Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Псевдоаллергия (греч. pseudēs ложный + аллергия; синоним параллергия) — патологический процесс, по клиническим проявлениям похожий на аллергию, но не имеющий иммунологической стадии развития, тогда как последующие две стадии — освобождения (образования) медиаторов (патохимическая) и стадия клинических симптомов (патофизиологическая) — при псевдоаллергии и истинной аллергии совпадают.
К псевдоаллергическим процессам относят только те, в развитии которых ведущую роль грают медиаторы, присущие и патохимической стадии истинных аллергических реакций. Поэтому многие реакции, клинически схожие с ними, но не имеющие в составе патохимической стадии медиаторов аллергии, не включаются в эту группу. Например, лактазная недостаточность клинически похожа на аллергию, однако механизм развития диареи при ней связан с нарушением расщепления лактозы, которая подвергается брожению с образованием уксусной, молочной и других кислот, что приводит к сдвигу рН кишечного содержимого в кислую сторону, скоплению воды в просвете кишечника и его раздражению, усилению перистальтики и диарее.
Псевдоаллергические реакции наиболее часто встречаются при лекарственной и пищевой непереносимости. Многие лекарственные препараты (ненаркотические анальгетики, рентгеноконтрастные вещества, плазмозамещающие растворы и др.) чаще приводят к развитию псевдоаллергии, чем аллергии. Частота псевдоаллергических реакций на лекарственные препараты варьирует в зависимости от вида препарата, путей его введения и других условий и колеблется, по данным разных авторов, от 0,01 до 30%. Даже такой аллергенный антибиотик, как пенициллин, вызывает значительное число псевдоаллергических реакций. Что касается непереносимости пищевых продуктов, то полагают, что на каждый случай пищевой аллергии приходится примерно 8 случаев псевдоаллергии, причем причиной последней могут быть как сами пищевые продукты, так и многочисленные химические вещества (красители, консерванты, антиокислители и др.), добавляемые к пищевым продуктам или случайно попадающие в них. Большинство аллергенов могут приводить к развитию как аллергических, так и псевдоаллергических реакций. Разница заключается в частоте возникновения тех и других на каждый конкретный аллерген. Даже атопические заболевания, являющиеся истинно аллергическими, могут иногда развиваться по механизму псевдоаллергии, т.е. без участия иммунного механизма.
В патогенезе псевдоаллергии различают три механизма; гистаминовый, нарушение активации системы комплемента и расстройство метаболизма арахидоновой кислоты. В каждом конкретном случае развития псевдоаллергической реакции ведущую роль играет один из указанных механизмов. Суть гистаминового механизма заключается в том, что в биологических жидкостях увеличивается концентрация свободного гистамина, который оказывает через Н1- и Н2-рецепторы клеток-мишеней патогенный эффект. Гистаминовые рецепторы имеются на различных субпопуляциях лимфоцитов, тучных клетках (лаброцитах), базофилах, эндотелиальных клетках посткапиллярных венул и др. Конечный результат действия гистамина определяется местом его образования, количеством и соотношением Н1- и Н2-рецепторов на поверхности клеток. В легких гистамин вызывает спазм бронхов, в коже — расширение венул и повышение их проницаемости, что проявляется гиперемией кожи и развитием ее отека, а при системном влиянии на сосудистую систему приводит к гипотензии. Увеличение концентрации гистамина при псевдоаллергии может идти несколькими путями. Так, действующие факторы оказывают прямое влияние на тучные клетки или базофилы и вызывают либо их разрушение, сопровождающееся освобождением медиаторов, либо, воздействуя на эти клетки через соответствующие рецепторы, активируют их и тем самым вызывают секрецию гистамина и других медиаторов. В первом случае действующие факторы обозначают как неселективные, или цитотоксические, во втором — как селективные, или нецитотоксические. Нередко это различие в эффекте связано с концентрацией (дозой) действующего фактора: при больших дозах фактор может быть неселективным, при малых концентрациях — селективным. Из физических факторов цитотоксическое действие оказывают замораживание, оттаивание, высокая температура, ионизирующее излучение, в частности рентгеновское, излучение УФ-спектра. Среди химических факторов таким действием обладают детергенты, сильные щелочи и кислоты, органические растворители. Селективное действие оказывают полимерные амины (например, вещество 48/80), определенные антибиотики (полимиксин В), кровезаменители (декстраны), пчелиный яд, рентгеноконтрастные препараты, продукты жизнедеятельности глистов, кальциевые ионофоры, а из эндогенно образующихся веществ — катионные белки лейкоцитов, протеазы (трипсин, химотрипсин), некоторые фрагменты комплемента (С4а, С3а, С5а). Выраженным гистаминосвобождающим действием обладают многие пищевые продукты, в частности рыба, томаты, яичный белок, клубника, земляника, шоколад. Указанные продукты, как и многие другие, способны вызывать не только псевдоаллергические реакции, они могут включать иммунный механизм и тем самым приводить к развитию пищевой аллергии.
Другой путь увеличения концентрации гистамина — нарушение механизмов его инактивации. В организме имеется несколько путей инактивации гистамина: окисление диаминооксидазой, метилирование азота в кольце, окисление моноаминооксидазой или подобными ферментами, метилирование и ацетилирование аминогруппы боковой цепи, связывание белком плазмы крови (гистаминопексия) и гликопротеидами. Мощность инактивирующих механизмов настолько велика, что введение в двенадцатиперстную перстную кишку здорового взрослого человека через зонд 170—200 мг гистаминхлорида (из расчета до 2,75 мг/кг) вызывает через несколько минут лишь небольшое ощущение прилива к лицу, уровень гистамина в крови этом практически не повышается. У лиц с повышенной инактивирующей способностью гистамина поступление в организм намного большего его количества обусловливает ярко выраженную клиническую картину (головная крапивница, диарея), что сопровождается значительным увеличением концентрации гистамина в крови.
Третий путь увеличения концентрации гистамина — алиментарный, связанный с употреблением в пищу продуктов, содержащих и другие амины в довольно значительных количествах. Так, в ферментированных сырах гистамина содержится до 130 мг на 100 г продукта, в колбасе типа салями — 22,5 мг, других ферментированных продуктах — до 16 мг, консервах 1—35 мг. Шоколад, сыр «Рокфор», консервированная рыба содержат значительное количество тирамина. Кроме того, к повышенному образованию соответствующих аминов (гистамина, фенилэтиламина, тирамина) из гистидина, фенилаланина, тирозина ведут некоторые типы дисбактериоза кишечника, сопровождающиеся размножением кишечной микрофлоры с декарбоксилирующей активностью.
Второй механизм псевдоаллергических реакций включает неадекватное усиление классического или альтернативного пути активации комплемента, в результате чего образуются многочисленные пептиды с анафилатоксической активностью. Они вызывают освобождение медиаторов из тучных клеток, базофильных тромбоцитов, нейтрофилов и приводят к агрегации лейкоцитов, повышению их адгезивных свойств, спазму гладких мышц и другим эффектам, что создает картину анафилактоксической реакции вплоть до выраженного шока (см. Анафилактический шок). Активацию комплемента вызывают полианионы и особенно сильно — комплексы полианионов с поликатионами. Так, комплекс гепарин + протамин активирует С1, начальным звеном которой является связывание CIq. Полисахариды и полианионы определенной молекулярной массы активный альтернативный путь каскада превращений комплемента за счет связывания ингибитора третьего компонента.
Выраженную активацию комплемента вызывают протеазы. Так, плазмин и трипсин активируют CIS, С3 и фактор В, калликреин расщепляет С3 с образованием С3в. Комплемент может фиксироваться на агрегированных молекулах гамма-глобулина и в результате этого активироваться. Агрегация молекул белка в организме наблюдается при криопатиях. Вне организма это происходит при длительном хранении пастеризованной плазмы, растворов сывороточного альбумина человека, гамма-глобулина, особенно плацентарного. Внутривенное введение таких препаратов может вызвать выраженную активацию комплемента и привести к развитию псевдоаллергии.
Рентгеноконтрастные препараты кроме действия на тучные клетки и базофилы могут активировать комплемент. Это связано с повреждением эндотелиальных клеток сосудов, что ведет к активации фактора Хагемана с последующим образованием плазмина, который уже активирует С1. Одновременно активируется калликреин-кининовая система. Декстраны также могут активировать комплемент. Аналогичные процессы возможны и при проведении гемодиализа.
Наиболее яркая картина псевдоаллергии наблюдается при дефиците игнибитора первого компонента комплемента — С1-ингибитора. В норме его концентрация в плазме крови составляет 18,0±5 мг%. Дефицит С1-ингибитора связывают с мутацией гена (частота около 1:100 000) и аутосомно-доминантным наследованием, проявляющимся у гетерозигот по этому дефекту. В большинстве случаев дефицит этого ингибитора связан с нарушением его синтеза в печени, что ведет к резкому снижению концентрации С1-ингибитора в плазме. Однако в ряде случаев отмечается отсутствие активности ингибитора при нормальном его уровне, когда ингибитор структурно изменен, или даже при повышенном уровне ингибитора, находящегося в комплексе с альбумином. Дефицит ингибитора, как и сниженная его активность, приводят к развитию псевдоаллерпической формы отека Квинке. Под влиянием различных повреждающих воздействий (например, экстракция зуба), физической нагрузки, эмоционального стресса происходит активация фактора Хагемана (XII фактор свертывания крови). Активированный фактор включает плазминовую систему с образованием из плазминогена плазмина, который, в свою очередь, запускает начальное звено классического пути активации комплемента начиная с С1. Активация идет до С3 и здесь прекращается, т.к. С3 имеет свой ингибитор. Однако на начальном этапе из С2 образуется кининоподобный фрагмент, который и вызывает повышение проницаемости сосудов и развитие отека.
Третий механизм развития псевдоаллергии связан с нарушением метаболизма ненасыщенных жирных кислот и, в первую очередь, арахидоновой. Последняя освобождается из фосфолипидов (фосфоглицеридов) клеточных мембран нейтрофилов, макрофагов, тучных клеток, тромбоцитов и др. под действием внешних стимулов (повреждение лекарством, эндотоксином и др.). Молекулярный процесс освобождения довольно сложен и включает как минимум два пути. Оба они начинаются с активации метилтрансферазы и заканчиваются накоплением кальция в цитоплазме клеток, где он активирует фосфолипазу А2, которая отщепляет арахидоновую кислоту от фосфоглицеридов. Освободившаяся арахидоновая кислота метаболизируется циклоксигеназным и липоксигеназным путями. При первом пути метаболизма вначале разуются циклические эндопероксиды, которые затем переходят в классические простагландины групп Е2, Е2a и Д2 (ПГЕ2, ПГF2a и ПГД2, простациклин и тромбоксаны. При втором пути под влиянием липоксигеназ образуются моногидропероксижирные кислоты. Хорошо изучены продукты, образующиеся под действием 5-липоксигеназы. Вначале образуется 5-гидроперокси-эйкозатетраеновая кислота, которая может превращаться в нестабильный эпоксид-лейкотриен А4 (ЛТА4). Последний может претерпевать дальнейшие превращения в двух направлениях. Одно направление — энзиматический гидролиз до лейкотриена В4 (ЛТВ4), другое — присоединение глутатиона с образованием лейкотриена С4 (ЛТС4). Последующие дезаминирования переводят ЛТС4, в ЛТД4 и ЛТЕ4.
Полагают, что анальгетики угнетают активность циклоксигеназы и сдвигают баланс в сторону преимущественного образования лейкотриенов. Однако существуют и другие механизмы непереносимости. Так, часть пациентов оказывается одновременно чувствительной и к тартразину, который не изменяет образования простагландинов. Кромолин-натрий (интал), блокирующий освобождение медиаторов из тучных клеток, может блокировать и реакции на ацетилсалициловую кислоту, хотя и не угнетает биосинтез простагландинов. Поэтому возникает предположение, что тучные клетки могут быть клетками-мишенями для анальгетиков. Это подтверждается и тем, что у больных реакция на анальгетик нередко сопровождается увеличением содержания гистамина в плазме крови и его выведения с мочой. Возможность участия комплемента в реакциях на анальгетики пока не доказана. Значительное внимание уделяется выяснению возможности включения иммунологических механизмов в реализацию патогенного действия этих препаратов. Однако это предположение не нашло убедительного подтверждения и сложилось представление, что непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других анальгетиков относится к псевдоаллергии. Отрицание возможности иммунологического механизма, и в первую очередь IgE-опосредованного, базируется, по данным ряда авторов, на следующих наблюдениях: 1) у большинства пациентов с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты отсутствует атопия, и немедленных кожных реакций ни на этот препарат, ни на его конъюгаты у них не возникает; 2) чувствительность к препарату не передается пассивно сывороткой крови; 3) у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте она наблюдается и к другим химически различным анальгетикам.
Клиническая картина псевдоаллергических заболеваний аналогична или очень близка к клинике аллергических болезней. В ее основе лежит развитие таких патологических процессов, как повышение проницаемости сосудов, отек, воспаление, спазм гладкой мускулатуры, разрушение клеток крови. Эти процессы могут быть локальными, органными и системными. Они проявляются в виде круглогодичного ринита, крапивницы, Квинке отека, периодических головных болей, нарушения функции желудочно-кишечного тракта (метеоризм, урчание, боли в животе, тошнота, рвота, диарея), бронхиальной астмы, сывороточной болезни, анафилактоидного шока, а также избирательного поражения отдельных органов (гастрит, энтерит миокардит и др.). Иногда происходит сочетание аллергических и псевдоаллергических механизмов развития заболевания. Это наиболее ярко проявляется в развитии бронхиальной астмы, сочетающейся с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты и других анальгетиков и получившей название аспириновой бронхиальной астмы. Ее наиболее выраженная форма проявляется собственно астмой, полипозом носа и повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте и обозначается как аспириновая, или астматическая, триада. Сочетание астмы с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте выявляется, по данным многих авторов, у 10—20% больных атонической или инфекциоинозависимой формами бронхиальной астмы; изолированная аспириновая астма встречается не более чем в 3% случаев. Существенно, что: 1) повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте является приобретенным состоянием и сохраняется вне приема препаратов этой группы; 2) указанные препараты вызывают развитие патологических процессов в верхних и (или) нижних дыхательных путях; 3) у некоторых пациентов могут наблюдаться симптомы поражения только носа и (или) области глаз в один период времени и полная астматическая классическая триада — в другой.
С учетом того, что клиническая картина аллергических и псевдоаллергических заболеваний часто совпадает, а подходы к их лечению различаются, возникает необходимость их дифференциации. Иногда заключение о псевдоаллергическом характере реакции делается на основе знания свойств вызывающего реакцию аллергена. Так, например, известно, что анальгетики нарушают метаболизм арахидоновой кислоты, рентгеноконтрастные вещества прямо вызывают освобождение гистамина из базофилов и тучных клеток. Чаще же приходится применять весь арсенал специфических аллергологических диагностических методов. Отрицательные их результаты вместе с данными анамнеза и клиники позволяют сделать заключение о неиммунологическом характере заболевания. В табл. 1 приведены некоторые общие дифференциально-диагностические признаки аллергических и псевдоаллергических реакций, а в табл. 2 — дифференциальная диагностика двух форм отека Квинке.
В зависимости от характера заболевания и вовлекаемой в патологический процесс системы организма применяются специальные диагностические методы, проводимые в специализированных учреждениях. При непереносимости пищевых продуктов используют тест с введением в двенадцатиперстную кишку гистамина. При крапивнице информативны определение флюоресценции лимфоцитов с зондом 3-метокси-бензантроном, элиминационный тест и определение общего билирубина в сыворотке крови на фоне элиминационного теста. При анафилактоидных реакциях на прием лекарства ставят тест на выделение гистамина из лейкоцитов крови после добавления к ним in vitro исследуемого препарата. При бронхиальной астме добавление индометацина in vitro к взвеси лейкоцитов крови приводит к продукции лейкотриенов и гиперпродукции ПГЕ2a с высоким коэффициентом ПГF2a /ПГЕ2 только у больных с аспириновой астмой.
Патогенетическая терапия направлена на блокаду патохимической стадии развития псевдоаллергии. При гистаминовом механизме лечение строится в зависимости от условий, ведущих к увеличению концентрации гистамина. Однако во всех случаях увеличения его концентрации показаны антигистаминные препараты, блокирующие действие гистамина на клетки-мишени. Если это увеличение связано с приемом пищи, то осуществляют коррекцию пищевого рациона, ограничивая или исключая продукты, обладающие гистаминосвобождающим действием или содержащие его и другие амины в больших количествах. Исключают продукты, вызывающие раздражающее действие, и рекомендуют овсяную кашу, рисовый отвар и др. или лекарственные препараты, обладающие обволакивающим действием. Ограничивают избыточное употребление углеводов, если они приводят к активации микрофлоры кишечника с декарбоксилирующей активностью. Одной из важнейших причин развития псевдоаллергии является дисбактериоз. Поэтому во всех случаях дисбактериоза необходима его коррекция. Освобождение гистамина, которому способствуют продукты питания, может быть блокировано пероральным приемом кромолин-натрия в большой дозе — 0,15—0,2 г за 1 ч до еды. В случаях снижения активности механизмов инактивации гистамина рекомендуют длительное подкожное введение в возрастающих дозах раствора гистамина. Этот способ лечения особенно эффективен при псевдоаллергической форме хронической крапивницы. Комплементарный механизм развития П. обычно сопровождается активацией протеолитических систем. Поэтому патогенетически обоснованным является использование ингибиторов протеолиза.
Прогноз определяется характером патогенетических механизмов псевдоаллергии и выраженностью возникших нарушений. Он благоприятен в легких случаях при исключении факторов, вызывающих развитие псевдоаллергии, опасен при развитии анафилактоидного шока. При пищевой псевдоаллергии, развивающейся на фоне заболевания органов пищеварения, прогноз определяется успехом лечения основного заболевания.
Профилактика сводится к исключению факторов, вызывающих развитие псевдоаллергии. Следует избегать полипрагмазии при лечении больного. Перед назначением лекарственного препарата необходимо расспросить больного о переносимости данного лекарства и группы родственных препаратов. При подозрении на псевдоаллергию, как правило, заменяют вызывающий реакцию препарат на препарат другой группы. Перед введением рентгеноконтрастных веществ рекомендуется назначение антигистаминных препаратов, а больным, у которых в анамнезе были реакции на эти препараты, назначают профилактический кратковременный курс лечения кортикостероидами. Профилактика пищевой псевдоаллергии сводится к подбору соответствующей элиминационной диеты и лечению основного заболевания органов пищеварения.
Наиболее яркая картина псевдоаллергии развивается при дефиците ингибитора первого компонента комплемента — С1-ингибитора. Он представляет собой альфа-2-нейроаминогликопротеин с молекулярной массой 90 000 дальтон. В норме его концентрация в плазме крови составляет 18,0+5 мг%. Дефицит С1-ингибитора связан с мутацией гена (частота 1:100 000) и передается по наследству как аутосомно-доминант-ный признак. В большинстве случаев дефицит связан с нарушением его синтеза в печени, что ведет к резкому снижению концентрации ингибитора в плазме (до 17% от нормы). Однако в ряде случаев уровень его нормальный, но ингибитор структурно изменен, или уровень ингибитора, находящегося в комплексе с альбумином даже увеличен. В этих случаях он неактивен. Дефицит ингибитора, как и сниженная его активность, приводят к развитию псевдоаллергической формы отека Квинке. Общий механизм его развития представлен на рис. 124. Под влиянием различных повреждающих воздействий (например, удаление зуба и др.), физической нагрузки, эмоционального стресса происходит активация фактора Хагемана (XII фактор свертывания крови). Последний включает плазминовую систему с образованием плаз-мина, который, в свою очередь, запускает начальное звено классического пути активации комплемента, начиная с С1. Активация идет до СЗ и здесь останавливается, так как у СЗ свой ингибитор. Однако в начальном звене из С2 образуется кининоподобный фрагмент, который и вызывает повышение проницаемости сосудов и развитие отека. На этой же схеме представлены и способы лечения. Наилучший эффект дает в остром состоянии введение С1-ингибитора, получаемого из плазмы крови, или просто свежей или свежезамороженной плазмы крови. Хорошо действует ингибитор плазмина 2-аминокапроновая кислота. Препараты тестостерона назначают в стадии ремиссии, они стимулируют синтез С1-ингибитора. Следует обратить внимание на то, что лечение псевдоаллергического отека Квинке резко отличается от лечения аллергической его формы. Следовательно, важную роль играет дифференциальная диагностика двух форм отека Квинке. Под влиянием различных повреждающих воздействий (например, удаление зуба и др.), физической нагрузки, эмоционального стресса происходит активация фактора Хагемана (XII фактор свертывания крови). Последний включает плазминовую систему с образованием плаз-мина, который, в свою очередь, запускает начальное звено классического пути активации комплемента, начиная с С1. Активация идет до СЗ и здесь останавливается, так как у СЗ свой ингибитор. Однако в начальном звене из С2 образуется кининоподобный фрагмент, который и вызывает повышение проницаемости сосудов и развитие отека. На этой же схеме представлены и способы лечения. Наилучший эффект дает в остром состоянии введение С1-ингибитора, получаемого из плазмы крови, или просто свежей или свежезамороженной плазмы крови. Хорошо действует ингибитор плазмина 2-аминокапроновая кислота. Препараты тестостерона назначают в стадии ремиссии, они стимулируют синтез С1-ингибитора. Следует обратить внимание на то, что лечение псевдоаллергического отека Квинке резко отличается от лечения аллергической его формы. Следовательно, важную роль играет
дифференциальная диагностика двух форм отека Квинке.