Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
23
академія медичних наук україни
інститут хірургії та трансплантології
Ларін Олександр Сергійович
УДК 616.441-006.5-006.6-036-07-082-089
ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ДІАГНОСТИКИ ТА ХІРУРГІЧНОГО ЛІКУВАННЯ БАГАТОВУЗЛОВОГО ЗОБА
14.01.03 —хірургія
Автореферат
дисертації на здобуття вченого ступеня
кандидата медичних наук
Київ –
Дисертація є рукопис.
Робота виконана в Українському науково-практичному центрі ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України
Науковий керівник: Доктор медичних наук Черенько Сергій Макарович, Український
науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, заступник директора з наукової роботи, завідувач відділу хірургії
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Захараш Михайло Петрович,
начальник Військово-медичного Управління СБУ
доктор медичних наук Черпак Борис Давидович,
Національний медичний університет ім.. О. О. Богомольця,
професор кафедри госпітальної хірургії № 1
Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім.. П. Л. Шупика
МОЗ України, кафедра хірургії (м. Київ)
Захист відбудеться “7” червня 2002 р. о 12 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради
Д 26.561.01 при Інституті хірургії та трансплантології АМН України (03680, м. Київ, вул. Героїв Севастополя, 30)
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту хірургії та трансплантології АМН України (03680, м. Київ, вул. Героїв Севастополя, 30)
Автореферат розісланий “30” квітня 2002 р.
Вчений секретар
Спеціалізованої вченої ради Д 26.561.01
доктор медичних наук професор М. Ю. Ничитайло
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. Багатовузловий зоб (БВЗ) –один з найбільш частих різновидів патології щитоподібної залози (ЩЗ) та патології ендокринних органів взагалі (J.A. Franklyn, M.C. Sheppard, 1995). Практично всі випадки ендемічного зобу та вузлоутворення взагалі кінець кінцем набувають структурних ознак багатовузлового зобу (H. Gerber, 1993). Поширеність ендемічного та вузлового зобу в Україні протягом останніх 10 років неухильно зростає і складає на 2000 рік 2957,5 випадків на 100000 населення (статистика МОЗ України).
Серед причин БВЗ на першому місці залишається ендемічний дефіцит йоду (P. Laurberg, 2000), що є актуальною проблемою для більш, ніж 2/3 території України і близько 15 млн. людей (И.Т. Матасар и соавт. 1998). Профілактичні та лікувальні заходи залишаються вочевидь недостатніми (В.А. Олійник, 2001). Крім цього стають відомими все нові патогенетичні фактори виникнення БВЗ, на які поки що важко вплинути –генетичні розлади, імуноглобуліни, що стимулюють зростання зобу, екологічні чинники, радіація тощо (Н.Д. Тронько, Т.И. Богданова, 1997; С.М.Черенько, 1999; H. Gerber et al., 1996; M. Derwahl, H. Studer, 2000).
Основним методом лікування БВЗ залишається хірургічна операція –резекція ЩЗ різного обсягу, показаннями до якої найчастіше стає наявність клінічно визначених вузлових утворень у тиреоїдній паренхімі при неможливості надійно виключити малігнізацію в одному з вузлів (В.И.Мамчич, А.В.Погорелов, 1995; С.И.Шевченко, К.А.Ажгибесов, 1996). Багато авторів вважає будь-який БВЗ показанням до операції через неможливість надійної ідентифікації доброякісності чи раку в кожному з існуючих вузлів зобу навіть при використанні найбільш чутливих методів діагностики –насамперед тонкоголкової аспіраційної біопсії –ТАПБ (И.С. Брейдо, 1998; Ю.І. Караченцев, 1999; А.Ф. Романчишен, 1994). ТАПБ визнається найбільш точним диференційно-діагностичним інструментальним методом, однак залежить від багатьох суб’єктивних факторів –перш за все досвіду цитолога, тому пошуки шляхів підвищення ꗬÁ‹Й_ደ¿__က__Ѐ_죈_ 橢橢쿽쿽_________Й_︦_ꖟ_ꖟ____________Ȋ______________________l__Ԗ___Ԗ_Ԗ___Ԗ___ࢢ___ࢢ___ࢢ_______ࢶ___ῂ___ῂ___ῂ_8_Ὼ_d_⁞_d_ࢶ___剔_IJ_____"_⃰___⃰___⃰___㲑___㲑___㲑___兿___冁___冁___冁___冁___冁___冁_$_历_Ƞ_喦_x_冥_i_________ࢢ___㲑___________㘛_ٶ_㲑___㲑___㲑___冥__дках. З іншого боку, ефективність консервативної супресивної терапії БВЗ препаратами тиреоїдних гормонів низька, вона погано переноситься хворими (особливо похилого віку) у дійсно супресивних дозах (М.П. Павловський та ін., 2001; R. Gartner, 1994; А. Paggi et al., 1999). Залишається недостатньо вивченою ефективність нових препаратів на основі трийодтірооцтової кислоти (тіратрікол) для супресії ТТГ (В.В. Корпачев, А.В. Ковальчук, 2000; D. Bracco et al., 1993).
Ставлення до обсягу резекції щитоподібної залози при БВЗ також є вельми суперечливим –від свідомо нерадикальних операцій, що виконуються тільки для усунення компресійного синдрому і максимально зберігають функціонуючу тканину щитоподібної залози (М.М. Ковалев и соавт., 1966; В.Ф. Фесенко и соавт., 2000; А.С. Кузьмичев, А.Ф. Романчишен, 2000; E. Ibis еt al., 1991) до тотальних тиреоїдектомій, що ставлять за мету запобігти рецидивів зобу та забезпечити радикалізм операції у випадках виявлення раку в одному з вузлів БВЗ (Ю.К. Александров и соавт., 2001; M. Marchesi et al., 1998; G. Pappalardo et al., 1998; Q. Liu et al., 1998). Доцільність останнього підходу обґрунтовується великим відсотком рецидивів після операцій з приводу БВЗ –до 30-80 % (Н.С. Кузнецов и соавт., 2001) та набагато вищим ризиком ускладнень при виконанні повторних втручань (C.A. Seiler, Ch.Glaser, 1996; J. Wasiak, T. Pohle, 1996). Частота післяопераційних ускладнень при БВЗ залишається достатньо суттєвою –до 0,5-3 % парезу гортані, 1-5 % гіпопаратиреозу, зростаючи у кілька разів у разі виконанні тиреоїдектомії та при рецидивному зобі –до 5-35 % (М.П. Черенько, 1977; І.В. Комісаренко та співавт., 1997; Н.Б. Приймач, 2001).
Причини післяопераційних рецидивів БВЗ найчастіше залишаються невизначеним. Основними з них називають: нерадикальність первинної операції із залишенням непомічених невеликих вузлів у паренхімі ЩЗ, продовження дії неусунених патогенетичних факторів, відсутність супресивної терапії після операції або недостатню контрольованість її (И.С. Брейдо, 1998; С.Й. Рыбаков, Ф.Х. Саидова, 2001; П.С. Ветшев и соавт., 2001; E. Ibis еt al., 1991; C.A. Seiler, Ch.Glaser,1996; B.B. Mentes et al., 1997).
Таким чином, наукова робота, спрямована на розв’язання проблеми підвищення ефективності диференційної діагностики, консервативного та хірургічного лікування БВЗ, профілактики післяопераційних рецидивів його є дуже актуальною для населення України та має великий науковий та практичний інтерес.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації пов’язана з виконанням запланованої і затвердженої науково-дослідної роботи Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України за період 1998–рр. “Дослідження стану гіпофізарно-тиреоїдної системи у осіб, які постраждали внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС, хворих на злоякісні та доброякісні пухлини щитоподібної залози, на етапах їх лікування”, № держреєстрації 0198U001478 (1998–рр. виконання).
Мета і задачі дослідження. Метою роботи було підвищення ефективності лікування хворих з БВЗ на основі оптимізації диференційної діагностики захворювання, патогенетично обґрунтованих підходів до хірургічного лікування та післяопераційного контролю пацієнтів.
Для досягнення зазначеної мети були висунуті наступні задачі:
1. Визначити місце БВЗ в структурі хірургічної патології щитоподібної залози, недоліки існуючого підходу до діагностики та хірургічного лікування захворювання.
. Визначити основні патогенетичні типи БВЗ (ендемічний чи спорадичний йод-дефіцит; підвищення рівню тиреотропіну - зоб з субклінінчним та клінічним гіпотиреозом; автономізація тиреоїдного епітелію; підвищена проліферативна активність тиреоцитів та пухлинний ріст тощо) із з’ясуванням можливостей терапевтичного впливу на окремі фактори патогенезу.
3. Визначити найбільш ефективні методи діагностики та диференційної діагностики БВЗ, діагностичні можливості сучасної ТАПБ з імуноцитохімічними маркерами та сонографічним контролем пункції.
. Оцінити ефективність традиційної терапії БВЗ тиреоїдними гормонами та вдосконалити її шляхом застосування препаратів трийодтирооцтової кислоти, компенсації йод-дефіциту.
. Розробити тактику хірургічного лікування БВЗ з об’єктивізацією вибору типу хірургічного втручання на ЩЗ –органозберегаючі операції чи тиреоїдектомія –на основі визначення можливостей усунення патогенетичних факторів та комплексного морфологічного дослідження.
6. Обґрунтувати оптимальний режим післяопераційного ведення хворих на БВЗ.
Об’єкт дослідження –багатовузловий зоб у людини (гіперпластичний колоїдний, аденоматозний, змішані форми з різною функціональною активністю щитоподібної залози).
Предмет дослідження –основні фактори патогенезу БВЗ, ефективність диференційної діагностики, консервативного та хірургічного лікування хворих на БВЗ.
Методи дослідження. Застосовували клінічні, інструментальні (УЗД, сканування з І чи mТс, ТАПБ), лабораторні (загальноклінічні, біохімічні, в т.ч. визначення йоду в сечі), морфологічні (цитологічні, гістологічні, в т.ч. експрес-біопсія заморожених зрізів), імуноцитохімічні з визначенням специфічних маркерів малігнізації тиреоцитів, імуноферментні та радіоімунологічні (дослідження рівнів тиреоїдних гормонів), математичні (статистична обробка результатів).
Наукова новизна одержаних результатів.
на відміну від відомих досліджень, що проводилися в межах даної проблеми, в нашій роботі вперше:
- проаналізовано питому вагу окремих факторів патогенезу (йод-дефіцит, гіпертиреотропінемія, пухлиноутворення, спадкові генетичні фактори) в розвитку БВЗ з визнанням домінуючої ролі дефіциту йоду;
- визначено ефективність імуноцитохімічної та цитологічної диференційної діагностики БВЗ шляхом ТАПБ;
- розроблено підхід до лікування БВЗ на основі патогенетичної стратифікації нозології (існує чи не існує можливість впливу на доведені причинні фактори захворювання) та доопераційної цитологічної діагностики;
- запропоновано критерії визначення обсягу хірургічного втручання при БВЗ: органозберегаюча резекція чи тиреоїдектомія, –які дозволять зменшити ризик рецидивів зобу та нерадикальних операцій у випадках раку в одному з вузлів БВЗ;
- розроблено схему комбінованої супресивної терапії БВЗ тиреоїдними гормонами та препаратами тіратріколу, встановлено ефективність традиційної терапії тиреоїдними гормонами по відношенню до кількості та розмірів вузлів БВЗ.
Практичне значення одержаних результатів. за матеріалами наукової роботи було розроблено та впроваджено в практику:
Особистий внесок здобувача. Автором особисто на основі вивчення та аналізу більш як 260 вітчизняних та іноземних наукових літературних джерел останнього десятиріччя було визначено наукову ідею роботи, напрямок, мету та завдання дослідження, розроблено його план та методологію. Вибір методів обстеження, обробка архівного матеріалу, результатів дослідження та лікування, теоретичні узагальнення та висновки, статистичний аналіз зроблені дисертантом самостійно.
Автор дослідження приймав безпосередню участь у всіх фрагментах роботи, володіє методами сонографії та пункційної біопсії ЩЗ, вільно орієнтується у тлумаченні цитологічних та гістологічних препаратів, даних гормональних та біохімічних лабораторних обстежень. Близько 25 % хворих оперовані особисто, решта –з безпосередньою участю, контроль за дотриманням протоколів обстеження та лікування, ефективністю хірургічного та консервативного лікування здійснювався під власним наглядом дисертанта разом з іншими співробітниками хірургічного відділу Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин (УНПЦЕХТЕОТ).
Підготовка наукових публікацій виконувались у співавторстві з д.мед.н. С.М. Черенько, науковими співробітниками М.Б. Горобейко, В.О. Паламарчуком та іншими з переважною часткою особистого внеску автора. Дисертанту належить не менше 60 % роботи в кожній з наукових праць, а саме –ідея досліджень та узагальнення їх результатів, статистична обробка матеріалу, виконання більшої частини клінічних досліджень.
Апробація результатів дисертації. Апробація дисертації проведена на засіданні Вченої ради УНПЦЕХТЕОТ разом із співробітниками кафедри госпітальної хірургії та хірургії стоматологічного факультету НМУ ім. О.О.Богомольця, а також кафедри хірургічних хвороб Київського медичного інституту Української асоціації народної медицини. Основні положення дисертації викладені у наукових статтях у фахових журналах, оприлюднені у доповідях на науково-практичних конференціях республіканського та міжнародного рівня –V та VI з’їздах ендокринологів України (Львів, 1994; Київ, 2001), ІІ конгресі трансплантологів України (Київ, 2000), ІІІ національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2000), 45-й республіканській науково-практичній конференції з актуальних проблем ендокринології (Харків, 2001), IV з’їзді Європейської спілки хірургів (Краків, 2000), VIII з’їзді світової спілки українських лікарських товариств (Львів, 2000), 11 конгресі Європейського респіраторного товариства (Берлін, 2001), 3-й Міжнародній конференції з медичних наслідків Чорнобильської катастрофи: підсумки 15-річних досліджень (Київ, 2001), республіканській науково-практичній конференції “Актуальні питання хірургічної ендокринології” (Одеса, 2001), науково-практичній конференції “Актуальні питання патології щитоподібної залози у населення, що проживає у районах йодного дефіциту і радіоактивного забруднення” (Тернопіль, 2001).
Публікації: За матеріалами дослідження опубліковано 7 журнальних статей (з них 5 –згідно вимогам ВАК щодо публікації матеріалів дисертації), надруковано 10 тез та матеріалів доповідей на наукових з’їздах, конгресах та конференціях (зокрема 3 у фаховому виданні ВАК, 2 –в іноземних періодичних журналах).
Структура дисертації. Дисертація складається із вступу, чотирьох розділів, обговорення результатів, висновків і практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Загальний обсяг дисертації становить 169 сторінок, в тому числі 9 рисунків на 2 сторінках, 29 таблиць на 5 сторінках, список використаних джерел на 26 сторінках, який нараховує 263 найменування.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач та досягнення мети дослідження було сплановано 2-етапне виконання дослідної роботи, яка передбачала ретроспективне вивчення клінічних особливостей патології та недоліків традиційного підходу до діагностики та лікування БВЗ на 200 хворих (рандомізована вибірка) з числа пацієнтів, що були оперовані в УНПЦЕХТЕОТ протягом 1997-1998 рр.
На наступному етапі роботи завдяки проведеному ретроспективному аналізу результатів лікування БВЗ було створено протокол обстеження та розроблено діагностично-лікувальну тактику, які були застосовані у відкритому проспективному рандомізованому дослідженні 204 первинних хворих та 48 пацієнтів з рецидивами багатовузлового зобу, які були прооперовані в хірургічному відділі УНПЦЕХТЕОТ протягом 1999-2000 років.
Вплив іонізуючого опромінення внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС на щитоподібну залозу дорослих пацієнтів, що були оперовані в УНПЦЕХТЕОТ, та необхідність врахування цього патогенетичного фактору при дослідженні багатовузлового зобу вивчалась на сукупній вибірці з 341 хворого з хірургічною патологією ЩЗ (за період 1997-2000 рр.), які мали документальне підтвердження категорії ліквідаторів аварії або постраждалих внаслідок аварії.
В деяких моментах дисертації приходилось спиратися на сукупні статистичні відомості клініки щодо загального числа амбулаторних цитологічних досліджень, загального числа хворих, що були прооперовані з приводу патології ЩЗ.
Крім загальноклінічних методів дослідження ми використовували інструментальні (УЗД, сканування з І чи mТс, ТАПБ), лабораторні (загальноклінічні, біохімічні, в т.ч. визначення йоду в сечі), морфологічні (цитологічні, гістологічні, в т.ч. експрес-біопсія заморожених зрізів), імуноферментні та радіоімунологічні (дослідження рівнів тиреоїдних гормонів), математичні (статистична обробка результатів з використанням комп’ютерної техніки та прикладних програм) методи. Імуноцитохімічне визначення тиреоїдної пероксидази (ТПО 47) проводилось з використанням моноклональних антитіл ТРО 47 (“Coger”, Франція). Визначення активності внутрішньоклітинного ферменту діпептиділ-амінопептидази IV (ДАП IV) проводилось з використанням набору реактивів DAP-IV (“Sigma”, США),
Ретроспективне дослідження групи хворих з клінічним доопераційним діагнозом “багатовузловий зоб”, які були прооперовані в хірургічному відділі УНПЦЕХТЕОТ за період 1997-1998 років дозволило зробити певні висновки щодо місця БВЗ в загальній структурі хірургічної патології ЩЗ та клінічних особливостей цих пацієнтів. Так за даними клініки УНПЦЕХТЕОТ випадки БВЗ складають приблизно половину всіх хірургічних втручань на ЩЗ. Жінки переважають частку чоловіків у 8 разів, що типово для тиреоїдної патології взагалі. Віковий розподіл пацієнтів та анамнестичні відомості з їх історій хвороби свідчать, що БВЗ прямо пропорційно зростає з віком та тривалістю захворювання. Найбільшу частку (1/3) хворих складають пацієнти старіші за 60 років, а 82 % пацієнтів знаходяться у віці 40 та більше років. Разом з цим, примітним фактом є зростання з віком частоти виявлення раку серед БВЗ шляхом ТАПБ –від 0 в групах до 30 років до 6 % у хворих 60 років та більше (середній показник 3,7 %). Ці факти доводять недоречність самозаспокоєння лікарів при обстеженні хворих з БВЗ, особливо старших вікових груп. Ретроспективний аналіз історій хвороб пацієнтів прооперованих з приводу БВЗ, демонструє незадовільний стан активного виявлення захворювань ЩЗ, суттєву частку зобу великого розміру та поширеності процесу з тривалим анамнезом захворювання. Відсутня спрямованість лікарів поліклінічного рівня на визначення особливостей гормоногенезу ЩЗ та патогенетичних факторів розвитку захворювання. Консервативне лікування використовує тільки тиреоїдні гормони, є практично безконтрольним та не носить супресивного характеру (щодо ТТГ крові). Практично єдиним засобом обстеження хворих на догоспітальному рівні є УЗД шиї та ЩЗ.
Особливості традиційного підходу до хірургічного лікування багатовузлового зобу були проаналізовані на прикладі групи з 200 пацієнтів, що були оперовані протягом 1997-1998 рр. Показання до операції були типовими для більшості хірургічних клінік –підозра на малігнізацію, великий розмір зобу та симптоми компресії, ознаки тиреотоксикозу, неефективність консервативної терапії.
Хірургічне лікування БВЗ проводилось за традиційною субфасціальною методикою та передбачало довільний вибір обсягу резекції ЩЗ, керуючись тільки намаганням залишити якомога більше зовні незміненої тиреоїдної паренхіми. Відсутність інтраопераційного морфологічного контролю діагнозу та цитологічного свідчення про доброякісність кожного з вузлів зоба залишає можливість виконання онкологічно неадекватних (за обсягом резекції) та нерадикальних (із залишенням мікроосередків раку) операцій.
Основним видом оперативних втручань при БВЗ були органозберегаючі резекції, найчастіше в обсязі резекції обох часток (36,5 %) чи субтотальної резекції ЩЗ (21 %). Гемітиреоїдектомія з чи без резекції протилежної частки виконувалась у 16 % хворих. В 22 % випадків була виконана тотальна тиреоїдектомія, причому у 6 % - через підозру малігнізації, а в 16 % - через поширеність патологічного процесу, жодного разу –свідомо для попередження рецидивів захворювання. Безпосередні специфічні хірургічні ускладнення спостерігались після різних двобічних втручань приблизно з однаковою частотою –,8 %-6,8 % (різниця не суттєва, Р>0,05).
Заслуговує уваги високий відсоток папілярного та фолікулярного раку ЩЗ, який був несподівано виявлений під час остаточного гістологічного дослідження –він коливався від 4,8 % до 10 % при різних за обсягом втручаннях з несуттєвою відмінністю (в середньому –,5 %). Ця цифра загалом співпадає з відомостями інших клінік України та світу (М.В. Гульчій та співав., 2001; М. Derwahl, H. Studer, 2000). Загалом більше ніж в половині випадків остаточного виявлення раку була необхідна повторна операція –остаточна тиреоїдектомія –через нерадикальність або неадекватність первинної операції з онкологічної точки зору. Результати остаточного гістологічного дослідження видалених препаратів щитоподібної залози при всіх типах багатовузлового патологічного процесу (в тому числі з доведеним діагнозом раку перед операцією) за даними клініки свідчать про наявність одно- чи багатофокусного раку на тлі багатовузлового чи вузлового зобу загалом у 18 % пацієнтів. Сумарний відсоток виявлення раку серед клінічних форм БВЗ за даними ТАПБ на догоспітальному етапі та післяопераційної патгістології серед досліджуваної групи пацієнтів дорівнює 10,2 % (3,7 % + 6,5 % відповідно). Тобто думка про відносну онкологічну безпечність багатовузлових уражень щитоподібної залози навідміну від солітарних вузлів є безпідставною.
Зрозуміло, що найбільш об’єктивну оцінку проведеному лікуванню можна отримати при дослідженні віддалених результатів лікування. Через 2,5-3 роки ми дослідили стан залишенної після першої операції тканини ЩЗ та тиреоїдний гормоногенез серед 126 хворих, що були оперовані в 1997-1998 рр. Свідченням доцільності та правомірності робити висновки щодо віддалених результатів хірургічного лікування БВЗ вже через 2-3 роки є роботи інших дослідників, які вказують, що основна маса (70-80 %) рецидивів вузлового зобу виникає в термін перших двох-трьох років спостереження (Н.С. Кузнєцов и соавт., 2001, А.М. Шулутко и соавт., 2000). На думку німецьких дослідників вже через 1-1,5 роки можна аналізувати результати операцій з приводу БВЗ та екстраполювати ці дані на весь подальший термін спостереження з метою корекції лікувальних заходів (R.A. Wahl et al, 2001).
Аналіз віддалених результатів операцій вже через 2,5-3 роки засвідчив несподівано високий рівень прихованих (21,4 %) та клінічних (7,9 %) рецидивів БВЗ, які не залежали від компенсації тиреоїдної функції. Найвищий рівень рецидивів БВЗ притаманний резекціям однієї чи двох часток, гемітиреоїдектомії (25-50 %), найнижчий –тиреоїдектомії (6,9 % субклінічних рецидивів) та гемітиреоїдектомії з резекцією протилежної частки (8,3 % субклінічних рецидивів). За сукупністю показань (клінічних, морфологічних, онкологічних тощо) повторне хірургічне втручання було необхідне для 6,3 % пацієнтів, рак підтверджено у 2 (1,6 %).
Відсутність суттєвого підвищення рівнів ТТГ у більшості з досліджуванꗬÁ‹Й_ደ¿__က__Ѐ_죈_ 橢橢쿽쿽_________Й_︦_ꖟ_ꖟ____________Ȋ______________________l__Ԗ___Ԗ_Ԗ___Ԗ___ࢢ___ࢢ___ࢢ_______ࢶ___ῂ___ῂ___ῂ_8_Ὼ_d_⁞_d_ࢶ___剔_IJ_____"_⃰___⃰___⃰___㲑___㲑___㲑___兿___冁___冁___冁___冁___冁___冁_$_历_Ƞ_喦_x_冥_i_________ࢢ___㲑___________㘛_ٶ_㲑___㲑___㲑___冥__ в ЩЗ. Очевидним є продовження дії патогенетичних факторів виникнення БВЗ, які в умовах відсутності адекватних протирецидивних заходів та наявності залозистої тиреоїдної паренхіми викликають рецидив захворювання.
З погляду на те, що єдиним методом консервативного лікування, який було застосовано у хворих з БВЗ була терапія тиреоїдними гормонами, та очевидну недостатню уніфікованість та контрольованість цього лікування (не визначались рівні тиреотропіну в крові, йоду в сечі, не було доведено супресивний характер терапії, відсутній був ретельний сонографічний контроль ЩЗ) ми вирішили оцінити ефективність такого лікувального методу у відкритому контрольованому проспективному рандомізованому дослідженні серед 63 пацієнтів з БВЗ, які не мали показань до операції.
Проведене дослідження продемонструвало ефективність супресивної терапії тироксином в зменшенні тільки загального розміру зобу як у хворих, що знаходились в еутиреоїдному стані, так і у хворих, що знаходились в гіпотиреоїдному стані, в порівнянні з групою хворих, що не отримували такої терапії. Проте нами виявлено відсутність ефективності 18-місячної терапії тироксином в зменшенні як розмірів новоутворень ЩЗ (вузлів), так і їх кількості в порівнянні з хворими без лікування.
Приблизно у 30 % всіх пацієнтів (та 75 % пацієнтів із супутньою серцево-судинною патологією) виникали проблеми з досягненням адекватного ступеню супресії ТТГ через появу симптомів ятрогенного тиреотоксикозу. Тому ми спробували покращати результати терапевтичного лікування шляхом застосування нового препарату “Тріакана” (1,05-1,4 мг/добу) в комбінації з тироксином в середній дозі 100 мкг/добу. Це дало змогу досягти гарного ефекту зниження рівня ТТГ крові із значно меншими за частотою та виразністю проявами тиреотоксикозу. Ми вважаємо таку комбінацію препаратів найбільш прийнятною для пацієнтів із важкою та багатокомпонентною супутньою патологією, до яких належать особи похилого віку, які мають підстави для супресивної тироксинотерапії (в тому числі у випадках випадкового виявлення поодиноких осередків злоякісності в одному з вузлів багатовузлового зобу після органозберігаючих операцій). Після попереднього відпрацювання на пацієнтах з диференційованим раком ЩЗ (С.М. Черенько и соавт., 2000; В.В. Корпачев, А.В. Ковальчук, 2000) наведена вище схема супресивної терапії добре зарекомендувала себе також у групі доброякісної багатовузлової патології з еутиреоїдним чи гіпотиреоїдним станом. Така терапія дозволяє отримати прийнятний рівень супресії ТТГ без суттєвого погіршання серцево-судинної симптоматики, викликаної ятрогенним тиреотоксикозом.
Головним недоліком розглянутого традиційного підходу стосовно діагностики, консервативного чи хірургічного лікування БВЗ ми вбачали недостатню увагу, що приділяється патогенетичним основам захворювання, пошуку шляхів покращання його диференціювання з раком ЩЗ, надійного попередження рецидивів.
Саме відсутність патогенетичної спрямованості лікарів, непевність у вибраному способі лікування, відсутність стандартів цього лікування унеможливлюють будь-який прогноз подальшого перебігу гіперпластичного процесу в ЩЗ. Тому ми дослідили наявність можливих факторів патогенезу серед хворих на БВЗ у хірургічній клініці, та на підставі отриманих результатів оптимізували діагностично-лікувальні підходи.
До числа відомих факторів патогенезу ми віднесли:
- наявність дефіциту йоду в організмі пацієнта;
- переважна дія підвищеного чи близького до верхньої межі норми тиреотропіну крові;
- автономізація тиреоїдного епітелію з клінічним чи субклінічним тиреотоксикозом;
- наявність справжнього пухлинного росту;
- дія іонізуючого опромінення (радіоактивного, рентгенівського тощо), як фактора, що підвищує ризик малігнізації;
- сімейна спадковість (яка свідчить про можливість дії інших ростових факторів, які неможливо викрити звичайними діагностичними засобами, або генетичні порушення гормоногенезу на будь-якій ланці синтезу тироксину, трийодтиронину, тиреоглобуліну тощо).
Основним матеріалом для дослідження стали 204 хворих на БВЗ, із загального числа 499 пацієнтів, що були оперовані в хірургічному відділі УНПЦЕХТЕОТ у 1999-2000 рр., а також 48 хворих з рецидивним БВЗ, яким було здійснено повторне втручання. Одночасно з впровадженням обов’язкового з’ясування можливих патогенетичних факторів було розроблено принципово нову тактику хірургічного лікування, яка передбачала надійне цитологічне відокремлення випадків раку чи підозри на нього, аргументоване призначення операції та більш радикальний тип оперативних втручань для зменшення відсотку рецидивів та ризику повторних втручань в зоні порушених анатомічних взаємовідносин.
Усвідомлюючи необхідність покращання точності доопераційної діагностики раку серед випадків БВЗ, як першочергового кроку до підвищення ефективності всього діагностично-лікувального процесу, ми дослідили результати застосування імуноцитохімічних маркерів злоякісності та доброякісності (ТПО 47 та ДАП IV) в цитологічному дослідженні пунктатів БВЗ. На цей метод ми покладали надії стосовно можливості викриття суто пухлинного генезу БВЗ.
Порівняльний аналіз діагностичної ефективності запропонованого методу серед одновузлових та багатовузлових зобів показав, що при залишенні на високому рівні показника специфічності (99,4 %) відбулося суттєве (Р<0,05) підвищення (з 69,4 % до 85,9 %) показника чутливості цитологічного діагнозу раку серед вузлових утворень ЩЗ за рахунок застосування імуноцитохімічних маркерів ТПО 47 та ДАП IV. Так покращання показника чутливості серед одновузлових патологічних процесів досягло 89,53,1% у порівнянні з 724,4 % при стандартному цитологічному дослідженні, а серед БВЗ –,83,6 % у порівнянні з 654,6 % (Р<0,05; Р<0,05).
Загальна діагностична цінність (діагностична точність) методу, тобто сумарний відсоток всіх вірних діагнозів (як доброякісних, так і злоякісних) від всіх досліджень дорівнює 95,7 %. Для солітарних вузлів цей показник складає 96,1 %, а для БВЗ –,5 %.
Додатковим фактором збільшення інформативності ТАПБ та зведення до мінімуму помилок цитологічного дослідження було впровадження пункції не тільки домінуючого вузла (переважно однієї з часток), а всіх основних вузлів кожної з часток (діаметром більше 1 см) під контролем УЗД, що зменшило відсоток вузлів, відносно яких немає інформації перед операцією з 313,3 % до 112,2 % (Р<0,05).
Дослідження питомої ваги окремих чинників патогенезу БВЗ принесли наступні результати. Близько 70 % пацієнтів з в нашому дослідженні мали суттєвий дефіцит йоду в організмі, який частіше виявлявся в групі хворих, що не мали абсолютних показань до операції та потребували консервативного лікування. Інші патогенетичні фактори утворення вузлового зобу зустрічались набагато рідше. Лише 5-8 % хворих з вперше встановленим діагнозом багатовузлового зобу мали ознаки субклінічного та клінічного гіпотиреозу, що виправдовувало намагання лікарів вилікувати частину з цих пацієнтів виключно шляхом тирксинотерапії. Майже всі випадки підвищеного рівня тиреотропіну поєднувались з помірним йоддефіцитом.
Частка інших факторів, що сприяють гіперпластичним новоутворенням в щитоподібній залозі та можуть бути пов’язані з генетичними (в тому числі спадковими) розладами чи дією окремих чинників проліферації тиреоцитів, є досить незначною і складає в цілому 20-23 %. Найбільш реальна та вірогідна дія цих механізмів у випадках рецидивного вузлового зобу, де зареєстровано суттєво більший відсоток родинного накопичення патології.
На власному клінічному матеріалі ми спробували проаналізувати також патогенетичні особливості рецидивного БВЗ у порівнянні з групою вперше оперованих пацієнтів для вироблення найдоцільнішої тактики лікування.
з 48 (83 %) хворих з рецидивним вузловим зобом були оперовані в інших клініках України, 5 хворих перенесли 2-3 операції. Всі пацієнти або мали діагноз “багатовузловий зоб” вже при першій операції, або маніфестувалися багатовузловим рецидивом зобу. Цікаво, що серед 25 пацієнтів (52,1 % від всіх хворих з рецидивами) з первинним діагнозом “одновузловий зоб” у 16 при гістологічному дослідженні визначалися мікроскопічні ознаки багатовузлового ураження (тобто 81 % всіх хворих з рецидивним зобом вже початково мали багатовузловий тип патології). Об’єктивним обґрунтуванням існування багатьох осередків підвищеної проліферативної активності тиреоцитів у різних ділянках щитоподібної залози у переважної більшості пацієнтів є докази поліклональності незлоякісних рецидивних вузлів методами аналізу ДНК (P. Harrer et al, 1998).
Середній вік пацієнтів не відрізнявся від загальної групи: 47,95,2 року (17-78 років) проти 45,64,9 року (12-82 роки), але середній вік хворих під час першої операції був набагато меншим –,94,0 року (Р<0,05), причому найстарішому було 57, а наймолодшому –років. Взагалі кожний третій з цих хворих був молодший 25 років (31,3 6,7 %), у порівнянні з загальною групою, де частка юнаків та підлітків не перевищує 11,01,4 % (Р<0,05).
Терапію L-тироксином чи тиреоїдином одержували лише 19 з 48 хворих з рецидивним зобом (27,5 %), вона не була в жодному випадку дійсно супресивною, практично не контролювалась періодичними вимірами рівня ТТГ. Жодному з хворих також не визначався рівень екскреції йоду з сечею та не призначались препарати йоду. Стан легкого та помірного йодного дефіциту зафіксований у 21 (43,97,1 %) проти 68,63,2 % у загальній групі (Р<0,05).
Значно частіше (у 1/3 пацієнтів) було зафіксовано спадкове накопичення вузлових форм зобу –сімейний анамнез був позитивний у 16 з 48 випадків рецидивного зобу (33,36,8 %) проти 17 з 204 (8,31,9 %; Р<0,05).
При аналізі гістологічних відмінностей помітна суттєва різниця у частоті виявлення одиночних і множинних аденом (переважно мікрофолікулярної, макрофолікулярної та трабекулярної будови) –якщо в загальній групі їх було всього 11 (5,41,1 %), то серед рецидивів –(35,46,9 %; Р<0,05).
Основним типом втручань при першій операції була резекція обох чи однієї частки (72,9 %), гемітиреоїдектомії та субтотальні резекції щитоподібної залози виконувались не часто (12,5 % та 10,4 % відповідно), не було жодної тиреоїдектомії. Внаслідок поширення патологічного процесу головними типами повторних операцій стали тиреоїдектомія та гемітиреоїдектомія (41,7 % та 45,8 % відповідно). Показовим є те, що в 16 випадках (33,3 %) виконувалась тільки контрлатеральна гемітиреоїдектомія, тобто видалення тієї частки, яка не підлягала резекції в перший раз, а у 12,5 % - гомолатеральна гемітиреоїдектомія.
Таким чином, на відміну від загальної групи хворих на БВЗ, де головні фактори патогенезу –йод-дефіцит (70 %) та гіпертиротропінемія (10 %) –можуть бути елиміновані, лише 50-60 % випадків рецидивів БВЗ теоретично можна було б уникнути шляхом вчасно та адекватно призначеної замісної (супресивної) терапії тиреоїдними гормонами або компенсацієй йодного дефіциту. В той же час, на перше місце в групі хворих з рецидивами виходять неконтрольовані фактори –спадковість, пухлинний ріст, втрата регуляторних зв’язків з гіпофізарно-гіпоталямічними центрами.
Додатковим фактором ризику для хворих на БВЗ по відношенню до можливості розвитку пухлиноутворення в ЩЗ є, за даними наших досліджень, рідіоактивне опромінення внаслідок Чорнобильської аварії. Порівняльний аналіз особливостей хірургічної патології ЩЗ серед 341 пацієнта з анамнезом опромінення у порівнянні з “чистою” групою хворих свідчить, що рівень частоти раку серед оперованих на ЩЗ достовірно перевищує показник контрольної групи в 3-4,8 рази. Найбільший ризик виявлення тиреоїдної карциноми (67 %) серед вузлових утворень ЩЗ, а також швидко прогресуючий та занедбаний стан пухлинного процесу (72 %) є характерним для групи осіб, що найбільш постраждали від радіаційної катастрофи –ліквідаторів аварії, і в меншому ступені –для евакуйованих і жителів забруднених регіонів (44 % і 38 % відповідно).
Удосконалення діагностичного процесу при БВЗ, підвищення його ефективності, а також розкриття основних патогенетичних факторів розвитку захворювання надають нових можливостей у плануванні хірургічного лікування патології.
Аналіз традиційних підходів до хірургічного лікування, основаних на попередження в першу чергу функціональних порушень тиреоїдного гомеостазу, засвідчив патогенетичну необґрунтованість такого підходу, високий ризик його стосовно рецидивів захворювання, суттєвого відсотку нерадикальних втручань при нерозпізнаних до операції пухлинах ЩЗ, а також відсутність прогнозування післяопераційного розвитку патологічного процесу та контролю за ним. Вже через 2-3 роки об’єм ЩЗ повертався до звичайних розмірів, майже у третини пацієнтів з’являлись передвісники рецидиву захворювання чи клінічно очевидні вогнищеві зміни в тиреоїдній паренхімі. Загалом, майже кожний десятий оперований не отримав початково достатнього обсягу резекції ЩЗ при наявній раковій пухлині. Хірургічне втручання навіть у обсязі тиреоїдектомії за субфасціальною методикою залишало деяку кількість тиреоїдної паренхіми, що зазнавала впливу стимулюючих проліферацію процесів та реагувала гіперплазією тиреоцитів, нерідко –вузлового типу.
Зважуючи патогенетичні основи розвитку БВЗ, недоліки традиційних хірургічних підходів, розвиток методу екстрафасціальної тиреоїдектомії ми розробили наступну тактику оперативного лікування багатовузлового зобу, яка полягає у таких заходах:
. Обсяг резекції ЩЗ має бути не меншим за гемітиреоїдектомію, яка виконується за принципами екстрафасціального втручання з візуалізацією гортанних нервів та прищитоподібних залоз. Цей заход робить онкологічно адекватним втручання у випадку виявлення раку ЩЗ початкових стадій (ТaNM) при остаточному гістологічному дослідженні, а також зменшує ризик повторних втручань при розвитку рецидивів зобу. Повторна операція, якщо в ній виникає потреба, виконується з боку, де немає рубцевих порушень анатомії трахео-стравоходної зони та гортанних нервів. Крім цього достатній статистичний матеріал свідчить про суттєво більшу безпечність екстрафасціальних операцій у порівнянні з субфасціальними по відношенню до специфічних хірургічних ускладнень тиреоїдної хірургії (В.А. Паламарчук и соавт., 2001).
. Залишення зовні здорової паранодулярної тиреоїдної паренхіми з боку тієї частки ЩЗ, яка менше уражена (при гемітиреоїдектомії з протилежного боку), здійснюється за таких умов:
Хворі похилого віку мають низький ризик рецидиву БВЗ та підвищену чутливість до екзогенного тироксину, тому при відсутності онкологічних протипоказань операцію слід виконувати в обсязі гемітиреоїдектомії з чи без резекції протилежної частки в залежності від поширення патологічного процесу.
. У хворих з наявністю факторів патогенезу, які неможливо усунути після операції (пухлинний ріст, спадковість, тиреоїдна множинна автономія, опромінення ЩЗ в анамнезі, рецидиви захворювання) та двобічному патологічному процесі доцільно виконувати тотальну тиреоїдектомію за екстрафасціальною методикою. Ця операція надійно забезпечує хворих від рецидивів та можливості виникнення тиреоїдних пухлин з необхідністю повторних втручань, а також є безпечною стосовно безпосередніх хірургічних ускладнень.
. Для зменшення важкості та частоти післяопераційного гіпотиреозу у випадках відсутності підозри на злоякісність в препараті БВЗ за даними експрес-біопсії (при вихідній доброякісній цитології за результатами ТАПБ) простим, безпечним та ефективним методом є субопераційна аутотрансплантація подрібнених шматочків паранодулярної паренхіми ЩЗ в об’ємі 3-5 мл до претиреоїдних м’язів з одного боку або до м’язів передпліччя, про що ми сповіщали у попередніх роботах (С.М.Черенько та співавт., 2000).
. Після операції в обсязі органозберігаючої резекції необхідно передбачити усунення виявлених факторів патогенезу (таких, як гіпертиротропінемія та йод-дефіцит) за рахунок призначення відповідних препаратів під контролем рівня ТТГ крові та екскреції йоду з сечею. При неможливості усунення патогенетичних факторів та залишення неураженої частки ЩЗ доцільне застосування супресивної терапії тироксином (при поганій переносності –в комбінації з тіратріколом). Після операцій в обсязі тиреоїдектомії необхідна повноцінна замісна терапія тиреоїдними гормонами під періодичним (1 раз на 6 міс.) контролем рівня ТТГ крові.
Таким чином діагностично-лікувальний алгоритм, обґрунтований вищевикладеними дослідженнями, полягає у стислому вигляді у наступному (рис.1).
Після початкового виявлення багатовузлового ураження ЩЗ шляхом клінічних та сонографічних досліджень ми вважаємо абсолютно необхідним визначення ключового патогенетичного механізму розвитку захворювання –йод-дефіциту, тиреотропної стимуляції, автономізації тиреоїдного епітелію, доброякісного чи злоякісного пухлиноутворення, залучення спадково-генетичних механізмів.
Такий висновок можна зробити на підставі обмеженого числа клінічних та лабораторних досліджень, а саме: ретельного збору анамнезу (спадковість, мешкання в ендемічній місцевості, вік початку захворювання, опромінення тощо), визначення рівнів екскреції йоду з сечею та ТТГ крові (при зниженому рівні –показане
cf
КЛІНІКА, СОНОГРАФІЯ
d1
c0
ec
d2
d2
c4
e9