Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
ЛЕКЦИЯ № 1
«Предмет и задачи фармакологии»
Фармакология (от греч. pharmacon — лекарство, logos — уче ние) — наука, изучающая условия, процессы и последствия воздействия лекарственных веществ (ЛВ) и иных биологически активных соединений на живые организмы.
Фармакология как учебная дисциплина состоит из двух раз делов: общей фармакологии и частной фармакологии.
Общая фармакология изучает фундаментальные закономер ности действия ЛС на организм и общие понятия о фармакодинамике и фармакокинетике.
Фармакодинамика изучает локализацию (места и точки при ложения) и механизмы, типы, виды и эффекты действия ЛС; зависимость действия ЛС от различных факторов, например их химического строения, лекарственной формы, пути введения, дозы, а также от возраста, пола, массы тела, общего состояния больного.
Фармакокинетика изучает пути введения, процессы всасы вания ЛВ при различных путях введения, транспорта и распре деления их в организме (биотрансформация, метаболизм) и выделения из него.
Частная фармакология изучает фармакодинамику и фармакокинетику конкретных лекарств, показания и противопоказа ния к применению, особенности дозирования и отпуска.
Используя данные медико-биологических дисциплин, фар макология как одна из основных наук о ЛС позволяет соста вить наиболее полное понятийное представление о ЛС, обо сновать создание его рациональной лекарственной формы, оп ределить зависимость между химическим строением и дейст вием ЛВ на организм.
Задачи фармакологии:
Со временные ЛС позволяют управлять нервно-психической дея тельностью, кровообращением, дыханием, обменом веществ, пищеварением и другими функциями организма.
Лекарственные средства при бесконтрольном и нерацио нальном применении могут вызывать нежелательные отрица тельные, а порой и очень тяжелые нарушения жизнедеятель ности организма человека, поэтому фармакология, создавая эффективные и безопасные лекарственные средства, одновре менно формирует рекомендации по их рациональному приме нению.
Фармакология, используя достижения биологии, микроби ологии, физиологии, химии, медицины, фармации и других наук, помогла решить проблемы лечения большинства тяжелых инфекционных заболеваний, уносивших жизни миллионов лю дей. В настоящее время стало возможным лечение некоторых ранее считавшихся неизлечимыми психических заболеваний, сахарного диабета, инфаркта миокарда, отдельных злокачест венных новообразований и ряда других заболеваний. Сегодня невозможно представить себе лечение любого заболевания без применения ЛС.
Основные этапы развития фармакологии
Представления о действии и применении ЛС существовали у людей еще в доисторические времена, о чем свидетельствуют древнейшие памятники культуры.
В древней Месопотамии знали о лекарственном значении ряда веществ растительного, минерального и даже животного происхождения и о зависимости их лечебного действия от лекарственной формы (микстуры, отвары, пасты, ванны, клиз мы и др.).
Один из древнейших папирусов, сохранившихся в Египте, — это "Сборник рецептов при разных заболеваниях животных и человека". В сборнике упоминаются такие ЛВ, как мак, кас торовое масло, белена и др.
Период греческой культуры характеризуется дальнейшим развитием медицины и лекарствоведения. "Отец медицины", гениальный врач Гиппократ реко мендовал лечение дыней, луком, жиром гуся и барана. Со времен Гиппократа известны рвотные, мочегонные, слабитель ные, потогонные ЛС.
В Древнем Риме учение Гиппократа наиболее последова тельно развивал Клавдий Гален, он считал, что ЛВ даны не в готовом виде, их следует выделить — извлечь из природного сырья. Для получения извлечений ученый приме нял приемы толчения, резания, отваривания, настаивания. Гален описал производство порошков, пилюль, мазей, горчичников. Препараты, которые изготовляют с помощью механических операций, называют галеновыми (название дано в XVI в.).
Плодотворное влияние восточной культуры на развитие ле карствоведения ярко отражено в трудах Ибн Сины (Авиценны, 980—1037 гг.), он написал "Канон медицинской науки" в 5 томах. Ученый описал свыше 2000 ЛС. В его труде есть сведения о наркотическом, болеутоляющем действии бел ладонны и опия, указано, что туберкулез является заразной болезнью, и описана фармакологическая несовместимость не которых веществ. До сих пор применяют препараты белладонны, ревеня, сенны, спорыньи, камфору и др.
Один из наиболее крупных представителей ятрохимии — Парацельс (1493—1541 гг). Впервые в медицинской прак тике он начал широко использовать неорганические вещества: соединения железа, ртути, свинца, меди, мышьяка, серы.
Однако основы современной фармакологии были заложены лишь в конце XVIII — начале XIX вв.
Решающее значение для развития фармакологии имели ус пехи химии и физиологии. В начале XIX в. были выделе ны некоторые важнейшие растительные алкалоиды: морфин (1806 г.), стрихнин (1809 г.), хинин (1820 г.). К первой половине XIX в. относится внедрение в меди цинскую практику некоторых синтетических химических ве ществ, в частности эфира (1846) и хлороформа (1847), в качестве средств для наркоза
Во второй половине XIX в. фармакология как эксперимен тальная наука получила дальнейшее развитие. К этому времени в наиболее экономически развитых странах Западной Европы произошло значительное расширение промышленного производства ЛС. Химики и фармакологи начали интенсивную ра боту по синтезу и изучению новых препаратов, в результате чего были созданы новые классы ЛС: снотворные, жаропони жающие, дезинфицирующие средства, препараты для местной анестезии. Направленному синтезу новых ЛС способствовало раскрытие химической структуры естественных алкалоидов. Так, при синтезе средств для местной анестезии в качестве образца был использован кокаин.
В XX в. фармакология добилась больших успехов: получила широкое развитие научная фармакотерапия; появился новый раздел фармакологии — химиотерапия, начало которой было положено Т.Эрлихом, получившим и применившим противосифилитическое средство сальварсан; были созданы синтетические противомалярийные (плазмохин), противококковые (суль фаниламиды — пронтизол), противотуберкулезные (ПАСК, изониазид) и многие другие лекарственные средства. Новую эру в фармакотерапии открыли антибиотики, первым из кото рых был полученный А.Флемингом и Х.Флори в 1941 г. пени циллин. Раскрытие химического строения некоторых антибио тиков позволило получать их путем синтеза.
В течение первой половины XX в. арсенал ЛС пополнили гормональные и антигормональные препараты: инсулин, пероральные гипогликемические средства и половые гормоны, ан тиэстрогены и антиандрогены, гормоны гипофиза, щитовид ной железы, коры надпочечников и их синтетические аналоги. В настоящее время многие из них получают путем синтеза.
Значительных успехов достигла фармакология в 50—60-е годы, когда в психиатрическую и неврологическую практику были внедрены нейролептики (аминазин, галоперидол, резер пин), транквилизаторы (мепробамат, диазепам). Для борьбы с инфекционными заболеваниями были созданы полусинтетические пенициллины (метициллин, ампициллин) и цефалоспорины (цепорин), а для лечения больных со злокачественными опухолями предложены высокоэффективные препараты сарколизин, меркаптопурин, допан. При лечении воспалительных заболеваний начали применять вольтарен, индометацин. В 60-е годы впервые были получены бета-адреноблокаторы (анаприлин и др.). которые успешно используют в качестве антиаритми ческих, антигипертензивных и антиангинальных ЛС. В 70-е годы получены блокатор гистаминовых Н2-рецепторов циметидин и простагландины. В 80-е годы с помощью генной инженерии получен человеческий инсулин. В эти же годы синтезирован азидотимидин, который оказался эффективным при лечении ВИЧ-инфекции.
Крупнейшие достижения последних лет в области биологии, физиологии, биофизики, медицинской генетики, математики и других наук положили начало развитию клеточной и моле кулярной фармакологии, хронофармакологии, которые спо собствуют повышению эффективности и безопасности фарма котерапии болезней человека.
Источники получения лекарственных веществ.
В арсенале лекарственных средств, помимо синтетических препаратов, значительное место занимают препараты и индивидуальные вещества из лекарственного сырья (растительного, животного происхождения и из минералов). Таким путем получены многие широко применяемые медика менты не только в виде более или менее очищенных препаратов (галеновы, новогаленовы, органопрепараты), но также в виде индивидуальных хими ческих соединений (алкалоиды1, гликозиды2). Так, из опия выделяют алкалоиды морфин, кодеин и папаверин, из растения раувольфии змеевид ной — резерпин, из наперстянки — сердечные гликозиды дигитоксин, дигоксин; из ряда эндокринных желез — гормоны.
Некоторые лекарственные вещества являются продуктами жизне деятельности грибов и микроорганизмов. Из них наибольший интерес представляют антибиотики.
Следует еще раз подчеркнуть, что лекарственные вещества раститель ного, животного, микробного и грибкового происхождения часто служат основой для их синтеза, а также последующих химических модификаций и получения полусинтетических и синтетических препаратов.
1 Алкалоиды — азотистые органические соединения, содержащиеся главным образом в растениях. Свободные алкалоиды представляют собой основания [отсюда название алка лоидов: al-qili (арабск.) — щелочь, eidos (греч.) — вид). В растениях они обычно содержатся в виде солей. Многие алкалоиды обладают высокой биологической активностью (морфин, атропин, пилокарпин, никотин и др.).
2 Гликозиды — группа органических соединений растительного происхождения, распа дающихся при воздействии ферментов или кислот на сахар, или гликон (от греч. glykys — сладкий), и несахаристую часть, или агликон. Ряд гликозидов используется в качестве ле карственных средств (строфантин, дигоксин и др.).
Пути изыскания новых лекарственных средств, их клинические испытания.
Прогресс фармакологии характеризуется непрерывным поиском и соз данием новых, более совершенных препаратов. Путь их от химического соединения до лекарственного средства представлен на следующей схеме:
Создание лекарственных средств начинается с исследований химиков и фармакологов, творческое содружество которых абсолютно необходимо при «конструировании» новых препаратов. Поиск новых лекарственных средств развивается по следующим направлениям.
I. Химический синтез препаратов
А. Направленный синтез:
модификация молекул соединений с известной биологической актив ностью;
синтез, основанный на изучении химических превращений веществ в организме.
Б. Эмпирический путь:
II. Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ:
III. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов
В настоящее время лекарственные средства получают главным образом посредством химического синтеза. Один из важных путей направленного синтеза заключается в воспроизве дении биогенных веществ, образующихся в живых организмах. Так, например, были синтезированы адреналин, норадреналин, у-аминомасляная кислота, простагландины, ряд гормонов и другие физиологически активные соединения.
Поиск антиметаболитов (антагонистов естественных метаболитов) также привел к получению новых лекарственных средств. Принцип созда ния антиметаболитов заключается в синтезе структурных аналогов естест венных метаболитов, обладающих противоположным метаболитам дейст вием. Например, антибактериальные средства сульфаниламиды сходны по строению с парааминобензойной кислотой (см. ниже), необходимой для жизнедеятельности микроорганизмов, и являются ее антиметаболитами. Изменяя структуру фрагментов молекулы ацетилхолина, также можно получить его антагонисты.
Один из наиболее распространенных путей изыскания новых лекарст венных средств — химическая модификация соединений с известной биологи ческой активностью. Главная задача таких исследований заключается в создании новых препаратов, выгодно отличающихся от уже известных (более активных, менее токсичных). Исходными соединениями могут служить естественные вещества растительного или животного происхождения, а также синтетические вещества. Так, например, на основе гидрокортизона, продуцируемого корой надпочечника, синтезированы многие значительно более активные глюкокортикоиды, в меньшей степени, влияющие на водно-солевой обмен, чем их прототип.
В последнее время привлекает внимание возможность создания новых препаратов на основе изучения их химических превращений в организме. Эти исследования развиваются в двух направлениях. Первое направление связано с изучением продуктов метаболизма лекарственных веществ. В отдельных случаях образующиеся метаболиты обладают более выражен ной активностью, чем исходные соединения. Например, из антидепрессанта имизина (имипрамин) в организме образуется более активный десметилимипрамин (дезипрамин). Последний используется также в качестве лекарственного средства.
Второе направление предусматривает изучение механизмов химических превращений веществ. Знание ферментативных процессов, обеспечивающих метаболизм веществ, позволяет создавать препараты, которые изменяют активность ферментов. Так, например, синтезированы ингибиторы ацетилхолинэстеразы (прозерин и другие антихолинэстеразные средства), которые усиливают и пролонгируют дей ствие естественного медиатора ацетилхолина. Получены также ингибиторы фермента моноаминоксидазы, участвующей в инактивации норадреналина, дофамина, серотонина (к ним относится антидепрессант ниаламид и др.). Известны вещества, которые индуцируют (усиливают) синтез ферментов, участвующих в процессах детоксикации химических соединений (например, фенобарбитал).
Помимо направленного синтеза, до сих пор сохраняет определенное значение эмпирический путь получения лекарственных средств. Ряд препаратов был введен в медицинскую практику в результате случайных находок. Так, снижение уровня сахара крови, обнаруженное при использо вании сульфаниламидов, привело к синтезу их производных с выраженными гипогликемическими свойствами: при лечении сахарного диабета - бутамид и аналогичные ему препараты, действие тетурама (антабуса), используемого при лечении алкоголизма, также было обнаружено случайно в связи с его применением в промышлен ном производстве при изготовлении резины.
Одной из разновидностей эмпирического поиска является «скри нинг». В этом случае любые химические соединения, которые могут быть предназначены и для немедицинских целей, проверяют на биологи ческую активность с использованием разнообразных методик. Скрининг — весьма трудоемкий и малоэффективный путь эмпирического поиска лекарственных веществ. Однако иногда он неизбежен, особенно если исследуется новый класс химических соединений, свойства которых, исходя из их структуры, трудно прогнозировать.
При фармакологическом исследовании подробно изучается фармакодинамика веществ: их специфическая активность, длительность эффекта, механизм и локализация действия. Важным аспектом исследования явля ется фармакокинетика веществ (всасывание, распределение и превращение в организме, а также пути выведения). Специальное внимание уделяется побочным эффектам, токсичности при однократном и длительном введении, тератогенности, канцерогенности, мутагенности. Необходимо сравнивать новые вещества с известными препаратами тех же групп. При фармако логической оценке соединений используют разнообразные физиологические, биохимические, биофизические, морфологические и другие методы иссле дования.
Большое значение имеет изучение эффективности веществ при со ответствующих патологических состояниях (экспериментальная фармако терапия). Так, лечебное действие антимикробных веществ испытывают на животных, зараженных возбудителями определенных инфекций, противобластомные средства — на животных с экспериментальными и спонтанными опухолями. Кроме того, желательно располагать сведениями об особен ностях действия веществ на фоне тех патологических состояний, при которых они могут быть использованы (например, при атеросклерозе, миокардите, воспалении). Это направление, как уже отмечалось, получило название патологической фармакологии. К сожалению, существующие экспериментальные модели редко полностью соответствуют тому, что наблюдается в клинике. Тем не менее они в какой-то мере имитиру ют условия, в которых назначают лекарственные средства, и тем са мым приближают экспериментальную фармакологию к практической ме дицине.
Результаты исследования веществ, перспективных в качестве лекар ственных препаратов, передают в Фармакологический комитет РФ. Последний состоит из экспертов разных специальностей (в основном из фармакологов и клиницистов). Если Фармакологический комитет считает проведенные экспериментальные фармакологические исследования исчерпывающими, то предлагаемое соединение передают в клиники, имеющие необходимый опыт исследования лекарственных веществ.
Решающую роль в оценке новых лекарственных средств принадлежит клиницистам. В этих исследованиях большая роль отводится клиническим фармакологам, основ ной задачей которых является клиническое изучение фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ, в том числе новых препаратов, и разработка на этой основе наиболее эффективных и безвредных методов их применения.
При клиническом испытании новых лекарственных средств следует исходить из ряда принципов. Прежде всего, их необходимо исследовать на значительных контингентах больных. Во многих странах этому часто предшествует испытание на здоровых лицах (добровольцах). Очень важно, чтобы каждое новое вещество сравнивалось с хорошо известными препара тами той же группы (например, наркотические анальгетики с морфином, сердечные гликозиды со строфантином и гликозидами наперстянки). Новое лекарственное средство обязательно должно отличаться от имеющихся в лучшую сторону.
При клиническом испытании веществ необходимо использовать объек тивные методы, позволяющие количественно оценить наблюдаемые эффекты. Комплексное исследование с использованием большого набора адекватных методик — еще одно из требований, предъявляемых к клиническим испы таниям фармакологических веществ.
В тех случаях, когда в эффективности веществ существенную роль может играть элемент суггестии (внушения), используют «плацебо»1. «Плацебо» — это лекарственные формы, по внешнему виду, запаху, вкусу и прочим свойствам имитирующие принимаемый медикамент, но лекарст венного вещества они не содержат. Состоит «плацебо» лишь из индиф ферентных формообразующих веществ.
При так называемом «слепом контроле» больному в неизвестной для него последовательности чередуют дачу лекарственного вещества и «плацебо». Только лечащий врач знает, когда больной принимает «плацебо». При «двойном слепом контроле» в этом ориентировано третье лицо (заведующий отделением или другой врач). Такой принцип исследования веществ позволяет особенно объективно оценить их действие, так как при ряде патологических состояний (например, при некоторых болях) «плацебо» может оказывать положитель ный эффект у значительной части больных.
Достоверность данных, полученных разными методами, должна быть подтверждена статистически.
Результаты клинического испытания вновь направляют в Фармаколо гический комитет
РФ. Только в том случае, если вещество имеет очевидные преимущества по сравнению с аналогичными препаратами или представляет новую группу лекарствен ных средств, его можно рекомендовать для химико-фармацевтической про мышленности и последующего внедрения в широкую медицинскую практику.
Качество препаратов, выпускаемых химико-фармацевтической про мышленностью, обычно оценивают с помощью химических и физико-химических методов, указанных в Государственной фармакопее РФ. В отдельных случаях, если строение действующих веществ неизвестно или. химические методики недостаточно чувствительны, прибегают к так назы ваемой биологической стандартизации. Имеется в виду определение актив ности лекарственных средств на биологических объектах (по наиболее типичным эффектам). Таким путем оценивают препараты гормонов, сердечных гликозидов и др. Выражается активность в условных единицах действия (ЕД). Для сравнения используют стандарт, имеющий постоянную активность. Методы биологической стандартизации и вещества, для кото рых они обязательны, указаны в Государственной фармакопее РФ.