Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Дигидротестостерон – это один из наиболее активных андрогенов (как у мужчин, так и у женщин), образующийся из тестостерона непосредственно в «органах-мишенях» с участием специального фермента (5-альфа-редуктазы).
Первые контрацептивы стали использовать в Древнем Египте. Египетские женщины использовали вагинальные суппозитории, изготовленные из кислых веществ и смазанные медом, либо воском.
Во все времена популярностью пользовались спермициды — средства, нарушающие химическую среду во влагалище, что способствовало разрушению сперматозоидов. В Древнем Египте в роли спермицида выступал крокодилий навоз. Для предохранения от беременности египтянки смешивали хлопок с мёдом и навозом и использовали смесь перед актом любви. В Древней Греции такие тампоны делали из слоновьего навоза. Помимо этого гречанки составляли «закладку» из пауков — членистоногих засовывали внутрь себя живьём. Но самые вредные спермициды применялись в Древнем Китае — там во влагалище вводили ртуть. В Древней Руси самым распространённым способом было спринцевание мочой — собственной или партнёра. Конечно, последствия подобных опытов могли быть всяческие, вплоть до летальных исходов. А вот эффективность использования спермицидов, чтобы предотвратить беременность, не превышает 50% даже сейчас. Чтобы избежать зачатия, древние пили и настои всевозможных трав. Заваривали можжевельник, молочай, лопух, горох, имбирь и даже мандрагору (большинство из этих растений обладает слабыми противозачаточными свойствами). Наиболее упорные в течение 4 дней после акта жевали петрушку. Были и более надёжные рецепты. Например, мужчины пили настой из экстракта хлопка. Но потом оказалось, что он вызывает бесплодие, поэтому его перестали применять.
1. Лимон в качестве противозачаточного средства.
Использование лимона для этих целей описано даже в Талмуде, и долгое время было популярным средством у еврейских женщин. Для этой цели маленькая губка смачивалась лимонным соком и вводилась во влагалище. Можно даже сказать, что это была двойная защита. Губка служила физическим препятствием для сперматозоидов. Лимонный сок обладал спермицидными свойствами. Есть свидетельства, что легендарный любовник Казанова вставлял своим возлюбленным во влагалище кожуру лимона для противозачаточных целей.
2. Дикая морковь.
Это растение также известно под названием «кружево Анны». О противозачаточных способностях семян этого растения писал ещё Гиппократ почти два тысячетилетия назад. Но принять их надо максимум через восемь часов после незащищённого сексуального контакта. Позже никакого эффекта семена не дадут. В качестве профилактического средства это растение тоже не подойдёт. Максимум, что оно вызовет это небольшое расстройство пищеварения. Применение этого метода всё-таки связано с риском. Существует два смертельно ядовитых растения, которые внешне очень похожи на дикую морковь.
3. Настойка из мяты болотной.
В Древнем Риме и Греции использовали это растение как приправу к пище, при изготовлении вина. Женщины пили чай из листьев и стеблей мяты болотной, чтобы спровоцировать менструацию или выкидыш на ранних сроках. Известный врач Диоскордид, живший в первом веке, очень подробно описал свойства этого растения. Но этот метод тоже не безопасен. Большое количество настоя может вызвать сильнейшую интоксикацию организма и летальный исход.
4. Синий кохош.
Это редчайшее растение издавна использовалось коренными жителями Америки для прерывания беременности. Настой из синего кохоша иногда назначают и современные гинекологи на последних сроках беременности при слабом тонусе матки. Существует похожее по названию и по свойствам растение чёрный кохош. Для абортативных целей иногда применяли настой, сделанный из этих двух растений.
5. Китайский дягиль.
Отвар из корней этого растения помогал женщинам древности при нерегулярных и болезненных менструациях. Он хорошо снимал боль и спазмы, но в первые недели беременности вызывал выкидыш. Такими же свойствами обладают европейский и американский дягиль, но они не были особо популярными.
6. Душистая рута.
Любимое декоративное растение многих современных садоводов. Трава обладает красивыми сине-зелёными листьями перистой формы и довольно морозоустойчива. Сушеные листья растения по вкусу похожи на лук или чеснок и используются в малом количестве как приправа к пище. Во втором веке древнегреческий врач Соран заметил и описал мощные абортивные свойства этого растения. Женщины Латинской Америки употребляли листья душистой руты в противозачаточных целях. Крепкий настой из листьев использовали для прерывания нежелательной беременности. При постоянном применении этой травы приток крови к матке становится очень слабым, что делает невозможным оплодотворение.
7. Хлопок в качестве контрацептива.
Была найдена медицинская рукопись, датированная 1550 г. до нашей эры. В ней женщинам врач советовал растереть в однородную кашицу семена акации, финики и мёд, нанести полученную смесь на семена хлопка и ввести во влагалище. Это был своего рода барьерный контрацептив. В Америке женщины-рабыни жевали корни хлопкового растения для противозачаточных целей. Изучив свойства корней хлопка, современные медики пришли к выводу, что они содержит вещества, которые подавляют выработку прогестерона. А без него наступление беременности невозможно.
8. Безопасный контрацептив — папайя.
В некоторых странах, чтобы не забеременеть женщины ели недоспевшие плоды папайи. Зрелые плоды уже теряли свои свойства контрацептива. У мужчин, которые ели недозревшие плоды каждый день, сперматозоиды переставали вырабатываться. Но плюс этого метода был в том, что при окончании приёма этих плодов у мужчин и женщин со временем восстанавливалась репродуктивная функция.
9. Сильфий.
Красивое растение из семейства фенхелевых. Росло на территории современной Ливии. Но в данное время полностью исчезло с лица земли. Противозачаточные свойства этого растения подробно описал в своих трудах древнеримский учёный Плиний Старший. Чтобы средство действовало, достаточно было пить отвар всего лишь один раз в месяц.
10.Самое «лучшее» и «надёжное» средство-ртуть.
В древности учёные всего мира были просто очарованы ртутью. Она считалась просто панацеей от всех возможных болезней. Ей лечили и фурункулы, и венерические заболевания. И особенно рекомендовали женщинам пить горячую ртуть в противозачаточных целях. Сегодня всем известно, что ртуть крайне токсичный элемент. Остаётся только гадать, сколько такое лечебное средство унесло на тот свет людских жизней.
Презерватив — далеко не современное изделие. Его использовали ещё древние греки. По легенде, жена царя Крита Миноса создала первые презервативы из мочевого пузыря козы, чтобы защитить себя от царской спермы, которая якобы состояла из змей и скорпионов. В древней Африке презервативы делали из кожи крокодила. В Европе — из кишок домашних животных и хлопка. В Китае — из шёлка. Естественно, тогда презервативы были многоразовыми. Их мыли, потом вымачивали в специальном спермицидном растворе, сушили и складывали в коробочку, а затем доставали по мере надобности. 4 тыс. лет назад начали использовать и внутриматочную контрацепцию. Что женщины себе только не закладывали — серебряные шарики, кольца, пружинки. Клеопатра, например, использовала морские губки, пропитанные винным уксусом, — получалась двойная защита. Существовали и совершенно необъяснимые методики. Например, в средневековой Европе считалось, что женщина может забеременеть, только если достигает оргазма одновременно с мужчиной. Также некоторые «знатоки» были уверены, что женщина может забеременеть только во время менструации, а всё остальное время она защищена. В СССР с контрацептивами дело обстояло плохо, поскольку государственная политика была направлена на рождение детей: чем больше — тем лучше. Поэтому женщины использовали в качестве средств предохранения и кусочки лимона, и хозяйственное мыло, и аспирин, спринцевались марганцовкой, уксусом. В результате в стране из-за отсутствия доступной контрацепции было невероятное количество абортов.
Основной механизм противозачаточного действия гормональных контрацептивов
Гормональные противозачаточные средства предотвращают развитие беременности за счет подавления овуляции и уплотнения слизи выделяемой шейкой матки, что предотвращает попадание сперматозоидов в матку и оплодотворение. Надежность противозачаточного эффекта гормональных контрацептивов зависит от правильности их использования. Во время использования гормональных контрацептивов организм женщины перестает вырабатывать собственные половые гормоны, однако если поступление половых гормонов будет прервано хоть на короткое время (например, если женщина забудет выпить одну таблетку), может произойти мощный выброс гормонов, который в течение нескольких часов могут спровоцировать овуляцию.
Противозачаточные таблетки (оральные контрацептивы) содержат комбинацию прогестерона и эстрогена (комбинированные оральные контрацептивы), либо только прогестерон (противозачаточные мини-пили).
Особую группу оральных контрацептивов составляют лекарства содержание эстроген и противоандрогенные компоненты (активные вещества, подавляющие действие мужских половых гормонов). Такие контрацептивы (Беллуне-35, Диане-35, Хлое), как правило, назначаются с лечебной целью при некоторых гинекологических заболеваниях (например, при синдроме поликистозных яичников).
Комбинированные противозачаточные таблетки
Комбинированные гормональные контрацептивы – это наиболее распространенное средство гормональной контрацепции.
В зависимости от концентрации половых гормонов в каждой таблетке все комбинированные оральные контрацептивы делят на две группы:
Как правило, комбинированные противозачаточные таблетки принимаются каждый день (в одно и то же время) на протяжении 3 недель, после чего делается перерыв на 7 дней (период, когда обычно наступает менструация). После прекращения менструации прием таблеток возобновляется (со следующего блистера). Некоторые оральные контрацептивы в одном блистере содержат 21 активную таблетку с гормонами (то есть на 3 недели) и 7 неактивных таблеток с железом (чтобы избежать необходимости делать перерыв).
В случае точного следования инструкции по использованию оральных контрацептивов, вероятность забеременеть составляет всего лишь 0,3%. Однако, если женщина пропускает или забывает вовремя выпить таблетку (особенно первые таблетки в каждом месяце), вероятность забеременеть значительно повышается.
Таблетки содержащие только прогестин (мини-пили)
Противозачаточные таблетки, содержащие только прогестин (мини-пили) принимаются непрерывно, каждый день. Эффективность данных таблеток примерно такая же, как и у комбинированных противозачаточных таблеток, однако мини-пили часто вызывают нерегулярные кровянистые выделения из влагалища.
Чаще всего мини-пили назначают женщинам, которым противопоказан прием эстрогенов. Например, мини-пили часто назначаются кормящим матерям, так как эстрогены способны уменьшить количество и снизить качество вырабатываемого молока, а прогестины не влияют на выработку молока.
Противозачаточные пластыри и вагинальные кольца
Противозачаточные пластыри и вагинальные кольца, содержащие эстроген и прогестин используются на протяжении 3 недель, а затем удаляются на одну неделю.
Пластырь клеится на кожу один раз в неделю, три недели подряд. Пластырь можно наклеить на любой участок кожи (обычно, невидимый) и оставить там на неделю. Потом пластырь снимается, а вместо него клеится следующий, на другой участок кожи. То же самое делается на третьей недели. На четвертой неделе пластырь не клеится. Спустя неделю цикл повторяется.
Во время использования пластыря нет никаких ограничений: можно заниматься спортом, активно двигаться, принимать ванну или душ, плавать в бассейне, посещать сауну и т.д.
Вагинальное кольцо (например, Новаринг) это маленькие предмет из пластмассы, содержащий гормональные препараты. Кольцо вводится во влагалище и оставляется там на 3 недели. Спустя 3 недели кольцо вынимается и делается перерыв на 1 неделю, после чего вводится следующее кольцо. Для введения кольца во влагалище нет необходимости каждый раз посещать врача, женщина может ввести его сама. Кольцо не нужно подбирать по размеру (выпускаются кольца только одного размера) и может быть вставлено в любое место во влагалище, нет необходимости точного расположения, как в случае шеечного колпачка или диафрагмы. Как правило, кольцо не ощущается ни женщиной, ни ее партнером во время полового контакта. Каждый месяц необходимо использовать новое кольцо.
При правильном использовании оба метода являются достаточно эффективными. Надежность данных методов такая же, как и при приеме противозачаточных таблеток. В некоторых случаях, у женщин с избыточным весом эффективность противозачаточного пластыря может быть снижена.
Преимущества и недостатки у противозачаточных пластырей и вагинальных колец такие же, как и у оральных контрацептивов (см. выше) за одним только исключением, что оральные контрацептивы нужно принимать каждый день.
Противозачаточные имплантаты
Противозачаточные имплантаты это маленькие удлиненные контейнеры, содержащие прогестин. Имплантат вводится под кожу, на внутренней стороне руки, выше локтя. При введении используется местная анестезия. Имплантат медленно высвобождает прогестин в кровоток и тем самым подавляет овуляцию. Один имплантат может «работать» до 3-5 лет (в зависимости от типа импланта). После истечения срока годности имплантат удаляют через небольшой надрез, который быстро заживает.
Один из самых распространенных побочных эффектов имплантатов это нерегулярные менструации или их полное отсутствие. После прекращения использования имплантатов, менструальный цикл, как правило, быстро восстанавливается. В некоторых случаях на фоне использования гормональных имплантатов появляются головные боли и повышение массы тела, что может заставить некоторых женщин обратиться к врачу для преждевременного извлечения имплантата. После извлечения имплантата функциональность яичников женщины и возможность зачать ребенка восстанавливаются.
Бесспорным преимуществом имплантата перед другими методами гормональной контрацепции является отсутствие необходимости в частом приеме таблеток или в частой смене источника гормонов.
Противозачаточный укол (медроксипрогестерона ацетат)
Данный противозачаточный метод очень эффективен. Противозачаточная инъекция медроксипрогестерона ацетат вводится один раз в 3 месяца, внутримышечно, в плечо или ягодицу, или подкожно, в зависимости от препарата. Для получения укола необходимо посещать врача. Активное вещество, содержащееся в инъекции, нарушает менструальный цикл. Примерно треть женщин, использующий данный метод контрацепции не имеют менструации на протяжении 3-х месяцев после первого укола, а другая треть женщин имеют нерегулярные кровянистые выделения из влагалища более 11 дней каждый месяц. Через некоторое время после начала использования данного метода, нерегулярные кровянистые выделения из влагалища становятся реже или прекращаются вовсе через 2 года после начала использования, у 70% женщин. После прекращения использования противозачаточных уколов, менструальный цикл и способность зачать ребенка восстанавливается постепенно, в течение 6-12 месяцев.
Распространенные побочные эффекты инъекции медроксипрогестерона ацетат включают: незначительное повышение массы тела, головные боли, нерегулярные менструации или их отсутствие, временное снижение плотности костей. После прекращения введения инъекций плотность костей восстанавливается. Женщины, использующие противозачаточные инъекции (особенно молодого возраста), должны принимать добавки витамина Д и кальция, для предотвращения снижения плотности костей и остеопороза.
Принято считать, что основной и чуть ли не единственный механизм действия оральных конрацептивов (ОК) заключается в подавлении овуляции, однако это не всегда так. При возникновении так называемой прорывной овуляции (овуляции, происходящей вопреки действию противозачаточных таблеток) запускается второй механизм, направленный на предотвращение клинической беременности, диагностируемой после прикрепления эмбриона к полости матки. В данной статье мы постараемся привести общедоступные медицинские данные касательно второго механизма ОК, о котором, ввиду отсутствия объективной информации, мало кто догадывается.
Противозачаточные пилюли – одни из наиболее часто покупаемых медицинских препаратов, причем в некоторых странах (в том числе и в России) они отпускаются без рецепта. В США роль ОК в контроле рождаемости населения значительно возросла, однако для многих женщин вопрос гормональных противозачаточных средств все еще рассматривается в сфере моральных, этических и религиозных принципов. Если началом новой жизни считать момент зачатия, то необходимым становится рассмотреть воздействие ОК на уже оплодотворенную яйцеклетку.
История развития гормональной контрацепции начинается с 1921 г., когда Людвиг Хабербладт впервые доказал в эксперименте, что экстракт желтого тела содержит прогестерон, который блокирует овуляцию, и назвал это гормональной стерилизацией. В начале 50-х годов получены синтетические гестагены – соединения, подобные прогестерону, названные прогестагенами, которые с этого времени используются в клинической практике.
Прогестерон
Прогестагены относятся к стероидным гормонам. Механизм их действия связан с воздействием на стероидные рецепторы. Первой структурой, с которой взаимодействуют гестагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является плазматическая мембрана клеток-рецепторов. Существует 5 типов стероидных рецепторов: для глюкокортикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, гестагенов и андрогенов. Прогестерон и прогестагены специфически связываются с гестагенными рецепторами, но могут в той или иной мере связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. Так, прогестерон помимо гестагеных рецепторов связывается с минералокортикоидными рецепторами, что обусловливает его антиминералокортикоидное действие, медроксипрогестеронацетат – с глюкокортикоидными рецепторами, поэтому обладает небольшой глюкокортикоидной активностью, ряд гестагенов связывается с андрогенными рецепторами. Контрацептивное действие гормональных препаратов обусловлено в основном действием прогестагенов. Эстрогены потенциируют тормозящий эффект гестагенов на овуляцию на уровне гипоталамо-гипофизарной системы и яичников. Кроме этого, прогестагены замедляют перистальтику маточных труб, в связи с чем затрудняется прохождение яйцеклетки в полость матки; оказывают антиимплантационный эффект, обусловленный ранней секреторной трансформацией эндометрия и, наконец, повышают вязкость цервикальной слизи, что затрудняет продвижение сперматозоидов в полость матки. Каждый из перечисленных механизмов в отдельности способен обеспечить контрацептивный эффект, сочетание же их в гормональных препаратах обеспечивает высокую надежность метода, которая теоретически приближается к 100% и уступает лишь стерилизации, выгодно отличаясь от нее обратимостью, т.е. способностью к восстановлению.
Рис.1 Структурная формула дроспиренона.
Рис. 2. Схематическое изображение циклического контроля РААС.
В настоящее время синтезировано большое количество разнообразных прогестагенов, что открывает большие возможности для индивидуального выбора гормонального препарата. Это особенно важно в виду того, что на сегодняшний день мы имеем фактически один синтетический эстроген – этинилэстрадиол, входящий в состав комбинированных контрацептивных препаратов, наличие которого позволяет регулировать менструальный цикл.
Этинилэстрадиол
Традиционно все прогестагены делятся на две группы: производные 19-нортестостерона (19-НТ) и 17-гидроксипрогестерона (табл. 1). Интенсивные исследования и разработки в области гормональной контрацепции в течение последних лет, казалось бы, сделали невозможным дальнейшее улучшение гормональных контрацептивов. Они безопасны и, как правило, хорошо переносятся. Однако сосредоточив внимание в первую очередь на дополнительных эффектах гестагенов, ученым удалось разработать совершенно новый гестаген диеногест, обладающий не только хорошей переносимостью, но и сочетанием преимуществ природного прогестерона и метаболической устойчивостью синтетических 19-норгестагенов.
Диеногест не накапливается в организме при ежедневном приеме и не влияет на все основные виды обменов – белковый, липидный и углеводный. Кроме того, он обладает антиандрогенными свойствами и поэтому нейтрализует повышенные реакции на мужские гормоны, вырабатываемые в организме женщин. Эти реакции выражаются в появлении повышенной жирности кожи, акне и других неблагоприятных эффектах. Диеногест, который является 19-норгестагеном, не имеет этинильной группы в положении 17-a, что обусловливает целый ряд его исключительных свойств в сравнении с другими гестагенами. В последние годы синтезированы новые прогестагены – производные спиронолактона – дроспиренон (рис. 1).
Дроспиренон обладает важными фармакологическими особенностями. После перорального введения одной дозы препарата (2 или 3 мг) максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 ч, через 4–7 ч происходит инкапсуляция в тонкой кишке. Главные метаболиты являются кислотными субстанциями и 4,5-дроспиренон-3-сульфатом; они не обладают гормональной активностью и выводятся почками.
Дроспиренон является первым синтетическим гестагеном, предназначенным для использования в комбинированных пероральных контрацептивах, который нейтрализует эффекты альдостерона так же, как это делает природный прогестерон. В отличие от дроспиренона другие синтетические гестагены в терапевтических дозах не обладают заметной антиминералокортикоидной активностью (табл. 2).
Антиминералокортикоидные свойства дроспиренона многократно продемонстрированы в количественных тестах по связыванию с рецепторами, в экспериментах на животных и клинических исследованиях. В целом профиль связывания дроспиренона с рецепторами очень напоминает таковой эндогенного прогестерона, но дроспиренон обладает менее выраженной антиандрогенной активностью и у него нет глюкокортикоидной активности. Как и прогестерон, дроспиренон не обладает андрогенной, эстрогенной и антиглюкокортикоидной активностью (см. табл. 2). Антиминералокортикоидная активность дроспиренона (которую измеряли по отношению экскреции Na+/K+) была в 8 раз выше аналогичной активности спиронолактона, а антиандрогенная активность дроспиренона оказалась в 5–10 раз выше аналогичной активности прогестерона, но ниже таковой ципротерона ацетата. Как и прогестерон, дроспиренон не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью.
Антиминералокортикоидный эффект дроспиренона
Не очень широко известно, что эстрогены, особенно слабо метаболизирующийся этинилэстрадиол, так же как прогестерон, частично обладают антагонистическим действием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), которая регулирует солевой баланс и артериальное давление. РААС – это функциональная система, очень важная для жизни (рис. 2), которая регулирует содержание в организме натрия и калия, а также кровяное давление. Ренин – это энзим, который образуется в почках и секретируется в повышенном количестве, если падает кровяное давление или имеется дефицит натрия. Ренин расщепляет ангиотензин I в плазме путем гидролиза ангиотензина (субстрат ренина), образующегося в печени; затем происходит дегидратация ангиотензина I, что превращает его с помощью ангиотензинконвертирующего энзима в ангиотензин II и дипептид. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором; кроме того, он – главный стимулятор секреции альдостерона корой надпочечников. Альдостерон связывается с внутриклеточными рецепторами дистального нефрона почек и увеличивает резорбцию натрия и жидкости; экскреция калия также увеличивается. Если дефицит натрия вызывает активацию РААС, то возвращение системы в состояние равновесия происходит за счет увеличения уровня альдостерона в плазме крови, в результате чего увеличивается канальцевая резорбция натрия. Если причиной активации РААС было падение кровяного давления, нарушение корректируется за счет вазоконстрикторного действия ангиотензина II и повышения чувствительности кровеносных сосудов в результате натрийсохраняющего эффекта альдостерона.
Влияние натуральных и синтетических эстрогенов и прогестагенов на РААС
Половые гормоны не только оказывают влияние на РААС, но также и на задержку натрия и жидкости в интерстициальных пространствах организма. Это свидетельствует о том, что некоторые стероидные гормоны яичников играют важную роль в балансе жидкости в организме и, следовательно, в развитии отеков.
Физиологический 17-эстрадиол и синтетический этинилэстрадиол вызывают увеличение уровня ангиотензина в печени в 3,5 раза в течение нескольких дней; индуцированный эстрогенами ангиотензиноген превращается в ангиотензин I с помощью ренина и в ангиотензин II с помощью ангиотензинконвертирующего энзима. Ангиотензин II не только влияет на гладкомышечную ткань сосудов, центральную нервную систему и метаболизм в надпочечниках, но также индуцирует секрецию альдостерона, который вызывает задержку натрия и жидкости почками.
В то время как эстрогены увеличивают задержку жидкости за счет влияния на ангиотензиноген, прогестерон противодействует этому эффекту: он связывается с альдостероновыми рецепторами и препятствует минералокортикоидному эффекту адренокортикальных гормонов. Прогестагены в составе комбинированных оральных контрацептивов (КОК) не обладают этой диуретической способностью прогестерона, поэтому они не могут противодействовать задержке жидкости, вызванной эстрогенами. Дроспиренон – первый прогестаген, включенный в состав КОК, который обладает этим свойством, т.е. антиминералокортикоидной активностью, и может противодействовать возникновению отеков, вызванных действием эстрогенов. Этим объясняется умеренный диуретический эффект дроспиренона, при этом он не вызывает изменений электролитного баланса при назначении его в комбинации с этинилэстрадиолом.
Антиандрогенные эффекты дроспиренона
Наличие андрогенной активности у гестагенов имеет свои отрицательные (их, по-видимому, больше) и положительные стороны. К отрицательным моментам относятся неблагоприятное действие на метаболизм, прежде всего липидов и углеводов, возможность повышения массы тела, нежелательное влияние на кожу и волосы и то, что андрогенная активность препятствует положительному действию эстрогенов на сердечно-сосудистую систему при заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Но есть и свои плюсы: лечебное действие таких гестагенов при слабости, астенизации, гипотонии, снижении либидо и дополнительная защита костной ткани при ЗГТ.
Антиандрогенная активность – это очень редкое и очень ценное качество гестагена. Наличие андрогенной активности – это дополнительные показания при лечении акне, гирсутизма, андрогенетической алопеции и себореи.
Сегодня мы имеем несколько гестагенов с доказанной антиандрогенной активностью – это ципротерона ацетат, диеногест и дроспиренон (см. табл. 1). Антиандрогенная активность обусловлена несколькими механизмами: блокирование выработки гонадотропинов гипофизом, что приводит к уменьшению синтеза андрогенов; прямое блокирование андрогенных рецепторов; ингибирование активности 5-редуктазы, которая переводит тестостерон в более активный дигидротестостерон; в сочетании с этинилэстрадиолом повышение уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), и отсутствие вытеснения андрогенов из связи с ГСПС.
Высокие уровни тестостерона и других андрогенов в крови у женщин сопровождаются угревой сыпью и другими кожными заболеваниями. Положительное влияние КОК на угревую сыпь и другие кожные заболевания объясняется тем, что они непосредственно угнетают секрецию андрогенов яичниками. Помимо этого, эстрогенный компонент комбинированных пероральных контрацептивов повышает содержание в плазме ГСПГ, который в свою очередь ослабляет действие тестостерона и других андрогенов. Следует подчеркнуть, что в отличие от дроспиренона некоторые другие гестагены могут блокировать повышение уровня ГСПГ под влиянием эстрогена, следствием чего является суммарный андрогенный эффект.
Есть основания считать, что гестагены, обладающие антиандрогенными свойствами, такие как дроспиренон, более эффективны, чем гестагены, которые не обладают такими свойствами. Исследования, касающиеся связывания с рецепторами, и тесты по трансактивации с дроспиреноном показали, что это соединение обладает выраженной антиандрогенной активностью, но не имеет андрогенного потенциала.
На основе дроспиренона был создан комбинированный монофазный контрацептив Ярина, каждая таблетка которого содержит 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола, который обладает антиминералокортикоидной активностью, что обусловливает умеренный диуретический эффект дроспиренона без изменения электролитного баланса.
Контрацептивная надежность препарата Ярина была подтверждена многочисленными исследованиями, в которых приняли участие 2676 женщин, при этом было прослежено более 1900 циклов. В ходе этих исследований был определен индекс Перла, равный 0,22.
При применении ярины выявлен хороший контроль менструального цикла. Нарушения цикла в виде межменструальных кровянистых выделений или мажущих кровянистых выделений наблюдались относительно редко даже в первых циклах применения препарата, в дальнейших циклах число случаев межменструальных кровотечений очень редки. Средняя длительность менструальноподобного кровотечения снизилась с 4,7±1,2 дня перед применением до 3,9±0,8 дня в третьем цикле и 3,2±0,6 дня в двенадцатом цикле применения. Одновременно значительно снизилось число женщин с жалобами на симптомы предменструального синдрома и дисменорею. Если перед началом применения ярины жаловались на слабую, среднюю или тяжелую степень тяжести дисменореи 28,9% женщин, то после 6 циклов применения лишь у 5,7% из них были жалобы. Симптомы, обусловленные предменструальным синдромом, наблюдались у 75% женщин: эмоциональная неустойчивость (72%), раздражительность (70%), повышенный аппетит (56%), напряжение молочных желез (56%), задержка жидкости в организме (62%). У 5–10% женщин симптомы предменструального синдрома были настолько тяжелы, что они мешали нормальной жизнедеятельности. Через 4 цикла приема ярины отмечено статистически достоверное уменьшение задержки жидкости, психоневрологических нарушений, повышенного аппетита, снижение массы тела в среднем на 1,6±0,7 кг.
Степень переносимости оценивалась по количеству случаев появления головной боли, нагрубания молочных желез, тошноты или рвоты, изменения полового влечения и депрессии. Количество случаев проявления этих недомоганий в начале применения ярины не отличалось от показателей, зафиксированных при применении других низкодозированных препаратов. Проявление нежелательных гормонозависимых эффектов в процессе дальнейшего приема контрацептива значительно снизилось. У женщин, принимающих ярину, отеки практически отсутствовали, что связано с антагонистическим действием дроспиренона на РААС, которая регулирует в организме солевой баланс и артериальное давление.
Таким образом, в настоящее время синтез новых прогестинов, в частности с антиминералкортикоидными свойствами, к которым относится Ярина, позволяет дифференцированно подойти к назначению контрацепции и вносит еще один серьезный вклад в эволюцию контрацепции.
Термины: фертилизация (или оплодотворение), имплантация (или прикрепление оплодотворенной яйцеклетки к эндометрию матки), эмбрион и преэмбрион. Преэмбрион- это самая ранняя стадия развития человека - первые две недели после слияния родительских клеток . Эмбрионом он становится после полной имплантации, которая начинается на 5-7 день после фертилизации. Итак, прежде чем рассмотреть постфертилизационный (абортивный) эффект ОК, обратимся непосредственно к механизмам их действия.
Механизмы действия ОК.
Фармакологическое свойство противозачаточных пилюль направлено на подавление овуляции посредством угнетения секреции гонадотропинов- гормонов, необходимых для вызревания яйцеклетки. Если же овуляция все равно происходит, в работу приводится еще один механизм. Во-первых, ОК сгущают шеечную слизь, что затрудняет продвижение спермы через шейку матки и, во-вторых, изменяют структуру внутреннего слоя матки и маточных труб.
Показатели медицинской статистики относительно случаев прорывной овуляции колеблются в зависимости от разновидности ОК [1] [2]. Чаще всего она происходит при неправильном или типичном употреблении комбинированных ОК (КОК) с низким содержанием эстрогена. Правильное употребление подразумевает соответственный порядок, четко зафиксированные интервалы приема и то условие, что ОК не будет приниматься на фоне медикаментов, способных ослабить их эффективность. Правильному приему противозачаточных пилюль противопоставляется типичное, которое сочетает в себе вышеприведенные, неблагоприятные для воздействия ОК, факторы. При медицинских наблюдениях некоторого числа женщин на протяжении 6-ти и менее менструальных циклов случаев прорывной овуляции выявлено не было, однако наблюдения, длительность которых составила более 6-ти менструальных циклов, показали, что процент прорывной овуляции колеблется от 1.7% до 28.6% в один цикл [3]. У женщин, правильно принимающих КОК в течение года, вероятность наступления незапланированной беременности составляет 0.1-1%. В свою очередь, у пациенток, предохраняющихся КОК первый год по типичной схеме, подобный «коэффициент неудач» составляет 3%. Как правило, контрацепция ПОП повышает вероятность наступления нежелательной беременности. При следовании правильной схеме она составляет 0.5-1%, при типичной - 3-7% в год [4]. Этим данным обычно уделяется недостаточно внимания, и их не берут в расчет при составлении статистики официальных абортов.
Итак, если прорывная овуляция и оплодотворение происходят, какова дальнейшая задача ОК? В основном она касается процессов 1.преимплантации (до прикрепления преэмбриона к стенке матки), 2. периимплантации (прикрепление преэмбриона), 3. постимплантации ( после прикрепления преэмбриона):
При наступлении прорывной овуляции на фоне приема КОК овариальный и бластоцидный стероидогенез как бы «обезвреживают» эндометрий, однако считается, что к наступлению следующего цикла он начнет нормально функционировать. На практике же отмена КОК влечет длительны процесс восстановления эндометрия. Более того, если женщина по какой-либо причине пропускает 2 пилюли КОК, наступает повторная овуляция. В этом случае секреторные функции эндометрия оказывается полностью заторможенной.
Изменения эндометриального слоя и интегринов под воздействием ОК.
Как мы видим, ОК непосредственно влияют на внутренний слой матки непосредственным образом. На фоне применения пероральных конрацептивов он истощается, железы внутренней секреции значительно уменьшаются, изменяется клеточная структура эндометрия, вследствие чего меняется его биохимический состав. Независимое исследование, проведенное посредством МРТ (магнитно-резонансной томографии) и ультразвука показали, что у женщин, предохраняющих с помощью ОК, эдометриальный слой в 2 раза тоньше, чем у тех, кто прероральные контрацептивы не принимают [5]. В первых научных публикациях, посвященных данным исследованиям, ничего не говорится о связи между толщиной эндометрия и успешной имплантации преэмбриона. Однако при последующих наблюдениях обнаружили непосредственную зависимость [6]. Минимальный эндометриальный слой, необходимый для прикрепления плодного яйца, должен быть не менее 9-13 мм, в то время как у женщин, принимающих ОК, он составляет 1.1 мм [7].
На поверхности эндометрия сосредоточены определенные молекулы, именуемые интегринами. От их состояния зависит способность матки к имплантации зародыша. Интегрины участвуют в регулировке клеточного цикла. Три их вида, а именно a1b1, a4b1,aVb3, являются наиболее надежными маркëрами нормальной репродуктивной функции [8]. Они, например, отсутствуют на внутренней поверхности матки у женщин, страдающих эдометриозом и бесплодием. Под воздействием ОК активность интегринов подавляется. Это было обнаружено в ходе сравнения образцов биопсии эндометрия, полученных от женщин как принимающих ОК, так и не принимающих. Данный анализ показал, что интегрины, измененные под воздействием ОК, снижают способность эндометрия к прикреплению плодного яйца. Первым эту идею высказал доктор Сомкути (Somkuti S.G., Yuan L., Fritz M.A., Lesseley B. A “Epidermal growth factor and sex steroids dynamically regulate a marker of endometrial receptivity in Ishikawa cells”). Он выдвинул гипотезу, что ОК угнетают работу интегринов через цитокины. (Цитокины — небольшие пептидные информационные молекулы. Они регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия).
Интегрины обнаружены также и в маточных трубах [9]. Например, составная aV интегрина aVb3 активна в маточных трубах на протяжении всего менструального цикла, в то время как b3 – лишь в период зрелости эндометрия (когда он готов к имплантации). Следовательно, в их эпителии также есть «имплантационное окно» ( участок,способный к имплантациии), что и приводит к неправильному закреплению плодного яйца. Как известно, ОК посредством снижения мышечного тонуса ослабляют перистальтику маточных труб. Таким образом, если на маточные трубы с пониженной мышечной деятельностью воздействует интегрин aVb3, то вероятность наступления внематочной беременности становится еще выше.
Все доступные нам опубликованные материалы свидетельствуют о том, что соотношение числа внематочных беременностей к внутриматочным у женщин, принимающих ОК увеличен. Этот вывод сделан на основании наблюдения 2800 пациенток из 33 клиник в 17 странах. Исследования были инициированы Всемирной Организацией Здравоохранения и Американской рабочей группой по профилактическим мероприятиям (USPSTF) [10]. Коэффициент соотношения колеблется от 1.3 до 13.9 (показатель относительного риска наступления внематочной беременности). Стоит отметить, что для женщин, принимающих ПOП (которые, кстати, приводят к внематочной беременности чаще чем КОК) данный показатель составляет 8.5. Этот показатель был выведен доктором Н. Джоб-Спира в результате годичного наблюдения 1000 женщин [11].
*****
Итак, хотя об абортивном действии ОК говорится в большинстве медицинских источников, ни сами врачи, ни их пациенты не владеют полной информацией по данному вопросу. Из изученных нами медицинских аннотаций к ОК лишь в одной была представлена исчерпывающая информация относительно воздействия данных контрацептивов на уже оплодотворенную яйцеклетку. Так как доказательства абортивного действия ОК имеют все научные основания, мы считаем необходимым поставить об этом в известность тех женщин, для которых данный результат по моральным соображениям неприемлем. В противном случае можно будет утверждать о нарушении права пациента на получение объективной и полной информации.
К сожалению, проблема ознакомительной деятельности по абортивному воздействию ОК решается не так просто. В интерпретации механизмов гормональной контрацепции существует множество аспектов. Соответственно, трактовок существует столько же, сколько и аспектов. Например, можно сказать, что ОК не приводят к самоаборту, так как препятствуют наступлению клинически признанной беременности. С другой стороны, можно заявить, что ОК может повлиять на потерю плодного яйца (преэмбриона), но это случается крайне редко и никак не обусловлено фармакологическими свойствами пилюль.
Наши коллеги-врачи утверждают, что пациента не стоит ставить в известность об абортивном действии ОК, так как этот механизм пускается в ход редко и 100% доказательств по этому вопросу не существует. Однако данная проблема касается в первую очередь самой женщины, и она в праве принимать самостоятельное решение. Например, смертей, причиной которых стала непереносимость препаратов анестезии, в современной хирургии предельно мало(1 из 25000 случаев), и, тем не менее, пациента перед проведением плановой операции об этой вероятности предупреждают.
В ходе некоторых дискуссий, касающихся проблемы информированного согласия относительно абортивного воздействия ОК, часто приходится слышать, что смещение акцентов в сторону данного аспекта может привести к тому, что женщины будут избирать менее эффективные способы предохранения. Это же, в свою очередь, приведет к увеличению числа нежелательных беременностей. Однако подобный взгляд посягает на свободу женщины в принятии важного решения. Для того, чтобы вопрос информированного согласия был благополучно решен, необходима заинтересованность самой пациентки. Задача врача – предоставить ей полную информацию. Для женщин, которые убеждены в том, что жизнь ребенка начинается с момента зачатия, недобросовестное информирование может привести к психологической травме и депрессии. Именно поэтому мы считаем, что врач обязан с уважением относиться к нравственной позиции своей пациентки.
доктор медицинских наук Уолтэр Л. Лэримор
(Walter L. Larimore,MD)
доктор медицинских наук, магистр общественного
здравоохранения Джозеф Б. Стэнфорд
(Joseph B. Stanford, MD, MSPH)