Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
профессор генерал-майор медицинской службы
С.А.КУЦЕНКО
"___"______________2000 г.
Кандидат медицинских наук доцент Маркизова Н.Ф.,
подполковник медицинской службы кандидат медицинских наук доцент
Гребенюк А.Н.
ЛЕКЦИЯ
по военной токсикологии, радиобиологии и медицинской защите
на тему:
Токсичные химические вещества в военно-профессиональной деятельности.
"Токсикология спиртов".
“Токсикология этанола”
Для слушателей факультета руководящего медицинского состава
и клинических ординаторов
Обсуждена на заседании кафедры
" " сентября 2000 года, протокол N __
СОДЕРЖАНИЕ
Введение
1. Общая токсикологическая характеристика спиртов.
2. Токсикология этилового спирта (этанола)
2.1. Токсикологическая характеристика этанола.
2.2. Особенности всасывания, распределения и выделения этанола.
2.3. Основные пути биотрансформации этанола.
2.4. Механизмы токсического действия.
- зависимость тяжести алкогольной интоксикации от концентрации этанола в крови;
- общая характеристика патогенетических механизмов поражения нервной системы;
- взаимодействие этанола с глютамат и ГАМК-эргическими системами;
- взаимодействие этанола с серотонинхолин, катахоламин и опиат-эргическими системами мозга.
3. Влияние этанола на органы и системы.
4. Основные принципы лечения острой алкогольной интоксикации.
Заключение и выводы.
Литература.
ВВЕДЕНИЕ
Характер военного труда в современных условиях предопределяет широкий контакт военнослужащих с самыми разнообразными неблагоприятными факторами рабочей среды. В силу этих обстоятельств военно-профессиональная патология включает множество различных по происхождению и патогенезу заболеваний, возникающих под влиянием профессионально вредных факторов.
Совершенно особое место среди военно-профессиональных вредностей занимают факторы химической природы, среди которых следует выделить загрязнение воздуха рабочей зоны парами ядовитых технических жидкостей, органических растворителей, летучими компонентами ракетных топлив, непосредственный контакт военнослужащих с агрессивными и ядовитыми химическими соединениями и т.п. Вследствие этого, в структуре отравлений, встречающихся в войсках, особое место занимают интоксикации, связанные с воздействием ядовитых технических жидкостей (ЯТЖ), компонентов ракетных топлив (КРТ), различных растворителей и др.
Группа ЯТЖ включает в себя:
жидкости на основе хлорированных углеводородов;
спирты и жидкости на основе спиртов;
алифатические и ароматические углеводороды;
смазочные масла, синтетические смазочные материалы и жидкости с ядовитыми присадками (тетраэтилсвинец, трикрезилфосфат и др.)
В состав КРТ входят следующие вещества:
азотная кислота и оксиды азота;
кислород, озон, пероксид водорода, фтор и его производные;
аминосоединения, бороводороды;
продукты переработки нефти (бензины, керосины).
Все это делает абсолютно правомерным выделение особого раздела военной токсикологии, посвященного изучению военно-профессиональной химической патологии. Исследования в этой области должны способствовать разработке действенной системы профилактики профзаболеваний химической этиологии.
Результатом пристального внимания к военно-профессиональной химической патологии явилось появление и практическое становление системы медицинского контроля за условиями труда и состоянием здоровья лиц, работающих в условиях воздействия вредных военно-профессиональных факторов. Работы в этом направлении получили в настоящее время серьезный стимул к их углублению и расширению в силу особой актуальности данной проблемы.
1. ОБЩАЯ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СПИРТОВ
Спирты широко применяются в качестве растворителей, охлаждающих жидкостей и антифризов, входят в состав различных тормозных жидкостей, используются как составные части моторных топлив и т.д. Часто спирты применяют в качестве консервантов.
Спирты – это органические соединения, содержащие гидроксильную группу (ОН), соединенную с каким-либо углеводородным радикалом. Спиртами являются моногидроксипроизводные алканов и циклоалканов. Различают первичные, вторичные, третичные спирты в соответствии с числом водородных атомов, которые соединены с атомами углерода, связанными со спиртовой группой. В соответствии с числом гидроксильных групп в молекуле, спирты могут быть одноатомные, двухатомные и т.д. Двухатомные спирты, т.е. спирты, содержащие две гидроксильные группы, носят общее название диолы (гликоли), трехатомные спирты называют триолами или глицеринами, спирты с большим числом гидроксильных групп носят общее название полиолы. В организм спирты попадают перорально, реже через органы дыхания, еще реже через кожу.
В целом спирты оказывают наркозоподобный эффект, который в ряду алифатических (предельных) спиртов, например, нарастает с увеличением числа атомов углерода в формуле спиртов до 5, а затем падает из-за приобретения ими таких физико-химических свойств, которые препятствуют легкому проникновению в организм. При неингаляционном пути поступления наиболее токсичным среди спиртов оказывается гексанол. Насыщение организма спиртами при ингаляции происходит медленно, а острое отравление практически невозможно. Следует учесть, что при повторном вдыхании пары спиртов могут накапливаться в организме, что может оказаться особенно опасным при контакте с парами метанола. Упомянутое обстоятельство имеет значение для развития хронических интоксикаций этим ядом.
Параметры резорбции различных спиртов очень близки. Независимо от строения спиртов их судьба при попадании в организм имеет большое сходство. Прежде всего это касается окислительной деградации спиртов, когда на первом этапе под влиянием алкогольдегидрогеназы (АДГ) образуются альдегиды, которые в свою очередь при участии альдегидоксидаз превращаются в соответствующие кислоты, а далее метаболизируются до углекислоты и воды. Альдегиды всегда более токсичны, чем исходное вещество и последующие метаболиты; они не накапливаются и активно участвуют в дальнейшей биотрансформации. Скорость превращений различных спиртов значительно отличаются друг от друга, при этом чем медленнее они метаболизируются, тем выраженнее их токсическое действие.
Акцептором протонов, отрываемых от спиртов, является обычно НАД, который восстанавливается до НАД.H2. Согласно данным А. Лабори (А. Laborit, 1972), высокая концентрация восстановленных дегидрогеназ является следствием метаболизма любого спирта, и представляет собой реакцию системы эндогенной биохимической защиты от ионов водорода. Следует отметить, что аффинитет к АДГ у этанола в 100 раз больше, чем у этиленгликоля и в 10 раз больше, чем у метанола. Конечные продукты биотрансформации спиртов - кислоты являются ингибиторами тканевого дыхания избирательного действия, причем этот эффект усиливается в условиях ацидоза. В то же время и сам ацидоз блокирует тканевое дыхание.
Общим в токсикологии спиртов является то обстоятельство, что их метаболизм - пример реакции токсификации, а АДГ и АлДГ - ферменты токсификации.
Наиболее точными методами определения спиртов в воздухе является газо-жидкостная хроматография; в биологических средах организма - газовая хроматография. С целью же экспресс-диагностики в случаях острых отравлений используются простые доступные химические методы, хотя их чувствительность ниже хроматографических.
2. ТОКСИКОЛОГИЯ ЭТИЛОВОГО СПИРТА (ЭТАНОЛА).
2.1. Токсикологическая характеристика этанола.
Этиловый спирт (этанол) – бесцветная летучая жидкость, плотностью 0,8 г/см3, с характерным запахом и жгучим вкусом. Коэффициент растворимости паров в воде 1412 (400С), в крови человека 1380-1580 (370С). Применяется в органическом синтезе; как растворитель в различных технологических процессах; в качестве добавки в бензины, моторные топлива для повышения их энергетических свойств и снижения концентрации вредных веществ в выхлопных газах.
Токсические эффекты этанола затрагивают деятельность многих функциональных систем. Одной из самых серьезных проблем в обществе является так называемая медицинская проблема острой и хронической алкогольной интоксикации, абстиненции и их осложнений.
Смертельные отравления наступают после приема больших количеств алкогольных напитков однократно или в течение короткого промежутка времени (до 6-7 часов). Средняя смертельная доза этанола составляет 4-12 г/кг (в среднем 300 мл 95% этанола). Для пересчета концентрации этанола в граммах необходимо показатель градусов алкоголя умножить на плотность спирта. Подобные пересчеты используются для определения концентрации этанола в крови для экспертизы степени опьянения. С целью стандартизации расчета концентрации этанола в крови человека, в США и западной Европе принято считать количество спиртного принятого однократно одним "стандартным приемом", который равен 13,6 г этанола. Наиболее распространенными единицами измерения количества этанола являются мг% или миллимоли/литр. Для пересчета мг% в ммоль/литр следует количество мг% умножить на коэффициент 0,2171, для преобразования ммоль/л в мг%, количество ммоль/л делят на 0,2171. В практической медицине зачастую необходимо приготовить из спирта одной крепости раствор, содержащий разное количество этанола. Например, для лечения отравлений спиртами используют 300 спирт. Для его приготовления на 262 мл 960 спирта следует взять 738 мл воды, если же исходный спирт 950, то его следует взять 316 частей на 707 частей воды.
В таблице представлены данные о содержании этанола в наиболее часто используемы спиртных напитках.
Таблица
Содержание этанола в напитках в объемных процентах
|
Пиво |
4 – 6 |
|
Вино |
6 – 14 |
|
Ликеры |
20 – 40 |
|
Водка |
40 – 41 |
|
Виски |
40 – 45 |
|
Ром |
40 – 41 |
|
Коньяк |
40 – 42 |
|
Духи и одеколоны |
более 50 |
|
Абсолютный спирт |
100 |
|
"Резиновый спирт" |
до 70 |
2.1. Особенности всасывания, распределения и выделения этанола.
В организм человека алкоголь может поступать различными путями. Острое отравление парами маловероятно. Порог восприятия запаха приблизительно 7 мг/м3. Практическое значение имеет самый распространенный путь поступления – через желудочно-кишечный тракт.
В обычных условиях около 20% принятого алкоголя всасывается в желудке, остальные 80% в тонкой кишке. На скорость всасывания оказывают влияние многочисленные факторы: площадь контакта этанола со слизистой желудочно-кишечного тракта, ее васкуляризация; скорость эвакуации содержимого из желудка в кишечник, концентрация алкогольных напитков (при крепости до 300 всасывание идет быстрее), характер пищи (жиры и белки задерживают всасывание). Прием пищи перед употреблением алкоголя замедляет его всасывание в силу временной абсорбции этанола пищевыми продуктами ("временный дефицит алкоголя") или в результате необратимого связывания с белками и продуктами их распада ("безвозвратный дефицит алкоголя"). При приеме алкоголя натощак скорость всасывания значительно выше. Интенсивность всасывания в свою очередь зависит от моторной функции и тонуса органов пищеварения. Назначение активированного угля не влияет на скорость адсорбции этанола. У карболена оказался высокий сорбционный эффект в отношении виски. Это может быть связано с большим количеством в виски баластных веществ: 2,938% этилацетата; 2,667% ацетальдегида; 0,25% "сивушных масел"; 0,00156% фурфурола на один стандартный прием. Стандартный прием – это количество спиртного, принятое однократно; он равен ~ 13,6 г этанола. Время резорбции может колебаться от 45 минут до 3 часов. Об интенсивности всасывания можно судить по времени достижения максимальной концентрации алкоголя в крови. Чем больше время полного всасывания алкоголя из желудочно-кишечного тракта, тем ниже пик его концентрации в крови. Максимум концентрации у большинства людей при всасывании натощак достигается приблизительно через час после приема спирта; если желудок наполнен пищей, то концентрация в крови станет максимальной через 90 – 180 минут. Привыкание к алкоголю способствует более быстрому всасыванию. У непьющих людей при контакте слизистой с алкоголем развивается парез желудка, в результате всасывание происходит только в желудке и становится замедленным. У людей, привычных к алкоголю, этот механизм отсутствует, содержимое желудка быстро эвакуируется в кишечник, площадь всасывания спирта тем самым резко увеличивается и всасывание идет значительно быстрее. При пероральном попадании этанола в организм в дистальном отделе 12-персной кишки и в проксимальном отделе тощей наиболее долго удерживаются равновесные концентрации яда (кровь/ткань). Этим обстоятельством объясняют большее повреждение именно этих участков желудочно-кишечного тракта.
В токсикокинетике этанола выделяют две фазы: резорбции и элиминации.
Время от приема спиртных напитков до момента достижения максимальной концентрации в крови составляет период резорбции. Темп всасывания на протяжении периода резорбции неодинаков. В начале, пока этанол находится в желудке, резорбция довольно медленная, затем, по мере поступления в тонкую кишку, скорость всасывания нарастает, а в самом конце фазы резорбции всасывание замедляется. Считают, что в зависимости от индивидуальных особенностей организма и привыкания к алкоголю резорбция заканчивается в разное время, но для каждого человека это время довольно постоянно. В первой фазе насыщение этанолом органов и тканей происходит быстрее, чем его метаболические превращения и выделение, поэтому и констатируется повышение концентрации его в крови.
Объем распределения этанола составляет 0,64 л/кг. Из раздела общая токсикология: объем распределения вещества (яд, лекарство) – это кажущийся объем, в котором оно распределяется при условии, что концентрация его в организме была бы равна концентрации его в плазме. Другими словами, объем распределения можно определить как объем жидкости, в котором кажется распределенным ядовитое вещество (лекарство) при концентрации равной его концентрации в плазме. Кажущийся объем распределения выражают в литрах из расчета на человека с массой тела 70 кг или в "литрах на 1 кг".
Если вещество остается преимущественно в плазме, его объем распределения приблизительно равен объему плазмы, т.е. - небольшой; если же оно распределяется в большинстве тканей, то объем распределения - большой. Сведения об объеме распределения используются при выработке тактики детоксикации (экстракорпоральные методы).
Существуют определенные закономерности распределения этанола в органах и тканях организма. В частности, наступает момент диффузионного равновесия, когда концентрации в артериях и венах становятся одинаковыми. Этот момент совпадает с началом понижения уровня алкоголя в крови. Несмотря на равновесие, содержание алкоголя в органах и тканях различно что, вероятно, объясняется разной его растворимостью в тканях и средах.
Диффузия алкоголя в органы и ткани тем больше, чем лучше их васкуляризация. В частности из-за преимущественного кровоснабжения мозга насыщение алкоголем мозговой ткани идет быстрее и больше, чем других органов. Гематоэнцефалический барьер легко пропускает этанол. Так как этиловый спирт умеренно растворим в нейтральных жирах (концентрация алкоголя в жировой ткани не превышает 30% от его содержания в крови) и гораздо более в воде, поэтому насыщение тканей алкоголем прямо пропорционально степени их гидратации и обратно пропорционально количеству жира в них. Таким образом, особенно хорошо алкоголь сорбируется мозговой тканью, что объясняется высоким содержанием в ней воды, интенсивной васкуляризацией и сродством алкоголя к специфическим сложным липидам ЦНС. Мозг способен как бы "втягивать" этанол. С этим связана нейротропность и высокая нейротоксичность этилового спирта (В. М. Виноградов, 1974).
В период элиминации органы и ткани "отдают" алкоголь тоже соответственно степени их васкуляризации. Содержание алкоголя в мозговой ткани чаще выше, чем в крови, а выделение его из вещества мозга и из спинно-мозговой жидкости значимо отстает от выделения из других органов, тканей и крови. При отсутствии алкоголя в крови в конце фазы элиминации он обнаруживается в мозговой ткани. Это обстоятельство имеет большое практическое значение для клинической медицины, т.к. объясняет, почему действие спирта на ЦНС продолжается дольше, чем можно было бы ожидать исходя из динамики его содержания в крови.
Следует обратить внимание, что весьма большие количества алкоголя обычно обнаруживают в секрете простаты, а также в яичках и сперме; насыщение этих органов идет медленнее, а биотрансформация этанола практически здесь не идет. Т.о. в фазе элиминации в секретах половых желез констатируют высокое количество этанола.
Фаза выделения алкоголя наступает после всасывания 90 – 98% принятого алкоголя. От 2 до 10% всосавшегося этанола выделяются в неизменном виде с мочой, выдыхаемым воздухом, потом, слюной, калом в течение 7 – 12 часов. Длительность элиминации во много раз больше, чем резорбции и колеблется в пределах суток. В среднем алкоголь удерживается в организме несколько дней.
Подсчет соотношения концентраций алкоголя в моче и крови дает возможность определить в каждый данный момент ту или иную фазу распределения. Это может иметь определенное диагностическое значение. В фазе резорбции это соотношение меньше единицы (от 0,98 до 0,37), в фазе элиминации это соотношение всегда больше единицы (от 1,39 до 1,08). Так происходит потому, что в начале алкогольной интоксикации (1 – 2 часа после приема спирта) концентрация алкоголя в моче не сколько ниже, чем в крови, а затем содержание алкоголя в моче превышает таковое в крови.
В принципе, концентрация алкоголя снижается параллельно в моче и в крови. Исследуя одновременно уровень этанола в моче (беря мочеточниковую мочу) и в крови, J. Widmark (1929) нашел, что содержание в моче и крови находится в определенном постоянном соотношении, но это больше характерно для стадии выделения. R. M. Haggard, L. W. Griinberg (1934) приблизительно в таком же опыте доказали, что в стадии всасывания относительные коэффициенты содержания алкоголя в моче существенно отличаются от таковых в стадии выделениях. По данным этих авторов, соотношения алкоголь мочи/алкоголь крови равно через 1 час после принятия алкоголя 1:1; через 2 ч - 1:1,3; через 3 ч - 1:1,43; через 4 ч - 1:1,33 (стандартный коэффициент соотношения алкоголь мочи/алкоголь крови в стадии элиминации равен 1,33). Таким образом, содержание алкоголя в моче достигает максимума несколько позже, чем в крови; и хотя, снижение концентрации алкоголя в крови и моче идет параллельно, но содержание алкоголя в моче в стадии элиминации все время превышает его количество в крови. Отсутствие спирта в крови при его нахождении в моче говорит об окончании фазы элиминации.
Примерно такие же по направленности изменения количества алкоголя прослеживаются для спинномозговой жидкости сравнительно с его содержание в крови. Данные о динамике соде ржания алкоголя в крови, моче, спинномозговой жидкости пригодны для определения этапа алкогольной интоксикации при проведении судебно-медицинской экспертизы. Т.о. при выведении этанола из организма происходит сочетание различных закономерностей, определяемых конкретным уровнем спирта в крови и тканях.
Для кинетики выведения (как и адсорбции) этанола характерна совокупность кинетики первого порядка (до сатурации АДГ) и нулевого порядка (после сатурации и насыщения среды продуктами реакции), поэтому периоды полувыведения этанола различны. Алкоголь отличается кинетикой первого порядка, т.е. Т0,5 составляет примерно 1 час при концентрации в плазме до 100 мг/л; при превышении же этой концентрации, ферменты, метаболизирующие этанол, постепенно оказываются насыщенными, и скорость метаболизма его больше не увеличивается. У человека, продолжающего принимать в этих условиях алкоголь, его концентрация в крови начинает повышаться непропорционально, т.к. скорость метаболизма не изменяется (примерно 10 мл или 8 г/ч при массе тела 70 кг). Иными словами кинетика выведения (всасывания) отвечает признакам кинетики нулевого порядка. Чтобы понять различие между кинетикой первого и нулевого порядка можно представить себе следующие расчеты. Человек со средней массой тела выпивает примерно 120 г алкоголя (150 мл) за короткий промежуток времени; концентрация этанола в его крови составляет примерно 2500 мг/л. Если метаболизм этанола происходит в соответствии с кинетикой первого порядка, (Т0,5 равен 1 часу), тогда на протяжении всего периода после приема, концентрация алкоголя в крови будет уменьшаться наполовину каждый час. К утру следующего дня (к 8 часам) концентрация этанола в крови составит менее 10 мг/л. Однако после приема такого большого количества этанола он элиминируется в соответствии с кинетикой нулевого порядка, и поэтому за час метаболизируется около 8 г (10 мл). Через 8 ч из организма элиминируется 64 г (80 мл), а в нем останется 56 г (70 мл), а концентрация в крови составит примерно 1200 мг/л.
2.3. Основные пути биотрансформации этанола.
Окисляется этанол в основном в печени, в незначительном количестве в сердце, почках, мозге, скелетных мышцах. В печени подвергается окислению 90 - 98% принятого алкоголя. Скорость окисления примерно 7 - 10 г/ч или 100 - 125 мг/кг/ч; у алкоголиков - 175 мг/кг/ч. Спирт метаболизируется с относительно постоянной скоростью, независимой от его концентрации в крови. Количество алкоголя, окисляемого в единицу времени, пропорционально массе тела и массе печени. Окисление алкоголя в цитозоле гепатоцитов не зависит от его концентрации в организме и всегда окислению подвергается относительно постоянное его количество. Следовательно, при умеренных концентрациях алкоголя отмечается постепенное снижение его содержания в крови примерно по 0,1 - 0,18 г/л в час. Большая часть спирта окисляется в системе алкогольдегидрогеназы (АДГ). АДГ ответственна за метаболизм малых и средних доз этанола; ее зависимость от НАД - коэнзима, запасы которого ограничены, определяет нулевой тип кинетики метаболизма этанола. Есть наблюдения, что представители различных рас отличаются по своим АДГ-изоферментам. По данным Д. МакДональд, Э. М. Швардон, Г. Дж. Шафрер (1998) люди с АДГ2 (азиаты) метаболизируют алкоголь примерно на 30% быстрее, чем люди с АДГ1 (кавказцы). В практической медицине следует учитывать и тот факт, что в спектре Helicobacter Pilоri обнаружено большое количество АДГ. С этим вероятно связано то, что у носителей этих микробов прием этанола сопровождается быстрым образованием ацетальдегида и развитием соответствующих токсических эффектов.
До 1 - 2% этанола (по другим данным до 10%) деградируется до ацетальдегида с участием пероксид-каталазной системы (ПКС) печени и других тканей. Эта доля, также как и доля этанола, окисляющегося с участием микросомальных ферментов (микросомальная этанол окисляющая система - МЭОС) увеличивается при значительных повторных приемах алкоголя. Такое явление может лежать в основе формирования острой и хронической толерантности к алкоголю. Чем больше алкоголя в тканях, тем больше его окисляется системой каталазы и может достигать соотношения с АДГ 50:50, тогда как в норме при небольших концентрациях этанола это соотношение составляет 90:10. Таким образом, система каталазы может увеличивать окисление в несколько раз, а алкогольдегидрогеназа печени окисляет лишь определенное количество алкоголя. При усиленной физической нагрузке окисление алкоголя повышается до 31 - 83% за счет каталазы мышечной ткани.
Несмотря на наличие нескольких путей биотрансформации этанола, главная нагрузка по его утилизации ложится на систему АДГ. Оба фермента, алклгольдегидрогеназа /АДГ/ и альдегидоксидаза /АлДГ/, являются НАД+-зависимыми дегидрогеназами. Реакция с участием АДГ обратима и является скорость лимитирующей. Редукция этанола посредством АДГ сопровождается увеличением концентрации лактата и потреблением протона в реакции лактат/пируват. Следствием такого рода событий является снижение уровня пировиноградной кислоты; использование же на ее восстановление глюкозы влечет за собой развитие гипогликемии. Накопление по ходу окисления этанола в системе АДГ восстановленной формы НАД.Н2 способствует истощению субстратов для протонирования, а это в свою очередь ведет к сдвигу рН в кислую сторону, весьма не благоприятную для метаболических процессов в целом. Но указанные изменения в редокс системе на первом этапе биотрансформации этанола все же не столь велики. Более существенные сдвиги наблюдаются при дальнейшем окислении уже ацетальдегида (АцА) в митохондриях печени при участии высокоафинной к АЦА системы альдегиддегидрогеназ (АлДГ). Редукция ацетальдегида в этой системе представляет собой уже необратимую реакцию.
Уровень АЦА всегда остается низким (менее 10 мкмолей); конечный продукт окисления - ацетат утилизируется в цикле Кребса. Цитозольная АлДГ1 и митохондриальная АлДГ2 окисляют большую часть образовавшегося ацетальдегида. Почти половина азиатской расы имеют дефицит АлДГ2. Считается, что, вследствие этого у них развивается реакция покраснения кожи из-за повышенного накопления ацетальдегида, и возникают более серьезные симптомы интоксикации алкоголем.
Таким образом, метаболические превращения этанола двумя системами ферментов АДГ и АлДГ сопровождаются генерацией двух молекул НАД.Н и протона; соотношение НАДН/НАД увеличивается, и в клетке идет накопление кислых валентностей. На фоне нарастающего внутриклеточного ацидоза наблюдаются гиперполяризация мембран и многочисленные метаболические нарушения (кетоацидоз, блокада глюконеогенеза, накопление свободных радикалов, ведущие к активации перекисного окисления липидов и дальнейшему повреждению мембранных структур).
При включении второй по значимости системы окисления этанола, т.е. микросомальной этаноокисляющейся системы, на каждую молекулу образующегося АцА в ней расходуется одна молекула НАДФ.Н, т.е. для активной работы МЭОС необходима НАДФ.Н2-генерирующая система (соотношение же НАД.Н /НАД при этом не изменяется). Особенностью окисления этанола в МЭОС является то, что утилизация энергии этих реакций не расходуется на синтез АТФ, а полностью уходит на образование тепла. Считается, что это реализуется в замедлении роста и развития, в потере веса при хроническом употреблении этанола. Немаловажно для практической медицины знать о том, что совместный с этанолом прием индукторов (ингибиторов) ОСФ существенно влияет на его метаболическую элиминацию, увеличивая или уменьшая его токсичность (С. Lieber et al., 1991).
2.4. Механизмы токсического действия этанола.
Зависимость тяжести интоксикации от уровня этанола в крови.
Уровень этанола в крови является наиболее достоверным показателем степени алкогольной интоксикации. Считается, что выраженным ее проявлениям соответствует концентрация алкоголя в пределах 150 - 300 мг % (32,6 - 65,7 ммоль/л). Алкогольная кома развивается при концентрации этанола в крови около 3 г/л, смертельным уровнем алкоголя является 5 - 6 г/л. Следует учитывать, что содержание этанола эндогенного происхождения в крови человека составляет 0,008 - 4,0 мг % (Н. А. Минкина, Е. И. Люблина, 1994).
На рисунке 1 приведены данные, демонстрирующие зависимость характера алкогольной интоксикации от концентрации этанола в крови. Для правильного сопоставления цифровых данных следует учитывать соответствие различных единиц измерения этанола: 100 мг % = 100 мг/децилитр = 0,1 г/100 мл = 0,1 % = 27,1 ммоль/л = 0,127 об %.
Рис. 1. Зависимость тяжести алкогольной интоксикации от концентрации этанола в крови.
Общая характеристика патогенетических механизмов поражения
нервной системы.
Острая интоксикация алкоголем характеризуется выраженными психическими, вегетативными, неврологическими расстройствами. Иными словами, алкоголь преимущественно вызывает значительные сдвиги в функции нервной системы. Это связано с сильным психотропным действием спиртов.
Амфифильность этанола позволяет ему растворяться в воде и жирах и таким образом взаимодействовать с липидами мембран нервных клеток. В частности обезболивающий эффект алкоголя появляется в результате этанол индуцируемой дезорганизации двуслойной липидной мембраны, что сопровождается изменением нормальной функции нейронов. Как все неэлектролиты этанол оказывает так называемый мембраностабилизирующий эффект, т.е. в силу присущей ему определенной липофильности этанол способствует насыщению липидного слоя мембраны и тем самым нарушению ее ионной проницаемости вплоть до полного прекращения электрогенеза.
Патогенетические механизмы поражения нервной системы достаточно многообразны. Большую роль в этом смысле играют мембранотоксические и синаптотропные эффекты этанола, связанные с влиянием его на канальный транспорт и медиаторные системы в целом. Мембранотоксическое действие обусловлено способностью спирта внедряться в бислой и нарушать структуру фосфолипидов, изменять текучесть мембран (феномен разрыхления мембран). Такое действие может оказаться на синтетических процессах в медиаторных системах. Существуют и другие механизмы нейротоксичности этанола и других спиртов, о чем будет сказано ниже.
Часто для объяснения эффектов этанола на физиологических уровнях используют теорию рецептивного элемента. По данным В. Тabakoff и P. Hоffman (1994) этанол, как и другие спирты, может оказывать влияние на следующие рецепторные элементы: медиаторно-контролируемые, вольтаж- контролируемые ионные каналы мембран нейронов, а также на некоторые белки-посредники в передаче нервных импульсов. Считается, что специфических рецепторов, аффинных к этанолу не существует. Варианты влияния этанола на функциональную активность различных ионных каналов представлены в таблице (по В. В. Афанасьеву, В. Д. Великовой, 1995).
Таблица
Ионные каналы, функциональная активность которых
изменяется в присутствие этанола (цит. по Е. Brody, 1991)
|
Тип канала и его регуляция |
Эффект этанола |
Концентрация этанола (мл/моль) |
|
Na+ (вольтаж-зависимый) К+ (вольтаж-зависимый) Са++ (вольтаж-зависимый) Са++ (глютамат-зависимый) Сl- (ГАМК-зависимый) |
Блокада Активация Блокада Блокада Активация |
100 и выше 50 - 100 50 и выше 20 - 50 10 - 50 |
Взаимодействие этанола с глютамат и ГАМК-эргическими
системами мозга
Особую роль в формировании неврологической картины отравления играют разнонаправленные нарушения в глютамат- и ГАМК-ергических системах мозга. Именно эти аминокислоты, по современным представлениям являются основными нейротрансмиттерами мозга в обеспечении баланса практически всех возбуждающих и тормозных процессов (Gothert, 1991). В процессах массопереноса глютамат реализует вход Са+ в клетку, ГАМК контролирует хлорный канал. При этом нейротропное (синаптотропное) действие этанола связывают с влиянием на обмен кальция и хлора, поскольку пресинаптическое выделение и постсинаптическое действие медиаторов обусловлены потоками кальция; хлорные же каналы играют роль в функционировании ГАМК-ергических систем и являются мишенью для большого числа ядовитых веществ.
В цикле работ под руководством В. Tabakoff (1990 - 1994 гг.) установлена способность этанола усиливать вход хлора в клетку при кратковременном воздействии. При увеличении же сроков экспозиции функциональная активность рецептор-канального комплекса ГАМКА угасает, т.е. развивается толерантность. Иными словами, алкоголь в определенном пределе потенцирует действие ГАМК в ГАМК-рецепторе/хлорном канале, но по мере алкоголизации дело доходит до резистентности ГАМК-ергических систем к собственному медиатору.
Учитывая особую значимость в патогенезе неврологических расстройств при интоксикации этанолом дезорганизации глутамат-рецепторных систем, и достижения последних лет в исследовании роли глутамата в функционировании нервной системы, авторы данного пособия предлагают более подробное описание интимных механизмов взаимодействия этанола с рецепторами глутаминовой кислоты.
Рецепторы глутаминовой кислоты. Глутамат является важнейшим возбуждающим нейротрансмиттером в центральной нервной системе млекопитающих. Эффекты глутаминовой кислоты опосредуются через специфические рецепторы. Традиционно выделяют две группы глутаматных рецепторов: ионотропные и метаботропные. Нейротрансмиссия с участием рецепторов первой группы осуществляется посредством изменения ионной проницаемости нейрональных мембран. Метаботропные глутаматные рецепторы обеспечивают нейропередачу за счет модуляции внутриклеточных трансдукторных систем (циклических нуклеотидов, каскада арахидоновой кислоты, фосфоинозитидов, оксида азота и др.).
Ионотропные глутаматные рецепторы в зависимости от чувствительности к агонистам и фармакологическим агентам подразделяются на N-метил-D-аспартатные (NMDA рецепторы), каинатные и AMPA рецепторы (АМРА - -амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат).
Метаботропные рецепторы глутаминовой кислоты подразделяются на 8 подтипов: mGluR1, mGluR2, mGluR3 и т.д. Каждый рецептор включает 7 трансмембранных доменов и большой экстрацеллюлярный участок, являющийся местом специфического связывания агонистов, антагонистов и модуляторов. Связь рецептора с внутриклеточными трансдукторными системами обеспечивают G-белки (гуаниннуклеотидсвязывающие белки). Метаботропные глутаматные рецепторы 1-го и 5-го типов связаны с фосфоинозитид/кальциевым каскадом, а рецепторы остальных шести классов сопряжены с обменом циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).
К настоящему времени наиболее подробно изучены N-метил-D-аспартатные рецепторы. Они состоят из субъединиц двух типов: NR1 и NR2. Субъединицы первого подтипа формируют ионный канал NMDA рецептора, тогда как субъединицы NR2 класса оказывают модулирующее влияние на характеристики канала.
Имеются доказательства гетерогенности субъединиц обоих типов. Так, установлено, что в процессе сплайсинга формируется 8 форм мРНК, кодирующих данные белки. Среди субъединиц NR2 выделяют 4 подтипа: NR2A, NR2B, NR2C и NR2D.
Предполагается, что нативные NMDA рецепторы в мозге млекопитающих сконструированы преимущественно в виде гетеромеров, в основном - димеров и тетрамеров, либо в виде пентамеров. Участие субъединиц первого подтипа в рецепторном комплексе обязательно, поскольку они формируют ионный канал. Вместе с тем следует признать, что окончательное представление о структуре NMDA рецепторов пока не сформировалось.
Рецепторы глутаминовой кислоты являются мишенью для действия веществ различных фармакологических групп, в том числе и этанола. В пределах NMDA рецептора установлены места специфического связывания для глутаминовой кислоты и других агонистов, для антагонистов конкурентного типа, для катионов Mg2+ и Zn2+, для веществ, меняющих редокс-состояние рецептора, для модулятора глицина. В области ионного канала связываются неконкурентные антагонисты фенциклидин, МК-801 (5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5,10-иминомалеат), кетамин, полиамины и другие агенты.
Влияние этанола на глутаматные рецепторы Острое и хроническое воздействие этанолом сопровождается изменением функционального состояния ионотропных глутаматных рецепторов каинатного и АМРА-типа. На изолированных культурах нейронов и срезах ткани мозга показано, что при однократной аппликации алкоголя наблюдалось угнетение кальциевых токов в каинатных и АМРА рецепторах. Сходные данные получены на рецепторных конструкциях, экспрессированных в ооцитах Xenopus laevis и в клетках НЕК-293 (human embryonic kidney).
Хроническая экспозиция культур нейронов к этанолу чаще сопровождалась усилением чувствительности каинатных и АМРА рецепторов к глутамату. Так, при инкубировании зрелых нейронов мозжечка грызунов с этиловым спиртом (33 мМ, в течение 1-2 недель) наблюдалось усиление токов кальция в глутаматных рецепторах, чувствительных к каиновой кислоте.
Имеются сведения о чувствительности к этиловому алкоголю метаботропных рецепторов глутамата. В частности, этанол ингибировал кальций-зависимый хлорный ток в метаботропных рецепторах типа mGlu5, экспрессированных в ооцитах Xenopus. На рецепторных конструкциях типа mGlu1 эффект спирта был слабее. Предположено, что этанол ингибирует метаботропные рецепторы посредством вовлечения протеинкиназы С.
Наиболее подробно изучены эффекты этилового спирта на N-метил-D-аспартатные рецепторы. Выяснено, что этанол влияет на функции ионного канала (усиление или ослабление кальциевых токов) и на специфическое связывание лигандов рецепторного комплекса. Этим изменениям сопутствуют сдвиги содержания белка субъединиц, формирующих ионофор NMDA рецептора. В некоторых исследованиях отмечены нарушения экспрессии мРНК, кодирующих синтез соответствующих субъединиц.
Острые воздействия этиловым спиртом сопровождаются подавлением функции NMDA рецепторов. Коррелятами такого ингибирования могут быть угнетение кальциевых ионных токов, модуляция связывания специфических лигандов, ослабление синаптических потенциалов, медиируемых NMDA рецепторами. Как результат - нарушение нейрональных механизмов, в которые вовлечена глутаминовая кислота: регуляция экзоцитоза других нейротрансмиттеров, участие в процессах созревания и апоптоза нейронов, в консолидации памяти и т. д.
Механизмы угнетения функциональной активности глутаматных рецепторов при острых воздействиях этанолом выяснены недостаточно. Этиловый алкоголь не влияет, либо мало эффективен в отношение мест рецептирования глутаминовой кислоты, многочисленных модуляторов рецепторного комплекса (глицина и его антагонистов, ионов Mg2+ и Zn2+, кетамина и других). Вероятнее всего участок для связывания этанола находится в пределах ионного канала. Он близок к месту специфического связывания полиаминов.
Ингибирование NMDA рецептора этиловым спиртом может быть сопряжено с процессом фосфорилирования посредством протеинкиназ и тирозинкиназ. Механизм блокирования рецептора, по-видимому, специфичен для различных областей головного мозга. Достаточно определенно можно утверждать, что подавление функциональной активности NMDA рецепторов при острых воздействиях этанолом не связано с модуляцией липидной матрицы нейрональной мембраны.
Итак, имеются доказательства, что этиловый алкоголь при острых воздействиях ингибирует N-метил-D-аспартатные рецепторы нейронов. Хроническая алкоголизация сопровождается противоположными изменениями.
При длительном инкубировании нейронов коры больших полушарий эмбрионов мышей с этанолом (50 мМ, в течение 5 суток) наблюдалось возрастание функциональной активности NMDA рецепторов. Это выражалось в активации кальциевого тока, индуцированного NMDA. Параллельно отмечалось усиление связывания [3Н]МК-801 - лиганда ионного канала данного рецептора. Сходные данные получены в опытах in vivo, когда крысы получали этиловый спирт с жидкой пищей в течение 12 дней. После окончания алкоголизации оценивали кальциевые токи в нейронах головного мозга (область перегородки) в ответ на аппликацию NMDA. У крыс, получавших этанол, отмечалось достоверное повышение активности ионных каналов N-метил-D-аспартатных рецепторов. Оказалось также, что нейроны таких животных слабее реагировали на этанол, вносимый в инкубационную среду (опыты in vitro). Это может указывать на вовлечение изменений NMDA рецепторов в механизмы толерантности к этиловому спирту. Влияние длительной алкоголизации на усиление специфического связывания лигандов N-метил-D-аспартатных рецепторов носит дозозависимый характер, зависит от условий эксперимента, длительности воздействия и изучаемой области головного мозга.
Есть доказательства изменения состояния ионотропных глутаматных рецепторов в головном мозге алкоголиков. G. Freund и K.J. Anderson (1996) оценивали специфическое связывание лигандов для NMDA рецепторов ([3Н]глутамат, [3Н]CGP-39653 и [3Н]МК-801), каинатных и АМРА рецепторов ([3Н]каинат и [3Н]АМРА) с синаптическими мембранами из фронтальной коры алкоголиков (13 препаратов). Полученные данные сравнивали с контрольными значениями (13 препаратов фронтальной коры лиц, не страдавших алкоголизмом). Как выяснилось, хронический алкоголизм сопровождается умеренным повышением плотности N-метил-D-аспартатных рецепторов. Аналогичные показатели для каинатных и АМРА рецепторов не отличались от контроля.
Изучены изменения субъединичного состава NMDA рецепторов и уровни экспрессии мРНК, кодирующих различные субъединицы, в процессе хронического воздействия этанолом. Оказалось, что различные субъединицы неодинаково реагируют на длительную алкоголизацию. При этом сдвиги содержания белка какой-либо субъединицы часто не коррелируют с уровнем соответствующей мРНК. Так, инкубация нейронов мозжечка крыс с этанолом (опыты in vitro, концентрация этанола - 100 мМ) в течение 2-4 суток сопровождалась повышением содержания белка субъединицы NR1 - на 20%. Аналогичный показатель для белка субъединицы NR2A понижался на 30%. При этом уровни экспрессии соответствующих мРНК оставались в пределах исходных показателей.
В других исследованиях, также выполненных в условиях in vitro, нейроны коры больших полушарий эмбрионов мышей С57BL/6 инкубировали в течение 5 суток с этиловым алкоголем (75 мМ). После окончания экспозиции уровень белка субъединиц NR1 и NR2B был повышен, соответственно, на 27% и на 63%. В момент прекращения воздействия этиловым спиртом наблюдалось возрастание интенсивности экспрессии мРНК только для NR2B субъединицы. К 72 часу после окончания хронического воздействия этанолом названный показатель возвращался к норме. Результаты указывают на то, что механизмы изменений структуры N-метил-D-аспартатных рецепторов и экспрессии мРНК при хроническом воздействии этиловым алкоголем могут различаться.
В опытах с хроническим поступлением алкоголя в организм лабораторных животных (in vivo) также продемонстрированы изменения как содержания белка субъединиц NMDA рецепторов, так и сдвиги экспрессии соответствующих мРНК. Анализ результатов таких экспериментов свидетельствует, что в наибольшей степени сдвиги показателей выражены в первые часы после прекращения алкоголизации. Чаще отмечается повышение, а не снижение уровня экспрессии субъединиц и соответствующих мРНК (up regulation). Более чувствительными к хроническим эффектам алкоголя оказались субъединицы и кодирующие их мРНК типа NR1, NR2A, NR2B, но не NR2C. Часто изменения концентрации белка субъединиц не коррелируют со сдвигами мРНК. Кроме того, нарушения показателей носят отчетливый региональный характер. Например, они особенно заметны в гиппокампе.
Полагают, что возрастание функциональной активности N-метил-D-аспартатных рецепторов при хронической алкоголизации достаточно специфично. Так, при длительном приеме этилового спирта у крыс выявлялось повышение содержания белка субъединицы NR1 в гиппокампе. В случае хронического воздействия кокаином (блокатор реаптейка дофамина, норадреналина и серотонина), SCH-23390 (антагонист D1 дофаминовых рецепторов и 5НТ 2/1C серотониновых рецепторов), морфином (-опиатный агонист), галоперидолом (антагонист D2 дофаминовых рецепторов и 5НТ 2 серотониновых рецепторов) или имипрамином (антидепрессант) подобные нарушения не определялись.
Итак, острое и хроническое воздействие этиловым алкоголем по-разному влияет на функциональную активность глутаматных рецепторов. Если в первом случае наблюдается подавление их активности, то при длительной алкоголизации отмечается обратный эффект. Учитывая, что глутаминовая кислота является важнейшим возбуждающим нейромедиатором, можно предположить, что депримирующее действие этанола при острой интоксикации в определенной степени опосредовано глутаматергическими нейромедиаторными системами. С другой стороны, некоторые проявления абстинентного синдрома могут быть связаны с дисфункцией N-метил-D-аспартатных рецепторов. Это относится к повышению судорожной готовности, психической зависимости, формированию толерантности к этиловому алкоголю. Интересно, что изменения активности основной тормозной нейромедиаторной системы - ГАМК-ергической - носят противоположный характер.
Глутаматные рецепторы и проблемы алкоголизма. Изучение нарушений структуры и функции глутаматных рецепторов при воздействиях этиловым спиртом представляют определенный интерес для специалистов, занимающихся проблемами хронического алкоголизма. Во-первых, эти сведения способствуют углублению представлений о патогенезе алкоголизма. Во-вторых, изменения глутаматергических нейромедиаторных систем могут быть вовлечены в формирование некоторых проявлений абстинентного синдрома, в том числе состояния толерантности, повышенной судорожной готовности и др. В-третьих, знание закономерностей развития сдвигов в медиаторной системе глутаминовой кислоты облегчает обоснование подходов к созданию перспективных препаратов для лечения хронического алкоголизма.
Для примера можно привести данные об изучении лечебной эффективности акампросата и ифенпродила, являющихся лигандами NMDA рецепторов. Оба препарата обладают способностью подавлять влечение к алкоголю в периоде абстиненции, понижают выраженность вегетативных и соматических проявлений хронического алкоголизма (экспериментальные данные и клинические наблюдения на людях).
В нейрохимических исследованиях продемонстрирована способность акампросата и ифенпродила конкурировать с этанолом за места связывания в пределах N-метил-D-аспартатного рецепторного комплекса. Возможно, что общим местом рецептирования является участок связывания полиаминов в области ионного канала.
Оба препарата имеют сходный с этиловым спиртом фармакологический профиль в отношение специфического связывания "классических" лигандов NMDA рецепторов. Есть сходство в способности модифицировать геном глутаматных рецепторов и влиять на функциональное состояние других нейромедиаторных систем.
В настоящее время акампросат проходит масштабные клинические испытания в странах Западной Европы в качестве средства, снижающего влечение к алкоголю. В группе средств для лечения хронического алкоголизма весьма вероятно появление и других препаратов с подобным фармакологическим профилем.
Таким образом, воздействие этанола сопровождается изменением состояния глутаматергических нейрорецепторов. Острые экспозиции алкоголя сопровождаются подавлением активности глутаматных рецепторов, в то время как при хронических интоксикациях наблюдается противоположный эффект. Нарушения морфофункционального статуса N-метил-D-аспартатных глутаматных рецепторов могут служить основой для формирования ряда проявлений интоксикации этиловым спиртом. Поиск фармакологических препаратов, избирательно влияющих на NMDA рецепторы, может рассматриваться как перспективное направление в лечении хронического алкоголизма.
Взаимодействие этанола с серотонин-, холин-, катехоламин- и опиат-эргическими системами мозга. Взаимодействием этанола с серотонинергическими системами коры головного мозга можно объяснить появление в течение тяжелой интоксикации спиртом эпизодов амнезии, не связанных с угнетением сознания, без нарушения долговременной памяти. Такие явления наблюдаются при приеме больших количеств спирта.
Более определенным является влияние этанола на холинергические структуры: этанол вызывает дозозависимое угнетение высвобождения ацетилхолина и снижение входа ионов натрия в клетку. Есть данные о модулирующем влиянии этанола на катехоламин- и опиат-ергические системы.
При анализе разнообразных механизмов нейротоксичности этанола следует обратить внимание на то, что хронический его прием сопровождается низким содержанием Zn высокой концентрацией кортизола в плазме крови, гипомагнезиемией и резкой активацией перекисного окисления липидов. Перечисленные нарушения, даже каждое в отдельности могут значительно изменить нейротрансмиттерные процессы в ЦНС. Ионами Zn2+ в настоящее время приписывают роль аллостерического эффектора медиаторно-регулируемого канального транспорта ионов, им принадлежат рецепторные домены в интрацентральных ГАМК- и NДМА-эргических структурах мозга, системные эффекты которых противоположны друг-другу. Последствием влияния этанола в связи с изменением обмена цинка, магния и активации свободно-радикального окисления могут быть следующие процессы: атрофия коры мозга, нарушение секвестрации внутриклеточного кальция, дисбаланс возбуждающих и тормозных медиаторных систем, рост содержания эндоперекисей, демиелинизация, атрофия, апоптоз (см. рис. Участие цинка в этанол-зависимых нейротоксических процессах, по В.В.Афанасьеву, 1995).
Т.о. сведения полученные при экспериментальном и клиническом изучении медиаторных сдвигов при остром действии этанола или его функциональной кумуляции указывает на возникающий дисбаланс между стимулирующими и тормозными медиаторными системами мозга в первую очередь в ГАМК, глутамат-, глицин и серотонинергических структурах мозга.
Прикладное значение этого положения заключается в том, что становится патогенетически обоснованным применение при алкогольной интоксикации для детоксикации и последующей реабилитации синаптотропных средств (особенно серотонинотропных и опиатотропных соединений).
Наркотический эффект присущ этанолу как представителю неэлектролитов. Сила наркотического действия напрямую зависит от скорости резорбции, фазы интоксикации (больше наркотический эффект в фазу резорбции), концентрации в крови, толерантности к алкоголю.
В то же время действие этанола на центральную нервную систему опосредуется первым продуктом его биотрансформации ацетальдегидом, который как нарабатывается непосредственно в мозговой ткани, так и проникает туда из крови, т.к. под влиянием этанола временно ослабевает существующий в составе гематоэнцефалического барьера метаболический механизм защиты от альдегидов. Кроме того, при алкогольной интоксикации наблюдается усиленное образование в мозговой ткани эндогенных альдегидов, в частности возникающих при дезаминировании биогенных аминов, а также в процессах пероксидации липидов.
Важную роль в токсическом эффекте алкоголя играет развитие метаболического ацидоза, спровоцированного основными метаболитами спирта - ацетальдегидом и уксусной кислотой, который значительно углубляет нарушения тканевого дыхания.
Для понимания механизма токсического эффекта при действии этанола надо учитывать и то, что печеночные вены выносят в кровоток ацетат и лактат, образованные при восстановлении НАД+, которые вторично изменяют процесс окислительного фосфорилирования в других тканях, формируя энергетический дисбаланс тканей.
3. ВЛИЯНИЕ ЭТАНОЛА НА ОРГАНЫ И СИСТЕМЫ.
Глубина острой алкогольной интоксикации и выраженность ее симптомов во многом определяются количеством введенного в организм абсолютного алкоголя на 1 кг массы тела и концентрацией его в крови.
Условно принято диагностировать три степени алкогольного опьянения: легкую, при концентрации этанола в крови 0,3 - 1,5 г/л, среднюю (1,5 - 2,5 г/л); тяжелую (более 3 г/л). По характерной клинической окраске выделяют ряд типов алкогольного опьянения: простое, измененные формы простого опьянения, патологическое опьянение.
В токсикогенную фазу заболевания тяжесть его определяется глубиной комы и сопутствующими осложнениями. Выделяют поверхностную и глубокую кому, как стадии алкогольной комы. При поверхностной коме по мере ее углубления меняется среднее соотношение содержания алкоголя в моче и крови от 1,34 до 1,22. Для глубокой комы это соотношение примерно 0,97. В обеих коматозных фазах могут быть осложнения. Алкогольная кома представляет собой вариант наркотической комы, подробные описания которой можно найти в соответствующих руководствах. К осложнениям следует отнести нарушения внешнего дыхания, развитие центральной дыхательной недостаточности, нарушения КОС со срывом компенсаторных возможностей, глубокие изменения центральной и периферической гемодинамики, судороги, алкогольный делирий. Р едко встречается развитие миоренального синдрома за счет позиционного сдавления мышечной ткани. Это очень утяжеляет общую картину заболевания и ухудшает прогноз. Поздние осложнения развиваются в основном в нервно-психической сфере.
Выраженность общей интоксикации этанолом и динамики развития основных ее проявлений в зависимости от содержания яда в крови приведены в таблице.
Таблица
Динамика проявлений острой интоксикации этанолом в зависимости от его содержания в крови в объемных процентах и мг % (по Голдфранк, 1994)
|
Уровень алкоголя в крови |
Основные проявления интоксикации |
|
0,01 - 0,05 (50 мг %) |
Субклинические проявления. Изменения регистри руются только специальными тестами. |
|
0,03 - 0,12 (120 мг %) |
Эйфория. Увеличение контактности, говорливости, повышенная самооценка, снижение внимания и суж дений, нарушение выполнения заданий при тесто вой оценке. |
|
0,09 - 0,25 (250 мг %) |
Возбуждение. Эмоциональная лабильность, сниже ние тормозных процессов, потеря критики, нарушение памяти и способности к сосредоточению, нарушение восприятия и снижение времени реакции, мышечная дискоординация. |
|
0,18 - 0,30 (300 мг %) |
Оглушение. Дизориентация, вязкая речь и менталь ная спутанность, головокружение, гипеэмоциональ ность, сенсорные нарушения, увеличение порога восприятия боли. |
|
0,27 - 0,40 (400 мг %) |
Ступор. Нарушение сознания до глубины сопора; выраженное снижение ответа на стимулы, полная мышечная дискоординация, неспособность стоять, сидеть, рвота; непроизвольное мочеиспускание и дефекация, гипотермия, гипогликемия, судороги. |
|
0,35 - 0,50 (500 мг %) |
Кома. Анестезия, анальгезия, снижение рефлексов; гипотермия, нарушения дыхания и гемодинамики. Возможна смерть. |
|
Более 0,70 (700 мг % и выше) |
Смерть от остановки дыхания. |
Так называемые атипичные формы простого алкогольного опьянения - состояния, при которых происходит чрезмерно резкое усиление или ослабление каких-либо расстройств, появление симптомов, не свойственных обыкновенному опьянению.
Патологическое опьянение - это сверхострый транзиторный психоз, вызванный приемом алкоголя; оно характеризуется сумеречным помрачением сознания с последующим резким психическим и физическим истощением; патологическое опьянение - одна из форм исключительных состояний, встречается у 0,4 - 0,7 % больных острой интоксикацией этанолом.
При описании системных влияний алкоголя в первую очередь анализируют его действие на функцию центральной нервной системы, т.к. именно она наиболее чувствительна к действию алкоголя. Интоксикация затрагивает психическую сферу, умственную деятельность, нарушает сенсорные восприятия, изменяет аппарат тонкой координации движений, отрицательно сказывается на физической работоспособности. Разнообразие клинических проявлений со стороны нервной системы обусловлен чрезвычайным разнообразием возможных механизмов нарушения ее функции, что рассматривается в соответствующих разделах патофизиологии, неврологии, психиатрии.
С учетом сказанного выше об интимных механизмах нейротоксического действия этанола следует при анализе системных влияний алкоголя подытожить патогенетические пути, ведущие к дезорганизации функции нервной системы в этих условиях. Определенное время превалировала так называемая "липидная теория" действия этанола на нервную систему. В рамках этой теории последовательность событий выглядит следующим образом. Молекула этанола внедряется в бислой и разделяет жирнокислотные цепи фосфолипидов, что приводит к увеличению интрамембранных пространств и изменению текучести биомембран (D. Johuson, 1979). От состояния текучести зависит транспортная и матричная функция биомембран. Следствием их нарушения могут быть изменения биохимии медиаторных систем и массопереноса в мембранах в целом, особенно в тех участках которые не содержат холестерина (A. Sun, 1979; D. Johuson, 1979; A. Iodman, 1985). Прямым доказательством этих процессов являются находки при посмертном сравнительном анализе липидного состава биомембран коры мозга и мозжечка у неалкоголиков и алкоголиков, показавшие отсутствие плазмалогенов, составляющих основу миелина (Pleash, 1972, цит. по В. В. Афанасьеву, 1995).
Однако далеко не все нейротропные эффекты этанола объясняются липидной теорией; более детально нейротоксичность этанола представлена теорией избирательного синаптотропного действия. При этом особую роль в формировании неврологической картины алкогольной интоксикации, и острой и хронической, играют изменения в функционировании глутамат- и Гамк-ергической системы мозга, о чем было сказано выше. Глутамат и ГАМК считаются основными нейротрансмиттерами мозга, а моноамины и пептид исполняют роль модуляторов в работе аминокислотных медиаторов. Этанол оказывает разнонаправленное действие на проницаемость ионных каналов, которые контролируются медиаторами, гормонами и т.п., а также способен непосредственно изменять электрический потенциал нейролеммы.
В связи со сказанным важное патогенетическое значение, когда судят о нейротропности этанола, придают его влиянию на обмен кальция и хлора, т.к. пресинаптическое выделение медиатора и его постсинаптическое взаимодействие происходят под влиянием потоков Са2+.
В свою очередь хлорный канал, через который реализуется действие ГАМК, подвержен в большой степени модуляции этанолом. Например, в электрофизиологических экспериментах этанол потенцировал ингибирующий эффект ГАМК на кору мозга. В цикле работ В. Tabakoff (1990 - 1994) установлена способность этанола усиливать вход хлора в клетку при кратковременном воздействии, при увеличении же экспозиции функциональная активность рецептор-канального комплекса ГАМКА угасает, что квалифицируется как толерантность. При продолжительной интоксикации у животных развивалась резистентность ГАМК-ергических систем к собственному медиатору. Эти данные позволили отвести ГАМК-ергическим системам основную роль в процессе формирования толерантности и зависимости при длительном приеме этанола.
В последние годы аллостерическим эффекторам глютаматэргической системы отводят весьма важную роль в происхождении таких серьезных неврологических осложнений алкоголизации как делирий, энцефалопатия Вернике, синдром Маркиафа-Бигнами, миелинoлиз Варолиевого моста. В работе Hoffman (1989) обнаружено, что однократное действие этанола даже в низких концентрациях ведет к снижению активности NМДА рецептора, ингибированию входа Са2+ в клетку и связанным с ними замедлению выхода дофамина, норадреналина и ацетилхолина (однако эти данные получены in vitro, в экспериментах in vivo все оказывается гораздо сложнее и противоречивей, что связано вероятно, с индивидуальной характеристикой нейронов, сложными интрацентральными взаимоотношениями, метаболизмом этанола в организме человека и животных). Исследования последних лет (Lovinger, 1990; K Iorio et al., 1992, 1993; P. Hoffman, 1993; B. Tabakoff, 1994) показали, что острая экспозиция этанола оказывает NМДА блокирующий эффект со снижением внутриклеточной проницаемости Са2+, а длительная экспозиция приводит к выраженной селективной стимуляции всего комплекса NМДА, что сопровождается усилением трансмембранного тока Са2+, увеличением количества NМДА рецепторов (за счет стимулируемого этанолом синтеза трансляционных белков) повышением аффинности эндогенного глютамата к постсинаптическим мембранам. В конечном итоге это реализуется в цитотоксических эффектах и "глютамат-индуцированной" смерти клетки.
Влияние алкоголя на сердце и сосуды связано с тем, что этанол является выраженным сосудистым ядом, при этом общее нарушение регуляции сосудистого тонуса проявляется на фоне вызываемых алкоголем изменений метаболизма, структуры и функции сердечной мышцы. Этанол и другие спирты являются типичными кардиотоксическими веществами; причем это усугубляется отрицательным влиянием алкоголя на коронарный кровоток. В клиническом плане влияние этанола на сердечно-сосудистую систему укладывается в картину алкогольной кардиомиопатии. Другие нарушения деятельности сердца сходны с диспротеинемическим миокардитом, часто протекающем на фоне алкогольной гепатопатии. При этом патологоанатомически выявляют кардиосклероз, дегенеративное ожирение миокарда, расширение полостей сердца.
Влияние алкоголя на функцию органов пищеварения многогранно и имеет достаточно сложный генез. При частом и длительном его приеме изменения со стороны органов пищеварения зачастую носят патологический характер.
Прием слабых растворов спирта (5 – 20 %) вызывает повышение желудочной секреции, более концентрированные растворы (25 – 50 %) приводят к ее снижению и резкому усилению продукции слизи; 70 – 96 % cпирт оказывает прижигающее действие на слизистую оболочку желудка.
При действии алкоголя нарушается секреторная функция поджелудочной железы. Сначала происходит резкое ее усиление с последующим истощением. При хроническом употреблении алкоголя обычно развивается панкреатит.
В формировании токсических эффектов этанола большое значение имеют особенности его влияния на гепатоцит. Проникновение этанола в печеночную клетку происходит по градиенту концентрации. Внутриклеточный катализ этанола происходит значительно быстрее, чем усвоение освобождающейся при этом энергии. Это влечет очень характерные последствия воздействия этанола на клетки. Например, снижение пиридинового запаса является поражающим фактором для других метаболических процессов. Из-за появления при окислении одной молекулы этанола двух анионов формируется гиперполяризация мембран гепатоцитов, а это нарушает трансмембранный массоперенос в целом. Дискоординация внутриклеточного метаболизма в гепатоците сопровождается накоплением триглицеридов и жирных кислот и в конечном итоге приводит к жировой дистрофии печени. Кроме того, морфологическим субстратом алкогольной гепатопатии выступают интерстициальные воспалительные процессы, очаговые некрозы и картина цирроза печени.
4. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ АЛКОГОЛЬНОЙ
ИНТОКСИКАЦИИ.
Лечение острых интоксикаций этанолом проводится по общим правилам терапии отравлений. В целом лечение острой алкогольной интоксикации сочетает в себе поддержание жизненных функций, сохранение физиологического гомеостаза и предотвращение поведенческих нарушений. Больные в состоянии алкогольной комы нуждаются в интенсивной терапии. Прежде всего нормализуется нарушенное дыхание и восстанавливается адекватная гемодинамика. Тщательное промывание желудка производится после коррекции дыхания и сердечной деятельности. Большое внимание уделяется мерам по коррекции метаболического ацидоза и иных нарушений КОС. С целью ускорения окисления алкоголя внутривенно вводят концентрированные растворы глюкозы с инсулином и комплексом витаминов. Особо следует обратить внимание на обязательность введения тиамина (100 мг внутривенно) с последующей инъекцией 50 мл раствора глюкозы в качестве важной меры профилактики токсической посталкогольной энцефалопатии Вернике.
При своевременном и полноценном проведении реанимационных мероприятий прогноз в целом благоприятен. Он становится сомнительным, если длительность алкогольной комы превышает сутки. Это свидетельствует о необратимом поражении жизненно-важных органов и систем.
Лечение патологических форм отравлений, алкогольного абстинентного синдрома, неврологических осложнений интоксикации этанолом является компетенцией психиатрии и нервных болезней.
Современные тенденции терапии алкогольной интоксикации учитывают особенности уже расшифрованных механизмов нейротропных влияний этанола (см. выше). Коррекция нарушений функции нервной систему осуществляется включением в схемы лечения серотонинотропных, опиатотропных соединений, ноотропных препаратов и т.п.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА
а) использованная при подготовке текста лекции:
1. В.В.Афанасьев, В.Д.Великова. Острая алкогольная патология. Ч. 1. Алкоголь и нервная система. - СПб., 1995, - 35 с.
2. Алкоголизм (руководство для врачей) //Под ред. Г.В.Морозова, В.Е.Рожнова, Э.А.Бабаяна. - М.: Медицина, 1983. 432 с.
3. Токсическое действие алкоголя на организм и фармакологические средства лечения алкоголизма. - Л., 1974. 76 с.
4. Д.И.Метелица. Активация кислорода ферментными системами. - М.: Наука. 1982. 255 с.
5. Итоги науки и техники. Серия: Токсикология. Т. 11. Проблемы алкоголизма. - М., 1979. 130 с.
6. Фридман Л.С., Флемин Н.Ф., Робертс Д.Г., Хайман С.Е. Наркология. - СПб., 1998. Гл. 7.
7. Г.Лабори. Метаболические и фармакологические основы нейрофизиологии. - М., 1974. 168 с.
8. Д.Р.Лоуренс., П.Н.Бенит. Клиническая фармакология. - М.: Медицина, 1983. - С, 177-185.
9. Ф.Хухо. Нейрохимия. Основы и принципы. - М.: Мир, 1990. 383 с.
10. Головко А.И., Головко С.И., Зефиров С.Ю., Софронов Г.А. Токсикология ГАМК-литиков. - СПб., 1996. 1416 с.
11. Головко С.И., Зефиров С.Ю., Головко А.И. и др. Функциональное состояние рецепторов глутамата при воздействиях этанолом // Токсикол. Вестник. - 2000. - № 1. - С. 15-19.
12. Дамбинова С.А. Нейрорецепторы глутамата. - Л.: Наука, 1989. - 144 с.
13. Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А. Возбуждающие аминокислоты: нейрохимия, фармакология и терапевтический потенциал ВАК-ергических средств. - Волгоград: Изд-во Мед. Акад., 1997. - 167 с.
б) рекомендуемая слушателям и клиническим ординаторам для самостоятельной работы по теме лекции:
1. Вредные химические вещества. Глоаген и кислородсодержащие органические соединения. Справочник под ред. В.А.Филова, Л.А.Тиунова. СПб., Химия, 1994. - С. 92-95, 580.
2. Фармакология, учебник под ред. В.М.Виноградова. - Л., 1985. - С. 207-219.
3. Головко А.И., Бовтюшко В.Г., Ивницкий Ю.Ю. Биохимия синапса: Учебное пособие. - СПб.: ВМедА, 1999. - 74 с.
4. С.Н.Голиков, С.В.Саноцкий, Л.А.Тиунов. Общие механизмы токсического действия. - М.: Медицина, 1986. Гл. 4; гл. 2.
Старший преподаватель кафедры кандидат медицинских наук доцент
Н.Ф.Маркизова
Заместитель начальника кафедры кандидат медицинских наук доцент подполковник медицинской службы
А.Н.Гребенюк
“ “ июня 2000 г.