Будь умным!

У вас вопросы?
У нас ответы:) SamZan.net

Новые лекарственные формы

Работа добавлена на сайт samzan.net:


Лекция 12

Новые лекарственные формы

  1.  Пути совершенствования традиционных лекарств

Перспективы развития фармацевтической технологии тесно связаны с влиянием научно-технического прогресса. На базе новейших научных открытий создаются:

  1.  принципиально новые, более совершенные и производительные технологические процессы, резко увеличивающие производительность труда и повышающие качество готовой продукции. Технология оказывает значительное влияние на будущие экономические показатели производства, требует разработки малооперационных, ресурсосберегающих и безотходных процессов, их максимальной механизации, автоматизации и компьютеризации;
  2.  максимально эффективные с лечебной точки зрения лекарственные препараты при содержании в них минимума лекарственных субстанций, не обладающих побочными действиями (требования современной фармакотерапии). В основе решения этой задачи лежат положения и принципы биофармации, базирующиеся на оптимальном подборе состава и вида лекарственной формы и использовании оптимальных технологических процессов.

Лишь те лекарства могут считаться рациональными, которые обеспечивают оптимальную биологическую доступность действующих веществ. Следовательно, к современным лекарствам могут относиться и традиционные, например, таблетки, мази, суппозитории и др., если они обеспечивают рациональную фармакотерапию.

К первоочередным задачам фармацевтической технологии следует отнести:

  1.  повышение растворимости труднорастворимых лекарственных веществ в воде и липидах;

Важным вопросом фармацевтической технологии является повышение растворимости труднорастворимых лекарственных веществ в воде и липидах, поскольку их биологическая доступность в значительной степени зависит от размера частиц. Известно также, что процесс растворения вещества связан с явлениями фазового перехода на границе твердое вещество-раствор. Интенсивность этого процесса зависит от площади поверхности раздела фаз. Однако диспергирование, даже микронизация веществ не всегда приводит к увеличению скорости их растворения и абсорбции. Увеличение межмолекулярных сил сцепления, наличие электрического заряда частиц ведет к их укрупнению – агрегации. Все это не позволяет получить водные растворы труднорастворимых веществ, а значит, и избежать таких нежелательных явлений, как абсцессы, денатурация белков, некрозы, обезвоживание тканей, эмболии, и прочих осложнений, которые наблюдаются при применении масляных и спиртовых растворов в виде инъекций.

Повышение растворимости лекарственных веществ в воде и других растворителях предполагает значительное повышение их эффективности. Добиться этого можно за счет использования:

• сорастворителей (бензил-бензоат, бензиловый спирт, пропилен-гликоль, полиэтиленоксиды и др.);

• гидротропных (т. е. способных усиливать растворяющую способность водной среды) средств (гексаметилентетрамин, мочевина, натрия бензоат, натрия салицилат, новокаин и др.);

• явления солюбилизации (образование микроэмульсий из мицелл ПАВ или глобул макромолекул и не растворимых в них низкомолекулярных веществ), например, витаминов A, D, Е, К, стероидных гормонов, барбитуратов, антибиотиков, сульфаниламидов, эфирных масел и т.д., которое позволяет повысить не только растворимость веществ, но и значительно увеличить их стабильность. Примером может служить лекарственная система в аэрозольной упаковке "Ингалипт";

• явления комплексообразования, например, иод хорошо растворяется в концентрированных растворах калия иодида, полиеновые антибиотики – в присутствии поливинилпирролидона. Кроме повышения растворимости лекарственных веществ, явление комплексообразования может значительно уменьшить раздражающую способность лекарственного вещества на слизистую или кожу. Например, такой антисептик, как иод, образуя комплексное соединение с поливиниловым спиртом, теряет присущее ему прижигающее действие, что и используется при получении "Иодинола". В некоторых случаях образование комплексных соединений приводит к заметному повышению биологической доступности образовавшегося продукта и одновременно – к значительному повышению его терапевтической эффективности. Так, комплекс левомицетин-поли-этиленоксид эффективнее самого антибиотика в 10-100 раз.

  •  использование так называемых твердых дисперсных систем, представляющих собой лекарственное вещество, диспергированное путем сплавления или растворения (с последующей отгонкой растворителя) в твердом носителе-матрице. Так, растворимость цинаризина увеличивается в 120 раз, резерпина – 200 раз и т.д. Кроме того, изменяя физико-химические свойства полимеров-носителей (молекулярную массу, растворимость), можно регулировать биодоступность лекарственной субстанции, создавать лекарственные формы направленного действия.
  1.  увеличение стабильности гомогенных и гетерогенных лекарственных систем;

Важнейшей проблемой в фармацевтической технологии является стабилизация лекарственных систем. Связано это с тем, что лекарственные вещества, главным образом в процессе приготовления лекарственных препаратов и их хранения, под воздействием химических (гидролиз, омыление, окисление, полимеризация, рацемизация и др.), физических (испарение, изменение консистенции, расслаивание, укрупнение частиц) и биологических (прокисание и др.) явлений изменяют свои свойства. С этой целью для стабилизации гомогенных лекарственных систем (растворов для инъекций, глазных капель и др.) широко используют различные химические (добавление стабилизаторов, антиоксидантов, консервантов и т.д.) или физические методы (использование неводных растворителей, ампулирование в токе инертного газа, параконденсационный способ, нанесение защитных оболочек на таблетки и драже, микрокапсулирование и др.). Для стабилизации гетерогенных лекарственных систем (суспензии, эмульсии) используют загустители и эмульгаторы в виде ПАВ и ВМС.

  1.  продление времени действия лекарственных препаратов;

Не менее важной проблемой фармацевтической технологии является продление времени действия лекарственных средств, так как во многих случаях необходимо длительное поддержание строго определенной концентрации препаратов в биожидкостях и тканях организма. Это требование фармакотерапии особо важно соблюдать при приеме антибиотиков, сульфаниламидов и других антибактериальных лекарств, при снижении концентрации которых падает эффективность лечения, и вырабатываются резистентные штаммы микроорганизмов, для уничтожения которых требуются более высокие дозы лекарства, а это, в свою очередь, ведет к увеличению побочного действия.

Пролонгированного действия лекарств можно достигнуть использованием различных методов:

• физиологического, который обеспечивает изменение скорости всасывания или выведения вещества из организма. Это наиболее часто достигается путем охлаждения тканей в месте инъекции лекарства, использования кровососной банки или путем введения гипертонических или сосудосуживающих растворов, подавления выделительной функции почек;

• химического – посредством изменения химической структуры лекарственного вещества (путем комплексообразования, полимеризации, этерификации и пр.);

• технологического – за счет подбора носителя с определенными свойствами, изменения вязкости раствора, подбора вида лекарственной формы и т.п. Например, глазные капли с пилокарпином гидрохлоридом, приготовленные на дистиллированной воде, вымываются с поверхности роговицы глаза через 6-8 мин. Эти же капли, приготовленные на 1% растворе метилцеллюлозы и имеющие большую вязкость, а значит, и адгезию к поверхности всасывания, удерживаются на ней в течение 1 ч. Заменив глазные капли мазью, можно увеличить время действия последней по сравнению с водным раствором пилокарпина гидрохлорида почти в 15 раз. Таким образом, изменяя такой технологический показатель, как вязкость или вид лекарственной формы, можно увеличить время действия препарата и его эффективность.

  1.  создание лекарств направленного действия с заданными фармакологическими свойствами;

Совершенствование регулируемости и направленности действия биологически активных веществ является основным направлением в развитии фармацевтической технологии. Разработанные лекарственные системы с регулируемым высвобождением действующих веществ позволяют быстро достичь лечебного эффекта, длительно удерживать постоянный уровень их терапевтической концентрации в плазме крови.

  1.  Новые лекарственные формы

За последние десятилетия среди ЛФ сменилось несколько поколений.

  1.  Традиционные ЛФ – таблетки, мази, суппозитории и т.д. с короткой биофармацевтической фазой. Недостатками традиционных ЛФ считаются
  •  Повышенный расход ЛВ, вызванный тем, что ЛВ не достигает всех необходимых биологических мишеней или достигает, но в концентрации значительно меньшей по сравнению с необходимой терапевтической. Поэтому приходится использовать дозы, которые на 1-2 порядка превышают теоретически необходимые.
  •  Ненаправленное действие ЛВ, т. е. взаимодействие с нецелевыми биообъектами, часто приводит к побочным эффектам, обусловленным его метаболитами, и к нецелевому, иррациональному расходу ЛС.
  •  Невозможность поддержания оптимальной терапевтической концентрации ЛВ в течение необходимого времени и, как следствие, необходимость частого приёма лекарственного препарата.
  •  Недостаточная биосовместимость и нежелательные физиологические эффекты в области введения ЛС. Необходимость использования специальных методик введения лекарственного препарата.

Состав и конструкция современных ЛФ являются компромиссом между жёсткими требованиями к ЛФ и уровнем развития современных технологий.

  1.  Пролонгированные ЛФ (второго поколения) – медленно растворяющиеся таблетки, инъекционные растворы с комплексообразователем, масляные растворы, таблетки типа «ретард», репетабс (многослойные таблетки), спейстабс (таблетки с ЛВ включенным в жировую матрицу, которая не распадается, а медленно диспергируется с поверхности), лонтабс (таблетированная ЛФ – смесь ЛВ с высокомолекулярными восками) и др. Они медленно высвобождают действующие вещества и, следовательно, оказывают терапевтический эффект более длительно (создают депо препарата в организме);
  2.  Лекарственные формы с контролируемым высвобождением действующих веществ (третьего поколения).

Для ЛФ третьего поколения характерны:

  •  Непрерывная длительная подача ЛВ (от нескольких недель, до нескольких месяцев);
  •  Возможность выбора скорости высвобождения ЛВ;
  •  Возможность подачи в организм минимальных количеств ЛВ, что уменьшает их расход;
  •  ЛВ изолированы от внутренней среды организма, что значительно снижает их побочное действие.

ЛФ 3 поколения делят на две группы:

  •  С-1 – системы-резервуары с программным высвобождением ЛВ (терапевтические лекарственные системы). По механизму действия С-1 делят на системы общего действия (для перорального, трансдермального и парентерального путей введения) и на системы местного действия (для введения в глаза, матку, ректальный и внутриполостной путь введения);
  •  С-2 – системы для направленной доставки ЛВ к заданному органу (ткани)-мишени. С-2 это липосомы, наночастицы, нанокапсулы.

  1.  Состояние и перспективы развития производства терапевтических систем

Терапевтическая лекарственная система (ТЛС) — это устройство, содержащее лекарственное вещество или вещества, элемент, контролирующий высвобождение лекарственного вещества, платформу, на которой размещена система, и терапевтическую программу.

ТЛС обеспечивает постоянное снабжение организма лекарственными веществами в строго определенный промежуток времени. Они используются как для местного, так и для системного лечения. Примером таких лекарств могут быть "Окусерт", "Прогестасерт", "Трансдерм" и другие, которые являются пассивными системами. Имеются образцы активных терапевтических систем, действие которых запрограммировано извне или самопрограммируется. Это сложные электронные устройства, воспринимающие сигнал о состоянии организма и его потребности в данном ЛВ (инсулин). Такие терапевтические системы создаются за рубежом, дорогостоящие и поэтому не получили широкого распространения в медицинской практике.

Особого внимания заслуживают так называемые терапевтические системы для перорального и трансдермального применения, номенклатура которых во многих странах с каждым годом расширяется.

Одним из основоположников терапевтических систем в фармацевтической промышленности стала американская компания ALZA Corporation, которая в 70-х годах прошлого века осуществила мечту о создании «умных» фармацевтических продуктов с контролируемым высвобождением. В большинстве решений использовался принцип осмотического насоса, при помощи которого были достигнуты превосходные результаты в контролируемом высвобождении активных лекарственных субстанций (постоянное высвобождение активного вещества в единицу времени). Наиболее известной системой можно назвать систему OROS, успешно внедренную на рынок компанией-гигантом Pfizer. Компания ALZA позднее пришла на рынок и с трансдермальными системами. Среди наиболее успешных можно назвать пластыри Estraderm и Nicoderm.

Пероральные ТЛС – таблетки, покрытые оболочкой с отверстиями – элементарные осмотические насосы. Например, матричный тип таблетки «ОРОС» (oral osmotic – OROS) используется в сердечно-сосудистом препарате нифедипин. Раствор нифедипина помещен в капсулу, из которой равномерно выделяется за счет осмотического поступления жидкости внутрь капсулы)

Таблетка состоит из ядра с водорастворимыми ЛВ и ВВ, а также полупроницаемонерастворимой мембраной, в которой с помощью лазера делается отверстие. С проникновением воды через пленку вещество в ядре медленно растворяется. Образующийся насыщенный раствор всасывает под действием осмотического давления новую порцию воды, проникающей через мембрану, и непрерывно выдавливает раствор с ЛВ через отверстие наружу (в желудок или кишечник).

Пушпульный ОРОС:

1 – дозирующее устройство;

2 – камера с ЛВ (труднорастворимое в воде);

3 – эластичная перегородка;

4 – камера с осмотическим агентом (NaCl);

5 – оболочка, проницаемая для воды.

Трансдермальные ТЛС. Для некоторых лекарств трансдермальная доставка является единственным способом введения. Для некоторых – альтернативой парентеральному и пероральному введению. В сравнении с пероральным приемом трансдермальное введение обеспечивает более быстрое действие препарата и помогает избежать проблем, связанных со снижением его активности в результате желудочного метаболизма. При таком введении появляется возможность снизить частоту назначения лекарства, уменьшить необходимые дозы и при этом избежать колебаний его концентрации в крови, а при развитии нежелательных реакций — немедленно прекратить лечение. К тому же трансдермальное введение намного удобнее для пациентов, особенно страдающих хроническими заболеваниями, требующими постоянного медикаментозного лечения. Приклеивается она, как правило, за ухом.

В то же время трансдермальная доставка имеет ряд ограничений. Во-первых, трансдермальные формы лекарств могут вызвать раздражение кожи по причине аллергической реакции на действующие вещества или неактивные компоненты системы. Во-вторых, для начала их действия требуется больше времени по сравнению с инъекционными формами. В-третьих, таким способом можно доставлять лишь сильнодействующие лекарственные вещества, обладающие вполне определенными физико-химическими свойствами. Прежде всего, молекула лекарства должна быть нейтральной, поскольку заряд – как отрицательный, так и положительный – может воспрепятствовать ее продвижению по гидрофобному роговому слою. Кроме того, лекарство должно обладать достаточной растворимостью в гидрофобном роговом слое и гидрофильной дерме. И, наконец, лекарственная молекула должна быть относительно небольшой. Однако, несмотря на все эти ограничения, использование трансдермальных систем считается чрезвычайно перспективным: по оценкам специалистов, анализирующих фармацевтический рынок, мировые продажи трансдермальных лекарств будут расти как по причине разработки новых лекарств, так и по причине увеличения количества самих трансдермальных систем доставки. За рубежом производят ТТС с нироглицерином, клофелином, эстрадиолом, никотином, фентанилом, тестостероном.

Терапевтическая трансдермальная система доставки лекарственных средств предполагает наличие вполне определенных компонентов:

  •  основной мембраны, предотвращающей высвобождение лекарства во внешнюю среду и попадание влаги извне;
  •  лекарственного резервуара для растворения, хранения и высвобождения препарата;
  •  мембраны, обеспечивающей оптимальную скорость высвобождения лекарства;
  •  клея, склеивающего при надавливании и используемого для создания адекватного контакта системы с кожей;
  •  защитной пленки для хранения системы.

В первых моделях подобных систем, известных под названием «равиоли», лекарство в виде раствора или геля вводилось в пространство между основной мембраной и лекарственным резервуаром, после чего термоспособом их, т. е. основную мембрану и резервуар, сваривали с мембраной, контролирующей уровень высвобождения лекарства, и по периметру покрывали склеивающим при надавливании клеем и защитной пленкой.

Достаточно трудоемкое изготовление и довольно громоздкий пластырь, получавшийся в результате, вынудили специалистов искать новое конструктивное решение. В итоге появились сравнительно простые в изготовлении матриксные системы, имеющие вид очень тонкого. Их главное отличие от «равиоли» состоит в том, что склеивающий при надавливании клей одновременно выполняет несколько функций, обеспечивая контакт системы с кожей, хранение и высвобождение лекарства, а также контроль за уровнем его высвобождения. Правда, подобрать подходящий клей – дело непростое. Ведь вдобавок к способности обеспечивать на всем протяжении действия трансдермальной терапевтической системы растворение и высвобождение препарата без кристаллизации или фазы сепарации, этот самый клей должен быть еще и устойчивым.

Трансдермальные терапевтические системы

В качестве подложки, на которой крепится вся ТТС, используют ткани, бумагу, полимерные пленки, металлизированные покрытия, нероницаемые для ЛВ и воды.

Резервуар с ЛВ состоит из различных полимерных материалов.

Для растворения ЛВ применяют этанол, ДМСО, метиловый эфир этиленгликоля, глицеринмоноолеат и др.

Мембраны производят из различных полимерных пленок (пропилен, сополимер этилена и винилацетата, кремнийполимеры и др.).

ЛВ диффундируют через эпидерму и через кожу поступают в общий кровоток.

Первые примеры ТТС – простой перцовый пластырь, в качестве носителя-резервуара в котором используют каучук. Он регулирует скорость высвобождения действующего вещества – капсаицина. Действие пластыря – в течение 2 суток.

К сегодняшнему дню для целого ряда препаратов трансдермальная доставка стала реальностью. К примеру, в лечении сердечно-сосудистых заболеваний с успехом используются пластыри нитроглицерина и клонидина (клофелина): в первом случае трансдермальное назначение позволяет поддерживать необходимую системную концентрацию в крови в течение 12-14 часов, во втором – на протяжении семи дней. (Для сравнения: оральное назначение клонидина требует 2-3 разового приема). Для купирования хронических болей у онкологических больных применяется трансдермальная форма фентанила, обеспечивающая длительную трехдневную анальгезию. Трансдермальная терапевтическая система с эстрадиолом может высвобождать эстрадиол до семи дней. При этом поддерживается желательное физиологическое соотношение между эстрадиолом и его малоактивным метаболитом эстроном, а концентрация препарата в крови составляет 1/6 от введенной дозы. (При оральном приеме эстрадиола его большая часть превращается в печени в эстрон, а уровень эстрадиола в крови составляет лишь 1/20 от введенной дозы.)

  1.  Системы для направленной доставки ЛВ к заданному органу (ткани)-мишени

На протяжении многих десятилетий проводились (и не прекращаются до сих пор) поиски идеальных систем доставки лекарственных средств, что является вполне объяснимым и объективным фактором. Как известно, заболевания поражают, прежде всего, отдельные органы и ткани. Так, например, при инфаркте миокарда главные события происходят в мышце сердца, при воспалительном процессе – в конкретных органах-мишенях. Поэтому продолжительность лечения и его успешность напрямую зависят от реализации действия лекарственных препаратов непосредственно в очаге заболевания. Особенно это важно в тех случаях, когда в процессе лечения возникает необходимость применения весьма токсичных препаратов, эффективных в отношении самого заболевания, но при этом оказывающих токсическое действие на другие системы организма. Часто это заставляет отказываться от использования подобных веществ и прибегать к применению менее эффективных препаратов. Создать нужную концентрацию лекарственных веществ в пораженных болезнью местах, не затрагивая остальные, – задача непростая. Ведь медикаменты, каким бы способом их ни вводили, распределяются по всему организму более или менее равномерно. А для того, чтобы они попали в патологический очаг, необходим носитель, который бы доставил препараты к месту назначения. В связи с этим поиски таких идеальных носителей продолжаются и по сей день. В качестве примера можно привести новые системы доставки иммуномодуляторов, факторов роста костной ткани, интерферона, применяемых для лечения злокачественных новообразований, переломов костей и рака легкого соответственно.

В настоящее время используются следующие технологические приемы для получения систем, обеспечивающих оптимальные условия транспорта ЛВ к органам-мишеням:

  •  заключение лекарственных и вспомогательных веществ в оболочку или гранулу для защиты от преждевременного всасывания;
  •  инкапсулирование белков, вакцин и других средств в липосомы, где они располагаются между двумя фосфолипидными слоями системы;
  •  связывание субстанции с моноклональными антителами, получаемыми методами генной инженерии;
  •  использование интраназальной системы доставки, когда белки вводят в кровяное русло через слизистую оболочку носа (например, инсулин);
  •  введение в организм предшественников лекарственных веществ, способных превращаться в биологически активные субстанции под действием ферментов;
  •  использование биодеградируемых систем доставки, состоящих из комплекса лекарственных и полимерных вспомогательных веществ, способных к биодеградации с заданной скоростью;
  •  включение лекарственных веществ в природные и синтетические эритроциты; в этом случае лекарственные препараты достаточно долго находятся в кровотоке и эффективно доставляются к мишени.

Основные типы транспортных частиц и их размеры представлены на рисунке.

В таблице представлены основные требования, предъявляемые к ЛФ, в зависимости от вида заболевания, а также возможные пути решения поставленных задач, с привлечением передовых микро- и нанотехнологий.

Терапевтические системы с направленной доставкой лекарственных веществ принято подразделять на три группы:

  •  носители лекарственных веществ первого поколения (микрокапсулы, микросферы) предназначены для внутрисосудистого введения вблизи определенного органа или ткани;

  •  носители лекарственных веществ второго поколения (нанокапсулы, липосомы) размером менее 1 мкм объединяются в одну группу под названием коллоидных носителей. Они распределяются преимущественно в селезенке и печени – тканях, богатых клетками ретикуло-эндотелиальной системы. Разработаны методы получения нанокапсул с фенобарбиталом, диазепамом, преднизолоном, инсулином, простагландинами; наносфер с цитостатиками, кортикостероидами; изучаются липосомы для доставки ферментов, хелатирующих и химиотерапевтических, противовоспалительных, противовирусных и белковой природы (инсулина) веществ;

В отличие от макрокапсул (например, желатиновых) и микрокапсул (размером 500-10 мкм) наноносители предназначены не столько для перорального введения (хотя и оно применяется), сколько для инъекционного введения как внутривенного (транспорт к органам-мишеням либо длительная циркуляция в кровяном русле), так и внутримышечного (депо ЛВ или постепенное поступление наноносителей либо выделяемых ими ЛВ в кровоток). До недавнего времени внутривенно вводили только истинные растворы. Присутствие частиц эмульсии или суспензий может привести к закупорке капилляров – эмболии. Легко прикинуть, какими размерами должны обладать частицы дисперсий, чтобы избежать эмболии. Диаметр эритроцитов, которые свободно проходят через любые сосуды, – 7 мкм. С учетом их деформируемости, с запасом считается, что безопасными могут быть дисперсии с размером частиц менее 1 мкм, то есть нано-диапазона. Также используется пероральное, ингаляционное и интраокулярное введение наноносителей. Возможна также интра - и трансдермальная подача ЛВ с помощью наноносителей.

Наноносители могут быть двух видов:

  1.  наночастицы, представляющие монолитные, обычно сферические образования, содержащие ЛВ по всей массе наночастицы или только на ее поверхности. Выделение ЛВ из наночастицы происходит постепенно с контролируемой скоростью: а) только с поверхности; б) со всей массы наночастицы в результате ее распада или набухания. К наночастицам относятся также нанокристаллы, состоящие только из ЛВ, подвергнутого измельчению до соответствующих размеров, что позволяет им растворяться со скоростью, превышающей скорость растворения частиц более крупных размеров. Нанокристаллы ЛВ часто включают в макрокапсулы, матричные таблетки и т.д. Добавление биоспецифических мукоадгезивов (веществ, склеивающихся со слизистой оболочкой) позволяет локализовать действие нанокристаллов ЛВ в определенной области желудочно-кишечного тракта.
  2.  нанокапсулы представляют собой полые сферические контейнеры (с толщиной стенки ~10-30 нм), содержащие жидкую среду, в которой растворено ЛВ. Высвобождение ЛВ из нанокапсулы происходит за счет диффузии ЛВ через стенку или разрыва капсулы. Скорость высвобождения регулируется дизайном нанокапсул и способом их получения.

Основное внимание уделим одному из типов нанокапсул – липосомам как контейнерам для доставки лекарственных средств, так как пока только липосомальные препараты дошли до клинических испытаний и некоторые из них лицензированы.

Липосомы (от греч. lipos – жир и sоma – тело) – это искусственно получаемые, замкнутые сферические частицы, образованные биомалекулярными липидными слоями, чаще всего фосфолипидами, в пространстве между которыми содержится сфера формирования. Многослойные липосомы легко образуются при встряхивании водной дисперсии набухшего липида. При этом получается взвесь липосом с широким распределением частиц по размерам. Сравнительно гомогенную дисперсию липосом можно получить, пропустив их через поликарбонатные фильтры с заданным размером пор. Расстояние между соседними липидными бислоями составляет 2-3 нм, но может возрастать до 20 нм и более в случае заряженных бислоев.

Пальма первенства в выявлении идентичности строения оболочки липосом и клеточных мембран принадлежит мало кому известному в 70-е годы ХХ столетия английскому врачу-патологу Алеку Бэнгхему и соавт. Именно они в 1965 г. заметили, что фосфолипидные сферулы, или липосомы, устроены «по образу и подобию» мембраны человеческих клеток.
Уже тогда было известно, что клеточные оболочки выполняют много функций, поэтому липосомы вначале использовались как модельная система при изучении биологических мембран, а c 1971 г. эти чудо-пузырьки стали использоваться в медицинских целях как средство доставки лекарственных препаратов. Липосомы помогают дольше сохранять высокий уровень концентрации лекарственных препаратов в крови и в клетках, а также способствуют лучшему проникновению препаратов в те области, куда без липосом они попасть не могут.

В ходе изучения липосом выявлено, что пустующее пространство внутри липосомы может быть заполнено любыми веществами. Именно эта способность липосом включать в себя самые разные вещества практически без каких-либо ограничений в отношении их химической природы, свойств и размера молекул дала уникальную возможность для решения многих медицинских проблем. Круг веществ, включаемых в липосомы, необычайно широк – от неорганических ионов и низкомолекулярных

органических соединений, крупных белков и нуклеиновых кислот до широкого круга фармакологически активных веществ. Липосомы могут быть заполнены антибиотиками, гормонами, ферментами, иммуномодуляторами, цитостатиками, противовирусными и противогрибковыми препаратами, витаминами, вакцинами, веществами метаболического действия и даже генетическим материалом.

Липосомы обладают огромным количеством преимуществ по сравнению с другими лекарственными формами. Наиболее значимые из них:

1. Уникальная способность доставки лекарственных препаратов внутрь клеток. Формы взаимодействия липосом с клетками могут быть самыми разными, наиболее простая: липосомы адсорбируются (прикрепляются) на поверхности клетки. Процесс на этом может закончиться, а может пойти дальше: при определенных условиях клетка может поглотить липосому (этот процесс «заглатывания» называется эндоцитоз), и тогда вместе с ней внутрь клетки попадают вещества, находящиеся внутри липосомы (внутриклеточная доставка). Наконец, они могут слиться с мембранами клеток и стать их частью. При этом свойства клеточных мембран могут изменяться: например, их вязкость и проницаемость, величина электрического заряда. Может также увеличиваться или уменьшаться количество каналов, проходящих через мембраны. Таким образом, благодаря липосомам появился новый способ направленного воздействия на клетку, который называется мембранной инженерией.
2. Биосовместимость: сродство с мембранами клеток по химическому составу. С точки зрения биологической совместимости липосомы идеальны как переносчики лекарственных препаратов, так как их мембрана состоит из природных фосфолипидов, составлящих от 20 до 80 % их массы.

3. Отсутствие аллергических реакций: липосомы, лишенные свойств антигена, надежно укрывают свой «груз» от контакта с иммунной системой и, соответственно, не вызывают антигенной стимуляции.

4. Защита лекарственного препарата от деградации в организме. Как уже отмечалось, липосомы выступают в качестве своеобразного контейнера, надежно защищая свое содержимое от повреждающего воздействия внешних факторов, в частности от разрушения в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает доставку препарата к месту назначения и продление времени его действия. Как оказалось, эти чудо-пузырьки обладают уникальной способностью изменять свою форму и размер в зависимости от окружающей среды. Пластичные мембранные сферы, имеющие микроскопические размеры, легко проникают в межклеточные промежутки и успешно минуют толщу эпидермиса. Свойства липосом и их поведение определяются, прежде всего, наличием у них замкнутой мембранной оболочки. Несмотря на молекулярную толщину (около 4 нм), липидный бислой отличается исключительной механической прочностью и гибкостью. В жидкокристаллическом состоянии бислоя его компоненты обладают высокой молекулярной подвижностью, так что в целом мембрана ведет себя как достаточно жидкая, текучая фаза, в которой происходит броуновское движение молекул липидов. Благодаря этому липосомы сохраняют целостность при различных повреждающих воздействиях, а их мембрана обладает способностью к самозалечиванию возникающих в ней структурных дефектов. Вместе с тем гибкость бислоя и его текучесть придают липосомам высокую пластичность. Так, липосомы меняют размеры и форму в ответ на изменение осмотической концентрации внешнего водного раствора. При сильном осмотическом стрессе целостность бислоя может нарушиться, и липосомы могут раздробиться на частицы меньшего размера.

5. Изменение фармакокинетики препаратов и повышение их терапевтической эффективности. Это свойство напрямую связано с предыдущим. Известно, что во многих случаях лекарственный препарат при введении в организм может быстро терять активность под действием инактивирующих агентов. Включение таких препаратов в липосомы значительно повышает их терапевтическую эффективность, поскольку, с одной стороны, препарат, находящийся в липосоме, защищен ее мембраной от воздействия неблагоприятных факторов, в том числе ферментов, что увеличивает эффективность препаратов, подверженных биодеструкции в биологических жидкостях, а с другой – та же мембрана не позволяет токсичному препарату превысить допустимую концентрацию в биологических жидкостях организма. Липосома в данном случае играет роль хранилища, из которого препарат высвобождается постепенно, в нужных дозах и в течение требуемого промежутка времени.

6. Снижение общетоксического действия на организм: защита клеток от токсического действия лекарств, заключенных в липосомы. Известно, что размер наночастиц больше диаметра пор капилляров и объем их распределения ограничивается областью введения. При внутривенном введении липосомы не выходят за пределы кровотока, т.е. плохо проникают в органы и ткани. Соответственно, резко снижается токсическое действие субстанции, ассоциированной с наночастицами. Помимо этого, не секрет, что многие лекарственные препараты имеют низкий терапевтический индекс. Это означает, что концентрация, в которой они оказывают лечебное действие, мало отличается от концентрации, при которой препарат становится токсичным. Тот факт, что липосомы не задерживаются такими органами, как сердце, почки, мозг, а также клетками нервной системы, позволяет за счет использования липосомных лекарственных форм значительно снизить кардиотоксичность, нефротоксичность и нейротоксичность ценных препаратов, применяемых для лечения заболеваний.

7. Универсальность: «адресная» доставка препарата к органу-мишени, что достигается путем прикрепления к поверхности липосом специфических молекул, обеспечивающих «узнавание» клетки.

8. Биодоступность. Этот эффект липосом обеспечивается за счет создания водорастворимых форм ряда лекарственных веществ.

9. Способность к биодеградации. Липосомы сравнительно легко разрушаются в организме, высвобождая доставленные вещества.

10. Эффект пассивного нацеливания: направленная доставка и накапливание медикаментозных препаратов в очагах воспаления, ишемии, опухолях и других патологически измененных областях. Этому способствует проникновение липосом через поры капилляров в пораженные области, так как сосуды микроциркуляторного русла в «горячих» точках перфорированы, что создает условия для выхода этих наночастиц за их пределы. В норме этого не происходит, так как размеры липосом больше, чем поры капилляров, за счет чего они удерживаются в полости сосудов и не выходят за их пределы.

С другой стороны возможна направленная доставка ЛВ химиотерапевтических препаратов в солидные опухоли и очаги воспаления, так как капилляры, снабжающие эти области кровью, как правило, сильно перфорированы. Следовательно, наночастицы будут накапливаться в опухоли. Это явление получило название пассивное нацеливание.

Однако ситуация с терапевтическим применением липосом не так проста, как хотелось бы. Использование липосом для точной, целенаправленной доставки лекарственных веществ имеет определенные ограничения. Эффективность их использования как носителей лекарств во многом зависит еще и от того, сумеют ли они сохранить свою целостность после введения в организм. Оказалось, что липосомы недостаточно стабильны в крови. Время пребывания обычных липосом в кровотоке невелико (от нескольких минут до нескольких часов). Дело в том, что у них имеется весьма серьезный «враг» – сыворотка крови, и после попадания в организм большая часть липосом поглощается клетками ретикулоэндотелиальной системы (РЭС), состоящей в основном из макрофагов, способных поглощать из крови посторонние частицы и уничтожать (переваривать) их, что необходимо для поддержания постоянства внутренней среды. Кратковременность пребывания липосом в кровотоке напрямую связана с взаимодействием липосом с белками плазмы – опсонинами (в основном компонентами комплемента). Опсонины как бы метят их и делают мишенями для клеток РЭС. Поэтому липосомы, попадая в кровоток, как правило, становятся добычей макрофагов и не доходят до цели. Наибольшее скопление макрофагов находится в печени, селезенке, костном мозге, лимфатических узлах и кровотоке. Поэтому липосомные носители обычно сложно направить именно в те органы и ткани, где разворачивается патологический процесс.

Однако нет ничего такого, что бы остановило ученых в поисках решения, казалось бы, нерешаемого вопроса. Уже сейчас найдены способы, позволяющие увеличить устойчивость липосом к действию липопротеинов. Например, повышению их устойчивости способствует введение в состав липосом холестерина. Есть и другие варианты изменения их состава, позволяющие успешно защищать липосомы от разрушения сывороткой крови. Как выяснилось, если эти везикулы соединены с антителами к белкам-адресатам, то большая часть липосом успевает прибыть к месту назначения раньше, чем произойдет их встреча с макрофагом. Еще более значимыми будут результаты в ситуации, когда вначале вводятся липосомы без «груза» (например, липин), а следом – липосомы с лекарством, тогда первые поглощаются макрофагами, а вторые без помех доходят до цели. Для преодоления захвата липосом мононуклеарами РЭС были разработаны также липосомы-невидимки. Выяснилось, что клетки, вылавливающие липосомы из крови, можно обмануть, сделав поверхность липосом гидрофильной. С этой целью в липидный слой липосом встраивают полиэтиленгликоль (ПЭГ), что приводит к повышению осмотического давления вокруг них и препятствует сближению наночастиц с клеткой. Эти везикулы называются пегилированными липосомами, они невидимы для клеток РЭС и долгое время циркулируют в крови. Помимо этого, что еще более важно, такие липосомы постепенно накапливаются в тех местах, где кровеносные сосуды имеют дефекты, т.е. повреждены, обладают повышенной проницаемостью или вообще плохо развиты, что обычно характерно для опухолей и окружающих их тканей, а также инфекционных и воспалительных процессов. Необычные свойства полиэтиленгликольсодержащих липосом и их высокая терапевтическая эффективность так поразили исследователей, что эти липосомы получили образное название липосомы-невидимки (stealth liposomes) аналогично известному самолету-невидимке «стелс», который не удается обнаружить с помощью радарных устройств.

Таким образом, постепенно складывается модель «идеальной» липосомы, как средства направленной доставки лекарственного вещества в клетку (рисунок). Такая липосома содержит во внутреннем объеме лекарственное вещество, например, ДНК в случае генной терапии, на ее поверхности иммобилизованы гибкие цепи полимера для уменьшения поглощения клетками РЭС, молекулярный адрес, в мембрану инкорпорированы белки слияния. Кроме того, мембрана состоит не только из обычных фосфолипидов, образующих бислой (чаще фосфатидилхолина), но и липидов способствующих слиянию с мембраной клетки (например, диолеоилфосфатидилэтаноламина).

«Идеальная» конструкция липосомы для направленной доставки лекарственного вещества в клетку; 1) Полимер для стерической защиты от РЭС (например, ПЭГ); 2) “Молекулярный адрес” на полимерной ножке (в основном иммуноглобулины); 3) Белки слияния (например, гемагглютинин); 4) Лекарственное вещество (например, ДНК); 5) Липидные положительно заряженные частицы для компактизации ДНК; 6) Мембранообразующие липиды (фосфатидилхолин); 7) Липиды, дестабилизирующие мембрану (например, ФЭ)

  •  носители лекарственных веществ третьего поколения (антитела, гликопротеиды) открывают новые возможности обеспечения высокого уровня избирательного действия и направленной их доставки.

Антитела – белки глобулярной фракции сыворотки крови человека и теплокровных животных, образуются в ответ на введение в организм различных антигенов. Антитела используют в комплексе с противоопухолевыми и противовирусными средствами, они позволяют «узнать» антигены на поверхности злокачественных клеток или клеток, поврежденных вирусом.

Гликопротеиды – белковые комплексы с углеводпептидной связью. Углеводная часть связана с функцией векторов протеидов. Рецепторы, взаимодействующие с гликопротеидами, локализуются в гипоцитах, лейкоцитах, щитовидной железе, фибробластах, макрофагах, а также ретикулоцитах.

Для транспорта и локальной доставки лекарственных веществ к органу-мишени могут быть использованы магнитоуправляемые системы. Метод магнитоуправляемого транспорта основан на способности каллоидных частиц магнитного материала перемещаться и концентрироваться в необходимом участке организма под действием магнитного поля. Это позволяет избирательно концентрировать магнитные частицы с нанесением на их поверхность лекарственных веществ непосредственно в тканях пораженного органа.

В магнитоуправляемых системах направленного действия сывороточный альбумин исполняет роль матрицы-носителя лекарственных средств и одновременно коллоидных частиц железа оксида, что и обусловливает их чувствительность к воздействию магнитного поля. Пероральное введение этой лекарственной формы может оказаться неэффективным из-за связывания альбумина матрицы в печени или селезенке. Поэтому наиболее рационально использовать такую лекарственную форму в виде внутривенных инъекций.

Метод получения магнитных лекарственных форм заключается в денатурировании вокруг коллоидных частиц оксидов железа альбуминовой матрицы, содержащей лекарственное вещество. Выведение магнитных микрочастиц осуществляется главным образом почками. В настоящее время магнитные лекарственные формы проходят испытание на животных. Их предполагается использовать в клинической медицине для лечения онкологических заболеваний, эмболии легкого, тромбофлебита.

Существуют и другие проблемы в фармацевтической технологии, решение которых может привести к созданию более совершенных лекарственных препаратов, а, следовательно, и к более высокой их терапевтической эффективности, например, создание возрастных лекарств, повышение микробной чистоты лекарств, создание более прогрессивной тары и тароукупорочных материалов, внедрение малоотходных и экологически чистых технологий, дальнейшее развитие биотехнологии и т.д., что, в свою очередь, шаг за шагом будет повышать качество и терапевтическую эффективность лекарств.

PAGE 11




1. Лекции по организации здравоохранения Менеджмент как наука возникла в нынешнем веке в США и до настояще
2. прогулок в природу
3. тема стилистик в современной лингвистике
4. Сетевые принтеры.html
5. Трудовые ресурсы
6. тема внешних и внутренних коммуникаций по передаче обращения от производителя к потребителю для удовлетворе
7. Задание 1 1 Больной страдает хроническим алкоголизмом II стадии о чем свидетельствует анамнез злоупотре
8. і. Лицарські бої.html
9.  МІКРОЕКОНОМІКА
10. Организация товариществ собственников жилья как направление реформы жилищно-коммунального хозяйства
11. управленческие решения РК-Постановления Правительства Республики Казахстан
12. Могу ли Я действительно улучшить свою самодисциплину всего за десять дней
13. Она была открыта в марте 1930 года американским астрономом К
14. Класс 2005 СОДЕРЖАНИЕ Г
15. Иммунитет государства, его виды
16. Сравнительный анализ изложения учебного вопроса в учебниках по микроэкономике
17. Вода очищенная
18. тема способная проявлять все свойства живого
19. ТЕМАТИЧНОГО ЦИКЛУ 13
20. Тема Правила и нормы по охране труда Автор работы

Материалы собраны группой SamZan и находятся в свободном доступе