Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
20
ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені В.Н.КАРАЗІНА
БЕРЬОЗКІНА ТЕТЯНА ВОЛОДИМИРІВНА
УДК 547.866+541.65+539.26
ФОРМУВАННЯ ШЕСТИЧЛЕННИХ АЗАГЕТЕРОЦИКЛІВ
В РЕАКЦІЯХ -АРОЇЛАКРИЛОВИХ КИСЛОТ З БІНУКЛЕОФІЛАМИ
02.00.03 –органічна хімія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата хімічних наук
Харків –
Дисертацією є рукопис.
Роботу виконано на кафедрі органічної хімії Харківського національного університету ім. В.Н.Каразіна Міністерства освіти і науки України
Науковий керівник: кандидат хімічних наук, старший
науковий співробітник
Колос Надія Миколаївна,
Харківський національний університет
ім. В.Н.Каразіна, доцент кафедри органічної хімії
Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор
Дяченко Володимир Данилович,
Луганський національний педагогічний університет
ім. Т. Шевченка, завідувач кафедри хімії
доктор хімічних наук, професор
Коваленко Сергій Миколайович,
Національний фармацевтичний університет,
м. Харків, завідувач кафедри управління якістю
в фармації
Провідна установа: Фізико-хімічний Інститут ім. О.В. Богатського НАН
України, м. Одеса, відділ медичної хімії
Захист відбудеться “16” січня 2004 року о 14 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 Харківського національного університету ім. В.Н.Каразіна (61077, м. Харків, пл. Свободи, 4, ауд. 7-80).
З дисертацією можна ознайомитись у Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету ім. В.Н.Каразіна (61077, м. Харків, пл. Свободи, 4).
Автореферат розісланий “4” грудня 2003 року
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Чепелєва Л.В.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Азотовмісні гетероциклічні системи привертають увагу дослідників вже тривалий час, однак зацікавленість хімією цих сполук не слабшає. В першу чергу це обумовлено широкими можливостями модифікування їх структури з метою надання їм необхідних фізичних, хімічних і фармакологічних властивостей. З іншого погляду, такі сполуки є зручними моделями для вирішення багатьох питань теоретичної органічної хімії, таких як реакційна здатність, стерео- і регіоселективність взаємодії, таутомерні перетворення, конформаційний аналіз.
Одним із найзагальніших методів синтезу азотовмісних гетероциклів є взаємодія ,-ненасичених карбонільних сполук (біелектрофілів) з бінуклеофільними реагентами. В ролі перших можуть виступати -ароїлакрилові кислоти, молекули яких містять три електрофільних центри. Як бінуклеофіли можна використовувати гідразини, ароматичні і гетероциклічні діаміни, амінотіофеноли і амінофеноли. Реакції такого типу найчастіше перебігають з високою регіоселективністю, що дозволяє планувати і здійснювати спрямований синтез гетероциклічних систем.
Актуальність теми. Хімія -ароїлакрилових кислот вивчається досить давно, однак відомості про їх взаємодію з азотовмісними бінуклеофілами обмежені. Опубліковані результати часто суперечливі, не мають однозначних і чітких доказів. Досить широкий спектр фізіологічної активності (фунгіцидна, протипухлинна, гіпотензивна тощо), яка виявлена у похідних -ароїлакрилових кислот і сполук на їх основі, а також можливість використання деяких з них як інгібіторів і люмінофорів, роблять дослідження їх реакцій з 1,4- та 1,3-бінуклеофілами актуальним напрямком у синтезі азотовмісних гетероциклів.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Дисертаційна робота є частиною планових досліджень кафедри органічної хімії в межах бюджетних тем Конденсовані азотовмісні речовини –продукти реакції циклоконденсації карбонільних сполук з азабінуклеофілами (№ державної реєстрації 097U016700) і Нові ансамблі гідрогенізованих азолоазинів (№ державної реєстрації 0102U003999).
Мета і завдання дослідження. Мета роботи полягала у встановленні загальних закономірностей реакцій -ароїлакрилових кислот і їх 2,3-дибромопохідних з ароматичними та гетероциклічними діамінами. У зв’язку з цим були поставлені такі завдання:
Об’єкт дослідження –-ароїлакрилові та 3-ароїл-2,3-дибромопропіонові кислоти, 3-(2-арил-2-оксоетил)хіноксалін-2-они, 3-арил-2-метиліденкарбоксидигідрохіноксаліни, бензотіазин-3-они, бензоксазин-2-они, бензоксазин-3-они, птеридини, імідазо[1,5-b]піридазини, броміди триазоло[1,5-а]піримідинію.
Предмет дослідження –реакції циклоконденсації як метод формування шестичленних азагетероциклів.
Методи дослідження –синтез, фізико-хімічний аналіз із використанням спектральних методів (ІЧ, ЯМР, УФ спектроскопія, мас-спектрометрія) і рентгеноструктурного аналізу.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше досліджено реакції -ароїлакрилових кислот та їх 2,3-дибромопохідних з азотовмісними 1,4- і 1,3-бінуклеофілами. Виявлено трансформацію 3-(2-арил-2-оксоетил)хіноксалін-2-онів і їх гетероаналогів в 3-арил-2-метиліденкарбоксихіноксаліни та похідні дигідроптеридину відповідно. Однозначно встановлено, що продуктами взаємодії -ароїлакрилових кислот з о-амінотіофенолом є 2-(2-арил-2-оксоетил)-4Н-бензо-1,4-тіазин-3-они, а не 4-арил-2-карбоксибензо-1,5-тіазепіни. Вперше показано, що в реакції -ароїлакрилових кислот з о-амінофенолами може реалізуватись як N-, так і O-алкілування, що приводить до утворення похідних бензо-1,4-оксазин-2(або 3)-онів. Вперше виділено інтермедіати гетарилювання єнонових систем –-адукти –в реакціях -ароїлакрилових кислот з 4-арил-1,2-діаміноімідазолами.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблено препаративні методи синтезу конденсованих азотовмісних гетероциклів на основі -ароїлакрилових кислот та їх 2,3-дибромопохідних. Вивчено умови перебігу процесів перегрупувань 3-(2-арил-2-оксоетил)хіноксалін-2-онів і їх гетероаналогів у 3-арил-2-метиліденкарбоксихіноксаліни та похідні дигідроптеридину відповідно. Переглянуто літературні дані про перебіг реакцій -ароїлакрилових кислот з о-амінотіофенолом. Синтезовано 65 не описаних в літературі сполук. Більшість одержаних продуктів є перспективними об’єктами для фармакологічного скрінінгу.
Особистий внесок автора полягає в участі у постановці завдань дослідження, синтезі цільових і деяких вихідних сполук, вимірюванні УФ спектрів, інтерпретації спектральних характеристик одержаних продуктів. Внесок автора в роботах, виконаних в співавторстві, полягає в синтезі всіх цільових сполук, інтерпретації спектральних характеристик продуктів, обговоренні результатів та участі у написанні наукових статей.
Рентгеноструктурні дослідження виконано спільно з д. х. н. Шишкіним О.В., Шишкіною С.В. і Зубатюком Р.І. Автор вдячний к. б. н. Мусатову В.І. та співробітникам фірми Єнамін за запис спектрів ЯМР, Василенко Л.В. і Юрченко Є.М. за запис ІЧ спектрів, к. х. н. Жиколу О.А. за виконання квантово-хімічних розрахунків, науковому керівнику –к. х. н. Колос Н.М., а також проф. Орлову В.Д. за допомогу при постановці завдань роботи і обговоренні одержаних результатів.
Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи були представлені на I і V регіональних конференціях молодих учених і студентів з актуальних питань хімії (Дніпропетровськ, 1999 і 2003 рр.), міжнародних наукових конференціях "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, 1999 р.) і "Хімія азотовмісних гетероциклів (ХАГ–)" (Харків, 2000 р.), XIX Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2001 р.), Українських конференціях "Актуальні питання органічної та елементоорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі" (Ніжин, 2002 р.) і "Домбровські хімічні читання" (Черкаси, 2003 р.).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 5 статей в міжнародних і українських наукових журналах та 7 тез доповідей на наукових конферен-ціях.
Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, літературного огляду (розділ 1), трьох розділів, де викладено основні результати роботи, експериментальної частини (розділ 5), загальних висновків, списку використаних літературних джерел (148 найменувань), додатку. Дисертація містить 21 рисунок, 25 таблиць, загальний обсяг роботи 144 сторінки, в тому числі 5 сторінок додатку.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
-Ароїлакрилові кислоти у реакціях з 1,4-бінуклеофілами
Дотепер реакції -ароїлакрилових кислот з 1,4-бінуклеофілами залишались практично не вивченими. В зв’язку з цим ми здійснили взаємодію -ароїлакрилових кислот 1а–ж із заміщеними о-фенілендіамінами 2а–з. Наявність в молекулі 1 електрофільних центрів різної природи дозволяє припустити можливість утворення шести- або семичленних анельованих азотовмісних гетероциклів типу 4 або 5 відповідно через проміжний продукт приєднання 3. Замісники у вихідному діаміні передумовлюють утворення ізомерних продуктів.
При кип’ятінні кислот 1а–ж з діамінами 2а–з в спирті із задовільними виходами (52–79%) одержано 3-(2-арил-2-оксоетил)хіноксалін-2-они 4а–ф, структуру яких було підтверджено спектральними методами, а також рентгеноструктурним аналізом одного з представників цього ряду (рис. 1).
Піразиновий цикл продукту 4а має конформацію "викривлена софа". Атоми С(6) і С(7) відхиляються від площини решти атомів кільця на 0.23 і 0.59 A відповідно. Замісник при атомі С(7) планарний і має аксіальну орієнтацію.
Подвоєння сигналів метинового протона і протона вторинної аміногрупи в спектрах ПМР сполук типу 4 свідчить про утворення сумішей 6- (4б,г,д,є,н) і 7-ізомерів (4і,к,л,м,о). Оцінка інтегральної інтенсивності сигналів зазначених груп дозволила визначити співвідношення ізомерів. Встановлено, що частка 6-ізомеру зростає із посиленням електроноакцепторних властивостей замісника R. В реакції діаміну 2в з кислотою 1а виділено виключно 6-бромоізомер 4в, а діаміну 2ж –-нітроізомер 4ж. Розділити ізомерні хіноксалінони 4б,г,д,є,н і 4і,к,л,м,о методом тонкошарової хроматографії не вдалось.
Активність карбоксильної групи кислот 1 не знижується при перетворенні їх в сольову форму: в реакції натрієвої солі (або солі триетиламіну) кислоти 1а з діаміном 2а виділено виключно продукт 4а з хорошим виходом.
Проміжний -адукт 3а виділено нами при взаємодії кислоти 1а з діаміном 2а в етанолі при 20°С. Для порівняння в тих же умовах одержано -адукт 7 з кислоти 1а і п-толуїдину (6), основність якого близька до основності о-фенілендіаміну (pKa о-ФДА = 4.47, pKa п-толуїд. = 4.39), але виключена можливість циклізації. -адукти 3, 7, як і амід 8, при кип’ятінні з діаміном 2а зазнавали циклізації в хіноксалінон 4а.
Тобто, в умовах кінетичного контролю реакції адукт 7 зазнає переамінування, а амід 8 через стадію -приєднання –переамідування, з утворенням хіноксалонового циклу.
Наявність в молекулах сполук 4 декількох активних реакційних центрів дозволяє здійснити їх хімічну модифікацію, а це робить перспективним вивчення нових реакцій на їх основі.
З метою синтезу 2-(2-бензімідазоліл)-2,3-дигідро-1,5-бензодіазепінів (10) ми здійснили експеримент з рециклізації сполук 4а,б+і,г+м,ж,з,п,ф шляхом кип’ятіння в оцтовій кислоті в присутності о-фенілендіаміну (2а). При цьому встановлено, що сполуки 4б+і, 4ж, які містять сильні електроноакцепторні групи в о-фенілендіаміновому фрагменті, змін не зазнають, тоді як у випадку 3-(2-арил-2-оксоетил)хіноксалін-2-онів 4а,г+м,з,п,ф з реакційної суміші поряд з вихідними сполуками (до 30%) було виділено 3-арил-2-метиліденкарбоксихіноксаліни 9а–д з невисокими виходами (25–%).
На користь дигідрохіноксалінової структури основного гетероциклічного фрагмента молекул 9а–д свідчать, найперше, спектри ПМР цих сполук (в DMSO-d), в яких спостерігаються уширені синглети груп NH і OH в області 12.0 и 13.0 м.ч. відповідно. Інтегральна інтенсивність мультиплетів ароматичних протонів в області 6.90–.10 м.ч. свідчить про збереження в молекулах о-фенілендіамінового фрагмента і арильного радикала. Крім того, в області 6.7 м.ч. проявляється синглет вініленового протона, що дозволяє приписати сполукам 9а–д структуру 3-арил-2-метиліденкарбокси-1,2-дигідрохіноксалінів.
Процес має внутрішньомолекулярний характер (перегрупування спостерігається і за відсутності о-фенілендіаміну) і супроводжується розкриттям амідного зв’язку з утворенням інтермедіата А, що циклізується в 4-арил-2-карбокси-1,5-бензодіазепін, подальше перетворення веде до продуктів 9а–д. Відсутність перегрупування для сполук 4б+і, 4ж пов’язана, ймовірно, з неможливістю циклізації інтермедіата в семичленний цикл з причини значного зниження нуклеофільності аміногрупи в інтермедіатах А.
Перегрупування в хіноксаліни типу 9 відбувається і при термолізі хіноксалінонів 4б+і, н+о.
Сполуки 9, як буде показано далі, також можуть бути одержані в результаті взаємодії 3-бензоїл-2,3-дибромопропіонової кислоти (14а) із заміщеними о-фенілендіамінами 2а–д,ж,з.
Реакції -ароїлакрилових кислот з о-амінотіофенолами були описані в літературі, однак утворення 4-арил-2-карбокси-2,3-дигідро-1,5-бензотіазепінів в цих реакціях здалося нам дещо несподіваним. Тому ми вважали за доцільне відтворити умови взаємодії кислот 1 з о-амінотіофенолом (11), що були описані раніше. Спектральні характеристики одержаних продуктів (ІЧ, ПМР), а також результати елементного аналізу на азот узгоджуються як із структурою 2,3-дигідро-1,5-бензотіазепінів 13, так і бензо-1,4-тіазин-3-онів 12а–е. Остаточний висновок про будову продуктів 12а–е було зроблено на підставі рентгеноструктурного аналізу сполуки 12г, яка є 2-2-(4-бромофеніл)-2-оксоетил-4Н-бензо-1,4-тіазин-3-оном (рис. 2).
Рис.2. Молекулярна структура сполуки 12г
Отже, о-амінотіофенол, незважаючи на суттєві відмінності в нуклеофільності NH і SH груп, в реакції з -ароїлакриловими кислотами поводить себе як і о-фенілендіамін, формуючи термодінамічно стабільніший шестичленний цикл.
Слід зазначити, що сполуки 12а–г були виділені з невисокими виходами (25–%) і в результаті взаємодії 3-ароїл-2,3-дибромопропіонових кислот 14а–г з о-амінотіофенолом (11) в киплячому метанолі в присутності EtN.
Цей несподіваний факт ми пов’язуємо з відновленням триетиламіном проміжного бромоолефіну в -ароїлакрилові кислоти (див. далі).
На продовження досліджень реакцій -ароїлакрилових кислот з 1,4-бінуклеофілами ми здійснили взаємодію кислот 1а–в з о-амінофенолом (14в) та його 4- і 5-нітрозаміщеними 14а,б.
Кип’ятіння еквімолярних кількостей кислот 1а–в і о-амінофенолів 14а,б в ізопропанолі протягом 3 годин з подальшим випарюванням розчинника, багаторазовим промиванням залишку водою (для видалення о-амінофенолу) і дворазовою кристалізацією дозволили виділити із задовільними виходами жовто-оранжеві кристалічні речовини 15а–г. Сполуки 15а–г плавляться з розкладом, добре розчиняються в звичайних органічних розчинниках, дають позитивну пробу на наявність фенольного гідроксилу.
Дані ІЧ та ПМР спектрів засвідчили утворення 2-(2-гідрокси-4(5)-нітрофеніламіно)-4-арил-4-оксомасляних кислот 15а–г. В їх спектрах ПМР (DMSO-d) проявляються сигнали протонів ABX системи (JAB = 18.0 Гц, JAX = 6.0 Гц, JBX = 4.0 Гц), слаборозщеплений дублет протонів вторинної аміногрупи з хімічним зсувом ~ 6.20 м.ч., два уширених однопротонних синглети в області 10.34 і 12.30–.70 м.ч., віднесених відповідно до протонів фенольної і карбоксильної OH груп, а також сигнали ароматичних протонів в області 6.69–.99 м.ч.
Можливість циклізації -адуктів 15 в бензо-1,4-оксазин-2-он 16 показана на прикладі сполуки 15в шляхом кип’ятіння її в толуолі в присутності каталітичної кількості CFCOOH.
В реакції ж о-амінофенолу (14в) з кислотами 1а,б були виділені виключно циклічні продукти 17а,б – 2-(2-арил-2-оксоетил)-4Н-бензо-1,4-оксазин-3-они.
Таким чином, о-амінофенол (14в) і його нітропохідні 14а,б в реакції з -ароїлкриловими кислотами 1а–в поводять себе по-різному. Завдяки електроноакцепторному впливу NO-групи -адукти 15а–г виявились термодинамічно стабільними, що сприяло їх виділенню з реакційної суміші, але, разом з тим, ускладнило перебіг процесу естерифікації.
Цілком ймовірно, що в синтезі бензо-1,4-оксазин-3-онів 17а,б відбуваються процеси як N-, так і O-алкілування. Але рівноважний характер -приєднання та зсув рівноваги у бік вихідних сполук через низьку термодинамічну стабільність обох -адуктів унеможливлюють їх виділення. Однак, ентальпійно виправдане формування амідного зв’язку все ж приводить до утворення циклічних продуктів 17а,б, хоч і з низькими виходами.
Одним із завдань роботи стало дослідження продуктів взаємодії -ароїлакрилових кислот 1a–в з гетероциклічними діамінами: 2,3-діаміно-піридином (18), 5,6-діаміно-1,3-диметилурацилом (19) і 2,5,6-триаміно-4-гідроксипіримідином (20).
В реакціях діаміну 18 з кислотами 1a,б з виходами близько 70% одержано продукти 21a,б. Реакційна здатність діамінів піримідинового ряду виявилась помітно нижчою, про що свідчать невисокі виходи (44–%) сполук 22a–в і 24a–в. До того ж виділити продукти 24a–в вдалось лише після 25-год. кип’ятіння кислот 1a–в і сольової форми діаміну 20 в спирті у присутності оцтової кислоти.
Будова і склад сполук 21a,б, 22a–в і 24a–в підтверджені методами ІЧ і ПМР спектроскопії та даними елементного аналізу.
Отже, гетероциклічні діаміни в реакціях з -ароїлакриловими кислотами поводять себе подібно до о-фенілендіаміну, реагуючи з єноновою системою за схемою 1,4-нуклеофільного приєднання.
Також виявилось, що сполуки 22в і 24a легко і з хорошими виходами перегруповуються в птеридини 23в і 25a відповідно, тоді як піразинони 21a,б в цих же умовах змін не зазнають, що, ймовірно, пов’язано із труднощами у формуванні проміжного діазепінового циклу внаслідок низької основності аміногрупи інтермедіата А (див. стор. 5) і є додатковим аргументом на користь запропонованого вище механізму.
Сполуки 23в, 25a існують у формі Z-ізомерів, про що свідчить аналіз їх молекулярних моделей. Ці висновки також підтверджуються даними неемпіричного квантово-хімічного розрахунку методом B3LYP/6-31G** геометрії молекули 25а, згідно з яким Z-ізомер стабільніший на ~ 3 ккал/моль (у вакуумі при 0 К). E-ізомер менш стабільний, ймовірно, за рахунок зниження спряження в хіноксаліновому циклі, який помітно деформований.
Рис. 3. Проекція Е-форми молекули 25а Рис. 4. Проекція Z-форми молекули 25а
Відомо, що взаємодія ,-ненасичених кетонів –халконів з 1,2-діаміноазолами, що містять гідразинну аміногрупу, є зручним методом синтезу азолопіридазинових і азолопіримідинових систем. На підставі низки непрямих даних раніше постулювалось, що реакція перебігає через стадію -гетарилювання єнону ендоциклічним атомом вуглецю або азоту діаміноазолу, але одержати пряме підтвердження –виділити інтермедіати такої взаємодії –раніше не вдавалось, тому що вони швидко циклізувались за участю однієї із аміногруп.
Нами показано, що нетривале (10–хв.) нагрівання кислот 1а–в з 4-арил-1,2-діаміноімідазолами 26а,б в етанолі приводить до утворення з високими виходами (80–%) внутрішніх солей 27а–в, структуру яких підтверджено спектральними методами. Так, в їх ПМР спектрах чітко ідентифікуються сигнали протонів двох ароматичних ядер в області
.18–.01 м.ч., синглет протонів аміногрупи з хімічним зсувом = 6.10–.17 м.ч., який зникає при здійсненні дейтерообміну, та група сигналів протонів фрагмента СН–СН з типовою АВХ структурою (JAB = 16.8 Гц, JAX 0 Гц, JBX = 6.4 Гц). Протони амонійної групи проявляються у вигляді уширенного сигналу в області 3–м.ч.
Таким чином, нам вперше вдалося зафіксувати продукти арилювання єнонових систем в реакції -ароїлакрилових кислот з 4-арил-1,2-діаміноімідазолами.
Сполуки 27а–в, завдяки їх бетаїновій структурі, виявились досить стійкими. Всі спроби їх циклізації при кип’ятіннні в спиртах (етанол, ізопропанол), бензолі, толуолі, хлороформі виявились марними. Зациклізувати сполуки 27а–в в імідазо1,5-bпіридазини 28а–в вдалося лише при кип’ятінні в ДМФА. Процес прискорюється за присутності конц. HCl і супроводжується декарбоксилюванням та ароматизацією. В цих же умовах експерименту нам вдалося одержати сполуку 28г без виділення бетаїну 27г.
Таким чином, підтверджена нами постадійність процесів циклоконденсації 1,2-діаміноазолів з ,-ненасиченими карбонільними сполуками свідчить найперше про те, що нуклеофільність аміногруп нижча від нуклеофільності ендоциклічних реакційних центрів діаміноазолу.
З метою з’ясування додаткових синтетичних можливостей -ароїлакрилових кислот ми одержали їх 2,3-дибромопохідні, які потім вводили в реакцію з бінуклеофілами. Слід зазначити, що дотепер реакційна здатність 3-ароїл-2,3-дибромопропіонових кислот практично не вивчена.
При кип’ятінні сумішей кислоти 29а з діамінами 2а–д,ж,з в спирті в присутності EtN як дегідробромуючого агента вихідна кислота може перетворюватись в гемінально активовані олефіни Б і В, що дозволяє припустити можливість утворення дигідрохіноксалінів 9, хіноксалінонів 30 та бензодіазепінів 31.
Аналіз ІЧ і ПМР спектрів одержаних продуктів показав, що вони такі ж, як і спектри сполук 9а–д, які були одержані перегрупуванням 3-(2-арил-2-оксоетил)хіноксалін-2-онів 4а,г+м,з,п,ф. Більш того, низка сполук (9а–в) була одержана двома незалежними методами, і в цих випадках їх фізико-хімічні характеристики виявились ідентичними. Все сказане вище дозволяє зробити однозначний висновок про 2-метиліденкарбокси-3-феніл-1,2-дигідрохіноксалінову структуру сполук 9а,б,в,з,і,л–р.
В спектрах ПМР (DMSO-d) дигідрохіноксалінів 9б,з,і,л–п спостерігається подвоєння сигналу протона групи =СН і сигналів протонів груп NH і OH. Співвідношення ізомерів визначено шляхом порівняння інтегральних інтенсивностей цих сигналів, а також інтегруванням сигналів ароматичних протонів в положеннях 5 і 8. Одержані дані свідчать про переважання ізомерів, які відповідають участі більш основної аміногрупи на стадії нуклеофільного приєднання до єнонової системи. Виходи продуктів 9а-в,з,і,л-р задовільні (40–%). В реакції кислоти 29а з діаміном 2а поряд із сполукою 9а із реакційної суміші виділено також 3-фенацилхіноксалін-2-он (4а). Його утворення, на наш погляд, обумовлено відновленням бромоолефіну Б до -бензоїлакрилової кислоти в присутності EtN.
Отже, у вивченій нами реакції спостерігається зміна напрямку приєд-нання ароматичного аміну в порівнянні з обговореною вище реакцією з -ароїлакриловими кислотами, що обумовлено збільшенням електрофільності -атома карбону у проміжному олефіні Б.
При взаємодії кислот 29а,в з о-амінотіофенолом (11) без EtN було виділено відповідно продукти 12а і 12в з виходами близько 30%, а також нові сполуки 32а і 32б з 10%-вим виходом. Дані ПМР і мас-спектрів для сполук 32а,б підтверджують утворення 3-арил-4Н,2Н2,2ди(бензо-1,4-тіазиніл)-3-онів. Утворення сполук 32а,б є результатом нуклеофільного заміщення атомів брому в положеннях 2 і 3 в молекулах сполук 29а,в в результаті їх активації електроноакцепторними групами. Формування бензо-1,4-тіазин-3-онів 12а,в і в цьому випадку перебігає через стадію відновлення проміжної ненасиченої -бромокислоти; відновлювачем, найімовірніше, виступає о-амінотіофенол (11).
Факт утворення проміжного олефіну Б однозначно підтверджено реакцією 3-бензоїл-2,3-дибромопропіонової кислоти (29а) з 5,6-діаміно-1,3-диметилурацилом (19). Нетривале (3–хв.) нагрівання вихідних речовин приводить, за даними ПМР і мас-спектрів, до утворення єнамінокетону 33, який існує, як і кислоти 23в та 25a, у формі Z-ізомеру.
Подальше нагрівання єнамінокетону 33 в суміші етанол/етилацетат супроводжується його трансформацією в 8-бензоїлпурин 34 з відщепленням молекули оцтової кислоти. Сполуку 34 одержано також і без виділення єнамінокетону 33 при подовженні часу нагрівання до 3.5 год. Виділення проміжного єнамінокетону 33 свідчить про низьку нуклеофільність 6-аміногрупи діаміну 19. Вища нуклеофільність аміногруп ароматичних о-діамінів 2, найімовірніше, приводить до конкуренції між стадіями елімінування HBr і конденсації на користь другого процесу, тому виділити проміжні єнамінокетони не вдаєтся.
Ми дослідили реакції діаміну 35 і триаміну 36 з кислотами 29а–г в киплячому етанолі с добавкою EtN. Одержані сполуки 37а–г і 38а–г –рожево-червоні або жовтуваті кристали з високою температурою топлення, які дають позитивну реакцію на пробу Бельштейна. В спектрах ПМР (DMSO-d) сполук 38а–г спостерігаються два дублети вініленових протонів в інтервалі 8.33–.39 і 9.42–9.44 м.ч. з КССВ J 8 Гц, два двопротонних уширених синглети аміногруп в області 6.25–.35 і 7.96–.12 м.ч., а також сигнали ароматичних протонів в області 7.63–.38 м.ч. Сукупність спектральних характеристик узгоджується з літературними даними, в яких методом РСА доведена сольова структура продуктів взаємодії ,-дибромохалконів з 3,4,5-триаміно-1,2,4-триазолом (36), а це дозволяє за аналогією приписати сполукам 37а–г, 38а–г структуру бромідів 3-аміно-5-арил-1,2,4-триазоло1,5-апіримідинію та 5-арил-2,3-діаміно-1,2,4-триазоло1,5-апіримідинію відповідно.
Структура солей 37а–г і 38а–г свідчить про проходження стадії -вінільного заміщення внаслідок вищої нуклеофільності ендоциклічного атома азоту, тоді як в реакції кислот 29 з о-фенілендіамінами і 5,6-діаміно-1,3-диметилурацилом реалізується процес -нуклеофільного приєднання.
Можливо, аналогічний процес перебігає і в реакції інтермедіата Б із сполуками 35 і 36, але тут він не супроводжується реакцією циклоконденсації і тому не фіксується в експерименті.
ВИСНОВКИ
Основні результати дисертації опубліковано в роботах:
Анотації
Берьозкіна Т.В. Формування шестичленних азагетероциклів в реакціях -ароїлакрилових кислот з бінуклеофілами. –Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 –органічна хімія. –Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна, Харків, 2004.
В роботі досліджено взаємодію -ароїлакрилових кислот та їх 2,3-дибромопохідних з азотовмісними 1,3- і 1,4-бінуклеофілами, що є зручним і досить загальним методом синтезу тетрагідрохіноксалінонів, анельованих піразинонів, бензо-1,4-тіазинонів і бензо-1,4-оксазинонів, дигідрохіноксалінів, імідазо1,5-bпіридазинів, солей триазоло1,5-апіримідинію. Виявлено трансформацію тетрагідрохіноксалінонів та анельованих піразинонів в похідні дигідрохіноксаліну і дигідроптеридину відповідно. Встановлено утворення похідних бензо-1,4-тіазин-3-ону в реакції -ароїлакрилових кислот та їх 2,3-дибромопохідних з о-амінотіофенолом. Показано, що в реакціях -ароїлакрилових кислот з о-амінофенолами може реалізуватись як N-, так і O-приєднання до етиленового зв’язку, що веде до формування похідних бензо-1,4-оксазин-2(або 3)-онів відповідно. Встановлено, що напрямок реакцій -ароїлакрилових кислот з 1,3- і 1,4-бінуклеофілами визначається нуклеофільністью реакційних центрів, а приєднання може перебігати як по -, так і по -положенню єнонової системи.
Ключові слова: -ароїлакрилові кислоти, бінуклеофіли, адукти, циклізації, анельовані системи, нуклеофільне заміщення, спрямованість.
Берёзкина Т.В. Формирование шестичленных азагетероциклов в реакциях -ароилакриловых кислот с бинуклеофилами. –Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 –органическая химия. –Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина, Харьков, 2004.
Диссертационная работа посвящена исследованию взаимодействия -ароилакриловых кислот и их 2,3-дибромпроизводных с азотсодержащими 1,3- и 1,4-бинуклеофилами. Показано, что эти процессы представляют собой удобный и достаточно общий метод синтеза тетрагидрохиноксалинонов, аннелированных пиразинонов, бензо-1,4-тиазинонов и бензо-1,4-оксазинонов, дигидрохиноксалинов, имидазо1,5-bпиридазинов, солей триазоло1,5-апиримидиния. Исследованы процессы регионаправленности соответствующих реакций. Установлено, что -ароилакриловые кислоты в реакциях с о-фенилендиамином и его замещенными, 2,3-диаминопиридином, 5,6-диамино-1,3-диметилурацилом и 2,5,6-триамино-4-гидроксипиримидином образуют 3-(2-арил-2-оксоэтил)хиноксалин-2-оны и их гетероаналоги соответственно. Выявлены кислотно-катализируемая и термическая трансформации полученных соединений в производные дигидрохиноксалина и дигидроптеридина. С помощью квантово-химического расчета установлено, что продукты перегруппировки существуют в форме Z-изомеров. Проанализировано влияние аннелированного ядра и заместителей в ароильном фрагменте на протекание процесса. С привлечением спектральных (ИК, ПМР) и рентгеноструктурных исследований однозначно установлено образование производных бензо-1,4-тиазин-3-она в реакции -ароилакриловых кислот и их 2,3-дибромпроизводных с о-аминотиофенолом. Показано, что 3-ароил-2,3-дибромпропионовые кислоты могут реагировать с двумя молями о-аминотиофенола с образованием 3-арил-4Н,2Н2,2ди-(бензо-1,4-тиазинил)-3-онов. Показано, что в реакциях -ароилакриловых кислот с о-аминофенолами может реализоваться как N-, так и O-присоединение к этиленовой связи, что ведет к формированию производных бензо-1,4-оксазин-2(либо 3)-онов соответственно. Впервые выделены интермедиаты гетарилирования еноновых систем –-аддукты –в реакцях -ароилакриловых кислот с 4-арил-1,2-диаминоимидазолами. Установлено, что взаимодействие 3-ароил-2,3-дибромпропионовых кислот с замещенными о-фенилендиамина и 5,6-диамино-1,3-диметилурацилом в присутствии триэтиламина проходит через стадию в-присоединения к образующимся 3-ароил-2-бромакриловым кислотам. Найдено, что 3-ароил-2,3-дибромпропионовые кислоты в реакции с 3,4-диамино- и 3,4,5-триамино1,2,4-триазолом образуют соли триазоло1,5-апиримидиния через стадию -винильного нуклеофильного замещения с участием эндоциклического атома азота ди-(три)аминотриазолов.
Ключевые слова: -ароилакриловые кислоты, бинуклеофилы, аддукты, циклизации, аннелированные системы, нуклеофильное замещение, направленность.
Beryozkina T.V. Formation of the six-membered azaheterocycles in reactions of -aroylacrylic acids with binucleophiles. –Manuscript.
Thesis for candidate's degree by speciality 02.00.03 –organic chemistry. –V.N.Karazin Kharkiv National University, Kharkiv, 2004.
In the present work the interaction of -aroylacrylic acids and their 2,3-dibromoderivatives with nitrogen containing 1,3- and 1,4-binucleophiles was studied. It is shown that these reactions comprise a convenient and general enough synthetical method for tetrahydroquinoxalinones, fuzed pyrazinones, benzo-1,4-thiazinones, benzo-1,4-oxazinones, dihydroquinoxalinones, imidazo1,5-bpyridazines, and triazolo1,5-аpyrimidinium salts. It is discovered the transformation of tetrahydroquinoxalinones and fuzed pyrazinones into the dihydroquinoxaline derivatives and dihydropteridine derivatives correspondingly. It is found that -aroylacrylic acids and their 2,3-dibromoderivatives reacting with o-aminothiophenole form the benzo-1,4-thiazin-3-one derivatives. It is shown that in reactions of -aroylacrylic acids with o-aminophenoles is possible N-addition as well as O-addition to the ethylenic bond, resulting in benzo-1,4-oxazine-2-ones or benzo-1,4-oxazine-3-ones correspondingly. It is shown that the direction of the reaction of -aroylacrylic acids with 1,3- and 1,4-binucleophiles is determined by the reaction centres nucleophility, and the addition is possible by both - and -positions of the enone system.
Key words: -aroylacrylic acids, binucleophiles, adducts, cyclizations, fuzed systems, nucleophylic susbtitution, direction.