Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
БОРЗОВА ОЛЕНА ЮРІЇВНА
УДК 616.12.-009.72-085.355: 577.175.852
НЕЙРОГУМОРАЛЬНІ
І КЛІНІКО-ГЕМОДИНАМІЧНІ
ЕФЕКТИ ІНГІБІТОРІВ
АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО
ФЕРМЕНТУ У ХВОРИХ НА НЕСТАБІЛЬНУ СТЕНОКАРДІЮ
14.01.11 – кардіологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Харків 2001
Дисертацією є рукопис.
Роботу виконано в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Кравчун Павло Григорович,
Харківскький державний медичний університет
МОЗ України, професор кафедри гопитальної терапії
та клінічної фармакології.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Латогуз Іван Кіндратович,
Харківскький державний медичний університет МОЗ Украіни, завідувач кафедри внутрішніх хвороб, спортивної медицини та лікувальної фізкультури; доктор медичних наук,
Ніколенко Євген Якович,
Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, професор кафедри сімейної медицини.
Провідна установа: Інститут кардіології імені академіка М. Д. Стражеска АМН України, м. Київ, відділ реанімації та інтенсивної терапії.
Захист відбудеться “ 24 ” січня 2002 р. о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, проспект Леніна,4.
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного медичного університету (м. Харків, проспект Леніна,4).
Автореферат розісланий “ 22 ” грудня 2001 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доцент Л. І. Овчаренко
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Ішемічна хвороба серця (ІХС) залишається однією з найрозповсюджених хвороб в усіх індустріально розвинених країнах. Серед форм ІХС не останнє місце займає нестабільна стенокардія (НС) і особливо така її форма як прогресуюча стенокардія. До останнього часу залишається остаточно не вирішеним питання про її патогенез і значення різноманітних факторів у її походженні [Дзяк Г. В. та співавт.,1999; Грацианский Н. А., 1996]. Велику роль у розвитку атеросклерозу і ІХС грають, як вже давно доведено, порушення обміну ліпідів. Усе більше уваги приділяється ендотеліальним вазоактивним факторам, зокрема, простацикліну (ПГІ2) і тромбоксану А2 (ТхА2). В ряді досліджень [Dzau V. J. et al.,1996; Taddei S. et al., 1998; Затейщикова А. А., 1998; Johansson U.,1999;] було показано, що зростання активності ТхА2 при абсолютному, або відносному зниженні рівня ПГІ2 може привести до розвитку коронароспазму, а в ряді випадків, до зростання агрегації і адгезії тромбоцитів із виникненню коронаротромбозу.
Ураховуючи існуючі погляди на розвиток ІХС, і зокрема прогресуючої стенокардії, основними засобами патогенетичної її терапії є антикоагулянти, дезагриганти, нітрати, бета-блокатори, антагоністи кальцію [Грацианский Н. А., 1997; Шумаков В. А. и соавт., 1994; Ребров А. П. и соавт., 2000; Чазов Е. И. и соавт., 2000].
Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) використовуються в практиці ненабагато більше 25 років, але привернули до себе увагу спеціалістів і все частіше їх застосовують при лікуванні ІХС [Лутай М. И. и соавт. 1996; Дриновец Й., 1998]. Експериментально та клінічно продемонстрована їх здатність чинити пряму дилятуючу дію на коронарні судини, знижувати загальний периферичний судинний опір (ЗПСО), не викликаючи рефлекторної тахікардії, призводити до зменшення споживання міокардом кисню, що обумовлює антиангінальний ефект [Лабезник Л. Б. и соавт., 1996]. Видимо, вони безпосередньо не впливають на скорочувальну функцію міокарду, але збільшують ударний обсяг (УО) і фракцію викиду (ФВ), завдяки зменшенню післянавантаження у відповідь на периферічну вазодилятацію [Гургелян С. В. и соавт., 1998; Дзяк Г. В. и соавт., 1998; Reid J. L. et al., 1997].
ІАПФ пригнічують нейроендокринну стимуляцію під час ішемії, перешкоджаючи тим самим коронарній вазоконстрікції [Timmis A. D. et al., 1997].
Суттєвого впливу на обмін ліпідів ІАПФ не виявлено, але є одиничні повідомлення про їх гіполіпідемічну дію [Chobanian A. V. et al.,1998].
Однак багато питань, пов'язаних з використанням ІАПФ у хворих ІХС, залишаються не вирішеними - суперечні повідомлення з приводу їх впливу на гемодинаміку, коронарний кровотік, стан простациклін-тромбоксанової рівноваги й ліпідного обміну, недостатньо розроблена доцільність їх диференційованого призначення, що викликає потребу подальшого вивчення дії цих препаратів.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Робота виконується в межах науково-дослідних робіт Харківського державного медичного університету по проблемі ішемічна (коронарна) хвороба серця. Обраний напрямок дослідження є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри госпитальної терапії та клінічної фармакології ХДМУ “Прогностичне значення “німої” ішемії міокарду у хворих кардіосклерозом, профілактика наступних інфарктів міокарду” № 019400038035. Роль автора – вивчення структурно-функціонвльніх змін міокарду, стану ліпідного обміну і ендотеліальних вазоактивних факторів у хворих на НС та дії на них ІАПФ.
Мета дослідження. Розробка патогенетично обгрунтованих методів лікування хворих на прогресуючу нестабільну стенокардію з використанням інгібіторів ангіотензинперетворюючого фермента.
Завдання дослідження.
1. Вивчити характер порушень центральної, внутрішньосерцевої та периферичної гемодинаміки у хворих на нестабільну стенокардію.
2. Провести порівняльний аналіз змін структурно-функціонального стану лівого шлуночку (ЛШ), стану ліпідного обміну та простациклін-тромбоксанової рівноваги, що виникають у хворих на прогресуючу нестабільну стенокардією.
3. Виявити особливості дії ІАПФ на показники центральної, периферичної гемодинаміки та скорочувальності міокарду у хворих на нестабільну стенокардію.
4. Вивчити характер впливу ІАПФ на обмін ліпідів та рівні апо-А-1 та апо-В ліпопротеідів.
5. Дослідити вплив ІАПФ на простациклін-тромбоксанову рівновагу та продукти циклогенарного шляху метаболізму арахідонової кислоти у хворих з прогресуючою нестабільною стенокардією в залежності від наявності, чи відсутності серцевої недостатності (СН).
Об'єкт дослідження – нестабільна стенокардія.
Предмет дослідження - структурно-функціональні параметри лівого шлуночка, ендотеліальні фактори, стан ліпідного обміну і їх зв'язок у хворих на нестабільну стенокардію.
Методи дослідження. Для вирішення задач, що були поставлені, використовувався клінічний метод оцінки об'єктивного стану хворого, динамічне спостереження за частотою серцевих скорочень, артеріальним тиском, електрокардіограмою.
Про структурно-функціональний стан лівого шлуночка і зміни центральної гемодинаміки судили за даними ехокардіографії в автоматичному режимі на апараті "Aloka" SSD-280 (Японія) за загальноприйнятою методикою Н.М.Мухарлямова (1987).
Концентрацію простаноїдів в плазмі визначали за допомогою стандартних радіоімунологічних наборів фірм "New England Nuсlear" (США) і "Clinical Assays" (Австрія).
Вміст ліпопротеїдів визначався ферментативним методом на автоаналізаторі "Mаltiscan" (Швеція) за допомогою наборів фірми "Clinical Assays" (Австрія).
Наукова новизна дослідження.
1. Показано, що перебіг нестабільної стенокардії супроводжується значними змінами у стані центральної і внутрішньосерцевої гемодинаміки, розвитком дисбалансу пресорних та депресориних простаноїдів, а зміни ліпідного спектру тісно пов'язані із ступенем вираженості клінічних ознак захворювання та гемодинамічних розладнань в міокарді.
2. Доведено, що використання ІАПФ у лікуванні хворих на нестабільну стенокардію як з ускладненим, так і з неускладненим СН перебігом, спричиняє благодійний вплив на стан пацієнтів, системну і внутрішньосерцеву гемодинаміку, збільшуючи ФВ за рахунок зниження кінцевого діастолічного об'єму ЛШ, призводить до зростання серцевого індексу і зменшення ЗПСО.
3. Виявлена позитивна роль інгібіторів АПФ в корегуванні балансу ендогенних простаноїдів у хворих на нестабільну стенокардію, яка виявляється у зростанні вмісту простацикліну і ПГЕ2, що сприяє коронарній вазодилятації і зменшенню явищ ішемії міокарду.
4. Отримані дані свідчать про можливий благодійний вплив ІАПФ, при тривалому лікуванні на обмін ліпідів (зниження загального холестеріну, тригліцеридів і зростання рівня холестеріну ліпопротеїдів високої щільності).
5. Встановлено, що ренітек, у порівнянні з капотеном, є більш ефективним препаратом у лікуванні хворих на нестабільну стенокардію. Інгібітори АПФ при сполученому використанні з нітратами пролонгованої дії, потенціюють дію останніх, помітно зменшуючи кількість нападів стенокардії, потребу в нітрогліцерині, збільшуючи толерантність до фізичного навантаження.
6. Обґрунтована доцільність застосування ІАПФ з урахуванням їхньої дії на гемодинаміку, стан простациклін-тромбоксанової рівноваги у хворих на нестабільну стенокардію, яка перебігає як з явищами серцевої недостатності, так і без них.
Практичне значення отриманих результатів.
1. На підставі вивчення клінічних і гемодинамічних змін, що відбуваються у хворих на нестабільну стенокардію на тлі лікування ІАПФ, обґрунтована доцільність їх використання та розроблені найбільш раціональні схеми призначення цих препаратів.
2. В процесі роботи було встановлено, що у хворих на нестабільну стенокардію, особливо якщо її перебіг ускладнений явищами СН, значно змінюється вміст простацикліну, ТхА2, ПГЕ2 і ПГF2a, і застосування ІАПФ у цих хворих призводить до досить стійкого й швидкого поліпшення співвідношення цих речовин, обумовлюючи клінічну стабілізацію перебігу захворювання. Крім того додаткове вивчення рівнів простацикліну і тромбоксану може бути використане в практичній діяльності в якості об'єктивного критерію активності систем нейроендокринної регуляції у хворих на нестабільну стенокардію.
3. Отримані в результаті проведених досліджень дані впроваджені у роботу клініки Інституту терапії АМН України, міської клінічної лікарні № 27 м. Харкова, Харківської Обласної студентської лікарні, Харківської Обласної клінічної лікарні, Харківського міського кардіоревматологчного диспансеру, Краснокутської ЦРЛ, участковій лікарні с. Старий Салтів Харківської області, Зміївської ЦРЛ. Крім того, вони використовуються у педагогічному процесі на кафедрі госпітальної терапії та клінічної фармакології ХДМУ.
Особистий внесок здобувача.
Здобувачем самостійно визначені мета та завдання дослідження, проаналізована наукова література по темі дисертації, проведений підбір хворих, їх формування у групи та клініко-інстументальне обстеження, в тому числі ультразвукове обстеження, визначення концентрації простаноїдів в плазмі крові, ліпідного спектру радіоімунологічним методом. Автором проведена статистична обробка і аналіз отриманих результатів з використанням сучасних математичних методів і комп'ютерної техніки. У роботах, що були написані у співавторстві, автором був проведений підбір хворих, статистична обробка даних, аналіз отриманих результатів, написання статей.
Апробація роботи.
Матеріали дисертації доповідалися на ІІ Республіканському з'їзді кардіологів України (Харків, 1996); засіданні Харківського наукового медичного товариства (Харків, 1997); ХV ітоговій науковій сесії НДІ Терапії (Харків, 2001).
Публікації.
За темою роботи опубліковано 8 статей: 3 статті у наукових фахових журналах і 5 робіт у збірниках наукових праць.
Обсяг і структура. Робота складається з вступу, 3 розділів огляду літератури, опису методів дослідження, 8 розділів особистих спостережень, закінчення, висновків, практичних рекомендацій і бібліографічного вказівника. Дисертація викладена на 151 сторінці машинопису, ілюстрована 31 таблицею, 13 малюнками, що складає 11 сторінок. Список використованих літературних джерел містить 222 найменування (110 робіт українською та російською мовами і 112 іноземних джерел, що займає 25 сторінок).
ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи дослідження. До дослідження були включені 132 хворих на нестабільну стенокардію, що знаходилися на лікуванні у спеціалізованому інфарктному відділенні 27 клінічної лікарні м. Харкова. Вік пацієнтів коливався від 35 до 63 років. З них було 114 чоловіків і 18 жінок. Діагноз НС встановлювався згідно з рекомендаціями ВООЗ. До дослідження не включалися особи, що мали ознаки СН II-Б і III стадії, гіпертонічної хвороби II і III стадії або переносили інфаркт міокарду в минулому.
В залежності від проводимої терапії хворі були розподілені на дві групи. Перша група – 76 пацієнтів, що одночасно з традиційною терапією отримували ІАПФ. Тут були виділені підгрупа І А (40 осіб), лікування в якій проводилося ренітеком (фірма “Merck Sharp & Dohme”) по 10-20 мг на добу у сполученні з нітросорбіда дінітратом (фірма “Orion”) по 30 мг на добу, і група І Б (36 осіб), де хворі отримували капотен (фірма “Bristol Myers Squibb”) по 50-75 мг на добу також у сполученні з нітросорбіда дінітратом у такій ж дозі.
У другій групі (56 осіб) використовувалася загальновизнана терапія без застосування ІАПФ.
Контрольна група складалася з 21 особи чоловічої статі у віці від 40 до 60 років.
Про структурно-функціональний стан лівого шлуночка і зміни показників центральної гемодинаміки судили за даними ехокардіографії на апараті “Aloka” SSD-280 (Японія) з розташуванням датчика з частотою 3 мГц і кутом розгортки 80о за стандартною методикою (Н. М. Мухарлямов, 1974).
Крім загальноприйнятих клініко-лабораторних і біохімічних досліджень визначалася концентрація простаноїдів в плазмі крові радіоімунологічним методом за допомогою стандартних наборів фірми “New England Nuclear” (США) і “Clinical Assays” (Австрія). У зв'язку з дуже швидким розпадом ПГІ2 та ТхА2 про їх рівні судили по вмісту їх стабільних метаболітів – 6-кето-ПГF1a і ТхВ2 відповідно. Одночасно з абсолютними величинами простаноїдів розраховувались також і співвідношення ТхВ2/6-кето-ПГF1a і ПГF2a/ПГЕ2, як показники, що відбивають зсув балансу простаноїдів у бік пресорних чи депресорних субстанцій.
Вміст ліпопротеїдів визначався ферментативним методом на автоаналізаторі “Maltiscan ” (Швеція) за допомогою набрів фірми “Clinical Assays” (Австрія). В хворих визначали загальний холестерин (ХС), ХС ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) і тригліцериди (ТГ), апо А-1 і апо В ліпопротеїди з подальшим розрахунком ХС ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), ХС ліпропротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і холестеринового коефіцієнта атерогенності, що давало можливість судити про наявність і вираженість атеросклеротичного процесу.
Статистична обробка отриманих результатів проводилася за допомогою IBM/PC програмою “СТАТИСТИКА”.
Результати дослідження і їх обговорення. При дослідженні параметрів центральної і внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих на НС до початку лікування були виявлені їх значні зміни. Так, було зареєстровано збільшення кінцево-діастолічного об'єму (КДО) лівого шлуночка на 8,4 % (р<0,001), кінцево-систолічного об'єму (КСО) на 41,4 % (р<0,001) у хворих, що не мали ознак СН, і на 17,8 % (р<0,001) і 97 % (р<0,001) відповідно, в пацієнтів, перебіг НС в яких був ускладнений проявами СН І і ІІ-А стадії. Відповідно з цим ФВ була зниженою на 17,1 % (р<0,001) і 41,5 % (р<0,001). Одночасно з цим відмічено значне зменшення серцевого індексу (СІ) і ударного індексу (УІ): у хворих НС без ознак СН на 15,6 % (р<0,001) і 18,4 % (р<0,001), і на 24,7 % (р<0,001) і 30,2 % (р<0,001) відповідно в хворих з явищами СН І і ІІ-А стадії. ЗПСО в обох групах пацієнтів був значно збільшеним (на 35,5 % (р<0,001) і 55,9 % (р<0,001) відповідно).
Отримані дані свідчать про наявність у хворих на НС дилатації порожнини ЛШ в систолу і діастолу. При чому дилатація ЛШ тим більша, чим виразніші прояви серцевої недостатності. Зростання ЗПСО являє собою компенсаторну реакцію, що забезпечує адекватний рівень серцевого динамічного тиску і відому сталість кровозабезпечення.
Використання ІАПФ одночасно з вазодилятаторами призводить до зменшення частоти (з 12-16 до 1-2 на добу) і інтенсивності нападів стенокардії, зменшення кількості вживаних таблеток нітрогліцерину, зменшення систолічного на 6,6 % (р<0,001) і діастолічного на 10,2 % (р<0,001) артеріального тиску.
Крім цього, у хворих на НС, що отримували ІАПФ зареєстрована більш швидка регресія ішемічних змін на ЕКГ (в 56 з 68 на першу добу лікування і в 12 – на другу добу лікування).
У пацієнтів, перебіг захворювання в яких був ускладнений СН, відмічено зменшення її проявів, більш помітне в групі хворих, в лікуванні яких застосовувались ІАПФ. Їх призначення дозволяло добитися адекватної дії сечогінних засобів і серцевих глікозидів, при чому в більш короткий час, а також значно зменшити дози серцевих глікозидів і в більшості випадків зовсім відмовитись від їх використання.
У групі хворих на НС із неускладненим СН перебігом захворювання, що отримували ІАПФ на протязі всього часу лікування, спостерігалось зростання ФВ, при чому у пацієнтів, яких лікували ренітеком, це зростання було більш помітним. Так в І А групі через два місяці спостереження ФВ зросла на 18 % (р<0,05), а в І Б – на 14 % (р<0,05). Ці зміни були пов'язані із зниженням КСО на 15, 6 % (р<0,05) в І А групі і 12,9 % (р<0,05) в І Б групі, і зростанням КДО на 9,3 % (р<0,05) і 8,2 % (р<0,05) відповідно.
У пацієнтів, які лікувалися без застосування ІАПФ на початку лікування було зареєстровано зменшення ФВ на 8,4 % (р<0,05). Через два місяці спостереження ФВ в них майже досягла вихідного рівня, але була все ж таки менша за нього на 0,7 % (р<0,05).
КДО і КСО у цих пацієнтів, на відміну від першої групи поступово зростали, і, наприкінці лікування перевищували вихідний показник на 6,2 % (р<0,05) і 7,2 % (р<0,05).
СІ на 3-ю добу лікування знизився, у порівнянні з вихідними даними, на 10,2 % (<0,05) в І А групі і на 8,9 % (р<0,05) в І Б групі, а ЗПСО збільшився на 8,7 % (р<0,05) та 9,3 % (р<0,05) відповідно. В подальшому спостерігалось поступове зростання СІ, який наприкінці дослідження складав 3,02±0,14 л/хвЧм2 (р<0,05) в І А групі і 2,9±0,12 л/хвЧм2 (р<0,05) в І-Б групі. ЗПСО через 2 місяці зазнав зниження на 9,6 % (р<0,05) при лікуванні ренітеком і на 7,6 % (р<0,05) при призначенні капотену.
Помітних змін УІ на протязі стаціонарного періоду спостереження зареєстровано не було, але через 2 місяці прийому ІАПФ він збільшився в середньому на 12 % (р<0,05).
В ІІ групі хворих ФВ на 3-ю добу лікування дещо знизилася, але з 17 дня відмічалося її зростання, і через 2 місяці вона на 9,8 % (р<0,05) перевищувала вихідний показник. КДО спочатку незначно зменшився, потім зріс на 10 % (р<0,01), КСО поступово зростав.
Зміни СІ і УІ у хворих, що не отримували ІАПФ мали також тенденцію до зниження на початку терапії і, деякого зростання при останньому визначенні. ЗПСО, поступово збільшуючись, все ж таки, наприкінці дослідження, лише на 1,9 % (р<0,05) перевищував вихідний показник.
Ускландений СН перебіг НС характеризувався значним зменшенням ФВ, яка становила 35,7±0,44 % (р>0,05) і збільшенням КДО до 130±4,1 мл (р>0,001) і КСО до 86,9±2,1 мл (р<0,01).
СІ і УІ також були знижені більш помітно, ніж у хворих на НС без ознак СН і становили 2,41±0,2 л/хвЧм2 (р<0,05) і 32,6±1,8 мл/м2 (р<0,05) відповідно. ЗПСО був підвищений на 64,4 % (р<0,001) у порівнянні з контрольною групою і на 15 % (р<0,001) перевищував цей покарзник у хворих на НС, що мали неускладнений СН перебіг захворювання.
На тлі лікування у пацієнтів, що отримували ІАПФ спостерігалося поступове зростання ФВ: на прикінці лікування вона зросла на 35,3 % (р<0,05) в І А групі і на 30,8 % (р<0,001) в І Б групі. КСО поступово зменшувався і через 2 місяці прийому препаратів в І А групі був 72,2±3,3 мл (р<0,05), а в І Б – 73,6±3,2 мл (р<0,001). КДО на 3-ю і 17-у добу зазнав деякого зниження, але до кінця дослідження зріс, у порівнянні з вихідними даними, на 6,5 % (р<0,05) в І А групі і на 5,8 % (р<0,05) в І Б групі.
З наведених даних видно, що відмічені зміни позитивно відзначалися від динаміки цих показників в пацієнтів, яким проводилась терапія без застосування ІАПФ. Ці зміни відбуваються за рахунок меншої дилатації ЛШ, зростання скорочувальної й насосної його функції. Зниження ЗПСО, що відображує тонус артеріальних судин, вказує на зменшення післянавантаження серця.
У хворих на НС має місце порушення балансу співвідношення простациклану і ТхА2, простагландинів Е2 (ПГЕ2) і F2a (ПГF2a ). Динаміка вмісту цих речовин співвідноситься із ступенем тяжкості СН. При чому, ці зміни вірогідно відрізняються від таких у хворих на НС без ознак СН. При початкових стадіях СН збільшення синтезу простаноїдів, цілком імовірно, є компенсаторною реакцією, що спрямована на підтримання нейрогуморальних факторів кровообігу. Зважаючи на важливу роль цих біологічно активних речовин у регулюванні функцій різноманітних систем, можна гадати, що їх дисбаланс погіршує перебіг захворювання та, якщо НС ускладнена явищами СН, сприяє їх прогресуванню.
Використання в терапії ІАПФ, одночасно з корекцією гемодинамічних порушень, в певній мірі обумовлює усунення виникаючого дисбалансу.
Призначення хворим на НС без ознак СН ренітеку призводило до підвищення рівня 6-кето-ПГF1a і ПГЕ2 на 17 добу лікування на 14,6 % (р<0,05) і на 15,4 % (р<0,05), а через 2 місяці – на 31,3 % (р<0,05) і 12,9 % (р<0,05) відповідно. При лікуванні капотеном ці показники збільшувались, у тіж строки, на 9 % (р<0,05) і 7,6 % (р<0,05) та на 23 % (р<0,05) і 18,4 % (р<0,05). Аналогічним чином змінювався і вміст цих речовин у хворих на НС, перебіг якої був ускладнений явищами СН, але показники були дещо нижчими. В І А групі рівень 6-кето-ПГF1a збільшився в середньму на 13,9 % (р<0,05) на 17 день спостереження і на 24,9 % (р<0,05) через 2 місяці лікування, а вміст ПГЕ2 на 19,3 % (р<0,05) на 17 день і на 24,2 % (р<0,05) наприкінці дослідження. В І Б групі ці показники зросли відповідно на 8,6 % (р<0,05) і 22,4 % (р<0,05) та на 11,2 % (р<0,05) і 19,4 % (р<0,05). Зміни рівнів ТхВ2 і ПГF2a мали характер тенденції. Відповідно з цим у всіх хворих спостерігалось зниження коефіцієнтів ТхВ2/6-кето-ПГF1a і ПГF2a/ПГЕ2.
Динаміка змін співвідношення ТхВ2/6-кето-ПГF1a свідчить про переважання синтезу ТхА2 над простацикліном до початку лікування (у хворих без проявів СН на 17,4 % (р<0,05) і з проявами СН – на 43,2 % (р<0,05) у порівнянні із здоровими особами й зменшення дисбалансу в процесі терапії. При призначенні ренітеку, співвідношення ТхВ2/6-кето-ПГF1a на 17-у добу зменшилося на 14,1 % (р<0,05) і на 25,3 % (р<0,05) через 2 місяці у хворих без ознак СН і на 11,2 % (р<0,05) та 22,4 % (р<0,05), у відповідні строки, у хворих з проявами СН. У групі пацієнтів, що отримували капотен, цей коефіцієнт зменшився у хворих без проявів СН на 10,1 % (р<0,05) на 17-у добу спостереження і на 12,3 % (р<0,05) при останньому визначенні та на 12,3 % (р<0,05) на 17 день і на 23,5 % (р<0,05) наприкінці дослідження у хворих, що мали ознаки СН.
Зміни синтезу простаноїдів, що відбувалися під впливом ІАПФ, мали направленість також до зниження коефіцієнта ПГF2a/ПГЕ2. В групі І А він знизився на 9,9 % (р<0,05) на 17-у добу, на 24,3 % (р<0,05) через 2 місяці у хворих без ознак СН і на 13 % (р<0,05) та 23,3 % (р<0,05) при наявності у пацієнтів ознак СН у відповідні строки спостереження. В І Б групі, при необтяженому СН перебігу захворювання, це співвідношення зменшилось на 17день на 13,5 % (р<0,05), а через 2 місяці – на 21 % (р<0,05), а якщо у хворих відмічались явища СН, то ці показники зазнавали зниження на 7,6 % (р<0,05) і на 20 % (р<0,05).
Таким чином, під впливом ІАПФ має місце тенденція до усунення патологічних зсувів простациклін-тромбоксанової рівноваги і балансу простагландинів Е2 і F2a. За впливом на ПГІ2 і ТхА2 сприятлива спрямованість процесу у бік депресорного фактора забезпечується переважним пригніченням ендогенного синтезу тромбоксану.
Відмічено, що збільшення вмісту ПГЕ2, що відбувається під впливом лікування ІАПФ, збігається з періодом клінічної стабілізації захворювання. Тісний зв'язок між вмістом ендотеліальних факторів і клінічним перебігом захворювання демонструє таке спостереження: у хворих із частими нападами стенокардії (більше 5 на добу) вміст ТхВ2 був вірогідно вищий, ніж у хворих, в яких напади стенокардії відмічалися рідше ніж 5 разів на добу.
Зміни виявлені з боку ендотеліальних факторів, вочевидь, є одним з моментів, що сприяють вазодилятації, яку обумовлюють ІАПФ, при чому це відбувається за рахунок збільшення біологічної активності ПГЕ2 і простацикліну. Ці зміни можна пов'язати з блокадою продукції норадреналіну, що стимулюється ангіотензином ІІ. Як відомо, ангіотензин ІІ являє собою сильний індуктор агрегації тромбоцитів і, таким чином, пригнічення ангіотензинперетворюючого ферменту сповільнює розпад до неактивних пептидів брадікинину, а також може потенціювати вазодилятуючу дію простагландинів.
Вважається, що простациклін і тромбоксан, як регулятори тробоцитарної взаємодії, являють собою важливу зв'язуючу ланку між двома теоріями атерогенезу – ліпідною і тромбогенною. Нами були виявлені досить великі порушення обміну ліпідів і аполіпопротеїдів у хворих на НС, що проявлялося у зростанні в плазмі крові загального ХС на 17,6 % (p<0,001), ТГ на 12,2 % (p<0,001), ХС ЛПНЩ на 19,2 % (p<0,001) і ХС ЛПДНЩ на 106,8 % (p<0,001), з одночасним зниженням вмісту ХС ЛПВЩ на 27,8 % (p<0,001), що свідчить не лише про наявність атеросклеротичного процесу, а і про його вираженість та прогресування. При чому ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ і ТГ стрибкоподібно підвищувалися у хворих у віці 44-59 років, а ХС ЛПВЩ мав тенденцію до зниження із зростанням віку пацієнтів.
При вивченні рівнів апо А-1 і апо В у хворих на НС відмічена тенденція до зниження вмісту цих речовин у плазмі крові, з одночасним зростанням співвідношення апоВ/апоА-1, що також свідчить про наявність і вираженість атеросклерозу коронарних артерій. Включення до схем лікування хворих на НС, не дало помітної динаміки вмісту ліпідів за 17 днів лікування в стаціонарі. Але спостереження за хворими, які отримували ренітек або капотен на протязі ще шести місяців амбулаторно показало позитивні зсуви у ліпідному спектрі цих пацієнтів. Так, відмічено зниження загального ХС на 4,3 % (р<0,01), ХС ЛПНЩ на 4,9 % (р<0,01), ХС ЛПДНЩ – на 10,8 % (р<0,001), ТГ – на 6,5 % (р<0,001) і одночасне зростання вмісту ХС ЛПВЩ на 5,7 % (р<0,001).
При проведенні кореляційного аналізу між клінічними, гемодинамічними показниками і простациклін-тромбоксановою рівновагою з параметрами ліпідного обміну були отримані важливі дані.
По-перше існує тісний кореляційний зв'язок між самими показниками ліпідного обміну: загальний ХС сильно корелює з рівнем ХС ЛПНЩ (Р=0,87), що закономірно, бо ЛПНЩ головна холестеринтранспортуюча система крові. Також був відзначений певний зв'язок загального ХС з рівнем апо В (Р=0,52), ХС ЛПДНЩ (Р=0,33), ТГ (Р=0,32). Середньої сили негативна кореляція відмічена між ХС ЛПВЩ (Р=- 0,31) і, особливо, між ХС і апо А-1 (Р=-0,44). Між ХС ЛПВЩ і апоА-1 виявлена досить сильна пряма кореляція (Р=0,60), що також цілком зрозуміло, виходячи із будови ЛПВЩ. Прямий кореляційний зв'язок, відмічений між ХС ЛПНЩ і апо В (Р=0,50), а також між ХС ЛПДНЩ і ТГ (Р=0,95). ХС ЛПДНЩ дуже мало корелював з апо А-1 (Р=0,24) і дещо більшою мірою з апо В (Р=0,33), при чому він не змінювався в процесі лікування.
По-друге, середньої сили кореляція відмічена між кількістю нападів стенокардії і рівнем ЛПНЩ (R=+0,35), ЛПДНЩ (R=+0,37) і ТГ (R=+0,34), що майже не змінювався в процесі лікування (R=+0,33; R=+0,36; R=+0,34 відповідно).
По-третє, кореляційний зв'язок існує і між показниками гемодинаміки і ліпідного обміну. Так, середньої сили кореляція, що існує між ЗПСО й ХС ЛПВЩ (R=-0,35), ЗПСО і ТГ (R=+0,32), між ЗПСО і апоВ (R=+0,29), яка зберігається в динаміці лікування ІАПФ, свідчать про зв'язок порушень обміну ліпідів із станом периферичного кровопостачання.
По-четверте, виявлений кореляційний зв'язок між показниками обміну ліпідів і простациклін-тромбоксанової рівноваги: вміст 6-кето-ПГF1a тісно корелює з рівнем ХС ЛПВЩ (R=+0,52) і, особливо, з апоА-І (R=0,65). Аналогічні кореляції відмічені і для співвідношення ТхВ2/6-кето-ПГF1a (R=+0,56). Негативний кореляційний зв'язок відзначений і між ПГЕ2 і загальним ХС (R=-0,30), ХС ЛПНЩ (R=-0,38) і апоВ (R=-0,46), однак, найбільш сильний зв'язок відмічено між ПГЕ2 і ТГ (R=-0,58), а також ХС ЛПДНЩ (R=-0,52).
ВИСНОВКИ
1. В хворих на нестабільну стенокардію відмічається досить значне зменшення скорочувальної функції лівого шлуночка і зміни показників його об'єму, що свідчить про розширення його порожнини і зниження нагнітальної функції.
2. При нестабільній стенокардії порушується рівновага ендотеліальних вазоактивних факторів за рахунок зниження рівня простацикліну і підвищення вмісту тромбоксану, при чому ці зміни співвідносяться із ступенем тяжкості серцевої недостатності. Одночасно з цим змінюється співвідношення простагландинів Е2 і F2a із переважанням продукції останнього. Захворювання супроводжується зсувами в ліпідному спектрі, що тісно пов'язано з ступенем вираженості його клінічних ознак та перфузійних розладнань в міокарді.
3. Інгібітори АПФ позитивно впливають на клінічний перебіг нестабільної стенокардії, системну і внутрішньосерцеву гемодинаміку, що виявляється у збільшенні ФВ за рахунок зниження КДО ЛШ. Включення інгібіторів АПФ до схеми лікування хворих на нестабільну стенокардію, особливо, якщо її перебіг ускладнений серцевою недостатністю, призводить до зменшення ЗПСО, що опосередковує зниження артеріального тиску. При цьому УО і МО мають тенденцію до збільшення, що відбиває компенсаторну реакцію гемодинаміки на зниження післянавантаження.
4. При лікуванні хворих на нестабільну стенокардію із астосуванням інгібіторів АПФ спостерігається зростання вмісту в плазмі простацикліна і ПГЕ2 при одночасному зниженні рівня тромбоксана і ПГF2a, що є одним з факторів, які співдіють вазодилятуючій дії цих препаратів. Вплив інгібіторів АПФ на обмін ліпідів виявився дуже незначним, і відмічається лише при тривалому їх вживанні.
5. Призначення інгібіторів АПФ хворим на нестабільну стенокардію призводить до значного покращення структурно-функціонального стану ЛШ, запобігає або зменшує прогресування його дилатації і значно зменшує прояви серцевої недостатності.
6. При сполученому використанні інгібіторів АПФ і нітратів, вони потенціюють дію останніх, значно покращуючи клінічний перебіг захворювання за рахунок прямої коронаролітичної дії.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Призначення ІАПФ у сполученні з нітратами пролонгованої дії хворим на НС бажане в усіх випадках, особливо при наявності ішемічних змін кінцевої частини шлуночкового комплексу (депресія ST), та явищ СН, або появи зон асинергії міокарду.
2. Наявність у пацієнтів на НС проявів СН потребує більш високих доз ІАПФ. Оптимальними є такі дози: капотен 50-75 мг на добу, ренітек – 10-20 мг на добу, на протязі 2-4 місяців.
3. Визначення рівнів ендотеліальних факторів (простацикліну й тромбоксану) може бути використане як додатковий показник тяжкості перебігу захворювання і бути важливою прогностичною ознакою: зниження рівня 6-кето-ПГF1a та зростання ТхВ2 свідчать про переважання вазоспазму над вазодилятацією і зміни вмісту цих речовин, що відбуваються в процесі лікування (зростання 6-кето-ПГF1a і зменшення ТхВ2) свідчать про усунення дисбалансу ендотеліальних вазоактивних факторів.
СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Борзова Е. Ю. Состояние простациклин-тромбоксанового равновесия у больных нестабильной стенокардией // Експериментальна і клінічна медицина - 2000. - № 3 – С.36 – 37.
2. Борзова О. Ю. Використання ренітека в лікуванні хворих на нестабільну стенокардію // Клінічна фармація. – 2000. – № 2 – С. 16 -18. 3. Борзова Е. Ю., Шелест А. Н. Динамика эхокардиографических показателей при лечении больных нестабильной стенокардией ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Український радіологичний журнал – 1999. - № 2 – С. 57 – 59. (Автором здйснений набір хворих, написання статті).
4. Борзова Е. Ю. Динамика изменений простациклин-тромбоксановой системы у больных нестабильной стенокардией на фоне лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента //Современные проблемы клиники внутернних болезней: Сб. научных трудов ХГМУ / Харьков, 1997. – С. 114-117.
5. Борзова Е. Ю. Изменения липидного обмена у больных нестабильной стенокардией под влиянием лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Современные фундаментальные и прикладные проблемы клиники внутренних болезней: Респ. научно-практич. конф. мол. ученых и специалистов: тезисы докладов / Харьков, 1998. – С. 16.
6. Борзова Е. Ю., Строна В. И. Гемодинамические эффекты ингибитора АПФ капотена у больных нестабильной стенокардией // там же, С. 17. (Автором здійснений набір хворих та проведена статистича обробка даних).
7. Борзова Е. Ю. Влияние длительного приема ренитека на обмен липидов у больных нестабильной стенокардией // Новые горизонты клиники внутренних болезней: Сб. научн. трудов ХГМУ. / Харьков, 1998. С. 54 - 56.
8. Кравчун П. Г., Борзова Е. Ю. Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных ИБС //Достижения и перспективы развития терапии в канун XXI века: Сб. научн. трудов ХГМУ. // Харьков,– 2000 – С. 255-270. (Автором проведений підбір та аналіз літератури).
АНОТАЦІЯ
Борзова О. Ю. Нейрогуморальні і клінико-гемодинамічні ефекти інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту у хворих на нестабільну стенокардію. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – Кардіологія. – Харківскьий державний медичний університет, МОЗ України, Харків, 2001.
Дисертация присвячена питанням кардіології – розробці патогенетично обґрунтованих схем лікування нестабільної стенокардії (НС) з використанням інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ). В роботі вивчається вплив ІАПФ на центральну і периферичну гемодинаміку, зміни ендотеліальних і тромбоцитарних вазоактивних факторів патогенезу захворювання та стан обміну ліпідів у хворих на НС. Встановлено, що включення ІАПФ до схем лікування НС призводить до значного поліпшення скоротливості міокарду, зменшення явищ дилатації порожнини лівого шлуночка, прогресивного зменшення загального периферичного опору судин. Відмічено стасистично достовірне зростання рівня 6-кето-ПГF1a та зниження ТхВ2, що свідчить про поступове переважання вазодилятуючих факторів у процесі лікування. Не виявлено значного впливу ІАПФ на ліпідний спектр крові хворих на НС, але при тривалому вживанні зареєстрована тенденція до зниження вмісту атерогенних ліпідів, що дозволяє думати про доцільність їх використання також і в якості допоміжної антиатерогенної терапії. Результати роботи знайшли застосування у кардіології для оптимізації лікування хворих на нестабільну стенокардію.
Ключові слова: нестабільна стенокардія, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, ендотеліальні фактори, ліпідний спектр.
АННОТАЦИЯ
Борзова Е. Ю. Нейрогуморальные и клинико-гемодинамические эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных нестабильной стенокардией. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 – Кардиология. – Харьковский государственный медицинский университет, МЗ Украины, Харьков, 2001.
Диссертация посвящена вопросам кардиологии – разработке эффективных патогенетически обусловленых подходов к лечению нестабильной стенокардии (НС).
Целью исследования явилась разработка патогенетически обоснованных методов лечения больных НС на основе изучения влияния ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) на показатели центральной и периферической гемодинамики, состояние простациклин-тробоксанового равновесия, обмен липидов, уровни апо А-1 и апо В липопротеидов.
Объектом исследования были 132 больных НС в возрасте от 35 до 63 лет, у 76 из которых отмечались явления сердечной недостаточности (СН) I или II-А стадии.
Объем исследования включал: оценку морфологического состояния внутрисердечной гемодинамики методом одномерной и двумерной эхокардиографии; определение общего холестерина (ХС), липопротеидов низкой (ЛПНП), очень низкой (ЛПОНП) и высокой (ЛПВП) плотности, триглицеридов (ТГ) иммуноферментным методом; изучение уровней 6-кето-ПГF1a (стабильный метаболит простациклина I2) и ТхВ2 (стабильный метаболит ТхА2) с помощью радиоиммунологического метода, как эндотелиальных вазоактивных факторов.
В работе показано, что у больных НС, по сравнению со здоровыми лицами, в плазме крови отмечается снижение уровня вазодилятатора 6-кето-ПГF1a и повышение содержания вазоконстрикора ТхВ2 . Наличие у больных явлений СН еще больше усугубляет дисбаланс этих веществ. У пациентов регистрируются значительные нарушения внутрисердечной гемодинамики, выражающиеся в значительном снижении фракции выброса (ФВ) в основном за счет увеличения конечно-диастолического объема (КСО); уменьшении сердечного (СИ) и ударного (УИ) индексов. Одновременно с этим отмечается значительное возрастание общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС). Нарушения в обмене липидов проявляются в росте уровня общего ХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, снижении содержания ХС ЛПВП, апо А-1 и апо В липопротеидов.
Использование в лечении НС ИАПФ приводит к увеличению ФВ, уменьшению КСО и КДО (которые, однако, через 2 месяца терапии вновь приобретают тенденцию в росту). УИ и СИ возрастают, а ОПСС прогрессивно снижается.
Комбинация ИАПФ с нитратами пролонгированного действия сопровождается статистически достоверным повышением уровней 6-кето-ПГF1a и снижением содержания ТхВ2 в плазме крови, что свидетельствует об увеличении активности вазодилятирующих факторов в процессе лечения.
При изучении влияния ИАПФ на уровень липидов было выявлено, что при достаточно длительном их приеме (до 6-и месяцев) у пациентов возникают положительные сдвиги липидного спектра в виде снижения уровня общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и ТГ с одновременным ростом содержания ХС ЛПВП. По-видимому, учитывая незначительность этих сдвигов, самостоятельного значения в коррекции соотношения липидов ИАПФ не имеют, но могут выступать в качестве вспомогательной терапии.
Включение в схему лечения больных НС ИАПФ приводит к заметному улучшению клинических проявлений заболевания: уменьшению частоты и интенсивности ангинозных приступов, уменьшению потребности в нитроглицерине, увеличению толерантности к физическим нагрузкам, стабилизации АД, более быстрому (в течение 1-х суток) исчезновению ишемических изменений на ЭКГ и исчезновению зон асинергии миокарда, выявляемых у больных НС при ультразвуковом исследовании.
Ключевые слова: нестабильная стенокардия, ингибиторы агиотензинпревращающего фермента, эндотелиальные факторы, липидный спектр.
SUMMARY
Borzova E. J. Neurohumoral and clinico-hemodynamic effects of inhibitors angiotensin-converting enzyme in patients with unstable angina pectories. – Manuscript.
Thesis for Candidate's of Science in. Speciality 14.01.11 – Cardiology. – Kharkov State Medical University, Health Ministry of Ukraine Kharkov, 2001.
The work was devoted to the question of cardiology – the development of effective pathogenic leaded ways of treatment of unstable angina pectories (UAP) with the help of inhibitors angiotensin-converting enzyme (IACE). The influence of IACE on central and peripheral changes of endothelial and thrombocytic vasoactive factors of disease's patogenese, the condition of lipid's change in UAP have been studied. It was established that including of IACE to shems UAP treatment took to significant improving myocardium contraction, decreasing of features of left ventricular cavity dilatation, progressive decreasing of peripherial vessels resistance. It was marked statistically significant increasing of level 6-keto-PGF1a and decreasing TxB2 level that testified to increasing of vasodilatatories factors activity in treatment process. It wasn't find great influence of IACE on the blood lipid spectrum in the patients with UAP, bat after long the tendention to decreasing of aterogenous lipids level was registed. That gave possibility to think about using IACE as additional antiaterogenic therapy.
Key words: unstable angina pectories, inhibitors angiotensin-converting enzyme, endothelial factors, lipids spectrum.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
ІХС - ішемічна хвороба серця
НС - нестабільна стенокардія
АПФ - ангіотензинперетворюючий фермент
ІАПФ - інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту
ЗПСО - загальний периферичний судинний опір
КДО - кінцевий діастолічний об'єм
КСО - кінцевий систолічний об'єм
ЛШ - лівий шлуночок
СН - серцева недостатність
ПГ - простагландини
ПГI2 - простациклін (простагландин І2)
ПГЕ2 - простагландин Е2
ПГF2a - простанландин F2a
СІ - серцевий індекс
ТхА2 - тромбоксан А2
ТхВ2 - тромбоксан В2
УІ - ударний індекс
УО - ударний обсяг
ФВ - фракція викиду
ХО - хвилинний об'єм
ТГ - тригліцериди
ЛП - ліпопротеїди
ХС - холестерін
ХС ЛПВЩ - холестерін ліпопротеїдів високої щільності
ХС ЛПНЩ - холестерін ліпопротеїдів низької щільності
ХС ЛПДНЩ - холестерін ліпопротеїдів дуже низької щільності