Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ імені ТАРАСА ШЕВЧЕНКА
Костирко Олена Олегівна
УДК 547.833.3ў856ў869ў873
ІЗОХІНОЛІНОВМІСНІ СПІРАНИ НА ОСНОВІ ЦИКЛОАЛКІЛОВАНИХ
О-БРОМОМЕТИЛФЕНІЛАЦЕТОНІТРИЛІВ
02.00.03-органічна хімія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата хімічних наук
Київ-2002
Дисертацiєю є рукопис.
Робота виконана на кафедрi органiчноп хiмiп хiмiчного факультету Кипвського нацiонального унiверситету iменi Тараса Шевченка
Науковий керiвник: доктор хiмiчних наук, професор Ковтуненко Володимир Олексiйович Кипвський нацiональний унiверситет iменi Тараса Шевченка, професор кафедри органiчноп хiмiп
Офiцiйнi опоненти: доктор хiмiчних наук, професор Пономарьова Енгельсина Олександрівна Національний технічний університет України “Київський політехнічний інститут”, професор кафедри органічної хімії та технології органічних сполук кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник Дзвінчук Ігор Борисович Інститут органічної хімії НАН України, старший науковий співробітник
Провiдна установа: Національний університет “Львівська політехніка”, м. Львів
Захист вiдбудеться “17” грудня 2002 р. о 14 годинi на засiданнi спецiалiзованоп вченоп ради Д 26.001.25 Кипвського нацiонального унiверситету iменi Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Кипв, вул. Володимирська, 64.
З дисертацiєю можна ознайомитись у науковій бiблiотецi Кипвського нацiонального унiверситету iменi Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 58.
Автореферат розiсланий “” листопада 2002 р.
Вчений секретар
спецiалiзованоп вченоп ради, к.х.н., доц. Комаров І.В.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Гетероциклічні спірани привертають дедалі зростаючу увагу хіміків та фармакологів завдяки наявності серед їх похідних великої кількості біологічно активних сполук як природного, так і синтетичного походження. Зокрема, ізохіноліновмісні спірани виявляють майже повний спектр активної дії на ЦНС за сучасною систематикою ЦНС-активних сполук. Серед них виявлено сполуки, активні проти HIV інфекцій, що дозволяє використовувати пх для лiкування деяких форм СНІДу. У пошуці нових біологічно активних сполук серед ізохіноліновмісних спіранів перебувають такі лідери світової фарміндустрії, як Merck, Hoechst-Roussel Pharm. Inc., American Home Products та інші. Тож створення нових підходів до синтезу похідних ізохіноліновмісних спіранових систем є без сумніву актуальним завданням. Очевидної цінності в цьому контексті набувають так звані синтонні підходи, які відкривають шляхи до широких рядів нових ізохіноліновмісних спіранів, роблячи їх тим самим доступними для фармакологічних досліджень.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася у рамках наукових тем кафедри органiчноп хiмiп Кипвського нацiонального унiверситету iменi Тараса Шевченка № 01БФ037-03 “Синтез та дослiдження бiологiчно активних гетероциклiчних сполук”№ д/реєстрацiп 0101 U 002175, № 97076 “Синтез бiологiчно активних сполук”№ д/реєстрацiп 0197 U 003079. Частина дослiджень виконана при пiдтримці Державного фонду фундаментальних дослiджень, договiр № Ф4/1693-97 “Пошук нових похiдних фенiлоцтовоп кислоти”, № д/реєстрацiп 0197 U 014606.
Мета і задачі дослiдження. Метою нашого дослідження було створення нового підходу до синтезу похідних спiроізохінолінового ряду та спіроциклiчних систем, що містять ядра конденсованих ізохінолінів. Досягнення цієї мети передбачало вирішення таких задач:
—розробити метод синтезу циклоалкілованих о-бромометилфенілацето-нітрилів, а саме —-[2-(бромометил)феніл]циклопентанкарбонітрилу та 4-[2-(бромометил)феніл]тетрагідро-2H-піран-4-карбонітрилу;
—дослідити їх взаємодію з первинними, в тому числі поліфункціональними амінами, а також з гідразином та його похідними.
Ізохіноліновмісні спірани (об'єкт дослідження), зокрема, одержані методами органічного синтезу. Спіро[ізохінолін-4(1Н),1ў-циклопентан]-3(2Н)-іміни та 2',3',5',6'-тетрагiдроспіро[ізохінолін-4(1Н),4ў-4Н-піран]-3(2Н)-іміни та конденсовані спіранові системи, що містять зазначені ядра, (предмет дослідження) вивчені за допомогою сучасних методів дослідження органічних сполук, а саме —ІЧ-, ЯМР-1Н, 13С, мас - спектроскопії, рентгеноструктурного аналізу, хромато-мас-досліджень тощо.
Наукова новизна одержаних результатiв. Запропоновано зручний препаративний метод синтезу ранiше невiдомих 1-[2-(бромометил)феніл]-1-циклопентанкарбонітрилу та 4-[2-(бромометил)феніл]тетрагідропіран-4-карбо-нітрилу, який полягає у циклоалкілуванні о-метилфенілацетонітрилу 1,4-дибромо-бутаном та 2,2ў-дихлордиетиловим етером з подальшим бромуванням проміжних продуктів.
Досліджено взаємодію циклоалкілованих бромонітрилів з первинними амінами, яка може відбуватися як звичайне алкілування вихідного аміну, або супроводжуватися подальшою циклізацією проміжного продукту алкілування з утворенням гідробромідів спіро[ізохінолін-4(1Н),1ў-циклопентан]-3(2Н)-імінів та 2',3',5',6'-тетрагiдроспіро[ізохінолін-4(1Н),4ў-4Н-піран]-3(2Н)-імінів.
Показано, що використання як вихiдних амiнiв похiдних вiцинальних енамiнокислот бензенового та гетероциклічного рядів приводить до похiдних нових спiрогетероциклiчних систем з ядрами iзохiно[2,3-а]хiназолiну, тiєно[3',2':5,6]пiримiдо[1,2-b]iзохiнолiну та бензо[4',5']фуро[2',3':5,6]пiримiдо[1,2-b]iзохiнолiну.
Запропоновано зручнi препаративнi методи синтезу спіро[5H-5l6-ізохіно-[3,2-c][1,2,4]бензотіадіазин-7(12Н),1-циклопентан]-5,5-діону та 2,3,5,6-тетрагідро-спіро[5H-5l6-ізохіно[3,2-c][1,2,4]бензотіадіазин-7(12Н),4-4Н-піран]-5,5-діону, що базуються на взаємодії 1-[2-(бромометил)фенiл]-1-циклопентанкарбонітрилу та 4-[2-(бромометил)феніл)]тетрагідропіран-4-карбонітрилу, вiдповiдно, з о-аміно-бензенсульфонамідом. Знайдено умови одержання проміжних спiроциклiчних 2-(2-сульфамоїлфеніл)ізохінолін-3(2Н)-імінiв та пх подальшоп циклiзацiп на цільовi спiрани.
Вивчено конденсацiю о-бромометилфенiлацетонiтрилу з арилкарбо-гiдразидами, яка приводить, залежно вiд умов проведення реакцiп, до гiдробромiдiв 2-арилкарбоксамiдо-1,4-дигiдроiзохiнолiн-3(2Н)-iмiнiв або 2-арил-5,10-дигiдро[1,2,4]триазоло[1,5-b]iзохiнолiнiв. Конденсацiєю 4-[2-(бромометил)-фенiл]тетрагiдропiран-4-карбонiтрилу та 1-[2-(бромометил)фенiл]-1-циклопентан-карбонiтрилу з арилкарбогiдразидами синтезовано вiдповiдно 2-арил-2,3,5,6-тетрагiдроспiро[4Н-пiран-4,10'(5'H)-[1,2,4]триазоло[1,5-b]iзохiнолiн]и та 2-арил-спiро[[1,2,4]триазоло[1,5-b]iзохiнолiн-10(5Н),1'-циклопентан]и, якi є похiдними нових спiранових гетероциклiчних систем. Показано, що альтернативним методом пх одержання може бути взаємодiя з ацилюючими агентами гiдробромiдiв 3-iмiно-2,2',3,3',5',6'-гексагiдроспiро[iзохiнолiн-4(1Н),4'-4Н-пiран]-2-амiну та 3-iмiно-2,3-дигiдроспiро[iзохiнолiн-4(1Н),1'-циклопентан]-2-амiну, синтезованих з вiдповiдних бромонiтрилiв та гiдразину. Встановлено, що при взаємодіп о-бромометилфенiлацетонiтрилу з гiдразин-гiдратом утворюється 5,8,13,16-тетрагідроізохінолін[3ў,2ў:3,4][1,2,4,5]тетраазино[1,6-b]ізохінолін.
Одержано похідні 14 нових гетероциклічних систем.
Практичне значення одержаних результатiв. Розроблені препаративні методи синтезу ізохінолінвмісних спіранів відкривають можливість для їх грунтовного фармакологічного дослідження. Синтезовані спіро[ізохінолін-4(1Н),1ў-циклопентан]-3(2Н)-іміни та 2',3',5',6'-тетрагiдроспіро[ізохінолін-4(1Н),4ў-4Н-піран]-3(2Н)-іміни є спіроциклічними структурними аналогами відомих 2-арил-1,4-дигідроізохінолін-3(2Н)-імінів, щодо яких раніше було виявлено протимікробну активність та встановлено певні закономірності “структура—активність”. Результати проведених досліджень можуть бути використані у пошуці біологічно активних сполук шляхом цілеспрямованого введення оптимальних замісників до N(2) ізохінолінового циклу. Запропонований синтонний підхід до синтезу ізохіноліновмісних спіранів може бути поширений на інші поліфункціональні аміни з метою одержання похідних нових спіранових систем.
Особистий внесок здобувача полягає у детальній розробці поставлених завдань дослідження на основі літературних даних, плануванні та проведенні експериментів з подальшим узагальненням одержаних результатів, формулюванні наукових висновків. У визначенні завдань дослідження, плануванні експериментів та узагальненні одержаних результатів брав участь к.х.н. В.М. Кисіль. Постановка деяких експериментів здійснена за участю інж. М.О. Платонова. Автор висловлює щиру подяку д.х.н. О.В. Шишкіну та к.х.н. С.В. Шишкіній (НВО “Інститут монокристалів”НАН України, м. Харків) за проведення рентгеноструктурних досліджень, також авторам компўютерного словника “Перший чотиримовний хімічний словник”, М.Ю. Корнiлову, О.І. Бiлодiду та iн., який допомiг менi при написаннi дисертацiп.
Апробація результатiв дисертацiп. Матеріали дисертації доповідались на ХVІІІ та ХІХ Українських конференціях з органічної хімії (Дніпропетровськ, 1998 р. та Львів, 2001 р.), Міжнародній конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів”(Харків, 2000 р.), I Всеросійській конференції з хімії гетероциклів пам'яті О.М. Коста (Суздаль, 2000р.), I Всеукраїнській конференції студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії”(Київ, 2000 р.) та Міжнародній науково-практичній конференції “Новые технологии получения и применения биологически активных веществ”(Алушта 2002 р).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 3 статтi, тези 6 доповідей.
Структура та обсяг дисертацiп. Дисертацiя складається із вступу, лiтературного огляду (роздiл 1), обговорення одержаних результатiв (роздiл 2, 3), експериментальноп частини (роздiл 4), висновкiв i списку цитованоп лiтератури (166 найменувань). Робота містить 11 малюнкiв та 13 таблиць. Її загальний обсяг –сторiнок.
ОСНОВНИЙ ЗМIСТ РОБОТИ
У вступі подано обгрунтування актуальності роботи, сформульовано мету, наукову новизну та практичну значимість виконаних досліджень.
Перший розділ містить огляд літератури, де систематизовані всі наявні методи синтезу 4- спіроізохінолінів, класифікованих за типами біологічної активності.
Циклоалкiлованi о-бромометилфенiлацетонiтрили та спiрановi iзохiнолiни на пх основi
Головна ідея другого розділу полягає у модифікуванні структури о-бромо-метилфенілацетонітрилу 1 таким чином, щоб перетворити його на потенційні синтоногени для добування спіроциклічних ізохінолінів і конденсованих систем, що містять ядро 4-спіроізохінолінів. Такими синтоногенами можуть бути о-бромометилфенілацетонітрили загальної структури 2, a-метиленова група яких є водночас ланкою поліметиленового ланцюга повністю або частково гідрованого карбо- або гетероциклу. У пропонованій роботі за такі карбо(гетеро)цикли ми обрали тетрагідропіран (8) та циклопентан (9):
Синтез ключових інтермедіатів для побудови ядер ізохіноліновмісних спіранів —-[2-(бромометил)феніл]тетрагідропіран-4-карбонiтрилу (8) та 1-[2-(бромометил)фенiл]-1-циклопентанкарбонiтрилу (9) —реалізовано за схемою:
де 4а, 5а X= О, Y=Cl; 4b, 5b X= звўязок, Y= Br; 6 X= O; 7 X= звўязок
З метою пошуку оптимальної методики проведення першої стадії цієї схеми досліджено циклоалкілування 2-метилфенілацетонітрилу (3) 2,2'-дихлор-діетиловим етером (4а) у різноманітних умовах. Виявилося, що використання методики міжфазового каталізу (МФК) у системі 40 % водний NаОН за використанням тетраетил- та тетрабутиламоній бромідів—суміш еквімолярних кількостей нітрилу (3) та дигалогеніду (4а) не привели до бажаного результату. Помітний перебіг реакції спостерігався у присутності триетилбензиламоній броміду, однак сирий продукт реакції, що був виділений з виходом 40 % після тривалого нагрівання реакційної маси, виявився сумішшю очікуваного 4-(2-метилфеніл)тетрагідро-4-піранкарбонiтрилу (6) та його попередника —промiжного продукту алкiлування будови (5а) у співвідношенні 1:4. Аналіз та ідентифікацію продуктів реакції проведено за допомогою ЯМР 1Н та хромато-мас-спектрометричних досліджень. Аналогічні результати були одержані при використанні дибензо[18]краун-6: суміш, що була виділена з сумарним виходом 38 %, складалася з продуктів (6) : (5а) у співвідношенні 1:5.
Більш сприятливі результати одержані при проведенні циклоалкілування у присутності гідриду натрію як основи. Вихід цільового продукту (6) значною мірою залежить від розчинника, у якому проводиться реакція. У толуолі та диметилсульфоксиді нітрил (6) одержано з виходами близько 40 %, а реакція супроводжується утворенням значної кількості неідентифікованих продуктів. Оптимальною умовою одержання нітрилу (6), за якої вихід сягає 80 %, як виявилося, постає проведення реакції в інертній атмосфері у безводному диметилформаміді за мольним співвідношенням вихідних сполук фенілацетонітрил (3) —дихлорид (4а) —гідрид натрію 1: 1: 2.
Бромування сполуки (6) проводилося за стандартною методикою з використанням як бромуючого агента N-бромсукциніміду в чотирихлористому вуглеці та динітрилу 2,2ў-азодиізомасляної кислоти (ДІНІЗ) як ініціатора. Вихід цільового продукту бромування (8) складає 90.7 %. В ІЧ-спектрі сполуки (8) спостерігається смуга малої інтенсивності в ділянці 2240 см-1 валентних коливань нітрильної групи аліфатичного типу. Спектр ЯМР 1Н (СDCl3) характеризується двопротонним синглетом при 4.91 м.ч. бромометильної групи, чотирипротонним мультиплетом при 7.2–.7 м.ч. ароматичних протонів, а протони метиленових груп тетрагідропіранового циклу утворюють дві групи мультиплетів АА'ХХ' –спінової системи.
При циклоалкілуванні нітрилу (3) 1,4-дибромобутаном (4b) нами також було апробовано дві методики. Проведення реакції у безводному толуолі в присутностi гiдриду натрiю дозволило одержати 1-(2-метилфеніл)-1-цикло-пентанкарбонітрил (7) з виходом 45 %. При використаннi в ролi розчинника безводного ДМФА нам вдалося звести до мiнiмуму перебіг побiчних реакцiй. У результатi вихiд цiльового продукту складає 65 %. Бромуванням сполуки (7) N-бромосукцинiмiдом з високим виходом одержано 1-[2-(бромометил)феніл]-1-циклопентанкарбонітрил (9). У спектрi ЯМР 1Н (CDCl3) цієї сполуки спостерiгається восьмипротонний складний мультиплет при 1.7 –.2 м.ч., вiднесений до резонансу протонів метиленових груп циклопентанового кiльця. На основi ІЧ спектральних даних та даних елементного аналізу зроблено однозначнi висновки на користь структури (9).
Нами знайдено, що нагрівання еквiмолярноп кiлькостi бромонітрилу (8) з ароматичними амінами в пропанолі-2 протягом 6 год. незалежно вiд замiсникiв в бензольному кiльцi, приводить до гідробромідів 2-арил-2ў,3ў,5ў,6ў-тетрагідро-спіро[ізохінолін-4(1Н),4ў-4Н-піран]-3(2Н)-імінів (11).
де 10 а R=CH2C6H5; b R=C6H5; c R=C6H4CH3-4; 11 X=O, 12 X=звўязок; 11, 12 R=C6H5X; а X=H; b X=OCH3-4; c X=CH3-4; d X=Cl-2; e X=Cl-3; f X=Br-4; g X=COCH3-4; h X=NO2-4; i X=NO2-3; 11 j X=CH3-2; k R=CH2C6H5; l R=(CH2)4CH3; 12 j X=F-3; k X=CO2C2H5-4; l R= CH2C6H5; m R= CH2-(2-фурил); n R= (CH2)3CH3.
В ІЧ-спектрах продуктiв (11) спостерігаються широкi, з кiлькома максимумами, смуги симетричних та асиметричних валентних коливань N-H та інтенсивні смуги C=N. Протони сольової іміногрупи в спектрах ЯМР 1Н (DMСO-d6) солей (11) проявляються у вигляді двох близько розташованих однопротонних пiдширених синглетів або одного також підширеного двопротонного синглету, які зникають у присутності D2O. У сильних полях цих спектрів, крім сигналів тетрагідропіранового циклу, спостерігається двопротонний синглет протонів метиленової групи при С(1). Виняток складають випадки, коли в о-положенні 2-арильного радикала є замісник: у спектрах сполук (11d, f) протони зазначеної метиленової групи дають два дублети з гемінальною КССВ 18 Гц.
Складніше відбувається взаємодія бромонітрилу (8) з н-аміл- та бензиламінами як представниками більш основних (ар)алкільних амінів. В обох випадках нами були одержані суміші гідробромідів вiдповiдних амiнонiтрилiв (10), якi утворюються на першiй стадiп, та продуктiв пх циклізації (11). На це вказували спектри неочищених продуктiв реакцiп. Нагріванням цих сумішей в оцтовокислому розчині в присутності бромоводневої кислоти одержані індивідуальні солі ізохінолінімінів (11). Проведення реакції між бромонітрилом (8) та бензиламіном у присутності поташу приводить до індивідуального 4-[2-(бензиламінометил)феніл]тетрагідро-4-піранкарбонітрилу (10). У випадку ариламінів зупинити реакцію на стадії утворення продукту алкілування (10) можна проведенням реакції у присутності ацетату натрію. Будову амінонітрилів (10) встановлено на основі їх ІЧ-спектрів, у яких спостерігаються смуги N-H та CєN. Крім того, в спектрах ЯМР 1Н протон вторинної аміногрупи проявляється у вигляді розширеного триплету з КССВ 5 Гц, а протони сусідньої з нею метиленової групи –дублету з тією ж константою. У присутності D2O сигнал аміногрупи зникає, а дублет метиленової групи перетворюється на синглет. Основи амінонітрилів (10) являють собою стабільнi сполуки, але при нагріванні їх оцтовокислих розчинів у присутності надлишку HBr вони легко перетворюються на циклічні солі (11).
Нами знайденно, що усунення неоднозначного перебiгу реакцiп можливе пп проведенням у дiоксанi (нагрiвання бромонiтрилу (8) з амiнами протягом 10 год.). При цьому як з ариламiнiв, так i з бiльш основних алкiламiнiв були одержанi iндивiдуальнi спiрани (11) iз задовiльними виходами.
Саме в цих умовах нами проведено взаємодію бромонiтрилу (9) з амiнами, що дозволило одержати гідроброміди 2-R-спiро[iзохiнолiн-4(1Н),1'-циклопентан]-3(2Н)-iмiнiв (12) з високими виходами. Спектральні характеристики цих сполук добре узгоджуються з даними спектрів споріднених за будовою солей 2-арил-1,4-дигідроізохінолін-3(2Н)-імінів та iмiнiв (11).
Конденсовані 4-спіроізохіноліни
Третій розділ присвячено вивченню взаємодії бромонітрилів (8) та (9) з біфункціональними амінами та створенню на її основі потенційного синтонного підходу до синтезу спіранових систем з ядрами конденсованих ізохінолінів. Слід зазначити, що відомості про одержанi нами гетероциклічні системи в літературі досі були відсутні.
Знайдено, що взаємодія бромнітрилів (8), (9) з антраніловою кислотою та її естерами, здійснена нагріванням суміші вихідних речовин в діоксані, приводить до похідних нової гетероциклічної системи 2',3',5',6'-тетрагiдроспiро[5Н-iзохiно-[2,3-а]хiназолiн-7(12Н),4'-4H-пiран]-5-ону (13) та 7,12-дигідроспіро[5Н-ізохіно-[2,3-а]хіназолін-7,1'-циклопентан]-5-ону (14).
де R= H, Et; 13, 15 X= O; 14, 16 X= звўязок; 13, 14 a R1=H, R2=H; b R1=H, R2=2-Cl; c R1=H, R2=3-Br; 13 d R1=H, R2=3-CH3; 13 e R1=1-Cl, R2=3-Cl.
В їх ІЧ-спектрах спостерігаються сильнi смуги валентних коливань екзоциклічної карбонільної та ендоциклічної іміногрупи.
При дії надлишку борогідриду натрію в метанольному розчині подвійний звўязок С(6а)=N(6) ізохінохіназолінового ядра в сполуках (13а), (14а) легко відновлюється з утворенням 3ў,4ў,5ў,6,6ў,6а,7,12-октагідроспіро[5Н-ізохіно[2,3-а]-хіназолін-7,4'-2H-піран]-5-ону (15) та 6,6а,7,12-тетрагідроспіро[5Н-ізохіно[2,3-а]-хіназолін-7,1'-циклопентан]-5-ону (16). В ІЧ-спектрах продуктів відновлення спостерігається смуга N-H, а смуга C=N зникає, в той час як смуга C=О зберігається, але зазнає високочастотного зсуву внаслідок зникнення спряження з сусідньою групою С=N. У спектрах ЯМР 1Н протони метиленової групи при С(12) та фрагмента Н-С(6а)-N(6)-Н проявляються відповідно у вигляді АВ- та AX- спінових систем; дублет протона при N(6) у присутності D2O зникає, а дублет протона С(6а) при цьому перетворюється на синглет.
Взаємодія бромонітрилів (8), (9) з 2-аміно-5-хлоробензофеноном реалізується також глибоко, закінчуючись утворенням 5-фенiл-3-хлор-2',3',5',6'-тетрагiдроспiро[iзохiно[2,3-а]хiназолiн-7(12Н),4'-4Н-пiран]-13-ій (17) та 5-феніл-3-хлор-7,12-дигідроспіро[5Н-ізохіно[2,3-а]хіназолін-7,1'-циклопентан]-13-ій броміду (18) відповідно:
де 17 X=О, 18 X= звўязок
Спектральні характеристики цих сполук добре узгоджуються з даними, отриманими раніше для 5-арил-7,12-дигiдроiзохiно[2,3-a]хiназолiн-13-ій перхлоратів.
У результаті взаємодії бромонiтрилу (8) з нітрилом антранiловоп кислоти одержано гідробромід 2',3',5',6'-тетрагiдроспiро[5Н-iзохiно[2,3-а]хiназолiн-7(12Н),4'-4Н-пiран]-5-iмiну (19). Наявність у спектрi ЭЧ сильних широких смуг валентних коливань N+–H та двох сильних смуг валентних коливань сольової екзо- та ендоциклічних груп С=N вказують на утворення тетрациклiчноп структури.
При дiп на суспензію солi (19) в спирті водним розчином NaOH вiдбувається депротонування та утворюється вільний iмiн (20). Спектральні дані та дані елементного аналізу однозначно свідчать на користь структури (20).
У випадку взаємодiп нітрилу (9) з антранiловою кислотою продуктом реакції несподівано виявився 2-[2-(1-цiаноциклопентил)бензиламiно]бензонiтрил (21) у виглядi вільної основи. На таку будову вказує IЧ-спектр, де спостерігаються смуга N-Н вторинної амiногрупи і дві смуги спряженої і неспряженоп нiтрильноп груп. Наявність у спектрі ЯМР 1Н цiєп сполуки А2Х-спiновоп системи сигналів із Jвiц = 6 Гц, що відповідає структурному фрагменту СН2-NН, у присутності D2O перетворюється в А2-спінову систему, що також добре узгоджується з запропонованою будовою:
Амiнодинiтрил (21) при нагріванні його спиртового розчину в присутності концентрованоп HBr легко циклізується в гідробромід спiро[5Н-iзохiно[2,3-а]хiназолiн-7(12Н),1'-циклопентан]-5-iмiну (22).
Подібно до естеру антранілової кислоти вступають у реакцію з бромонiтрилами (8), (9) естери гетероциклiчних аналогів антранiловоп кислоти. Так, виходячи з етилових естерів ряду 2-амiнотiофен-3-карбонових кислот, синтезовані 2,3,5,6-тетрагiдроспiро[4Н-пiран-4,6'(11Н)-4Н-тiєно[3',2':5,6]пiримiдо-[1,2-b]iзохiнолiн]-4'-они (23) та 2-етилспiро[4Н-тiєно[3',2':5,6]пiримiдо-[1,2-b]-iзохiнолiн-6(11H),1'-циклопентан]-4-они (24), які є похідними нових гетеро-циклічних систем:
де 23, 25 X=O; 24, 26, 27 X=звўязок; 23, 24 a R1=R2=CH3; b R1=C2H5, R2=H; 23 c . R1=H, R2=C6H5; 25, 26 R1=R2= -(CH2)4-; 27 R1=R2= -(CH2)3-.
Аналогiчна конденсацiя етил-2-амiно-4,5,6,7-тетрагiдробензо[b]тiофен-3-карбоксилату приводить до 2',3',5',6',8,9,10,11-октагідроспіро[7Н-бензо[4ў,5ў]-тієно[3ў,2ў:5,6]піримідо[1,2-b]ізохінолін-5(14Н),4ў-4Н-піран]-7-ону (25) та 8,9,10,11-тетрагідроспіро[7Н-бензо[4ў,5ў]тієно[3ў,2ў:5,6]піримідо[1,2-b]ізохінолін-5(14H),1ў-циклопентан]-7-ону (26), а етил-2-амiно-5,6-дигiдро-4Н-циклопента[b]тiофен-3-карбоксилату –до 2,3-дигiдроспiро[циклопентан-1,6'-(11Н)-1Н,4Н-циклопента-[4',5']тiєно[3',2':5,6]пiримiдо[1,2-b]iзохiнолiн]-4-ону (27).
У результаті взаємодії бромонiтрилу (8) з метиловим естером 3-амiно-5-бромбензофуран-3-карбоновоп кислоти отриманий 12-бром-2',3',5',6'-тетрагiдро-спiро[2Н-бензо[4',5']фуро[2',3':5,6]пiримiдо[1,2-b]iзохiнолiн-4(9Н),4'-4Н-пiран]-2-он (28). В ІЧ-спектрах одержаних сполук спостерігаються смуги валентних коливань С=О та С=N.
Слід зазначити, що продукти конденсації бромонiтрилiв (8), (9) з етиловими естерами ряду 2-амiнотiофен-3-карбонових кислот є вiльними основами. Лише у випадку конденсації бромонiтрилу (8) з етиловим естером 3,4-диметил-2-амiнотiофен-3-карбоновоп кислоти сирий продукт реакції виявився індивідуальним гідробромідом. На відміну від описаного ранiше аналога, що не має спiроциклiчноп будови, ця сполука існує в О-протонованiй формі 4'-гiдрокси-2',3'-диметил-2,3,5,6-тетрагiдро[4Н-пiран-4,6'(11Н)-4Н-тiєно[3',2':5,6]пiримiдо-[1,2-b]iзохiнолiн]-12-ій броміду (29). На це вказує його IЧ-спектр, де вiдсутня смуга С=О, що характерна для N-протонних солей. У той же самий час положення i форма смуги, що спостерiгається у високочастотнiй ділянцi, бiльш характернi для коливань О-Н. Триваліше нагрiвання реакцiйноп сумiшi або спроба перекристалiзацiп солi (29) з диметилформамiду приводить до вiльноп основи (23а).
Нами досліджена взаємодія 1-[2-(бромометил)фенiл]-1-циклопентан-карбонiтрилу (8) та 4-[2-(бромометил)фенiл]тетрагiдропiран-4-карбонiтрилу (9) з о-амiнобензолсульфамiдом. Знайдено, що нагрівання суміші бромонiтрилу (8) з еквiмолярною кількістю о-амiнобензолсульфамiду в пропанолi-2 приводить до гідроброміду 2-(2-сульфамоїлфенiл)-2',3',5',6'-тетрагiдроспiро[iзохiнолiн-4(1Н),4'-4Н-пiран]-3(2Н)-iмiну (30). У таких самих умовах з бромонiтрилу (9) та о-амiно-бензолсульфамiду утворюється гідробромід 2-(2-сульфамоїлфенiл)спiро-[iзохiнолiн-4(1Н),1'-циклопентан]-3(2Н)-iмiну (31). Спектри ЯМР 1Н цих сполук характеризуються наявністю двох однопротонних синглетiв сольовоп iмiногрупи, що зникають у присутності D2O, і двох однопротонних дублетів протонів при С(1) iзохiнолiнового циклу. IЧ-спектри характеризуються наявнiстю смуг С=N+ та N-Н.
де 8, 30, 32, 35 X=-O-; 9, 31, 33, 36 X= зв'язок.
При спробі перекристалізації iзохiнолiнiмiнiв (30), (31) з диметилформамiду спостерігалася їхня подальша циклізація у цільові 2',3',5',6'-тетрагiдроспiро[5Н-5l6-iзохiно[3,2-с][1,2,4]бензотiадіазино-7(12Н),4'-4H-пiран]-5,5-дiон (32) та спiро-[5Н-5l6-iзохiно[3,2-с][1,2,4]бензотiадіазино-7(12Н),1'-циклопентан]-5,5-дiон (33). Препаративно це перетворення краще проводити в присутності акцептора бромоводню (пiперидин, морфолiн, триетиламiн). Будову продуктів циклізації підтверджують їхні IЧ-спектри, в яких відсутні смуги N-Н і спектри ЯМР 1Н, що характеризуються відсутністю сигналів, здатних до дейтерообмiну протонів.
Нами досліджена також можливість синтезу сполуки (33) альтернативним способом, який базується на циклоалкiлуваннi бензотiадіазиноiзохiнолiну (34) 1,4-дибромобутаном. Як продукт реакції, проведеної в середовищі безводного ДМФА з використанням гідриду натрію як основи, було виділено спiроциклiчну сполуку (33)
Нами знайдено, що подвійний зв'язок N(6)=С(6а) легко відновлюється при дії борогiдриду натрію у метанольному розчині в присутності диметилформамiду, додавання якого необхідне для підвищення розчинності вихідних сполук. При цьому з високими виходами отримані 2',3',5',6,6',6а-гексагiдроспiро[5Н-5l6-iзохiно[3,2-с][1,2,4]бензотiадіазино-7(12Н),4'-4H-пiран]-5,5-дiон (35) та 6,6а-дигiдроспiро[5Н-5l6-iзохiно[3,2-с][1,2,4]бензотiадіазино-7(12Н),1'-циклопентан]-5,5-дiон (36). Наявність у їхніх структурах фрагмента С(6а)Н-N(6)Н підтверджують спектри ЯМР 1Н, де спостерігаються АX-спінові системи сигналів відповідних протонів з досить високим значенням константи вiцинальноп взаємодії (12 Гц). Крім того, наявність асиметричного атома С(6а) виявляється у магнітній нееквівалентності протонів при С(12) у випадку сполуки (35), що дають у спектрі АВ-спiнову систему сигналів.
Цікаво, що сполуки (35) та (36) можуть бути також отримані при дiї борогiдриду натрiю на iзохiнолiнiмiни (30) та (31). Спектральнi характеристики та фiзичнi константи продуктiв реакцiп iдентичнi з даними сполук, які одержані вiдновленням безпосередньо сполук (32), (33). Синтезованi сполуки є похiдними нових гетероциклiчних систем.
Нами досліджено взаємодію бромонітрилів (8) та (9) з гідразином та гідразидами карбонових кислот як потенційний метод синтезу спіранових систем з ядром [1,2,4]триазоло[1,5-b]iзохiнолiну. Однак, аналіз літературних даних виявив, що взаємодія w-галогенозаміщених нітрилів з гідразином та його похідних з метою синтезу триазолоізохінолінів раніше не вивчалася. Тому нами насамперед була досліджена можливість синтезу неспіранових [1,2,4]триазоло[1,5-b]iзохiнолiнів на основі о-бромометилфенілацетонітрилу (1).
Встановлено, що при взаємодіп бромонiтрилу (1) з гiдразин-гiдратом, який взято в 5-разовому надлишку, навіть неочищенний продукт являє собою індивідуальну сполуку будови (37):
В ІЧ-спектрi тетразолу (37) в ділянці 1605 см-1 спостерігається інтенсивна смуга, яку можна віднести до валентних коливань C=N. Відповідно, в спектрі ЯМР Н1 (DMSO-d6) цієї сполуки відсутні сигнали, інтенсивність яких змінювалася б у присутності D2O. Зазначений спектр характеризується наявністю двох чотирипротонних синглетів метиленових груп при 4.41 та 3.63 м.ч. та мультиплету при 7.22-7.34 м.ч. восьми ароматичних протонів. За даними елементного аналізу, досліджувана сполука складається лише з вуглецю, водню та азоту, при чому співвідношення цих елементів складає 9:8:2, що підтверджує масспектр розчину сполуки в ацетонітрилі. Будову цієї сполуки також підтверджує спектр ЯМР 13C, де сигнали обох атомів карбону тетразольного циклу проявляються при 149.28 м.ч., а карбони еквівалентних метиленових груп при 54.24 та 31.89 м.ч. Сигнали четвертинних атомів карбону проявляються при 133.60 та 135.27 м.ч.
Взаємодія гідразидів ряду бензойних кислот з бромонiтрилом (1), здійснена нагріванням суміші еквiмолярних кількостей вихідних речовин в дiоксанi, приводить до гідробромідів 2-арилкарбоксамiдо-1,4-дигiдроiзохiнолiн-3(2Н)-iмiнiв (38) з високими виходами:
де 38, 39 a R1=R2=H; b R1=H, R2=Br-3; c R1=OH, R2=H; d R1=OH, R2=Br-5; 38 e R1=OАс, R2=H.
В IЧ-спектрах цих сполук спостерігаються смуги симетричних та асиметричних валентних коливань N—Н та С=N сольової іміногрупи ізохінолін-імінного фрагмента та смуги N—Н та С=О гідразидного залишку. Спектри ЯМР 1Н продуктів конденсації характеризуються наявністю трьох однопротонних підширених синглетiв протонів, що здатні до обміну з D2O, віднесені до резонансу сольовоп iмiногруппи і групи N–H амiдного типу.
Нами вивчена поведiнка iзохiнолiнiмiну (38с) при дії різних конденсуючих агентів. Виявилося, що кип'ятіння цієї сполуки в оцтовому ангідриді приводить лише до ацетилювання фенольного гідроксилу з утворенням гідроброміду 2-(2-ацетоксифенiл)карбоксамiдо-1,4-дигiдроiзохiнолiн-3(2Н)-iмiну (38е). Лише з низьким виходом удалося одержати очікуваний 2-(2-гiдроксифенiл)-5,10-дигiдро-[1,2,4]триазоло[1,5-b]iзохiнолiн (39с) при дії хлорокису фосфору. Найкращі результати були досягнуті при тривалому 15 год. нагріванні iзохiнолiнiмiну (38с) в ДМФА в присутності ацетату натрію, що дозволило синтезувати цільовий продукт (36с) з виходом 50 %. В цих умовах реалізовано синтез інших 2-арил-5,10-дигiдро[1,2,4]триазоло[1,5-b]iзохiнолiнiв (39). Оптимальним способом їхнього одержання виявилася безпосередня конденсація у дiоксанi бромонiтрилу (1) з бензогiдразидами у присутності ацетату натрію.
В IЧ-спектрах одержаних триазолоiзохiнолiнiв (39a,b) смуга С=N триазольного циклу проявляється в ділянці 1480 –см-1, тоді як у спектрах фенолів (39c,d) вона зазнає низькочастотного зсуву до 1450 см-1 за рахунок участі в Н-зв'язку. Протони метиленових груп у спектрах ЯМР 1Н триазолоiзохiнолiнiв (39) проявляються у виглядi триплетів з гомоалiльною константою спiн-спінової взаємодії 2.5 Гц.
При конденсаціп з гiдразидами карбонових кислот бромoнiтрилів (8) та (9) виявилося, що зупинити реакцію на стадії утворення відповідних iзохiнолiн-3-iмiнiв важко. Лише у випадку конденсації бромонiтрилу (9) з гiдразидом 5-бромосалiциловоп кислоти в результатi 6-годинного кип'ятіння пхньоп суміші в дiоксанi вдалося отримати гідробромід 2-(5-бром-2-гiдроксифенiл)карбоксамiдо-спiро[iзохiнолiн-4(1Н),1'-циклопентан]-3(2Н)-iмiну (40).
В усіх інших випадках у зазначених умовах утворюються суміші речовин сольової природи. Однозначне проходження реакції відзначене при проведенні конденсації у присутності ацетату натрію. При цьому з бромонiтрилу (8) з високими виходами отримані 2-арил-2,3,5,6-тетрагiдроспiро[4Н-пiран-4',10(5Н)-[1,2,4]-триазоло[1,5-b]iзохiнолiн]и (41). Аналогічне перетворення бромонiтрилу (9) приводить до 2-арилспiро[[1,2,4]триазоло[1,5-b]iзохiнолiн-10(5Н),1'-циклопентан]iв (42):
де 41 X= –O–; 42 X= зв'язок; 41, 42 a R1=R2=H; b R1=H, R2=Br-3; c R1=OH, R2=H;
d R1=OH, R2=Br-5.
Спектральні характеристики отриманих у такий спосіб спiранiв, що є похідними нових гетероциклiчних систем, узгоджуються з описаними вище даними для триазолоiзохiнолiнiв (39). Крім того, детальніше дослідження спектральних властивостей нами проведено на моделі сполуки (42a). Так, у спектрі ЯМР 13C сигнали атомів карбону триазольного циклу проявляються при 160.4 та 159.8 м.ч., а спiрокарбону —при 46.6 м.ч. Будову цієї сполуки також підтверджено рентгеноструктурним дослідженням (рис. 1).
Рис.1 Будова молекули сполуки (42а) за даними рентгеноструктурного дослiдження.
При тривалому нагріванні бромонiтрилiв (8), (9) з надлишком гiдразин-гiдрату утворюються гідроброміди відповідно 3-iмiно-2,2',3,3',5',6'-гексагiдро-спiро[iзохiнолiн-4(1Н),4'-4Н-пiран]-2-аміну (43) та 3-iмiно-2,3-дигiдроспiро-[iзохiнолiн-4(1Н),1'-циклопентан]-2-аміну (44). В IЧ-спектрах цих сполук спостерігаються сильні смуги N-Н та С=N. Протони амiно- та iмiногрупи у спектрах ЯМР 1Н розташованi окремо та проявляються у вигляді двопротонних уширених синглетів.
де 41а, 43, 45, 47 X= –O–; 42а, 44, 46 X= зв'язок; 41a, 42a R=Ph; 45, 46 R=Me; 47 R=H.
Ацилювання гідробромідів 43, 44 з бензоплхлоридом у присутності ацетату натрію в дiоксановому розчині приводить до згадуваних вище спiроциклiчних триазолоiзохiнолiнiв 41a та 42a.
Нагрівання солей (43), (44) в оцтовому ангідриді приводить до гідробромідів 2-метил-2,3,5,6-тетрагiдроспiро[4Н-пiран-4',10(5Н)-[1,2,4]триазоло-[1,5-b]iзохiнолiн]у (45) і 2-метилспiро[[1,2,4]триазоло[1,5-b]iзохiнолiн-10(5Н),1'-циклопентан]у (46). Конденсацією гідроброміду (43) із триетилортоформiатом з наступною обробкою сирого продукту N-метилморфолiном синтезовано 2,3,5,6-тетрагiдроспiро[4Н-пiран-4',10(5Н)-[1,2,4]триазоло[1,5-b]iзохiнолiн] (47). Будова цих сполук підтверджена даними ЯМР 1Н та IЧ-спектрiв.
ВИСНОВКИ
1. Запропоновано новий синтонний підхід до синтезу спіранових систем з ядром ізохіноліну та конденсованих ізохінолінів з вузловим атомом азоту на основі раніше невідомих циклоалкілованих о-бромометилфенілацетонітрилів —1-[2-(бромометил)феніл]-1-циклопентанкарбонітрилу та 4-[2-(бромометил)-феніл]тетрагідропіран-4-карбонітрилу.
2. На моделі 4-[2-(бромометил)феніл]тетрагідропіран-4-карбонітрилу показано, що взаємодія з первинними амінами відбувається як звичайне алкілування, яке, залежно від умов та основності вихідного аміну, може супроводжуватись циклізацією з утворенням спіроциклічних ізохінолінів. Розроблено препаративнi методи синтезу гідробромідів 2-R-2ў,3ў,5ў,6ў-тетрагідро-спіро[ізохінолін-4(1Н),4ў-4Н-піран]-3(2Н)-імінів та 2-R-спіро[ізохінолін-4(1Н),1ў-циклопентан]-3(2Н)-імінів.
. Конденсація 4-[2-(бромометил)феніл]-4-тетрагідропіранкарбонітрилу та 1-[2-(бромометил)феніл]-1-циклопентанкарбонітрилу з віцинально функціано-лізованими амінами бензенового та гетероциклічного рядів приводить до спіроциклічних бензо- та гетареноконденсованих (тіа)діазиноізохінолінів, що є похідними нових гетероциклічних систем.
. Дослiджено конденсацiю о-бромометилфенiлацетонітрилу з гiдразином. Розроблено препаративний метод синтезу 5,10-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-b]-ізохінолінів, угрунтований на взаємодії о-бромометилфенiлацетонітрилу та гідразидів ряду бензойних кислот.
. Конденсацією 1-[2-(бромометил)феніл]-1-циклопентанкарбонітрилу та 4-[2-(бромометил)феніл]тетрагідропіран-4-карбонітрилу з похiдними гідразину одержано спіроциклічні 5,10-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-b]ізохіноліни.
СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Кисель В.М., Платонов М.О., Костырко Е.О., Ковтуненко В.А. Синтез спиро[изохинолин-4,4'-пиран]-3-иминов // Химия гетероциклических соединений - 2000. - № 8. - С.1035 - 1041.
2. Кисель В.М., Костырко Е.О., Платонов М.О., Ковтуненко В.А.. Конденсированные изохинолины. 12. Синтез производных новых гетероциклических систем, содержащих структурный фрагмент частично гидрированной системы спиро[изохинолин-4,4'-(2H)-пирана] // Химия гетероциклических соединений- 2002.—№ 3.—С. 335—.
. Кисель В.М., Костырко Е.О., Ковтуненко В.А. Конденсированные изохинолины. Синтез 1,2,3,4 тетрагидроспиро[изохинолин-4,1'-циклопентан]-3-иминов и конденсированных спироциклических систем на их основе. // Химия гетероциклических соединений - 2002.- № 8.- С. 1079-1086.
4. Кисіль В.М., Костирко О.О., Бабичев Ф.С. Циклоалкіловані фенілацетонітрили в синтезі гетероспіранових систем. // В кн. ХVІІІ Українська конференція з органічної хімії. Тези доповідей. Дніпропетровськ. - 1998. - С. 95.
. Кисіль В.М., Костирко О.О., Ковтуненко В.О. Новий підхід до синтезу ізохінолінвмісних спіранових систем. // В кн. Перша всеукраїнська конференція студентів та аспірантів “Сучасні проблми хімії”. Тези доповідей. Київ. -2000. - С. 90.
6. Кисель В.М., Костырко Е.О., Ковтуненко В.А. Циклоалкилированные о-бромметилфенилацетонитрилы в синтезе изохинолинсодержащих спирановых систем. // В кн. 1ая Всероссийская конференция по химии гетероциклов. Тезисы докладов. Суздаль.-2000.- С. 63.
7. Кисіль В.М., Костирко О.О., Ковтуненко В.О. Спіроциклічні системи з ядром [1,2,4]триазоло[1,5-b]ізохіноліну. // В кн. Міжнародна конференція “Хімія азотовмісних гетероциклів”. Тези доповідей. Харків. - 2000. - С. 99.
8. Костирко О.О., Кисіль В.М., Ковтуненко В.О. Синтез бензо[5,6][1,2,4]тiадiазино[4,3-b]iзохiнолiнiв та спорiднених спiранiв. // В кн. XIX Украпнська конференцiя з органiчноп хiмiп. Тези доповiдей. Львiв. - 2001. - С. 550.
9. Костырко Е.О., Ковтуненко В.А., Кисель В.М. Синтез потенциальных биологичеси активных спиранов, содержащих ядро изохинолина. // В кн. Новые технологии получения и применения биологически активных веществ. Тезисы докладов. Алушта. - 2002. - С.26.
АНОТАЦІЯ
Костирко О.О. Эзохіноліновміснi спірани на основi циклоалкілованих о-бромометилфенілацетонітрилів.- Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03-органічна хімія. -Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ-2002.
Запропоновано зручний препаративний метод синтезу ранiше невiдомих 1-[2-(бромометил)феніл]-1-циклопентанкарбонітрилу та 4-[2-(бромометил)-феніл]тетрагідропіран-4-карбонітрилу, який полягає у циклоалкілуванні о-метил-фенілацетонітрилу 1,4-дибромобутаном та 2,2ў-дихлордіетиловим етером з подальшим бромуванням проміжних продуктів. Одержанi нами сполуки є потенцiйними синтонами для одержання спiроциклiчних iзохiнолiнiв.
Досліджено взаємодію циклоалкілованих бромонітрилів з первинними амінами, біфункціональними амінами бензольного та гетероциклічних рядів, з похідними гідразину. Продуктами реакції є відповідні спірани, в яких тетрагідропіранове кільце спіросполучене по 4, а циклопентанові —по 1 положенню з ядрами iзохiнолiну та конденсованих ізохінолінів з вузловим атомом азоту.
В ході досліджень розроблено методи синтезу похідних 14 невідомих раніше складних поліядерних гетероциклічних систем.
Ключові слова: гетероциклiчнi спiрани, спіроциклічні ізохіноліни, спіро[ізохінолін-піран], спіро[ізохінолін-циклопентан], конденсовані ізохіноліни.
АННОТАЦИЯ
Костырко Е.О. Изохинолинсодержащие спираны на основе циклоалкилированных о-бромметилфенилацетонитрилов.- Рукопись. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03-органическая химия. -Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко, Киев-2002.
Разработан препаративный метод синтеза 1-[2-(бромметил)фенил]-1-циклопентанкарбонитрила и 4-[2-(бромметил)фенил]тетрагидропиран-4-карбонитрила, который основан на циклоалкилировании о-метилфенилацетонитрила 1,4-дибромбутаном и 2,2ў-дихлордиэтиловым эфиром с последующим бромированием промежуточных продуктов. Полученные нами соединения являются потенциальными синтонами для получения производных спироизохинолинового ряда и спироциклических систем с ядрами конденсированных изохинолинов.
Исследовано взаимодействие циклоалкилированных бромнитрилов с первичными аминами, которое может проходить как обычное алкилирование исходного амина или сопровождаться дальнейшей циклизацией промежуточного продукта алкилирования с образованием гидробромидов спиро[изохинолин-4(1Н),1ў-циклопентан]-3(2Н)-иминов и 2',3',5',6'-тетрагидроспиро[изохинолин-4(1Н),4ў-4Н-пиран]-3(2Н)-иминов с разнообразными заместителями при атоме азота изохинолинового цикла.
Взаимодействие циклоалкилированных бромнитрилов с производными антраниловой кислоты приводит к производным новых гетероциклических систем –спиро[5Н-изохино[2,3-а]хиназолин-7(12Н),4'-4Hпиран]а и спиро[5Н-изохино[2,3-а]хиназолин-7(12Н),1'-циклопентан]а. Двойная связь С(6а)=N(6) изохинохиназолинового ядра легко подвергается восстановлению при действии боргидрида натрия.
В результате взаимодействия циклоалкилированных бромнитрилов с 2-амино-5-хлорбензофеноном образуются 5-фенил-3-хлор-2',3',5',6'-тетрагидроспиро[изохино[2,3-а]хиназолин-7(12Н),4'-4Н-пиран]-13-ий бромид и 5-фенил-3-хлорспиро[изохино[2,3-а]хиназолин-7(12Н),1'-циклопентан]-13- ий бромид.
При использовании в качестве аминокомпоненты эфиров 2-аминотиофен-3-карбоновых и 3-амино-5-бромбензофуран-2-карбоновой кислот синтезированы производные ранее не описанных конденсированных спироциклических систем –спиро[4Н-тиено[3',2':5,6]пиримидо[1,2-b]изохинолин-6,1'-циклопентан]ы, спиро[4Н-пиран-4,6'(11Н)-4Н-тиено[3',2':5,6]пиримидо[1,2-b]изохинолин]ы, 2',3',5',6',8,9,10,11-октагидроспиро[7Н-бензо[4ў,5ў]тиено[3ў,2ў:5,6]пиримидо[1,2-b]изохинолин-5(14Н),4ў-4Н-пиран]-7-он, 8,9,10,11-тетрагидроспиро[7Н-бензо-[4ў,5ў]тиено[3ў,2ў:5,6]пиримидо[1,2-b]изохинолин-5(14H),1ў-циклопентан]-7-он, 2,3-дигидроспиро[циклопентан-1,6'(11Н)-1Н,4Н-циклопента[4',5']тиено-[3',2':5,6]пиримидо[1,2-b]изохинолин]-4-он и спиро[2Н-бензо[4',5']фуро[2',3':5,6]-пиримидо[1,2-b]изохинолин-4(9Н),4'-4Н-пиран]-2-он.
Предложены удобные препаративные методы синтеза спиро[5H-5l6-изохино[3,2-c][1,2,4]бензотиадиазин-7(12Н),1-циклопентан]-5,5-диона и 2,3,5,6-тетрагидроспиро[5H-5l6-изохино[3,2-c][1,2,4]бензотиадиазин-7(12Н),4-4Н-пиран]-5,5-диона, которые основаны на взаимодействии 1-[2-(бромметил)фенил]-1-циклопентанкарбонитрила и 4-[2-(бромметил)-фенил]тетрагидропиран-4-карбонитрила, соответственно, с о-аминобензенсульфонамидом. Найдено, что двойная связь С=N спироциклических бензо[5,6][1,2,4]тиадиазино[4,3-b]-изохинолинов легко восстанавливается при действии боргидрида натрия. Также найдены условия получения спироциклических 2-(2-сульфамоилфенил)изохинолин-3(2Н)-иминов и их циклизации в целевые тетрациклы.
Исследовано взаимодействие о-бромметилфенилацетонитрила с гидразин-гидратом в результате которого образуется 5,8,13,16-тетрагидроизохинолин[3ў,2ў:3,4][1,2,4,5]тетраазино[1,6-b]изохинолин. Изучена конденсация о-бромметилфенилацетонитрила с арилкарбогидразидами, которая приводит, в зависимости от условий проведения реакции, к гидробромидам 2-арилкарбоксамидо-1,4-дигидроизохинолин-3(2Н)-иминов или 2-арил-5,10-дигидро[1,2,4]-триазоло[1,5-b]изохинолинов. Конденсацией 4-[2-(бромметил)фенил]тетрагидропиран-4-карбонитрила и 1-[2-(бромметил)фенил]-1-циклопентанкарбонитрила с арилкарбогидразидами синтезированы соответственно 2-арил-2,3,5,6-тетрагидроспиро[4Н-пиран-4,10'(5'H)-[1,2,4]-триазоло[1,5-b]изохинолин]ы и 2-арилспиро[[1,2,4]триазоло[1,5-b]изохинолин-10(5Н),1'-циклопентан]ы, которые являются производными новых спирановых гетероциклоческих систем. Показано, что альтернативным методом их получения может быть взаимодействие с ацилирующими агентами гидробромидов 3-имино-2,2',3,3',5',6'-гексагидроспиро[изохинолин-4(1Н),4'-4Н-пиран]-2-амина и 3-имино-2,3-дигидроспиро[изохинолин-4(1Н),1'-циклопентан]-2-амина, синтезированных из соответствующих бромнитрилов и гидразина.
В ходе исследований разработаны методы синтеза производных 14 ранее неизвестных сложных полиядерных гетероциклических систем.
Ключевые слова: гетероциклические спираны, спироциклические изохинолины, спиро[изохинолин-пиран], спиро[изохинолин-циклопентан], конденсированные изохинолины.
SUMMARY
Kostyrko H. O. Spiranes containing isoquinoline moiety based on cycloalkylated o-bromometylphenyl acetonitriles.-Manuscript. Thesis for a candidateўs degree by speciality 02.00.03-organic chemistry.-Kyiv National Taras Shevchenko University, Kyiv-2002.
The convenient method for preparation of hitherto unknown 1-[2-(bromomethyl)phenil]cyclopentane-1-carbonitrile and 4-[2-(bromomethyl)phenil]tetrahydropyrane-4-carbonitrile was proposed. It includes cycloalkylation of the o-methylphenylacetonitrile by 1,4-dibromobutane or 2,2'-dichlorodiethyl ether respectively with further bromination of the intermediate products obtained. The compounds thus prepared are the potential synthones for synthesis of the spirocyclic isoquinolines.
The reactivity of the cycloalkylated bromonitriles toward primary amines, functionalized aromatic and heteroaromatic amines as well as hydrazine derivatives was investigated. As a result corresponding spyranes containing tetrahydropyrane and cyclopentane rings spyrocondensed at positions 4 and 1 respectively with the nuclei of isoquinoline or fused isoquinoline with bridgehead nitrogen were obtained.
During present research the facile routs to the 14 novel complex condensed heterocyclic systems were elaborated.
Keywords: heterocyclic spiranes, spirocyclic izoquinolines, spiro[izoquinoline-pyranes], spiro[izoquinoline-cyclopentanes], fused izoquinolines.