Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Обмен простых белков и аминокислот
Белки в организме человека выполняют множество функций:
каталитическая
структурная
транспортная
регуляторная
защитная.
Аминокислоты так же играют важную роль и в структурной организации и в метаболизме живых объектов. Они так же выполняют функции
структурную
энергетическую пластическую и др.
На белки приходится примерно 45% сухой массы тела, что указывает на важную роль белков в организме человека. В таких органах как мышцы, легкие, селезенка, печень на долю белков приходиться 80-85% их сухой массы, даже в костях на долю белков приходиться около 30% их сухой массы.
Белки органов и тканей находятся в состоянии постоянного обновления т.е. в состоянии динамического равновесия между процессами их синтеза и распада. Установлено, что в организме человека с массой тела 70 кг ежесуточно обновляется около 400 гр. белков.
Скорость ресинтеза белков принято характеризовать с помощью такого показателя как период полуобновления или период полураспада - промежуток времени в течении которого в том или ином органе обновляется половина белков. Период полуобновления белков для печени человека и плазмы крови составляет всего 10 суток. Для мышц - 180 дней.
Для обеспечения синтеза белков организм нуждается в сбалансированной смеси из 20 аминокислот входящих в состав подавляющего числа белков. В то же время растения и микроорганизмы способны синтезировать все необходимые им аминокислоты.
Незаменимые аминокислоты.
Вал, лей, иле, фен, три, мет, тре, лиз.
Две ам.к аргинин и гистидин частично синтезируются в организме человека, но этот синтез не покрывает потребности в них, поэтому они относятся к условно заменимым ам.к. Все остальные аминокислоты считаются заменимыми, однако необходимо отметить, что заменимость тирозина и цистеина достаточно условна , поскольку для их синтеза используются незаменимые фенилаланин и метионин. Поэтому при недостатке этих аминокислот автоматически увеличивается потребность в заменимых фенилаланине и метионине.
Азотистый баланс и нормы белка в питании.
Большая часть азота поступающая в организм человека с пищей (95%) представляет собой азот белков или аминокислот. В то же время основная часть азота выводимая из организма в составе конечных продуктов метаболизма представляет собой азот расщепленных в клетках аминокислот. Из этого следует вывод, что состояние белкового обмена в организме может оцениваться по соотношению поступающего с пищей азота и азота выводимого из организма - азотистый баланс.
Может быть положительным - в этом случае в организм поступает больше азота чем выводиться из организма т.е. наблюдается задержка азота в организме. Положительный азотистый баланс характерен для организма детей, а так же для людей выздоравливающих после тяжелой длительной болезни.
При отрицательном азотистом балансе выведение азота из организма превышает его поступление с пищей. Это свидетельствует о потере азота организмом и чаще всего является результатом усиленного распада белков в организме человека который не компенсируется синтезом. Такая ситуация встречается при длительном голодании или при тяжелых заболеваниях. Такая ситуация характерна для людей пожилого и старческого возраста.
Для здоровых взрослых людей характерно азотистое равновесие, т.е. такое состояние азотистого баланса при котором поступление азота с пищей эквивалентно выведению его из организма. Необходимо подчеркнуть, что состояние азотистого баланса следует несомненно оценивать применительно к каждому индивидууму.
Например положительный азотистый баланс для здорового ребенка является нормой, но в то же время положительный азотистый баланс при патологии почек свидетельствует о задержки азотистых шлаков. Положительный азотистый баланс в процессе выздоровления после тяжелой болезни несомненно является свидетельством улучшения состояния пациента. Полное исключение белка из пищи приводит к развитию отрицательного азотистого баланса.
Экспериментально установлено, что в условиях полного отсутствия белков в пищи и при компенсации энергозатрат организма достаточным количеством углеводов и жиров выведение азота стабилизируется и составляет 53 мг/кг веса. Для 70 кг человека это эквивалентно ежесуточному расщеплению 23,2 гр белков. Эта величина получила название коэффициента изнашивания. Отсюда понятно, что человек не может длительное время находиться на рационе лишенным белков и аминокислот. Поскольку из ежесуточного расщепления белков их количество снижается ниже критического уровня и приводит к смерти.
Каким же должно быть минимальное количество белков суточного рациона?
Минимальным можно считать то количество белка, которое обеспечивает состояние азотистого равновесия. Это минимальное количество белков пищевого рациона обеспечивающего азотистое равновесие получило название физиологический минимум белка. В условиях смешанной диеты физиологический минимум белка составляет величину порядка 35-40 гр в сутки, т.е. примерно в 2 раза выше коэффициента изнашивания. Но следует отметить, что величина физиологич. мин. белка в значительной степени зависит от полноценности белка потребленным данным индивидуумом.
Полноценность белка определяется:
во-первых способностью ферментов пищеварительного тракта расщеплять эти белки до аминокислот.
во-вторых полноценность определяется его аминокислотным составом
Ряд таких белков как например кератины, фиброин практически не расщепляются ферментами желудка и кишечника, поэтому не усваивается организмом. Мы не можем закусывать жареным копытом.
С другой стороны некоторые белки или вообще не содержат отдельных аминокислот или содержит их в явно недостаточном количестве. Типичным примером является коллаген, который не содержит триптофана. Белок кукурузы содержит мало лизина.
Несомненно, что наиболее полноценными белками будут те белки, аминокислотный состав которых наиболее близок к суммарному аминокислотному составу белков человеческого организма. С учетом этих показателей несомненно, что количество белков из различных пищевых продуктов, обеспечивающих у взрослых поддержание азотистого равновесия, колеблется в очень широких пределах. Например яйцо куриное : содержание здесь белков составляет около 20 гр., в треске 21,6 гр. Полноценными белками являются белки животного происхождения. ВОЗ считает, что оптимальное содержание белка в пищи является его количество определяемое из расчета 1 гр белка на 1кг веса. По отечественным нормам 1,5 гр. на кг.
В обычных условиях люди питаются смешанной пищей, поэтому недостаточность той или иной аминокислоты встречается редко. При обычном смешанном рационе количество пищи, обеспечивающая организм образованием примерно 1000 ккал содержит потребное количество всех незаменимым аминокислот.
Переваривание белков в желудочно-кишечном тракте.
Переваривание белков представляет собой расщепление пищевых белков на составляющие его аминокислоты.
Какова конечная цель этого процесса?
Это превращение самых разнообразных белков обладающих той или иной видовой специфичностью в мономеры аминокислот которые не обладают видовой специфичностью. Однократное парентеральное введение чужеродных белков в организм человека вызывает выработку у них антител, а повторное введение сопровождается развитием анафилактического шока представляющего угрозу жизни данного индивидуума.
В то же время постоянное поступление аминокислот во внутреннюю среду представляет собой нормальный физиологический процесс. Более того доказано что парентеральное введение смеси аминокислот, которое получают путем гидролиза белков самого различного происхождения, представляет безопасную процедуру.
Расщепление белков в желудочно-кишечном тракте идет при участии ферментов протеиназ, катализирующих гидролитическое расщепление их пептидных связей. Все протеиназы ж-к тракта могут быть разделены на 2 группы.
В данном случае эффективность катализа неизмеримо меньше. Специфичность действия протеиназ выглядит следующим образом.
Пепсин - катализ разрыва пептидных связей образованных аминогруппами фенилаланина и тирозина (ароматические аминокислоты).
Трипсин - катализ разрыва пептидных связей образованных карбоксильными группами лизина и аргинина (основные аминокислоты).
Хемотрипсин - катализ разрыва пептидных связей образованных карбоксильными группами трех аминокислот ароматических: фениалаланиана, тирозина и триптофана.
Карбоксипептидаза А - ------------ образованных С концевыми аминокислотами фенилаланина, тирозина и триптофана.
Карбоксипептидаза В - ------------ образованных С концевыми лизином и аргинином.
Аланинаминопептидаза - ----------- образованных N- концевым аланином.
В целом протеиназы ж-к тракта в отношении своей специфичности обладают дополнительностью действия т.е. за счет совокупности их каталитического эффекта с большой скоростью идет гидролиз пептидных связей в белковых молекулах. Более того отсутствие одной из протеиназ за исключением трипсина обычно не приводит к существенному нарушению переваривания белков.
Переваривание белков в желудке
Переваривание белков начинается в желудке.
В желудочном соке присутствует несколько протеиназ: пепсин, гастриксин и несколько сходных с пепсином протеиназ. Одним из таких ферментов является пепсин В. У детей имеется еще одна эндопротеиназа - ренин.
Главной протеиназой желудочного сока взрослых несомненно является пепсин. Клетки слизистой дна желудка вырабатывают профермент - пепсиноген. Его молекулярная масса составляет величину 40 килодальтон. Под действием соляной кислоты желудочного сока пепсиноген в результате ограниченного протиолиза превращается в пепсин молекуляр. масса кот. равна 32,7 килодальтон.
Оптимальной средой для действия пепсина является среда с рН 1 - 2,5. Это значение создается в желудке соляной кислотой. Белки под действием пепсина расщепляются в желудке с образованием смеси пептидов различной длины с очень небольшой примесью свободных аминокислот, причем пепсин обеспечивает 95 % всей переваривающей способности желудочного сока. Например действие гастриксина ограничено поскольку оптимум рН для этого фермента составляет величину порядка 5.
Важным компонентом желудочного сока является несомненно соляная кислота, которая кроме участия в переводе пепсиногена в пепсин создает оптимум рН для действия пепсина. Это так называемое значение соляной кислоты:
Переваривание белков в кишечнике.
Смесь полипептидов из желудка переходит в 12перстную кишку, где под действием протеиназ поджелудочного и кишечного сока продолжается расщепление белков и пептидов до отдельных аминокислот. рН составляет от 7,5 - 8,2 это слабощелочное значение рН поддерживается за счет бикарбонатов поступающих в кишечник с соком поджелудочной железы.
В поджелудочной железе синтезируется проэнзимы:
трипсиноген,
хемотрипсиноген,
прокарбоксипептидазы А и В,
проэластаза
проколлагеназа.
С соком поджелудочной железы эти проферменты поступают в просвет кишечника и в результате избирательного ограниченного протеолиза превращаются в активные ферменты.
Важнейшую роль в превращении проферментов в ферменты принадлежит 2-м протеиназам
Как они работают?
Энтерокиназа отщепляет от неактивного трипсиногена гексопептид (6 ам.к. остатков ), превращая профермент в активный трипсин. В дальнейшем превращение трипсиногена в трипсин может идти параллельно, путем аутокатализа. Образовавшийся трипсин превращает все другие проферменты в активные ферменты. Хемотрипсиноген А или В под действием трипсина превращается в одну из форм активного хемотрипсина: -хемотрипсин, -хемотрипсин.
Действие протеиназ поджелудочной железы дополняется действием ферментов синтезируемых в стенках кишечника. Кишечная стенка синтезирует про-аминопептидазу и про-дипептидазу. Перевод в активную форму идет так же за счет трипсина.
Механизм перевода единый: отщепление различной длины путем ограниченного протиолиза и формирование активного центра.
Под действием этого комплекса ферментов белки и пептиды расщепляются до отдельных аминокислот и в таком виде всасываются в стенку кишечника. Всасывание ди-, три-, тетрапептидов абсолютно невозможно.
Всасывание аминокислот в кишечнике.
Происходит в тонком кишечнике и представляет собой активный т.е. энергозависимый процесс.
Считают, что на высоте пищеварения, когда концентрация свободных аминокислот в просвете кишечника довольно велика, часть аминокислот в энтероциты может поступать путем простой диффузии.
Основное всасывание это активный транспорт. По-видимому существует не менее 5 специфических транспортных систем каждая из которых обеспечивает поступление в стенку кишечника группы близких по структуре аминокислот.
1 это система для всасывания нейтральных аминокислот с небольшими радикалами (сер, цистиин, ала.)
2-я это система для всасывания нейтральных аминокислот с объемистыми радикалами (лейцин, фен.)
3-я система для всасывания основных аминокислот (лиз, арг, гис.)
4-я система для всасывания кислых аминокислот (глутамат, аспартат)
5-я система специальная система для всасывания пролина.
Аминокислоты одной группы конкурируют за участие в связывании своей системы и поэтому избыток одной аминокислоты тормозит всасывание аминокислот из этой же группы. Из кишечника аминокислоты поступают в кровь и разносясь по телу интенсивно поглощаются клетками. Содержание ам.к. в крови величина постоянная - 35-65 мг/100мл. Аминокислоты очень быстро покидают кровяное русло. Например при введении 5-10 гр. смеси аминокислот уже через 5 минут более 85% покидает кровяное русло.
Высокая скорость поглощения тканями обеспечивается функционирование систем активного транспорта аминокислот в мембранах ( пример системы - -глютамильный цикл, работает с участием глютатиона в нее входит 8 ферментов и на перенос одной аминокислоты затрачивается 4 молекулы АТФ).
Это не единственный механизм переноса аминокислот и поступление их в клетки. Было доказано, что пролин не переноситься этой системой и существует специальная система.
Аминокислотный пул организма.
В жидкой среде организма постоянно имеется определенное количество свободных аминокислот. Они образуют аминокислотный пул. Для человека массой 70 кг величина этого пула - 30 гр.
Этот пул всегда пополняется за счет трех основных процессов.
1 источник - всасывание или поступление аминокислот из кишечника - так называемые пищевые аминокислоты.
2-й источник - это распад тканевых белков
3-й источник это синтез заменимых аминокислот.
Если речь касается пула отдельной аминокислоты то вы должны определить заменимая это аминокислота или нет. Если незаменимая, то только 2 источника.
Аминокислоты постоянно изымаются из пула для использования в самых различных метаболических процессах, что можно отразить на схеме.
Пищевые АК Распад тканевых белков Синтез АК
Синтез белков Окислительный распад
Аминокислотный пул
Синтез полипептидов АцетилКоА пурины, пиримидины Превращение в углеводы и липиды
гормоны, холин, креатин, таурин
Несомненно, что большее количество аминокислот из пула изымается на синтез белков. Для ресинтеза тканевых белков ежесуточно из пула изымается около 400 гр ам.к.
Второй путь использования ам. к. это окислительный распад до конечных продуктов. Около 100 гр распадается , обеспечивая 10-15 % необходимой энергии для жизнедеятельности человека.
Третий путь использование - синтез из ам.к. углеводов и липидов. Глюконеогенез идет достаточно интенсивно. В сутки мы синтезируем 100-120 гр глюкозы.
Четвертый путь - синтез других азотосодержащих соединений ( креатин, холин, сфингозин, гем).
5 Синтез азотистых оснований нуклеотидов
6 Синтез биогенных аминов
7 Синтез других аминокислот за счет реакции трансаминирования
8 Синтез гормонов - производных аминокислот
Объем этих синтезов на сегодня неизвестен.
Например ежесуточно в организме синтезируется из сукцинилКоА и глицина примерно 300 мг гема. Синтез гормонов, синтез биогенных аминов измеряется десятками мг, но тем не менее необходим.
В целом за сутки через аминокислотный пул проходит не менее 450-550 гр аминокислот Таким образом пул в сутки обменивается не менее 15 раз.
Общие пути катаболизма аминокислот.
Катаболизм аминтокислот идет до конечных продуктов (СО2, Н2О, NН4) При расщеплении выделяется свободная энергия - 10, 15%. При распаде аминокислот образуется весьма токсичное соединение - аммиак, обезвреживание которого требует специальных механизмов.
Окислительный распад аминокислот начинается с отщепления аминогруппы в виде аммиака с образованием углеродного скелета аминокислот. Это достигается в результате процессов трансаминирования, окислительного дезаминирования или трансдезаминирования аминокислот.
Трансаминирование аминокислот.
При трансаминировании аминокислота взаимодействует к кетокислотой и в ходе этого взаимодействия происходит перенос аминогруппы с аминокислоты на кетокислоту без образования свободного аммиака. В результате образуется новая аминокислота и новая кетокислота. Одной из участвующих во взаимодействии кислот должна быть дикарбоновой.
Реакции катализируются ферментами - аминотрансферазы (трансаминазы). Реакции трансаминирования легко обратимы, в клетках органах и тканей находиться большое кол-во трансаминаз. Каждый фермент катализирует перенос аминогруппы только между определенной парой аминокислот. В реакцию трансаминирования из аминокислот входящих в состав белков вступают только две: треонин и лизин.
Биологическая роль трансаминирования.
Трансаминирование играет огромную роль в оптимизации смеси аминокислот, поступающих из кишечника во внутреннюю среду организма. Природные белки при расщеплении в кишечнике дают смесь аминокислот в которых соотношение отдельных аминокислот может быть очень далеким от потребности наших клеток.
В организме синтезируются ряд кетокислот которые в результате трансаминирования могут превращаться в заменимые аминокислоты За счет этого синтеза и происходит оптимизация смеси аминокислот. При трансаминировании происходит перераспределение аминного азота поступающего из кишечника, кроме того трансаминирование входит в качестве одного из этапов в более сложные процессы превращения аминокислот: трансдезаминирование и трансреаминирования.
В клинической практике нашло широкое применение определение активности двух трансаминаз - алат, асат. Эти ферменты относятся к внутриклеточным ферментам и в норме их активность в крови крайне низкая.
Активность в миокарде в печени очень высокая и при поражении этих тканей ферменты выходят в кровь. Поэтому повышение активности трансаминаз в крови свидетельствует о поражении той или иной ткани какого-либо органа. Например при инфаркте миокарда активность асат (аспартатаминотрансферазы) увеличивается уже через 3-5 часов, при благоприятном течении заболевания активность через 3-4 дня возвращается к исходному уровню. При болезни Боткина в крови резко увеличивается активность второй трансаминазы алат (аланинаминотрансферазы), нормализация этого показателя используется для контроля за эффективностью проводимой терапии.
Обмен простых белков и аминокислот лекция №2.
Дезаминирование аминокислот
Дезаминирование - процесс отщепления от аминокислот аминогрупп с образованием свободного аммиака. Дезаминирование в организме человека протекает в 2 вариантах:
1 В виде прямого дезаминирования
2 В виде непрямого дезаминирования (трансдезаминирование).
Прямое дезаминирование аминокислот в свою очередь на разных уровнях организации живых объектов встречается в 4 основных вариантах:
а) окислительное дезаминирование
б) внутримолекулярное дезаминирование
в) гидролитическое дезаминирование
г) восстановительное дезаминирование
В клетках человека работают только 2 из перечисленных: окислительное и внутримолекулярное дезаминирование.
Прямое окислительное дезаминирование аминокислот:
При прямом окислительном дезаминирование аминокислот образуются -кетокислоты и аммиак.
Процесс идет в 2 этапа.
На первом этапе при участии фермента оксидазы от аминокислоты отщепляется 2 атома водорода и аминокислота превращается в иминокислоту.
На втором этапе образованная иминокислота спонтанно присоединяет воду без участия фермента с образованием кетокислоты и аммиака.
Дегидрирование, происходящее на первом этапе сопровождается переносом водорода на ФАД или ФМН т.е. на простетические группы ферментов оксидаз т.е. вначале образуется восстановленный ФАД или ФМН и эти же восстановленные формы переносят затем водород на кислород (аэробные дегидрогиназы) и образуется токсическая перекись водорода.
В организме человека присутствует оксидаза L-аминокислот в качестве кофермента ФМН. Эта оксидаза обладает низкой активностью, в то же время в тканях обнаружена оксидаза D-аминокислот, в качестве кофермента она содержит ФАД. Считают, что оксидаза D-аминокислот обеспечивает превращение D-аминокислот, которые образуются в кишечнике.
Образуется иминокислота, водород переноситься на ФМН и этот кофермент переносит водород на кислород с образованием перекиси водорода. Перекись водорода немедленно разрушается каталазой.
Иминокислота спонтанно присоединяет воду с образованием кетокислоты и отщеплением иминогруппы в виде аммиака. Принято считать, что прямое дезаминирование аминокислот L ряда не вносит существенного вклада в метаболизм этих соединений у человека. В то же время практически во всех тканях организма человека обнаружена высоко активная дегидрогиназа L-глютаминовой кислоты.
Наибольшая активность этого фермента обнаружена в почках и печени. Этот фермент обладает высокой специфичностью и катализирует прямое окислительное дезаминирование L-глютамата по схеме.
В качестве кофермента дегидрогназа содержит НАД.
На первом этапе водород с участием фермента переноситься на НАД с образованием восстановленного НАД, окисление которого несомненно сопровождается с образованием 3 молекул АТФ. Образуется имниоглютамат. Далее спонтанное присоединение воды обеспечивает образование 2-оксоглютарата (-кетоглютаровая кислота) и отщепляется аммиак.
Прямое неокислительное дезаминирование.
3 аминокислоты из 20 (гистидин, серин и трионин) в организме человека подвергаться дезаминированию которое может рассматриваться как внутримолекулярное дезаминирование. Гистидин под действием фермента гистидазы превращается в ураканиновую кислоту .
Ураканиновая кислота распадается дальше до L-глютомата, аммиака и муравьиной кислоты.
Гистидаза обнаружена в печени и коже. В коже ураканиновая кислота выступает в качестве фактора защищающего кожу от УФ-радиации.
Фермент превращающий ураканиновую кислоту (уроканаза) оказывается присутствует только в печени. Появление этого фермента в крови (в норме он практически отсутствует) наблюдается при развитии опухолевых процессов печени. В связи с этим определение активности (наличия) этого фермента используется в качестве диагностического теста на опухолевые поражения печени. Это своеобразный индикаторный фермент.
Аминокислоты серин и трионин при участии дегидротазы, содержащей ПЛФ (перидоксальфосфат) в качестве кофермента, подвергаются сходным превращениям в результате которых серин превращается в пируват, а трионин в -кетобутират.
Непрямое дезаминирование или трансдезаминирование.
В связи с малой эффективностью процессов прямого окислительного дезаминирования были предприняты интенсивные поиски более эффективных методов дезаминирования. Браунштейном была предложена концепция трансдезаминирования, которая в настоящее время является общепризнанной.
Суть ее заключается в следующем: Процесс трансдезаминирования это 2-х этапный процесс.
На первом этапе различные L-аминокислоты вступают в реакцию трансаминирования с -кетоглютаровой кислотой. В результате образуется кетоаналог аминокислоты и глютаминовая кислота.
На втором этапе происходит окислительное дезаминирование глютамата с образованием аммиака и регенерации -кетоглютаровой кислоты. Схема
Обязательным участником этого процесса является -кетоглютаровая кислота (является промежуточным продуктом цикла Кебса, т.е. концентрация ее в тканях поддерживается на постоянном уровне).
Далее в итоге трансаминирования с участием соответствующей аминотрансферазы образуется кетоаналог соответствующей аминокислоты, а -кетоглютаровая кислота превращается, за счет трансаминорования в глутомат.
В правой части изображено прямое окислительное дезаминирование глютомата. Здесь вы видите так же 2 этапа. Фермент глютоматдегидрогиназа содержит в качестве кофермента НАД, который принимает кислород, образуется иминоглюторат.
Далее спонтанно присоединяется вода, происходит регенерация 2оксиглютората (-кетоглютората) и отщепляется аммиак, т.е. происходит регенерация соединения, которое вступает далее в реакцию трансаминирования. Таким образом за счет того, что активность фермента глютоматдегидрогиназы высокая это по сути основной путь дезаминирование аминокислот.
Не только глютоматдегидрогиназа, но и аминотрансфераза в наших тканях - крайне высоко активные ферменты. Несомненно, что высокая активность ферментов обеспечивает высокую скорость процесса трансдезаминирования в клетках.
Кроме того, преимущество этого механизма дезаминирования заключается в том, что не образуется токсичной перекиси водорода (при действии оксидазы L-аминокислот образуется перекись водорода) и кроме того, преимущество данного механизма заключается в том, что при окислении глютомата образуется восстановленный НАД, окисление которого в цепи дыхательных ферментов дает 3 молекулы АТФ.
Глютоматдегидрогиназа является регуляторным ферментом, т.е. аллостерическим. Ее активность угнетается по аллостерическому механизму высокими концентрациями АТФ в клетке и наоборот повышаеться при уменьшении концентрации и увеличении концентрации АДФ. За счет работы этого регуляторного механизма скорость процесса трансдезаминирования контролируется энергетическим статусом клетки.
Если энергии в клетки недостаточно, скорость процесса возрастает. При хорошем обеспечении клетки энергией расщепление аминокислот тормозиться.
Судьба углеродных скелетов аминокислот.
Углеродные скелеты аминокислот, образующиеся при дезаминировании аминокислот могут использоваться в клетках по различным направлениям.
1-е направление. Они могут использоваться в качестве субстратов для глюконеогенеза (синтез глюкозы из неуглеводных предшественников)
2-е направление. Превращение углеродных скелетов в ацетоновые тела
3-е направление. Окисление до углекислого газа и воды
4-е направление. Использование углеродного скелета для ресинтеза аминокислот.
Первые три направления могут быть прослежены на данной схеме.
Углеродные остовы аминокислот серина, глицина, треонина, цистиина, аланина превращаются в пируват, далее карбоксилируются с образованием оксалоацетата.
Углеродные скелеты аспартата и аспаргина за счет дезаминирования превращаются в ЩУК.
Пролин, гистидин, глютомат, глютамин, валин, изолейцин, метионин превращаются в промежуточные продукты цикла Кребса и то же могуть превращаться в оксалоацетат, который за счет активного фермента может давать фосфоэнолпируват, в связи с обратимостью реакций гликолиза из него могут, при наличии энергии, синтезироваться молекулы глюкозы. Поэтому эти аминокислоты получили название гликогенных или глюкопластических.
Аминокислота, которая при распаде дает любое промежуточное соединение гликолиза или цикла Кребса может использоваться в клетке для синтеза глюкозы. Глюкозы мы синтезируем в сутки до 120 грамм - это интенсивный синтез, причем синтез идет в основном за счет углеродного скелета аминокислот.
Лейцина, лезин, тирозин, фенилаланин и триптофан (в качестве промежуточного продукта их распада образуется ацетоацетат) получили название кетопластических или кетогенных.
Хотя следует отметить, что часть углеродного скелета фенилаланина и тирозина превращается в фумаровую кислоту и может использоваться для синтеза глюкозы, т.е. эти аминокислоты (их скелеты) являются аминокислотами со смешанными функциями: часть может давать глюкозу, часть ацетоновые тела.
По сути кетопластическими являются лейцин, лизин и триптофан.
Углеродные остовы как глюко-, так и кетопластических аминокислот могут окисляться до углекислого газа и воды в цикле Кребса.
Почему?
Поскольку ацетоацетат в клетках перефирических тканей активируется образованием ацетоацетилКоА, который затем, подвергаясь тиолизу, дает 2 молекулы ацетилКоА, которые вовлекаются в цикл Кребса где и происходит их дальнейшее превращение.
Оксалоацетат, образующийся из углеродных скелетов ряда аминокислот при своем декарбоксилировании превращается в пируват, а пируват в свою очередь декарбоксилируясь дает ацетилКоА.
АцетиКоА в независимости от пути его образования будет поступать в цикл Кребса и окисляться до конечных продуктов.
Следует отметить, что избыто ацетилКоА может быть использован на синтез высших жирных кислот, т.е. если мы будем есть белки в больших количествах и не шевелиться, то это не значит что мы будем очень стройными, поскольку аминокислоты превращаются в жиры.
Синтез аминокислот в тканях.
Ели в клетках имеются -кетокислоты, являющиеся аналогами соответствующих аминокислот, то эти аминокислоты могут быть образованы из кетокислот путем трансаминирования. Исключением является трионин и лизин, поскольку в клетках они не вступают в реакции трансаминирования.
Таким образом фактически незаменимыми в своем большинстве являются не аминокислоты, а их кетоаналоги, которые не синтезируются в организме.
Источником аминного азота для синтеза аминокислот путем трансаминирования является глютомат. Если в клетках нет достаточного количества глютомата, то он может быть синтезирован из -кетоглютаровой кислоты и аммиака в реакции восстановительного аминирования за счет обратимости действия глютоматдегидрогиназы.
Комбинация реакций восстановительного аминирования -кетоглютората с последующим переносом аминного азота на кетокислоту получило название трансреаминирования. Таким образом трансреаминирование является основным путем синтеза заменимых аминокислот.
Глютоматдегидрогиназа катализирует реакцию дезаминирования глютомата и восстановительное аминирование -кетоглютората с участием восстановленного НАД.
Трансреаминирование - это основной путь синтеза заменимых аминокислот в организме человека.
Декарбоксилирование аминокислот.
Декарбоксилирование - это процесс отщепления карбоксильной группы в виде углекислого газа.
Известно несколько вариантов декарбоксилирования, которые встречаются на разных уровнях организации живых систем. В тканях превалирующим является -декарбоксилирование аминокислот.
-декарбоксилирование сопровождается образованием биогенных аминов. оно идет по схеме.
Коферментом декарбоксилаз, как и трансаминаз является фосфоперидоксаль. Если в организме нет витамина В6, то говорить о нормальном процессе не приходиться.
Оказывается декарбоксилированию подвергаются не все аминокислоты, а лишь те из них при декарбоксилировании которых образуются биологически активные соединения, выполняющие в организме функции или биорегуляторов или нейромедиаторов. Вся эта группа соединений получила название - биогенные амины.
Необходимо отметить, что в условии клетки декарбоксилирование является необратимым процессом. Биогенные амины обладают высокой биологической активностью и несомненно после выполнения основных функций они должны быть инактивированы. Общим путем инактивации биогенных аминов является их окислительное дезаминирование с участием ферментов моноаминооксидаз или диаминооксидаз.
7
Биогенный амин, в данном случае моноамин, поэтому фермент моноаминоксидаза (оксидаза способна переносить отщепляемый водород непосредственно на кислород с образованием перекиси водорода), превращается в альдегид, который затем окисляется до жирной кислоты, а перекись водорода расщепятся католазой. Некоторые биогенные амины, например гистамин, могут инактивироваться путем метилирования или ацетилирования.
Образование этих биологически активных соединений.
Из аминокислоты гистидина под действием гистидиндекарбоксилазы образуется биогенный амин - гистамин - клеточный медиатор. (медиатор воспаления, аллергии). Антигистаминные препараты используются крайне широко.
Гистамин обладает выраженным сосудорасширяющим действием, причем это эффект у единственного из биогенных аминов, кроме того
Он участвует в развитии воспалительных в том числе аллергических реакциях.
Наконец он стимулирует выделение желудочного сока и в этом качестве он нашел применение в клиническо-лабораторной диагностике для установления причины нарушения секреции желудочного сока - гистаминовая проба.
Инактивация гистамина идет либо за счет его дезаминирования либо путем образования N-метилгистидина, т.е. путем метилирования.
Аминокислота триптофан служит предшественником еще одного очень важного амина - серотонин. Вначале триптофан подвергается гидроксилированию с превращением в 5-окситриптофан, а уже затем под действием соответствующей декарбоксилазы происходит образование серотонина.
Серотонин является нейромедиатором стволовой части головного мозга.
При нарушении его обмена развивается галлюциногенный синдром (галлюцинации устрашающего характера и зрительные и слуховые).
Сегодня считают, что нарушение обмена серотонина вносит весомый вклад в развитие шизофрении.
Он является так же мощными сосудосуживающим средством.
Инактивация серотонина идет или путем его окислительного дезаминирования или же путем метилирования по аминогруппе, т.е. по сути инактивация идет как у гистомина.
Серотонин играет важную роль в развитии аллергии.
Серотонин является предшественником гормона эпифиза мелатонина.
Три биогенных амина (дофамин норадреналин и адреналин = котихоламины) образуются еще из одной циклической аминокислоты - тирозина. Тирозин гидроксилируется с превращением в ДОФА (диоксифенилаланин), затем ДОФА декарбоксилируется и превращается в дофамин.
Дофамин является промежуточным продуктом при синтезе норадреналина и адреналина, он обладает выраженным сосудосуживающим действием, самое важное то, что он является медиатором стволовой части головного мозга. При нарушении его образования в мозговой ткани развивается тяжелое заболевание паркинсонизм. Для лечения которого используют подсадку в головной мозг эмбриональных клеток способных синтезировать дофамин.
При гидроксилировании дофамина образуется норадреналин, который при последующем метилировании дает адреналин. В реакции превращения дофамина в норадреналин участвует аскорбат. (аскорбат участвует в синтезе гормонов).
При переходе норадреналина в адреналин в качестве метилирующего агента используется активный метионин S-аденозилметионин.
Норадреналин и адреналин являются:
во-первых медиаторами симпатической нервной системы
во-вторых гормонами мозгового вещества надпочечников.
Оба этих биогенных амина обладают выраженным сосудосуживающим действием. В качестве гормона адреналин является мощным стимулятором расщепления гликогена в мышцах. Кроме того адреналин является мощным стимулятором липолиза в жировой ткани. В стрессовых ситуациях люди худеют.
Инактивирование названных биогенных аминов осуществляется в основном путем их дезаминирования с участием оноаминооксидаз или же путем метилирования. Кроме названных 2-х путей есть еще один путь инактивации этих аминов - процессы глюкуронирования происходящее в печени.
Декарбоксилированию кроме ароматических аминокислот могут подвергаться аминокислоты жирного ряда, в частности глютомат.
Образующееся при декарбоксилировании глутомата соединение является медиатором и носит название - -аминомасляная кислота. Это соединение сегодня известно как тормозной медиатор коры головного мозга. В ходе декарбоксилирования таких аминокислот как арнитин и лизин образуется диамины - путрисцин и кодаверин эти соединения используются при синтезе полиаминов, сперминов и спермидина, которые участвуют в регуляции процессов пролиферации клеток.
Алифатические амины инактивируются под действием соответствующих моно- или диаминооксидаз, т.е. путем их окисления (это единственный путь их инактивации).
Обезвреживание аммиака.
В организме человека аммиак образуется:
во-первых в результате дезаминирования аминокислот
во-вторых в результате инактивации путем окисления биогенных аминов
в-третьих в результате распада азотистых оснований некоторых нуклеотидов
в-четвертых определенное количество аммиака постоянно образуется в кишечнике в качестве продукта жизнедеятельности микробной микрофлоры (при гниении белков в кишечнике).
Ежесуточно в организме человека образуется от 15 до 17 грамм аммиака. Аммиак представляет собой высокотоксичное соединение. Его концентрация в крови составляет в среднем величину 0,1-0,2 мг/л. При повышении концентрации в крови выше 1мг/л наблюдаются симптомы аммиачного отравления.
Почему происходит отравление?
Это связано с блокировкой работы цикла Кребса. Дело в том, что аммиак идет на восстановительное аминирование -кетоглютаровой кислоты и этот промежуточный продукт постоянно изымается из цикла Кребса.
Симптомы аммиачного отравления.
1 Трема (дрожание)
2 Повышенная раздражительность
3 Нечленораздельная речь
4 Затуманивание зрения
5 В тяжелых случаях кома
6 Смерть
Основным органом где происходит обезвреживание аммиака является несомненно печень. В ее гепатоцитах до 90% образовавшегося аммиака превращается в мочевину, которая с током крови поступает из печени в почки и затем выводиться с мочой. В норме в сутки с мочой выводиться 20-35 гр мочевины. Небольшая часть образующегося в организме аммиака (примерно 1гр в сутки) выводится почками с мочой в виде аммонийных солей. Аммиак образуется везде.
Механизм безопасного транспорта аммиака.
Аммиак, образующийся в клетках различных органов и тканей в свободном состоянии не может переносится кровью к печени или к почкам в виду его высокой токсичности. Он транспортируется в эти органы в связанной форме в виде нескольких соединений, но преимущественно в виде амидов дикарбоновых кислот, а именно глютамина и аспаргина. Наибольшую роль в системе безопасного транспорта аммиака играет глютамин. Он образуется в клетках периферических органов и тканей из аммиака и глутомата в энергозависимой реакции катализируемой ферментом глутаминсинтетазой. В виде глутамина аммиак переносится в печень или в почки где расщепляется до аммиака и глутомата в реакции катализируемой глутаминазой.
Требуется энергия АТФ. Концентрация глутомина в крови на несколько порядков выше чем других аминокислот. Вторая реакция
Ферменты мочевинообразования в полном объеме имеются только в печени.
Меньшее значение имеет аналогичная система безопасного транспарта с участием аспаргина.
Фермент аспаргинсинтетаза. Энергозависимая реакция с участием АТФ (тратится 2 макроргических соединения АТФ и АДФ). Аммиак связывается в виде аспаргина. Доставляется в печень или в почки где с участием аспарокиназы происходит выделение свободного аммиака.
Есть еще один путь безопасного транспорта. Аммиак из мышц в печень транспортируется с участием аланина, который образуется в мышечной ткани из аммиака и пирувата. В гепатоцитах аланин в результате трансдезаминирования вновь расщепляется на аммиак и пируват.
Четвертый. Некоторую роль в транспорте аммиака играет глутаминовая кислота, которая образуется в клетках перефирических тканей из аммиака и -кетоглютаровой кислоты в ходе реакции восстановительного аминирования.
Обмен простых белков и аминокислот лекция №3.
Синтез мочевины.
Аммиак тем или иным путем поступивший в печень или образовавшийся в гепатоцитах вступает в цикл мочевинообразования открытый в 1932 г.
Синтез мочевины начинается с образования в митохондриях печени карбомоилфосфата.
Вторая реакция мочевинообразования протекает так же в митохондриях (трансфераза обеспечивает перенос остатка карбомонила на молекулу арнитина-монокарбоновая кислота содержащая 5 углеродных атомов). Образуется аминокислота - цитрулин.
Дальнейшие реакции мочевинообразования протекают в цитозоле. В следующей реакции участвует цитрулин и аспартат (фермент - аргининосукцинатсинтетаза). В этой реакции участвуют цитрулин и аспартат. Реакция эгнергозависимая. В ходе реакции происходит расщепление АТФ до АМФ и пирофосфата и образуется аргининоянтарная кислота или аргининосукцинат.
Откуда клетки находят аспартат? Аспартат образуется в ходе реакций трансаминирования из оксалоацетата - промежуточного продукта цикла Кребса, который подвергается реакции взаимодействия с глутоматом и образуется аспартат.
Дальше в ходе следующего процесса происходит лиазная реакция (лиазное расщепление - расщепление не гидролитическим путем) (фермент- аргининосукцинатлиаза). Происходит расщепление и в итоге образуется аминокислота аргинин и отщепляется остаток в виде фумаровой кислоты.
Фумаровая кислота - промежуточный продукт цикла Кребса, присоединяя воду превращается в малат, малат дегидрируется и превращается в оксалоацетат, а оксалоацетат за счет трансаминирования может превращаться в аспартат, который поставляет один атом азота.
Последняя реакция мочевинообразования катализируемая ферментом обладающим абсолютной специфичностью аргиниза. Происходит расщепление аргинина, образуется полный амид угольной кислоты получивший название мочевина и регенирирует орнитин. Отсюда название цикла - орнитиновый цикл мочевинообразования.
В ходе следующей реакции арнитин вновь вступая в реакцию взаимодействия с карбомоилфосфататом может давать цитрулин и дальнейшее повторение реакций приводит к увеличению синтезированной мочевины.
Необратимой реакцией в этом процессе является реакция с участием аргининосукцинатсинтетазы - термодинамический контроль направления процесса в целом.
Синтез идет из углекислого газа, аммиака,
Источником углерода в мочевине является несомненно углекислый газ. Один атом азот происходит из аммиака, а второй атом азота по происхождению из аспартата. На синтез 1 молекулы мочевины клетка затрачивает 4 макроэргических эквивалента. В норме концентрация мочевины в крови составляет величину 3,3-8,3 млмоль/л. Причем азот мочевины составляет примерно 50% всего небелкового азота крови.
Суточное выведение мочевины из организма составляет 20-35 гр. Фермент аргиназа как и аргинин присутствует и в других тканях например головной мозг, почки, кожа. Однако в количественном отношении образование мочевины в этих органах крайне незначительно.
Необходимо отметить, что количество мочевины выводимое с мочой зависит от нескольких факторов.
Снижение содержания мочевины наблюдается при снижении белка в пище.
Количество выводимой мочевины будет так же уменьшаться при патологии почек, которое сопровождается задержкой азотистых шлаков в организме.
Выведение мочевины может снижаться при тяжелой патологии печени как следствие нарушения синтеза мочевины.
Выведение аммиака в виде солей аммония почками.
Глутамин - основной продукт в виде которого транспортируется аммиак в почках подвергается гидролизу с участием фермента - глутоминазы.
В итоге образуется аммиак, который являясь основанием, легко образует ион аммония. Далее ион аммония взаимодействует с анионами в результате образуются соли аммония.
Таким образом выведение каждой молекулы аммиака с мочой сопровождается с захватом протона, т.е. выведение аммиака сопровождается одновременно с выведением из организма кислотных эквивалентов.
Оказывается почечная глутоминиза является индуцидыльным ферментом. Синтез фермента активируется при накоплении в крови кислотных эквивалентов или иначе при развитии ацидоза. В результате происходит нарастание выведения аммонийных солей с мочей, а вместе с ними и кислотных эквивалентов. Т.е. мы имеем дело с типичной защитной реакцией организма направленной на компенсацию возникшей по той или иной причине ацидоза. Поэтому при ацидозе количество аммонийных солей выводимых с мочей резко увеличивается. В то время как при алколозе практически человек полностью прекращает их образование.
Нарушение процессов обезвреживания аммиака.
Приводит к его накоплению в крови. Развивается состояние - гипераммониемия. Токсичность аммиака объясняется его способностью связывать в клетках -кетоглуторат за счет обратимости действия фермента глутоматдегидрогиназы. В митохондриях резко падает концентрация -кетоглутората, что приводит к нарушению работы цикла Кребса и развитию тяжелейшего гипоэнергетического состояния вплоть до летального исхода.
Гипераммонеимия может быть:
Первичной. В этом случае ее развитие обуславливается врожденной недостаточностью одного из ферментов мочевинообразования. В крови может повышаться содержание или одного аммиака (данный эффект наблюдается при врожденной недостаточности 2-х первых ферментов участвующих в мочевинообразовании: карбомоилфосфатсинтетазы или орнитинкарбомоилтрансферазы) или же увеличиваться содержание аммиака вместе с повышением содержания одного из продуктов - неполного синтеза мочевины.
Например при дефекте синтеза агргиназы кроме аммиака в крови накапливается еще и аргинин. Таким образом можно провести дифференциальную диагностику о нарушении синтеза какого фермента мочевинообразования идет речь.
Для облегчения состояния таких больных им необходимо уменьшать содержание белка в пищевом рационе. Поступление пищевых белков должно быть разбито на как можно больше порций. Эти мероприятия предотвращают одномоментное поступление больших количеств аминокислот во внутренюю среду, а следовательно накопление аммиака. Дети с подобным родом нарушений испытывают отвращение к мясной пище и другой пище богатой белками.
Вторичной. Встречается при тяжелых поражениях печени хотя необходимо отметить, что печень обладает большими резервными возможностями в обезвреживании аммиака. Сохранение всего 1/6 части неповрежденной печеночной ткани может полностью обеспечивать обезвреживание аммиака.
Особенности обмена некоторых аминокислот.
Мы рассмотрим превращение тех аминокислот в ходе преобразования которых образуются биологически важные соединения.
Обмен серина и глицина и система переноса одноуглеродных соединений.
Серин и глицин являются заменимыми аминокислотами. Серин образуется из промежеточного продцукта распада глюкозы: из трифосфоглицериновой кислоты. Аминный азот необходимый для синтеза серина поставляется глутаминовой кислотой.
В ходе дегидрирования которое катализируется 3фосфоглицератдегидрогиназой (в качестве кофермента содержат НАД) происходит превращение в трифосфопирувата. Далее реакция трансаминирования катализируемая трансаминазой. Источником аминного азота является глутомат который превращается в -кетогруторат. Образуется 3фосфосерин, а далее в ходе фосфотадной реакции образуется серин. Эти реакции обеспечивают синтез серина из промежуточного распада глюкозы.
Серин используется во многих метаболических путях:
Во-первых в синтезе белков и пептидов
Во-вторых в синтезе глицерофосфолипидов
В-третьих в синтезе сфингозидов.
Чрезвычайно важными являются метаболические пути в ходе которых атомы углерода серина принимают в формировании системы переноса одноуглеродных группировок которые используются в различных видах биосинтеза. Далее мы изобразим образование группировок переносимых тетрогидрофолатом - кофермент основу которого составляет фоливая кислота (vit B9).
Серин в ходе первой реакции (фермент - серингидроксиметилтрансфераза) превращается в глицин.
Затем атом углерода концевой гидроксиметильной группировки переносится на тетрогидрофолат с образованием N5,N10-метиленТГФ.
Глицин может в ходе последующего расщепления так же превращаться в мителенТГФ при этом образуется НАДН+Н+, аммиак, СО2.
Образующийся метиленТГФ может окисляться до N5,N10-метинилТГФ или восстанавливаться до N5-метилТГФ.
Таким образом 2 атома углерода серина (один непосредственно серина, а второй через промежуточные образования глицина) могут включаться в систему одноуглеродных группировок переносимых тетрогидрофолатом.
Одноуглеродные группировки переносимые ТГФ используются например при синтезе нуклеотидов. Например метинильная группа (-СН-) и формильная группа (-СООН-) используются при синтезе пуриновых нуклеотидов. Кроме того N5,N10-метиленТГФ служит донором одноуглеродной группы при превращении перимидинового азотистого основания урацила в тимин. Таким образом одноуглеродные группировки используются при синтезе как пуриновых, так и перимидиновых нуклеотидов.
Обмен метионина и его роль в системе переноса одноуглеродных группировок.
Метионин в отличии от глицина и серина является незаменимой аминокислотой. Он используется для синтеза белков и различных пептидов, но кроме того метионин является источником одноуглеродных группировок в реакциях трансметилирования.
В реакциях трансметилирования метионин участвует в своей активированной форме в виде Sаденозилметионина, который образуется из метионина с участием АТФ (фермент - ацилтрансфераза).
Атом серы связанный с метильной группой имеет положительный заряд и метильная группа обладает высокой подвижностью, поэтому Sаденозилметионин и служит хорошим донором метильных группировок в реакциях трансметилирования.
Реакции трансметилирования играют важную роль в организме человека.
Дело в том, что они являются составной частью метаболических путей синтеза холина, креатина, карнозина и адреналина.
Трансметилирование играет важную роль в образовании минорных нуклеотидов в ДНК и РНК.
А так же в метилировании гистонов.
2-е и 3-е играет важную роль в функционировании генетического аппарата клеток.
Трансметилирование участвует так же в функционировании механизмов биотрансформации, т.е. в обезвреживании ксенобиотиков и в инактивации соединений биорегуляторов.
В общем реакции метилирования выглядят следующим образом:
Активированный метионин является источником метильной группы. В процессе образуется метилированный субстрат, а потерявший метильную группу Sаденозилметионин превращается в Sаденозилгомоцистиин.
Это соединение сможет распадаться до аденозина и гомоцестиина, а гомоцестиин может использоваться в клетках для синтеза заменимой аминокислоты - цистеина.
С другой стороны из этого соединения может вновь образоваться Sаденозинметионин, но для этого необходим донор метильных группировок. Таким соединением в клетках служит N5-метилТГФ.
С помощью этой реакции система переноса одноуглеродных группировок, функционирующая с участием ТГФ, оказывается связанное в единое целое с системой переноса метильных группировок работающих с участием Sаденозилметионина.
В качестве кофактора фермента участвующего в ресинтезе Sаденозилметионина используется кобамидный кофермент - производное витамина В12.
Поэтому естественно, что при недостатка в пище фоливой кислоты - витамина В9, витамина В12 или метионина функционирование системы переноса одноуглеродных группировок в клетках и в организме в целом нарушается, что приводит к развитию достаточно тяжелых патологических состояний.
При недостатке этих пищевых факторов нарушается синтез:
пуриновых и перимидиновых нуклеотидов
нуклеиновых кислот ДНК и РНК, что в свою очередь приводит к нарушению функционирования тех тканей, для которых характерно быстрое размножение клеток(красный костный мозг).
Именно поэтому при недостатке в организме фоливой кислоты или каболамина у людей развивается анемия.
Особенности обмена фенилаланина и тирозина.
Фенинлаланин в клетках используется только по двум направлениям:
Образование тирозина из фенилаланина идет при участии фермента - фенилаланин-4-монооксигиназы (фенилаланингидроксилаза). Причем в реакции в качестве косубстрата используется тетрогидробиоптерин.
Необходимый участник - кислород. Образуется еще один продукт реакции - вода. Таким образом тирозин является заменимой аминокислотой, но синтезироваться он может только из фенилаланина.
Кроме биосинтеза белков и пептидов из тирозина синтезируются:
Избыток тирозина подвергается в организме расщеплению до фумаровой кислоты и ацетоуксусной кислоты. (реакции в учебнике)
Широкую известность получили 2 варианта наследственно нарушения фенилаланина и тирозина.
А). В результате генетически обусловленного дефекта фермента фенилаланин-4-монооксигеназы нарушается превращение фенилаланина в тирозин. В результате в организме накапливается избыток фенилаланина и кроме того, фенилаланин начинает превращаться в фенилпируват а далее в фениллактат и фенилацетат.
Избыток фенилаланина оказывает токсическое влияние на ЦНС ребенка и приводит к серьезному нарушению умственного развития ребенка. Таким же токсическим эффектом обладает фенилпируват, фениллактат и фенилацета. В результате этого генетического эффекта развивается заболевание - фенилпировиноградная олигофрения. Фенилкетонурия развивается в том случае если в его геноме оба гена ответственного за синтез фенилаланингидроксилазы дефектны. Частота появления гомозигот составляет 1 случай на 10.000. В человеческой популяции около 2% процентов носители одного гена. В потомстве от брака 2-х гетерозигот вероятность появления ребенка с обеими генами составляет отношение 1/4.
При обнаружении у ребенка фенилкетонурии его немедленно переводят на диету с минимальным содержанием фенилаланина, но не исключающем т.к. это незаменимая аминокислота. Ограничение фенилаланина в пищевом рационе должно сопровождаться контролем содержания фенилаланина в крови. Нормальное содержание фенилалана в крови состовляет 1-4 мг/дцЛ.
Ребенок содержится на диете до 6 летнего возраста, а в более старшем возрасте он переводится на обычный пищевой рацион. Оказывается в более старшем возрасте токсическое влияние фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата и фенилацетата практически исчезает. Считают, что у детей старше 6 лет в результате окончания формирования гематоэнцефалического барьера рассматриваемые соединения перестают поступать в головной мозг.
При затруднения с диагностикой фенилкетонурии пользуются диагностическим тестом - проба с нагрузкой фенилаланина. Суть: у испытуемого определяют концентрацию фенилаланина натощак, затем парентерально вводят определенное количество фенилаланина и следят за изменением содержания тирозина в крови. У здорового человека концентрация тирозина увеличивается. У больного после введения фенилаланина концентрация тирозина не увеличивается. У гетерозигот повышение тирозина будет, но оно менее выражено, чем у здоровых обследуемых.
Б). Алкаптоурия. При этом вы организме нарушен переход гомогентизиновой кислоты в малеилацетоацетат из-за отсутствия в клетках фермента гомогентизатдиоксигеназа (катализирует реакцию диоксигенации). Гомогентизиновая кислота образуется при распаде фенилаланина и тирозина в промежуточный продукт при распаде до фумаровой и ацетоуксусной кислот.
В органах и тканях и в крови повышается содержание гомогентизиновой кислоты. Она в больших количествах выделяется с мочой, которая приобретает черный цвет. Серьезных расстройств здоровья при этой патологии не наблюдается. Иногда развивается потемнение ушных раковин, кончика носа.
Некоторые особенности обмена триптофана.
Распад триптофана у млекопитающих осуществляется в основном по 2 путям:
В процессе происходит разрушение индольного цикла. В ходе последующих превращений формилкинуренина по одному из возможных путей идет синтез никотиновой кислоты в виде рибонуклеотида который используется в дальнейшем для синтеза НАД и НАДФ.
В количественном отношении объем синтеза недостаточен, для покрытия суточной потребности в никотиновой кислоте (витаминРР). Если в рационе недостаточно присутствие триптофана, то это способствует более быстрому развитию пеллагры - шершавая кожа. Основная масса формилкинуренина расщепляется до глюторилКоА, который дает при своем распаде 2 молекулы ацетилКоА и углекислый газ. Несомненно триптофан является кетогенной аминокислотой. Углеродный скелет его не может превращаться в глюкозу.
Регуляции патологии обмена аминокислот.
Регуляция обмена аминокислот.
Основная масса аминокислот служит пластическим материалом для синтеза белков, поэтому активация или торможение белкового синтеза несомненно оказывает влияние на различные показатели аминокислотного обмена.
Основными анаболическими гормонами являются 2
1 соматотропный
2 инсулин
Известно, что введение соматотропного гормона резко увеличивает синтез белка в клетках самых различных органов и тканей, несомненно увеличивается и потребление аминокислот.
В то же время повышение содержания аминокислот в крови и тканях приводит к увеличению продукции соматотропного гормона и ускорению синтеза белков в клетках.
Инсулин так же ускоряет использование аминокислот в клетках для синтеза белков. Кроме того инсулин ускоряет поступление аминокислот в клетки.
Половые гормоны в частности тестостерон так же обладают анаболическим действием. Он стимулирует использование аминокислот для синтеза белков.
Глюкокортикостероиды наоборот стимулируют распад белков в клетках перифирических тканей и стимулируют выход аминокислот из клеток в кровь. В печени глюкокортикоиды стимулируют использование аминокислот для синтеза ферментов прежде всего участвующих в глюконеогенезе. Во-вторых они стимулируют использование аминокислот как субстратов глюконеогенеза.
Патологии обмена простых белков и аминокислот.
Нарушения могут быть
Первичными в основе содержат генетический дефект
Вторичными развиваются в результате какого-либо заболевания.
Белковая недостаточность
Может развиваться или в следствии дефицита белка в пищевом рационе в том числе при недостаточном поступлении одной или нескольких незаменимых аминокислот или в результате нарушения усвоения пищевых белков при заболеваниях желудочно-кишечного тракта.
От белковой недостаточности страдает более 200 млн. человек. Основными причинами является голодание или питание однообразной растительной пищей с недостаточным количеством незаменимых аминокислот.
Главными признаками этого состояния является
1. Прежде всего отрицательный азотистый баланс.
2. Снижение содержание белков в плазме крови - гипопротеинэмия.
В организме
1 нарушается синтез белков, что приводит к быстрой утомляемости, снижение резистентности к неблагоприятным факторам среды.
2 В далеко зашедших случаях в организме нарушен синтез ферментов, в том числе принимающих участие в обмене аминокислот,
3 нарушаются процессы дезаминирования и трансаминирования аминокислот. Эти явления сопровождаются пародоксальными проявлениями: в крови пострадавших увеличивается содержание аминокислот.
4 В тканях нарушается так же обмен отдельных аминокислот например накапливается гистамин, снижается в результате нарушения обмена триптофана синтез никотинамида.
5 При длительном голодании нарушается выработка пищеварительных ферментов (протеиназы).
Такие больные нуждаются в парентеральном питании с использованием белковых гидролизатов с целью восстановления процессов переваривания белков.
Особенно тяжело белковую недостаточность переносят дети. У них развивается тяжелое поражение печени, наблюдается остановка роста, истощение, резко падает сопротивляемость организма.
Белковая недостаточность может сопровождаться при некоторых тяжелых заболеваниях сопровождающихся лихорадкой. Или например при хронических панкреатитах.
Нарушение усвоения пищевых белков может быть следствием хирургических вмешательств (например тотальная резекция желудка).
Нарушение обмена аминокислот при витаминной недостаточности.
Ряд витаминов принимают участие в качестве кофактора в реакциях обмена простых белков и аминокислот. При недостатке того или иного витамина мы будем наблюдать нарушения в ходе того или иного процесса.
Например витаминС участвует в процессенге тропоколлагена, а именно в превращении части остатков пролина в остатки гидроксипролина. Оказывается наличие гидроксипролиновых остатков в молекуле тропоколлагена крайне важна в дальнейшем для образования межмолекулярных связей в ходе формирования коллагеновых волокон.
При недостатке витамина С гидроксилирование остатков пролина нарушается в результате образуются дефектные коллагеновые волокна обладающие меньшей плотностью. Последствиями являются
во-первых снижения прочности стенок сосудов кровоизлияние в органы и ткани, во-вторых происходит расшатывание и выпадение зубов.
Важную роль в обмене аминокислот играет фосфоперидоксаль, являющийся производным витамина В6. Он является кофактором ферментов, катализирующих реакции трансаминирования аминокислот, их декабоксилирования, а так же дезаминирования отдельных кислот таких как трионина или серина. Авитаминоз витамина В6 в чистом виде практически не встречается, поскольку этот витамин синтезируется микрофлорой кишечника, но гиповитаминозы распространены. Они могут быть при беременности, при подавлении микрофлоры кишечника антибиотиками, при лечении туберкулеза некоторыми препаратами.
Недостаточность фосфопиродоксаля приводит к нарушению реакция трансаминирования и декарбоксилирования аминокислот, в том числе нарушается распад триптофана и уменьшается уровень эндогенного синтеза витамина В5.
При недостаточности витамина витамина В1 в клетках нарушается синтез заменимых аминокислот в особенности аспаратат и глутомата. Причиной является нарушение обмена углеводов с уменьшением в тканях ЩУК и -кетоглютаровых кислот.
Дефицит в организме витамина В9 и В12 приводит к нарушению функционирования систем переноса одноуглеродных группировок. В результате нарушается синтез нуклеотидов и нуклеиновых кислот следствием чего является развитие фоливодифецитной или В12 дефицитной анемии.
Нарушение обмена отдельных аминокислот.
Все эти нарушения могут быть отнесены к одному из 3 вариантов
Во-первых - нарушение катаболизма аминокислот
Во-вторых это может быть результатом нарушения всасывания аминокислот в кишечнике человека
В-третьих - это может быть нарушением реадсорбции аминокислот в почечных канальцах.
Нарушение обмена аминокислот могут быть
Первичными связанные с нарушением синтеза иногда ферментов принимающих участие в обмене аминокислот, иногда белков принимающих участие во всасывании аминокислот, иногда нарушение синтеза белков отвечающих за реадсорбцию аминокислот в канальцевом аппарате почек.
Однако эти нарушения могут носить и вторичный характер, т.е. являются следствием развития того или иного заболевания.
Нарушение катаболизма аминокислот приводит к повышению их концентраций в тканях, а следовательно и в крови. Оказывается излишне высокая концентрация аминокислот в тканях может сопровождаться явлениями интоксикации. Повышение содержания тех или иных аминокислот в крови сопровождается повышенным выделением их с мочой и развитии так называемой аминоацидурии. Иногда в крови или в моче могут накапливаться продукты неполного расщепления аминокислот, в этом случае химическая природа определяется уровнем метаболического блока в том или ином метаболическом пути.
Примерами заболеваний возникающих в результате генетически обусловленных нарушений синтеза ферментов, участвующих в катаболизме аминокислот можно привести много. Например
гистидинемия,
известно 3 варианта тирозинемии,
5 вариантов гиперфенилаланинемии.
Например при гистединемии в печени снижена активность фермента гистидазы, что сопровождается нарушением дезаминирования гистидина, повышением его содержания в крови и моче. Наряду с этим в крови и в моче появляется продукт трансаминирования гистидина - имидозолпируват.
Это результат включения дополнительного пути катаболизма гистидина в организме. Дети с дефектом гистидазы страдают умственной отсталостью с дефектами речи, а с нарушеним синтеза фермента валинаминотрансферазы в связи в нарушением первой реакции катаболизма валина в крови повышается содержание этой аминокислоты.
Фенилпировиноградная олигофрения. отсутствие фермента фенилаланингидроксилазы тормозит нормальный путь катаболизма фенилаланина через превращение его в тирозин и поэтому начинает работать альтернативный вариант катаболизма фенилаланина, который ведет к накоплению в организме, а значит и появлению в моче фенилпирувата и его производных.
Иногда генетический дефект сопровождается нарушением синтеза фермента принимающего участие в метаболизме нескольких аминокислот. Такой дефект сопровождается тяжелейшими метаболическими расстройствами. Пример - болезнь клинового сиропа (кетонурия разветвленных кетокислот, которые образуются при дезаминировании валина, лейцина, изолейцина). В крови и в моче повышено содержание этих аминокислот, а так же их кетоаналогов. У больных детей многочисленные расстройства.
Врожденное нарушение реадсорбции аминокислот в почках так же приводит к аминоацидурии. Развитием этого типа аминоацидурий связано с нарушением синтеза в канальцевом аппарате почек белков, которые принимают участие в обратном всасывании аминокислот из первичной мочи. Потология - цистин,лизинурия, цистиноз и т.д. При синдроме Лаува наблюдается нарушение реадсорбции аминокислот причем различных в связи с чем в моче повышается содержание аминокислот. Одновременно в почках нарушается расщепление глутамина и аспаргина. Заболеванием страдают только мальчики.
Аминоацидурия может быть вторичной. Например при хроническом нефрите с мочой больше выделяется лизина, аргинина, пролина, цитрулина, хотя уровень в крови в пределах норме. При нефрозах почти всегда наблюдается аминоацидурия, а увеличенное выведение с мочой таурина, коламина, -аминомасляной кислоты служит плохим прогностическим признаком при этих заболеваниях.