Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Ф КГМУ 4/3-04/02
от 14 июня 2007 г.
Кафедра патологической анатомии и судебной медицины
ЛЕКЦИЯ
Тема: «Опухоли. Определение и сущность опухолевого процесса. Современные теории канцерогенеза. Современные теории опухолево го роста. Понятие опухолевой прогрессии. Предопухолевые (предра ковые) состояния и изменения. Дисп лазия и рак».
Дисциплина «Патологическая анатомия 1»
Специальность 5B130100 - «Общая медицина»
Курс 2
Караганда 2012 г.
Заведующий кафедрой,
д.м.н., профессор: Тусупбекова М.М.
Тема: «Опухоли. Определение и сущность опухолевого процесса. Современные теории канцерогенеза. Современные теории опухолево го роста. Понятие опухолевой прогрессии. Предопухолевые (предра ковые) состояния и изменения. Дисп лазия и рак».
Клинический случай (ситуационная задача)
При микроскопическом исследовании биоптата из участка опухоли слизистой оболочки правого бронха установлен клеточный и тканевой атипизм, появление структур в виде "раковых жемчужин".
Различные этиологические факторы, способные вызвать раз витие опухолей, называются канцерогенными факто рами, или канцерогенами. Выделяют три основные группы канцерогенных агентов: химические, физические (радиа ционные) и вирусные. Полагают, что 80—90 % злокачественных опухолей являются результатом неблагоприятного воздействия окружающей среды. Таким образом, проблема рака может счи таться экологической проблемой. Процесс развития опухолей под влиянием канцерогенных факторов носит название канце рогенеза. Среди причин развития опухолей человека и жи вотных называются различные канцерогенные агенты, что легло в основу построения множества теорий канцерогенеза. Основны ми являются теория химических канцерогенов, физических кан церогенов, вирусно-генетическая и полиэтиологическач теории. Исторический интерес представляет дизонтогенетическая теория Ю.Конгейма, или теория "эмбриональных зачатков".
Теория химических канцерогенов. Химический канцерогенез у человека был впервые описан наблюдавшим развитие по липоза слизистой оболочки носа у людей, вдыхавших чрезмер ные количества лекарств, описавшим рак мошонки трубочистов. С тех пор описано более 1000 химических канцерогенных веществ, из которых только 20, как было доказа но, инициируют опухоли человека. Хотя основные исследования в области химического канцерогенеза проводятся на лаборатор ных животных и в клеточных культурах, тем не менее есть на блюдения опухолей человека, развитие которых обусловлено воздействием химических канцерогенов. Яркими примерами мо гут служить профессиональные опухоли — рак мочевого пузыря у работающих с анилиновыми красителями, рак легкого у людей, контактирующих с асбестом, рак печени работников поливинил-хлоридного производства и др.
Канцерогенные агенты подразделяются на две большие груп пы: генотоксические и эпигенетические в зависимости от их спо собности взаимодействовать с ДНК.
К генотоксическим канцерогенам относятся полицикличе ские ароматические углеводороды, ароматические амины, нит-розосоединения и др.
Часть генотоксических канцерогенов может напрямую взаи модействовать с ДНК, поэтому они называются прямыми. Дру гие же должны претерпеть химические превращения в клетках, в результате которых они становятся активными, приобретают электрофильность, могут концентрироваться в ядрах клеток и взаимодействовать с ДНК. Эти генотоксические канцерогены на зываются непрямыми. Активация непрямых генотоксических канцерогенов происходит с участием ряда ферментных систем клетки, таких как монооксигеназная ферментная система, основ ным действующим компонентом которой являются цитохром Р-450-гемопротеид, эпоксидгидратазы, а также трансферазы, ката лизирующие реакции конъюгации канцерогенных веществ. Ак тивированные метаболиты реагируют с различными участками ДНК, вызывая алкилирование ее оснований — аденина, гуанина, цитидина и тимидина. Образование 06-алкилгуанина может при водить к точечным мутациям в геноме клетки. Названные фер ментные системы обнаружены в клетках печени, бронхиального, желудочного, кишечного и почечного эпителия и других клетках.
Эпигенетические канцерогены представлены хлорорганиче-скими соединениями, иммунодепрессантами и др. Они не дают положительных результатов в тестах на мутагенность, однако их введение вызывает развитие опухолей.
Происхождение химических канцерогенов может быть экзо- и эндогенным. Известными эндогенными канцеро генами считаются холестерин, желчные кислоты, аминокислота, триптофан, некоторые стероидные гормоны, пероксиды липи-дов. Накоплению эндогенных канцерогенов в организме могут способствовать некоторые заболевания, а также хронические ги-поксические состояния.
Химический канцерогенез имеет многоступенча тый характер и протекает внесколько стадий: инициации, промоции и прогрессии опухоли. Каждая из стадий требует спе циальных этиологических факторов и отличается морфологиче скими проявлениями. В стадию инициации происходит взаимо действие генотоксического канцерогена с геномом клетки, что вызывает его перестройку. Однако для злокачественной транс формации этого бывает недостаточно. Последняя обеспечивает-
ся действием еще одного повреждающего агента, вызывающего дополнительные перестройки в геноме. Клетка малигнизируется, начинает бесконтрольно делиться. Вещество, определяющее на чало стадии промоции, называется промотором. В качест ве промоторов нередко применяются эпигенетические канцеро гены, а также вещества, не являющиеся сами по себе канцероге нами. Эффект химических канцерогенов зависит от длительно сти введения и дозы, хотя нет той пороговой минимальной дозы, при которой канцерогенный агент может считаться безопасным. Кроме того, эффект от действия различных химических канцеро генов может суммироваться.
Об опухолевой прогрессии говорят при наличии безудержного роста опухоли.
Обобщая данные по химическому канцерогенезу, следует под черкнуть, что для реализации своего действия химические канце рогены должны воздействовать на ядерную ДНК и вызвать ее повреждения.
Теория физических канцерогенов. К физическим канцероге нам относятся три группы факторов: солнечная, кос мическая и ультрафиолетовая радиация; ионизирующая радиа ция и радиоактивные вещества.
1. Космическая, солнечная (в том числе ультрафиолетовая) радиация, пожалуй, является самым распространенным канцеро генным фактором, с которым приходится контактировать чело веку. Имеются убедительные экспериментальные доказательст ва и клинические наблюдения канцерогенного эффекта солнеч ной радиации. Известны факты о предрасположенности к разви тию меланом жителей околоэкваториальных регионов, особенно обладающих белой кожей с низким уровнем синтеза меланина, который является экраном, защищающим клетки кожи от мута генного воздействия ультрафиолетовых лучей. Мутагенное дей ствие этих лучей подтверждается также наблюдениями за боль ными пигментной ксеродермой, имеющими генетический дефект ферментов, которые осуществляют репарацию ДНК. В резуль тате удаления мутированных участков ДНК не происходит, что приводит к появлению малигнизированных клеток и частому развитую у этих больных рака кожи.
Особого внимания заслуживает вопрос о развитии опухолей под действием как ионизирующей, так и неионизирующей радиа ции. Актуальность этой проблемы стала особенно высока во вто рой половине XX века в связи с атомной бомбардировкой Хиро симы и Нагасаки, ядерными испытаниями и авариями на атомных электростанциях (АЭС).
Эпидемиологические данные, подтверждающие канцероген ное воздействие ионизирующей радиации, касаются использова ния рентгеновских лучей в медицине, работы с радиоактивными
источниками в промышленности и наблюдения за лицами, пережившими атомную бомбардировку и аварии на АЭС.
Использование рентгеновских лучей в медицине имело не только положительные последствия. В самом начале применения рентгеновских лучей врачи не использовали защитные средства, а пациентам назначали необоснованно высокие дозы облучения. Тогда-то и была зарегистрирована высокая частота развития злокачественных опухолей рук у рентгенологов, а затем лейко зов у пациентов, получавших облучение позвоночника и костей таза по поводу анкилозирующего спондилита. В последние годы описано учащение развития злокачественных опухолей у детей, матери которых проходили рентгеновское исследование таза во время беременности. Хотя эти результаты и вызывают споры, однако хорошо известно, что ткани плода обладают особо высо кой чувствительностью к рентгеновскому облучению.
Профессиональный рак легкого, вызванный вдыханием ра диоактивного газа радона, был впервые описан у шахтеров ура новых рудников. Саркома костей у рабочих, разрисовывающих цифербласты часов люминесцирующими красителями, также связана с накоплением в костях радиоактивных частиц. Имеются противоречивые данные о более высокой частоте развития лей козов у людей, живущих вблизи предприятий, обрабатывающих отходы ядерного топлива.
Радиационные катастрофы, такие как атомная бомбардиров ка японских городов во время второй мировой войны, ядерные испытания на полигонах в области Семипалатинска и Маршалло-вых островов, а также авария 1986 г. на Чернобыльской АЭС, привели к резкому росту числа онкологических заболеваний сре ди пострадавшего населения. В несколько раз увеличилась часто та развития лейкозов и солидных опухолей, в первую очередь щитовидной железы, особенно среди детей. Поражение щитовид ной железы связывается с избирательным накоплением в ее тка ни радиоактивного йода, образующегося в ходе ядерных цепных реакций.
Становится ясным, что канцерогенное действие радиации мо жет суммироваться с действием других канцерогенных агентов — химическими и вирусными. Кроме того, как было показано в экс периментах, радиация может активировать вирусы (например, вирус миелоидной лейкемии мышей).
■ Следует подчеркнуть, что как и химические канцерогены, фи зические канцерогенные агенты реализуют канцерогенное дей ствие через повреждение ДНК генома клеток.
Вирусно-генетическая теория. Основоположником теории по праву считается ЛА.Зильбер (1968). Согласно данной теории, ряд опухолей может развиться под действием особых вирусов, которые называются онкогенными вирусами. Первые эксперименты по доказательству роли вирусов в развитии опухо лей ставились с использованием бесклеточных фильтратов из ткани неоплазмы, которые вызывали развитие опухолей у жи вотных-реципиентов. Таким способом У.ЕНеппап и О.Вап§ (1908) впервые удалось вызвать лейкоз у кур. Первый онкогенный ви рус был описан в 1911 г. экспериментатором-патологом Рокфел леровского института Руегоп Коиз как фильтрующийся агент, способный вызывать развитие саркомы у кур. За данное откры тие Р.Кош через 55 лет в 1968 г. был удостоен Нобелевской пре мии. В 30-е годы О.Внтег открыл вирус рака молочной железы мышей, а К.Е.Зпоре — вирус папилломы кролика. После этих ос новополагающих исследований количество работ по идентифи кации онкогенных вирусов стало лавинообразно возрастать. До недавнего времени вирусный канцерогенез считался присущим только животным. В последние десятилетия получены данные о значении вирусов и в развитии некоторых опухолей человека: африканской лимфомы Беркитта, или лимфомы Беркитта (ДНК-содержащий вирус Эпштейна — Барра), назофарингеаль-ная карцинома (вирус ДНК-содержащий Эпштейна — Барра), па пилломы и рака кожи половых органов (ДНК-содержащий па пиллома-вирус), некоторые виды Т-клеточных лейкозов и лим-фом (РНК-содержащий вирус НЬТУ I) и др. Онкогенные вирусы относятся к семействам ДНК- и РНК-содержащих вирусов.
ДНК-содержащие онковирусы содержат две группы генов: первая группа — гены, необходимые для репликации вируса, вто рая группа — гены структурных белков вируса. ДНК-содержа щие онковирусы встраиваются либо полностью, либо частично в геном клетки-хозяина и в подавляющем большинстве случаев вызывают гибель этой клетки. Основной механизм смерти инфи цированной клетки обусловлен разрушением ее мембраны в мо мент выхода вирусных частиц. Высказывается предположение, что при попадании ДНК-содержащего онковируса в чувствитель ные клетки только в одном из миллиона случаев возникает зло качественная трансформация клетки. К ДНК-содержащим онко вирусам относятся аденовирус, вирусы группы герпеса, паповави-русы, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В. Вирусы данной группы значительно чаще вызывают различные инфекционные болезни, чем опухолевый рост.
РНК-содержащие онковирусы относятся к ретровирусам и за исключением вирусов иммунодефицита человека и гепатита С, не приводят к развитию инфекционных заболеваний. Многие из ретровирусов существуют в организме хозяина годами, не вызы вая при этом в нем никаких патологических явлений. Все РНК-содержащие онковирусы подразделяют на быстро- и медленно-трансформирующиеся. Геном РНК-содержащих вирусов имеет обязательно три группы генов: §а§ — кодирующие белки вируса, ро1 — кодирующие обратную транскриптазу, необходимую для синтеза на РНК вирусной ДНК, которая полностью или частич но встраивается в геном клетки-хозяина, епу — кодирующие бел ки вирусного капсида. Инфицированная вирусом клетка не поги бает, так как РНК-содержащие вирусы покидают ее в основном путем отпочковывания без разрушения клеточной мембраны, и это делает РНК-содержащие вирусы весьма эффективными в от ношении трансформации клеток. В настоящее время известно множество онкогенных ретровирусов, вызывающих развитие сарком, лейкозов и солидных опухолей у животных и людей.
В 1976 г. в ретровирусе саркомы Рауса был обнаружен первый ген, ответственный за злокачественную трансформацию клетки. Это был 8гс-онкоген. Экспериментально было установлено, что вирусы саркомы Рауса, лишенные згс-онкогена, не способны вы зывать развитие опухоли. В настоящее время уже известно более 100 генов вирусов, ответственных за развитие опухолей, которые называются вирусными онкогенами. Транс-фекция вирусных онкогенов в клетки приводит к их злокачест венной трансформации.
Полиэтиологическая теория канцерогенеза. Эта теория объе диняет все другие, поскольку опухоли — это множество разных болезней, в развитии каждой из которой могут участвовать раз ные этиологические факторы. Кроме того, эффект всех извест ных канцерогенов может суммироваться и усиливаться.
Достижения экспериментальной и клинической онкологии XX века позволили установить, что развитие опухолей является результатом возникновения мутаций в соматических клетках, происходящих при повреждении молекул ДНК. Это заключение подтверждается тремя группами фактов: 1) наличием корреля ций определенных хромосомных мутаций с некоторыми типами опухолей; 2) развитием опухолевого фенотипа в клетках при трансфекции в них онкогенных вирусов; 3) обнаружением му тагенных свойств у большинства известных канцерогенных агентов.
КЛЕТОЧНЫЕ ОНКОГЕНЫ, АНТИОНКОГЕНЫ
И СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ
Рассматривая различные теории этиологии опухолей, поража ешься тому факту, что разнообразные канцерогенные агенты, отличающиеся по механизмам своего действия, приводят к одно му и тому же результату — развитию опухолей, основными свой ствами которых является нерегулируемый рост с нарушенной дифференцировкой клеток. Объяснение этому феномену было
дано лишь в последние десятилетия благодаря открытию кле точных онкогенов и антионкогенов. Современ ное представление о канцерогенезе связывается с возможностью различных канцерогенных агентов вызывать такие повреждения генома клеток, которые сопровождаются активацией клеточных онкогенов и/или инактивацией антионкогенов (схема 33). Связь канцерогенеза с данными генами клеток не случайна, так как именно эти гены могут запускать деление клеток, участвуют в контроле их пролиферации и дифференцировки.
По функциональной активности и структурному сходству с элементами сигнальной митогенетической цепочки все онко белки могут быть подразделены на следующие группы: а онкобелки — гомологи факторов роста (с-818, т1-г, к-г$>г и др.); а онкобелки — голомоги рецепторов к факторам роста (с-егЬВ, с-егЬА и др.); онкобелки, связанные с работой рецепторов, — аналоги С-белка (с-гак) и протеинкиназные белки (с-8гс, с-гр8, с-&8, с-аЫ,
с-те1), онкобелки, передающие ростовые сигналы на ДНК
Для того чтобы стимулировать пролиферацию клеток, прото онкогены должны превратиться в клеточные онкогены. Извест ны четыре основных механизма активации протоонкогенов: а инсерционная активация — активация под действием встроен ных в геном генов (вирусных);
а активация при транслокации участка хромосомы с встроен ным в него протоонкогеном;
а активация путем амплификации (умножении копий) протоон когена;
▲ активация при точечных мутациях протоонкогенов (см. схе му 33).
Инсерционная активация происходит при участии РНК- и ре-:е ДНК-содержащих вирусов, которые могут встраиваться в ге-ом клетки и своими генами модулировать активность близлежа-х клеточных генов, среди которых могут оказаться протоон когены. Ретровирусы могут быть носителями вирусного онкоге на, или энхансера, выполняющего роль активатора онкогенов.
Транслокация участков хромосом в клетках может приводить к контакту протоонкогенов с сильными энхансерами, как это «исходит при лимфоме Беркитта и хроническом миелолейкозе еловека. При лимфоме Беркитта наблюдается реципрокная транслока-ция участков хромосом 8 и 14. В результате участок хромосомы ц24, содержащий с-пнс, транслоцируется на участок хромосом 4 ^32, в зону действия гена тяжелых цепей иммуноглобулинов.
Антионкогены, или гены — супрессоры рака. В геноме кле ток обнаруживаются гены, которые, напротив, тормозят проли ферацию клеток и оказывают антионкогенное действие. Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Наибо лее изученными антионкогенами являются р53 и КЬ (гешюЫаз-югла §епе). Потеря КЬ обнаруживается в редко встречаемой дет ской опухоли ретинобластоме (частота ретинобластомы 1 на 20 000 детей). 60 % ретинобластом развиваются спорадически, а 40 % описываются как наследственные опухоли с аутосомно-до-минантным типом наследования. В случаях наследственного де фекта КЬ нормальный ген отсутствует только на одной аллеле. Вторая аллель остается сохранной, поэтому опухоль может раз виться только при одновременном повреждении второго сохран ного гена КЬ. В случае спонтанно развившейся ретинобластомы потеря КЬ затрагивает сразу оба аллеля.
Молекулой 1995 года назван ген-супрессор р53. Существуют две формы антионкогена р53: "дикая" (неизмененная) и мутиро ванная. В опухолевых клетках при многих типах рака обнаружи вается накопление мутированной или "дикой" формы р53 в избы точном количестве, что оказывает отрицательное действие на регуляцию клеточного цикла, в связи с чем клетка приобретает способность к усиленной пролиферации.
ПАТОГЕНЕЗ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
Патогенез злокачественных опухолей в общих чертах может быть представлен как стадийный процесс, состоящий из следую щих этапов:
1. Изменения в геноме соматической клетки под действием различных канцерогенных агентов и в ряде случаев при наличии определенных наследственных изменений генома.
2. Активация клеточных онкогенов и супрессия антионкоге нов.
3. Экспрессия клеточных онкогенов, нарушения продукции регуляторных генов.
4. Злокачественная трансформация клеток с приобретением способности к автономному росту.
Предопухолевая дисплазия. Развитию большин ства злокачественных опухолей предшествуют предопухолевые процессы, что наиболее детально изучено в группе эпителиаль ных опухолей и опухолей системы крови и лимфоидной ткани. В первом случае речь идет о предраке, во втором — о предлейкозе и предлимфоме. К предопухолевым процессам в настоящее вре мя относят диспластические процессы, которые характеризуют ся развитием изменений как в паренхиматозных, так и стромаль-ных элементах. Основными морфологическими критериями дис-пластических процессов считают появление признаков клеточно го атипизма в паренхиме органа при сохранной структуре ткани. В строме очагов дисплазии регистрируются изменения состава экстрацеллюлярного матрикса, появление клеточного инфильт рата, фибробластическая реакция и др. При дисплазии эпителия обнаруживаются полиморфные эпителиальные клетки с гипер-хромными ядрами и фигурами митозов не только в базальных от делах, утолщается базальная мембрана, накапливаются коллаге ны определенных типов и появляются лимфоидные инфильтра ты. В случае предлейкоза увеличивается процент бластных кле ток до 9. Помимо стереотипных проявлений дисплазии как предопухолевого процесса, в разных органах и тканях имеются и свои специфические черты, о чем будет сказано в соответствующих лекциях в частном курсе патологической анатомии.
В большинстве органов диспластический процесс развивается при наличии пролиферации клеточных элементов на фоне пред шествующей гиперплазии в связи с хроническим воспалением и дисрегенерацией. Однако в ряде случаев дисплазия сочетается с атрофией ткани, как это бывает при атрофическом гастрите с перестройкой эпителия, а также при циррозе печени. Сочетание дисплазии и атрофии не случайно, так как и тот, и другой процес сы имеют общие генетические механизмы, в которых участвует ряд клеточных онкогенов, ген-супрессор р53 и др. В одних ситуа циях активация данных генов приводит к апоптозу и атрофии без или в сочетании с дисплазией, в других — к пролиферации также без или в сочетании с дисплазией.
На стадии дисплазии методами иммуногистохимии и молеку лярной биологии регистрируются перестройки в работе онкопро-теинов, факторов роста, интегриновых рецепторов и адгезивных молекул. Причем генетические перестройки могут значительно опережать морфологические изменения и служить ранними при знаками предопухолевых изменений.
Иллюстративный материал (см. приложение: слайды с макро-и микроскопией опухолей)
Литература
Основная:
А. И. Струков, В. В. Серов Патологическая анатомия : учебник для студ. мед. вузов / А. И. Струков, В. В. Серов. - 5-е изд., стер. - М.: Литтерра, 2010. - 848 с: ил.
Дополнительная:
Контрольные вопросы
Назовите этиологические факторы, имеющие значение в развитии опухолей
Назовите основные положения теории физических канцерогенов
Сущность вирусно-генетической теории
Сущность полиэтиолоигческой теории
Что такое предопухолевые изменения?
Определение клеточных онкогенов и антионкогенов
В чем заключаются современные представления оканцерогенезе?
Основные этапы морфогенеза злокачественных опухолей
Понятие дисплазии
Схема 33. Механизмы активации протоонкогенов
ПРОТООНКОГЕН
\
Точечная Амплификация Усиление экспрессии
мутация
(встраивание энхансера при транслокации хромосом)
I
Превращение протоонкогена в клеточный онкоген
I
Усиленный, несбалансированный синтез онкопротеина
\
Усиление пролиферации, нарушение дифференцировки клеток
I
Злокачественная трансформация,
инвазивный рост,
метастатический фенотип