Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
22
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВЯ УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. О.О.БОГОМОЛЬЦЯ
ЧУБАТИЙ
АНДРІЙ ІВАНОВИЧ
УДК 618.145-007.415-07-08
УДОСКОНАЛЕННЯ МЕТОДІВ ДІАГНОСТИКИ І ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ З внутрішнім ендометріозом
.01.01 - акушерство і гінекологія
дисертації на здобуття наукового ступеня
Київ –
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Національному медичному університеті ім.О.О.Богомольця МОЗ України
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Гнатко Олена Петрівна,
Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця
МОЗ України, завідувач кафедрою акушерства і
гінекології №2
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Голота Владислав Якович,
Національний медичний університет імені О.О.Богомольця
МОЗ України, завідувач кафедрою акушерства і гінекології №3
доктор медичних наук, старший науковий співробітник
Корнацька Алла Григорівна,
Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України,
головний науковий співробітник відділення планування сімї та
статевого розвитку дітей і підлітків
Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти
ім.П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра акушерства,
гінекології та перинатології (м.Київ)
Захист дисертації відбудеться “_16__” березня 2006 р. о 13.30 год на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.03 при Національному медичному університеті ім.О.О.Богомольця за адресою 01030, м.Київ-030, бульвар Т.Шевченка, 17.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету імені О.О.Богомольця за адресою 03057, м.Київ-057, вул Зоологічна, 3
Автореферат розіслано “_10__” лютого 2006 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
кандидат медичних наук, доцент Я.М.Вітовський
загальна характеристика роботи
Актуальність теми. Однією з найбільш важливих проблем в гінекології є проблема адекватної діагностики і лікування ендометріозу. Це зумовлено тим, що частота цієї патології серед жінок репродуктивного віку є досить високою (від 7% до 59% випадків), а ефективність сучасних методів діагностики і лікування хворих з даним патологічним станом залишається недостатньою (Кулаков В.И., 1998; Голота В.Я., Голота О.В., 1999; Адамян Л.В., 2001; Корнацька А.Г., 2002; Коханевич Е.В., 2003). Не дивлячись на значні досягнення діагностичних технологій, найбільш важким і в плані діагностики і в плані лікування є ендометріоз тіла матки (Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998; Венцківська І.Б., 2000), так як навіть гістологічні дослідження не завжди підтверджують цей діагноз при безсумнівній його наявності (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996; Кулаков В.И., 2002). Внутрішній ендометріоз, який, як правило, поширений серед жінок репродуктивного віку з функціонуючими яєчниками, приводить до зниження їх працездатності, що наносить значні матеріальні збитки суспільству. При даній патології значно збільшується частота безпліддя (Кулаков В.И., Сметник В.П., 2003; Scenrer I.G., Sharara F.I., 1997), а суттєві зміни співвідношень секреції гонадотропних гормонів, прогестерону і, що особливо важливо, підвищення рівня естрогенів як в фолікуліновій так і в лютеїновій фазах менструального циклу сприяє розвитку гіперпластичних процесів ендометрію (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996; Кулаков В.И., 2002).
Відсутність чіткого алгоритму обстеження для раннього виявлення внутрішнього ендометріозу і вибору адекватного лікування потребує розробки цих питань для підвищення якості життя хворих з даною патологією і запобігання виникнення передракових станів ендометрію.
Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом комплексних наукових досліджень кафедри акушерства і гінекології №2 Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця: “Оцінка репродуктивного здоровя жінок в сучасних умовах: оцінити перебіг вагітності, родів і післяродового періоду у жінок з СПКЯ і безпліддям в анамнезі; вивчити деякі механізми патогенезу аномалій родової діяльності і гіпоксії плоду при різних видах акушерської патології”. державна реєстрація №0101U003191. Більшість фрагментів дисертації виконані безпосередньо дисертантом.
Мета роботи. Підвищення якості діагностики і лікування внутрішнього ендометріозу на основі розробки нових ультразвукових критеріїв діагностики цієї патології та удосконалення лікувальних заходів шляхом індивідуального підходу з врахуванням впливу лікування на стан ендометрію.
Задачі дослідження.
.Для реалізації зазначеної мети були поставлені наступні задачі:
Обєкт дослідження:клініко-морфологічна характеристика внутрішнього ендометріозу і гіперпластичних процесів ендометрію, які його супроводжують залежно від типу гормональної терапії.
Предмет дослідження:зміни міометрію і ендометрію при гормональній терапії внутрішнього ендометріозу.
Методи дослідження: клінічні, морфологічні, інструментальні, біохімічні, радіоізотопні, методи функціональної діагностики, статистичні методи.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше запропоновано новий метод ультразвукової діагностики внутрішнього генітального ендометріозу, при якому в якості контрасту використовується газ (Патент №46601 А від 15.05.2002р.), що дозволило значно підвищити ефективність ранньої діагностики різних форм внутрішнього ендометріозу. Вперше проведена порівняльна оцінка ефективності існуючих традиційних методів лікування внутрішнього ендометріозу, розроблено, обгрунтовано і апробовано принципово новий метод лікування даної патології з використанням гестагенів і нестероїдних протизапальних препаратів (оргаметрил призначався в різних дозах в залежності від фази циклу в поєднанні з денеболом). Вперше проведено аналіз впливу різних методів лікування внутрішнього ендометріозу на стан ендометрію і запропоновано ефективний метод лікування внутрішнього ендометріозу у хворих з гіперпластичними процесами ендометрію.
Практичне значення одержаних результатів. Застосування запропонованого методу ультразвукової діагностики з використанням в якості контрасного середовища газу дозволило значно підвищити (до 98,5% випадків) частоту виявлення внутрішнього генітального ендометріозу. Підвищення якості діагностики сприяло своєчасному початку адекватного лікування хворих. Використання нового, патогенетично-обгрунтованого методу лікування дозволило встановити його високу ефективність в порівнянні з іншими (традиційними) методами терапії хворих з даною патологією. Розроблено ефективний метод лікування хворих з гіперпластичними процесами ендометрію, які виникли на фоні внутрішнього ендометріозу. Впровадження нових методів діагностики і лікування дозволило значно знизити собівартість останніх. Результати досліджень впроваджені в практичну діяльність гінекологічних відділень пологового будинку №6 і Центральної міської клінічної лікарні м.Києва.
Особистий внесок здобувача. Наукові положення та характер методичного забезпечення дослідження розроблені та сформульовані дисертантом особисто. Автор особисто провів всі клініко-лабораторні дослідження, систематизував та узагальнив отримані результати, провів їх аналіз та математичну обробку, особисто сформулював висновки та практичні рекомендації, оформив всі розділи дисертаційної роботи.
Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертації доповідались і обговорювалиись на науково-практичних конференціях акушерів –гінекологів України (м.Очаків, 2003 р., м.Харків, 2004 р., м.Львів, 2005 р.).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 наукових робіт, в тому числі 3 –у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, з них 1 патент; в матеріалах наукових конференцій та зїздів - 4.
Структура та обсяг дисертації. Основний текст дисертації викладений на 120 сторінках машинопису. Робота складається із вступу, огляду літератури, розділів методів дослідження і лікування, розділів власних досліджень, їх обговорення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що містить 187 джерела; ілюстрована 17 рисунками, 49 таблицями.
Матеріали і методи дослідження. Виходячи із мети дослідження і поставленому в ньому задач, на першому етапі роботи було обстежено 120 жінок, у яких за анамнестичними даними, а також за результатами попередніх досліджень ставився діагноз ендометріозу тіла матки. Для підтвердження або зняття даного діагнозу, всі 120 хворих були обстежені за допомогою запропонованого нами і захищеного патентом №46601 А від 15 травня 2002р. “Способу діагностики внутрішнього ендометріозу”. Всі дослідження проводились на ультразвуковому томографі “Acuson 128 ХР/10” (США). Даний спосіб діагностики включав два етапи ультразвукового дослідження. Першим етапом було проведення звичайного ультразвукового дослідження в В-режимі за допомогою трансвагінального датчика з частотою 7,5 МГц, з наступним ультразвуковим дослідженням в режимі “pseudocolor”. Після цього, жінці в умовах асептики і антисептики в цервікальний канал вводився матковий маніпулятор, через який проводилося введення стерильного повітря в кількості 5-10 мл з наступним проведенням ультразвукового дослідження в В-режимі і режимі “pseudocolor”. При наявності останнього в осередках міометрію діагностувався внутрішній ендометріоз.
В результаті проведеного обстеження наявність внутрішнього ендометріозу було підтверджено у 96 хворих, які і були включені в подальші дослідження. Не були включені в дослідження хворі з поєднанням ендометріозу і фіброміоми матки, а також хворі у яких діагноз внутрішнього ендометріозу не був підтверджений.
Для визначення структури ендометрію проводилось ультразвукове дослідження в В-режимі і режимі “pseudocolor” на 21 день менструального циклу до початку лікування, зразу після його закінчення і через 6 місяців після терапії.
Всі хворі в залежності від методу лікування були розподілені на чотири групи.
В 1 групі (n=28) всі хворі отримували лікування шляхом призначення оргаметрилу (Organon, Нідерланди) в дозі 0,005 на добу в безперервному режимі протягом 6 місяців. В разі появи кровотеч прориву щоденна доза збільшувалась до 0,01, а в разі потреби до –,015.
В 2 групі (n=26) всі хворі отримували лікування шляхом призначення даназолу (Sanofi~synthelabo, Франція) в дозі 0,2 на добу протягом 6 місяців в безперервному режимі. При наявності кровотеч прориву, дозу збільшували до 0,4 –,6 на добу до моменту припинення кровянистих виділень з наступним зниженням дози до 0,2.
Хворі 3 групи (n=18) отримували лікування шляхом введення дифереліну (Beaufour Ipsen, Франція) в дозі 0,00375 внутрімязово один раз кожні 28 днів протягом 6 місяців.
Хворі 4 групи (n=24) отримували лікування шляхом призначення оргаметрилу (Organon, Нідерланди) з 5 по 25 день циклу. При цьому з 5 по 11 день менструального циклу отримували по 0,005 на добу, а з 12 по 25 день –по 0,01 на добу. Крім цього, хворі даної групи отримували нестероїдний протизапальний препарат –денебол (MILI Healthcare, Великобританія) в дозі 0,025 починаючи з дня, що передував першому дню очікуваної менструації й продовжувався протягом 4-6 днів у тій же дозі.
Контрольну групу склали 20 практично здорових жінок відповідного репродуктивного віку.
У хворих всіх груп проводилась оцінка характеру больового синдрому, оцінювались результати ультразвукового дослідження, характер кровотоку в маткових артеріях (визначався індекс резистентності, RI). У всіх жінок проводилась оцінка симптому зіниці, каріопікнотичного індексу і характеру базальної температури, визначався рівень ФСГ, ЛГ, есстрадіолу, прогестерону за допомогою радіоімунного аналізу на апараті “Гамма-12” (Україна) за допомогою стандартних РІА-наборів хозрасчетного опытного производства Института биоорганической химии Национальной академии наук Беларусии і фірми Immunotech (Чехія). Крім того, визначався рівень СА-125 за допомогою радіоімунного методу. Оцінювався стан ендометрію (наявність гіперпластичних процесів) за допомогою ультразвукового дослідження, а також проводилось патоморфологічне дослідження матеріалу з порожнини матки, отриманого за допомогою аспіраційної біопсії. Всі дослідження проводились до початку лікування, після закінчення останнього і через 6 місяців після завершення лікування.
Статистична обробка результатів досліджень проводилась з використанням пакету програмного забезпечення Microsoft Excel. Для оцінки вірогідності результатів використовували критерії Стюдента і Фішера.
Результати досліджень та їх обговорення. Завданням першого етапу роботи було підтвердження або спростування наявності внутрішнього ендометріозу за допомогою запропонованого методу ультразвукової діагностики внутрішнього ендометріозу у жінок включених в наше дослідження на підставі анамнестичних даних.
Проведені власні дослідження цих же жінок з використання УЗД в В-режимі дозволили констатувати майже повну відповідність одержаних результатів, тим які були отримані до включення цих жінок в дослідження. Так, внутрішній ендометріоз в ізольованому вигляді було констатовано у 110 (91,7%) жінок і в поєднанні з фіброміомою матки у 7 (5,8%) хворих. У інших трьох хворих діагноз внутрішнього ендометріозу не був підтверджений, але у 2 (1,7%) із них було констатовано наявність фіброміоми матки.
Використання режиму “рseudocolor” дещо змінили картину, але ще більші зміни відбулись після застосування запропонованого нами методу ультразвукової діагностики з використанням в якості контрастного середовища газу (таблиця 1). Як видно з наведених даних, найбільш інформативним виявився запропонований нами метод ультразвукової діагностики. Завдяки саме цьому методу вдалось зясувати, що у 6 (5,0%) з 120 жінок патології не було виявлено, у 5 (4,2%) хворих мала місце фіброміома матки, у 13 (10,8%) хворих було констатовано наявність поєднання фіброміоми матки з внутрішнім ендометріозом і тільки у 96 (80,0%) хворих було виявлено внутрішній ендометріоз в ізольованому вигляді. Саме ці хворі були включені в подальше дослідження.
Частота діагностичної інформативності різних методів ультразвукової діагностики
|
Методики ультразвукової діагностики |
Патології не виявлено (вну-трішнього ендо-метріозу або фіброміоми) |
Виявлена фіброміома |
Виявлена фіброміома в поєднанні з внутрішнім ендометріозом |
Внутріш-ній ендо-метріоз |
|
В-режим |
1 (0,8%) |
2 (1,7%) |
7 (5,8%) |
110 (91,7%) |
|
“Рseudocolor” |
2 (1,7%) |
(2,5%) |
(7,5%) |
106 (88,3%) |
|
Запропонований метод |
6 (5,0%) |
(4,2%) |
(10,8%) |
96 (80,0%) |
При проведенні ультразвукових досліджень, звертала на себе увагу висока частота поєднання внутрішнього ендометріозу з гіперпластичними процесами ендометрію (таблиця 2)
Таблиця 2
Результати ультразвукового дослідження стану ендометрію у хворих з внутрішнім ендометріозом
|
Ультразвукова семіотика |
абс. (n=96) |
% |
Поліпи ендометрію |
11 |
,5 |
Залозисто-кістозна гіперплазія |
17 |
,7 |
|
Наявність синехій |
2 |
,1 |
|
Незмінена слизова |
66 |
,7 |
Представлені дані показали, що частота гіперпластичних процесів ендометрію у хворих з внутрішнім ендометріозом склала 29,2% випадків, що, зважаючи на молодий вік обстежених жінок, свідчило про наявність причинно-наслідкових звязків між внутрішнім ендометріозом і гіперпластичними процесами ендометрію. Саме це спонукало нас поставити одним з головних завдань дослідження вивчення впливу різних методів лікування ендометріозу не тільки на перебіг основного захворювання, але й більш ретельно підійти до питання вивчення впливу зазначеного лікування на стан ендометрію і змін в ньому в процесі терапії.
Всі включені в дослідження жінки були розподілені на чотири групи, залежно від методу лікування. Всі групи були однорідними за такими показниками як вік, соціальний стан (освіта, зайнятість, перебування в шлюбі і т.п.), характер становлення менструальної функції (час появи менархе, становлення менструальної функції, ступінь менструальної крововтрати, середня тривалість менструального циклу, середня тривалість менструації), характер генеративної функції (наявність вагітностей, кількість абортів, родів, безпліддя), перенесені гінекологічні і екстрагенітальні захворювання, а також характер лікуванням, яке проводилось раніше. Однорідними вони були також за характером скарг хворих при звертанні за медичною допомогою (безпліддя, диспаріурія, больовий синдром, порушення менструальної функції) і характером проявів больового синдрому. Тобто всі групи були цілком репрезентативними.
У всіх хворих і жінок контрольної групи, за даними ультразвукової діагностики проводилась оцінка наявності в матці кістозних включень, ділянок неоднорідної ехогенності, оцінювалась форма матки, її розміри і обєм, асиментричність потовщення однієї із її стінок, нерівність контуру базального шару ендометрію, а також вивчався характер кровотоку в маткових артеріях. Наявність кістозних включень у жінок контрольної групи виявлено не було, а у жінок основних груп вони мали місце в 1 групі –в 35,7%, в 2 –в 30,8%, в 3 –в 33,3% і в 4 –в 33,4% випадків. Наявність зон неоднорідної ехогенності в контрольній групі мало місце в 1 випадку, а в основних групах, відповідно, в 21,4%, 23,1%, 27,8% і в 25,0% випадків. Частота асиметричного потовщення однієї із стінок матки, а також нерівного контуру базального шару ендометрію була виявлена, відповідно, в 32,1%. 34,6%, 38,9%, 37,5% і в 35,7%, 34,6%, 33,3%, 33,3% випадків. Середній обєм матки у жінок контрольної групи складав 96,85,3 см, а в основних групах 142,66,2 см, 144,56,7 см, 152,77,2 см, 1466,8 см. Показник індексу резистентності в основних групах –,750,01, 0,780,01, 0,790,01, 0,770,01, відповідно, що достовірно перевищувало цей показник в контрольній групі(р,05).
Однорідність груп була підтверджена і оцінюючи тести функціонального стану яєчників (наявність овуляції по групах становила, відповідно, в 1 групі –,6%, в 2 –,9%, в 3 –,8% в 4 –% випадків, а в контрольній групі вона становила 100,0% випадків), а також при вивченні рівнів гормонів і концентрації СА-125 (таблиці 3).
Вміст гонадотропінів, гормонів яєчників і СА-125 в плазмі крові жінок обстежуваних груп
Гормон, онкомаркер |
Фаза циклу |
Група хворих |
|
контрольна |
1 |
|||||
|
1 |
2 |
|||||
|
ФСГ, МО/л |
І |
3,50,1 |
,40,1 |
,70,2 |
,80,2 |
,70,2 |
|
ІІ |
3,10,8 |
,30,5 |
,30,7 |
,80,6 |
,10,6 |
Продовж.табл.3
|
1 |
||||||
|
ЛГ, МО/л |
І |
3,80,4 |
,82,2 |
,31,9 |
,22,3 |
,52,1 |
|
ІІ |
5,80,8 |
,22,6 |
,52,7 |
,13,1 |
,22,2 |
|
|
Естрадіол, нмоль/л |
І |
0,300,01 |
0,620,01 |
,660,02 |
,640,01 |
,630,01 |
|
ІІ |
0,580,01 |
0,940,02 |
0,920,01 |
,980,02 |
,950,02 |
|
|
Прогестерон, нмоль/л |
І |
2,20,1 |
,20,1 |
,30,1 |
,60,2 |
,40,2 |
|
ІІ |
26,20,8 |
,40,6 |
,60,4 |
,10,6 |
,80,5 |
|
|
СА125, ОД/мл |
,5,8 |
,5,3 |
,3,8 |
,4,4 |
,6,2 |
Примітка: - позначені показники мають вірогідні відмінності в порівнянні з відповідним показником контрольної групи (р0,05)
Як видно з наведених даних, у хворих з внутрішнім ендометріозом при дослідженні рівнів ФСГ і ЛГ в фолікулінову фазу менструального циклу відзначено тенденцію до збільшення рівнів вказаних гормонів у жінок основних груп (р,05). В той же час, в лютеїновій фазі менструального циклу рівні ЛГ і ФСГ у жінок основних груп були ймовірно вищими в порівнянні з жінками контрольної групи (р0,05). При визначенні рівня естрадіолу відзначено підвищення його у жінок основних груп в порівнянні з жінками контрольної групи, при цьому це збільшення носило ймовірний характер як в фолікулінову так і в лютеїнову фази менструального циклу (р,05). Також констатовано збільшення співввідношення естрадіол/прогестерон в І фазі менструального циклу і незначне збільшення цього коефіцієнту в ІІ фазі менструального циклу, але ці зміни не носили вірогідного характеру. Визначення рівней гонадотропних гормонів і стероїдних гормонів яєчників, дозволило підтвердити дані отримані при оцінці функціонального стану яєчників за допомогою тестів функціональної діагностики, які свідчили про характерне для хворих з ендометріозом підвищення рівня естрогенних гормонів. Також був значно підвищений (майже в 4 рази) і рівень СА-125, що дозволяє рекомендувати його в якості маркера для підтвердження клінічного діагнозу.
Зважаючи на підвищений рівень естрогенних гормонів у жінок з внутрішнім ендометріозом, цілком природньо було очікувати відповідних змін в органах-мішенях естрогенів. З цією метою було проведено визначення стану ендометрію за допомогою ультразвукового дослідження з використанням трансвагінального доступу і оцінені результати отримані при допплерографії. Дослідження проводились в кінці лютеїнової фази менструального циклу. Результати цих досліджень дозволили встановити, що незмінена слизова виявлялась у жінок 1 групи в 67,8%, 2 –в 73,1%, 3 –в 66,6% і 4 –в 66,7% випадків. В інших випадках була встановлена наявність поліпів ендометрію, відповідно, по групах в 14,3%, 7,7%, 11,1% та 12,5% випадків, а залозисто-кістозної гіперплазії - в 14,3%, 19,2%, 16,7% та 20,8% випадків. Крім того, у 1 (3,6%) жінки 1 групи і у 1 (5,6%) жінки 3 групи було виявлено наявність синехій в порожнині матки.
Отримані при УЗД дані підтверджені результатами гістологічного дослідження ендометрію. Оцінка останніх дозволила встановити, що незмінена слизова діагностувалась в 65,6% випадків, що цілком співпадало з результатами наведеними вище, частота залозисто-кістозної гіперплазії ендометрію коливалась від 15,4% до 17,9% випадків, поліпів ендометрію - від 3,8% до 10,7% випадків, аденоматозної гіперплазії –від 4,2% до 7,7% випадків. Тобто, наявність внутрішнього ендометріозу була суттєвим чинником у виникненні гіперпластичних процесів ендометрію, що без сумніву є наслідком підвищеного рівня естрогенних гормонів при даній патології.
Проведені дослідження дозволили зясувати, що у хворих з внутрішнім ендометріозом частіше виникають такі ускладнення, як безпліддя, виражений больовий синдром, диспареурія, порушення менструальної функції.
В результаті проведеного лікування у хворих всіх груп було відзначено нормалізацію розмірів матки. В 1 групі вона мала місце в 39,3% випадків, в 2 –,5%, в 3 –,6% і в 4 –,3% випадків. Тобто, найбільш ефективним виявилось лікування аналогами гонадотропних рилізінг-гормонів (3 група) і запропонованим методом (4 група). Ці результати були цілком підтверджені при проведенні ультразвукового дослідження, за даними якого було констатовано, що обєм матки найбільш суттєво знизився у хворих 3 і 4 групи, відповідно, з 152,78,2 до 114,25,6 см та з 146,77,8 см до 106,75,4 см, в той час як в 1 і 2 групах це зменшення було менш істотнім (з 142,66,2 см до 124,25,4 см та з 144,57,7 см до 123,85,3 см, відповідно).
При оцінці кровотоку в маткових артеріях у хворих 4 групи було відзначено найбільше зниження індексу резистентності в порівнянні з результатами отриманими у хворих 1 - 3 груп. Так, якщо у жінок контрольної групи індекс резистентності становив 0,650,01, то після проведеного лікування він знизився в 1 групі з 0,750,01 до 0,720,01, в 2 групі з 0,780,01 до 0,710,01, в 3 групі з 0,790,01 до 0,690,01, а в 4 групі з 0,770,01 до 0,660,01 (р,05). Тобто в 4 групі після лікування він майже не відрізнявся від аналогічного показника жінок контрольної групи (0,650,01).
В результаті проведеного лікування, за результатами ультразвукового дослідження, частота виявлення кістозних включень знизилась по групах, відповідно, з 35,7%, 30,8%, 33,3%, і 33,3% випадків до 7,1%, 3,8%, 0% і 0% випадків через 6 місяців від його початку і до 7,1%, 3,8%, 5,6% і 0% випадків через 12 місяців. Наявність зон неоднорідної ехогенності знизилась по групах з 21,4%, 23,1%, 27,8%, 25,0%, відповідно, до 7,1%, 7,6%, 5,6%, 4,2% через 6 місяців після початку лікування і до 3,6%, 3,8%, 0%, 0% - через 12 місяців від його початку. Суттєвим у жінок 3 і 4 груп діагностовано зниження частоти виявлення кулястої форми матки. У них вона мала місце лише в 16,7% і 12,5% випадків через 12 місяців після початку лікування, в той час як у хворих 1 групи частота цієї ознаки становила 57,1%, а у хворих 2 групи –,2%. Частота виявлення нерівного контуру базального шару ендометрію в 1 групі знизилась з 35,7% до 28,6% (через 6 місяців після початку лікування) і до 25,0% (через 12 місяців після початку лікування), в 2 групі ці показники становили відповідно 34,6%, 23,1%, 19,2%, в 3 групі –,3%, 11,1%, 5,6% і в 4 групі –,3%, 4,2%, 0%. Таким чином, оцінка ультразвукових ознак свідчила про перевагу застосування рилізинг-гормонів (3 група) і запропонованого в 4 групі методу лікування порівняно з перед тими методами, які використовувались в 1 і 2 групах.
Відновлення овуляції виявилось найбільш ефективним у хворих 3 і 4 груп. Так, якщо у хворих 1 і 2 груп наявність овуляції внаслідок лікування відмічалась в 89,3% і в 88,5%, то в 3 і 4 групах вона, відповідно, становила 94,4% і 95,8% випадків. Аналогічні результати були отримані й при оцінці симптому зіниці: у хворих 1 і 2 груп нормальна естрогенна насиченість спостерігалась у 35,7% і 53,8%, а у хворих 3 і 4 груп вона, відповідно, становила 61,1% і 75,0% випадків
Таким чином, найбільш ефективними засобами, спрямованими на відновлення овуляторного характеру менструального циклу у хворих з внутрішнім ендометріозом виявилось призначення дифереліну або запропонованого нами методу. Менш ефективним було застосування гестагенів та антигонадотропінів (1 і 2 групи). Отримані результати цілком співпадають з даними літератури (Стрижаков А.Н., 1998; Кулаков В.И., 2002), які також свідчать про переваги призначення аналогів рилізінг-гормонів в порівнянні з призначенням гестагенів чи антигонадотропінів при лікуванні ановуляції у хворих з внутрішнім ендометріозом. В той же час, не менш ефективним виявилось застосування методу запропонованого для лікування хворих 4 групи.
Дані літератури (Адамян Л.В., 2001; Barbati A., 1994) свідчать про те, що одним з маркерів активноті внутрішнього ендометріозу є визначення в плазмі крові рівня СА-125. Проведені дослідження, з визначення рівня СА-125 у хворих 1-4 груп, дозволили встановити, що найбільш виражене зменшення його рівня відбувалось після лікування проведеного у хворих 3 і 4 групи (в 2,8, 3,3 рази, відповідно), що підкреслює його ефективність.
Вираженою була й нормалізація рівнів гонадотропних гормонів під впливом лікування, яке застосовувалось в 3 і 4 групах. При цьому відбувалась нормалізація співвідношень ЛГ/ФСГ. В 1 - 2 групах ці зміни носили менш виражений характер і ефективність нормалізації показників ЛГ, ФСГ та їх співвідношення було менш вираженими ніж у хворих 3 і 4 груп (таблиця 4).
Таблиця 4
Вміст гонадотропінів в плазмі крові жінок контрольної і основних груп до та після лікування (Мm)
|
Група хворих |
Гормон |
Фаза циклу |
До лікуван-ня |
Після відновлення менструальної функції |
Через 12 місяців після початку лікування |
|
1 |
ФСГ, МО/л |
Фолікулінова |
4,40,1 |
,90,1 |
,10,1 |
|
Лютеїнова |
6,30,5 |
,50,3 |
,60,7 |
||
|
ЛГ, МО/л |
Фолікулінова |
11,82,2 |
,40,5 |
,80,4 |
|
|
Лютеїнова |
15,22,6 |
,20,6 |
,20,5 |
||
|
2 |
ФСГ, МО/л |
Фолікулінова |
4,70,2 |
,80,2 |
,00,1 |
|
Лютеїнова |
6,30,7 |
,70,4 |
,50,6 |
||
|
ЛГ, МО/л |
Фолікулінова |
12,31,9 |
,40,5 |
,80,4 |
|
|
Лютеїнова |
15,52,7 |
,50,5 |
,40,5 |
||
|
3 |
ФСГ, МО/л |
Фолікулінова |
4,80,2 |
,40,1 |
,80,1 |
|
Лютеїнова |
5,80,6 |
,30,2 |
,70,6 |
||
|
ЛГ, МО/л |
Фолікулінова |
14,22,3 |
,10,4 |
,20,4 |
|
|
Лютеїнова |
16,13,1 |
,80,6 |
,90,5 |
||
|
4 |
ФСГ, МО/л |
Фолікулінова |
4,70,2 |
,70,1 |
,80,1 |
|
Лютеїнова |
6,10,6 |
,60,3 |
,60,6 |
||
|
ЛГ, МО/л |
Фолікулінова |
12,52,1 |
,00,4 |
,10,4 |
|
|
Лютеїнова |
15,22,2 |
,10,5 |
,10,5 |
||
|
конт-рольна |
ФСГ, МО/л |
Фолікулінова |
3,50,1 |
||
|
Лютеїнова |
3,10,8 |
||||
|
ЛГ, МО/л |
Фолікулінова |
3,80,4 |
|||
|
Лютеїнова |
5,80,8 |
Примітка: показники мають вірогідні відмінності в порівнянні з відповідним показником контрольної групи (р0,05)
Важливою метою при лікуванні ендометріозу є досягнення зменшення рівню естрадіолу, який значно підвищений у хворих з даною патологією (Л.Тумилович, 1996). При цьому найбільш важливим є зменшення рівня цього показника в фолікуліновій фазі менструального циклу так, як саме в цей проміжок часу вплив підвищеного рівня естрадіолу справляє найбільш негативну дію на вогнища ендометріозу.
Всі запропоновані методи лікування приводили до зменшення рівня естрадіолу як в фолікулінову так і в лютеїнову фазу циклу. Однак, найбільш ефективними виявились методи, які використовувались в 3 і 4 групах (таблиця 5). Саме у жінок цих груп зменшення рівня естрадіолу було найбільш вагомим і статистично не відрізнялось від показників у жінок контрольної групи (р0,05). Тобто, для зменшення рівня естрадіолу найбільш ефективними виявились методи лікування, які застосовувались у хворих 3 і 4 груп.
Таблиця 5
Вміст гормонів яєчників в плазмі крові жінок контрольної і основних груп до та після лікування (Мm)
|
Група хворих |
Гормон |
Фаза циклу |
До лікуван-ня |
Після відновлення менструальної функції |
Через 12 місяців після початку лікування |
|
1 |
Естрадіол, нмоль/л |
Фолікулінова |
0,620,01 |
,450,01 |
0,480,01 |
|
Лютеїнова |
0,940,02 |
,660,01 |
0,700,01 |
||
|
Прогестерон, нмоль/л |
Фолікулінова |
3,20,1 |
,30,1 |
,40,1 |
|
|
Лютеїнова |
29,40,6 |
,40,6 |
,60,8 |
||
|
2 |
Естрадіол, нмоль/л |
Фолікулінова |
0,660,02 |
,380,01 |
0,360,01 |
|
Лютеїнова |
0,920,01 |
,620,01 |
0,680,01 |
||
|
Прогестерон, нмоль/л |
Фолікулінова |
3,30,1 |
,40,1 |
,40,1 |
|
|
Лютеїнова |
26,60,4 |
,40,4 |
,80,7 |
||
|
3 |
Естрадіол, нмоль/л |
Фолікулінова |
0,640,01 |
,320,01 |
0,330,01 |
|
Лютеїнова |
0,980,02 |
,570,01 |
0,590,01 |
||
|
Прогестерон, нмоль/л |
Фолікулінова |
3,60,2 |
,30,1 |
,30,1 |
|
|
Лютеїнова |
29,10,6 |
,40,6 |
,30,7 |
||
|
4 |
Естрадіол, нмоль/л |
Фолікулінова |
0,630,01 |
,320,01 |
0,330,01 |
|
Лютеїнова |
0,950,02 |
,570,01 |
0,580,01 |
||
|
Прогестерон, нмоль/л |
Фолікулінова |
3,40,2 |
,20,1 |
,20,1 |
|
|
Лютеїнова |
28,80,5 |
,10,5 |
,20,7 |
||
|
конт-рольна |
Естрадіол, нмоль/л |
Фолікулінова |
0,300,01 |
||
|
Лютеїнова |
0,580,01 |
||||
|
Прогестерон, нмоль/л |
Фолікулінова |
2,20,1 |
|||
|
Лютеїнова |
26,20,8 |
Примітка: показники мають вірогідні відмінності в порівнянні з відповідним показником контрольної групи (р0,05)
Поряд з нормалізацією рівня естрогенів під впливом проведеного лікування відбувалась також нормалізація рівней прогестерону як в фолікулінову так і лютеїнову фази циклу (таблиця 5).
Проведена оцінка результатів впливу різних методів лікування на регуляторні механізми менструального циклу дозволила встановити, що найбільш ефективними засобами їх нормалізації є застосування аналогів рилізинг-гормонів і запропонованого нами методу лікування внутрішнього ендометріозу.
Всі використані в досліджені методи лікування приводили також до зниження частоти гіперпластичних процесів ендометрію, при цьому найбільш вираженими (через 6 і 12 місяців від початку лікування) вони були у хворих 3 і 4 груп, тобто найбільш суттєва нормалізація стану ендометрію спостерігалась у жінок, лікування внутрішнього ендометріозу яким проводилась аналогами гонадотропних рилізінг-гормонів - 3 група (частота незміненої слизової зросла з 66,6% до 88,8% випадків) і запропонованим нами методом - 4 група (частота незміненої слизової зросла з 66,7% до 91,6% випадків).
Одним з важливих факторів в оцінці ефективності порівнюваних методів лікування було визначення його впливу на клінічні прояви захворювання: наявність больового синдрому, диспаріурії та порушень менструального циклу. Було зясовано, що найбільш значуще зниження частоти больового синдрому відбулось у хворих 4 групи. Через 6 і 12 місяців після початку лікування вона становила 8,3% випадків, в той час як в інших групах цей показник коливався від 11,1% до 21,4% випадків. Аналогічні дані були отримані і при оцінці такого прояву захворювання як диспаріурія. Було встановлено, що в результаті лікування цей прояв захворювання в 1-3 групах спостерігався в 11,1% - 19,2% випадків, а в 4 групі, через 6 місяців після початку лікування, він становив лише 4,2%, а через 12 місяців –,3% випадків.
Частота порушень менструального циклу через 6 місяців після початку лікування в 3 і 4 групах знизилась, відповідно, до 5,6% і 4,2% випадків, в той час як в 1 і 2 групах ці показники дорівнювали 7,1% і 11,5% випадків. Через 12 місяців від початку лікування частота порушень менструального циклу по групах становила, відповідно, 14,3%, 15,4%, 11,1% і 8,3% випадків. Тобто, довготривалий ефект лікування був більш виражений у жінок 3 і 4 груп.
Крім ефективності лікування оцінювались також його побічні ефекти. Найбільш вираженими вони були в 1 - 3 групах. Так збільшення маси тіла в 1 групі спостерігалось в 21,4% випадків, в 2 групі у 84,6%. В цих же групах у значної кількості жінок спостерігалась нудота, а у жінок 2 групи в 11,5% випадках і блювота. У переважної більшості жінок 3 групи (88,9% випадків) спостерігались прояви характерні для клімактеричного синдрому (приливи, підвищена пітливість, роздратованість, депресія, головний біль, порушення сну, порушення памяті, зниження розумової і фізичної працездатності, сухість піхви, сексуальні проблеми), які досить важко переносились хворими. Слід відзначити, що у 2 (11,1%) жінок 3 групи спостерігались кровотечі прориву, що потребувало додаткової терапії. Найменша кількість побічних явищ спостерігалась у хворих 4 групи. Лише у 2 (8,3%) з них було відзначено збільшення маси тіла більш ніж на 5%, а інших ускладнень не спостерігалось. Тобто, найкраща переносимість лікування була відзначена у жінок 4 групи.
Таким чином, проведені дослідження дозволили довести високу ефективність запропонованого методу ультразвукової діагностики внутрішнього ендометріозу з використанням в якості контрасного середовища газу. На підставі проведеного порівняльного аналізу доведено високу ефективність розробленого і впровадженого методу лікування внутрішнього ендометріозу шляхом циклічного призначення синтетичних гестагенів в дозі, яка залежить від фази менструального циклу. Ця ж схема лікування виявилась найбільш ефективною й при лікуванні гіперпластичних процесів які виникли у жінок на фоні внутрішнього ендометріозу. Крім цього, слід відмітити, що запропонований метод ультразвукової діагностики внутрішнього ендометріозу менш трудомісткий та значно дешевший (ніж МРТ чи КТ), а запропонований метод лікування економічно дешевший і не викликає небажаних побічних ефектів.
Висновки
У дисертації наведено нове вирішення актуальної наукової задачі –підвищення ефективності діагностики і лікування внутрішнього ендометріозу шляхом ранньої ультразвукової діагностики та індивідуалізації лікування хворих з внутрішнім ендометріозом з врахуванням стану ендометрію.
Після встановлення діагнозу внутрішнього ендометріозу призначають лікування синтетичним гестагеном - оргаметрилом за схемою: з 5 по 11 день менструального циклу хвора отримує per os по 0,005 на добу, а з 12 по 25 день –по 0,01 на добу в циклічному режимі протягом 6 місяців в поєднанні з призначенням нестероїдного протизапального засобу –денеболу в дозі 0,025 починаючи з дня, що передував першому дню очікуваної менструації й продовжувався протягом 4-6 днів у тій же дозі, з наступним ультразвуковим дослідженням за вищенаведеною схемою.
У випадках, коли за даними УЗД має місце поєднання внутрішнього ендометріозу з гіперпластичними процесами ендометрію, після гістологічного підтвердження останнього, лікування слід проводити шляхом призначення дифереліну по 3,75 мг в/м кожні 28 днів, або призначення синтетичних прогестінів протягом 6 місяців в циклічному режимі з дозуванням в залежності від фази менструального циклу в поєднанні з призначенням нестероїдного протизапального засобу –денеболу в дозі 0,025 починаючи з дня, що передував першому дню очікуваної менструації й продовжувався протягом 4-6 днів у тій же дозі та обовязковим ультразвуковим і гістологічним контролем після проведеного лікування.
Список наукових робіт, опублікованих за темою дисертації
Анотація
Чубатий А.І. Удосконалення методів діагностики і лікування хворих з внутрішнім ендометріозом. –Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеню кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 –акушерство і гінекологія. –Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця, Київ, 2006.
Проведені комплексні інструментальні і клініко-лабораторні обстеження 120 жінок з внутрішнім ендометріозом. Доведена висока ефективність запропонованого методу ультразвукової діагностики внутрішнього ендометріозу в порівнянні з вже існуючими. Вивчено характер міжгормональних співвідношень гонадотропінів (ФСГ і ЛГ) та стероїдних гормонів яєчників у хворих з внутрішнім ендометріозом. Вивчена роль визначення СА-125, як маркеру ендометріозу. Проведена порівняльна оцінка УЗД та гістологічних результатів стосовно гіперпластичних процесів ендометрію. В основну групу було включена 96 жінок з внутрішнім ендометріозом, які були розприділені на чотири групи в залежності від того чи іншого методу лікування яке їм проводилось. Ефективність проведеної терапії оцінювалась відразу ж після лікування і через 6 місяців після його закінчення. За результатами дослідження встановлено високу інформативність запропонованого методу діагностики внутрішнього ендометріозу (98,5%) і гіперпластичних станів ендометрію, які його часто супроводжують. Встановлено високу терапевтичну ефективність застосування аналогів рилізінг-гормонів і запропонованого методу лікування з використанням синтетичних гестагенів не тільки для терапії внутрішнього ендометріозу, а й для лікування гіперпластичних процесів ендометрію. Все це дозволяє пропонувати метод ультразвукової діагностики з використанням газу в якості контрастного середовища і методи лікування шляхом призначення аналогів рилізінг-гормонів і гестагенів в дозі, яка залежить від фази циклу для широкого застосування в практичній діяльності відповідних лікувальних закладів.
Ключові слова: внутрішній ендометріоз, гестагени, антигонадотропіни, аналоги рилізінг-гормонів, гіперпластичний стан ендометрію
Аннотация
Чубатый А.И. Усовершенствование методов диагностики и лечения больных с внутренним эндометриозом. –Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 –акушерство и гинекология. –Национальный медицинский университет им.А.А.Богомольца, Киев, 2006.
Проведено комплексное инструментальное и клинико-лабораторное обследование 120 женщин с внутренним эндометриозом. Изучена эффективность предложенного метода ультразвуковой диагностики внутреннего эндометриоза и показаны его преимущества по сравнению с уже существующими методами. Установлены основные факторы риска возникновения внутреннего эндометриоза, которыми являются перенесенные внутриматочные манипуляции, операции на матке, высшее образование, раннее менархе, длительное становление менструальной функции, гиперполименорея. Изучены межгормональные взаимоотношения гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) и стероидных гормонов яичников, а также уровень СА-125, как маркера эндометриоза, у больных с данной патологией. Проведена оценка частоты выявления гиперпластических процессов эндометрия с помощью ультразвукового исследования и их соответствие результатам полученным при гистологическом исследовании. В основную группу были включены 96 женщин, диагноз внутреннего эндометриоза у которых был подтвержден с помощью предложенного метода. Все больные, в зависимости от метода лечения, которое им проводилось, были разделены на четыре, практически полностью однородные (по данным предварительного обследования), группы. В 1 группу вошли 28 женщин, лечение у которых проводилось путем назначения оргаметрила в дозе 0,005 в сутки в непрерывном режиме в течении 6 месяцев. Во 2 группе (n=26) лечение проводилось назначением даназола в дозе 0,2 в сутки в теении 6 месяцев в непрерывном режиме. Больные 3 группы (n=18), в качестве лечения, получали внутримышечные иньекции диферелина в дозе 0,00375 один раз каждые 28 дней в течении 6 месяцев, а пациенткам 4 группы (n=24) лечение проводилось путем циклического назначение оргаметрила с 5 по 25 день цикла, при этом с 5 по 11 день менструального цикла доза составляла 0,005 в сутки, а с 12 по 25 день –,01 в сутки. Контрольную группу составили 20 практически здоровых женщин соответственного репродуктивного возраста. Эффективность проведенной терапии оценивалась сразу после лечения и через 6 месяцев после его окончания. Перед началом лечения внутреннего эндометриоза обязательно оценивалось состояние эндометрия, и, при подозрении (по данным УЗИ) на наличие гиперпластических процессов эндометрия, проводилась аспирационная биопсия с последующим гистологическим исследованием полученного материала. Результаты проведенных исследований позволили установить высокую информативность предложенного и защищённого патентом ультразвукового метода диагностики внутреннего эндометриоза (98,5%) и гиперпластических процессов эндометрия, которые часто его сопровождают. Сравнительная оценка эффективности различных методов лечения внутреннего эндометриоза, позволила установить высокою терапевтическую эффективность применения аналогов рилизинг-гормонов (группа 3) и предложенного метода использования синтетических гестагенов (группа 4). Для лечения сопутствующих гиперпластических процессов эндометрия у больных с внутренним эндометриозом наиболее эффективным оказалось также применение диферелина или гестагенов с корелляцией дозы в зависимости от фазы цикла (3 и 4 группы). Показано, что частота проявлений гиперпластических процессов эндометрия при использовании для лечения аналогов рилизинг-гормонов и предложенного нами метода, уменшилась, соответственно, в 3 и 4 раза. По результатам работы показана высокая эффективность (98,5%) предложенного способа диагностики внутреннего эндометриоза с использованием в качестве контрастной среды газа, а также показаны преимущества предложенного метода лечения больных с внутренним эндометриозом с помощью гестагенов с корреляцией дозы в зависимости от фазы цикла.
Ключевые слова: внутренний эндометриоз, гестагены, антигонадотропины, аналоги рилизинг-гормонов, гиперпластические сосотояния эндометрия
Summary
Chubatyy A.I. Improvement of methods of diagnostics and treatment in patients with internal endometriosis. –Manuscript.
Dessertation for candidate degree of medical sciences by speciality 14.01.01 –obstetrics and gynecology. –National Medical University after O.O.Bogomolets, Kyiv, 2006
Complex instrumental and laboratory examinations of 120 women with internal endometriosis carried out. The effectiveness of proposed method of ultrasonic diagnostics was compared with existing methods. The level of marker CA-125 and correlation of gonadotripic hormones (FSH and LH) and steroids in patients with internal endometriosis were studied. Estimation of data on endometrial hyperplastic processes obtained as a result of ultrasonic and histological examinations was made. Main group included 96 women. The diagnosis of internal endometriosis was proved by proposed method.
Effectiveness of therapy was estimated exactly after course of treatment and in a 6 month. High informativeness (98,5%) of proposed method of diagnostics of internal endometriosis was shown. High effectiveness of releasing-hormone analogues treatment and proposed method of synthetic hestagens treatment both of internal endometriosis and endometrial hyperplastic processes was shown. All this data give medical establishments possibility to use in practice ultrasonic examination with contrast agents and releasing-hormone analogues and hestagens treatment in doses depending on phase of menstrual cycle.
Key words: internal endometriosis, hestagens, antigonadotropines, releasing-hormone analogues, hyperplastic endometrium
Список прийнятих скорочень
ФСГ –фолікулостимулюючий гормон
ЛГ –лютеїнізуючий гормон
УЗД –ультразвукове дослідження
РІА –радіоімунний аналіз
МРТ –магнітно-резонансна томографія
КТ - компютерна томографія