Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Глава 6. ИДИОПАТИЧЕСКИЕ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ ПНЕВМОНИИ
Идиопатические интерстициальные пневмонии (ИИП) объединяют несколько заболеваний из группы интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ), характеризующихся многими сходными признаками:
- неизвестная природа заболеваний;
- прогрессирующая одышка при физических нагрузках;
- кашель, чаще непродуктивный;
- крепитация при аускультации легких;
- диффузные изменения на рентгенографии и компьютерной томографии легких;
- рестиктивные вентиляционные изменения (снижение легочных объемов), снижение диффузионной способности легких, расширение альвеолоартериального градиента (АаРО2).
Классификация ИЗЛ представлена на рисунке 36-1.
Рис. 36-1. Классификация диффузных паренхиматозных заболеваний легких (Пульмонология. Национальные рекомендации, 2009).
Для русскоязычных врачей понятие «интерстициальная пневмония» традиционно связано с воспалительным заболеванием паренхимы легких вирусной или бактериальной природы (атипичные микроорганизмы), что может вносить определенную путаницу при обсуждении проблемы ИИП, поэтому в некоторых согласительных документах подчеркивается, что эквивалентом термина «пневмония» является «пневмонит» – термин, более привычный для употребления в контексте ИЗЛ. В таблице 36-1 представлена классификация ИИП.
Таблица 36-1.
Классификации идиопатических интерстициальных пневмоний
|
Гистологический паттерн |
Клинический диагноз |
|
Обычная интерстициальная пневмония |
Идиопатический легочный фиброз |
|
Неспецифическая интерстициальная пневмония |
Неспецифическая интерстициальная пневмония |
|
Организующаяся пневмония |
Криптогенная организующаяся пневмония |
|
Диффузное альвеолярное повреждение |
Острая интерстициальная пневмония |
|
Респираторный бронхиолит |
Респираторный бронхиолит, ассоции-рованный с интерстициальным заболе-ванием легких |
|
Макрофагальная интерстициальная пневмония |
Десквамативная интерстициальная пневмония |
|
Лимфоцитарная интерстициальная пневмония |
Лимфоцитарная интерстициальная пневмония |
Примечание. Пульмонология. Национальные рекомендации, 2009.
Особенности морфологической картины больных с ИИП представлены в таблице 36-2.
Таблица 36-2.
Морфологические особенности больных с идиопатическими интерстициальными пневмониями
|
Морфологический тип ИИП |
Гистологическая картина |
|
ОбИП |
Нарушение архитектуры легких, фиброз с «сотовыми» изменениями, фокусы фибробластов. Неоднородность данных изменений в биоптате (временная гетерогенность) |
|
НИП |
Вариабельное интерстициальное воспаление и фиброз; однородность данных изменений в биоптате; фибробластические фокусы очень редки или отсутствуют |
|
ЛИП |
Выраженная лимфоцитарная инфильтрация интерстиция часто ассоциирована с перибронхиальными лимфоидными фолликулами (фолликулярный бронхиолит) |
|
ДА |
Диффузный процесс. Утолщение альвеолярных перегородок, организация альвеол, гиалиновые мембраны |
|
ОП |
Легочная архитектоника сохранена. Пятнистое распространение полиповидной грануляционной ткани в дистальных воздухоносных путях |
|
ДИП |
Равномерное поражение паренхимы легких. Альвеолярные макрофаги в просвете альвеол, минимальное поражение интерстиция |
|
РБ-ИЗЛ |
Бронхоцентричная аккумуляция альвеолярных макрофагов, минимальное воспаление и фиброз |
ОбИП – обычная интерстициальная пневмония; НИП – неспецифическая интерстициальная пневмония; ЛИП – лимфоидная интерстициальная пневмония; ДА – диффузное альвеолярное повреждение; ОП– организующаяся пневмония; ДИП – десквамативная интерстициальная пневмония; РБ-ИЗЛ – респираторный бронхиолит, ассоциированный с интерстициальным заболеванием легких.
Примечание. Пульмонология. Национальные рекомендации, 2009.
Идиопатический легочный фиброз.
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний из группы ИИП. Картину ИЛФ в 1960 г. описал Scadding, и он же впервые ввел термин «фиброзирующий альвеолит». Возможно, что самое первое описание ИЛФ принадлежит Rindfleisch, описавшим в 1897 г. «кистозный цирроз легких» – заболевание легких, характеризующееся уплотнением и сморщиванием паренхимы легких и формированием «сотового легкого».
В Международном согласительном документе ATS/ERS (2000) предложено следующее определение ИЛФ: ИЛФ является специфической формой хронической интерстициальной фиброзирующей пневмонии, ограниченной легкими, и ассоциированной с гистологической картиной обычной интерстициальной пневмонии по данным хирургической (торакоскопической или открытой) биопсии легких.
В нашей стране синонимами ИЛФ являются «идиопатический фиброзирующий альвеолит» (ИФА) и «криптогенный фиброзирующий альвеолит», получивший большее распространение в Великобритании. Понятия «идиопатический» и «криптогенный», несмотря на небольшое смысловое различие, в настоящее время принято считать синонимами, обозначающими скрытую, неясную природу заболевания.
ИФА (синонимы: болезнь или синдром Хаммена-Рича, синдром Скеддинга, диффузный прогрессирующий интерстициальный фиброз легких, фиброзная дисплазия легких и др.) - своеобразный патологический процесс, характеризующийся прогрессирующим поражением интерсти-циальной ткани легких, воспалением и фиброзом легочного интерстиция и воздухоносных пространств, дезорганизацией структурно-функциональных единиц паренхимы, что приводит к развитию рестриктивных изменений легких, нарушению газообмена.
Этиология неизвестна. Среди возможных этиологических факторов выделяют курение, определенные виды силикатной пыли. Обсуждается вирусная природа заболевания, генетическая предрасположенность.
Патогенез остается неясным. Основным патогенетическим механизмом, определяющим клиническую картину, является развитие альвеолярно-капиллярного блока. От степени его выраженности во многом зависят степень снижения диффузионной способности легких и, соответственно, степень выраженности артериальной гипоксемии, дыхательной недостаточности и их клинических проявлений.
Снижение диффузионной способности альвеолярно-капиллярной мембраны связано в первую очередь с фиброзом межальвеолярных перегородок и потерей альвеолярным эпителием дыхательных функций в связи с метаплазией его в кубический. Однако сопротивление альвеолярно-капиллярной мембраны газообмену составляет лишь половину общего диффузионного сопротивления. Снижение диффузионной способности легких во многом зависит от степени нарушения перфузии, что обусловливается уменьшением поверхности контакта альвеолярного воздуха с кровью альвеолярных капилляров и сокращением времени контакта. Перечисленные механизмы, а также рефлекторное сужение сосудов легких вследствие эндокапиллярной гипоксии способствуют повышению давления в легочной артерии (рефлекс Эйлера-Лильестранда) и развитию легочного сердца. Доля веноартериального шунта сравнительно невелика - около 6%.
Предполагается, что в интерстициальной ткани легких снижается распад коллагена и повышается его синтез фибробластами и альвеолярными макрофагами. Повышению синтеза коллагена способствует увеличение числа отдельных субпопуляций лимфоцитов, которые реагируют на коллаген легочной ткани как на чужеродный белок и продуцируют лимфокины, стимулирующие образование коллагена. Имеет значение также снижение продукции лимфоцитами «ингибиторного фактора», тормозящего в обычных условиях синтез коллагена. Многие авторы относят синдром Хаммена-Рича к аутоиммунным заболеваниям, при которых угнетена функциональная активность Т-супрессоров, что приводит к гиперпродукции различных классов иммуноглобулинов В-лимфоцитами. Образующиеся в крови комплексы антиген — антитело (ЦИК) откладываются в стенках мелких сосудов легких. Основной причиной длительного персистирования ЦИК является дефект в функциональной активности Fc-фрагментов IgG. Под влиянием ЦИК, лизосомальных фрагментов альвеолярных макрофагов и нейтрофилов происходит повреждение легочной ткани, уплотнение, утолщение межальвеолярных перегородок, облитерация альвеол и капилляров фиброзной тканью.
В настоящее время наиболее привлекальной является гипотеза, согласно которой ИЛФ – «эпителиально-фибробластическое» заболевание. Согласно данной модели комплексное взаимодействие между повреждением эпителиальных клеток и мезенхиамальными клетками приводит к дезрегуляции механизмов восстановления с избыточной продукцией профибротических цитокинов, экстрацелюллярного матрикса и нарушенным ангиогенезом.
Патологическая анатомия. Гистологические изменения в легочной ткани варьируют, что зависит не только от особенностей самого процесса у конкретного больного, но и от фазы (стадии) заболевания.
Различают 5 степеней патоморфологических изменений в легочной ткани у больных ИЛФ:
I степень: отек межальвеолярных перегородок, клеточная инфильтрация, извилистость капилляров.
II степень: экссудация серозно-фиброзной жидкости (богатой белком и окрашивающейся эозином) и клеточная экссудация в альвеолы, что приводит к облитерации альвеолярного пространства (внутриальвеолярный фиброз). Другой путь организации альвеолярного экссудата - резорбция его в межальвеолярные перегородки с уплотнением и фиброзом последних. Оба эти варианта могут сосуществовать.
III степень: вовлечение в процесс бронхиол с образованием мелких кист и разрушением структуры альвеол.
IV степень: нормальная структура легочной ткани полностью нарушается, кистозные полости постепенно увеличиваются.
V степень: образование так называемого «сотового (или ячеистого) легкого». Кисты достигают 1 см в диаметре.
Клиническая симптоматика: наиболее часто ИФА встречается в возрастном диапазоне от 40 до 49 лет. Соотношение мужчин и женщин 2:1
Патогномоничных, характерных только для ИФА, признаков болезни нет. Начало может быть незаметным или связывается больными с перенесенной острой респираторной инфекцией, гриппом и проявляется возникновением одышки при умеренной физической нагрузке. Неуклонно прогрессирующая одышка - один из наиболее характерных и постоянных признаков ИФА. Иногда, как первый признак болезни, пациенты отмечают кашель (сухой или со скудной слизистой мокротой), к которому затем присоединяется прогрессирующая одышка. По мере прогрессирования заболевания кашель может усиливаться и сопровождаться болями в грудной клетке неврологического характера. Характерна жалоба на невозможность глубокого вдоха.
У некоторых больных первым проявлением болезни может быть повышение температуры тела до 38-39°С, лишь потом возникает одышка и кашель. Около 5% больных отмечают периодическое кровохарканье.
Одним из признаков болезни, свидетельствующих (наряду с другими) о прогрессировании патологического процесса в легких, является похудание.
Артралгии (в том числе утренняя скованность суставов), мышечные боли, перемежающееся повышение температуры тела до субфебрильных или фебрильных цифр, синдром Рейно отмечаются у половины больных ИФА. Такая высокая частота поражения суставов является дополнительным аргументом участия аутоиммунных нарушений в патогенезе данной патологии. У всех больных отмечается слабость и быстрая утомляемость.
При осмотре больного обращает на себя внимание цианоз различной степени выраженности (от акроцианоза до диффузного). Степень его выраженности зависит от тяжести заболевания. На ранних этапах хронического течения болезни цианоз может появляться только при физической нагрузке, но по мере прогрессирования болезни он усиливается. При острых формах заболевания цианоз является одним из ранних признаков.
У пациентов обращает на себя внимания изменение ногтевых фаланг, связанных с хронической гипоксией (симптом «барабанных палочек» и «часовых стекол»). Скорость формирования этих симптомов зависит от активности, длительности патологического процесса и выраженности дыхательной недостаточности.
При перкуссии легких над областью поражения отмечается притупление перкуторного тона (чаще это нижние отделы легких).
При аускультации выслушивается крепитация на вдохе (чаще на высоте вдоха). Этот звуковой феномен в литературе называют «треском целлофана». Часто это двусторонняя крепитация, лучше выслушивается по задней и средней подмышечным линиям, а также между лопатками. Крепитация не всегда являетя постоянным симптомом ИФА. При острой форме болезни крепитация может выслушиваться даже при нормальной рентгенологической картине, в то же время ее может не быть при хроническом течении и имеющих место изменениях на рентгенограмме; она может исчезать и при адекватной терапии.
Характерным аускультативным признаком ИФА является ослабленное везикулярное дыхание (укорочение фазы вдоха и выдоха). Жесткое дыхание, сухие хрипы могут возникать при присоединении эндобронхита. При наличии легочной гипертензии наблюдается акцент II тона над легочной артерией.
По мере прогрессирования заболевания появляются признаки дыхательной недостаточности и легочного сердца: диффузный серо-пепельный цианоз, акцент II тона над легочной артерией, тахикардия, ритм галопа, набухание шейных вен, периферические отеки (появляются все признаки недостаточности кровообращения по правожелудочковому типу). Снижение массы тела больных вплоть до развития кахексии является характерным признаком терминальной стадии ИЛФ.
Критерии диагноза идиопатического фиброзирующего альвеолита
(ATS/ERS, 2000).
Большие критерии.
1. Исключение других интерстициальных заболеваний легких, вызванных известными причинами, такими как прием лекарств, экспозиция к вредным факторам внешней среды, системные заболевания соединительной ткани/
2. Изменения функции внешнего дыхания, включающие рестриктивные изменения и нарушение газообмена.
3. Двусторонние ретикулярные изменения в базальных отделах легких с минимальными изменениями по типу "матового стекла", по данным компьютерной томографии высокого разрешения.
4. По данным трансбронхиальной биопсии или бронхоальвеолярного лаважа, нет признаков, свидетельствующих об альтернативном диагнозе.
Малые критерии.
1. Возраст старше 50 лет.
2. Незаметное, постепенное появление диспноэ при физической нагрузке.
3. Длительность заболевания более 3 месяцев.
4. Инспираторная крепитация в базальных отделах легких.
Должны присутствовать все четыре большие критерия и как минимум три из четырех малых критериев.
Проведение хирургической биопсии легких может быть рекомендовано больным с атипичными клиническими и КТВР-признаками ИЛФ при взвешенном риске инвазивного характера данной процедуры.
Каких-либо характерных изменений со стороны крови не выявлено. Лейкоцитоз со сдвигом влево, увеличение СОЭ, диспротеинемия в основном за счет увеличения фракции γ-глобулинов, умеренное увеличение сиаловых кислот могут указывать на воспалительную стадию заболевания (стадию альвеолита). Показатели гематокрита, как правило, в пределах нормы.
У больных ИЛФ может быть повышен сывороточный уровень общей лактатдегидрогеназы (ЛДГ), возможным источником которой являются альвеолярные макрофаги и альвеолоциты II типа.
К числу сывороточных маркеров при ИЛФ относятся протеины сурфактанта А и D и муцин-антигены KL-6, альвеоломуцин 3EG5.
Функциональные легочные тесты.
ИФА относится к рестриктивным легочным заболеваниям, поэтому его характерными функциональными особенностями являются снижение легочного комплаенса и статических легочных объемов (общей емкости легких, функциональной остаточной емкости, остаточного объема). Соотношение ОФВ1/ЖЕЛ (коэффициент Тиффно) находится в пределах нормы или даже повышено. Одним из ранних признаков заболевания является снижение DLCO (диффузионная способность легких для окиси углерода). Выраженное снижение DLCO (<50%), как правило, ассоциировано с развитием легочной гипертензии и расширением альвеолоартериального градиента АаРО2 при физической нагрузке.
Реже при оценке ИФА используют анализ кривой давление–объем на начальных этапах, при заболеваниях данной группы она смещена вправо и вниз, что отражает снижение растяжимости легких и уменьшение объема легких.
На ранних этапах заболевания газовый анализ артериальной крови, выполненный в покое, практически не изменен, хотя при физической нагрузке уже происходит десатурация, что отражается снижением парциального напряжения кислорода артериальной крови РаО2 и расширением АаРО2. По мере прогрессирования заболевания гипоксемия появляется и в покое и сопровождается гипокапнией, отражающей особенности дыхательного паттерна больных – частого поверхностного дыхания (rapid shallow breathing), гиперкапния появляется только на терминальных этапах ИЛФ. Основным механизмом гипоксемии при ИЛФ является вентиляционно-перфузионный дисбаланс.
Бронхоальвеолярный лаваж
Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) позволяет оценить течение, прогноз и мониторирование воспаления при терапии заболевания. Характерными находками БАЛ при ИЛФ являются повышение общего числа клеток, увеличение числа нейтрофилов и эозинофилов. Однако данные признаки встречаются и при других ИЗЛ (асбестоз, лекарственно-обусловленные легочные фиброзы, силикозы), что ограничивает диагностическую ценность БАЛ. Эозинофилия БАЛ как абсолютное число, так и процент эозинофилов, может быть связана с неблагоприятным прогнозом ИЛФ.
При рентгенологическом исследовании легких на ранних этапах обнаруживается усиление легочного рисунка за счет интерстициального компонента. Эти изменения чаще локализуются на периферии базальных отделов легких. По мере прогрессирования заболевания интерстициальные изменения становятся все более выраженными, распространяясь без четкой границы в апикальном и центральном направлениях. Появление на рентгенограммах небольших участков просветления свидетельствует об образовании кистозных полостей. На заключительных этапах болезни при рентгенологическом исследовании выявляются просветления (кисты) размером до 1 см в диаметре - переход в ячеистое легкое. Изменения в паренхиме легких сопровождаются значительным ограничением подвижности куполов диафрагмы и высоким их стоянием, что некоторыми авторами считается одним из характерных (но не патогномоничных) рентгенологических признаков ИЛФ (рис. 36-2, 36-3).
Локализация поражений может быть самой различной: в нижних легочных полях, в средних, иногда в верхних участках легких. У большинства больных поражение легких симметричное.
Рис. 36-2. Типичная рентгенографическая картина ИЛФ. Двусторонние изменения в нижних отделах легких (собственные наблюдения).
Рис. 36-3. Типичная рентгенологическая картина ИФЛ: двустороннее поражение, признаки легочной гипертензии (собственные наблюдения).
КТВР (компьютерная томография высокого разрешения).
Более ценную информацию можно получить при помощи КТВР (high-resolution computed tomography). Характерными находками при КТВР являются нерегулярные линейные тени, кистозные просветления, фокальные очаги снижения прозрачности легочных полей по типу "матового стекла" (не более 30% от общей площади легких), утолщение и иррегулярность бронхиальных стенок. Кроме того, в областях с наиболее выраженными изменениями часто выявляют признаки дезорганизации легочной паренхимы и тракционные бронхоэктазы. Наибольшие изменения выявляют в базальных и субплевральных отделах легких. КТВР-паттерн и распределение изменений в большинстве случаев являются патогномоничными для ИЛФ.
КТВР позволяет исключить другие ИЗЛ, имеющие сходную клиническую картину: хронический гиперчувствительный пневмонит (центролобулярные узелки, отсутствие «сотовых» изменений, преимущественное поражение верхних и средних отделов легких), асбестоз (плевральные бляшки, паренхиматозные ленты фиброза), ДИП (протяженные изменения по типу «матового стекла»).
КТВР-признаки отражают морфологические признаки фиброзирующего альвеолита: ретикулярный паттерн соответствует фиброзу, а паттерн «матового стекла» клеточной инфильтрации.
Показания к хирургической биопсии легких у больных с ИЗЛ:
- клиническая картина, не типичная для ИЛФ;
- возраст менее 50 лет;
- системные признаки заболевания;
- рентгенологическая картина, не характерная для ИЛФ;
- «нормальная» рентгенологическая картина;
- быстрое прогрессирование заболевания;
- рецидивирующие пневмотораксы;
- польза от правильного диагноза превышает риск хирургической мани-пуляции.
Открытая биопсия легких является «золотым» диагностическим стандартом при ИЛФ и позволяет не только установить диагноз, но и предсказать прогноз заболевания и возможный ответ на терапию. Менее инвазивным методом биопсии является торакоскопическая биопсия легких (ТСБЛ).
Трансторакальная пункционная биопсия противопоказана при легочной гипертензии, выраженной дыхательной и сердечной недостаточности.
Дифференциальная диагностика ИФА проводится со следующими заболеваниями: экзогенным аллергическим альвеолитом, токсическим фиброзирующим альвеолитом, острой двусторонней пневмонией; саркоидозом легких II-III стадии, гематогенно-диссеминиро-ванным туберкулезом легких, поражением легких при дифференциальных болезнях соединительной ткани, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, ревматизм, системная склеродермия, узелковый периартериит, дерматомиозит; раковым лимфангитом; бронхиоло-альвеолярным раком, идиопатическим гемосидерозом легких, синдромом Гудпасчера, альвеолярным протеинозом легких, лейомиоматозом, гистиоцитозом X, пневмокониозами и пневмомикозами.
Лечение.
Противовоспалительная терапия.
Современная терапия ИФА построена в основном на противовоспалительной терапии (кортикостероиды и цитостатики): монотерапия глюкокортикостероидами (ГКС), комбинация ГКС с азатиоприном и комбинация ГКС с циклофосфаном.
Современные рекомендации терапии идиопатического фиброзирующего альвеолита (ATS/ERS, 2000).
Кортикостероиды (преднизолон или другие стероидные препараты в дозе, эквивалентной преднизолону) 0,5 мг/кг «тощей» массы тела в сутки в течение 4 нед.; 0,25 мг/кг идеальной массы тела в сутки в течение
8 недель. Снижать дозу до 0,125 мг/кг в сутки или 0,25 мг/кг через день плюс азатиоприн 2–3 мг/кг «тощей» массы тела в сутки. Максимальная доза 150 мг в сутки.
Начальная доза составляет 25–50 мг в сутки, дозу повышают на 25 мг каждые 1–2 нед до достижения максимальной дозы или циклофосфамид
2 мг/кг «тощей» массы тела в сутки. Максимальная доза 150 мг в сутки.
Терапия проводится как минимум в течение 6 месяцев. Ответ на терапию определяется клиническими симптомами, данными рентгенографии и функциональными показателями.
Обязательно тщательное мониторирование побочных эффектов терапии.
Основой медикаментозной терапии ИЛФ по-прежнему остаются таблетированные ГКС.
Обычно начальная суточная доза преднизолона составляет 1,0 мг/кг идеального веса/сутки (максимум до 80 мг/с). Чаще всего всю суточную дозу назначают в один прием, после завтрака. Через 4 недели проводится оценка переносимости такой терапии. Критерии оценки эффективности терапии при ИЛФ представлены в таблице 36-4. Если произошло улучшение или стабилизация функциональных показателей, то в течение последующих трех месяцев суточную дозу преднизолона уменьшают до 0,5 мг/(кг х сут). В течение дальнейших 6 месяцев при улучшении или стабилизации течения заболевания дозу преднизолона постепенно уменьшают до 0,25 мг/(кг х сут). При отсутствии ответа на ГКС – добавление азатиоприна. Наиболее частые побочные эффекты – повышение веса, кожные изменения, раздражительность, артериальная гипертензия, кушингоид, гипергликемия, катаракта, глаукома, тревога, депрессия, остеопороз, миопатия. Соотношение «польза/риск» при назначении преднизолона больным ИЛФ смещено в пользу риска при возрасте старше 70 лет, ожирении (ИМТ >35 кг/м2), остеопорозе, сахарном диабете.
Таблица 36-4
Оценка ответа на терапию у больных
с идиопатическим легочным фиброзом
|
Улучшение |
Стабилизация |
Ухудшение |
|
|
Симптомы |
↓ одышки и кашля |
Нет изменений |
↑ одышки и кашля |
|
Rh-графия и КТ |
↓ изменений |
Нет изменений |
↑ изменений |
|
ЖЕЛ |
↑>10% |
Изменения ±10% |
↓>10% |
|
DLoo |
↑>15% |
Изменения ±15% |
↓>15% |
|
АаРО2 |
↓>10 мм рт.ст. |
Изменения ±10 мм рт.ст. |
↑>10 мм рт.ст. |
Примечание. Пульмонология. Национальные рекомендации, 2009.
Антифиброзная терапия.
Альтернативный подход, сфокусированного на снижении избыточной депозиции матрикса (коллагена) в легких или ускорению распада коллагена. К числу антифиброзных препаратов относятся D-пеницилламин, колхицин, интерферон-γ-lb, пирфенидон.
D-пеницилламин редко блокирует образование поперечных связей коллагена и препятствует дальнейшему фиброзообразованию. Препарат, как правило, более эффективен при лечении интерстициальных пневмоний на фоне СЗСТ. В настоящее время D-пеницилламин применяют довольно редко, так как препарат обладает серьезными побочными эффектами (в том числе нефротический синдром). Терапия больных ИЛФ комбинацией D-пеницилламином (600 мг/сут) с преднизолоном по своему клиническому эффекту не имела отличий от монотерапии преднизолоном (В. Selman и соавт).
Колхицин способен уменьшать продукцию макрофагами фибронектина, инсулиноподобного фактора роста, снижать конверсию проколлагена в коллаген, ингибировать миграцию и пролиферацию фибробластов. Препарат назначается в дозе 0,6–1,2 мг/сут, обычно в комбинации с низкими дозами преднизолона (10 мг/сут). Побочные эффекты: диарея, миопатия.
Интерферон-γ-1β подавляет пролиферацию фибробластов и продукцию матричного протеина соединительной ткани и трансформирующего фактора роста β (TGF-β): 200 мкг подкожно 3 раза в неделю в сочетании с преднизолоном (7,5 мг/сут) в течение года. Основными побочными эффектами интерферона являются ознобы, лихорадка и мышечные боли.
Перспективным антифиброзным препаратом является пирфенидон (в дозе до 3,6 г/сут). Препарат блокирует митогенные эффекты профибротических цитокинов, снижает синтез экстрацеллюлярного матрикса и ингибирует эффекты TGF-β.
Антиоксидантная терапия.
N-ацетилцистеин (NAC) per os в дозе 1,8 г/сут в течение 12 нед у больных, уже получающих иммуносупрессивную терапию, приводит к достоверному улучшению функциональных легочных показателей и повышению уровня глютатиона в жидкости БАЛ. NAC (352 мг/с) у больных ИЛФ может быть использован в виде ингаляций.
В настоящее время ведущие эксперты при терапии ИЛФ отдают предпочтение схеме терапии, включающей три препарата (преднизолон, азатиоприн и NAC).
Лекарственные препараты для терапии ИЛФ представлены в
таблице 36-5.
Таблица 36-5.
Лекарственные препараты для терапии идиопатического легочного фиброза
|
Препарат |
Обоснование и безопасность |
|
Босентан |
Эндотелин-1, секретируемый эндотелиальными и гладкомышечными клетками, обладает вазоактивным, митогенным и иммуномоду-ляторным эффектами. Он повышает продукцию TGF-р и обладает независимым стимуляторным эффектом на фибробласты. Босентан является антагонистом рецепторов эндотелина А и В |
|
Каптоприл, лозартан |
Ангиотензин II – вазоактивный пептид с митогенным эффектом в отношении фибробластов. Пролиферация фибробластов, активированная ангиотензинном II, может быть связана с аутокринной продукцией TGF-p. Препараты ингибируют АПФ и предотвращают Fas-индуцированый апоптоз альвеолярных эпителиальных клеток человека. Препараты ингибируют пролиферацию фибробластов in vitro и уменьшают фиброз легких in vivo |
|
Циклоспорин |
Ингибиторный эффект Т-лимфоцитов. Подавляет отсроченные аллергические реакции, отторжение аллографта и продукцию антител на Т-клетки-зависимые антигены |
|
Этанерсепт |
Этанерсепт – антагонист ФНОα; ФНОα – цитокин с митогенным эффектом на фибробласты и синтез коллагена |
|
Иматиниб |
Ингибитор нескольких протеинтирозиновых киназ, которые играют роль в пролиферации опухолевых клеток и мезенхимальных клеток, в том числе и фибробластов. Ингибирует передачу сигнала PDGF, что, как показано на животных моделях, уменьшает фибропролифе-ративный ответ |
|
Фактор роста кератиноцитов |
Индуцирует пролиферацию альвеолоцитов II типа (аномальная стимуляция альвеолярных эпителиальных клеток может приводить к неблагоприятным последствиям, повышая интраальвеолярную антифибринолитическую активность и секретируя фиброгенные цитокины). Усиливает реэпителизацию ран без индукции формирования рубца или фиброза |
|
Ловастатин |
Блокирует формирование грануляционной ткани путем индукции апоптоза фибробластов in vitro и in vivo |
|
Микофенолата мофетил (CellCept) |
Нарушает функцию лимфоцитов путем блокирования биосинтеза пуринов через ингибирование ферментаинозинмонофосфатдегидро-геназы |
|
Сиролимус (Rapamycin) |
Иммуносупрессивный агент, используемый при трансплантации, с антипролиферативнми свойствами. Ингибирует пролиферацию звездчатых клеток, что снижает потенциальный фибротический ответ при рецидивирующих заболеваниях печени |
Примечание. Пульмонология. Национальные рекомендации, 2009.
Трансплантация легких является на сегодняшний день наиболее радикальным способом терапии ИЛФ. Выживаемость больных в течение трех лет после трансплантации по поводу ИЛФ составляет около 60%.
Показания к трансплантации легких:
Ограничивающим фактором для трансплантации часто является пожилой возраст больных ИЛФ и быстрое прогрессирование заболевания.