Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
|
інтактні тварини |
периферична мононейропатія |
каоліновий набряк |
Інтактні тварини |
периферична мононейропатія |
каоліновий набряк |
|
|
Період напіввсмоктування (Т/2abs), год |
1,733 ±0,057 |
,99±0,016 |
,386±0,039 |
,435 ±0,022 |
,408±0,016* |
,777±0,001 |
|
Период полувиведення (Т1/2el), год |
6,30 ±0,28 |
,32±0,021 |
,86±0,059 |
,650 ±0,32 |
,307±0,128* |
,835±0,22* |
|
Константа всмоктування (Кabs), год-1 |
0,400 ±0,016 |
,7±0,057 |
,5±0,016 |
,600 ±0,116 |
,700±0,057 |
,900±0,010 |
|
Константа елімінації (Кel), год-1 |
0,110 ±0,003 |
,04±0,002 |
,05±0,002 |
,42 ±0,042 |
,503±0,050* |
,830±0,200* |
|
Час досягнення максимуму (Тmax), год |
4,452 ±0,043 |
,437±0,030* |
,17±0,048 |
,133 ±0,011 |
,996±0,015 |
,157±0,014* |
|
Уявний об'єм розподілу (Vr), л/кг |
1,315 ±0,029 |
,918±0,077 |
,275±0,028 |
,867 ±0,098 |
,520±0,188 |
,952±0,016 |
|
Кінетичний об'єм розподілу (Vk), л/кг |
0,362 ±0,028 |
,113±0,014 |
,228±0,010* |
,227 ±0,022 |
,474±0,081 |
,878±0,037 |
|
Загальний кліренс (Cl), л/кг·ч |
0,145 ±0,008 |
,079±0,001 |
,114±0,003 |
,363 ±0,363 |
,806±0,018 |
,790±0,197 |
|
Уявна початкова концентрація (C), мкг/мл |
23,95 ±0,44 |
,897±0,72 |
,84±0,75 |
,8 ±16,16 |
,55±18,83 |
,77±44,57* |
|
Площа під кривою (AUC), (мкг·год)/мл |
217,77 ±13,92 |
,42±30,66 |
,87±5,83 |
,84 ±37,37 |
,05±6,83 |
,09±12,83 |
|
Середній час утримання (MRT), год |
18,45 ±0,57 |
,5±2,76 |
,06±3,11 |
,37 ±0,322 |
,38±0,98 |
,07±0,40* |
Примітка: * - Р>0,05 по відношенню до контролю
Оскільки більш тривала та інтенсивна аналгезія визначалася на тесті “гаряча пластина”, нами з допомогою фармакокінетичних параметрів було розраховано режим наступного введення піродазолу на цій моделі (1,6 мг/кг з інтервалом введення 8 год.). Вибраний режим дозування давав виражений анальгетичний ефект (63,9-154,0%) на протязі всього часу дослідження –(30 год).
АНОТАЦІЯ
Ядловський О.Є. Фармакокінетика потенційного неопіоїдного анальгетика (похідне пірролоімідазолу). –Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 14.03.05 –фармакологія. –Інститут фармакології та токсикології АМН України, Київ, 2001.
Дисертація присвячена вивченню фармакокінетики нового неопіоїдного анальгетика піродазолу. Встановлено високий ступень всмоктування піродазолу (майже 100% біодоступність), здатність тривалий час знаходитись в організмі (час напіввиведення Т/2=6,30 год., при внутрішньошлунковому та Т/2=4,34 год. при внутрішнтом’язовому введенні), проникати крізь гісто-гематичні бар’єри, у тому числі в головний мозок при внутрішньошлунковому та при внутрішньом’язовому введенні. Піродазол тривало елімінує з організму –піродазол та/чи його метаболіти виділяються з організму на протязі двох діб. Показано, що основним шляхом елімінації є нирковий. Нами виявлено, що препарат порівняння парацетамол швидше всмоктується із шлунково-кишкового тракту, але менш тривало знаходиться в організмі, у тому числі в тканинах головного мозку, ніж піродазол. Показано, що больовий синдром впливав на фармакокінетику піродазолу та препарату порівняння парацетамол. Під впливом болю в експерименті у піродазолу зростав час напіввиведення, площа під фармакокінетичною кривою, знижався кліренс. В протилежність, піродазолу, у парацетамола знижається час напіввиведення, площа під фармакокінетичною кривою, зростає кліренс. Виявлено достовірну кореляційну залежність “концентрація в крові –ефект”, на моделях ноцицептивної стимуляції “гаряча пластина”, “оцтовокислі корчі”, Tail-flick, Randall et Sallitto.
Ключові слова: піродазол, парацетамол, фармакокінетика, анальгетик, концентрація, всмоктування, елімінація.
АННОТАЦИЯ
Ядловский О.Е. Фармакокинетика потенциального неопиоидного анальгетика, производного пирролоимидазола. –Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук по специальности 14.03.05 –фармакология. –Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины, Киев, 2001.
Диссертация посвящена изучению фармакокинетики нового неопиоидного анальгетика пиродазола.
Актуальность данного направления обусловлена тем, что болевые синдромы относятся к наиболее распространенным. Для лечения болей используют помимо хирургических, физиотерапевтических и других методов широкий спектр обезболивающих средств, среди которых центральное место занимают анальгетики. Анальгетика, идеально удовлетворяющего требованиям клиники, нет, поэтому актуальной является задача поиска и внедрения в медицинскую практику новых анальгетиков, превосходящих существующие по эффективности и/или безопасности. Важно знание и их фармакокинетики, так как это дает возможность выбрать наиболее эффективный и безопасный режим применения.
Целью данной работы было изучение фармакокинетики потенциального неопиоидного анальгетика пиродазола.
Для решения поставленной задачи были использованы радиологические, фармакологические, математические методы: при выборе метода исследования кинетики содержания Н-пиродазола и Н-парацетамола в биологических жидкостях и тканях, использован радиологический метод анализа. Фармакокинетический анализ был проведен в рамках одночастевой модели со всасыванием и при помощи немодельных параметров (метод статистических моментов). Анальгетическая активность пиродазола была изучена на общепринятых моделях ноцицептивной стимуляции “горячая пластина”, “уксуснокислые корчи” и др.
Пиродазол при внутрижелудочном введении белым крысам, в дозе 1/10 LD (31,5 мг/кг) медленно (T/2abs=1,733 ч; Kabs=0,40 ч-1) всасывается; максимальная концентрация в крови определялась через 4 ч после введения и составляла 19,6 мкг/мл. Н-пиродазол обладает биодоступностью (F=99,7%); продолжительно находится в организме (Т/2=6,30 ч; МRТ=18,45 ч); проникает через различные гистогематические барьеры, в том числе и через гематоэнцефалический (0,69% от введенной дозы Т/2el= 23,10 ч). Пиродазол и/или его метаболиты интенсивно распределяются по органам и тканям организма (Vd = 1,315 л/кг).
При внутримышечном введении в дозе 1,95 мг/кг (1/10 LD)
Н-пиродазол, по сравнению с внутрижелудочным введением, в 4,5 раза быстрее всасывается (Tmax=0,5 ч), однако менее длительно циркулирует в крови (Т/2 = 4,34 ч; МRТ=10,19 ч). При внутрижелудочном введении анальгетик так же проникает через гематоэнцефалический барьер.
Пиродазол и/или его метаболиты, как при внутрижелудочном, так и при внутримышечном введении длительно (до 48 ч) выводится из организма с мочой и калом. Основной путь выведения пиродазола и/или его метаболитов –ренальный (более 70%).
В исследовании важно было сопоставить фармакокинетику изучаемого анальгетика с фармакокинетикой широко используемого неопиоидного анальгетика. В связи с тем, что анальгетиков, по химической структуре подобных пиродазолу, на сегодняшний день не существует, в качестве препарата сравнения был выбран парацетамол, как анальгетик, подобный по своим физико-химическим и фармакологическим свойствам пиродазолу. Препарат сравнения парацетамол при внутрижелудочном введении, в сравнении с пиродазолом, в 4 раза быстрее всасывается (T/2abs=0,435 ч; Tmax=1,133 ч). Однако менее длительно пребывает в организме (Т/2 =1,660 ч; МRТ=2,37 ч, Сl=0,363 л/(кг·ч)), в том числе в головном мозге (Т/2el = 3,46 ч), что может рассматриваться как преимущество пиродазола перед парацетамолом.
Боль всегда связана с изменением гомеостаза организма, образованием различных метаболитов, изменением проницаемости биологических барьеров. Изменения гомеостаза могут влиять на фармакокинетику лекарственных препаратов.
В этом плане нами было исследовано фармакокинетику
Н-пиродазола и Н-парацетамола. Болевой синдром изменяет фармакокинетику пиродазола при внутрижелудочном введении –замедлятся выведение его из крови, что отражается в увеличении периода полувыведения Т/2 до 17,32 ч (периферическая мононейропатия) и 13,86 ч (каолиновый отек), увеличении среднего времени удержания, снижении общего клиренса, за счет чего возрастает величина площади под фармакокинетической кривой.
Болевой синдром иначе влияет на фармакокинетику препарата сравнения парацетамол. В противоположность пиродазолу –в 2 раза снижаются один из основных критериев биодоступности –площадь под фармакокинетической кривой, максимальная концентрация в крови Сmax , а также увеличивается общий клиренс, что свидетельствует о значительном снижении продолжительности его циркуляции в организме.
При исследовании зависимости “концентрация в крови –анальгетический эффект”на модели ноцицептивной стимуляции “горячая пластина”регистрируется прямая корреляционная зависимость, а обратная корреляционная зависимость на моделях Tail-flick, Randall et Sallitto, “уксуснокислые корчи”, что, по-видимому, обусловлено метаболическими превращениями пиродазола.
Полученные данные позволяют говорить о том, что с фармакокинетических позиций, пиродазол может рассматриваться как анальгетик пролонгированного действия с центральным компонентом.
Ключевые слова: пиродазол, парацетамол, фармакокинетика, анальгетик, концентрация, всасывание, элиминация.
SUMMARY
Yadlovsky O.E. The pharmacokinetics of a prоspective nonopioid analgesic, a derivative of pirroloimidazol. –Manuscript.
A thesis for a candidate’s degree in specialty 14.03.05. –pharmacology. –Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Medical Science of Ukraine, Kyiv, 2001.
A thesis is designed to the pharmacokinetics of a new nonopioid analgesic pirodazol. A high degree of pirodazol absorption as well as its ability to persist in an organism for a long period of time, and to penetrate through the hystohaematic barriers including brain, being administered both oral and intramuscular were shown. The pharmacokinetics parameters of pirodazol, oral rout administration: T/2abs=1,733 h; Kabs=0,40 h-1; the biovailability between 100% (Cmax=19,60 mkg/ml; Tmax=4,452 h; МRТ=18,45 h; АUС=217,77 mkg·h/ml; F=99,7%). The pharmacokinetics parameters of pirodazol, intramuskular rout administration: Tmax=0,5 h, Т/2 =4,34 h; МRТ=10,19 h.
Pirodazol is intensively eliminated out organism, wherein kidneys are the main route of pirodazol elimination. It was revealed that a reference drug –paracеtamol possesses a higher level of absorption (T/2abs=0,435 h; Tmax=1,133 h), but less persistence time, then those of pirodazol (Т/2 =1,660 h; МRТ=2,37 h). It was also shown that under a pain syndrome both a pirodazol half- life and area under pharmacokinetics curve were increased, whereas clearance remained decreased. A correlation between pirodazol level and its effect in vivo was found to be significant using various nociceptive model: hot plate, Tail-flick, Randall et Sallitto et al.
Key words: pirodazol, paracеtamol, pharmacokinetics, concentration, absorption, elimination, analgesic.
Підписано до друку 27.12.2000 р. Формат 6084/16. Обсяг 1,25 друк. арк. Зам. 875. Наклад 100.
Друкарня НМУ, Київ –, проспект Перемоги, 34