Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
PAGE \* MERGEFORMAT 2
ЛЕКЦИЯ № 18
ТРАНСПОРТЕРЫ НЕЙРОМЕДИАТОРОВ (глутаматный транспортер)
На рис. приведены все функции астроцитов, относящиеся к развитию нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, астроциты регулируют объем нейронов и секрецию нейромедиаторов. Обзор авторов посвящен, главным образом, транспортерам глутамата.
Метаболизм аминокислот, питательных веществ и ионов в мозге
Астроциты являются ключевыми сайтами катаболизма и синтеза аминокислот в мозге. Синтез длинноцепочечных молекул осуществляется исключительно в астроцитах, поэтому не удивительна локализация пируват декарбоксилазы, ключевого фермента, объединяющего несколько метаболических путей. Астроциты транспортируют метаболиты типа малата, но адсорбирую также значительно количество нейромедиатора глутамата, превращая его в глутамин. Глутамин переносится к пресинаптическим терминалям, где метаболизируется в глутамат. Таким образом, количество глутамина определяет количество глутамата в пресинаптической зоне нейронов. Астроциты также окисляют глюкозу до лактата, который адсорбируются нейронами как источник энергии. Нейроны окисляют лактат до пирувата.
Глутамат является главным нейромедиатором возбуждающих путей в ЦНС. Активность глутамат регулируется как нейронами, так и клетками глии. Регуляцию пресинаптической и перисинаптической концентрации глутамат осуществляется посредством транспортеров глутамата.
Регуляция глутаматного транспортера
Транспорт глутамата связан с транспортом натрия и калия, процесс транспорта должен обеспечить повышение внутриклеточной концентрации глутамата в 10000 раз. Глутаматные транспортеры GLASTи GLT1 (EAAT1 и ЕААТ2 у человека) локализованы преимущественно в мембранах астроцитов. Исследования с помощью антисенс РНК показали, что данные глиальные транспортеры переносят 80% всего глутамата в мозге. Полученные получили подтверждение в опытах с КО GLT (Slcla2) мышами.
Выделение глутамата
Несмотря на то, что глутамат является нейромедиатором и выделяется, главным образом, нейронами, существуют данные, что глутамат выделяют астроциты с помощью экзоцитоза. Регуляция экзоцитоза осуществляется кальцием.
Трансгенные мыши как модели заболеваний астроцитов
Получены КО мыши с амиотрофическим боковым склерозом (ALS), болезнью Альцгеймера (AD), болезнью Хангтингтона (HD), болезнью Паркинсона (PD (таблица 1). Глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) является белком филаментов астроцитов, но функция белка в астроцитах неясна. Повышение уровня белка установлено при некоторых патологиях. Интересно, что повышенная экспрессия гена GFAP человека у трансгенных мышей приводит к развитию у животных болезни Александера. Делеция в области гена GFAP и гена виментина (белка межфиламентных нитей) также приводит к серьезным патологиям, как понижению содержания синапсов и падению скорости проведения импульсов.
|
- нейроны, - нормальные астроциты - плотные контакты - интермедиатные филаменты
- транспортер глюкозы - mGlu рецептор
- гермиканалы - АТФ - глюкоза - глутамат - вазоактивные вещества (проста-гландин Е2, арахидонат |
Рис.1Функции нормальных астроцитов The deletion of both GFAP and vimentin, another inter mediate filament protein, resulted in more-marked pathology following injury, including a greater loss of neuronal synapses, although it also led to improved regenerative potential. These findings suggest that the significance of GFAP is magnified following injury in which cellular stability might be affected, but that other intermediate filaments have overlapping functions with GFAP. |
|
Мыши |
Мутация |
Патология |
Фенотип |
|
GFAP null |
Связывающий филамент |
Нарушения филаментов в неактивных астроцитах. Средняя тяжесть нейропатологий |
Норма |
|
GFAPVim null |
Связывающие филаменты |
Отсутствие связывающих филаментов в неактивных астроцитах |
Снижение синапсов при поражении ЦНС, повышение скорости регенрации |
|
GFAP TK |
Селективная ablation делящихся астроцитов |
Снижение содержания внутренней глии. Отсутствие делящихся стволовых нейрональных клеток |
Норма при условии отсутствия повреждения ЦНС |
|
HumanTg (GFAP) |
Повышенная экспрессия GFAP человека |
Гипертрофия астроцитов. Образование внутриклеточных агрегатов в астроцитах (фибриллы Розенталя) |
Не установлен |
|
GLT1 (EETA2) null |
Глутаматный транспортер в астроцитах |
Снижение содержания нейронов в гиппокампе |
Нейродегенративные нарушения, 50% гибель в первые 6 недель жизни |
|
GLAST (EETA1) null |
Нет патологий при условии нормы ЦНС |
Моторные нарушения. Повышенная чувствительность мозжечка к холодовому стрессу |
|
|
Connexin 43 |
Белок плотных контактов |
Понижение экспрессии коннексина43 без видимой патологии |
Повышения степени инсульта после средней тяжести окклюзии церебральной артерии |
|
S100B |
Кальций и цинк связывающий белок |
Увеличение вероятности эпилепсии, снижение синаптической пластичности |
Таблица 1 Генотипы и фенотипы КО мышей, сконструированных для изучения нейродегенартивных астроцитарных заболеваний