебного неумения или несовершенства наших современных знаний ".

Лекция 6. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ

6.1. Наследственные болезни человека: общая характеристика, классификация. Врожденные заболевания, фенокопии

Наследственные болезни человека изучает медицинская генетика – раздел фундаментальной генетики. Генетика (греч. – genetikos – относящийся к рождению, происхождению) – наука, изучающая закономерности наследственности и изменчивости организмов вообще. Медицинская генетика – это раздел генетики человека, изучающий наследственно обусловленные морфологические и функциональные нарушения в онтогенезе человека, закономерности их наследования, фенотипической реализации и распространения, а также разрабатывающей методы диагностики, профилактики и лечения этих нарушений.

Термин "наследственные болезни" иногда отождествляют с термином "врожденные болезни". Под врожденными болезнями понимают такие состояния, которые существуют уже при рождении ребенка. Врожденные болезни могут быть обусловлены наследственными и ненаследственными факторами. К ним относятся врожденные пороки развития ненаследственной природы, которые являются фенокопиями наследственных пороков развития. В то же время не все наследственные болезни являются врожденными – очень многие заболевания проявляются в значительно более позднем возрасте.

Фенокопия – ненаследственное изменение каких–либо признаков организма под влиянием окружающей среды, копирующее фенотипическое проявление мутаций, отсутствующих в генотипе данной особи. Например:

1.  Врожденные инфекции (токсоплазмоз, краснуха, сифилис и др.) могут индуцировать фенокопии патологических мутаций у нескольких сибсов (сибсы – это дети одной родительской пары: братья и сестры) и вызывать тем самым подозрение на наследственное заболевание.
2.  Фенокопии, вызываемые внешними факторами химической и физической природы, могут с определенной частотой встречаться не только у пробанда, но и его сибсов, если факторы продолжают действовать и после рождения больного ребенка.

Термин "семейные болезни" не является синонимом "наследственных". Семейные болезни могут быть наследственными и ненаследственными. Этот термин свидетельствует лишь о том, что заболевания встречаются среди членов одной семьи. Семейное заболевание может быть обусловлено одинаковым вредным фактором, который действует в семье: плохая освещенность, сырая квартира, профессиональная вредность и т.д.

Наследственные болезни – это болезни, этиологическим фактором которых являются мутации (генные, хромосомные или геномные). С одной стороны, большинство мутаций увеличивает полиморфизм человеческих популяций (групп крови, цвет волос, форма носа и т.д.), а с другой – мутации затрагивают жизненно важные функции и тогда развивается болезнь.

Несмотря на то, что нет резких переходов от болезней, обусловленных внешними факторами, к наследственным болезням, с генетической точки зрения все болезни в зависимости от относительной значимости наследственных и средовых факторов в их развитии академик РАМН Н.П.Бочков (1978) делит на 4 группы:

1.  Наследственные болезни. Проявление патогенного действия мутации как этиологического фактора практически не зависит от внешней среды. Она может менять лишь выраженность симптомов болезни. Определяющую роль здесь играет наследственность. К заболеваниям этой группы относятся все хромосомные и генные наследственные болезни с полным проявлением: болезнь Дауна, гемофилия, фенилкетонурия, ахондроплазия и др. Болезнь может проявляться в любом возрасте и совсем не обязательно в детском (например, хорея Гентингтона развивается после 40 лет).
2.  Болезни с наследственным предрасположением. Для этих болезней наследственность является этиологическим фактором, но для пенетрантности мутированных генов необходимо соответствующее состояние организма, обусловленное вредным влиянием среды (подагра, некоторые формы сахарного диабета – их проявление зависит от неумеренного питания). Такие заболевания обычно проявляются с возрастом при действии внешних факторов: переутомление, переедание, охлаждение и т.д.
3.  В этой группе заболеваний этиологическими факторами являются влияния среды, однако частота возникновения и тяжесть течения болезней существенно зависит от наследственного предрасположения. К этой группе можно отнести атеросклероз, гипертоническую болезнь, туберкулез, экзему, язвенную болезнь. Они возникают под действием внешних факторов (иногда даже не одного, а сочетания многих факторов – это мультифакториальные заболевания), но гораздо чаще у лиц с наследственным предрасположением. Подобно болезням 2–ой группы, они относятся к болезням с наследственным предрасположением, и между ними нет резкой границы.
4.  В происхождении болезней этой группы наследственность не играет никакой роли. Этиологическими факторами являются только внешние (средовые) факторы. Сюда относится большинство травм, инфекционных заболеваний, ожоги и т.д. Генетические факторы могут влиять только на течение патологических процессов (выздоровление, восстановительные процессы, компенсация нарушенных функций).

Такая ранжировка болезней на группы в некоторой степени условна, но она помогает оценить соотносительное значение наследственности и среды в развитии болезней человека. Болезни 2-ой и 3-ей группы могут быть объединены в одну – это болезни с наследственным предрасположением.

Наследственные болезни составляют значительную часть в структуре общей патологии человека. Их известно уже более 2000 и этот список постоянно пополняется новыми формами. Они оказывают значительное влияние на заболеваемость и смертность. 40% детской смертности частично или полностью обусловлено наследственной патологией, не менее 40% спонтанных абортов связано с хромосомными нарушениями.

10,5% населения страдает наследственными заболеваниями или болезнями с наследственным предрасположением. 5% новорожденных имеют те или иные наследственные дефекты. Более того, в детских стационарах около 30% коек занято пациентами с наследственными болезнями. Кроме того, генетические факторы играют существенную роль в мертворождаемости, бесплодии, спонтанных абортах.

Большинство наследственных болезней имеет тяжелое хроническое течение. На обслуживание больных, страдающих наследственными заболеваниями, государство расходует огромные средства, а если учесть еще и большой моральный ущерб, причиняемый больными с наследственной патологией семье и обществу, то становится очевидной необходимость организованной борьбы с распространением наследственных болезней, и, в первую очередь, работы по их профилактике.

Большинство генных мутаций, а тем более хромосомные и геномные, вызывают генерализованное повреждение тканей или захватывают несколько органов. Вот почему многие наследственные болезни проявляются в виде синдромов и встречаются в практике врача любой специальности: педиатра, акушера–гинеколога, невропатолога, стоматолога, хирурга, гематолога, эндокринолога и др.

Наследственные болезни классифицируются с клинической и генетической точек зрения. В основу клинической классификации положен системный и органный принцип, так как по этиологии все наследственные болезни едины (в их основе лежит мутация):

1.  Болезни обмена – фенилкетонурия, галактоземия, подагра, гликогенозы,гомоцистинурия, порфирии и т.д.
2.  Болезни соединительной ткани – синдром Марфана, хондродистрофии, ахондроплазии и др.
3.  Болезни крови – гемоглобинопатии, мембранопатии, энзимопатии и др.
4.  Психические заболевания – шизофрения, маниакально–депрессивный психоз и др.
5.  Болезни желудочно-кишечного тракта – целиакия, пептическая язва, наследственные гипербилирубинемии и др.
6.  Болезни почек – наследственный нефрит, цистинурия, цистиноз, поликистоз почек, туберозный склероз и др.

Естественно, что эта классификация условна. Например, нейрофиброматоз (доминантная мутация) встречается в нейрохирургических клиниках (опухоль мозга у больных) и в дерматологических (у больных первоначально появляются желтоватые обширные пятна и узелки на коже). Больные эпилепсией являются пациентами и невропатологов, и психиатров.

С генетической точки зрения наследственные болезни классифицируются как и мутации, поскольку они являются этиологическим фактором болезней.

В зависимости от уровня организации (объема повреждения) наследственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации, а в этой связи наследственные болезни делятся на 2 большие группы:

1.  Генные – заболевания, вызываемые генными мутациями, которые передаются из поколения в поколение.
2.  Хромосомные – заболевания, вызываемые хромосомными и геномными мутациями.

В зависимости от генетического подхода наследственные болезни делятся на много групп:

1.  По количеству вовлеченных локусов наследственные болезни могут быть:

а) моногенными (мутирован один ген) – фенилкетонурия, муковисцидоз, гемофилия, недостаточность Г–6–ФДГ и др.;

б) полигенные – это болезни с наследственным предрасположением (гипертоническая болезнь, атеросклероз, сахарный диабет и др.). Полигенные заболевания выделяются в отдельную группу из–за сложного характера наследования болезни и влияния среды на реализацию предрасположения.

1.  Генные мутации могут возникать в структурных и регуляторных генах. Основная масса наследственных заболеваний обусловлена, очевидно, мутациями в структурных генах. Хорошо изученных примеров наследственных болезней, обусловленных мутациями в регуляторных генах, пока нет – даже при гемоглобинопатиях, болезнях обмена веществ, дефиците Ig А речь идет только о предположении мутации регуляторного гена и поисках строгих доказательств.
2.  По характеру наследования моногенные болезни делятся на:

а) аутосомно-доминантные, в основе которых лежит нарушение синтеза структурных белков или белков, выполняющих специфические функции. Действие мутантного гена проявляется почти в 100%. Вероятность развития болезни в потомстве составляет 50%. Один из родителей больного ребенка (мальчика или девочки) обязательно болен. По этому типу наследуются синдактилия, полидактилия, синдром Марфана, талассемия, геморрагическая телеангиэктазия, нейрофиброматоз, эллиптоцитоз и др.;

б) аутосомно-рецессивные. При этом типе наследования мутантный ген проявляется только в гомозиготном состоянии. Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой. Вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Родители могут быть фенотипически здоровыми, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена. По этому типу наследуются фенилкетонурия, алкаптонурия, альбинизм и другие энзимопатии, дефект твердого неба и верхней губы ("волчья пасть" и "заячья губа"), миоклоническая эпилепсия и др.;

в) рецессивное наследование, сцепленное с Х–хромосомой. Действие мутантного гена проявляется только при XY–наборе половых хромосом, т.е. у мальчиков. Вероятность рождения больного мальчика у матери–носительницы мутантного гена – 50%. Девочки практически здоровы, но половина из них является носительницами мутантного гена (кондукторами). Родители здоровы. Больной отец не передает болезнь сыновьям (от деда к внуку через мать–кондуктора). По этому типу наследуются гемофилия, миопатия, мышечная дистрофия Дюшенна, подагра и Др.;

г) доминантное наследование, сцепленное с Х–хромосомой. Действие доминантного мутантного гена проявляется в любом наборе половых хромосом: XX, XY, ХО и т.д. Проявление заболевания не зависит от пола, но более тяжело протекает у мальчиков. Среди детей больного мужчины в случае такого типа наследования все сыновья здоровы, а все дочери больны. Больные женщины передают измененный ген половине сыновей и дочерей. Данный тип наследования прослеживается при фосфат–диабете – наследственном заболевании, при котором нарушена реабсорбция фосфора в почечных канальцах; отмечается остеопороз, остеомаляция, деформация костей, гипофосфатемия.

д) неполного доминирования (полудоминантный тип наследования). Заболевание проявляется в гомозиготном состоянии, а в гетерозиготном – в специфических условиях (например, серповидно–клеточная анемия отчетливо проявится гемолитическим кризом при снижении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе, пневмонии и т.д.). Образование серповидных эритроцитов также усиливается при повышении осмолярности плазмы, увеличении содержания 2,3–дифосфоглицерата в эритроцитах, снижении рН крови, замедлении кровотока, при дегидратации организма.

Нет, очевидно, смысла подразделять генные болезни в зависимости от характера генной мутации (делеции, дупликации, замещения), хотя все эти типы установлены для человека на основе тонкого анализа мутаций, так как фенотипическое проявление мутации обусловлено не механизмом ее возникновения, а видом аномального пептида – белка, фермента.

Хромосомные болезни подразделяют в зависимости от типа мутаций на:

1.  Синдромы, обусловленные числовыми аномалиями (полиплоидия, анэуплоидия).
2.  Синдромы, обусловленные структурными перестройками (делеции, инверсии, транслокации, дупликации).

Такое подразделение хромосомных болезней помогает врачу в оценке прогноза для больного и в медико-генетическом консультировании. Большинство хромосомных болезней, обусловленных анэуплоидиями, вообще не передается, а структурные перестройки (инверсии, транслокации) передаются с дополнительными перекомбинациями, которых не было у родителей.

Если мутация возникла в зародышевых клетках, то речь идет о так называемых полных формах, а если нерасхождение хромосом и структурные аберрации возникли на ранних стадиях дробления зиготы, то развиваются мозаичные формы.

Существует еще одна группа болезней, связанных с наследственностью – это болезни, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам и развивающиеся на основе иммунологической реакции у матерей. Наиболее типичным и хорошо изученным заболеванием этой группы является гемолитическая болезнь новорожденных. Она возникает в том случае, когда резус–положительный плод развивается в организме резус–отрицательной матери.

6.2. Этиология наследственных заболеваний

Причина наследственных болезней – мутации. Мутация – процесс изменения наследственных структур. Мутантный организм правильнее называть "мутантом". Мутации в зародышевых клетках ведут к развитию мутантного организма. Они характерны для всех клеток и передаются из поколения в поколение.

Соматические мутации захватывают определенный участок тела в зависимости от стадии онтогенеза, на которой возникла мутация. Их можно наблюдать, например, в виде лейкодермических пятен на коже, мозаичных пятен на радужке у человека. Соматические мутации не передаются следующему поколению через половые клетки. Различают спонтанный и индуцированный мутагенез. Такое деление в определенной степени условно.

Спонтанный мутагенез – возникновение мутации при обычных физиологических состояниях организма без дополнительного воздействия какими–либо внешними для организма факторами. Он детерминирован рядом химических веществ, образующихся в процессе обмена веществ, естественным фоном радиации, ошибками репликации и т.п. Спонтанный мутационный процесс зависит от свойств самого гена, системы генотипа, физиологического состояния организма и колебаний факторов внешней среды.

Мутационный процесс у человека протекает непрерывно и интенсивно, постоянно приводя к новым мутациям. Об интенсивности спонтанного мутационного процесса судят по частоте возникновения мутаций, которая обычно рассчитывается на число гамет или зигот (индивидов).

Под частотой мутаций иногда понимают частоту наследственных болезней (мутантов) в популяции. Это грубейшая ошибка! Мутанты являются результатом как вновь возникших мутаций, так и репродукции уже имеющихся в популяции.

Согласно литературным данным, частота генных мутаций у человека равна 1–2 на 100000 гамет и реже. Частота хромосомных и геномных мутаций много выше, чем генных. Например, частота нерасхождения половых хромосом и 21–й пары хромосом у человека равна примерно 1% по каждой паре, а с учетом встречаемости нерасхождения и по другим парам хромосом, то общая частота нерасхождения превысит 20%.

Поскольку в гаметах встречаются не только геномные, но и хромосомные мутации, общий уровень мутационного процесса можно считать очень высоким. По–видимому, именно этим фактом объясняется высокая гибель гамет и зигот на самых ранних сроках развития (до 50–70%).

Частота возникновения спонтанных мутаций может зависеть от физиологического состояния организма, возраста, генотипа и других факторов. Отмечена зависимость возникновения новых мутаций ахондроплазии, синдрома Марфана от возраста отцов. Чем старше мужчина, тем больше вероятность того, что его половые клетки несут мутантные аллели. Анализ многочисленных данных по гемофилии показал, что мутации возникают чаще примерно в 10 раз в мужских гаметах, чем в женских.

Спонтанное возникновение мутаций может быть вызвано либо ошибками репликации, либо воздействием мутагенных факторов химической или физической природы. Уровень спонтанных мутаций можно объяснить естественным фоном облучения, но фон радиации не играет определяющей роли.

Если происхождение мутаций объясняется ошибками, возникающими в процессе репликации генов, то тогда у мужчин должна наблюдаться большая зависимость от возраста, чем у женщин, потому что у мужчин происходит непрерывное обновление сперматогенного эпителия, а ооциты женщин не делятся.

Частота хромосомных и геномных мутаций зависит от возраста. У женщин после 35 лет резко (до 10 раз) повышается вероятность рождения детей с хромосомными болезнями. Возраст же отцов не имеет значения. Причина этого неизвестна.

Спонтанный мутагенез присущ всем видам, в том числе и человеку. Пополнение новых мутаций уравновешено элиминацией, и поэтому популяция сохраняет стабильное состояние. Если же интенсивность мутационного процесса будет повышена, то приспособленность популяции снизится в квадратичной зависимости. Таким образом, для человеческих популяций индуцированный мутагенез является особенно опасным!

Индуцированный мутагенез опосредован повреждающим действием на генетический аппарат клеток физических, химических и биологических факторов, называемых мутагенами.

К физическим мутагенам относится радиация. Основные положения радиационной генетики применимы к человеку:

•  число мутаций растет пропорционально дозе облучения,
•  не существует порога дозы; пропорционально дозе увеличивается число мутаций,
•  мутации возникают в зародышевых и соматических клетках,
•  хроническое облучение в 3–5 раз менее эффективно, чем острое,
•  удваивающая доза радиации составляет для человека 100–150 Р.

Химические вещества вызывают мутации на всех 3 уровнях организации наследственных структур (гены, хромосома, геном). Они принадлежат к разным классам химических соединений:

кислоты, спирты, соли, циклические соединения, тяжелые металлы и др. Мутагены содержатся в чрезвычайно широком наборе пищевых продуктов повседневного спроса, в лекарственных препаратах, воздухе, воде и т.д. Кроме того, во многих пищевых продуктах, табаке и различных напитках содержатся вещества, активирующие или ингибирующие мутагенную активность других соединений. Химические мутагены поступают в организм с пищей, водой, воздухом, лекарственными препаратами.

В воздух попадают мышьяк, сероводород, меркаптан, свинец, органические окислители, канцерогены органического происхождения. В воде повышается концентрация мышьяка, хрома, фтора, свинца, пестицидов, гербицидов. Почва также насыщается пестицидами, гербицидами и другими химикатами.

В группе пестицидов, гербицидов, инсектицидов обнаружено более 15 мутагенов: гидразидмалеиновой кислоты, ДДТ, каптан, арамит, цирам и др.

Из промышленных соединений более 20 оказывают мутагенное действие: формальдегид, ацетальдегид, уретан, хлоропрен, диметилнитрозоамин, эпоксиды, бензол и др. Сильнейший мутаген – это конденсат сигаретного дыма. Потенциальная мутагенная активность конденсата сигаретного дыма в 20000 раз превышает мутагенность бензпирена, содержащегося в этом конденсате.

Мутагенное действие проявляют пищевые добавки типа цикламатов, ароматических углеводородов, тетразина и др. Сигимура обнаружил мутагенность как конденсата дыма, образующегося при обжаривании рыбы, говядины, так и экстрактов с поверхностной "корочки" жареных кусков сардин, сельди. Конденсат дыма, полученный при приготовлении бифштексов на углях, также мутагенен, но гораздо в меньшей степени, чем конденсат дыма от рыбы.

Экстракты "корочки" с поверхности жареных кусков рыбы и говядины также проявляют мутагенную активность. Она обусловлена продуктами пиролиза триптофана. Мутагенной активностью обладают пиролизаты ряда пищевых продуктов: риса, фасоли, пряностей, кофе, чая, сахара и т.п. 10–минутный пиролиз при 200°С дает продукты с очень низкой, слабой мутагенной активностью, а при обработке при 300 °С –мутагенная активность достигает максимума.

Выделяют комутагены, которые модифицируя мутагены, усиливают их мутагенный эффект. К ним относятся норгарман и гарман. Перечень учтенных химических веществ, представляющих токсикологическую опасность, превышает 250000 соединений. 5–10% из этих веществ, поступающих в окружающую среду, обладает мутагенными свойствами.

Наиболее важные характеристики химического мутагенеза:

•  зависимость эффекта от концентрации вещества и времени действия (дозазависимый эффект),
•  вероятность повреждения хромосом при действии химических веществ зависит от стадии клеточного цикла (например, для алкилирующих мутагенов наиболее чувствительной является стадия синтеза ДНК),
•  отсутствие порога при действии алкилирующих мутагенов на хромосомы человека, хотя для возникновения разрыва необходимо действие двух молекул мутагена или двух повреждающих центров в одной молекуле,
•  основу взаимодействия химического мутагена с хромосомой составляет ферментативная реакция,
•  механизм взаимодействия определенного мутагена единый для всех стадий клеточного цикла и включает три этапа: проникновение в клетку, активация или инактивация вещества в клетке до контакта с хромосомой и взаимодействие активированных молекул с хромосомой,
•  независимость действия химических мутагенов при комбинированном воздействии (отсутствие синергизма и антагонизма),
•  реакция хромосомного аппарата клетки на мутаген определяется многими факторами, вклад каждого из которых сравнительно мал.

Как химический, так и радиационный мутагенез опасны при вовлечении в него больших популяций.

Антимутагены – это факторы, действующие в антагонизме с мутагенами. Они найдены во многих овощах: белой капусте, зеленом перце, яблоках, баклажанах, имбире, листьях мяты, ананасах. Меньшей антимутагенной активностью обладают редис, виноград, цветная капуста, грибы.

Биологические мутагены менее изучены, чем физические и химические, хотя факты мутагенности вирусов известны давно. Способностью вызывать разрывы хромосом обладают вирусы оспы, кори, ветряной оспы, эпидемического паротита и др. Некоторые вирусы вызывают мутации за счет подавления активности системы репарации.

В связи с мутагенной активностью вирусов проблема вакцинации стала рассматриваться шире, чем раньше. Мутагенной активностью могут обладать различные токсины биологической природы, а также различные метаболиты (например, перекиси, свободные радикалы и др.), которые называют аутомутагенами. Значительно модифицировать частоту возникновения мутаций у человека могут паразитирующие организмы.

6.3. Основные хромосомные болезни человека

Хромосомные болезни – это большая группа клинически различных патологических состояний, этиологическим фактором которых являются хромосомные или геномные мутации. История хромосомных болезней начиналась с клинических исследований задолго до открытия конкретных нарушений. Три хромосомные болезни были описаны клиницистами как синдромы до раскрытия их хромосомной этиологии и названы по фамилии описавших их авторов: синдромы Дауна, Клайнфельтера и Шерешевского–Тернера. В 1959 г. был описан кариотип при болезни Дауна. В течение последних лет были открыты новые синдромы, детализированы особенности фенотипа при каждом из них, определены частоты хромосомных болезней в разных группах. Цитогенетика хромосомных болезней получила еще большее развитие в 80-х годах, когда были открыты новые методы идентификации хромосом человека.

Классификация хромосомных болезней основана на типах мутаций (полиплоидии, анэуплоидии, транслокации, делеции, инверсии, дупликации) и вовлеченных хромосомах.

Хромосомная болезнь может возникать в результате мутаций в гаметах родителей или в результате мутаций в клетках эмбриона на ранних стадиях его развития. Мутации в гаметах приводят к развитию полных форм, а мутации, возникшие на ранних стадиях развития эмбриона (особенно на стадии дробления зиготы), приводят к образованию мозаичного организма (т.е. часть клеток имеет нормальный кариотип, а другая часть – аномальный).

У человека обнаружены все формы хромосомных и геномных мутаций. Полные формы тетраплоидиии и триплоидии обнаружены только при спонтанных абортах, что свидетельствует об их летальном эффекте на ранних стадиях развития. Летальный эффект других форм хромосомных и геномных мутаций зависит от типа вовлеченной хромосомы и характера нарушений.

У человека существует очень много видов хромосомных аномалий – только гаметического происхождения около 750, из них свыше 700 – структурные перестройки. Выделяют следующие группы и виды хорошо распознаваемых хромосомных синдромов:

•  Синдромы моносомий (ХО – синдром Шерешевского–Тернера).
•  Синдромы трисомий: 8+, 9+, 13+ (синдром Патау), 18+ (синдром Эдвардса), 21+ (синдром Дауна). Кроме того, по X–хромосоме отмечается трисомия.
•  Синдромы, обусловленные делениями.
•  Синдромы частичных трисомий.

Патогенез хромосомных болезней. Характер и тяжесть проявления хромосомных болезней варьирует в зависимости от вида аномалий и хромосомы. Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражения:

•  черепно-лицевые дисморфии,
•  врожденные пороки развития внутренних и наружных органов,
•  замедленный рост и развитие,
•  задержка психического развития,
•  нарушения функций нервной и эндокринной системы.

При хромосомных болезнях наблюдается от 30 до 80 различных отклонений от нормы, касающихся физического и психического развития. Ключевое звено в развитии хромосомной болезни ни при одной форме не выяснено, хотя причина известна. Ряд авторов полагает, что таким звеном является "несбалансированность" генотипа. По патогенезу хромосомных болезней можно сделать 2 общих вывода:

•  Клиническое сопоставление полных и мозаичных форм показывает, что мозаичные формы протекают легче, что объясняется присутствием нормальных клеток, частично компенсирующих генный дисбаланс аберрантных форм.
•  Аутосомные болезни протекают тяжелее, чем аномалии по половым хромосомам. Это связано с различной генотипической активностью хромосом: Y–хромосома несет мало генов, а одна из Х–хромосом у женщин находится в неактивном состоянии.

Клинические проявления одних и тех же форм хромосомных болезней сильно варьирует: от летального эффекта до незначительных отклонений. До сих пор остается неясным, какие факторы (генотипические или внешней среды) являются здесь ведущими. Например, без объяснения остаются факты, что 2/3 случаев трисомии 21 заканчивается гибелью во внутриутробном периоде, а 1/3 – это дети с болезнью Дауна. Еще более выражен подобный эффект при моносомииХО.

Фенотипическое проявление хромосомных аберраций, т.е. клиническая картина синдрома, зависит от многих факторов:

•  генотипа организма,
•  индивидуального вовлечения в аберрацию хромосомы или ее участка(набора генов),
•  типа аберрации,
•  размера недостающего (при делеции) или избыточного (при частичной трисомии) материала,
•  степени мозаичности организма по аберрантным клеткам,
•  зависимости от условий среды,
•  зависимости от стадии онтогенеза и возраста больных.

Следует обратить внимание на то, что патогенез хромосомных болезней изучен еще недостаточно, не разработана общая схема развития сложных патологических процессов, приводящих к развитию таких комплексных синдромов, какими являются хромосомные болезни. В последние годы значительно ускорилось открытие новых хромосомных синдромов, особенно частичных трисомии и моносомий, что будет способствовать выяснению общих основ патогенеза хромосомных болезней.

6.4. Патогенез генных (молекулярных) болезней. Варианты энзимопатий

Этиологическим фактором генных (молекулярных) болезней являются генные мутации. Ген осуществляет свою функцию через синтез полипептидов, поэтому всякая мутация ведет к изменению либо структуры белка, либо его количества. Молекулярная концепция генных болезней строится главным образом на представлениях о мутациях в структурных генах и лишь предположительно в регуляторных генах.

Большинство описанных наследственных болезней обусловлено мутациями в структурных генах. Это доказано для гемоглобинопатий, энзимопатий (недостаточность гексокиназы, Г–6–ФДГ, пируваткиназы) на основании изучения кинетики ферментов и их электрофорети ческой подвижности.

По поводу мутаций генов–регуляторов нет таких строгих доказательств. У млекопитающих механизм генетической регуляции синтеза белка отличается, очевидно, от такового у микроорганизмов, описанных в 1961 году Jcob et Monod. С точки зрения изучения генных болезней о наличии регуляторных генов и мутаций в них можно говорить лишь предположительно. На сегодня существует только несколько биохимически хорошо изученных генных болезней, которые в настоящее время трудно объяснить как последствия структурных генных мутаций (талассемии, порфирии, болезнь Виллебранда, оротоацидурия).

Существует несколько уровней регуляции синтеза белка: 1) претранскрипционный, 2) транскрипционный, 3) трансляционный. На всех этих этапах, осуществляемых соответствующими ферментами, могут возникать наследственные аномалии.

Генные мутации могут привести к отсутствию какого-либо фермента (альбинизм, алкаптонурия, фенилкетонурия, синдром Леш–Нихена), транспортного (цистинурия, семейный гипофосфатемический рахит) или рецепторного (семейная гиперхолестеринемия,тестикулярная феминизация) белка.

Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать любые белки: структурные, транспортные, ферменты. Если принять, что у человека примерно 100000 генов, то это значит, что может быть такое же количество наследственных болезней генной природы, потому что каждый ген может мутироваться и обусловливать другое строение белка. Более того, каждый ген может мутироваться до нескольких десятков и сотен раз (ведь он состоит не менее, чем из 500 нуклеотидов). Каждое звено в цепи биохимических реакций осуществляется каким–либо ферментом и, следовательно, контролируется определенным геном в соответствии с правилом "один ген – один фермент". Исходя из этого правила. Beadle et Tatum (1941 –1945) попытались обосновать концепцию патогенеза наследственных болезней. Авторы показали, что мутация одного гена приводит к изменению лишь одной первичной биохимической реакции. Так сформировалось представление о том, что каждый ген контролирует биосинтез, специфичность и функцию только одного определенного фермента. Детали этой концепции позднее были уточнены. В частности, установлено, что продуктами генов могут быть не только ферменты, но и другие белки (гемоглобин, транспортные белки крови, антитела, гормоны белковой природы и т.д.). Установлено, что химическим эквивалентом генетического локуса (или функциональной единицей ДНК) является цистрон, который содержит генетическую информацию об одном из полипептидов, входящих в состав ДНК. Поэтому более правильно говорить о том, что "один цистрон – один полипептид", а развитие наследственных признаков происходит по следующей схеме: ген – фермент – метаболиты – клетки – ткани –органы – организм.

В 1961 году Jacob et Monod была предложена модель регуляции биосинтеза белка, использовав основные положения которой можно объяснить в какой–то степени появление либо качественно, либо количественно измененного белка, что наблюдается клиницистами в различных вариантах наследственных болезней. Согласно их теории, в клетке имеется несколько видов генов (по их функциональной значимости):

1.  Структурные гены (с них и-РНК считывает информацию), определяющие последовательность аминокислот в полипептидной цепи.
2.  Контролирующие гены:

а) ген регулятор, отвечающий за синтез белка–репрессора, который контролирует активность оперона,

б) ген-оператор, который в зависимости от ситуации "разрешает" и РНК или "не разрешает" считывать информацию со структурного гена.

Белок–репрессор может связываться с определенным участком ДНК и тем самым препятствовать связыванию РНК–синтезирующих ферментов. Репрессор выключает определенный ген или группу смежных генов, поэтому транскрипция закодированной в них информации становится невозможной, а клетка при этом не может синтезировать и соответствующие белки.

Исходя из этой теории, полагают, что мутация структурного гена приводит к формированию качественно нового белка, а мутация контролирующего гена – к количественным изменениям. Например, в основе серповидно–клеточной анемии лежит мутация гена, который отвечает за синтез бета–цепи глобина, при этом глютаминовая кислота заменяется на валин, что приводит к образованию качественно нового гемоглобина – HbS и появлению дрепаноцитов (эритроцитов в виде серпа). Наглядными примерами количественных изменений синтезируемого белка являются: большая группа талассемий, агаммаглобулинемия, гемофилия и др.

Отсутствие или низкая активность ферментов ведет к возникновению наследственных болезней обмена веществ –энзимопатий. Схематически общий патогенез энзимопатий можно представить следующим образом. В организме вещество А, последовательно претерпевая изменения, превращается в вещество D. На каждом этапе такого ферментативного превращения осуществляется контроль соответствующими генами: Aα1–α→B β1–β→C γ1–γ→D.

Варианты возможных энзимопатий, если мутирован α–ген.

1.  Вещество D не образуется, что обусловливает соответствующую патологию. По такому типу нарушения синтеза фермента наследуется, например, альбинизм: мутация гена (а) приводит к дефициту фермента (а) тирозиназы, нарушая превращение тирозина в пигмент меланин – в итоге развивается альбинизм.
2.  Вещество D не образуется, а накапливается вещество С в избытке, что приводит к патологическим изменениям в организме. Такой вариант энзимопатий наблюдается при алкаптонурии. Она возникает вследствие нарушения синтеза фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты, превращающей гомогентизиновую кислоту в малеилацетоуксусную. Это приводит к накоплению в организме гомогентизиновой кислоты.
3.  Вещество D также не образуется, а появляются иные продукты (х, у, z), что сопровождается патологией. Пример энзимопатий такого рода – фенилкетонурия. Недостаток фенилаланингидроксилазы блокирует превращение фени–лаланина в тирозин. Образующиеся продукты метаболизма фенилаланина (фенилпируват, фениллактат, фенилацетат и др.) оказывают токсическое влияние на организм, в первую очередь на нейроны коры головного мозга (развивается олигофрения).

При снижении активности уридилтрансферазы (как, например, при галактоземии) происходит накопление в клетках галактозо–1–фосфата, который подавляет ферментативные реакции углеводного обмена с участием фосфорилированных промежуточных продуктов. Это приводит к поражению печени, мозга и другим общим проявлениям. Катаракты, характерные для этого заболевания, образуются за счет высокой концентрации галактозо–1–фосфата в жидкостях организма и образования галактитола.

Существует большая группа молекулярных наследственных заболеваний с неизвестным до сих пор первичным генным продуктом (например, муковисцидоз в виде его кишечной и легочной форм. Во всех случаях заболевания характерен густой секрет экзокринных желез, который закупоривает их протоки, в результате чего образуются кисты). Также неясна картина в отношении молекулярных дефектов при многих наследственных заболеваниях костей, нервно–мышечных дистрофиях, пигментном ретините, нейрофиброматозе. Клинические характеристики патогенеза для многих заболеваний довольно хорошо описаны, но они отражают не первично пораженное звено, а только заключительные стадии формирования заболевания.

Частота генных болезней определяется интенсивностью мутационного процесса и давлением отбора, который определяет плодовитость мутантов и гетерозигот. Общая частота генных болезней в популяции в целом равна примерно 1–2%. Частота отдельных форм колеблется от 1:2000–3000 (муковисцидоз) до 1:100000 (гепатолентикулярная дегенерация, атаксия – телеангиэктазия и др.) и реже. Частота генной болезни считается высокой, если встречается 1 больной на 10000 новорожденных и менее, средней – 1:10000–40000, и далее низкие частоты.

6.5. Основные методы исследования наследственных заболеваний человека, принципы терапии и профилактики

В отношении человека, как объекта генетических исследований существует две точки зрения:

1.  Одни полагают, что человек является крайне неблагоприятным объектом генетических исследований.
2.  Другие, наоборот, находят в человеке много преимуществ.

Почему же человек – неблагоприятный объект для генетических исследований?

а) Невозможность экспериментальных браков, т.е. искусственного создания брака (скрещивания). Нельзя по заранее составленной схеме получить и проанализировать потомство от родителей с известным генотипом. Еще Н.К.Кольцов в 1923 году писал "... мы не можем заставить Н.Нежданову выйти замуж за Ф.Шаляпина, чтобы посмотреть, каковы у них будут дети". При генетическом анализе человека как бы выпадает основа гибридологического метода – экспериментальное скрещивание. Этот "недостаток" можно преодолеть двумя путями: 1) среди множества человеческих семей исследователь может найти такие, которые соответствуют его схемам исследования; 2) успешно разрабатываемый метод гибридизации соматических клеток позволяет уже в некоторых случаях проводить генетический анализ, используя культуру клеток человека.

б) Ограниченное количество потомков (1–2–3 ребенка) в семье. Даже в государствах с большим приростом населения количество детей в семье не более 3–4, а 10–15 детей – крайне редко. В любом случае размер семьи настолько мал, что не позволяет вести анализ расщепления признаков в потомстве в пределах одной семьи. Однако, зная признак, по которому анализируется потомство, можно подобрать не одну, а необходимое количество семей.

в) Длительность смены поколений. Для смены одного поколения человека нужно в среднем 30 лет, а это значит, что генетик не может наблюдать более 1–2 поколений. Этот недостаток в известной мере устраняется большими популяциями человека, регистрацией признаков в течение длительного времени (на протяжении нескольких поколений).

г) Достаточно большой по количеству набор хромосом (групп сцепления). Он состоит из 23 пар, что затрудняет их генетическое и цитологическое картирование и снижает тем самым возможность генетического анализа.

д) Модификация наследственной изменчивости под влиянием образа жизни, социальных факторов.

е) Организационные недостатки (но они исправимы): плохая сохранность документации, неудовлетворительная регистрация браков, рождаемости, смертности, диагностики наследственных болезней и статистики.

Преимущества человека, как генетического объекта:

а) Хорошая изученность фенотипа человека – анатомическая, физиологическая, иммунологическая, биохимическая, клиническая. Специалисты различного профиля продолжают независимо от интересов генетиков изучать человека, что несомненно помогает генетику легко распознавать многие формы наследственных отклонений.

б) Возможность использовать все методы, применяемые в медицине (биохимические, морфологические, иммунологические, электрофизиологические, клинические и др.), т.е. любые методы, которые дают возможность регистрировать признак и выражать его количественно.

Для решения сугубо генетических задач применительно к человеку в настоящее время используют следующие методы:

1.  Генеалогический (генеалогия – греч. genealogia; от genea рождение, происхождение, поколение + logos слово, изложение – установление родственных связей между индивидумами в пределах одного поколения или в ряду поколений, или родословная) – метод родословных, т.е. прослеживание болезни (или признака) в семье или роду с указанием типа родственных связей между членами родословной. В медицинской генетике его часто называют клинико-генеалогическим, так как речь идет об изучении патологических признаков в семье с помощью клинических приемов обследования. Он относится к наиболее универсальным методам в генетике человека. Этот метод используется для установления наследственного характера признака, определения типа наследования и пенетрантности гена, при анализе сцепления генов и картирования хромосом, при изучении интенсивности мутационного процесса, при расшифровке механизмов взаимодействия генов, при медико–генетическом консультировании. Суть этого метода сводится к выяснению родственных связей и к прослеживанию признака или болезни среди близких и дальних, прямых и непрямых родственников. Он включает два этапа: составление родословных и генеалогический анализ.

Составление родословной начинается с пробанда (лицо, первое попавшее в поле зрения исследователя). Чаще всего это больной или носитель изучаемого признака. Дети одной родительской пары называются сибсами (братья–сестры). Семьей в узком смысле называют родительскую пару и их детей. Обычно родословная собирается по одному или нескольким признакам. Она может быть полной (составление по восходящему, нисходящему и боковым направлениям) и ограниченной. Для наглядности готовят графическое изображение родословной. Грубой ошибкой является искусственное укорочение звеньев родословной в связи с трудностями обследованных родственников II и III степени. Генеалогический анализ позволяет установить генетические закономерности: наследственный характер признака и тип наследования.

Недостатки и ошибки при использовании генеалогического метода могут быть обусловлены неправильной диагностикой болезни (признака) и возможностью неправильного определения отцовства за счет внебрачных связей (от 1–3 до 10%).

1.  Близнецовый метод – исследование генетических закономерностей на близнецах. Он был предложен Gallon в 1875 г. При использовании этого метода производится сопоставление монозиготных близнецов сдизиготными, партнеров монозиготных пар между собой, данных анализа близнецовой выборки с общей популяцией.

Монозиготными близнецами (однояйцевые, идентичные) называются индивиды, выросшие из одной зиготы, разделившейся на ранних стадиях дробления на 2 части; они обладают поэтому идентичными генотипами. Дизиготные близнецы (двуяйцевые, неидентичные) возникают за счет оплодотворения двух яйцеклеток, развивающихся в течение одной беременности. Они имеют в среднем 50% идентичных генов, но отличаются от обычных сибсов значительно большей общностью факторов среды.

Общая частота родов двойнями равна приблизительно 1%, из которых 1/4–1/3 приходится на рождение монозиготных близнецов. Близнецовый метод применяется для:

•  оценки соотносительной роли наследственности и среды в развитии признака;
•  установления наследственного характера признака и определения пенетрантности гена;
•  оценки действия некоторых внешних факторов: лекарственных препаратов, методов воспитания, обучения.

Этот метод включает 3 этапа: 1) сопоставление близнецовой выборки, 2) установление зиготности, 3) сопоставление пар и групп близнецов по рассматриваемым признакам.

Диагностика основывается на анализе наиболее изученных моногенных полиморфных признаков (эритро– и лейкоцитарные антигены, группы белков сыворотки крови и т.д.). Дизиготные близнецы в отличие от монозиготных отличаются по этим признакам. Если какой–либо качественный признак встречается у обоих близнецов данной пары – это конкордантная пара, а если только у одного из них – это дискордантная пара близнецов.

1.  Популяционно-статистический метод основан на использовании наследственных признаков в больших группах населения из одной или нескольких популяций, в одном или нескольких поколениях. Изучаются выборки из конкретных популяций с применением статистической обработки полученного материала. Этот метод используется для изучения:

а) частоты генов в популяции, включая частоту наследственных болезней,

б) мутационного процесса,

в) роли наследственности и среды в возникновении болезней, особенно болезней с наследственным предрасположением,

г) роли наследственности и среды в формировании фенотипического полиморфизма по нормальным признакам,

д) значения генетических факторов в антропогенезе, в частности в расообразовании.

Возможные ошибки этого метода могут быть связаны с недоучетом миграции населения и с тем, что выбранные группы отличаются по большему числу признаков, чем сравниваются.

1.  Цитогенетический метод основан на микроскопическом изучении хромосом. Его начали широко использовать в генетике человека только с 20–х годов XX века для:

•  диагностики хромосомных болезней,
•  составления карт хромосом,
•  изучения мутационного процесса,
•  решения некоторых эволюционных проблем в генетике человека,
•  изучения нормального хромосомного полиморфизма в человеческой популяции.

Именно с этим методом связано открытие всех форм хромосомных болезней. С его помощью изучается частота хромосомных и геномных мутаций в зародышевых клетках и частота хромосомных аберраций в соматических клетках. Культуры соматических клеток человека являются хорошими объектами для проверки мутагенности факторов среды (физических, химических, биологических). Цитогенетическими методами изучаются механизмы мутагенеза.

Основные сведения о морфологии хромосом человека получены при их изучении в метафазе митоза и профазе–метафазе мейоза. Для прямого хромосомного анализа можно использовать клетки костного мозга и гонад (семенников), полученные путем биопсии, что ограничивает цитогенетические исследования без культивирования. Поэтому основные цитогенетические работы выполнены на культурах клеток человека, особенно на лимфоцитах периферической крови.

Культивирование лейкоцитов периферической крови в течение 2–3 суток в присутствии ФГА позволяет получить большое число метафаз. Кроме лейкоцитов, можно культивировать клетки эпидермиса, амниотической жидкости. "Сортировка" хромосом (во время метафазы) прямо под микроскопом или чаще всего на микрофотографиях позволяет построить кариотип – т.е. упорядоченно расположить хромосомы по их отличительным признакам. В основе идентификации хромосом лежит два признака: общая длина хромосомы и расположение центромера; но он не позволяет индивидуально идентифицировать все хромосомы. Поэтому используются более точные методы: радиоавтографический, окраску хромосом флуорохромами, красителем Гимзы, гибридизации нуклеиновых кислот на цитологических препаратах.

1.  Методы генетики соматических клеток. Поскольку соматические клетки содержат весь объем генетической информации, на них можно изучать генетические закономерности целостного организма. Соматические клетки человека характеризуются 5 основными свойствами, позволяющими их использовать в генетических исследованиях:

•  быстрое размножение их на питательных средах, что позволяет получать необходимое их количество для анализа,
•  они подвергаются клонированию – можно получать генетически идентичное потомство,
•  разные клетки могут сливаться, образуя гибридные клоны,
•  легко подвергаются селекции на специальных питательных средах,
•  хорошо и долго сохраняются при глубоком замораживании.

Культуру соматических клеток человека получают для генетических исследований из материала биопсий или аутопсий (кожа, опухоли, периферическая кровь, костный мозг, ткань эмбрионов, клетки из околоплодной жидкости). В настоящее время чаще используются фибробласты и лимфоидные клетки. В генетике человека используют 4 метода из генетики соматических клеток: простое культивирование, клонирование, гибридизация и селекция.

В настоящее время обосновано 4 подхода в борьбе с наследственными болезнями:

1.  Массовое "просеивание" новорожденных на наследственные дефекты обмена веществ.
2.  Пренатальная диагностика.
3.  Медико-генетическое консультирование.
4.  Контроль за мутагенной опасностью факторов окружающей среды.
5.  Массовое "просеивание" новорожденных на наследственные болезни обмена веществ наряду с другими методами является основой профилактики наследственных болезней в популяциях. "Просеивание" (аналог – "скрининг") означает предположительное выявление недиагностированной ранее болезни с помощью тестов, обследований или других процедур, дающих быстрый ответ.

Проще говоря, просеивание – это обследование контингентов с целью подразделения их на группы с высокой и низкой вероятностью заболевания. "Просеивают" заболевания, для которых установлена связь между мутантным геном и поврежденной биохимической функцией. Изменения в биохимических параметрах по срокам своего проявления предшествуют возникновению клинических симптомов.

Современные программы массового просеивания предусматривают выявление фенилкетонурии, гипотиреоза, врожденной гипоплазии надпочечников, галактоземию, муковисцидоз, гомоцистинурию, лейциноз, гистидинемию, аминоацидопатии, недостаточность альфа–1–антитрипсина. В практике массового просеивания на наследственные болезни обмена веществ используется кровь (пуповинная, капиллярная, венозная) и сыворотка крови.

Просеивание в зависимости от искомого дефекта проводят среди различного контингента с учетом возраста, национальной и расовой принадлежности. Просеивание на наследственные аминоацидопатии и гипотиреоз необходимо проводить в первые дни жизни, чтобы терапия оказалась эффективной; просеивание на носительство гемоглобинопатии и болезни Тея–Сакса – у вступающих в брак. Просеивание на гемоглобинопатию целесообразно в популяциях или расовых группах, подвергшихся действию малярийного фактора отбора, а просеивание на носительство болезни Тея–Сакса (в Израиле) – у евреев–ашкенази, у которых мутантный ген встречается в 10 раз чаще, чем в других популяциях.

Например, в программах массового просеивания на фенилуксусную кислоту и другие аминоацидопатии используют три метода: микробиологический по Гатри (на его долю приходится 90%), хроматографический и флюорометрический.

1.  Пренатальная диагностика осуществляется с помощью разных методов исследования в I и II триместрах беременности. В ней нуждается 10–15% семей, обращающихся в медико–генетическую консультацию. Показания к проведению пренатальной диагностики:

•  пожилой возраст родителей,
•  гетерозиготное носительство хромосомной аномалии,
•  предыдущее рождение ребенка с болезнью Дауна, врожденными пороками развития или умственной отсталостью,
•  Х–сцепленная патология,
•  наследственные дефекты метаболизма,
•  тератогенные воздействия.

Пренатальная диагностика представляет собой комплексное исследование, основанное на использовании лабораторных и инструментальных методов:

1.  ультразвуковое исследование (врожденные пороки развития),
2.  фетоскопия используется для взятия образцов крови, кожи или других органов плода (показания – токсоплазмоз, вирусная краснуха, гемофилия, талассемия, осложнения связанные с самопроизвольным прерыванием беременности),
3.  фетоамниография использовалась до появления УЗИ для диагностики врожденных пороков развития костной системы, спинномозговых и пупочных грыж и особенно атрезий желудочно–кишечного тракта. Использование контрастных веществ вызывает осложнения как у беременной, так и у плода,
4.  диагностический амниоцентез (в сроки 14–20 недель беременности) – это акушерско–хирургическая процедура, позволяющая получить амниотическую жидкость для последующих лабораторных исследований (в 1–2% случаев после амниоцентеза наблюдается гибель плода). Амниотические клетки используют для культивирования и цитогенетических исследований, для диагностики лизосомных болезней, альфа–фетопротеина, для диагностики более 60 форм наследственных ферментопатий,
5.  диагностическая биопсия хориона (хориоцентез). Оптимальный срок для биопсии – 17–я неделя беременности, а результаты, связанные с культивированием амниотических клеток, могут быть получены спустя 3–5 недель. Используют 3 основных методики получения биоптата хориона: с помощью щипцов, методом эндоцервикальной аспирации и с помощью браши (по типу лабораторного ершика для пробирок). Этот метод используют для диагностики хромосомных и биохимических (молекулярных) нарушений.
6.  Медико-генетическое консультирование включает:

•  выявление наследственной формы патологии на основании осмотра больного, составления родословной, цитологических, биохимических, кариологических и других методов диагностики наследственных болезней,
•  определение степени риска появления потомства с наследственными дефектами развития у лиц из семей, отягощенных наследственной патологией, вступающих в брак и желающих иметь детей. В обоснованных случаях рекомендуется воздержаться от заключения брака,
•  выявления нарушений в геноме, обменных процессов у плода с помощью методов пренатальной диагностики с возможным дальнейшим прерыванием беременности, если риск рождения больного ребенка достаточно высок. Однако, принятие окончательного решения о прерывании или сохранении беременности остается за супругами,
•  искусственное осеменение от генетически здорового донора применимо в тех случаях, когда рождение здорового потомства невозможно из-за доминантного характера наследования патологии.

1.  Контроль за мутагенной опасностью факторов окружающей среды осуществляют генетики, экологи, врачи гигиенического профиля, учитывая естественный фон радиации и его колебания, дрейф мутаций и т.п.

Принципы лечения наследственных заболеваний:

1.  Симптоматическое лечение – хирургическое лечение расщелины верхней губы и твердого неба, сросшихся пальцев, коррегирующие линзы при близорукости и др.
2.  Патогенетическая терапия – воздействие на те механизмы, которые формируют наследственное заболевание:

•  заместительная терапия – восполнение недостающего компонента (введение инсулина при сахарном диабете, свертывающих факторов при гемофилии и т.д.) или удаление части железы при гиперфункции;
•  когда повышен синтез тех или иных веществ, то уменьшают их образование путем применения медикаментов, угнетающих их образование;
•  диетотерапия – при нарушении расщепления тех или иных веществ (галактозы, фенилаланина) их исключают из диеты;
•  медикаментозное лечение направлено на удаление продуктов, избыточно накапливающихся в организме. Например, при поражении печени в ней накапливаются ионы меди, поэтому применяют ионообменные смолы, которые препятствуют всасыванию меди в кишечнике.

1.  Генная инженерия – это направление исследований в молекулярной биологии и генетике, конечной целью которого является получение с помощью лабораторных методов организмов с новыми комбинациями наследственных свойств. В основе лежит целенаправленное манипулирование с фрагментами нуклеиновых кислот, т.е. конструируются из различных фрагментов генетического материала нужные фрагменты и вводятся в реципиентный организм.

Список литературы

1.  Бадалян Л.О., Таболин В.А., Вельтищев Ю.В. Наследственные болезни у детей.–М.: Медицина, 1971.– 134с.
2.  Бочков Н.П. Медицинская генетика. – М.: Медицина, 1978. –382 с.
3.  Бочков Н.П., Чеботарев А. Н. Наследственность человека и мутагены внешней среды. – М.: Медицина, 1989. – 272 с.
4.  Зайко Н.Н. Патологическая физиология. – Элиста: АОЗТ "Эссен", 1994.–575 с.
5.  Зильбер А.П. Медицина критических состояний: общие проблемы. –Петрозаводск: Изд–во ПГУ, 1995. – 360 с.
6.  Неговский В.А., Гурвич А.М., Золотокрылина Е.С. Постреанимационная болезнь. – М.: Медицина, 1987. – 480 с.
7.  Основные направления борьбы с наследственными и врожденными заболеваниями : Научный обзор. – М., 1987. – 66 с.
8.  Предболезнь. Материалы конференции в 2 частях / Под ред. С.М.Петленко. – М„ 1969.
9.  Пренатальная диагностика врожденных и наследственных заболеваний/Под ред. А.М.Кулиева. –М., 1990. – 174с.
10.  Царегородцев Г.И., Петров С.В. Проблема причинности в медицине. – М.: Медицина, 1972. – 223 с.

СОДЕРЖАНИЕ

[1] Лекция 1. ПРЕДМЕТ, СОДЕРЖАНИЕ И МЕТОДЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ [1.1] 1.1. Патофизиология и ее место среди медико–биологических и клинических наук [1.2] 1.2. Предмет и содержание патофизиологии [1.3] 1.3. Основные этапы развития отечественной патофизиологии [1.4] 1.4. Методы изучения патофизиологии [1.5] 1.5. Задачи патофизиологии [1.6] 1.6. Значение изучения патофизиологии для теоретической и практической медицины [1.6.1] Значение изучения патофизиологии для теоретической медицины: [1.6.2] Значение изучения патофизиологии для практической медицины. [2] Лекция 2. ОБЩАЯ ЭТИОЛОГИЯ [2.1] 2.1. Этиология: термин, определение понятия [2.2] 2.2. Характеристика и классификация причинных факторов и условий [2.3] 2.3. Роль причинных факторов и условий в возникновении, развитии и преодолении заболеваний [2.3.1] Роль причинного фактора в возникновении заболевания: [2.3.2] Роль условий в возникновении заболеваний. [2.3.3] Роль причин в развитии заболевания [2.3.4] Роль условий в развитии заболеваний [2.3.5] Роль причин в исходе заболевания. [2.3.6] Роль условий в исходе заболевания. [2.4] 2.4. Теоретическое и практическое значение изучения общей этиологии [2.4.1] Значение изучения общей этиологии для теории. [2.4.2] Значение изучения общей этиологии для практической медицины: [2.5] 2.5. Критика идеалистических и метафизических теорий этиологии болезни [3] Лекция 3. ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ [3.1] 3.1. Патогенез: термин, определение понятия, классификация [3.2] 3.2. Повреждение как начальное звено патогенеза. Уровни повреждения и их проявление [3.3] 3.3. Причинно–следственные отношения в патогенезе. Ведущее звено патогенеза, порочные круги. Местные и общие, специфические и неспецифические реакции в патогенезе [3.4] 3.4. Защитно-компенсаторные и восстановительные процессы. Механизмы выздоровления. Патогенетические принципы терапии [3.5] 3.5. Значение изучения патогенеза для теоретической и практической медицины [4] Лекция 4. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ [4.1] 4.1. Общая нозология и ее содержание [4.2] 4.3. Теория клеточной патологии Р.Вирхова, ее положительное и отрицательное влияние на развитие медицины [4.3] 4.5. Основные формы возникновения, течения и окончания болезни. Исходы болезни [5] Лекция 5. ТЕРМИНАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ РЕАНИМАЦИИ. ПОСТРЕАНИМАЦИОННЫЕ РАССТРОЙСТВА [5.1] 5.1. Терминальные состояния, их характеристика [5.2] 5.2. Биологическая смерть [5.3] 5.3. Патофизиологические основы реанимации [5.4] 5.4. Постреанимационные расстройства и социально–деонтологические аспекты реанимации [6] Лекция 6. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ [6.1] 6.1. Наследственные болезни человека: общая характеристика, классификация. Врожденные заболевания, фенокопии [6.2] 6.2. Этиология наследственных заболеваний [6.3] 6.3. Основные хромосомные болезни человека [6.4] 6.4. Патогенез генных (молекулярных) болезней. Варианты энзимопатий [6.5] 6.5. Основные методы исследования наследственных заболеваний человека, принципы терапии и профилактики [7] Список литературы

Естественные науки

оциальные науки

МЕДИЦИНА

Науки о здоровье: анатомия, физиология, гистология, гигиена, биохимия и др.

Науки о болезнях (патология): патанатомия, патофизиология, клинические дисциплины (терапия, хирургия, педиатрия и др.)

1. Методы оценки управленческого персонала.html
2. Великобритания стала первой страной где сформировалась политическая культура в рамках которой начали эфф
3. История государственного управления Росси
4. Інститутка Пеpегоpнута остання стоpінка повісті
5. Контрольна робота з дисципліни-
6. Государство и Церковь - взаимодействие или конфликт
7. 60х годов 20века Со второй половины 1953 г
8. Кредитно-денежная политика и ее влияние на общее экономическое равновесие
9. 17 19 века Хотя в истории принято считать началом Нового времени французскую буржуазную революцию 1789 года
10. Реферат- Общая характеристика Кипра (для развития туризма)
11. Брюсов
12. 14 учебный год Основные понятия статистики статистическая совокупность признаки вариации признако
13. Контрольная работа- Економічна статистика
14. доклад Центра по контролю заболеваемости с описанием 5 случаев пневмоцистной пневмонии и 26 случаев саркомы
15. На тему Статистические методы анализа уровня и динамики производительности труда
16. на тему Эпоха промышленного переворота и ее отражение в экономических исследованиях Д
17. тематичних наук ОДЕССА ~ 2002 Дисертацiєю є рукопис
18. Факторы, влияющие на производительность и удовлетворенность работой
19.  Органическая связь урочной и внеурочной работы
20. Тема- Острый холецистит.

Материалы собраны группой SamZan и находятся в свободном доступе