Заболеваемость холелитиазом в Удмуртской Республике и клинико-патогенетическое обоснование консервативного лечения

Работа добавлена на сайт samzan.net:

ГБОУ ВПО «ИЖЕВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

На правах рукописи

Горбунов Александр Юрьевич

Заболеваемость холелитиазом в Удмуртской Республике

и клинико-патогенетическое обоснование консервативного лечения

14.01.04 – Внутренние болезни

Диссертация на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор Я.М. Вахрушев

Ижевск – 2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

Оглавление…………………………………………………………………….	2
Введение…………………………………………………………………….…	5
Глава 1. Обзор литературы…………………………………………..	12
1.1. Роль печени, желудка и кишечника в формировании литогенной желчи……………………………………………………………...	12
1.2. Моторно-тонические нарушения и воспаление желчного пузыря - факторы, способствующие формированию желчных камней…...	21
Глава 2. Клиническая характеристика предкаменной стадии желчнокаменной болезни и методы, используемые в работе…………..	37
2.1. Клиническая характеристика больных…………………………....	37
2.2. Методы лабораторно-инструментального исследования………..	43
2.2.1. Общеклинические и биохимические методы исследования…………………………………………………………………...	43
2.2.2. Методы проведения дуоденального зондирования……….	44
3.2.3. 2.2.3. Биохимическое исследование желчи……………………....	46
2.2.4. Определение микроэлементов в желчи, сыворотке крови и желчных камнях……………………………………………………………...	47
2.2.5. Определение желчных кислот в желчи и сыворотке крови…………………………………………………………………………….	49
2.2.6. Ультразвуковое исследование гепатобилиарной системы..	49
2.2.7. Динамическая гепатобилисцинтиграфия………………….	52
2.2.8. Морфологическое и функциональное исследование гастродуоденальной зоны пищеварительного тракта………………………..	53
2.2.9. Исследование гормонов и циклических нуклеотидов…….	56
2.2.10. Исследование функционального состояния тонкой кишки…………………………………………………………………………...	58
2.2.11. Методы клинико-эпидемиологического исследования и статистического анализа……………………………………………………....	59
Глава 3. Эпидемиологическая характеристика заболеваемости патологией желчного пузыря и желчевыводящих путей в Удмуртской Республике……………………………………………………..	64
3.1. Анализ распространенности патологии желчного пузыря и желчевыводящих путей………………………………………………………..	64
3.2. Характеристика первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП…………………………………………………………………………….	75
3.3. Оценка заболеваемости с временной утратой трудоспособности при болезнях органов пищеварения…………………………………………..	84
Глава 4. Обоснование применения немедикаментозного лечения при холелитиазе…………………………………………………….	91
4.1. Общие закономерности терапевтического действия на организм минеральных вод при патологии системы пищеварения……………………	91
4.2. Современные данные о возможности консервативного лечения больных ЖКБ…………………………………………………………………..	97
4.3. Характеристика минеральной воды «Увинская» (Удмуртская Республика)……………………………………………………………………..	101
4.4. Влияние минеральной воды «Увинская» на концентрационно-сократительную способность желчного пузыря у больных холелитиазом в «острых» клинических наблюдениях………………………………………...	103
Глава 5. Оценка эффективности консервативной терапии желчнокаменной болезни……………………………………………………	106
5.1. Динамика основных клинических проявлений заболевания у пациентов холелитиазом в процессе проводимого лечения………………...	106
5.2. Изучение показателей моторно-тонических нарушений билиарной системы в процессе лечения……………………………………...	110
5.3. Динамика показателей функционального состояния печени…....	132
5.4. Влияние лечения на функциональное состояние поджелудочной железы………………………………………………………..	134
5.5. Влияние консервативных методов лечения холелитиаза на функционально-морфологическое состояние слизистой оболочки гастродуоденальной системы………………………………………………....	139
5.6. Клинико-функциональное состояние кишечника у обследуемых в процессе проводимого лечения……………………………………………..	155
5.7. Клиническая оценка эффективности консервативного лечения холелитиаза в отдаленные сроки……………………………………………...	165
Глава 6. Некоторые патогенетические механизмы реализации терапевтического эффекта проводимого лечения……………………….	169
6.1. Динамика холецистокинина-панкреозимина и гастрина у обследуемых в процессе терапии……………………………………………..	169
6.2. Динамика уровня циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ) в процессе курсовой терапии…………………………………………………....	177
6.3. Данные исследования желчных кислот и микроэлементов……...	182
Заключение……………………………………………………………………..	193
Выводы………………………………………………………………………….	217
Практические рекомендации………………………………………………….	220
Список сокращений и условных обозначений……………………………….	221
Список литературы…………………………………………………………….	222

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Проблема желчнокаменной болезни (ЖКБ) в наше время приобрела не только медицинское, но и социально-экономическое значение (Мараховский Ю.Х., 1997; Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; Дадвани С.А. с соавт., 2000; Лейшнер У., 2001; Галеев М.А., 2001; Рыжкова О.В., Сайфутдинов Р.Г., 2003; Вахрушев Я.М., 2004; Харитонова Л.А. с соавт., 2004; Лазебник Л.Б. с соавт., 2006; Дорофеенков М.Е., Сухарева Г.В., 2006, 2008; Ильченко А.А., 2011; Heller J., Sauerbruch T., 2002; Pedersen G. et al., 2002; Russo M.W. et al., 2004; Schreurs W.H. et al., 2004; Stein C.J., Colditz G.A., 2004; Shaffer E.A., 2005; 2006; Novacek G., 2006).

Среди взрослого населения Европы частота ее обнаружения составляет от 5,9 – 10% до 15 – 21,9% (Plant J.C. et al., 1973; Balzer K. et al., 1986; Jorgensen T., 1987; Sauerbruch T., 1989; Telium D., 1989; Legoretta A.P. et al., 1993; Berr F., Paumgarthner G., 1994; Acalovsci M. еt al., 1995; Kratzer W. et al., 1998; Lammert F. еt al., 2001; Aerts R., Penninckz F., 2003; Kang J-Y. et al., 2003).

Важно подчеркнуть наличие выраженной тенденции к увеличению в мире числа пациентов за последние два-три десятилетия (Лазебник Л.Б., Ильченко А.А., 2005; Булатов В.П. с соавт., 2006; Рыжкова О.В., Сайфутдинов Р.Г., 2006; Галкин В.А., 2007; Селезнева Э.Я., Ильченко А.А., 2008; Bateson M.C., 2000; Carey M.C., Paigen B., 2002; Tsai C-J. et al., 2002; Rosmorduc O. et. al., 2003; Nabetani T. et al., 2005). Так, в Великобритании, по данным аутопсии, число больных холелитиазом выросло за этот период времени в 3,4 раза, в Японии – в 5,6 раза, в России – в 2,8 раза (Максимов В.А. с соавт., 1997; Решетников О.В. с соавт., 2004; Aerts R., Penninckz F., 2003). В Японии, Сингапуре и Гонконге относительная частота выявления камней у больных составляет до 2 – 3%, а на Тайване – до 20% (Su C. et al., 1992; Shoda J. et al., 2003).

Для холелитиаза характерна многогранность патогенетических механизмов в формировании болезни (Запруднов А.М. с соавт., 1998, 2002, 2006; Куделькина Н.А., Елисеенко А.В., 2003; Авдошина С.П. с соавт., 2006; Григорьева И.Н. с соавт., 2006; Жданкова Л.М., 2006; Волкова Г.А., Цуканов В.В., 2006; Кокуева О.В. с соавт., 2006; Коровина Н.А. с соавт., 2006; Шаповалъянц С.Г. с соавт., 2006; Рыжкова О.В., 2007; Циммерман Я.С., 2010; Вахрушев Я.М., Хохлачева Н.А., 2011; Лазебник Л.Б., Ильченко А.А., 2011; Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2011; Иванченкова Р.А. с соавт., 2012; Marinhini A. et al., 1993; Thijs C., Knipschild P., 1993; Valdivieso V. et. al., 1993; Pauletzki J. et al., 1996, Shaffer E.A., 2000; Schweizer P. et al., 2000; Acalovschi M., 2001; Marschall H.-U., et al., 2010), что диктует необходимость дальнейшего совершенствования его лечения. При этом, недостаточная эффективность стандартных методов лечения, растущая аллергизация населения и неблагоприятное влияние лекарственной нагрузки на организм придают особую актуальность разработке и дальнейшему совершенствованию немедикаментозных способов терапевтической коррекции (Барановский А.Ю., 2001; Давыдова О.Б. с соавт., 2002; Циммерман Я.С., 2003; Гирса В.Н. с соавт., 2006; Филимонов Р.М., Дивнич Н.С., 2006; Пальцев А.И., Борисов В.И., 2006; Кононова Н.Ю., 2006; Куликов А.Г., 2006; Мальцева И.Я., 2007; Шкляев А.Е., 2007; Чернышев А.Л. с соавт., 2012; Разумов А.Н., 2013).

Природные лечебные факторы являются наиболее физиологичными для организма человека. Неудивительно, что и в глубокой древности и сейчас в лечении болезней человека широко использовались и продолжают использоваться питьевые минеральные воды (Выгоднер Е.Б., 1987; Полушина Н.Д. с соавт., 1997; Петракова В.С., Угольникова О.И., 2002; Ваганова В.С., Кнышова В.В., 2003; Гуляева С.Ф. с соавт., 2004; Минеева Л.С., 2008; Циммерман Я.С., 2008; Тудакова В.Г. с соавт., 2013; Prevorchnic A. et al., 1991; Schoppen S. et al., 2004; Benedetti S. et al., 2009; Gorradini S.G. et al., 2012).

Предложенные на сегодня для лечения холелитиаза лекарственные препараты, содержащие желчные кислоты, обладают, на наш взгляд, одним основным и общим недостатком: не в полной мере ликвидируют причинно-следственные взаимоотношения развития литогенности желчи и, следовательно, при монотерапии ими не исчезают те патогенетические механизмы заболевания, которые в совокупности обусловливают развитие и рецидивы болезни.

Вместе с тем, в плане оптимизации его лечения, в теоретическом и практическом аспекте малоизученным остается одно из перспективных направлений – совместное применение препаратов, содержащих желчные кислоты, и лечебных минеральных вод.

Цель работы – оптимизация консервативного лечения больных с предкаменной стадией желчнокаменной болезни.

Задачи исследования:

1. Изучение распространенности желчнокаменной болезни в Удмуртской Республике.

2. Клиническая и патогенетическая характеристика течения ЖКБ на ранней стадии.

3. Комплексная клинико-функциональная оценка различных методов консервативной терапии ЖКБ.

4. Изучение функционального состояния других органов пищеварительной системы (печени, поджелудочной железы, желудка и кишечника) в динамике лечения ЖКБ.

5. Изучение роли системы «гормоны-циклазы» в механизмах реализации консервативного лечения больных ЖКБ.

6. На основе проведенных исследований предложить научно обоснованные рекомендации консервативной терапии больных предкаменной стадией ЖКБ.

Научная новизна. Впервые при углубленном комплексном ретро- и проспективном исследовании получены новые данные, характеризующие распространенность и особенности течения ЖКБ в Удмуртской Республике.

Установлено, что у всех больных формирование билиарного «сладжа» происходит на фоне гипотонической-гипокинетической дисфункции желчного пузыря и различных моторно-тонических нарушений сфинктерного аппарата желчевыводящих путей. В процессе комплексно-синхронных исследований впервые описаны изменения в составе микроэлементов в желчи и желчных камнях. Обоснована необходимость, помимо сонографического исследования, определения биохимических свойств желчи для раннего выявления ЖКБ. При этом важное значение имеет не только изучение общего пула желчных кислот, но и различных фракций желчных кислот в желчи.

Представлены данные о нарушениях функционального состояния поджелудочной железы, желудка и кишечника при ЖКБ. Эти результаты позволяют полагать, что желчнокаменная болезнь является проявлением системной патологии органов пищеварения.

Впервые научно обосновано применение комплекса – урсодезоксихолевая кислота (УДХК) + минеральная вода (МВ) «Увинская» (Удмуртская Республика) в лечении больных на предкаменной стадии желчнокаменной болезни. Показано, что такая терапия улучшает концентрационно-сократительную способность желчного пузыря, обладает противовоспалительным эффектом и вызывает снижение литогенности желчи.

Показано, что использование УДХК в сочетании с минеральной водой в лечении ЖКБ сопровождается восстановлением функциональной и ультраструктурной организации слизистой оболочки желудка, улучшением функции поджелудочной железы и нормализацией полостного и пристеночного пищеварения в тонкой кишке.

В нормализации моторно-тонических нарушений гепатобилиарной системы на фоне лечения больных на ранней стадии холелитиаза установлено участие холецистокинина-панкреозимина, гастрина, цАМФ и цГМФ.

Научно-практическая ценность. Выполненное исследование имеет прикладной характер и существенно дополняет общепринятые методы диагностики и консервативного лечения ЖКБ.

Разработаны научно-методические подходы к диагностике ранней стадии формирования ЖКБ, где существенное значение имеет гипотоническая-гипокинетическая дисфункция желчного пузыря, изменение в желчи общего пула и соотношения желчных кислот, что в конечном итоге приводит к изменению ее литогенности. Выявленная сопутствующая патология пищеварительной системы является ориентиром для более углубленного диагностического поиска признаков формирования предкаменной стадии ЖКБ.

В результате целенаправленных лечебных мероприятий у пациентов на предкаменной стадии ЖКБ значительно улучшается сократительная способность желчного пузыря, снижаются литогенные свойства желчи, в ней исчезают признаки воспаления. Существенно улучшается ультраструктурная организация слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, функция поджелудочной железы и тонкого кишечника.

Предложенные методические подходы к лечению предкаменной стадии ЖКБ по результатам ближайших и отдаленных наблюдений приводили к положительной динамике клинико-функциональных показателей пациентов.

Реализация и выход результатов в практику отражены в монографии и внедрены в профильные лечебные учреждения Министерства здравоохранения Удмуртской Республики (БУЗ УР «Городская клиническая больница №8 им. Однопозова И.Б. Министерства здравоохранения Удмуртской Республики» г. Ижевска и БУЗ УР «Первая республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Удмуртской Республики»). Получен патент на изобретение № 2490017 от 20 августа 2013 года.

Практические аспекты диссертации используются в учебном процессе со студентами, интернами, ординаторами, врачами-курсантами на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсом сестринского дела и кафедре поликлинической терапии с курсами клинической фармакологии и профилактической медицины ФПК и ПП ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава РФ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Распространенность болезней желчного пузыря и желчевыводящих путей в Удмуртской Республике превышает федеративные показатели и в ближайшие 5 лет у взрослого населения может увеличиться в 1,2 раза.

2. В патогенезе ЖКБ установлено важное значение моторно-тонических нарушений гепатобилиарной системы и системы «гормоны-циклазы».

3. Для раннего выявления ЖКБ особое значение имеет определение в желчи различных фракций желчных кислот и микроэлементного состава желчи.

4. Желчнокаменная болезнь – проявление системной патологии органов пищеварения.

5. Применение комплексной терапии урсодезоксихолевой кислотой в сочетании с сульфатной натриево-кальциевой минеральной водой «Увинская» в лечении больных предкаменной стадией ЖКБ является патогенетически обоснованным и клинически эффективным методом.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на выездном пленуме Научного общества гастроэнтерологов России (Ижевск, 2006), Первом Всероссийском Съезде врачей восстановительной медицины (Москва, 2007), 13 Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2008), 14 Российской гастронеделе (Москва, 2008), 12 Конгрессе с Международным участием «Парентеральное и энтеральное питание» (Москва, 2008), 9 Съезде НОГР (Москва, 2009), 15 Российской гастронеделе (Москва, 2009), 12 Славяно-Балтийском форуме (Санкт-Петербург, 2010), 16 Российской гастронеделе (Москва, 2010), XI Съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2011), 14 Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2012» (Санкт-Петербург, 2012), Общероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные аспекты медицинской реабилитации и курортологии» (Ижевск, 2012), 18 Российской гастронеделе (Москва, 2012), XIII Съезде гастроэнтерологов России с международным участием (Санкт-Петербург, 2013), 18 Российском Конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 50 работ, из них 14 – в журналах, рецензируемых ВАК для публикации докторских диссертаций (включая патент на изобретение). Издана 1 монография.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст изложен на 276 страницах машинописного текста, иллюстрирован 50 рисунками и 3 клиническими примерами, содержит 32 таблицы и 1 схему. Библиография включает 479 источников, из них 351 на русском языке.

Личный вклад автора. Автором выполнялись отбор и наблюдение за больными с оценкой клинических данных, принималось непосредственное участие в проведении процедуры дуоденального зондирования, в том числе многофракционного, регистрации и анализе результатов ультразвукового исследования и динамической гепатобилисцинтиграфии, лабораторно-инструментальных данных. Лично проведены «острые» клинические наблюдения и ретроспективный анализ заболеваемости холелитиазом в Удмуртской Республике. Лично проводилась пробоподготовка и спектральный анализ микроэлементного состава желчи и желчных камней. Лично выполнялись статистическая обработка результатов и оформление диссертации.

Тема настоящего исследования была предложена нам дорогим Учителем, доктором медицинских наук, профессором Яковом Максимовичем Вахрушевым, проявлявшим неустанную заботу и внимание к ее выполнению, за что приносим ему искреннюю благодарность.

Также приносим искреннюю благодарность научному сотруднику лаборатории механоактивации органических систем Отдела физики и химии наноматериалов ФТИ УрО РАН (г. Ижевск) к.ф.-м.н. Дмитрию Станиславовичу Рыбину, доценту кафедры поликлинической терапии с курсами клинической фармакологии и профилактической медицины ФПК и ПП ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава РФ, д.м.н. Елене Аркадьевне Кудриной и доценту кафедры патологической анатомии ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава РФ, к.м.н. Евгению Леонидовичу Баженову за неоценимую помощь в выполнении нашей работы.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль печени, желудка и кишечника в формировании литогенной желчи.

Печень является центральным органом «биохимической лаборатории» человека. Клетки печени играют ключевую роль в метаболизме пищевых нутриентов (углеводов, белков и жиров). Печень принимает также активное участие и в пигментном обмене. Пигментный обмен связан, в первую очередь, с образованием, активным накоплением желчи в желчном пузыре и дальнейшим ее поступлением в пищеварительную систему (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999).

Желчь представляет собой изоосмотический электролитный раствор, образующийся в клетках печени и формирующийся полностью по мере прохождения первичной желчи по желчным капиллярам и внепеченочным желчным путям (Минушкин О.Н., 2004; Иванченкова Р.А., 2006; Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2011). В желчи содержатся почти все составные компоненты, присущие живому организму: белки, липиды, углеводы, витамины, минеральные соли и микроэлементы. В сухом остатке на долю холестерина приходится около 4%, фосфолипидов 22%, пигментов 0,3 – 0,5%, белков 4 – 5%, а желчных кислот 67% (Ильченко А.А., 2010). По содержанию электролитов желчь приближается к плазме крови (Дадвани С.А. с соавт., 2000; Сафроненкова И.Г., 2008).

Пищеварительная роль желчи эффективно реализуется при поступлении в двенадцатиперстную кишку основного ее объема синхронно с панкреатическим секретом, что объясняет принципиальное единство нейрогуморальных механизмов стимуляции холекинеза (в большей мере холереза) и панкреатической секреции, особенно ее ферментов (Бышевский А.Ш., Терсенов О.А., 1994; Иванченкова Р.А., 1999; Лейшнер У., 2001; Коротько Г.Ф., 2002; Вахрушев Я.М., 2004; Сазонова И.И., 2004; Иванченкова Р.А., 2006; Ильченко А.А., 2010).

Желчные кислоты (ЖК) являются основной составной частью желчи, на их долю приходится около 60% органических соединений желчи (Шустова С.Г., 1995; Яковлева Л.М., Иванов Л.Н., 1996; Минушкин О.Н., 2004; Тухтаева Н.С., 2006; Ильченко А.А., 2010; Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2011; Pang C.-P. et al., 1990; Lamcharfi E. et al., 1997; Watanabe M. et al., 2006).

Различают первичные, вторичные и третичные ЖК. ЖК, синтезируемые из холестерина в печени, являются первичными; вторичные ЖК образуются из первичных под влиянием кишечных бактерий; третичные ЖК — результат модификации вторичных ЖК кишечной микрофлорой или гепатоцитами (Ильченко А.А., 2010). В структуре ЖК преобладают холевая (35%), хенодезоксихолевая (35%) и деоксихолевая (25%) кислоты. При этом доля урсодезоксихолевой кислоты составляет около 4%, а литохолевой – 1%.

В процессах синтеза ЖК в гепатоцитах А.А. Ильченко (2010) отмечает особую роль микросомального фермента холестерин – 7 – альфа – гидроксилазы, активность которого регулируется количеством адсорбировавашихся в тонкой кишке желчных кислот. Выведение ЖК в желчные капилляры происходит с помощью двух транспортных белков: обозначаемого как белок устойчивости ко многим лекарствам (multidrug resistance protein – MRP) и обозначаемого как насос выведения ЖК (bile salt export pump, BSEP).

Желчные кислоты как поверхностно-активные соединения с выраженными детергентными свойствами, необходимы для растворения липидов желчи и эмульгирования жиров в просвете кишечника.

Известно, что холевая и хенодезоксихолевая кислоты образуют мицеллы для транспорта водонерастворимых веществ (холестерина, витаминов А, D, Е, К). Урсодезоксихолевая кислота образует с холестерином так называемые жидкие кристаллы и может стабилизировать мембраны печеночных клеток. При этом данная кислота весьма успешно используется в различных клинических ситуациях (Логинов А.С. с соавт., 2002; Иванченкова Р.А., 2006; Ильченко А.А., 2006; Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2012; Brites D. et al., 1998; Colecchia A. et al., 2006). Дезоксихолевая и литохолевая кислоты повышают также секрецию натрия и воды в толстой кишке.

Установлено, что ЖК активно влияют на процессы желчеобразования. При этом выделяют кислотозависимую и кислотонезависимую фракции желчи: желчеобразование, зависимое от секреции желчных кислот, связано с количеством в желчных канальцах осмотически активных ЖК. Объем образующей при этом желчи находится в линейной зависимости от концентрации ЖК и обусловлен их осмотическим эффектом. Образование желчи, независимое от ЖК, связано с осмотическим влиянием других веществ (бикарбонатов, транспортом ионов натрия). Имеется определенная взаимосвязь между этими двумя процессами желчеобразования (Ильченко А.А., 2010; Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2011).

В физиологических условиях свободные желчные кислоты не встречаются. В желчи они находятся в виде желчно-кислых солей калия и натрия, но, несмотря на это, их принято называть желчными кислотами. В медицинской литературе термины «желчные кислоты» и «соли желчных кислот» используются в качестве синонимов.

Однако, С.П. Чупин с соавторами (1994) считают, что соли желчных кислот – это семейство растворимых амфифильных молекул, которые представляют собой конечный продукт метаболизма холестерина. На наш взгляд, с учетом химической структуры название «соли желчных кислот» является наиболее точным, что подтверждается и мнением Ильченко А.А. (2010).

Желчные кислоты синтезируются из холестерина (ХС) в печеночных клетках (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; Лейшнер У., 2001). При этом основным субстратом для синтеза желчных кислот является ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и ХС хиломикронов. Определенную часть ЖК составляют желчные спирты (Бышевский А.Ш., Терсенов О.А., 1994). Транспорт желчных кислот в гепатоцитах включает проникновение через синусоидальные и канальцевые мембраны, но продвижение внутри к канальцевым мембранам пока остается неясным. Из гепатоцита желчные кислоты транспортируются с помощью комплекса Гольджи (Eriinger S., 1996). Установлено, что конкурентным ингибитором печеночной секреции желчных кислот является билирубин (Apestin M.F., Roxbury W., 1985).

Исследованиями Banales J.M. et al. (2006) и Uriarte J. et al. (2009) (цит. по Ильченко А.А., 2010)) выявлено, что на апикальной мембране холангиоцита в высоких концентрациях находится белок, получивший в иностранной литературе название «Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator»-CFTR, мембранный белок, обладаюший полифункциональностью, в том числе и оказывающий регуляторное влияние на «хлорные каналы» и секрецию бикарбонатов холангиоцитами через Ae2 – ионообмен Cl/HCO3 и Na/HCO3. Желчные кислоты как сигнальные молекулы влияют на секрецию бикарбонатов. А.А. Ильченко (2010) считает, что потеря белком CFTR способности влиять на функцию «хлорных каналов» приводит к тому, что желчь становится вязкой, развивается гепатоцеллюлярный и канальцевый холестаз, который приводит к целой серии патологических реакций: задержке гепатотоксичных желчных кислот, продукции нуклеаров воспаления, цитокинов и свободных радикалов, усилению перекисного окисления липидов и повреждению клеточных мембран, к уменьшению количества или даже отсутствию желчи в кишечнике.

На процессы холереза оказывают влияние глюкагон и секретин. Механизм действия глюкагона обусловлен его связыванием со специфическим глюкагоновым рецептором гепатоцита, а секретина — с рецепторами холангиоцитов. Оба гормона приводят к повышению опосредованной G-белком активности аденилатциклазы и увеличению внутриклеточных уровней цАМФ и активизации цАМФ-зависимых Cl- и HCO3-секреторных механизмов. В результате этого осуществляется секреция бикарбонатов и увеличивается холерез (Ильченко А.А., 2010).

Рядом исследователей показана роль наследственных дефектов биосинтеза ЖК. Так, Fischer B. et al. (2007) – цит. по Ильченко А.А. (2010) установлены наследственные дефекты синтеза ферментов, осуществляющих модификацию холестерина как по классическому (холестерин-7α-гидролаза, GYP7A1), так и альтернативному пути (оксистерол 7α-гидролаза, GYP7B1), 3В-гидрокси-С27стероид дегидрогеназа/изомераза, δ-4-3 оксистероид 5В-редуктаза), а Twisch J. et al. (1995) и Li T. et al. (2006) цит. по Ильченко А.А. (2010)) установлена роль инсулина и гормонов щитовидной железы в синтезе GYP7A1.

Как уже отмечалось выше, основное физиологическое значение ЖК заключается в эмульгировании жиров за счет уменьшения поверхностного натяжения, благодаря чему увеличивается площадь для действия липазы (Ильченко А.А., 2010). Для нормального пищеварения в течение суток человеку необходимо 20 – 30 граммов ЖК. Это количество обеспечивается механизмом энтерогепатической циркуляции (ЭГЦ) ЖК. Этот процесс заключается в следующем: первичные ЖК через систему желчных протоков поступают в двенадцатиперстную кишку, где участвуют в процессах метаболизма и всасывания жиров. Большая часть ЖК всасывается преимущественно в дистальных отделах тонкой кишки в кровь и через систему воротной вены вновь доставляется в печень, где реабсорбируется гепатоцитами и вновь выделяется с желчью, заканчивая энтерогепатический кругооборот (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2011). В зависимости от характера и количества принятой пищи количество таких циклов в течение суток может достигать 5 – 10. В нормальных условиях 90 – 95% ЖК подвергается обратному всасыванию. Реабсорбция происходит как за счет пассивного, так и активного всасывания в подвздошной кишке, а также пассивного обратного всасывания в толстой кишке.

В последние годы все большее значение придается нарушениям энтерогепатической циркуляции ЖК в развитии патологии пищеварительной системы, в частности билиарного литогенеза (Циммерман Я.С., 2010; Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2011).

Однако, нельзя не отметить роль патологии самих органов пищеварения в развитии холелитиаза. Так, часто при ЖКБ отмечаются нарушения структурно-функционального состояния желудка, а вопрос о том, являются ли они следствием билиарной патологии или развиваются самостоятельно, также дискутируется на протяжении многих лет (Ильченко А.А., 2006; Иванченкова Р.А., 2006). Тем не менее, считают эти авторы, можно выделить несколько факторов в патогенезе изменений желудка при ЖКБ. Во-первых, это существование нервно-рефлекторных связей между органами желудочно-кишечного тракта, по которым возможно вовлечение в патологический процесс смежных органов. Во-вторых, наличие сопутствующего гастрита с морфологической перестройкой слизистой оболочки желудка (СОЖ). О возможности первоначального развития хронического гастрита свидетельствуют общие этиологические факторы этих заболеваний.

Так, по данным Э.Я. Селезневой (2006), у больных с ЖКБ в 83% наблюдались признаки хронического гастрита, из них хеликобактерассоциированный отмечался в 49% случаев. Исследованиями Г.И. Абдуллиной (2002) и Н.А. Хохлачевой (2011) было установлено, что при желчнокаменной болезни встречался хронический поверхностный гастрит и рефлюкс-гастрит.

Р.А. Иванченковой (2006) было отмечено, что ЖКБ часто сочетается с морфологическими изменениями СОЖ преимущественно атрофического характера. Т.Д. Большаковой с соавторами (1987) также было выявлено, что у 75% больных ЖКБ отмечались явления хронического гастрита с атрофией СОЖ. При этом явления атрофического гастрита были выражены одинаково часто как до (60%), так и после (63%) холецистэктомии.

При язвенной болезни также в большинстве случаев в патологический процесс вовлекается гепатобилиарная система (Балуцкий В.В., 1998; Юнусов М.С., Авезов С.А., 1999; Вахрушев Я.М., Муфаздалова И.В., 2005; Селезнева Э.Я., Ильченко А.А., 2011). По данным Э.Я. Селезневой (2006), сочетание язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и ЖКБ составило 17,6% случаев. Автором было отмечено, что в 78,7% наблюдений язвенная болезнь предшествовала ЖКБ, в то время только в 21,3% случаев первичной была желчнокаменная болезнь.

А.А. Ильченко (2004) также указывает на высокую частоту одновременного выявления язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и ЖКБ. При этом также было установлено, что у значительной части пациентов при сочетании ЖКБ с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки развитие язвенного процесса предшествовало формированию желчных камней. Автором было отмечено, что пациенты, у которых язвенная болезнь предшествовала ЖКБ, были более молодыми по сравнению с больными, у которых желчнокаменная болезнь предшествовала язвенной болезни (соответственно 33% и 19%). В исследованиях И.В. Маева с соавторами (2007) билиарный «сладж» был выявлен у 34,2% пациентов язвенной болезнью желудка и у 43,2% больных язвенной болезнью 12-перстной кишки. При этом развитие предкаменной стадии ЖКБ у данной категории больных авторы связывают со стойкими моторно-тоническими нарушениями как гастродуоденальной зоны при язвенной болезни, так и с развитием дисфункции желчного пузыря по гипокинетическому типу.

Известно, что и резекция желудка как хирургический метод лечения осложнений язвенной болезни является одним из факторов риска развития патологии системы желчевыделения (Юнусов М.С., Авезов С.А., 1999; Ильченко А.А., 2002). Так, после проведения селективной проксимальной ваготомии и резекции желудка по Бильрот-2 по поводу язвенной болезни у 40 % пациентов в течение 5 лет формируются камни в желчном пузыре (Ильченко А.А., 2006). Полагают, что пусковым механизмом поражения желчного пузыря при язвенной болезни является первичное нарушение моторики желчевыводящих путей (в результате местных висцеро-висцеральных рефлексов, функционального дуоденостаза, нарушений центральных механизмов регуляции функций, лежащих в основе развития язвенной болезни). На этом фоне создаются условия для развития воспалительных изменений в желчном пузыре, а в дальнейшем - камнеобразования в нем (Минушкин О.Н., Масловский Л.В., 1995; Юнусов М.С., 2002).

Это совпадает с мнениями о едином процессе поражения желчного пузыря, последовательно проходящем взаимосвязанные фазы: дискинезий, хронического холецистита, желчнокаменной болезни (Галкин В.А., 1996). Исследованиями О.Н. Минушкина и С.Ю. Хохловой (1998) показано, что наибольшая частота (38%) обнаружения камней в желчном пузыре приходится на первые 5 лет после операции и это позволяет утверждать о непосредственном влиянии резекции желудка на образование камней в желчном пузыре.

Как указывалось нами ранее, роль нарушений энтерогепатической циркуляции ЖК в развитии холелитиаза является важной. При этом особое значение в изменении ЭГЦ ЖК придается состоянию кишечной микрофлоры (Ильченко А.А., 2006; Иванченкова Р.А., 2006; Симаненков В.И. с соавт., 2012). Это связано с изменением состава микрофлоры кишечника, заключающегося в увеличении активности анаэробных популяций микроорганизмов, которые принимают активное участие в гидроксилировании желчных кислот (Симаненков В.И. с соавт., 2012). Частое выявление холецистолитиаза при кишечной патологии даже позволило некоторым авторам считать ЖКБ «кишечным» заболеванием, вплоть до риска развития рака кишечника (Ильченко А.А., 2006).

И.И. Сазонова (2004) наблюдала пациентов с неспецифическим язвенным колитом, а также с резекцией толстой кишки по поводу злокачественных новообразований, обнаружив, что у части больных патология кишечника приводила к формированию камней в желчном пузыре. В то же время, не все авторы обнаруживали изменения в желчи после операций на кишечнике. Так, J.-E. Akerlund и C. Einarsson (2000) отмечали в своих исследованиях, что насыщение холестерином желчи и «время образования кристаллов холестерина» было в норме у пациентов, перенесших колэктомию по поводу язвенного колита.

Изменение химического состава желчи способствует нарушению переваривания и всасывания жиров, других веществ липидной природы, уменьшению бактерицидности дуоденального содержимого, приводит к избыточному бактериальному росту в тонкой кишке и дальнейшему расстройству энтерогепатической циркуляции желчных кислот.

По данным И.В. Козловой и С.В. Волкова (2007), при хроническом холецистите у многих пациентов определялись функциональные и структурные изменения кишечника. При этом наиболее частыми признаками кишечной диспепсии были запоры (60%) и боли по ходу кишечника (68,9%), более редкими – поносы (13,3%), а также болезненность при пальпации живота в проекции кишечника (24,4%). При бактериологическом исследовании кала дисбиоз определялся у 64,5% больных.

На основании результатов морфологического исследования слизистой оболочки кишечника у 25,8% больных функциональными расстройствами желчного пузыря по гипомоторному типу авторами диагностирована инфильтрация нейтрофилами слизистой оболочки кишки при сохраненной структуре кишечных ворсинок, а у 30,6% больных обнаружены явления хронического неязвенного колита. В результате воспалительных заболеваний кишечника развивается дефицит ЖК. Последствия недостатка желчных кислот приводит к образованию холестериновых камней в желчном пузыре, развитию диареи и стеатореи, нарушению обмена жирорастворимых витаминов.

Помимо известных механизмов действия ЖК установлено их участие во многих других процессах в организме (Бокша В.Г., 1996). Так, ЖК облегчают абсорбцию кальция в кишечнике, препятствуют избыточному бактериальному росту в тонкой кишке (Бондарь О.Д. с соавт., 1989; Бурдина Е.Г., 1995).

Установлено влияние ЖК на обмен тиреоидных гормонов (Ильченко А.А., 2010). Было показано, что литохолевая и таурохолевая кислоты являются наиболее мощными активаторами дейодиназы 2 типа в бурой жировой ткани, фермента, ответственного за превращение Т4 в Т3.

Таким образом, интерес к участию ЖК в функционировании различных органов и систем организма постоянно увеличивается. При этом их роль не ограничивается только процессом пищеварения. Они могут выступать как в качестве этиологического, так и патогенетического факторов различных заболеваний (Ильченко А.А., 2010; Циммерман Я.С., 2010; Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2011). В последние годы особый интерес клиницистов привлекает так называемая холестеринассоциированная патология билиарного тракта, основная причина формирования которой – перенасыщение желчи холестерином в результате дефицита ЖК. В настоящее время к холестеринассоциированной патологии билиарного тракта принято относить три патологических состояния, в основе развития которых лежит нарушение обмена холестерина: билиарный «сладж», холецистолитиаз и холестероз желчного пузыря. По данным А.А. Ильченко (2010), примерно у каждого второго больного холестеринассоциированная патология протекает на фоне гиперхолестеринемии. При этом наличие гиперхолестеринемии является фактором, снижающим эффективность урсотерапии при холестеринассоциированной патологии билиарного тракта, что требует коррекции и может быть достигнуто не только с путем сочетания УДХК с другими липидкоррегирующими препаратами, но и в связи с активным улучшением процессов как холереза, так и холекинеза желчи.

1.2. Моторно-тонические нарушения и воспаление желчного пузыря - факторы, способствующие формированию желчных камней.

По мнению многих исследователей, нарушение функции желчного пузыря является фактором, способствующим камнеобразованию (Галкин В.А., 1996, 2005; Хохлачева Н.А.,1998; Вахрушев Я.М. с соавт., 2002; Максименко В.Б., 2002, 2006; Тухтаева Н.С., 2006; Пулатов Д.И., Гиясов М.М., 2009; Fazzawi R.P. et al., 1995; Portincasa P. et al., 2000; Buchner A.M., 2002).

Прежде всего к ним относятся функциональные моторно-тонические нарушения — дискинезии и дистонии желчного пузыря и сфинктерного аппарата желчевыводящих путей (Хазанов А.И. с соавт., 1995; Циммерман Я.С., 2001; Вахрушев Я.М., Петрова Л.И., 2002; Минушкин О.Н., 2004; Филимонов А.М., 2004; Chuang C.F., 2001; Marneli R.A. et al., 1992). Дискинезии билиарной системы – это несогласованное, чрезмерное или недостаточное сокращение желчного пузыря и сфинктеров Одди, Люткенса и Мирицци. В основе дискинезий внепеченочных желчных путей лежит нарушение взаимодействия иннервационной и паракринной систем, координирующих последовательность сокращения и расслабления желчного пузыря и системы сфинктеров. Двигательная функция желчного пузыря, желчевыводящих путей в значительной степени зависит от влияния симпатического и парасимпатического компонентов вегетативной нервной системы (Вейн А.М., Головской Б.В, 1987; Галкин В.А., 1993; 1997; Ногаллер В.В., 2000; Циммерман Я.С., 2001; Минушкин О.Н., 2004; Toouli J., Craig А., 2002).

Дистония вегетативной нервной системы, усиление или ослабление вагусных и симпатических импульсов могут нарушать согласованность сокращения мускулатуры желчного пузыря и расслабление тонуса сфинктеров, вызывать задержку желчеотделения. Одновременно изменяется концентрационная и резорбционная функции желчного пузыря за счет усиления всасывания воды и некоторых органических веществ из желчи.

Однако, решающая роль в регуляции желчевыводящей системы принадлежит не нервным, а гуморальным факторам, кишечным пептидным гормонам (Ногаллер А.М., Агаджанян Г.И., 1989; Вахрушев Я.М., 1992; Шварц В.Я. с соавт., 1998; Циммерман Я.С., 2003; Ильченко А.А., 2006; Хохлачева Н.А., 2012; Gurants D., 1984; Kline M.M., McCallum H.W., 1985; Sitzmann J.V. et al., 1990). Так, моторная функция регулируется различными нейропептидами: холецистокинин-панкреозимин и гастрин вызывают сокращение желчного пузыря. Стимулирующий эффект характерен также для секретина, глюкагона, церулеина, бомбезина, мотилина и инсулина (Лященко П.С. с соавт., 1987; Elkins R.P., 1980; Jonson L.R., 1980; Nakano I. et al., 1988; Schesten T., 1996; Vallenzuela J. et al., 1996).

Нейротензин, вазоинтестинальный полипетид, энкефалины, ангиотензин тормозят сокращение желчного пузыря (Иванченкова Р.А., 1986; Балаболкин М.И., 1987; Галкин В.А., 1996). Снижению тонуса мускулатуры билиарной системы способствует также недостаточное образование тиреоидина, окситоцина, кортикостероидных и половых гормонов (Циммерман Я.С., 2001; Nakano I., 1988; Lichtenberger I. et al., 1991).

В настоящее время дискинезии желчевыводящих путей считаются факторами высокого риска хронического калькулезного холецистита, частота обнаружения холелитиаза при них составляет 11 – 38% (Бурдина Е.Г., 1995; Бурков С.Г. с соавт., 1995; Ильченко А.А., 2002, 2011; Маев И.В. с соавт., 2011; Kachele V. et al., 2000).

Как нами указывалось выше, в большинстве случаев формирование патологического процесса в билиарной системе проходит последовательно три этапа: 1) дискинезии желчного пузыря и сфинктерного аппарата внепеченочных желчных путей; 2) развитие хронического бескаменного холецистита; 3) развитие у части больных хроническим бескаменным холециститом хронического калькулезного холецистита (Галкин В.А., 1999; Циммерман Я.С., 2001).

Дискинезии, дефицит некоторых интестинальных гормонов (холецистокинин, мотилин) и избыточное образование их антагониста (гормона соматостатина) ведут к развитию застоя желчи в желчном пузыре. Стаз желчи неизбежно приводит к композиционным и структурным изменениям в ней, желчь приобретает литогенные свойства. Так, при приеме больными октреотида (аналога соматостатина) у 70% из них образуются камни в желчном пузыре в течение нескольких недель (Циммерман Я.С., 2001).

Вследствие снижения сократительной функции желчного пузыря происходит снижение энтерогепатической циркуляции и усиление агрегации и агломерации компонентов желчи (Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2011). Гиперсекрецию холестерина считают внутрипеченочным пусковым механизмом гиперпродукции арахидонил-лецитина. Увеличение содержания арахидоновой кислоты активирует каскадную реакцию синтеза простаноида, стимулирующего секрецию муцина в желчный пузырь. Муцин-глюкопротеиновый гель обеспечивает нуклеацию холестерина при участии гидрофобных полипептидных цепей, которые снижают критическую величину нуклеации, ослабляя связь холестерина с водой. При этом цементирующую роль играют ионы кальция (Иванченкова Р.А., 1998; Иванченкова Р.А., Свиридов А.В., 1999; Максименко В.Б., 2002; Corradini S.G. et al., 2000).

Считается, что перенасыщение желчи холестерином может непосредственно приводить к снижению сократительной функции желчного пузыря, причем на ранних стадиях холелитиаза. Это обусловлено усилением абсорбции холестерина в стенку желчного пузыря и увеличением содержания холестерина в ней (Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2011). Изменение сократительной функции желчного пузыря является реакцией воздействия холестерина на сарколеммную мембрану гладкой мускулатуры желчного пузыря. Возможно, что изначально снижение моторики желчного пузыря обусловлено изменением гормональной регуляции, в частности, снижением концентрации холецистокинина в крови у больных ЖКБ (Иванченкова Р.А., 2006).

По мнению А.А. Ильченко (2006), перенасыщение желчи холестерином обязательное, но не единственное условие формирования желчных камней. Нарушение коллоидных свойств желчи с повышенной выработкой слизи и осаждение кристаллов ХС – дополнительный, но не решающий фактор развития ЖКБ. При этом в западных странах нет единого мнения, связывающего повышенный уровень ХС в сыворотке крови и желчнокаменную болезнь (Thijs C. et al., 1990). Для формирования билиарного сладжа, а в последующем — и желчных конкрементов, необходимым условием является снижение эвакуаторной функции желчного пузыря.

Н.С. Тухтаева (2006) считает, что по мере накопления перекисей липидов, гликопротеидов и роста кристаллов ХС, склеиваемых между собой муциновым «цементом», постепенно формируется так называемый билиарный «сладж». При этом, нарушение физико-химических свойств желчи и биохимические сдвиги в ее составе модифицируются в период пребывания в желчном пузыре, особенно в случае наличия гипокинетической дисфункции. Формирование кристаллов БС происходит в желчи перенасыщенной холестерином, билирубином, продуктами ПОЛ, кальцием, белком и низким содержанием ЖК. Автором отмечено особое участие в этом процессе гликозаминогликанов, которые изменяют свой состав, способствующий дестабилизации мембран и ускорению процесса слияния везикул в стенках желчного пузыря. В то же время печеночные образцы желчи были менее насыщены. Вероятно, это обстоятельство может косвенно свидетельствовать об особой роли нарушений моторной функции желчного пузыря в формировании билиарного сладжа.

В.Л. Кузьмичев и В.И. Педь (2003) с помощью динамической ультразвуковой холецистографии обнаружили у 28% пациентов ЖКБ значительное снижение сократительной способности желчного пузыря. В.Б. Максименко (2006) была отмечена дискинезия желчного пузыря при ЖКБ в 65,8% случаев: гипомоторная дискинезия наблюдалась в 52,9%, а гипермоторная встречалась почти в 4 раза реже - в 12,9% наблюдений. Подобные исследования в организованной популяции Западной Сибири были проведены Куделькиной Н.А. и Елисеенко А.В. (2006), где авторами отмечена положительная корреляция между дискинезией желчного пузыря и ЖКБ.

М.Б. Щербинина и Е.В. Закревская (2008) выявили высокий процент деформаций желчного пузыря у пациентов, имеющих ЖКБ без холестероза (81,3%), а при наличии холестероза желчного пузыря у больных ЖКБ данный процент был снижен (67,6%).

В.И. Педь с соавторами (2003) и И.А. Пенкина (2006) по данным гепатобилисцинтиграфии обнаружили отчетливую тенденцию к увеличению времени накопления и выведения изотопа, что доказывает снижение поглотительной и выделительной функций печени в возрастном аспекте. При этом, время полувыведения изотопа из желчного пузыря имело тенденцию к увеличению у пациентов моложе 60 лет, но с последующим значительным снижением у пациентов старше 60 лет.

Исследованиями Я.М. Вахрушева и И.А. Пенкиной (2007) с помощью гепатобилисцинтиграфии у 65 % больных с дискинезиями желчевыводящих путей выявлена гипотония желчного пузыря, что, по мнению авторов, в сочетании со снижением холатохолестеринового коэффициента может приводить к развитию ЖКБ.

Д.И. Пулатов и М.М. Гиясов (2009) у больных с билиарным сладжем отмечали по данным УЗИ выраженные дискинетические нарушения желчного пузыря преимущественно по гипотоническому типу (79,1%). Нарушение желчеотделения наряду с повышением литогенных свойств желчи при первичных дисфункциональных расстройствах билиарного тракта отмечали и Неронов В.А. с соавторами (2006).

В.Е. Назаровым с соавторами (2009) с помощью метода эндосонографии было показано, что при ЖКБ даже после холецистэктомии процесс литогенеза в желчевыводящих путях продолжается: сохраняется билиарный сладж, а частота обнаружения микролитов увеличивается почти в 2 раза. Это возникает в результате нарушения оттока желчи, возникновения дискинезии сфинктера Одди и рубцовых стриктур в этой зоне, повышения давления в протоковой системе, дилатации холедоха и вирсунгова протока. Снижение накопительно-выделительной функции печени и желчного пузыря у пациентов с хроническим некалькулезным и калькулезным холециститом, а также после холецистэктомии наблюдали Козлова Н.М. с соавторами (2006). Данное обстоятельство авторы связывают с развитием «мягкого» внутрипеченочного и внутрипузырного холестаза.

F.X. Caroli-Bosc et al. (1999) определяли зависимость объема желчного пузыря от пола, возраста, индекса массы тела, площади тела у пациентов, проживающих на Юго-Востоке Франции. Было обследовано 528 человек. Средняя встречаемость холелитиаза (13,9%) отмечена у обследуемых старше 30 лет. Наблюдалась положительная корреляция между объемом желчного пузыря, возрастом и полом. Так, объем желчного пузыря был значительно увеличен у субъектов старше 50 лет, а также установлена положительная связь между объемом желчного пузыря и площадью тела.

В Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии (г. Москва) получен патент на «способ ранней диагностики желчнокаменной болезни». Методика исследования заключается в следующем: с помощью ультрасонографического исследования при выявлении в пузырной желчи гиперэхогенных частиц и снижении при этом сократительной функции желчного пузыря на 25% и более, ставится диагноз ранней (предкаменной) стадии желчнокаменной болезни (Лазебник Л.Б. с соавт., 2006). Однако, С.С. Чубенко с соавторами (2004) считают, что ультрасонографический метод позволяет выявить микрохолелитиаз лишь у 58% больных, так как наличие «сладжа» в желчном пузыре не позволяет окончательно подтвердить или исключить микрохолелитиаз, а микроскопия желчи при этом является более достоверной и эффективной в 85% случаев.

Спорным остается вопрос и о развитии ЖКБ у лиц, имеющих различного рода аномалии развития желчного пузыря (Вахрушев Я.М., 2004; Майорова Е.М., Сайфутдинов Р.Г., 2006).

В целом, анализируя данные литературы, можно заключить, что моторно-эвакуаторные нарушения желчевыводящей системы играют существенную роль в формировании холелитиаза.

Тем не менее, целый ряд зарубежных авторов отмечает, что не всегда снижение сократительной функции желчного пузыря предшествует развитию ЖКБ (Stone B.G. et al., 1992; Miloschevski M., 1994; Toftdahl D., 1996). Некоторые исследователи причиной образования холестериновых желчных камней считают воспалительный процесс в желчном пузыре (Доценко А.П. с соавт., 1990). По мнению В.А. Галкина (1999), очевидна необходимость учета как «воспалительной», так и «обменной» концепции генеза заболеваний желчного пузыря, предшествующих развитию желчных камней.

На сегодняшний день хорошо известно, что основную роль в стабилизации коллоидного раствора желчи играют желчные кислоты и фосфолипиды (холелецитин); определенное значение имеют также белки и электролиты (Ганиткевич Я.В., 1999; Ильченко А.А., 2010; Lee S.P., 1990). Именно желчные кислоты и холелецитин являются основными солюбилизаторами холестерина, поддерживая его в растворенном состоянии: они образуют коллоидные частицы в виде смешанных мицелл (Carey M.C., 1992).

Мицеллы – это макромолекулярные комплексы, являющиеся транспортной системой для холестерина и других ингредиентов желчи. Желчные кислоты действуют как детергенты и своими гидрофильными группами направлены на внешнюю сторону мицеллы – в сторону водяной окружающей фазы. Гидрофобные группы (молекулы холестерина) держатся внутри мицеллы; при этом возникает эффект мицеллярной растворимости, когда в центре мицеллы имеется как бы маленькая капелька холестерина. Фосфолипиды вплетаются между молекулами желчных кислот, объем мицеллы становится больше, что увеличивает потенциал мицеллярной расворимости холестерина (Морозов И.А., 2003; Ильченко А.А., 2010; Lee S.P., 1990.). Уменьшение концентрации желчных кислот и фосфолипидов или увеличение содержания холестерина повышает литогенность желчи (Ганиткевич Я.В., 1999; Лейшнер У., 2001; Иванченкова Р.А., 2006; Small D.M. et al., 1992; Bear C.E., Strasberg S.M., 1994). По мицеллярной теории необходимым условием для камнеобразования является перенасыщение желчи холестерином, которое приводит к нуклеации и преципитации жидких кристаллов моногидратного холестерина. Затем происходит агрегация кристаллов холестерина с образованием микролитов и последующий их рост за счет продолжающейся кристаллизации с образованием желчных камней.

На сегодняшний день наиболее достоверной теорией камнеобразования в желчном пузыре считается везикулярная, согласно которой значительная часть холестерина растворяется и транспортируется в содержащихся в желчи фосфолипидных пузырьках (везикулах), а не в мицеллах (Мараховский Ю.Х., 1994; Циммерман Я.С., 2001; Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2011; Fromenti B., 1997; Kachele V. et al., 2000). Везикулы желчи – крупные (в 10 – 20 раз крупнее мицелл) фосфолипидно-холестериновые частицы, образованные моноламелярным липидным слоем, являются основной транспортной системой холестерина. В везикулах молекулы холестерина и холелецитина сгруппированы наподобие палисада, причем каждый конгломерат кристаллов окружен гликопротеиново-везикулярной пленкой. В определенных условиях везикулы способны сливаться между собой, образуя крупные липосомы и их агрегаты (Мараховский Ю.Х., 1997; Bergan T. еt al., 1989). Именно ускоренная агрегация везикул в пузырной желчи служит пусковым механизмом процесса нуклеации желчи с образованием кристаллов холестерина моногидрата, который непосредственно предшествует образованию холестериновых желчных камней (Мараховский Ю.Х., 1994, 1997; Циммерман Я.С., 2001; La Vont J.N.et al., 1995).

Таким образом, согласно везикулярной теории, первоначально нарушается коллоидная стабильность желчи, которая приобретает склонность к преципитации холестерина вследствие агрегации и агломерации холестеринсодержащих везикул. Затем происходит образование в пузырной желчи везикулярных агломератов, жидких кристаллических структур с последующим выпадением твердых кристаллов холестерина и их ростом с образованием желчных камней.

Факторами, способствующими нуклеации холестерина, являются стаз желчи и воспалительный процесс. Развитие хронического бескаменного холецистита сопровождается избыточной секрецией муциновых гликопротеинов и накоплением в пузырной желчи продуктов перекисного окисления липидов, что служит основным звеном между хроническим бескаменным холециститом и хроническим калькулезным холециститом. Именно эти изменения в биохимическом составе пузырной желчи, в первую очередь, обусловливают приобретение ею литогенных свойств (Тухтаева Н.С. с соавт., 2006; Fracchia M. et al., 1999). В исследованиях Ю.Х. Мараховского (1994, 1997) было доказано, что формирование желчных камней происходит в результате хронического воспалительного процесса в желчном пузыре, который сопровождается избыточной секрецией муциновых гликопротеинов и накоплением в пузырной желчи высокореактивных окислительных агентов как следствие активации перекисного окисления липидов.

Муциновые белки – гликопротеины усиливают процесс нуклеации холестерина и индуцируют рост желчных камней из кристаллов моногидратного холестерина, связывая их между собой и с кристаллами билирубината кальция, усиливая агрегацию и агломерацию везикул желчи, повышая ее вязкость с образованием «сладжа» в результате преципитации кристаллов. Выяснилось, что «сладж» содержит не только кристаллы холестерина, но и значительное количество кристаллов билирубината кальция, а также муциновых белков – гликопротеинов. Именно муциновые белки служат основой для последующей преципитации кристаллов холестерина и билирубината кальция и инициации процесса камнеобразования в желчном пузыре. Каждый конгломерат (блок) кристаллов холестерина окружен гликопротеиновой – везикулярной пленкой, а гидрофильные гликопротеины слизи «цементируют» микролиты за счет формирования слоя вязкого геля на поверхности слизистой оболочки желчного пузыря (Мараховский Ю.Х., 1997; Ильченко А.А. 2006; Lee S.P., 1998).

Таким образом, в конечном механизме холестеринового литогенеза следует придавать решающее значение желчно-пузырному фактору: хроническому воспалительному процессу в желчном пузыре, в котором вследствие усиленного слизеобразования и застоя желчи (гипокинезии), содержащей избыточное количество холестерина при одновременном снижении уровня желчных кислот и фософолипидов, начинается процесс преципитации (осаждения) холестерина с образованием (нуклеацией) твердых кристаллов. Эти кристаллы становятся основой холестериновых желчных камней, образующихся путем слияния отдельных кристаллов в конгломераты, «цементирования» их муциновыми гликопротеинами и дальнейшим ростом за счет образования новых кристаллов (Мансуров Х.Х., 1990; Минушкин О.Н., Бурдина Е.Г., 1990; Bergan T. et al., 1989; Kachele V. et al., 2000).

По мнению В.А. Галкина (1999), холестериновые камни желчного пузыря являются камнями преимущественно невоспалительного генеза, а билирубиновые или билирубино-кальциевые возникают, как правило, на почве воспалительного процесса. В результате многолетних клинико-экспериментальных и лабораторно-биохимических исследований, проведенных Галкиным В.А. и соавторами (1991), было установлено неизвестное ранее явление кристаллизации билирубина в пузырной желчи (в ненасыщенном растворе) при воспалении желчного пузыря (зарегистрировано в Государственном реестре открытий в 1991 году как эффект Галкина – Чечулина). Физико-химическая сущность процесса заключается в следующем: в нормальной желчи билирубин содержится в виде мицеллы – золя - своего рода взвешенном состоянии. Мицелла билирубина окружена защитными коллоидами, в частности, липопротеиновым комплексом. Уже на начальных стадиях воспалительного процесса в желчном пузыре в связи с изменением кислотно-щелочного равновесия (в «кислую» сторону) защитная система мицеллы билирубина нарушается, значительно ослабевает, возникает новая структура – гель, а мицелла превращается в кристалл, по существу – в ячейку желчного камня. На предкаменной стадии снижается содержание в желчи и других ингредиентов (желчных кислот, липопротеинового комплекса и других), то есть нарушается коллоидальная (мицеллярно-везикулярная) стабильность желчи (Галкин В.А., 1993, 1996, 1997).

Практическое значение открытия заключается в том, что понижение концентрации в желчи основных ее ингредиентов позволяет выявить так называемые предкаменные состояния холелитиаза уже на ранних стадиях воспалительного процесса и, соответственно, хронический бескаменный холецистит уже на ранних стадиях имеет тенденцию к переходу в калькулезный (Бондарь О.Д. с соавт., 1989; Крикштопайтис М.С., Валантинас Й.А., 1990; Галкин В.А., 1999, 2007; Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 1999; Лузина Е.В., 2002).

В настоящее время достаточно полно раскрыт провоспалительный механизм развития холелитиаза. При этом, современные биохимические и морфологические методики позволили определить в желчи нарушения физико-химических процессов и изменения морфологии желчного пузыря уже в начальном периоде бактериального катарального воспаления желчного пузыря, а также при ЖКБ с холестерозом желчного пузыря обнаружить признаки хронического воспаления (Галкин В.А., 2007; Щербинина М.Б., Закревская Е.В., 2008; Schirmer B.D. et al., 2005). Рядом авторов доказано, что моторно-тонические расстройства также могут вызывать развитие воспалительных явлений в билиарном тракте, приводя к формированию «сладжа» (Вахрушев Я.М., Муфаздалова И.В., 2005; Kuntz E., Kuntz H.D., 2000). При этом специфический ответ слизистой оболочки желчного пузыря на воспаление, проявляющийся в виде секреции муцина и изменения его свойств, позволяет предположить, что именно этот фактор можно считать следующим звеном между хроническим воспалением слизистой оболочки желчного пузыря и закономерным развитием холелитиаза (Богдарин Ю.А., Чернова Е.В., 2003).

Очевидно, что воспалительный процесс в желчном пузыре является ведущей причиной изменения иммунологической и неспецифической реактивности при ЖКБ. Так, С.С. Голубев с соавторами (2006) и Н.М. Козлова с соавторами (2010) обнаружили у больных с ЖКБ повышенную экспрессию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в гладкомышечных клетках, эпителиальных клетках и стенках сосудов, что, по мнению авторов, может быть причиной развития хронического асептического воспаления, хронического внутрипузырного холестаза и гипомоторной функции желчного пузыря.

С.А. Косилко с соавторами (2006) было обнаружено, что при всех заболеваниях желчевыводящей системы и, в частности, хроническом калькулезном холецистите отмечалась повышенная концентрация уровня циркулирующих иммунокомплексов (ЦИК) и иммуноглобулина А (IgA) в сыворотке крови. При этом авторы считают, что данному повышению способствует наличие именно внутрипеченочного холестаза. Повышение содержания ЦИК, В-лимфоцитов и снижение Т-хелперов у пациентов с ЖКБ после холецистэктомии отмечал и Ягмур В.Б. с соавторами (2006). Данное обстоятельство авторы связывают с изменениями в печени, которые затрагивают регионарную макрофагально-фагоцитарную систему.

О.В. Делюкина и Т.В. Нилова (2006) наблюдали повышение содержания метаболитов оксида азота в сыворотке крови и в желчи у больных с билиарным сладжем и сниженной сократительной функцией желчного пузыря.

Т.Д. Звягинцева с соавторами (2003) исследовали литогенность желчи в сочетании с показателями перекисного окисления липидов (ПОЛ): содержание гидроперекисей липидов (ГЛ), глутатионпероксидазы (ГП) в плазме крови, глутатионредуктазы в эритроцитах и АОЗ (ферментного звена антиоксидантной защиты) и предположили, что эти показатели могут служить критерием стадий развития холелитиаза.

Е.В. Лузина с соавторами (2003) у больных хроническим некалькулезным холециститом изучали в печеночной и пузырной порциях желчи диеновые конъюгаты, кетодиены и сопряженные триены (параметры ПОЛ). Параллельно в плазме крови регистрировалась каталазная, общая окислительная активность и показатели восстановленного глутатиона. При этом авторы отметили, что при хроническом некалькулезном холецистите происходит рост параметров ПОЛ во всех средах за счет снижения факторов антиокислительной защиты, причем наибольший дисбаланс перекисного гомеостаза (незначительный рост параметров ПОЛ) наблюдался в пузырной желчи. Это обстоятельство авторы связывают со способностью лимфоидных элементов при воспалении генерировать свободные радикалы.

Повышение уровня липидов (общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности), а также изменения показателей ПОЛ в сыворотке крови при патологии желчевыводящих путей наблюдали Козлова Н.М. с соавторами (2003), Тюрюмин Я.Л. с соавторами (2006) и Цуканов В.В. с соавторами (2008).

Ю.Х. Мараховский (1994) считает, что повышение уровня перекисей липидов в желчи, изменение их качественного состава, взаимодействие с компонентами везикулярных форм транспорта холестерина желчи приводят в конечном счете к формированию агрегатов везикулярных частиц, их росту, слиянию и формированию желчного камня. Автор отмечает, что подобная точка зрения позволяет рассматривать формирование холестериновых и пигментных камней в едином контексте с формированием одной и той же структуры, то есть конкремента.

Такого же мнения придерживаются и Х.Х. Мансуров с соавторами (2005). Авторы изучили концентрации продуктов ПОЛ в желчи и сыворотке крови у 55 женщин в возрасте 38 – 52 лет с метаболическим синдромом на разных стадиях литогенеза и выявили более частое увеличение данной концентрации при физико-химической стадии ЖКБ. Отмечено, что высокая концентрация перекисей липидов в желчи коррелирует со степенью нарушения химизма последней. При этом отмечается и увеличение малонового диальдегида в сыворотке крови. О.В. Галимов с соавторами (2006, 2009) также отмечали повышение концентрации уровня свободных радикалов в крови больных ЖКБ, тогда как при хроническом некалькулезном холецистите процессы образования свободных радикалов были существенно ниже.

Е.В. Ткаченко и Г.Г. Варвариной (2003) было обнаружено повышение уровня простагландинов после стимуляции холецистокинином при различных стадиях желчнокаменной болезни. Авторами отмечено, что у пациентов при каменной стадии ЖКБ наблюдается более высокое содержание простагландина Е2 в плазме крови по сравнению с группой больных с билиарным сладжем. При ЖКБ происходит также увеличение содержания в крови цитокинов в зависимости от фазы патологического процесса, стадии и активности заболевания (Царегородцева Т.М. с соавт., 2004). Интересным наблюдением можно считать соотношение общего уровня гомоцистеина плазмы с наличием желчных камней у мужчин среднего возраста в Японии (Sakuta H., Suzuki T., 2005). При этом, прослеживается связь через гомоцистеин, прооксидант и оксидативный стресс, что, в свою очередь, способствует образованию холестериновых желчных камней (Worthington H.V. et al., 2004).

Точка зрения о возможной роли различных видов микроорганизмов, в том числе хеликобактеров, в воспалительном процессе в желчном пузыре и развитии ЖКБ поддерживается целым рядом исследователей (Сторожук В.Т. с соавт., 1990; Иванченкова Р.А., 2006; Ильченко А.А. с соавт., 2006; Скрыпник И.Н., Скопиченко С.В., 2006; Циммерман Я.С., 2010; Farsak N.A. et al, 1995; Figura N. et al., 1998).

При этом получены доказательства о наличии Helicobacter pylori в желчи и слизистой оболочке желчного пузыря у людей (Lin T.T. et al., 1995; Kawaguchi M. et al., 1996). В желчи 50% больных холелитиазом определяются Helicobacter pylori, а у 30% пациентов Helicobacter pullorum (Kornilovska I. et al. 2001). Некоторыми авторами у больных ЖКБ в 79,1% случаев был выявлен НР-ассоциированый гастрит (Агафонова Н.А. с соавт., 2006). Х.Х. Мансуровым (2006) было обследовано 28 пациентов ЖКБ. При этом было обнаружено наличие Нр-инфекции при желчнокаменной болезни во всех наблюдениях. Авторами отмечено, что после эрадикационнной терапии не только обнаруживалось снижение количества бактерий в слюне, желудочном содержимом и желчи, но и отмечалось выраженное уменьшение литогенности желчи.

Бактериальная ДНК, взятая из ядра конкремента, была обнаружена в пигментных (87%, грамотрицательные палочки и анаэробы), холестериновых (57%, в основном грамположительные кокки) и смешанных (67%, из них грамотрицательные палочки – 50%, грамположительные кокки – 40 %, анаэробы – 10%) камнях (Kawai M. еt al., 2002). Р.А. Иванченковой (2006) обнаружено, что высеваемость биликультур при интраоперационном исследовании пузырной желчи при ЖКБ составила 44,5%, при этом чаще выделялась грамотрицательная флора: эшерихии (25,9%) и бактерии группы Klebsiella-Enterobacter-Serratia (21%). В то же время С.П. Чупин с соавторами (1994) считают преувеличенной роль микрофлоры в этиологии холецистита и камнеобразования. При этом авторами при различных формах холецистита стерильная желчь была обнаружена у 30%-40%, а при ЖКБ у 60% пациентов. В исследованиях, проведенных в Германии и Мексике, также сообщается о неудачных попытках обнаружения хеликобактерной ДНК в желчи или ткани желчного пузыря при заболеваниях билиарного тракта (Rudi J. et al., 1999; Mendez-Sanchez N. et al., 2001 – цит. по Ильченко А.А., 2008).

Таким образом, анализ литературных данных свидетельствует, что в конечном механизме холестеринового литогенеза решающее значение следует придавать желчно-пузырному фактору: нарушениям сократительной функции желчного пузыря и хроническому воспалительному процессу в нем, где вследствие усиленного слизеобразования и застоя желчи, содержащей избыточное количество холестерина при одновременном снижении уровня желчных кислот и фосфолипидов, начинается процесс осаждения холестерина с образованием твердых кристаллов, которые становятся основой холестериновых желчных камней (Мансуров Х.Х., 1990; Мараховский Ю.Х., 1994; Лейшнер У., 2001; Иванченкова Р.А., 2006; Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2011; Nakayama F., Kodaet A., 1991; Schersten T., 1996; Kachele V. et al., 2000).

Все вышеизложенное характеризует многогранность патогенетических механизмов в формировании желчнокаменной болезни, что диктует необходимость дальнейшего совершенствования методов ее лечения и профилактики.

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕДКАМЕННОЙ СТАДИИ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ И МЕТОДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В РАБОТЕ

2.1. Клиническая характеристика больных.

Проведено обследование 317 пациентов желчнокаменной болезнью на предкаменной ее стадии согласно классификации, принятой на III съезде Научного общества гастроэнтерологов России (2002).

Теоретический расчет объема выборки в исследовании осуществлялся нами при 95,5% вероятности по формуле Л. Закса, исходя из известной численности генеральной совокупности (Молчанова Л.Ф. с соавт., 2004):

где N – численность генеральной совокупности,

n – численность выборочной совокупности,

Δ – максимально допустимая ошибка.

Критериями включения в исследование являлись достоверные признаки предкаменной стадии желчнокаменной болезни: эхографические признаки по типу густой неоднородной желчи, признаки формирования билиарного «сладжа» и повышение литогенности желчи (Иванченкова Р.А., 2006; Ильченко А.А., 2004; 2006; 2010).

Критериями исключения больных из исследования являлись:

- язвенная болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;

- острые или хронические эрозии в гастродуоденальной зоне;

- сопутствующие заболевания печени с нарушением ее функции;

- анемия любой этиологии;

- выраженный астено-вегетативный синдром;

- онкологические заболевания (приказ Министерства Здравоохранения Российской Федерации от 16.07.2001 г. № 256/162 [Приложение 5]).

Обследование проводилось у лиц обоего пола в возрасте от 18 до 80 лет (средний возраст – 52,4 ± 1,2 лет), из них женщин было 247 (78,0%), а мужчин – 70 (22,0%).

Для более углубленного изучения эффективности проводимого лечения пациенты ЖКБ были подразделены на 3 группы, сопоставимые по возрасту, полу и выраженности клинических проявлений:

- 1 группа (118 человек), пациенты которой получали одновременно препарат урсодезоксихолевой кислоты и минеральную воду «Увинская». УДХК больные принимали в дозе из расчета 10-15 мг/кг массы тела внутрь на ночь в течение 24 дней. МВ назначалась для приема внутрь с учетом кислотопродуцирующей функции желудка по следующей методике: при пониженной кислотности за 30 мин до еды, а при нормальной и повышенной – за 1-1,5 часа до приема пищи, температурой 45° С. Курс лечения составлял 24 дня. Урсодезоксихолевую кислоту пациенты продолжали принимать после окончания водолечения еще в течение 2-х месяцев.

- 2 группа (103 человека) пациенты которой начинали лечение с приема МВ «Увинская» по вышеописанной методике в течение 24 дней, а в последующем 3 месяца получали урсодезоксихолевую кислоту в дозе из расчета 10-15 мг/кг массы тела 1 раз в сутки (на ночь).

- 3 группа (96 пациентов), пациенты которой получали монотерапию урсодезоксихолевой кислотой в дозе из расчета 10-15 мг/кг массы тела в течение 3 месяцев.

- контрольную группу составили 25 практически здоровых лиц, не имевших патологии органов пищеварения, в возрасте 25 до 43 лет.

Преобладающее большинство пациентов находились в возрасте от 41 до 60 лет – 52,1 % (рис. 2.1.1.). При этом женщин среди данной возрастной группы было большинство (60,0 %).

Рис. 2.1.1. Распределение пациентов по возрасту и полу.

При сборе анамнеза путем активного расспроса и изучения медицинской документации (амбулаторные карты, выписки из историй болезни, разовые «спонтанные» параклинические исследования) у большинства больных (97,2%) выявлено постепенное развитие заболевания, с незначительными субъективными проявлениями билиарной диспепсии.

Среди наблюдаемых больных 32,0% отмечали привычные редкие приемы пищи – 1-2 раза в день. В 76,0% случаев пациенты не занимались физкультурой и спортом, вели малоподвижный образ жизни. У 27,0% больных была выявлена легкая степень ожирения (индекс массы тела находился в пределах 27 – 35 кг/м2), а у 14,0% - отмечалось снижение массы тела (индекс массы тела составлял от 21 до 25 кг/м2).

Среди факторов, провоцирующих появление «чувства дискомфорта» в области правого подреберья, встречался алиментарный (76,0%) - употребление жирной и жареной пищи, газированных напитков и алкоголя, а также еда всухомятку.

По мнению 65,0% пациентов, возникновению заболевания способствовали нервно-психические потрясения, а 37,0% отмечали физическое перенапряжение. На злоупотребление алкоголем указали 3,0% обследуемых. Доля курящих составила 8,0%, а у 75,0% больных имеются близкие родственники, страдающие заболеваниями органов пищеварения. Частота вышеуказанных предрасполагающих моментов в определенной мере подтверждает их большое значение как факторов риска (Хохлачева Н.А., 2012).

Наиболее частыми жалобами пациентов с предкаменной стадией ЖКБ (рис. 2.1.2.) были боли в правом подреберье (96,0% больных), которые часто сочетались с болями в эпигастральной области (80,0% пациентов). Боли в правом подреберье у обследуемых носили тупой, ноющий характер (51,0%), а в 38,0% случаев возникали с непродолжительными (до 40 минут) приступами колющих болей. При этом, как правило, четко определялась связь с провоцирующими факторами.

Иррадиацию болей в правую половину нижней челюсти, правую лопатку, правую половину грудной клетки, правую надключичную область отмечали 128 пациентов (40,4%). У большинства больных боли проходили самостоятельно, некоторые больные эпизодически принимали но-шпу или холагол.

Из диспепсических жалоб наиболее частыми были ощущение горечи во рту, пустая отрыжка, тошнота, склонность к задержке стула и метеоризм. Ощущение горечи во рту отмечали 184 (58,0%) обследуемых. Метеоризм, переливание и урчание в животе ощущали 124 (39,0%) человек. На нарушение стула (запоры, поносы) указывали 91 (28,7%) больной.

Рис. 2.1.2. Характеристика основных жалоб пациентов.

При этом продолжительность заболевания до 1 года отмечена у 25,0% обследуемых, от 4 до 10 лет – у 63,0% пациентов и свыше 10 лет – у 12,0% больных (табл. 2.1.1.).

Таблица 2.1.1.

Продолжительность заболевания у обследованных больных

Продолжительность заболевания (лет)	Число больных
	Абсолютное число	%
До 1	79	25,0
от 4 до 10	199	63,0
Свыше 10	38	12,0
Всего	317	100

У большей части пациентов отмечались признаки вегетативной дисфункции (66,2%). Наиболее частыми ее проявлениями были слабость (44,0%), головная боль (30,0%), плохой сон (28,0%) и повышенная утомляемость (26,0%). При этом у женщин астено-вегетативные проявления были выражены в большей степени по сравнению с мужчинами (рис. 2.1.3.).

Рис. 2.1.3. Частота вегетативной дисфункции у больных

предкаменной стадией ЖКБ.

При холелитиазе практически всегда имеется поражение других органов пищеварения, а заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта обнаруживаются у каждого второго больного желчнокаменной болезнью (Абдуллина Г.И., 2002; Ильченко А.А., 2004; Селезнева Э.Я., 2006). В то же время многими авторами указывается на вовлечение гепатобилиарной системы в патологический процесс при поражении гастродуоденальной зоны (Балуцкий В.В., 1998; Юнусов М.С., Авезов С.А., 1999; Ильченко А.А., 2004; Вахрушев Я.М., Муфаздалова И.В., 2005). В наших исследованиях у большинства пациентов основной сопутствующей патологией пищеварительной системы являлись хронический гастрит и хронический панкреатит.

При этом среди женщин преобладающей сопутствующей патологией были хронический гастрит – у 130 (52,6%) больных, хронический панкреатит – у 44 (18,0%) и хронический колит – у 44 (18,0%) обследуемых. У мужчин превалировали хронический панкреатит – у 28 (40,0%) пациентов, хронический гастрит – у 23 (32,8%) и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки – у 9 (12,9%) пациентов.

При объективном исследовании у большинства пациентов (94,6%) язык был обложен беловато-серым налетом, у 85 (26,8%) больных отмечались отпечатки зубов по краю языка. Бледность кожных покровов наблюдалась у 59 (18,6%) больных. Болезненность при пальпации в проекции желчного пузыря отмечена у 217 (68,5%) пациентов, а в эпигастральной области - у 121 (38,2%). Из симптомов, связанных с непосредственным или опосредованным (путем сотрясения) раздражением желчного пузыря, наиболее частыми положительными симптомами были симптомы Мерфи, Кера и Ортнера, они встречались у 289 (91,3%) больных.

2.2. Методы лабораторно-инструментального исследования.

2.2.1. Общеклинические и биохимические методы исследования.

При полном анализе крови обращали внимание на количество эритроцитов, лейкоцитов, уровень гемоглобина, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и лейкоцитарную формулу. Определение содержания общего белка и белковых фракций в сыворотке крови проводилось на аппарате «Livia user manual» фирмы «Cormay» (Италия). Содержание в крови общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), бета-липопротеидов, триглицеридов и глюкозы, определялось на анализаторе FP-901 (M) фирмы «Labsystems» (Finland), с последующим вычислением по формуле Фридвальда ХС ЛПНП (холестерин липопротеидов низкой плотности) и коэффициента атерогенности (КА), по формуле, предложенной А.Н. Климовым (1977 г.).

Содержание аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз, щелочной фосфатазы (ЩФ) и амилазы также определялось на анализаторе FP-901 (M) фирмы «Labsystems» (Finland). Содержание в сыворотке крови билирубина оценивалось на аппарате «Livia user manual» фирмы «Cormay» (Италия), а калия, натрия и кальция определялось при помощи анализатора «Easy Lyte Calcium» фирмы «Medica» (США).

Полученные результаты выражались в следующих единицах: концентрация холестерина, триглицеридов, глюкозы, калия, натрия и кальция – в миллимолях на литр; АЛТ, АСТ, ЩФ, амилазы – в единицах на литр; билирубина – в микромолях на литр; белковых фракций – в процентах; общего белка, бета-липопротеидов – в граммах на литр.

Определение альфа-1-антитрипсина в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью наборов тест-системы «α1-Antitrypsin Clearance ELISA-Kit» фирмы «Immunodiagnostik» (Германия). Концентрация альфа-1-антитрипсина выражалась в мг/дл. Полный анализ кала проводился по общепринятой методике.

2.2.2. Методы проведения дуоденального зондирования.

Дуоденальное зондирование проводилось двумя методами: классическим (трехфазным) и многомоментным (фракционным). Многофракционное дуоденальное зондирование (МФДЗ) является наиболее информативным и основным методом в диагностике нарушений желчеобразовательной и желчевыделительной функции печени, а, главное, моторной функции билиарного тракта. МФДЗ предусматривает непрерывный сбор желчи в пронумерованные пробирки со сменой их каждые 5 минут и позволяет выявить и объективно оценить нарушения двигательной функции желчного пузыря и тонуса сфинктерного аппарата билиарного тракта, достоверно определить тип дискинетических расстройств и констатировать уровень секреторного давления печени. Получение различных порций желчи дает возможность при проведении биохимических исследований определить качественный состав каждой порции желчи, а также верифицировать литогенность желчи и объективизировать показатели процесса воспаления.

Оценку функционального состояния билиарного тракта проводили по следующим этапам исследования:

I этап — этап базальной секреции желчи отражает динамику выделения желчи из общего желчного протока, секреторное давление печени вне периода принятия пищи и функциональное состояние сфинктера Одди.

II этап — этап латентного периода желчеотделения (или этап закрытого сфинктера Одди), характеризует холестатическое давление в билиарном тракте, готовность желчного пузыря к опорожнению и его тонус.

III этап — этап сфинктера Люткенса также относится к латентному периоду желчеотделения.

IV этап — этап желчного пузыря (или этап пузырной желчи), характеризует скорость выделения пузырной желчи и позволяет точно определить эвакуаторную функцию желчного пузыря.

V этап — этап внешней секреции желчи (или этап печеночной желчи) характеризует внешнесекреторную функцию и секреторное давление печени после введения раздражителя (фаза пищеварения).

На каждом этапе МФДЗ, кроме объема выделившейся желчи (V, мл) и времени выделения желчи (t, мин), рассчитывали напряжение секреции желчи (Н, мл/мин). Последний показатель отражает скорость движения желчи, которая зависит от состояния сфинктера Одди на первом этапе, от сократительной силы желчного пузыря и сфинктера Люткенса на четвертом этапе и от секреторного давления на пятом этапе.

Удлинение времени и увеличение объема желчи на IV этапе, а также уменьшение напряжения секреции менее 1,9 мл/мин свидетельствовали о гипотонической и гипокинетической дисфункции ЖП (Циммерман Я.С., 1992; Максимов В.А. с соавт., 1998).

Для гипертонуса сфинктера Одди было характерно удлинение времени II этапа более 6 минут. На гипотонию сфинктера Одди указывало укорочение времени II этапа менее 3 минут. Изменение времени III этапа могло свидетельствовать о нарушении тонуса сфинктера Люткенса. Прерывистое выделение печеночной желчи на V этапе отмечалось при диссинергизме сфинктеров Мирицци и Одди. Оценка полученных результатов МФДЗ проводилась в сравнении с данными контрольной группы.

При макроскопическом исследовании желчи обращалось внимание на цвет, прозрачность, наличие примесей, а при микроскопическом определялось наличие микролитов, кристаллов холестерина, билирубината кальция, «лейкоцитов», эпителиальных клеток.

Биохимическое исследование желчи.

При биохимическом исследовании определялись концентрация общего пула желчных кислот (ориентировочно по холевой кислоте), холестерина, высчитывался холатохолестериновый коэффициент для каждой порции желчи.

Определение суммарного содержания желчных кислот и холестерина проводилось спектрофотометрическим методом (Мирошниченко В.П. с соавт., 1978). Содержание исследуемых компонентов определяли по формулам:

Сжк=150Д2хР

Схст=110(Д5-0,07Д2)хР,

где Сжк – определяемая концентрация желчных кислот в мг %, Д2 – величина оптической плотности при 380 нм, Р – разведение желчи, Схст – определяемая концетрация холестерина в мг %, Д5 – величина оптической плотности при 480 нм.

Определение холевой кислоты (ХК) желчи проводилось по методу J.G.Reinhold и D.W.Wilson (1932). В дуоденальном содержимом определение ХК в порциях «А» и «С» производилось в разведении 1/20-1/40, в порции «В» - 1/60-1/100. 1 мл разведенной желчи помещали в пробирку высотой 180 мм, диаметром 16-18 мм. В эту пробирку добавляли 1 мл свежеприготовленного 0,9% объемного водного раствора фурфурола и 6 мл 16N Н2SO4. Тщательно взбалтывали и помещали на водяную баню при температуре 70°С на 8 минут. После получения синей окраски, пробирку вынимали и охлаждали. Колориметрировали при красном светофильтре в кювете толщиной слоя 10 мм. В случае опалесценции после инкубации к смеси добавляли этиловый спирт 1:2. При расчете учитывалось разведение спиртом. Стандартную кривую строили по чистой ХК: 0,0153 холевой кислоты разводили в 100 мл абсолютного спирта. 1 мл такого раствора содержит 0,153 мг холевой кислоты, 0,1 мл этого же раствора – 0,0153 мг. Затем спирт из проб выпаривался, и во все пробирки наливали по 1 мл дистиллированной воды, по 1 мл 0,9% раствора фурфурола и по 6 мл 16N Н2SO4. Определение проводилось в 4-5 пробирках, содержащих различное количество ХК.

По мнению Вахрушева Я.М. (2004) и Иванченковой Р.А. (2006), использование только двух параметров, таких как ЖК и ХС, допустимо, что обосновано результатами корреляционного анализа, который показал, что наиболее устойчивая связь прослеживается между ЖК и ХС, тогда, как степень корреляции ЖК с ФЛ и ХС с ФЛ значительно меньше.

2.2.4. Определение микроэлементов в желчи, сыворотке крови и желчных камнях.

Качественный и количественный анализ микроэлементного состава желчи проводился в ФТИ УрО РАН (г. Ижевск) методом атомно-эмиссионной спектроскопии с индуктивно-связанной плазмой (АЭС-ИСП) на спектрометре SPECTROFLAME MODULA (Spectro Analytical Instruments GmbH, Германия).

При этом предварительно проводилась пробоподготовка к исследованию микроэлементного состава желчи:

К желчи (в объеме 10 мл) добавляли 10 мл концентрированной серной кислоты (H2SO4, осч). Полученный раствор нагревали до образования черного осадка (взвеси). Далее к этому раствору по каплям добавляли концентрированную азотную кислоту (HNO3, осч) до полного вскрытия осадка. Таким образом, используя концентрированные кислоты, получали прозрачные растворы, содержащие катионы металлов. Полученный раствор разбавляли бидистиллированной водой до объема 100 см3.

Далее раствор подавали через перистальтический насос и «cross-flow» распылитель ИСП спектрометра, в аргоновую плазму при температуре 10000 К. При этом катионы металлов переводились в трижды ионизированное состояние.

Количественное содержание катионов металлов в пробе определяли по градуировочным графикам, построенным с использованием стандартных растворов. Полученные результаты выражались в массовых процентах (м%), которые вычисляли как отношение массы примеси к общей массе образца, умноженное на 100%.

У больных холецистолитиазом, получавшим ранее неэффективное консервативное лечение и подвергшихся холецистэктомии, исследовался микроэлементный состав желчных камней. Пробоподготовка к исследованию микроэлементного состава желчных камней проводилась следующим образом: образец (камень) измельчался в фарфоровой ступке. Масса образца определялась на микровесах МВ-210А. Образец нагревался с серной кислотой (до паров серной кислоты в течение 1 часа) для разложения органических компонентов. Затем по каплям добавлялась азотная кислота до получения прозрачного раствора, после чего образец охлаждали. Растворенная проба помещалась в мерную стеклянную колбу и разводилась бидистиллятом до метки 100 мл. Затем методом атомно-эмиссионной спектроскопии с индуктивно-связанной плазмой (АЭС-ИСП) проводился анализ микроэлементного состава желчных камней по уже описанной выше методике. Полученные результаты выражали в массовых процентах (м%).

2.2.5. Определение желчных кислот в желчи и сыворотке крови.

Качественный метод исследования желчных кислот (спектров желчных кислот) в желчи и сыворотке крови проводился с помощью масс-спектрометрии совместно с ФТИ УрО РАН (Ижевск) и Институтом органической и физической химии им. А.Е. Арбузова, КАЗНЦ РАН (Казань) методом MALDI на масс-спектрометре ULTRAFLEX III фирмы «Bruker» (Германия). Образцы наносили на пластиковые пластины и пластины типа Ground и Anchor. Для получения масс-спектров сыворотки часть образца (~ 100 мкл) высушивалась, затем к высушенному образцу добавляли (~ 0,5 мл) этанола и 0,2 мкл этого раствора наносили на пластину. В качестве матриц использовали пара-нитроанилин (p-NA) и 2,4-дигидробензойную кислоту (2.4-DHB). Интенсивность спектров выражалась в интенсивности линии m/z желчных кислот.

Ультразвуковое исследование гепатобилиарной системы.

Эхографическое исследование относится к современным инструментальным методам обследования, открывающим широкие перспективы для ранней и своевременной диагностики различных патологических состояний со стороны печени и желчного пузыря (Постовит Н.В. с соавт..,1986; Пиманов С.И., 1987; Подымова С.Д., 1998; Ильченко А.А., 2004, 2006, 2010; Everson G.T. et al., 1980; Koischwitz D., Hausen H., 1982).

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости с оценкой акустической плотности и размеров печени, поджелудочной железы, желчного пузыря, определением толщины и плотности его стенок, состояния содержимого и определением его сократительной функции (СФЖП) проводилось на аппаратах «SHIMADZU» («SDH-500», Япония) с использованием двух стандартных датчиков (линейного и конвексивного) с частотой 3,5 МГц. Подготовка к исследованию осуществлялась с целью уменьшения метеоризма и включала трехдневное соблюдение диеты с ограничением ряда продуктов (молоко, сырые овощи и фрукты, черный хлеб).

Ультразвуковое исследование позволяло оценить форму, контуры, размеры, положение, эхоструктуру, эхогенность, звукопроводимость печени и поджелудочной железы, размер и характер сосудов печени, состояние и размеры общего желчного протока и вирсунгова протока. Нормальная сонографическая картина исследуемых органов представлена в многочисленных руководствах и монографиях (Ильченко А.А., 2004, 2006; 2011; Иванченкова Р.А., 2006).

В зависимости от эхографической картины пузырной желчи, выделялось три основные формы билиарного сладжа (Ильченко А.А., 2006; Лазебник Л.Б., Ильченко А.А., 2011):

взвесь гиперэхогенных частиц (ВГЧ) – точечные, единичные или множественные, смещаемые гиперэхогенные образования, не дающие акустической тени, выявляемые при изменении положения тела пациентом (до 70% обнаружения, по данным Лазебника Л.Б. и Ильченко А.А., 2011);
эхонеоднородная желчь с наличием сгустков (ЭЖС) – эхонеоднородная желчь с наличием смещаемых единичных или множественных участков повышенной эхогенности, имеющих четкие или размытые контуры, как правило, расположенных по задней стенке желчного пузыря, без акустической тени за сгустком (частота обнаружения – 10-12%);
замазкообразная желчь (ЗЖ) – эхонеоднородная желчь с наличием смещаемых участков, приближающихся по эхогенности к паренхиме печени, с четким контуром, не дающих акустическую тень, или в редких случаях с эффектом ослабления за сгустком (частота обнаружения – 10-12%).

В отдельных случаях выявляли полное заполнение желчного пузыря замазкообразной желчью, при этом анэхогенные участки в просвете желчного пузыря не визуализировались.

По состоянию стенок желчного пузыря (выявление неоднородного уплотнения и утолщения стенки более 4 мм) у пациентов с ЖКБ предполагались признаки холестероза ЖП: гиперэхогенные множественные мелкие до 1-3 мм вкрапления без акустической тени расценивался как признак холестероза ЖП сетчатой формы; единичные или множественные округло-овальные объемные гиперэхогенные, как правило, несмещаемые, прилегающие к одной из стенок ЖП, не дающие акустической тени образования расценивали как полипозную форму холестероза; сочетание эхографических признаков полипозной и сетчатой формы расценивали как полипозно-сетчатую форму холестероза.

Незначительное увеличение размеров печени, различная степень гиперэхогенности паренхимы, эффект «дистального затухания звука» интерпретировались как признаки жирового гепатоза.

Расчет исходного объема желчного пузыря проводился по формуле:

V1= 0,523хD²хL (мл),

где V1 – исходный объем желчного пузыря;

D– исходная ширина желчного пузыря на экране;

L – исходная длина желчного пузыря.

Расчет объема желчного пузыря после желчегонного завтрака (V2) проводился по этой же формуле. В качестве желчегонных завтраков использовали сорбит 20 г на 100 мл воды, а в «острых» клинических наблюдениях минеральную воду «Увинская» в количестве 200 мл и температурой 45 С°.

Сократительная функция желчного пузыря (СФЖП) оценивалась по коэффициенту опорожнения желчного пузыря (%).

Коэффициент опорожнения желчного пузыря (КО) определялся по формуле: (Vн-Vм)/Vн х100%, где Vн – начальный объем желчного пузыря; Vм – минимальный объем в период его опорожнения (Иванченкова Р.А., 2006).

В связи с тем, что показатели СФЖП в норме, по данным разных авторов, колеблются в широких пределах, мы ориентировались на величину показателя фракции выброса менее 50% от первоначального объема в качестве критерия гипокинезии.

Кроме этого, дополнительно учитывались следующие показатели моторной функции желчного пузыря:

- объемная скорость опорожнения желчного пузыря (СО, мл/мин);
СО = (Vн -Vм)/ДО, где ДО = длительность периода опорожнения желчного пузыря до достижения минимального объема.

- относительная скорость опорожнения желчного пузыря (СО, %/мин):

СО = КО/ДО (Немцов Л.М., 2004 – цит. по Ильченко А.А., 2006).

2.2.7. Динамическая гепатобилисцинтиграфия.

В изучении функционального состояния гепатобилиарной системы все большее распространение получает динамическая гепатобилисцинтиграфия (Васильев В.Е. с соавт., 2000; Вахрушев Я.М., 2004; Терновой С.К. с соавт., 2008).

Метод экономичен, безопасен, физиологичен, нетравматичен, необременителен для больного и часто используется при непереносимости рентгеноконтрастных йодсодержащих препаратов (Ильченко А.А., 2006). В работах ряда авторов (Петров Н.М. с соавт., 1998; Зорина В.А., 2000; Вахрушев Я.М., Пенкина И.А., 2007) подчеркивается высокая информативность метода в оценке поглотительно-экскреторной функции печени, проходимости желчевыводящих путей и дисфункции сфинктера Одди при постхолецистэктомическом синдроме. При этом чувствительность метода достигает 87,8%.

С целью оценки процессов холереза и холекинеза использовался препарат БРОМЕЗИДА 99mТс. Обследование больных проводили натощак в положении лежа на спине, в передней проекции. Для исследования использовалась сцинтилляционная гамма-камера МВ-9101А с последующей обработкой результатов исследования на компьютерной системе «Супер-Сегамс» (Венгрия).

Свежеприготовленный препарат БРОМЕЗИДА 99mТс вводился внутривенно из расчета 1,1 МБк на 1 кг массы тела больного. Детектор гамма-камеры устанавливали максимально близко к поверхности тела, чтобы в поле зрения детектора была включена печень и часть кишечника. Регистрацию информации производили со скоростью 1 кадр в минуту в течение 60-90 минут. Серия сцинтиграмм позволяла визуально оценить пассаж препарата по системе кровь-печень-протоки-кишечник, охарактеризовать анатомические особенности и органические изменения желчевыделительной системы. Количественный анализ кривых «активность-время», полученных из зон интереса (правая доля печени – 2 зоны, левая доля печени, общий желчный проток, область кишечника) позволяли изучить поглотительно-экскреторную функцию печени, проходимость желчных протоков, функциональное состояние сфинктера Одди и наличие дуодено-гастрального рефлюкса.

Рассчитывались следующие параметры, полученные при исследовании:

- Т max печени – время в минутах достижения максимума накопления радиофармпрепарата в печени;

- Т плато печени – плато кривой печени;

- Т 1/2 – снижение уровня кривой сцинтиграммы на 50 % относительно максимума;

- время максимального накопления РФП в ЖП (Т max ЖП);

- время полувыведения РФП из ЖП (Т1/2 ЖП);

- латентное время желчегонного завтрака (ЛВЖЗ). Кроме этого, оценивали проходимость желчных протоков и время появления РФП в кишечнике.

2.2.8. Морфологическое и функциональное исследование гастродуоденальной зоны пищеварительного тракта.

Всем больным проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ФГС) эндоскопом фирмы «Оlimpus» (Япония). При этом верифицировались не только изменения со стороны слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, но и определялась степень выраженности гастроэзофагеального и дуоденогастрального рефлюксов. У 25 пациентов проведена прицельная биопсия слизистой оболочки из участков гастродуоденальной зоны: на границе средней и нижней трети тела желудка, у 10 — дополнительно из средней трети антрального его отдела и луковицы двенадцатиперстной кишки.

Биоптаты фиксировались 10% нейтральным формалином, обезвоживались в спиртах и заливались в парафин. Депарафинированные серийные срезы окрашивались гематоксилином и эозином, пикрофуксином, Шифф-йодной кислотой (ШИК-реакция). У 6 больных исследовались маркеры пролиферации Кi-67 и гена-активатора апоптоза р53.

Форма гастрита определялась в соответствии с Сиднейской системой и ее Хьюстонской модификацией с выделением неатрофического и атрофического его вариантов, определением степени воспалительной активности и выраженности инфильтрации собственной пластинки слизистой мононуклеарами (Аруин Л.И. с соавт., 1998).

Верификация хронического атрофического гастрита осуществлялись с учетом критериев, разработанных международной группой экспертов-патологов (Atrophy Glub) и рабочей группой по оценке гастрита (OLGA-Operative link on Gastritis Assessment) (Аруин Л.И. с соавт., 2009).

У 2 больных с верифицированным поверхностным и 2 больных - атрофическим гастритом тела желудка биоптаты фиксировались в 4% параформе на фосфатном буфере, постфиксировались в 1% осмиевой кислоте на буфере Хенкса (рН – 7,3), обезвоживались в спиртах возрастающей концентрации и заливали в эпон-аралдит. Ультратонкие срезы изготовлялись в ультратоме LKB-8800, контрастировались уранилацетатом и цитратом свинца. Просмотр ультратонких срезов осуществлялся в трансмиссионном микроскопе JEM-1200 EXII. Исследование Helicobacter pylori проводился методом Гимзы.

Для иммуногистохимического исследования готовились срезы толщиной 4 мкм, эндогенная пероксидаза которых ингибировалась в 3% растворе перекиси водорода 20 мин при 4ºС. Демаскировка антигена осуществлялась в микроволновой печи мощностью 650 Вт 2 раза по 5 мин с перерывом 1 мин в 0,01 цитратном буфере (рН - 6,0). В качестве первичных антител использовались антитела Ki-67 и р53 («Дако») в разведении 1 : 200. Инкубация с первичными антителами проводилась 18-24 ч при 4ºС.

Для иммунного окрашивания использовался стрептавидин-биотинпероксидазный метод («Дако», LSAB+Kit, HRP), в качестве хромогенного субстрата применялся раствор диаминобензидина («Дако», Liquid DAB+); ядра окрашивались гематоксилином. Исследовались два пула клеток – со слабой экспрессией маркеров, находящиеся в G1-фазе (светло-коричневые) и интенсивно меченые, находящиеся в S-фазе (темно-коричневые). Покоящаяся фракция (с полным отсутствием метки – фаза Gо) и клетки в митозе не изучались. В каждом препарате подсчитывали 1000 клеток в 5-7 полях зрения. Количество меченых клеток (МК) выражалось в процентах.

На сегодняшний день единой международной классификации воспалительного процесса в двенадцатиперстной кишке (ДПК) не существует. Нами использовались морфологические критерии для оценки хронического дуоденита, которые предложил R.Whitehead (1990). При этом выделялись слабый, умеренный и тяжелый дуоденит, а по глубине, степени выраженности дистрофических и атрофических процессов – на поверхностный и диффузный (неатрофические формы) и атрофический дуоденит. Помимо этого, выявлялась степень лимфоплазмоцитарной инфильтрации в собственной пластинке слизистой и воспалительная активность (слабая, умеренная, выраженная).

В настоящее время для оценки кислотообразовательной функции желудка в терапевтической практике широко используется внутрижелудочная рН-метрия (Охлобыстин А.В., 1996; Вахрушев Я.М., Иванов Л.А., 1998). Данные рН-метрического метода являются весьма информативными (Медведев В.Н. с соавт., 1990; Лея Ю.Я., 1996).

Для исследования кислотообразующей функции желудка использовался аппарат для интрагастральной рН-метрии («Гастроскан» и «АГМ-03» научно-производственного предприятия «Исток-Система», г. Фрязино). Учитывался базальный уровень рН тела желудка. Оценка результатов рН-метрии проводилась по методике Ю.Я. Лея (1988). Определение кислотообразующей функции желудка проводилось до и после курсового лечения больных.

Исследование уровня пепсиногена 1 (ПГ-1) и пепсиногена 2 (ПГ-2) в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа с помощью наборов «Пепсиноген-1-ИФА-Бест» и «Пепсиноген-2-ИФА-Бест» фирмы «Вектор-Бест» (Россия). Концентрация пепсиногена выражалась в мкг/л.

Известно два иммунологически различающихся пепсиногена человека: пепсиноген 1 (ПГ-1) и пепсиноген 2 (ПГ-2), каждый из которых имеет различную молекулярную структуру и различается по электрофоретической подвижности. ПГ-1 и ПГ-2 синтезируются главными и шеечными клетками слизистой оболочки тела желудка, а ПГ-2 синтезируется также пилорическими железами антральной части желудка и Бруннеровыми железами проксимальной части двенадцатиперстной кишки (Циммерман Я.С., 1992; Аруин Л.И. с соавт., 1993).

При этом ПГ-1, так и ПГ-2 можно обнаружить в сыворотке крови. В диагностике атрофического гастрита тела желудка определенное значение придается также определению соотношения содержания ПГ-1 к ПГ-2 (Аруин Л.И. с соавт., 1993; Сиппонен П. с соавт., 2002; Kekki М. еt al., 1991). Нормальный уровень в сыворотке крови ПГ-1 составляет 25 – 100 мкг/л, а ПГ-2 – 5 – 20 мкг/л. Кроме этого, в сыворотке или плазме возможно определение соотношения концентраций ПГ-1 к ПГ-2, которое у здоровых лиц составляет примерно 3:1. При этом, соотношение ПГ-1/ПГ-2 линейно уменьшается с увеличением выраженности атрофического гастрита в области тела желудка. Это соотношение составляет менее 2,5 при выраженном атрофическом гастрите (тяжелом или умеренном) тела желудка.

2.2.9. Исследование гормонов и циклических нуклеотидов.

Исследование инсулина и С-пептида в сыворотке крови проводилось методом ИФА с помощью наборов DRG® Insulin ELISA (EIA-2935) и DRG® C-Peptide ELISA (EIA-1293) фирмы DRG International, Inc. (США).

Исследование холецистокинина-панкреозимина в сыворотке крови также производилось методом ИФА с помощью наборов фирмы Peninsula Laboratories Inc. (США), a гастрина и циклических нуклеотидов с помощью наборов фирмы Biohit Diagnostics (Финляндия).

Концентрация инсулина выражалась в мкед/мл, С-пептида – в нг/мл, холецистокинина-панкреозимина – в нг/мл, гастрина – в пмоль/л, а цАМФ и цГМФ – в нг/мл.

Необходимо отметить, что при определении холецистокинина-панкреозимина в обязательном порядке осуществлялась процедура экстракции (метод экстракции на колонке C18 Sep.): к исходному образцу сыворотки добавлялся равный объем буфера A и центрифугировался при 6,000xg - 17,000xg в течение 20 минут при 4°C. Супернатант переносился в новую пробирку, удалялся любой возможный осадок.

Колонку SEP-COLUMN уравновешивали, промывая ее 1 мл буфера B, а затем 3 x 3 мл буфером A. Полученный супернатант плазмы наносился на уравновешенную колонку SEP-Column. Медленно промывалась колонка буфером A (3 мл, дважды) и выбрасывался смыв. Медленно элюировался пептид буфером B (3 мл, один раз) и собирался элюант в полипропиленовую пробирку. Элюант лиофилизировался, используя сухой лед / метаноловую баню для замораживания образца и центрифужный концентратор для выпаривания. Сухой остаток растворялся в нужном объеме ИФА буфера так, чтобы концентрация определяемого пептида была близка к IC 50 (в диапазоне измеряемых значений). Для исследования использовались следующие необходимые материалы:

· Колонка SEP-COLUMN, содержащая 200 мг C18, кат. No Y-1000.

· Буфер A (BUFF-A): 1% трифторуксусная кислота (TFA, HPLC чистая).

· Буфер B (BUFF-B): 60% ацетонитрил (HPLC чистый), 1% TFA и 39% дистиллированной воды (для элюирования пептида с колонки C18).

2.2.10. Исследование функционального состояния тонкой кишки.

Функциональное состояние тонкой кишки у больных изучалось с помощью тестов комплексной диагностики. Для изолированного исследования резорбтивных процессов использовано вещество, не подвергающиеся ферментативной обработке в кишке: глюкоза (Шептулин А.А., 2001; Парфенов А.И., 2002; Марданов Д.Н., 2004). Состояние пищеварения в кишечнике оценивалось по степени усвоения дисахарида сахарозы и полисахарида растворимого крахмала (Фролькис А.В., 1989; Кольцов П.А., Шатихин А.И., 1994).

Последовательное применение указанных нагрузочных проб позволяет оценить как процессы гидролиза, так и абсорбцию (Фролькис А.В., 1989; Парфенов А.И., 2002; Марданов Д.Н., 2004; Загребина Е.А., 2010).

Глюкоза до всасывания не требует специального гидролиза, а остальные сахара (дисахариды и полисахариды) абсорбируются лишь после предварительного ферментативного расщепления. Последовательное исследование гликемических «кривых» при нагрузке разными углеводами дает возможность определить состояние гидролиза и всасывания в кишечнике и выявить этап их нарушения. При этом особенно важным представляется анализ порций крови через 30 минут, который отражает состояние как полостного пищеварения (участие α-амилазы поджелудочной железы), так и процесс всасывания в тонкой кишке. Концентрацию глюкозы в крови определяли на анализаторе «ЭКСКАН-Г» с глюкозооксидазной мембраной МГ-I. Энзиматический глюкозооксидазный метод достаточно точен и специфичен (Меньшиков В.В., 1987).

Проба с глюкозой. У больных брали кровь для определения содержания глюкозы натощак, после чего они принимали внутрь 50 г глюкозы, разведенной в 200 мл теплой воды. Последующие заборы крови для определения прироста глюкозы крови проводились через 30 минут после нагрузки. Результаты проб с глюкозой зависят не только от функционального состояния тонкой кишки, но также от других факторов (нервной и эндокринной систем, моторики желудка, функционального состояния печени). В связи с этим данные такой пробы могут быть использованы лишь в комплексе с другими тестами при оценке всасывательной функции тонкой кишки.

Проба с растворимым крахмалом. Проба с растворимым крахмалом (амилодекстрином) проводится аналогично тесту с глюкозой, когда утром натощак пациенту дается 50 г крахмала. Плоская гликемическая «кривая» при нагрузке крахмалом свидетельствует о снижении полостного пищеварения в кишке (Парфенов А.И., 2002).

Проба с сахарозой. Для определения состояния мембранного гидролиза углеводов в кишке использован тест с сахарозой (Фролькис А.В., 1989; Виноградова Т.В., 2002). Методика его проведения аналогична пробе с глюкозой.

2.2.11. Методы клинико-эпидемиологического исследования и статистического анализа.

Ретроспективное и проспективное клинико-эпидемиологическое исследование распространенности и первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП проводилось среди взрослого и детского населения Удмуртской республики, проживающего в 4 городах (Ижевск, Сарапул, Глазов. Воткинск) и 25 сельских районах за 15-летний период (1996-2010 гг.). Анализ основывался по данным обращаемости на основе государственной статистической учетно-отчетной документации, которые были получены в Республиканском информационно-аналитическом центре Минздрава Удмуртской Республики (РМИАЦ МЗ УР).

Для сбора информации была разработана специальная эпидемиологическая карта на бумажном носителе. Источником информации служили медицинская карта стационарного больного (форма 003/у), медицинская карта амбулаторного больного (форма 025/у), журнал учета больных и отказов в госпитализации (форма 001/у). При этом учитывались следующие нозологические формы болезней желчевыводящих путей в соответствии МКБ-10: К80.0 – камни желчного пузыря с острым холециститом, К80.1 – камни желчного пузыря с другим холециститом, К80.2 – камни желчного пузыря без холецистита, К80.3 – камни желчного протока с холангитом, К80.4 – камни желчного протока с холециститом, К80.5 – камни желчного протока без холангита и холецистита, К80.8 – другие формы холелитиаза.

После сбора фактического материала проводился расчет заболеваемости и распространенности болезней желчного пузыря и желчевыводящих путей, в том числе и ЖКБ. Показатели заболеваемости рассчитывались на 100 тыс. населения в год.

Расчет показателя заболеваемости проводился по формуле:

Y = n x 105/ N, где

Y – показатель заболеваемости или распространенности (на 100 тыс. населения соответствующего возраста) за год;

n – число выявленных случаев заболевания за год;

N – среднегодовая численность населения исследуемой возрастной группы (Кучеренко В.З., 2004; Молчанова Л.Ф. с соавт., 2004).

Для выявления закономерностей распространения болезней ЖП и ЖВП на современном этапе, выявления факторов риска проводился прогноз заболеваемости на ближайшие пять лет с использованием метода экспоненциального сглаживания, осуществляемый по формуле:

где уровень заболеваемости в прогнозируемом периоде;

параметр сглаживания;

уровень заболеваемости, предшествующий прогнозируемому показателю;

уровень заболеваемости, рассчитанный как экспоненциально взвешенный средний (для периода, предшествующего прогнозируемому).

Оценка заболеваемости с временной утратой трудоспособности проведен на основе статистической информации, полученной из листов временной нетрудоспособности за девятилетний период (2002-2010 гг.). Выкопировка данных проводилась на специальные карты, с последующим сводом в статистическую форму 16-ВН. Полученный материал после алфавитизации и логической проверки качества данных, подвергнут шифровке, компьютерной обработке и занесением в разработочно-аналитические таблицы. Разработка и систематизация его осуществлялась в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (ВОЗ). Методом регрессионного анализа строили тренды для выявления тенденций к изменениям показателей рапространенности и заболеваемости.

Статистический анализ включал в себя: общепринятые методы описательной статистики с расчетом «меры положения» и «меры рассеяния» признака. В качестве «меры положения» использовали среднюю арифметическую величину признака (М), а «меры рассеяния» - ошибку средней (m). Оценка нормальности распределения проводилась с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Проверку гипотез при сравнении количественных величин в двух группах проводили с использованием t – теста Стьюдента. При проведении множественных межгрупповых сравнений использовали методы множественного сравнения (поправка Бонферрони). Межгрупповые различия считали статистически значимыми при вероятности справедливости нулевой гипотезы об отсутствии различия между группами (p) < 0,05. При сравнении качественных признаков в независимых совокупностях пользовались критерием χ2. Для анализа зависимостей проводили расчет параметрического (Пирсона) коэффициента корреляции с оценкой достоверности связи.

Статистический анализ выполнялся согласно методикам, применяемым в медико-биологической статистике (Гланц С., 1998; Зайцев В.М. с соавт., 2003; Молчанова Л.Ф. с соавт., 2004). Результаты исследования представлены в международных единицах СИ и подвергнуты статистической обработке с использованием программных пакетов STATISTICA 6.0 и BioStat 2008.

Данное исследование проведено в соответствии с действующим в настоящее время руководством ICH по Доброкачественной клинической практике, согласно принципам биоэтики. Обследование и лечение проводилось на основе информированного согласия больного согласно п. 4.6.1. Приказа № 163 (ОСТ 91500.14.0001–2002). Проведение настоящего исследования было одобрено комитетом по биоэтике ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава РФ, получена одобрительная форма (аппликационный № 373 от 25.06.2013 г.).

Работа выполнялась на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсом сестринского дела (зав. – доктор медицинских наук, профессор Я.М. Вахрушев) ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава РФ (ректор – доктор медицинских наук, профессор Н.С. Стрелков) на базе терапевтического отделения № 1 (зав. – Е.В. Куцик), специализированного гастроэнтерологического отделения (зав. – Т.Ю. Дмитриева) БУЗ УР «Городская клиническая больница № 8 им. Однопозова И.Б. Министерства здравоохранения Удмуртской республики» г. Ижевска (главный врач – А.А. Есипов).

Желчные камни и интраоперационная желчь были получены во время холецистэктомий, проведенных в хирургическом отделении (зав. – В.А Коровкин) БУЗ УР «Городская клиническая больница № 9 Министерства здравоохранения Удмуртской Республики» города Ижевска (главный врач – доктор медицинских наук, профессор А.Я. Мальчиков).

Радиологические исследования выполнялись в радиологической лаборатории БУЗ УР «ГКБ № 6 МЗ УР» (зав. – С.Н. Бабин), общеклинические и биохимические – в соответствующих подразделениях БУЗ ГКБ №8 (зав. – В.Г. Ильченко); БУЗ УР «ДРКБ МЗ УР» (зав. – Матюхина Н.И.) и БУЗ УР «Первая республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Удмуртской Республики» (зав. – кандидат медицинских наук И.А. Зворыгин). Эндоскопическое исследование проводилось в эндоскопическом отделении УР «Городская клиническая больница № 8 им. Однопозова И.Б. МЗ УР» (зав. – П.В. Шушков), а также эндоскопическом отделении БУЗ УР «Первая республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Удмуртской Республики» (зав. – А.В. Сапегин).

Морфологическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки осуществлялось на кафедре патологической анатомии ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава РФ (зав. – доктор медицинских наук, профессор Н.А. Кирьянов). Иммуноферментный анализ уровня гормонов, ферментов и ингибиторов протеаз проводился на базе лаборатории ООО «Центр новых диагностических технологий. Медицинская лаборатория» (генеральный директор – доктор медицинских наук, профессор Л.С. Исакова) и клинико-диагностической лаборатории БУЗ УР «Первая республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Удмуртской Республики» (зав. – кандидат медицинских наук И.А. Зворыгин).

Определение органических и неорганических компонентов в биологических средах осуществлялись в соответствующих подразделениях Физико-технического института Уральского отделения Российской академии наук (г. Ижевск; директор – доктор физико-математических наук В.И. Ладъянов) и Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук (г. Казань; директор – член-корреспондент РАН, доктор химических наук О.Г. Синяшин).

Глава 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ПАТОЛОГИЕЙ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ В УДМУРТСКОЙ РЕСПУБЛИКЕ

3.1. Анализ распространенности патологии желчного пузыря и

желчевыводящих путей.

Важнейшей составляющей комплексной оценки здоровья населения является заболеваемость, так как ее показатели (структура и уровень) позволяют выявлять проблемные ситуации для разработки конкретных мер по охране здоровья населения и его улучшения в общегосударственном масштабе (Лисицын Ю.П., 2010).

Заболевания желчного пузыря и желчевыводящих путей относятся к распространенной патологии внутренних органов. По данным ряда авторов (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; Лейшнер У., 2001; Рыжкова О.В., 2007; Махов В.М., Гапеева М.Б., 2010; Berr F., Paumgarthner G., 1994; Aerts R., Penninckz F., 2003) в экономически развитых странах распространенность желчнокаменной болезни составляет от 5% до 40%. Так, среди взрослого населения Европы частота обнаружения ЖКБ составляет от 5,9 – 10% до 15 – 21,9% (Jorgensen T., 1987; Sauerbruch T., 1989; Acalovsci M. еt al., 1995). В Германии в общей популяции желчные камни встречаются у 8-12 миллионов человек (Лейшнер У., 2001; Kratzer W. et al., 1998; Lammert F. еt al., 2001). Распространенность патологии среди взрослой популяции очень велика и в Северной Америке и Китае (Nakayama F. et al., 1986; Diehl A.K., Stern M.P., 1989; Everhart J.E. et al., 1999; Tsai C-J. et al., 2002).

Несмотря на то, что распространенность ЖКБ в зависимости от региона проживания колеблется в достаточно широких пределах, эпидемиологические исследования показывают, что в развитых странах частота ЖКБ выше, чем, например, в Африке - Египет, Замбия, Нигерия, у жителей которых желчные камни встречаются редко (Shaffer E., 2005). Причем данная тенденция наблюдается с 60-х годов прошлого столетия (Plant J.C. et al., 1973; Bateson M.C., 2000). Такая этническая разница в частоте желчнокаменной болезни, возможно, отражает комбинацию фенотипического выражения генетической программы, предрасполагающей к формированию камней, но на которую влияет экзогенез и диетические факторы (Carey M.C., Paigen B., 2002; Rosmorduc O. et. al., 2003; Nabetani T. et al., 2005).

Следует подчеркнуть, что в России официальной статистики распространенности ЖКБ не ведется, в соответствии с утвержденной статистической формой № 14 она входит в рубрики К80–83 МКБ–10 (заболевания желчного пузыря и желчевыводящих путей). Учитывая тот факт, что по другим нозологическим формам относительного роста не отмечено, можно предположить, что имеющийся рост количества больных билиарной патологией обусловлен именно ЖКБ (Лазебник Л.Б., Ильченко А.А., 2005).

По данным Бюро медицинской статистики г. Москвы, распространенность билиарной патологии в Москве за последние 10 лет увеличилась почти в 1,5 раза - с 2141 случая на 100 000 жителей в 1993 году до 3076 случаев на 100 000 жителей в 2003 году (Ильченко А.А., 2004; 2006). При этом в последние несколько лет заболеваемость ЖКБ в Москве не имеет тенденции к снижению, зафиксирован высокий процент впервые выявленной желчнокаменной болезни (Дорофеенков М.Е., Сухарева Г.В., 2006). Отдельные исследования, проведенные в России, показали, что распространенность ЖКБ колеблется в пределах от 6 до 12% и выше (Елисеенко А.В., Куделькина Н.А., 2002; Лемешко З.П. с соавт, 2002; Рыжкова О.В., 2007). Так, Михайловой А.Х. (2009) отмечено, что у жителей Бурятского округа среди патологии билиарной системы ЖКБ наблюдается в 47,5%, а хронический бескаменный холецистит – в 25,8% случаев. По данным Колесовой Т.А. (2010), за последние 6 лет в Самарской области заболеваемость патологией желчного пузыря и желчевыводящих путей увеличилась на 19,3%. Исследованиями Рыжковой О.В. (2007), проведенными у работников нефтяной промышленности Республики Татарстан, ЖКБ была выявлена в 23,6% случаях. В.В. Цукановым с соавторами (2008) было проведено эпидемиологическое исследование в Республике Хакасия, в ходе которого было установлено достоверное превалирование распространенности холелитиаза у представителей европеоидной расы по сравнению с хакасами.

При этом изучение различных видов заболеваемости болезнями желчного пузыря и желчевыводящих путей населения на региональном уровне позволяет получить релевантную информацию о текущем состоянии проблемы и возможности сформулировать предложения по совершенствованию гастроэнтерологической помощи, что и определило наш интерес к данному вопросу.

В результате исследования установлено, что распространенность болезней ЖП и ЖВП в Удмуртской республике составила в среднем 1788,4 ± 10,6 на 100 тыс. населения. При этом показатели имели выраженную тенденцию к росту и увеличились к 2010 г. по сравнению с 1996 г. на 105,9%. Относительные темпы прироста заболеваемости ежегодно составляли от 3,5 до 13,1%, в среднем – 6,7% (рис. 3.1.1.).

Рис. 3.1.1. Динамика заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП в УР

(на 100 тыс. населения).

При оценке распространенности патологии в зависимости от места проживания установлено, что уровень заболеваемости городского населения по сравнению с проживающими в сельских районах республики за 1996-2010 гг. был выше, но статистически не значимо (в среднем 1755,4 ± 40,6 и 1701,5 ± 37,1 на 100 тыс. населения соответственно).

При этом в городах и районах республики наблюдается тенденция к росту показателя (рис. 3.1.2).

Рис. 3.1.2. Динамика заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП в УР

в зависимости от района проживания (на 100 тыс. населения).

Так, в 2010 г. по сравнению с 1996 г. патология ЖП и ЖВП у городского населения увеличилась в 2,5 раза, у сельского – в 2,0 раза. Относительные темпы прироста заболеваемости ежегодно составляли от 3,1 до 13,9%, в среднем – 8,7%. Среднегодовой темп прироста составил 11,3%. Наибольший темп роста вне зависимости от места проживания наблюдался в 2007 г., составивший по сравнению с 1996 г. у жителей городов республики – 153,4% , районов – 102,9%.

Прогнозирование заболеваемости на ближайшие 5 лет показало дальнейший рост патологии как в городах, так и в районах Удмуртской Республики (рис.3.1.3., рис. 3.1.4).

Рис. 3.1.3. Прогноз заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП городского взрослого

населения УР до 2015 г. (на 100 тыс. населения).

Данные, представленные на рис. 3.1.3., свидетельствуют о том, что распространенность патологии у жителей городов республики в 2015 г. по сравнению с 1996 г. ориентировочно увеличится в 2,9 раза. В сельских районах уровень заболеваемости предположительно повысится в 2,3 раза (рис. 3.1.4.).

Рис. 3.1.4. Прогноз заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП сельского взрослого

населения УР до 2015 г. (на 100 тыс. населения).

В исследовании получен значительный размах в показателях заболеваемости в сельских районах республики. В этой связи, в зависимости от отклонений среднегодовых данных общей заболеваемости от среднего уровня в целом по территориям, все районы были разделены на три группы (рис. 3.1.5.).

В первую группу вошли 7 районов (Алнашский, Воткинский, Глазовский, Граховский, Красногорский, Можгинский, Увинский), где показатели общей заболеваемости соответствовали среднему уровню в целом по республике.

Вторую группу составили районы, в которых уровни общей заболеваемости были выше средних по республике в 1,5-2,0 раза. К их числу были отнесены 8 районов (Дебесский, Балезинский, Вавожский, Кезский, Малопургинский, Селтинский, Шарканский и Ярский).

В третьей группе районов показатели общей заболеваемости были ниже среднего уровня в республике в 1,2-1,4 раза. В нее вошли 10 районов: Завьяловский, Игринский, Каракулинский, Кизнерский, Киясовский, Камбарский, Сарапульский, Сюмсинский, Як-Бодьинский и Юкаменский.

По нашему мнению, существенные различия в показателях обусловлены различиями в уровнях обеспеченности врачами и лечебно-диагностическим оборудованием в лечебно-профилактических учреждениях, а также организацией статистического учета и анализа заболеваемости, что требует проведения дифференцированной организационно-методической работы в районах республики.

	районы с уровнем выше среднего (2527,3±217,8)
	районы с уровнем ниже среднего (1139,7±130,4)
	районы со средним уровнем (1559,5±249,6)

Рис. 3.1.5. Картограмма общей заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП в УР в среднем за 1996-2010 гг. в зависимости от районов проживания (на 100 тыс. населения).

Сравнительный анализ распространенности болезней ЖП и ЖВП у взрослых и детей за период 2000-2010 гг. показал, что у последних уровень был достоверно (р<0,05) выше, составляя в среднем 2163,4 ± 9,7 против 1969,9 ± 10,3 на 100 тыс. населения соответственно. Наибольший темп роста патологии у пациентов в детском возрасте наблюдался в 2001 г., показатель был выше по сравнению с аналогичными данными у взрослых в 1,3 раза (рис. 3.1.6). Мы считаем положительным тот факт, что с 2003 г. наблюдалось снижение уровня заболеваемости у детей, наибольший темп убыли отмечен в 2005 г., составивший по сравнению с 2000 г. 21,6 %.

В целом среднегодовой темп убыли заболеваемости среди детского населения составил 1,3%. У взрослых уровень патологии, напротив, повышался, но незначительно. Среднегодовой темп роста составил всего 0,2%. Наибольший темп роста наблюдался в 2010 г., составив по сравнению с 2000 г. 15,8%.

Рис. 3.1.6. Динамика заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП в УР

(на 100 тыс. соответствующего населения).

Прогнозирование заболеваемости на ближайшие 5 лет подтвердило повышение распространенности патологии у взрослого населения, которая ориентировочно может увеличиться в 1,2 раза (рис. 3.1.7).

Рис. 3.1.7. Прогноз заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП взрослого

населения УР до 2015 г. (на 100 тыс. соответствующего возраста).

У детского населения прогнозируется положительная тенденция к уменьшению заболеваемости, а уровень патологии может снизиться к 2015 г. в 1,4 раза (рис. 3.1.8).

Рис. 3.1.8. Прогноз заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП детского

населения УР до 2015 г. (на 100 тыс. соответствующего возраста).

Обращает на себя внимание тот факт, что за весь анализируемый период уровень заболеваемости взрослого населения в городах был достоверно (в 1,8 раза, р<0,05) выше, чем в сельских районах республики. Частота заболеваемости детского населения УР, напротив, была достоверно (в 1,5 раза, р<0,05) выше в сельских районах республики, чем в городах, составляя в среднем 2428,9 против 1595,5 на 100 тыс. населения соответственно. Наибольший темп роста патологии у детей, проживающих в сельских районах УР, наблюдался в 2008 г., составляя в сравнении с 2005 г., 30,8%.

Выявленные диспропорции, по нашему мнению, обосновывают необходимость дифференцированного подхода к оказанию специализированной гастроэнтерологической медицинской помощи, особенной детскому населению в сельских районах республики и осуществлению постоянного контроля за ее эффективностью.

Рис. 3.1.9. Динамика заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП в УР и РФ

(на 100 тыс. населения).

Прогнозирование заболеваемости на ближайшие пять лет показало дальнейшее ее увеличение как в УР, так и в РФ (рис. 3.1.10, 3.1.11).

Рис. 3.1.10. Прогноз заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП в УР до 2015 г.

(на 100 тыс. населения).

Рис. 3.1.11. Прогноз заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП в РФ до 2015 г.

(на 100 тыс. населения).

Данные, представленные на рис. 3.1..10 и 3.1.11., свидетельствуют, что уровень патологии в Российской Федерации будет расти более быстрыми темпами, чем в Удмуртии и может повыситься к 2015 г. в 1,2 раза.

При анализе структуры заболеваемости болезнями органов пищеварения населения Удмуртской Республики установлено, что она на протяжении всего периода наблюдения существенно не изменилась. Ежегодно лидирующее место занимали гастриты и дуодениты, при этом болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей находились на втором месте, превышая долю язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка, находившейся на третьем месте (рис. 3.1.12).

Рис. 3.1.12. Структура общей заболеваемости болезнями органов

пищеварения за 2009 г. (в %).

При анализе полового состава пациентов установлено преобладание женщин (соотношение с мужчинами составило 4,2 : 1 соответственно). Оценка возрастного состава показала превалирование двух возрастных групп как у мужчин, так и у женщин: 41-50 лет и 51-60 лет.

Полученные данные согласуются с литературными данными по другим регионам Российской Федерации и зарубежным странам (Галеев М.А. с соавт., 2001; Решетников О.В. с соавт., 2004; Дорофеенков М.Е., Сухарева Г.В., 2008; Everhart J.E. et al., 1999).

Таким образом, проведенное исследование показало, что распространенность заболеваний желчного пузыря и желчевыводящих путей в Удмуртской Республике остается высокой, превышает федеративные показатели и имеет тенденцию к увеличению.

3.2. Характеристика первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП.

При анализе первичной заболеваемости болезнями желчного пузыря и желчевыводящих путей в Удмуртской Республике за 15-летний период (1996-2010 гг.) установлено, что показатели также имели тенденцию к росту.

Относительный темп прироста заболеваемости в 2010 г. по сравнению с 1996 г. составил 22,1%. Наибольший темп прироста (28,5%) наблюдался в 2000 г. (рис. 3.2.1.).

Рис. 3.2.1. Динамика первичной заболеваемости в УР болезнями ЖП и ЖВП

(на 100 тыс. населения).

Обращает на себя внимание, что уровень заболеваемости сельского населения в среднем за анализируемый период был статистически значимо (р<0,001) выше, чем аналогичные данные у населения городов и республики в целом (274,1 ± 3,9; 183,7 ± 3,2 и 184,0 ± 3,3 на 100 тыс. населения соответственно). Однако у городского населения наблюдалась отрицательная тенденция роста заболеваемости, особенно за последние 5 лет, более высокими темпами, чем сельского. Так, среднегодовой темп роста уровня патологии составил в первом случае 3,0%, а во втором – только 0,7%. По сравнению с 1996 г. первичная заболеваемость у городского населения выросла в 2010 г. в 2,1 раза, а относительный темп прироста составил 111,1%. У сельского населения уровень патологии повысился в 1,7 раза, относительный темп прироста составил 79,5%. (рис. 3.2.2.). По нашему мнению, это связано и с более качественной верификацией диагноза при болезнях органов пищеварения в городских медицинских учреждениях, и не в полном объеме отражает истинную ситуацию в сельских районах.

Рис. 3.2.2. Динамика первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП в УР в зависимости от района проживания (на 100 тыс. населения).

Прогнозирование заболеваемости на ближайшие пять лет показало дальнейшее ее увеличение и в городах и районах УР (рис. 3.2.3., 3.2.4.).

Рис. 3.2.3. Прогноз первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП городского населения до 2015 г. (на 100 тыс. населения).

Данные, представленные на рис. 3.2.3., свидетельствуют, что уровень первичной заболеваемости у городского населения республики может увеличиться к 2015 г. в 2,9 раза. У сельского населения прогнозируемый показатель увеличится к 2015 г. в 1,7 раза (рис. 3.2.4.).

Рис. 3.2.4. Прогноз первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП сельского населения в УР до 2015 г. (на 100 тыс. населения).

В связи с большим размахом показателей первичной заболеваемости нами по аналогии с распространенностью проведено картирование сельских районов республики (рис. 3.2.5.).

В первую группу вошли 10 районов (Балезинский, Воткинский, Глазовский, Завьяловский, Малопургинский, Сарапульский, Шарканский, Як-Бодьинский, Юкаменский), где показатели первичной заболеваемости соответствовали среднему уровню в целом по республике. Вторую группу составили районы, в которых уровень первичной заболеваемости был выше среднереспубликанского в 1,5-2,0 раза. К их числу были также отнесены 10 районов (Алнашский, Вавожский, Дебесский, Каракулинский, Кезский, Киясовский, Красногорский, Селтинский, Сюмсинский и Ярский). В третьей группе районов показатели были ниже среднего уровня в республике в 1,2-1,4 раза. В нее вошли всего 4 района: Завьяловский, Игринский, Кизнерский и Можгинский.

	районы с уровнем выше среднего (2527,3±217,8)
	районы с уровнем ниже среднего (1139,7±130,4)
	районы со средним уровнем (1559,5±249,6)

Рис. 3.2.5. Картограмма первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП в УР в среднем за 1996-2010 гг. в зависимости от районов проживания (‰).

Сравнительный анализ распространенности болезней ЖП и ЖВП у взрослых и детей за период 2000-2010 гг. показал, что у последних уровень был достоверно (р<0,001) выше, составляя в среднем 773,1 ± 9,7 против 196,7 ± 10,3 на 100 тыс. населения соответственно. Наибольший темп роста патологии у пациентов в детском возрасте наблюдался в 2001 г., показатель был выше по сравнению с аналогичными данными у взрослых в 1,3 раза (рис. 3.2.6.). С 2003 года наблюдалось снижение уровня заболеваемости у детей, наибольший темп убыли отмечен в 2005 г., составивший по сравнению с 2000 г. 21,6 %. Положительно, что данная тенденция в этой возрастной группе сохраняется, темп убыли в 2010 г. по сравнению с 2000 г. составил 16,8%, тогда как у взрослых наблюдался рост показателя – соответственно 15,8%.

Рис. 3.2.6. Динамика первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП взрослого и детского населения УР (на 100 тыс. соответствующего возраста) за 2000-2010 гг.

Однако прогнозирование заболеваемости на ближайшие пять лет показало, что у взрослого населения будет наблюдаться тенденция снижения показателя, тогда как у детского – увеличения. Так, у взрослых уровень первичной заболеваемости ориентировочно снизиться к 2015 г. в 1,1 раза (рис. 3.2.7.).

Рис. 3.2.7. Прогноз первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП взрослого населения в УР до 2015 г. (на 100 тыс. соответствующего возраста).

Напротив, у детей аналогичный показатель может увеличиться к 2015 г. в 1,2 раза (рис. 3.2.8.), что требует принятия дифференцированных клинико-организационных мероприятий по снижению заболеваемости у данной категории населения.

Рис. 3.2.8. Прогноз первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП детского населения в УР до 2015 г. (на 100 тыс. соответствующего возраста).

Установлено, что уровень заболеваемости как взрослого, так и детского населения в городах был достоверно (р<0,05) ниже, чем в сельских районах республики, составляя в среднем 173,5 и 499,6 против 229,0 и 1127,8 на 100 тыс. населения соответственно. При этом во всех категориях населения, за исключением взрослого сельского, выявлена тенденция к увеличению патологии. Так, у городского взрослого населения темп роста частоты заболеваемости в 2009 г. составил по сравнению с 2005 г. 29,9%, сельского детского – 15,2%, городского детского – 4,3%.

При сравнительной оценке первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП в Удмуртской Республике и Российской Федерации за период 2000-2010 гг. установлено, что средний уровень в республике был ниже, чем федеративный показатель, но статистически незначимо (323,5 ± 15,7 против 326,1 ± 14,6 на 100 тыс. населения). При этом среднегодовой темп прироста составил в УР 0,32%, в РФ – 0,29%.

Наибольший темп роста патологии в республике наблюдался в 2004 г., который составил 19,5% по сравнению с наименьшим в 2005 году. В Российской Федерации наибольший уровень заболеваемости отмечен в 2006 г., темп роста по сравнению с наименьшим показателем в 2000 г. составил 18,7% (рис. 3.2.9.).

Рис. 3.2.9. Динамика первичной заболеваемости болезнями

ЖП и ЖВП в УР и РФ (на 100 тыс. населения).

Прогнозирование заболеваемости на ближайшие пять лет показало дальнейшее ее увеличение как в УР, так и в РФ (рис. 3.2.10, 3.2.11.).

Рис. 3.2.10. Прогноз заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП в УР до 2015 г.

(на 100 тыс. населения).

Рис. 3.2.11. Прогноз заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП в РФ до 2015 г.

(на 100 тыс. населения).

Данные, представленные на рис. 3.2.10 и 3.2.11., свидетельствуют, что уровень впервые выявленной патологии ЖП и ЖВП в РФ будет расти более быстрыми темпами, чем в УР и может повыситься к 2015 г. в 1,2 раза.

При анализе структуры первичной заболеваемости болезнями органов пищеварения населения Удмуртской Республики установлено, что она на протяжении всего периода наблюдения существенно не изменилась. Ежегодно лидирующее место занимали гастриты и дуодениты, при этом болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей находились на втором месте, неинфекционные энтериты и колиты занимали третье место, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и желудка – четвертое (рис. 3.2.12.).

Рис. 3.2.12. Структура первичной заболеваемости болезнями органов

пищеварения за 2010 г. (в %).

Таким образом, в Удмуртской Республике наблюдается многолетняя тенденция увеличения первичной заболеваемости болезнями ЖП и ЖВП. Выявленная в исследовании значительная разница между уровнем патологии в детском и взрослом возрасте (в 4,0 раза), свидетельствует о необходимости совершенствования лечебно-диагностических и профилактических мероприятий при болезнях желчного пузыря и желчевыводящих путей у данной категории.

3.3. Оценка заболеваемости с временной утратой трудоспособности

при болезнях органов пищеварения.

Одним из важных показателей здоровья работающих является заболеваемость с временной утратой трудоспособности (ЗВУТ), так как свидетельствует об отсутствии его, в той или иной степени как у индивида, так и у работающих контингентов. Кроме того утрата трудоспособности у работающих наносит экономический ущерб, который в основном складывается из стоимости недоданной продукции в материальном производстве или сокращения услуг в сфере обслуживания, а также выплат пособий по листкам нетрудоспособности. В настоящее время эта проблема становится особенно актуальной в связи со сложившейся демографической ситуацией, в результате которой пополнение трудовых ресурсов сокращается. Все это делает актуальным углубленный анализ ЗВУТ и разработку мероприятий по укреплению здоровья населения, особенно пациентов с хроническими заболеваниями (в том числе и болезнями ЖП и ЖВП) и сокращению трудопотерь.

Нами проведён анализ показателей с временной утратой трудоспособности, связанной с заболеваниями органов пищеварения населения Удмуртской Республики за 2002-2009 гг., так как именно в этот период проводилась статистическая регистрация всех случаев ЗВУТ не только по классам болезней, но и по отдельным нозологическим формам. При этом оценивались число случаев и дней нетрудоспособности на 100 работающих и средняя длительность одного случая. При сравнительном анализе структуры заболеваний у работающего населения УР в целом по отдельным ведущим классам болезней установлено, что за весь анализируемый период первое место по числу случаев и дней нетрудоспособности занимали заболевания органов дыхания (табл. 3.3.1.). На втором – третьем месте находились болезни систем кровообращения и костно-мышечной, на четвертом – травмы. Болезни органов пищеварения также занимали ведущее (пятое) место.

Анализ ЗВУТ по заболеваниям органов пищеварения показал, что число случаев на 100 работающих в среднем составило при болезнях печени, ЖП и ЖВП 0,83 ± 0,03, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки – 0,7 ± 0,06, при гастритах и дуоденитах – 1,1 ± 0,02 соответственно. При этом показатели обеих последних нозологических форм имели тенденцию к снижению, тогда как количество случаев при заболеваниях печени и желчевыводящих путей оставалось относительно стабильным (рис. 3.3.1.).

Таблица 3.3.1.

Заболеваемость с ВУТ у работающего населения УР в среднем

за 2000-2010 гг по отдельным классам болезней (на 100 работающих)

Классы, группы, нозологические формы болезней	Число случаев	Ранг	Число дней	Ранг
1.Инфекционые и паразитарные заболевания	1,0	9	21,8	8
2.Новообразования	1,3	7	27,1	7
3.Болезни крови и кроветворных органов	0,2	13	3,3	14
4.Болезни эндокринной системы	0,3	12	5,3	13
5. Психические расстройства	0,5	11	10,9	11
6.Болезни нервной системы	0,9	10	12,9	10
7.Болезни глаза и его придаточного аппарата	1,1	8	9,3	12
8.Болезни уха и сосцевидного отростка	0,5	11	6,0	13
9.Болезни системы кровообращения	5,5	2	95,0	4
10.Болезни органов дыхания	21,6	1	197,0	1
11.Болезни органов пищеварения	3,4	5	48,8	5
12.Болезни кожи и подкожной клетчатки	1,5	9	18,7	9
13.Болезни костно-мышечной и соединительной ткани	9,8	3	154,6	2
14.Болезни мочеполовой системы	2,1	6	28,7	6
15.Травмы, отравления и некоторые др. последствия воздействия внешних причин	5,3	4	114,5	3
Всего по заболеваниям	55,1	-	753,7	-

Так, по сравнению с 2002 г. число случаев при язвенной болезни сократилось в 2009 г. в 1,8 раза, при гастритах и дуоденитах – в 1,2 раза, темпы убыли количества случаев ЗВУТ составили соответственно 44,4% и 16,7%.

Рис. 3.3.1. Число случаев ЗВУТ при болезнях органов пищеварения по

Удмуртской Республике за 2002-2010 гг. (на 100 работающих).

Число дней нетрудоспособности в среднем составило при болезнях печени, ЖП и ЖВП 13,9 ± 0,4, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки – 14,6 ± 1,3, при гастритах и дуоденитах – 12,8 ± 0,3 соответственно. При этом показатели по всем нозологическим формам по 2009 г. включительно имели тенденцию к снижению. В 2010 г. наблюдается рост показателя при болезнях печени, ЖП и ЖВП и гастритах, дуоденитах (рис. 3.3.2.).

Рис. 3.3.2. Число дней ЗВУТ при болезнях органов пищеварения по Удмуртской Республике за 2002-2010 гг. (на 100 работающих).

Данные, представленные на рис. 3.3.2., свидетельствуют, что наибольший темп убыли числа дней временной нетрудоспособности наблюдался при язвенной болезни, составивший в 2010 г. по сравнению с 2002 г. 202,1%., при болезнях печени, ЖП и ЖВП аналогичный показатель снизился на 5,5%. При гастритах и дуоденитах наблюдался незначительный рост показателя: соответственно на 2,7%.

При оценке средней длительности 1 случая ЗВУТ при болезнях органов пищеварения в среднем за 2002-2010 гг. установлено, что при заболеваниях печени, ЖП и ЖВП, а также при язвенной болезни она была статистически достоверно выше, чем в среднем по заболеваниям в целом (16,9 ± 0,1 и 20,1 ± 0,2 против 13,9 ± 0,2). Отмечено, что при гастритах и дуоденитах она была достоверно ниже (11,6 ± 0,1). При этом при всех заболеваниях существенной тенденции к снижению показателя не отмечено. Так, темп убыли длительности временной нетрудоспособности, составил в 2010 г. по сравнению с 2002 г. при язвенной болезни 7,6%, при болезнях печени, ЖП и ЖВП – 0,7%, при и гастритах с дуоденитами – 4,2% соответственно 0,5% и 1,7% (табл. 3.3.2).

Таблица 3.3.2.

Средняя длительность ЗВУТ при болезнях органов пищеварения

по Удмуртской Республике (на 100 работающих, дни) за 2002-2009 гг.

Годы	Болезни печени, ЖВП и ЖП	Язвенная болезнь желудка и ДПК	Гастриты и дуодениты	Всего по заболеваниям
2002	16,7	21,0	11,8	13,1
2003	17,2	21,0	11,3	13,7
2004	17,0	20,6	11,7	13,9
2005	16,9	20,0	11,4	13,9
2006	17,0	20,2	11,7	14,5
2007	17,0	19,5	11,6	14,1
2008	16,5	19,6	11,4	14,6
2009	16,8	19,4	12,0	14,5
2010	16,6	19,4	11,3	14,4

Таким образом, показатели заболеваемости с временной утратой трудоспособности при болезнях ЖП и ЖВП за 2002-2010 гг. остаются стабильно высокими и не имеют существенной тенденции к своему снижению как в случаях, так и в днях. Средняя длительность ЗВУТ также остается высокой, при этом темп убыли по данной нозологической форме среди болезней органов пищеварения наименьший.

Данные оперативных вмешательств (холецистэктомий при остром и хроническом калькулезном холецистите), проведенных в стационарах Удмуртской Республики в период с 2006 по 2010 гг., позволяют сделать вывод о том, что операционная активность при ЖКБ в УР имеет тенденцию к увеличению (в 2006 г. – 2298, в 2007 – 2446, 2008 – 2218, 2009 – 2476, 2010 – 2473 операции). При этом число плановых холецистэктомий (2006 г. – 1714; 2007 г. – 1802; 2008 г. – 1723; 2009 г. – 1910; 2010 г. – 1912) превышало показатели количество операций, проведенных по экстренным показаниям (2006 г. – 584; 2007 г. – 644; 2008 г. – 495; 2009 г. – 566; 2010 г. – 561).

Таким образом, распространенность заболеваний желчного пузыря и желчевыводящих путей в Удмуртской Республике остается высокой, превышает федеративные показатели и имеет тенденцию к своему увеличению. Выявленные диспропорции заболеваемости в сельских районах республики, а также значительная разница между уровнем патологии у детей и взрослых требуют дифференцированного подхода к оказанию специализированной гастроэнтерологической медицинской помощи.

Глава 4. ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ХОЛЕЛИТИАЗЕ

4.1. Общие закономерности терапевтического действия на организм минеральных вод при патологии системы пищеварения.

Недостаточная эффективность стандартных методов лечения, растущая аллергизация населения и неблагоприятное влияние длительной лекарственной нагрузки на организм придают особую актуальность разработке и дальнейшему совершенствованию немедикаментозных способов терапевтической коррекции при заболеваниях внутренних органов (Барановский А.Ю., 2001; Давыдова О.Б. с соавт., 2002; Циммерман Я.С., 2003; Бурдули Н.М., Ранюк Л.Г., 2006; Гирса В.Н. с соавт., 2006; Филимонов Р.М., Дивнич Н.С., 2006; Пальцев А.И., Борисов В.И., 2006; Кононова Н.Ю., 2006; Куликов А.Г., 2006; Мальцева И.Я., 2007; Шкляев А.Е., 2007; Чернышев А.Л с соавт., 2012; Разумов А.Н., 2013; Costantino M. et al., 2009).

При этом, в терапии гастроэнтерологических больных широко используются питьевые минеральные воды (Выгоднер Е.Б., 1987; Полушина Н.Д. с соавт., 1997; Бабов К.Д. с соавт., 1999; Григоренко И.Н., 2001; Петракова В.С., Угольникова О.И., 2002; Ваганова В.С., Кнышова В.В., 2003; Вологжанина Л.Г., Владимирский Е.В., 2005; Минеева Л.С., 2008; Никитин А.В. с соавт., 2008; Циммерман Я.С., 2008; Тудакова В.Г. с соавт., 2013; Prevorchnic A. et al., 1991; Capurso A. et al., 1999; Schoppen S. et al., 2004; Benedetti S. et al., 2009), так как среди многих обсуждаемых путей реализации терапевтического эффекта принятых внутрь минеральных вод эффект нормализации функций органов пищеварения исследован наиболее детально. Внутреннее применение минеральных вод включает в себя питьевое лечение, промывание желудка, дуоденальный дренаж, орошение полости рта, ингаляции, промывание кишечника. Самым распространенным из представленных методов является питьевое лечение. Лечебное действие минеральных вод при питьевом лечении определяется следующими факторами: общей минерализацией, ионным составом, наличием активных ионов, органических веществ и газов, температурой, активной реакцией среды и радиоактивностью. В некоторых минеральных водах содержатся биологически активные элементы, не определяющие их название, но имеющие важное значение для организма. К ним относятся: бром, йод, железо, фтор, мышьяк, бор, медь, марганец. Эти элементы входят в состав ферментов, гормонов и их поступление в организм играет важную роль в метаболизме клеток (Выгоднер Е.Б., 1987; Шманько В.И. с соавт., 1991; Барановский А.Ю., 2001; Бабов К.Д. с соавт., 2006).

Компоненты минеральных вод раздражают рецепторы кровеносных сосудов, влияют на передачу нервных импульсов в синапсах вегетативной нервной системы, включаются в состав биологически активных веществ – витаминов, ферментов, гормонов и таким образом влияют на активность метаболических процессов в организме. Достигнутый лечебный эффект сохраняется после окончания курса питьевого лечения в течение нескольких месяцев (так называемая фаза последействия).

При патологии печени и желчных путей более эффективными считаются минеральные воды, содержащие гидрокарбонаты, хлориды, натрий, сульфаты магния и кальция (Барановский А.Ю., 2001; Григоренко И.Н. с соавт., 2001; Коровина Н.А. с соавт., 2006; Зорина В.А. с соавт., 2006; Тудакова В.Г. с соавт., 2013; Corradini S.G. et al., 2012).

Считается, что в механизме лечебного действия минеральных вод ведущая роль принадлежит также количественному содержанию ионов сульфата (Циммерман Я.С., 2003; Тудакова В.Г. с соавт., 2013). Так, по мере повышения содержания ионов сульфата и относительного уменьшения ионов хлора терапевтическое влияние воды на функцию желчевыводящих путей и печени у больных холециститом нарастает (Серебрина Л.А. с соавт., 1995). Минеральные воды, содержащие сульфаты, стимулируют процессы регенерации в печеночных клетках (Шманько В.И. с соавт., 1991).

Сернокислые соли магния и натрия оказывают благоприятное влияние на функциональное состояние печени, прежде всего за счет восстановления функции гепатоцитов. Эти воды в большей степени, чем другие минеральные воды оказывают холекинетическое действие, предотвращая выпадение солей в осадок и возникновение болевых ощущений. При этом, сульфатсодержащие минеральные воды усиливают процессы желчеобразования, повышают активность обменных процессов в органах и тканях, улучшают холестериновый (гипохолестеринемическое действие) и белковый обмен (Арнольд А.П., 1972; Барановский А.Ю., 2001; Скальный А.В., 2004; Минеева Л.С., 2008; Corradini S.G. et al., 2012).

Лечебное действие минеральных вод, содержащих кальций, связано с противовоспалительным и антиспастическим действием. Данные воды активизируют ряд ферментов, уменьшают проницаемость клеточных мембран (в том числе гепатоцитов) за счет их уплотнения, препятствуют образованию экссудатов. Хлоридно-натриевые воды, содержащие кальций, улучшают липидный обмен в результате усиления выработки печеночных фосфолипидов (Серебрина Л.А. с соавт., 1995).

Еще в 1972 году Арнольд А.П. показал, что сульфатная хлоридно-натриевая-магниевая минеральная вода с минерализацией 19,3 г/л оказывает более выраженное влияние на желчевыделение, а аналогичная по составу с минерализацией 6,0 г/л – на желчеобразование. Поэтому больным с хроническим холециститом с наличием гипомоторной дискинезии желчевыводящих путей рекомендуется среднеминерализованная минеральная вода (Арнольд А.П., 1972; Дзвонковский Т.М., 1987). Оптимальной дозой минеральных вод Есипенко Б.Е. (1981) считает 3,3 мл/кг массы тела.

Т.Я. Поштарь и А.С. Поштарь (1990) доказали эффективность сульфатной натриево-магниево-кальциевой воды санатория «Кашин» у больных хроническим холециститом за счет усиления желчевыделения и желчеобразования и усиления двигательно-эвакуаторной функции желчного пузыря. Тарасова Л.В. с соавторами (2010) эффективно использовали для коррекции патологии желчевыводящих путей минеральную воду «Савлах-Здоровье» (Чувашская Республика), содержащей оптимальный лечебный состав и соотношение различных микроэлементов, таких как Se, Zn, Mn.

При изучении действия московской сульфатной натриево-магниево-кальциевой воды у больных после холецистэктомии по поводу холецистолитиаза было отмечено, что принятая внутрь минеральная вода стимулирует холерез, улучшает коллоидный состав желчи, уменьшает ее литогенные свойства и воспалительный процесс в желчных путях (Петропавловская Л.В., Выгоднер Е.Б., 1985). Под действием данной минеральной воды улучшалась гемодинамика в печени и отмечалась положительная динамика показателей белкового обмена. Холекинетический эффект маломинерализованной хлоридной натриевой воды «Петродворцовая» при применении у больных с хроническими заболеваниями желчевыводящих путей наблюдали и Л.Б. Эйгорн с соавторами (1985) – цит. по Абдуллиной Г.И. (2002).

В.Г. Тудаковой с соавторами (2008; 2013) проводилось курсовое лечение пациентов хроническим холециститом лечебно-столовой питьевой сульфатно-магниево-кальциевой минеральной водой курорта «Ключи». Показано, что данная минеральная вода оказывает холеретическое, холекинетическое (при исходном гипокинезе), спазмолитическое действие, а также способствует снижению литогенных свойств желчи, что подтверждалось повышением холато-холестеринового коэффициента в пузырной желчи с 7,8 до 12,6, в печеночной желчи - с 8,1 до 12,9 и исчезновением билиарного «сладжа».

Н.В. Ефименко с соавторами (2008) назначали среднеминерализованную углекислую гидрокарбонатно-хлоридно-натриевую минеральную воду Ессентуки №4 детям в возрасте от 11 до 15 лет с дискинезией желчевыводящих путей по гипотоническому типу с хорошим клиническим эффектом.

После холецистэктомии рекомендуются воды малой и средней минерализации (Данилаш М.М., 1990; Зорина В.А. с соавт., 2006). Как отмечено в наблюдениях Абдуллиной Г.И. (2002), курсовая монотерапия минеральной водой «Увинская» (Удмуртская Республика) у больных после холецистэктомии приводила к выраженному положительному клиническому эффекту. По мнению автора, присутствие в данной минеральной воде сульфат-аниона, катионов магния, натрия и кальция приводит к холекинетическому и противовоспалительному эффекту, улучшает коллоидную стабильность желчи (за счет образования комплекса кальция с желчными кислотами) и уменьшает вероятность рецидивов камнеобразования.

С.Ф. Гуляева с соавторами (2004) оценивали действие сульфатной кальциевой минеральной воды «Нижне-Ивкинская 2К» на моторно-эвакуаторную функцию желудка и желчного пузыря. Установлено, что прием минеральной воды приводил к нормализации толщины стенки желчного пузыря, уменьшению остаточного объема желчи в нем и увеличению коэффициента его эвакуации. Авторы предполагают, что холекинетический эффект обусловлен наличием в химическом составе воды ионов сульфата и кальция.

Я.С. Циммерман (2003) и В.Г. Тудакова с соавторами (2013) считают, что эффект лечения больных хроническим бескаменным холециститом минеральными водами в значительной степени также зависит от присутствия в их составе сульфатного аниона, который входит в соединение с ионами натрия и магния, что обусловливает их желчегонное и холекинетическое действие, повышает коллоидную стабильность желчи (за счет образования комплекса кальция с желчными кислотами), и тем самым препятствует образованию желчных камней.

Л.С. Минеевой (2008) было изучено влияние маломинерализованной сульфатной магниево-кальциевой минеральной воды «Юматовская» у больных, оперированных по поводу ЖКБ. При этом ионы кальция придают, по мнению автора, минеральной воде противовоспалительные свойства, что способствует уменьшению спастических явлений в желчных протоках и кишечнике и купированию болевого синдрома, а сочетание сульфата с магнием усиливает выброс желчи из пузыря, одновременно расслабляя сфинктер Одди (Коровина Н.А. с соавт., 2006).

Доказана эффективность минеральной воды курорта «Варзи-Ятчи» (Удмуртия) в лечении больных среди взрослых и детей с хроническим бескаменным холециститом и различного рода дискинезиями желчевыводящих путей. Сульфатная кальциево-магниевая вода курорта «Варзи-Ятчи» способствует улучшению внешнесекреторной функции печени, снижению литогенности желчи, нормализации моторно-эвакуаторной функции желчевыводящих путей (Зорина В.А., 2000, 2002; Колесникова М.Б. с соавт., 2003).

Р.А. Иванченкова (2006) считает, что регулярный прием минеральных вод не только способствует восстановлению коллоидной стабильности желчи, но и оказывают нормализующее влияние на функциональное состояние центральной нервной системы, что в итоге приводит к улучшению деятельности всего желудочно-кишечного тракта. Под влиянием сульфатно-магниевых вод, наряду с холеретическим и холекинетическим эффектами, улучшаются физико-химические свойства желчи, увеличивается концентрация желчных кислот и фосфолипидов, которые обеспечивают сохранение холестерина в коллоидном состоянии (Jerkovic D. et al., 1989).

Относительно новыми и весьма интересными являются исследования, которыми установлено стимулирующее влияние минеральных вод на выработку интестинальных гормонов (гастрина, холецистокинина) и панкреатических (инсулина, глюкагона), влиянием которых объясняются многие стороны лечебного действия питьевых минеральных вод (Полушина Н.Д. с соавт., 1997; Хинчагов Б.П. с соавт., 1998; Фролков В.К., Пугина Е.А., 2002). Кроме этого, гастрин, усиливая кислото- и пепсинообразование, стимулирует выделение секретина, усиливая желчеобразование и желчевыделение в просвет кишечника (Выгоднер Е.Б., 1987). В механизме лечебного действия гидрокарбонатно-сульфатно-натриевой минеральной воды «Карловы Вары» имеет значение холеретический и холекинетический эффект, обусловленный высвобождением и активизацией холецистокинина и секретина, которые воздействуют на сфинктер Одди и сократительную способность желчного пузыря (Kolomisku J., 1971).

Таким образом, резюмируя данные литературы, можно заключить, что питьевые минеральные воды обладают многогранным действием на организм, в том числе улучшают литогенность желчи, усиливают ее холерез и холекинез. При приеме их внутрь возникают многочисленные интерференции, взаимопотенциирующие и взаимоингибирующие влияния, а конечный эффект проявляется всегда как сумма многих вторичных опосредованных реакций (Выгоднер Е.Б., 1987; Шварц В.Я., Фролков В.Н., 1990; Барановский А.Ю., 2001).

В связи с этим нас заинтересовал вопрос о применении минеральной воды «Увинская» (Удмуртская Республика) у больных холелитиазом. Нам представляется важным, используя клинические данные, функциональные и морфологические показатели состояния органов пищеварения, их нейроэндокринных регуляторных систем, разработать эффективную схему лечения холелитиаза с одновременным совместным использованием медикаментозных и немедикаментозных методов.

4.2. Современные данные о возможности консервативного лечения больных ЖКБ.

В последние годы лечебная тактика при ЖКБ менялась по мере накопления знаний и представлений о патогенезе заболевания, совершенствования диагностики, применения современных лекарственных препаратов и других методов лечения (Дадвани С.А. с соавт., 2000; Шерлок Ш., Дули Дж., 2001; Вахрушев Я.М., 2004; Иванченкова Р.А., 2006; Лазебник Л.Б., Ильченко А.А., 2005; Ильченко А.А. с соавт., 2004; Гирса В.Н. с соавт., 2006; Хавкин А.И., Волынец Г.В., 2006; Васильев Ю.В., Живаева Н.С., 2008; Маев И.В., Дичева Д.Т., 2008; Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2012; Lee S. P. et al., 1994).

При этом длительное время основным методом лечения ЖКБ было хирургическое вмешательство. В настоящее время возможности лечения холелитиаза, в том числе и с применением консервативных методов лечения, значительно расширились. С.С. Чубенко (2004) и А.А. Ильченко (2006; 2010) выделяют следующие патогенетические подходы к медикаментозной коррекции предкаменной стадии ЖКБ:

- уменьшение синтеза холестерина в гепатоците;

- повышение секреции холестерина с желчью;

- восстановление сократительной функции желчного пузыря;

- уменьшение всасывания холестерина в кишечнике (блокаторы липаз, энтеросорбенты);

- восстановление кишечного транзита.

Большим достижением современной медицинской науки, в частности фармакологии, считают появление новых лекарственных препаратов, позволяющих проводить консервативную терапию ЖКБ (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; Лазебник Л.Б., Ильченко А.А., 2005; Иванченкова Р.А., 2006; Ильченко А.А., 2006, 2011; Хохлачева Н.А., 2012; Petroni M.L. et al., 2001). На современном этапе практически вся консервативная терапия при этой патологии основана на применении препаратов урсодезоксихолевой кислоты, влияющих на основные звенья патогенеза заболевания (Дрожжина Ю.В., 2006; Ильченко А.А., Дрожжина Ю.В., 2007, 2009; Мехтиев С.Н. с соавт., 2007; Ильченко А.А., 2012; Симаненков В.И. с соавт., 2012; Иванченкова Р.А. с соавт., 2012; Hirota I. et al., 1992; Colecchia A. et al., 2006; Ikergami T., Matsuzaki Y., 2008). Хотя удельный вес УДХК среди желчных кислот составляет всего 1%, ее роль в поддержании реологии желчи и модуляции моторики билиарной системы можно рассматривать как ключевую (Дадвани С.А. с соавт., 2000; Косарев В.В. с соавт., 2008; Хисматуллина Г.Я. с соавт., 2012; Colecchia A. et al., 2006). В материалах III Римского консенсуса, касающихся лечения дисфункций желчного пузыря, сфинктера Одди, показана потенциальная профилактическая роль УДХК в отношении развития ЖКБ и лечения ее начальной стадии (Пиманов С.И., Силивончик Н.Н., 2006).

Механизмы эффекта УДХК достаточно хорошо изучены. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что УДХК оказывает антихолестатический, литолитический, гипохолестеринемический, иммуномодулирующий, гепатопротективный, антифибротический, антиоксидантный, апоптознормализующий и антиканцерогенный эффекты (Трухан Д.И., Тарасова Л.В., 2013). Так, эта кислота оказывает умеренный подавляющий эффект на продукцию холестерина в печени, тормозя фермент синтеза холестерина в гепатоците – гидрокси-метил-глутарил-коэнзим-А-редуктазу, повышает активность холестерин-7α-гидрокислазы – ключевого фермента синтеза желчных кислот. В результате изменения активности этих ферментов в печени снижается синтез холестерина, уменьшается секреция его в желчь и всасывание в кишечнике и, соответственно, снижается его уровень в крови, что и обуславливает гипохолестеринемический эффект (Ильченко А.А. 2006, 2010; Okamoto S. et al., 1994; Cicognani C. et al., 1999). УДХК обеспечивает улучшение реологических свойств желчи (Hirota I. et al., 1992; Brites D. et al., 1998; Jungst C. et al., 2006; Ikergami T., Matsuzaki Y., 2008). Кроме того, на фоне урсотерапии увеличивается доля липопротеидов высокой плотности, а липопротеидов низкой плотности снижается (Овсянникова О.Н., 2007; Хисматуллина Г.Я. с соавт., 2012; Cyrak S., 2000). Так, на фоне 3-месячного лечения «Урсосаном» был отмечен подьем уровня ХС ЛПВП на 40% при БС и снижение уровня ХС ЛПНП на 20%. (Ильченко А.А., Дрожжина Ю.В., 2009). Эффективность урсотерапии, продолжающейся до нескольких месяцев в зависимости от вида БС, составляет 75-85% (Ильченко А.А., 2005). «Урсофальк» успешно применяется в лечении детей с билиарным сладжем с наследственной предрасположенностью к холелитиазу (Авдошина С.П. с соавт., 2006). В некоторых исследованиях отмечено, что гиперхолестеринемия является фактором, снижающим эффективность УДХК. Так, частота полной элиминации БС при нормохолестеринемии составила 96,7%, в то время как при гиперхолестеринемии она равнялась 70%. При этом «Урсосан» оказывал наибольший эффект при уровне холестерина в сыворотке крови пределах от 5,3 до 6,6 ммоль/л (Ильченко А.А., Дрожжина Ю.В., 2009). С.Н. Мехтиев с соавторами (2007) назначали «Урсосан» в дозе 15 мг/кг массы тела при однократном приеме через час после ужина в течение 6-12 месяцев. На фоне лечения у всех больных отмечалась положительная динамика: исчезали или уменьшались боли в правом подреберье, купировались симптомы билиарной диспепсии. Урсотерапия способствовала восстановлению сократительной функции желчного пузыря, так как на фоне приема препарата увеличивались фракция выброса и коэффициент опорожнения пузыря.

В наблюдениях Н.С. Тухтаевой с соавторами (2006) было изучено влияние УДХК в сочетании с домперидоном на процесс растворения билиарного сладжа у 35 больных с различными стадиями ЖКБ. Автором отмечено, что наряду со стиханием болей в правом подреберье, в области эпигастрия, исчезновением диспепсических нарушений, восстановлением функции толстой кишки со стабилизацией химизма желчи происходит коррекция состава желчных кислот, повышение холато-холестеринового коэффициента (с 2,45 до 5,8), увеличение содержания фосфолипидов в желчи и снижение уровня продуктов перекисного окисления в сыворотке крови.

Таким образом, диагностика ЖКБ на предкаменной стадии и целенаправленное лечение может дать существенные результаты по первичной и вторичной профилактике холелитиаза, значительно уменьшить число оперативных вмешательств. Медико-экономический анализ показывает, что терапия на стадии билиарного сладжа не только достаточно эффективна, но и экономически более обоснована (Marschall H.–U., Einarsson C., 2007).

Вместе с тем, вышеизложенные научные факты свидетельствуют о необходимости дополнительного включения в комплексную терапию предкаменной стадии желчнокаменной болезни методов лечения, обладающих противовоспалительным эффектом и одновременно нормализующих (или) улучшающих моторно-эвакуаторную функцию желчного пузыря. Несмотря на определенный положительный эффект применения УДХК в терапии больных ЖКБ, данные препараты не оказывают достаточного терапевтического воздействия на все патогенетические звенья заболевания. В частности, они недостаточно активно улучшают процессы желчевыведения. Приведенные соображения послужили основанием для применения УДХК в комбинации с минеральной водой (МВ) «Увинская» при ЖКБ. Использование такой терапии имело цель не только дополнить гепатопротекторное, литолитическое, иммуномодулирующее и другие эффекты УДХК желчегонным воздействием минеральной воды, но и оценить системный эффект данной схемы комплексной терапии на органы пищеварения у больных на предкаменной стадии холелитиаза.

4.3. Характеристика минеральной воды «Увинская» (Удмуртская Республика).

Уникальность бальнеологических ресурсов Прикамья трудно переоценить. Регион в геолого-структурном отношении относится к центральной части Восточно-Европейской платформы, к ее Московской синеклизе, входящей в центральную часть Московского артезианского бассейна. Минеральные воды обнаруживаются на различных стратиграфических горизонтах от триаса до протозоя. Водоносные горизонты в верхнепротезойских, девонских, каменноугольных и пермских отложениях формируют две резко отличные гидрохимические зоны: нижнюю докунгурскую и верхнюю послекунгурскую.

В верхней послекунгурской зоне выявлены различные воды питьевого назначения: слабоминерализованные (М<2 г/л) столовые гидрокарбонатные, маломинерализованные (М – 2-5 г/л) лечебно-столовые сульфатные и среднеминерализованные (М – 6-10 г/л) лечебные сульфатные и сульфатно-хлоридные. Состав минеральных вод выражается в виде формулы, в числителе которой обозначают присущие данной воде анионы, в знаменателе — катионы в милиграмм-эквивалент-процентах. Перед формулой указывают минерализацию воды (М), газовый состав и наличие специфических компоненетов, в частности, микроэлементов, в конце формулы — температуру воды (исходную) и ее активную реакцию (Выгоднер Е.Б., 1987).

По физическим свойствам минеральная вода «Увинская» характеризуется как бесцветная, прозрачная, на вкус несколько солоноватая, без запаха, имеет стабильный химический состав и высокий суточный дебит. Минеральная вода «Увинская» является среднеминерализованной (М 7,0 – 7,9 г/л) сульфатной (SO4 90 – 93 экв%) натриевой (Na+K 78 – 82 экв%) слабощелочной (рН 7,8 – 8,0). В составе растворенных газов (21 – 25 мг/л) содержится: азота – 89, углекислоты – 6-7, кислорода – 1,9-2,9 объемных процентов. Ниже приведены химический состав минеральной воды (табл. 4.3.1.) и ее химическая формула.

Таблица 4.3.1.

Химический состав питьевой минеральной воды «Увинская»

КАТИОНЫ	АНИОНЫ
натрий – 1.86	сульфат – 4.58
кальций – 0.31	хлор – 0.23
магний – 0.1	гидрокарбонат - 0.12
калий – 0.01	фтор – 0. 0009
стронций - 0.002
аммоний – 0.001
литий – 0. 0004
НЕДИССОЦИИРОВАННЫЕ МОЛЕКУЛЫ
кремниевая кислота - 0.005
метаборная кислота - 0.08

Химическая формула состава воды:

Содержание в воде токсических микрокомпонентов не превышает ПДК по ГОСТ 13273-73. Бактериальное состояние воды отвечает ГОСТ 2874-73. Применение минеральной воды «Увинская» разрешено Уральской партией «Геоминвод» № 18/882 от 30.06.1983 г., она соответствует ГОСТу 13273-73.

Средняя минерализация воды и достаточное содержание в ней сульфатного аниона, особенно в сочетании с катионом магния, может оказывать холеретический и холекинетический эффекты, одновременно стимулируя внешнесекреторную функцию поджелудочной железы. Присутствие в воде натрия и сульфатного аниона дает основания считать, что ее прием по определенной методике будет усиливать желудочную секрецию, мукопротективные свойства слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Благоприятного влияния воды можно ожидать на двигательную и секреторную функции кишечника, как непосредственно, так и опосредованно – через билиарно-панкреатическую систему. Однако все эти априорные предположения требуют серьезного научного обоснования.

4.4. Влияние минеральной воды «Увинская» на концентрационно-сократительную способность желчного пузыря у больных холелитиазом в «острых» клинических наблюдениях.

Нами 28 больным холелитиазом с гипокинезией желчного пузыря проведены «острые» клинические наблюдения. Исследования были проведены совместно с сотрудниками кафедры факультетской терапии с курсами гематологии и эндокринологии ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия». Наличие у больных ультразвукового исследования и дуоденального многофракционного зондирования позволили достоверно судить о предкаменной стадии болезни и гипомоторных расстройствах желчного пузыря. У пациентов было отмечено значительное увеличение времени «пузырного» рефлекса, снижение латентного времени.

Исследования осуществлялись следующим образом: для извлечения желчи, ее пузырной порции, кроме сернокислой магнезии, больным назначали 200 мл минеральной воды температурой 45°С (данный температурный режим адаптирован и рекомендован для бальнеотерапии в России). Сравнивали эффект сокращения желчного пузыря у обследуемых с группой пациентов, где назначался «стандартный» желчегонный завтрак (30 мл 33% раствора MgSO4; табл. 4.4.1.). С этой же целью проводили ультразвуковую эхографию. Определение объема желчного пузыря по УЗИ проводилось через 20, 40 и 60 минут после дачи минеральной воды «Увинская» в количестве 200,0 мл температурой 45°С (табл. 4.4.1.; рис. 4.4.1.).

Таблица 4.4.1.

Результаты МФДЗ у обследуемых со стандартным

желчегонным завтраком и минеральной водой «Увинская» (M±m)

Основные показатели

Желчегонный завтрак

Контрольная группа

(n=7)

33% MgSO4

(n= 12)

Минеральная вода «Увинская»

(n=16)

I фаза

а) время истечения (мин.)

22,6 ± 0,8

21,9 ± 0,6

18,3 ± 3,4

б) количество желчи (мл)

23,8 ± 1,2*

23,5 ± 0,9*

14,3 ± 2,2

II фаза (время в мин)

2,8 ± 0,5

2,6 ± 0,6

3,1 ± 1,6

III фаза

а) время истечения желчи (мин)

б) количество желчи (мл)

1,8 ± 0,4

1,3 ± 0,18

1,9 ± 0,3

1,4 ± 0,2

2,5 ± 1,4

1,8 ± 1,2

IV фаза (В)

а) время истечения желчи (мин)

б) количество желчи (мл)

53,4 ± 3,1*

82,1 ± 5,2*

54,1 ± 3,2*

82,4 ± 4,8*

36,4 ± 4,7

56,9 ± 6,4

V фаза (С)

а) время истечения желчи (мин)

б) количество желчи (мл)

23,5 ± 1,4

26,8 ± 1,7

24,1 ± 1,8

25,6 ± 1,8

25,0 ± 2,2

24,2 ± 2,1

Примечание: n - число наблюдений; * – достоверность по сравнению с контрольной группой.

Рис. 4.4.1. Изменение объема желчного пузыря от исходного уровня при однократном приеме минеральной воды «Увинская» по данным ультразвуковой эхографии (в процентах).

Из приведенных выше результатов видно, что отмечается положительная динамика однократного применения минеральной воды «Увинская» на моторную функцию желчного пузыря у больных холелитиазом. При этом однократный прием минеральной воды в количестве 200 мл температурой 45°С вызывал сокращение желчного пузыря по длиннику и поперечному размеру более чем на 50% при исследовании в течение одного часа, что соотносится с результатами многофракционного дуоденального зондирования, при котором однократный прием воды вызывает достаточный холекинетический эффект по сравнению со стандартным желчегонным завтраком (p>0,05). Было отмечено, что после приема МВ температурой 45°С у пациентов происходило достоверное уменьшение объема желчного пузыря (на 18,8% к 20-й минуте, на 51,2% к 40-й минуте и на 64,0% через 1 час, p<0,05).

Таким образом, проведенные «острые» клинические наблюдения показали стимулирующее влияние сульфатной натриево-кальциевой минеральной воды «Увинская» на моторно-эвакуаторную функцию билиарной системы.

Глава 5. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ

КОНСЕРВАТИВНОЙ ТЕРАПИИ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ

5.1. Динамика основных клинических проявлений заболевания у пациентов холелитиазом в процессе проводимого лечения.

В результате проведенных исследований выявлено, что абдоминальный болевой синдром той или иной степени выраженности характерен для желчнокаменной болезни. В связи с этим определенный интерес вызывает оценка его динамики в ходе проводимой терапии.

У большинства пациентов боли в правом подреберье отличались значительной интенсивностью и были доминирующими в клинической симптоматике заболевания. Боль при этом носила тупой, ноющий характер, а у 52,0% больных возникала с непродолжительными приступами колющих болей.

В процессе курсового лечения урсодезоксихолевой кислотой и минеральной водой «Увинская» удалось добиться исчезновения и уменьшения болевого синдрома у 99 (83,9%) больных. Следует отметить, что уменьшение боли у большинства пациентов (97,6%) происходило уже на 4 – 6 (4,9 ± 0,2) день от начала лечения, а исчезновение – на 7-10 (9,5 ± 0,4). При этом в процессе терапии у пациентов 1 группы полностью удалось добиться исчезновения боли у 67 (56,8%) больных, у 32 (27,1%) – наблюдалось ее уменьшение, а у 19 (16,1%) – боли сохранились (табл. 5.1.1.).

Считаем необходимым отметить, что сочетанное применение медикаментозного лечения с бальнеотерапией более активно способствует ликвидации боли у пациентов с непродолжительным течением болезни.

Таблица 5.1.1.

Динамика болевого синдрома у обследуемых в процессе лечения

Группы обследуемых	Уменьшение болевого синдрома	Исчезновение болевого синдрома	Сохранение болевого синдрома после лечения
	абсолютное число	%	абсолютное число	%	Без изменений	Усилился
					абсолютное число	%	абсолютное число	%
1 группа (n=118)	32	27,1	67	56,8	19	16,1	-	-
2 группа (n=103)	24	23,3	52	50,5	22	21,4	5	4,8
3 группа (n=96)	30	31,3	31	32,3	35	36,4	-	-

Примечание: n – число наблюдений.

Во 2 группе исчезновение болевого синдрома в процессе курсовой бальнеотерапии наблюдалось у 52 (50,5%) пациентов, уменьшение - у 24 (23,3%), а у 22 - (21,4%) боли сохранялись.

В то же время у 3 пациентов 2 группы произошло усиление болей в собственно эпигастральной области, в связи с наличием в слизистой оболочке желудка острых (неполных) эрозий, что подтверждалось проведенной контрольной фиброгастродуоденоскопией на 7-й и 9-й день от начала бальнеотерапии. У 2 больных усиление болевого синдрома было связано с увеличением объема принимаемой МВ.

В 3 группе болевой синдром полностью был снят у 31 (32,3%) пациента, у 30 (31,3%) - произошло уменьшение боли, а у 35 (36,4%) больных болевой синдром сохранялся и к 24 дню от начала лечения. Усиления болевого синдрома в процессе курсовой терапии УДХК нами не наблюдалось.

В то же время во 2 и 3 группе болевой синдром купировался несколько позднее по сравнению с 1 группой. Так, уменьшение его наблюдалось на 4-7 (5,2 ± 0,2; p>0,05) день во второй и на 12-16 (14,2 ± 1,3; p<0,001) день в третьей группе от начала лечения, а полное его исчезновение наблюдалось на 8-13 (9,3 ± 0,5; p>0,05) день от начала бальнеотерапии и на 15-18 (17,5 ± 1,5; p<0,001) день от начала медикаментозной терапии (табл. 5.1.2.). В 3 группе не отмечено определенной зависимости уменьшения и прекращения болей от их исходной интенсивности.

Таблица 5.1.2.

Динамика болевого синдрома у пациентов

в процессе терапии (в днях, M±m)

Группы обследуемых	Динамика боли в процессе лечения (в днях)
	Уменьшение	Исчезновение
1 группа (n=118)	4,9 ± 0,2	9,5 ± 0,4
2 группа (n = 103)	5,2 ± 0,2	9,3 ± 0,5
3 группа (n=96)	14,2 ± 1,3 *	17,5 ± 1,5*

Примечание: n – число наблюдений; * - достоверность различий между группами.

Положительная динамика в клинической картине заболевания в процессе курсового лечения получена и при объективном исследовании. Так, при пальпации живота боль в собственно эпигастральной области и области правого подреберья сохранилась только у 24 пациентов 1 группы, у 44 – 2 группы и у 33 – 3 группы (3 группы). «Пузырные» симптомы оставались положительными у 28 (23,7%) больных 1 группы, у 24 (23,3%) пациентов 2 группы и у 31 (32,3%) 3 группы

Как нами было отмечено ранее, диспепсические явления у больных желчнокаменной болезнью встречаются довольно часто, играя порой существенную роль в клинической картине заболевания. При сборе анамнеза у больных холелитиазом нами отмечены основные из них: тошнота, отрыжка воздухом, пониженный аппетит и горечь во рту.

В процессе лечения комплексом УДХК + МВ диспепсические жалобы устранялись на 7 – 8 (в среднем 7,3 ± 0,3) день. При этом наиболее быстро в 1 группе у больных устранялись тошнота и отрыжка. Тошнота к окончанию курсовой терапии прошла у всех пациентов, а отрыжка сохранялась лишь у 8 больных 1 группы, у 5 пациентов 3 группы и носила транзиторный характер. Лечение сопровождалось выраженным уменьшением метеоризма и тенденцией к нормализации стула. У подавляющего большинства больных улучшился аппетит.

Курсовая терапия оказывала положительное действие на проявления и вегетативной дисфункции. Так, слабость сохранялась только у 17 пациентов 1 группы, 13 – 2 группы и 13 – 3 группы. Больные при этом становились более уравновешенными и спокойными, у них повышался общий тонус, улучшался сон, уменьшались раздражительность и эмоциональная лабильность.

Устранение диспепсического синдрома оказывало существенное влияние и на дальнейшее течение болезни: пациенты перестали предъявлять жалобы на абдоминальный дискомфорт, вследствие чего улучшалось их самочувствие, а регресс болевой симптоматики способствовал уменьшению психических и неврастенических проявлений заболевания. При этом боли в правом подреберье у пациентов отличались значительной интенсивностью, а у половины обследованных сопровождались незначительными приступами колющих болей. Среди диспепсических жалоб у больных преобладали пониженный аппетит, тошнота, горечь во рту и отрыжка.

Таким образом, наши наблюдения показали, что у подавляющего большинства больных предкаменной стадией ЖКБ с гипокинезией желчного пузыря в анамнезе имеются жалобы на болевой синдром и те или иные диспепсические симптомы.

После проведенного курсового лечения во всех группах больных отмечались благоприятные сдвиги в клинической картине заболевания.

В то же время в группе больных, получавших лечение УДХК + МВ, исчезновение или уменьшение болевого синдрома и диспепсических проявлений со стороны пищеварительной системы наступало значительно раньше, чем во второй и третьей группе. Предложенную схему лечения больные переносили хорошо, без выраженных побочных эффектов со стороны других органов и систем.

5.2. Изучение показателей моторно-тонических нарушений билиарной системы в процессе лечения.

Результаты ультразвукового исследования всех больных и многофракционного дуоденального зондирования у 112 пациентов позволили объективно оценить состояние моторной функции желчного пузыря: в 100% случаев диагностирована дисфункция ЖП по гипотоническому-гипокинетическому типу (в дальнейшем в тексте данный тип моторных нарушений обозначен как гипокинез ЖП).

По данным МФДЗ, в структуре дискинезий преобладала изолированная дисфункция ЖП по гипотоническому-гипокинетическому типу (Циммерман Я.С., 1992), которая отмечалась у 61 пациента и составила 54,5%, гипокинез ЖП в сочетании с диссинергией сфинктерного аппарата отмечалался у 39 пациентов (34,8%), а гипокинезия с гипертонусом сфинктера Одди – у 12 больных (10,7%, рис. 5.2.1.).

Рис. 5.2.1. Распределение больных по типу дискинетических нарушений.

До лечения у пациентов 1 группы с изолированным гипокинезом ЖП после проведения МФДЗ, в сравнении с контрольной группой, в результатах исследования выявлялись выраженные изменения (табл. 5.2.1.).

Так, наблюдалось достоверное уменьшение времени во II фазу (2,3 ± 0,4 и 5,6 ± 0,1 мин соответственно; p<0,001), снижение объема желчи (1,5 ± 0,2 и 3,4 ± 0,2 мл соответственно; p<0,001) и времени ее истечения в III фазу (1,6 ± 0,2 и 3,2 ± 0,2 мин соответственно; p<0,001). Кроме этого, отмечалось увеличение объема желчи (74,9 ± 2,8 и 51,1 ± 1,2 мл соответственно; p<0,001) и времени ее истечения в IV фазу (51,7 ± 2,3 и 30,2 ± 0,8 соответственно; p<0,001). Также у больных данной группы выявлено достоверное снижение как времени истечения (24,7 ± 1,2 и 40,0 ± 2,5 соответственно; p<0,001), так и количества желчи в V фазу (27,6 ± 2,8 и 62,2 ± 3,5 соответственно; p<0,001).

После окончания курсового лечения комплексом УДХК + МВ в 1 группе у больных с изолированным гипокинезом ЖП отмечалось достоверное увеличение объема желчи (V) в III фазу (с 1,5 ± 0,2 до 3,2 ± 0,2 мл; p<0,001), достоверное уменьшение времени (t) в IV фазу (с 51,7 ± 2,3 до 38,6 ± 1,4 мин; p<0,001) и объема желчи в IV фазу (с 74,9 ± 2,8 до 52,3 ± 4,5 мл; p<0,001, табл.5.2.1.).

При изучении исходных показателей МФДЗ до лечения пациентов 1 группы с гипокинезией желчного пузыря в сочетании с гипертонусом сфинктера Одди выявлено достоверное увеличение t в IV фазу (54,8 ± 2,2 мин и 30,2 ± 0,8 мин соответственно; p<0,001), а также количества желчи в V фазу (41,3 ± 2,5 мл и 62,2 ± 3,5 мл соответственно; p<0,001). Необходимо отметить, что увеличение времени во II фазу по сравнению с контрольной группой было недостоверным (7,2 ± 1,9 мин и 5,6 ± 0,12 мин соответственно; p>0,05).

После лечения у пациентов данной группы происходило достоверное снижение объема желчи в I и III фазу (p<0,05), а также уменьшение времени ее истечения в IV фазу (p<0,05).

Исходные показатели больных 1 группы с диссинергией сфинктерного аппарата на фоне гипокинезии ЖП, по сравнению с контрольной группой, сопровождались достоверными изменениями в виде увеличения времени истечения желчи в IV фазу (42,4 ± 1,5 и 30,2 ± 0,8 мин соответственно; p<0,001). При этом в V фазу время истечения желчи (31,7 ± 2,1 мин; p<0,001) и ее количество (46,3 ± 2,3 мл; p<0,001) были достоверно меньше показателей контрольной группы.

Под влиянием курсового лечения комплексом УДХК + МВ у больных холелитиазом с гипокинезией ЖП и диссинергией сфинктеров отмечалось достоверное уменьшение времени истечения желчи в IV фазу (с 42,4 ± 1,5 до 38,4 ± 1,3 мин; p<0,05) и ее количества в V фазу (с 46,3 ± 2,3 до 32,4 ± 1,5 мл; p<0,05).

Судя по данным таблицы 5.2.2., в процессе лечения монотерапией МВ «Увинская» у обследуемых с изолированным гипокинезом ЖП достоверно уменьшается время истечения желчи (с 20,8 ± 0,7 до 17,5 ± 0,9 мин; p<0,001) и ее количества (с 23,2 ± 1,2 до 18,8 ± 1,4 мл; p<0,05) в I фазу. Кроме этого, наблюдалось снижение как времени истечения (с 52,4 ± 2,2 до 39,8 ± 1,4 мин; p<0,001), так и количества желчи (с 70,7 ± 2,8 до 56,3 ± 4,5 мл; p<0,01) в IV фазу.

Таблица 5.2.1.

Динамика временных и объемных показателей МФДЗ у обследуемых

1 группы в процессе лечения (M±m)

Основные показатели исследования	Контрольная группа (n=18)	Изолированный гипокинез ЖП (n=31)	Гипокинез ЖП и гипертонус сф.Одди (n=5)	Гипокинез ЖП и диссинергия сфинктеров (n=24)
		До лечения	После лечения	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
1 фаза время истечения желчи в мин	21,3±0,9	21,8±0,7	18,3±0,7	24,8±1,6	22,7±1,2	22,7±0,7	21,3±1,2
Количество желчи в мл	26,1±1,5	23,2±1,2	29,6±1,4	28,2±1,2	24,7±1,1**	25,2±1,2	28,6±1,4
Напряжение секреции (мл/мин)	1,2±0,2	1,1±0,2	1,6±0,3	1,1±0,2	1,1±0,2	1,1±0,3	1,3±0,2
II фаза время в мин	5,6±0,1	2,3±0,4*	2,6±0,5	7,2±1,9	6,9±1,5	5,3±1,3	5,6±1,2
III фаза время истечения желчи в мин	3,2±0,2	1,6±0,2*	*1,5±0,3	2,3±0,7	*1,8±0,2	2,2±0,6	2,5±1,5
Количество желчи в мл	3,4±0,2	1,5±0,2*	3,2±0,2**	4,5±0,3*	3,7±0,1**	6,3±1,6	4,1±0,9
Напряжение секреции (мл/мин)	1,2±0,4	1,1±0,2	2,0±0,5	2,1±0,4	2,1±0,9	3,9±1,1*	1,6±0,3
IV фаза В время истечения желчи в мин	30,2±0,8	51,7±2,3*	38,6±1,4*	54,8± 2,2*	47,3±1,5**	42,4±1,5*	38,4± 1,3**
Количество желчи в мл	51,1±1,2	74,9±2,8*	52,3±4,5**	59,1±3,8*	*63,3±4,2	56,3±3,8	49,4±3,2
Напряжение секреции (мл/мин)	1,7±0,3	1,4±0,3	1,35±0,3	1,1±0,4	1,3±0,3	1,32±0,2	1,28±0,3
V фаза С время истечения желчи в мин	40,0±2,5	24,7±1,2*	*22,8±1,7	35,4±2,6	*33,2±1,9	31,7±2,1*	*27,5±1,9
Количество желчи в мл	62,2±3,5	27,6±2,8*	*32,2±1,3	41,3± 2,5*	*37, 4±1,9	46,3±2,3 *	32,4± 1,5*
Напряжение секреции (мл/мин)	1,5±0,2	1,1±0,2	1,4±0,23	1,2±0,3	1,1±0,3	1,5±0,4	1,2±0,2

Примечание: n – число наблюдений; * справа - достоверность различий до лечения по сравнению с контролем; * слева - достоверность различий после лечения по сравнению с контролем; ** - достоверность различий до и после лечения в группах.

Таблица 5.2.2.

Динамика временных и объемных показателей МФДЗ

у обследуемых 2 группы в процессе лечения (M±m)

Основные показатели исследования	Контрольная группа (n=18)	Изолированный гипокинез ЖП (n=18)	Гипокинез ЖП и гипертонус сф. Одди (n=2)	Гипокинез ЖП и диссинергия сфинктеров (n=8)
		До лечения	После Лечения	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
1 фаза время истечения желчи в мин	21,3±0,9	20,8±0,7	17,5±0,9**	23,2±4,6	22,3±3,2	23,5±0,8	18,7±0,9**
Количество желчи в мл	26,1±1,5	23,2±1,2	18,8±1,4*	28,3±3,2	26,7±4,9	24,5±1,2	30,1±2,8
Напряжение секреции (мл/мин)	1,2±0,2	1,1±0,2	1,1±0,3	1,2±0,5	1,2±0,5	1,1±0,3	1,6±0,4
II фаза время в мин	5,6±0,12	2,2±0,3*	3,6±0,5	6,8±1,9	6,4±2,4	5,2±1,3	4,9±0,9
III фаза время истечения желчи в мин	3,2±0,2	1,3±0,2*	*1,5±0,5	2,1±1,1	1,5±1,1	1,6±0,5*	2,6±1,5
Количество желчи в мл	3,4±0,2	1,5±0,2*	*2,1±0,3	4,3±1,3	4,8±2,3	5,9±1,5	5,1±1,4
Напряжение секреции (мл/мин)	1,2±0,4	1,1±0,2	2,1±0,4	2,1±1,3	*3,2±1,4	3,7±1,1*	1,9±0,5
IV фаза В время истечения желчи в мин	30,2±0,8	52,4±2,1*	*46,8±2,5	54,5± 2,2*	*50,4±3,8	46,2±2,1*	*48,2±2,6
Количество желчи в мл	51,1±1,2	70,7±2,8*	*63,3±4,5	57,4±3,8	52,7±4,0	55,2±3,5	58,4±3,2
Напряжение секреции (мл/мин)	1,7±0,3	1,3±0,3	1,4±0,3	1,1±0,4	1,1±0,3	1,2±0,2	1,2±0,2
V фаза С время истечения желчи в мин	40,0±2,5	23,6±1,2*	*22,8±0,7	36,0±2,6	40,5±3,8	33,4±2,1*	35,1 ± 3,4
Количество желчи в мл	62,2±3,5	28,5±2,8*	*30,2±1,3	42,1± 2,5*	*45,1±4,9	47,3±2,4 *	52,3 ± 5,1
Напряжение секреции (мл/мин)	1,5±0,2	1,2±0,2	1,3±0,3	1,2±0,3	1,1±0,3	1,4±0,4	1,5±0,6

Считаем необходимым отметить, что в данной группе больных наблюдалась тенденция как к увеличению количества желчи (с 1,5 ± 0,2 до 2,1 ± 0,3 мл (p>0,05), так и к увеличению напряжения секреции (с 1,1 ± 0,2 до 1,4 ± 0,2 мл/мин, p>0,05) в III фазу МФДЗ.

У больных с гипокинезией ЖП в сочетании с гипертонусом сфинктера Одди достоверных изменений в процессе лечения не наблюдалось, а у больных с диссинергией сфинктерного аппарата отмечалось достоверное уменьшение времени истечения желчи в I фазу (с 23,5 ± 0,8 до 18,7 ± 0,9; p<0,001).

У больных 3 группы в процессе монотерапии УДХК с изолированной гипокинезией ЖП достоверные изменения отмечались в V фазу (увеличение количества желчи с 26,3 ± 2,5 до 46,5 ± 2,2 мл; p<0,001), а у пациентов гипокинезией ЖП в сочетании с гипертонусом сфинктера Одди и диссинергией сфинктерного аппарата достоверных изменений в процессе лечения не наблюдалось (табл.5.2.3.).

Таким образом, у пациентов предкаменной стадией ЖКБ в структуре дискинезий преобладал изолированный тип дисфункции ЖП по гипотонически-гипокинетическому типу (54,5%), гипокинез ЖП в сочетании с гипертонусом сфинктера Одди отмечался у 10,7% больных, а гипокинез ЖП в сочетании с диссинергией сфинктерного аппарата – у 34,8%.

Таблица 5.2.3.

Динамика временных и объемных показателей МФДЗ

у обследуемых 3 группы в процессе лечения (M±m)

Основные показатели исследования	Контрольная группа (n=18)	Изолированный гипокинез ЖП (n=12)	Гипокинез ЖП и гипертонус сф. Одди (n=5)	Гипокинез ЖП и диссинергия сфинктеров (n=7)
		До лечения	После Лечения	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
1 фаза время истечения желчи в мин.	21,3±0,9	22,6±0,7	20,0±1,6	23,6±3,6	19,3±2,2	22,5±0,7	24,3±1,2
количество желчи в мл.	26,1±1,5	24,5±1,3	21,6±1,4	26,2±2,2	26,7±2,9	26,3±1,2	32,7±1,4
Напряжение секреции (мл/мин)	1,2±0,2	1,1±0,2	1,1±0,3	1,1±0,3	1,3±0,3	1,2±0,3	1,34±0,3
II фаза время в мин.	5,6±0,12	2,0±0,5*	*3,2±0,7	7,3±1,9	6,2±2,2	5,2±1,3	4,6±1,1
III фаза время истечения желчи в мин.	3,2±0,2	1,5±0,2*	*1,5±0,2	2,0±0,9	*1,5±0,4	3,6±0,3	4,5±1,7
количество желчи в мл	3,4±0,2	1,6±0,3*	2,5±0,6	4,7±0,3*	4,8±1,3	6,1±1,6	6,0±1,8
Напряжение секреции (мл/мин)	1,2±0,4	1,1±0,2	1,9±0,5	1,9±0,5	3,2±1,4	1,7±1,4	1,3±0,8
IV фаза В время истечения желчи в мин.	30,2±0,8	52,8±2,3*	*49,6±2,7	55,6± 2,1*	*50,4±1,8	44,0±1,6*	*41,2±1,3
количество желчи в мл	51,1±1,2	75,7±2,8*	*72,5±3,5	57,4±3,8	52,7±4,0	58,2±3,8	54,4±3,2
Напряжение секреции (мл/мин)	1,7±0,3	1,4±0,3	1,7±1,3	1,1±0,5	1,1±0,3	1,3±0,2	1,3±0,8
V фаза С время истечения желчи в мин.	40,0±2,5	22,9±1,2*	*20,2±1,3	36,1±2,6	41,5±3,8	32,1±2,1*	34,6±3,4
количество желчи в мл	62,2±3,5	26,3±2,5*	46,5±2,2*	42,1± 2,5*	50,1±4,9	45,1±2,3 *	*39,5±3,7
Напряжение секреции (мл/мин)	1,5±0,2	1,2±0,2	2,3±1,1	1,2±0,4	1,21±0,3	1,4±0,4	1,1±0,9

При курсовом лечении больных УДХК в сочетании с МВ «Увинская» выявлена положительная динамика объемно-временных показателей МФДЗ при всех видах моторно-тонических нарушений желчевыделительной системы. При этом наибольшая эффективность наблюдалась у пациентов с изолированным гипокинезом желчного пузыря. Это проявлялось достоверным (p<0,001) уменьшением количества желчи в III и IV фазу и уменьшением времени ее истечения в IV фазу исследования при МФДЗ, что свидетельствует об эффективном улучшении сократительной способности ЖП у данной категории больных. У пациентов с гипокинезией желчного пузыря в сочетании с гипертонусом сфинктера Одди в процессе лечения отмечено достоверное снижение объема желчи в I и III фазах (p<0,05), а также уменьшение времени ее истечения в IV фазу (p<0,05). Под влиянием курсового лечения комплексом УДХК + МВ при диссинергии сфинктерного аппарата отмечалось достоверное уменьшение времени истечения желчи в IV фазу и ее количества в V фазу.

После курсового лечения во второй и третьей группах больных положительная динамика по холерезу и холекинезу была менее выражена.

У всех обследуемых до и после лечения проводилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости, что позволило объективно оценить динамику моторных нарушений ЖП и эффективность проводимого лечения. В зависимости от эхографической картины пузырной желчи выделялось три основные формы билиарного «сладжа» (Ильченко А.А., 2006; Лазебник Л.Б., Ильченко А.А., 2011).

Так, у 273 (86,1%) больных выявлялось наличие билиарного «сладжа». Из них у 140 (51,3%) пациентов обнаруживалась взвесь гиперэхогенных частиц (ВГЧ), что совпадает с литературными данными, где частота обнаружения эховзвеси составляет до 70% (Лазебник Л.Б., Ильченко А.А., 2011). Эхонеоднородная желчь с наличием сгустков (ЭЖС) диагностирована нами у 88 (32,2%) обследуемых, а замазкообразная желчь (ЗЖ) – у 45 (16,5%; рис. 5.2.2.). У остальных 44 обследованных на УЗИ билиарного «сладжа» выявлено не было, а при биохимическом исследовании желчи, полученной у этих пациентов при дуоденальном зондировании, отмечались изменения ее литогенности, характерные для предкаменной стадии ЖКБ. У 12 (4,4%) больных со «сладжем» в виде ВГЧ обнаружен холестероз ЖП, а в 76,5% случаев визуально выявлялись признаки жирового гепатоза.

Рис.5.2.2. Распределение больных по виду билиарного «сладжа».

При анализе сократительной способности ЖП (СФЖП) по данным УЗИ у обследуемых в процессе курсового лечения проводился расчет его объема. Так, исходный объем ЖП в 1 группе больных до приема пробного завтрака (V1) составлял 21,2 ± 2,1 см³, после (V2) – 16,8 ± 1,8 см³ (p>0,05).

При этом СФЖП (по данным КО) пациентов была достоверно ниже показателей контрольной группы (20,8 ± 2,3% и 47,4 ± 3,8% соответственно; p<0,001). Объемная скорость опорожнения желчного пузыря (СО, мл/мин) составила 0,09 ± 0,01 мл/мин, а относительная скорость опорожнения желчного пузыря (СО, %/мин) равнялась 0,3 ± 0,04 %/мин (табл. 5.2.4.).

После проведенного курсового лечения в 1 группе объем ЖП (V1) до приема пробного завтрака составил – 23,3 ± 3,5 см³, после (V2) – 8,2 ± 0,2 см³ (p<0,001). Увеличение СФЖП в процессе лечения составило 64,9 ± 4,7% (p<0,001), СО (мл/мин) повышалось до 0,19 ± 0,09 мл/мин (p>0,05), а СО (%/мин) – до 1,4 ± 0,2 %/мин (p<0,001). Наличие билиарного «сладжа» после курсовой терапии диагностировалось у 22 (18,6%) больных.

В группе пациентов, получивших монотерапию МВ «Увинская» также отмечалось достоверное увеличение СФЖП с 22,4 ± 2,3 до 31,5 ± 2,5% (p<0,01). Объемная скорость опорожнения желчного пузыря увеличивалась недостоверно (p>0,05), а относительная скорость опорожнения желчного пузыря – достоверно (p<0,001). Билиарный «сладж» при этом сохранился у 35 (34,0%) пациентов.

В 3 группе больных после проведенной медикаментозной монотерапии УДХК СФЖП увеличивалась недостоверно с 23,2 ± 2,3 до 25,1 ± 2,7% (p>0,05), как и объемная скорость опорожнения желчного пузыря (p>0,05). Относительная скорость опорожнения желчного пузыря увеличивалась достоверно (p<0,001). Наличие билиарного «сладжа» отмечалось при этом у 12 (12,5%) пациентов.

Таблица 5.2.4.

Динамика сократительной функции желчного пузыря

в процессе проводимого лечения

Показатели	1 группа больных (n=118)	2 группа больных (n=103)	3 группа больных (n=96)	Контрольная группа (n=25)
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Объем ЖП исходный (V1, мл)	21,2 ± 2,1	23,3 ± 3,6	22,3 ± 2,0	20,3 ± 1,9	21,5 ± 1,9	24,3 ± 4,3	16,8 ± 1,8
Объем ЖП после завтрака (V2, мл)	16,8 ± 1,4*	8,2 ± 0,2**	17,3 ± 0,5*	11,9 ± 0,3**	16,5 ± 0,3*	*18,2 ± 1,8	8,9 ± 1,6
КО (%)	20,8±2,3*	64,9 ± 4,7**	22,4±2,3*	31,5 ± 2,5**	23,2±2,3*	*25,1± 2,7	47,4 ± 3,8
СО (мл/мин)	0,09±0,01*	*0,19±0,09	0,08±0,01*	0,14±0,07	0,09±0,02*	*0,1±0,02	1,02 ± 0,01
СО (%/мин)	0,3±0,04*	1,4±0,2**	0,3±0,02*	0,9±0,08**	0,4±0,02*	0,6±0,05*	1,03 ± 0,01

Примечание: n – число наблюдений; * справа – достоверность различий до лечения по сравнению с контрольной группой; * слева – достоверность различий после лечения по сравнению с контрольной группой; ** - достоверность различий до и после лечения в группах.

В качестве иллюстрации приводим выписку из амбулаторной карты № 659/123:

Больная Т., 53 года, находилась на амбулаторном лечении с 02.11.11 г. по 30.11.11 г. с диагнозом:

ЖКБ, 1Б стадия (с наличием билиарного «сладжа»: эховзвесь). Хронический панкреатит, с умеренным болевым синдромом, средней степени тяжести, вне обострения.

При обращении предъявляла жалобы на горечь во рту, тянущие периодически возникающие боли в собственно эпигастральной области, без иррадиации, усиливающиеся после приема пищи. Кроме этого, беспокоит изжога, периодическая отрыжка воздухом, вздутие живота. Питание нерегулярное, часто всухомятку, с большими перерывами между приемами пищи. Стул ежедневный, кал иногда неоформленный.

Считает себя больной в течение нескольких лет, когда начала отмечать появление тяжести и незначительных болей в собственно эпигастрии. Лечилась амбулаторно, без улучшения. В последний год появились кратковременные острые боли в правом подреберье, проходящие после нескольких глотков холодной воды. Вредных привычек не имеет. У матери и брата в анамнезе язвенная болезнь 12-перстной кишки.

Объективно: Общее состояние удовлетворительное. ИМТ = 25,9 кг/м². Кожные покровы физиологической окраски, склеры субиктеричны. Со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем патологии не обнаружено. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот правильной формы, участвует в акте дыхания. При пальпации мягкий, умеренно болезненный в эпигастральной области. Симптомы Менделя, Поргеса слабоположительные. Печень выходит из-под края реберной дуги на 3,0 см лежа, на 9,0 см стоя, край мягкий, безболезненный. Размеры печени по Курлову 12–10–9 см. Желчный пузырь не пальпируется, б/б. «Пузырные» симптомы отрицательные.

УЗИ: Размеры левой доли печени 5,8 см, правой доли – 12,7 см; контуры ее ровные, структура однородная, эхогенность обычная, Стоя = + 9 см из-под края реберной дуги.

Желчный пузырь гипотоничен (размеры натощак: 9,3 х 2,9 см; объем – 40,9 мл, после желчегонного завтрака: 8,9 х 2,7; объем – 33,9 мл; КО – 17,1 %) стенка не утолщена, в просвете – эховзвесь. Общий желчный проток – 0,4 см.

Поджелудочная железа: размеры 2,0 х 1,8 х 2,1, контуры ровные, структура паренхимы однородная, эхогенность паренхимы слегка повышена.

Заключение: УЗИ признаки умеренной ДЖВП по гипотоническому типу. Признаки выраженного гепатоптоза.

Заключение ФГС: Признаки хронического гастрита с очаговой атрофией слизистой оболочки тела желудка.

В течение 24 дней на фоне диеты №5 по М.И. Певзнеру получала лечение урсодезоксихолевой кислотой (2 капсулы на ночь) + МВ «Увинская» 200 мл 3 раза в день, температурой 450С. На 5-й день от начала лечения отмечала уменьшение болевого синдрома и диспепсических явлений, полное купирование боли – на 11 день.

После завершения водолечения, через 24 дня, проведено УЗИ.

УЗИ (контроль): Печень: размеры левая доля 5,9 см, правая доля – 13,5 см, контуры ровные, структура однородная, эхогенность слегка повышенная, стоя = + 9 см. Желчный пузырь в нормотонусе (размеры натощак: 6,9 х 2,7 см; объем – 26,3 мл, после желчегонного завтрака – 6,0 х 2,1; объем – 13,8 мл; КО – 47,5 %) стенка не утолщена. В просвете пузыря эховзвеси и конкрементов не обнаружено.

Заключение: УЗИ признаки гепатоптоза.

Даны рекомендации продолжить прием УДХК в течение еще 2-х месяцев. Контроль через 12 месяцев.

Таким образом, в процессе лечения больных холелитиазом комплексом урсодезоксихолевой кислоты + МВ «Увинская» отмечается достоверное увеличение сократительной способности желчного пузыря и исчезновение билиарного «сладжа» у 81,4% пациентов. Следует отметить, что при бальнеотерапии динамика СФЖП была достоверной, а при медикаментозной монотерапии – недостоверной.

Определяющим фактором купирования клинических проявлений болезни при курсовом лечении больных холелитиазом является, на наш взгляд, не только нормализация моторно-тонических нарушений желчного пузыря у пациентов, но и улучшение процессов желчеобразования и желчеотделения клетками печени, что подтверждалось углубленным анализом результатов динамической гепатобилисцинтиграфии. При этом покадровая серийная запись позволила у ряда обследуемых тщательно изучить полученные гепатосцинтиграммы и оценить холекинез по системе печень – желчные протоки – желчный пузырь, а также выявить нарушения поглотительно-выделительной функции печени.

Нарушения поглотительно-экскреторной функции печени и гипокинезия желчного пузыря были отмечены до лечения у всех обследуемых (табл. 5.2.5.). При этом у 24 больных диагностированы дискинетические нарушения внутри- и внепеченочных желчных протоков (дилатация холедоха, недостаточность сфинктера Одди и расширение внутрипеченочных желчных протоков), а у 18 — гипотоническая-гипокинетическая дисфункция ЖП с присутствием косвенных признаков поражения гастродуоденальной зоны с явлениями дуоденостаза и дуоденогастрального рефлюкса, что подтверждалось данными фиброгастродуоденоскопии.

Необходимо отметить, что до лечения у пациентов было достоверно изменено время максимального накопления РФП в желчном пузыре (Т max ЖП) по сравнению с контрольной группой (соответственно 46,0 ± 3,5 и 66,0 ± 6,4 мин, p<0,01). Достоверные изменения были обнаружены между группами и при измерении среднего времени полувыведения РФП из ЖП (в 1 группе – 45,5 ± 2,8, в контрольной группе – 72,0 ± 4,7 мин (p<0,001)). После лечения в 1 группе изменялись следующие показатели ГБСГ: Т max ld составляло до лечения 10,0 ± 2,2, после – 11,1 ± 0,7 мин (p>0,05); T max ls до лечения равнялся 15,5 ± 0,9, после – 14,0 ± 0,9 мин (p>0,05), среднее Т1/2 ld до лечения равнялось 17,5 ± 1,2, после - 19,2 ± 1,2 мин (p>0,05); среднее Т1/2 ls до лечения- 23,5 ± 1,6, после – 20,4 ± 1,2 мин (p>0,05), время максимального накопления РФП в ЖП (Т max ЖП) составило 50,0 ± 4,7 минут.

Важным, на наш взгляд, патогенетическим фактором действия комплекса УДХК + МВ «Увинская» явилось достоверное сокращение среднего времени полувыведения РФП из ЖП с 45,5 ± 2,8 до 23,0 ± 4,7 мин (р<0,05) и снижение ЛВЖЗ с 15,3 ± 2,2 до 7,0 ± 2,3 (p<0,05), тогда как достоверных изменений показателей ГБСГ в 3 группе в процессе лечения нами не отмечено.

Таблица 5.2.5.

Показатели динамической гепатобилисцинтиграфии

у обследуемых в процессе лечения

Группы обследуемых

Период исследования

Т max ld

(мин)

T max ls

(мин)

Т1/2 ld

(мин)

Т1/2 ls

(мин)

Тmax ЖП

(мин)

Т1/2ЖП

(мин)

ЛВЖЗ

(мин)

1 группа

(n=22)

До лечения

10,0 ±

2,2

15,5±

3,9

17,5±

1,2

23,5± 2,6

46,0±

3,5*

45,5±

2,8*

15,3 ± 2,2

После лечения

11,1±

1,7

14,0±

3,9

19,2±

1,3

20,4±

1,2

50,0±

4,7

23,0±

4,7**

7,0 ± 2,3**

3 группа

(n=20)

До лечения

11,9±

1,1

17,6±

1,5

22,7±

1,1

24,0±

1,9

55,3±

4,7

58,6±

6,8

10,7±

1,9

После лечения

14,6 ±1,9

18,3±

1,3

20,4±

1,2

22,4±

1,4

50,1±

4,5

55,0 ±5,6

8,4±

1,4

Контрольная

группа (n=11)

10,4±

2,8

10,4±

2,8

24,2±

5,7

24,2±

5,7

66,0±

6,4

72,2±

4,7

7,9 ± 0,1

Примечание: n – число наблюдений; * - достоверность различий по сравнению с контрольной группой; ** - достоверность различий до и после лечения.

В качестве иллюстрации приводим выписку из амбулаторной карты № 919:

Больная М., 72 года, находилась на амбулаторном лечении с 20.05.09 г. по 26.06.09 г. с диагнозом:

ЖКБ, 1Б стадия. ДЖВП по гипотоническому типу. Хронический гастрит с пониженной кислотообразующей функцией желудка в фазе ремиссии.

При обращении предъявляла жалобы на тупые периодически возникающие боли в области правого подреберья, связанные с приемом жареной и жирной пищи, отрыжку кислым, горечь во рту, повышенную жажду.

Считает себя больной с 1993 года, когда стала замечать появление боли в области правого подреберья и горечь во рту. Связывает заболевание с нерегулярным питанием. Дома периодически принимает фестал или панкреатин. Питание регулярное, 4 раза в день. Стул ежедневный, 1 раз в день, кал оформленный.

Объективно: Общее состояние удовлетворительное. Конституция нормостеническая. Масса тела – 52 кг. Кожные покровы физиологической окраски. Со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем патологии не обнаружено. Язык влажный, чистый. Живот правильной формы, участвует в акте дыхания. При пальпации мягкий, умеренно болезненный в области правого подеребрья. Печень пальпируется на 2,0 см ниже края реберной дуги, край мягкий, безболезненный. Размеры печени по Курлову 14–10–8 см. Желчный пузырь не пальпируется. «Пузырные» симптомы Ортнера и Лепене слабоположительные.

Лабораторно-инструментальные исследования:

Полный анализ крови: эритроциты: 4,89 х 1012/л, гемоглобин – 139 г/л, лейкоциты — 5,1 х 109/л, СОЭ – 15 мм/час.

ХС – 3,5 ммоль/л; глюкоза – 7,0 ммоль/л; АЛТ – 22 ед/л; АСТ – 29 мм ед/л; билирубин общий - 16,3 ммоль/л.

Динамическая гепатобилисцинтиграфия (22.05.09 г., до лечения):

На серии динамических компьютерных сцинтиграмм печень расположена обычно, деформирована с небольшим увеличением левой доли. Контуры неровные, размытые. Распределение активности и РФП диффузно неравномерное. Перфузия снижена и замедлена. Поглотительная активность гепатоцитов снижена и замедлена. Пассаж желчи из паренхимы в проточную систему своевременен. Желчный пузырь округлой формы визуализируется поздно, с ровными, четкими контурами и равномерным распределением активности в РФП в нем. Концентрационно-депонирующая функция желчного пузыря сохранена. Латентное время на желчегонный завтрак 7 минут (норма). Моторная функция желчного пузыря замедлена (Т ½ = 125 минут (норма – 66 минут)). Из – за недостаточности сфинктера Одди с 22 минуты исследования (до желчегонного завтрака) желчь подтекает в двенадцатиперстную кишку. Зарегистрированы явления дуоденостаза.

Заключение: Снижение поглотительной активности печени. Недостаточность сфинктера Одди; дуоденостаз.

В течение 24 дней на фоне диеты №5 по М.И. Певзнеру получала лечение урсодезоксихолевой кислотой (2 капсулы на ночь) + МВ «Увинская» 200 мл 3 раза в день, температурой 450С. На 4-й день от начала лечения отмечала уменьшение болевого синдрома и диспепсических явлений, полное купирование боли на 9-й день.

После завершения водолечения, через 24 дня проведена ДБСГ.

Динамическая гепатобилисцинтиграфия (16.06.2009 г., после лечения):

На серии динамических компьютерных сцинтиграмм печень расположена обычно, форма ее сохранена, контуры ровные, размытые. Распределение активности РФП диффузно-неравномерное, без очагов. Перфузия замедлена. Снижена поглотительная активность гепатоцитов. Затянуты время накопления изотопа в печени, умеренно замедлен пассаж желчи из паренхимы в проточную систему. Из-за спазма сфинктера Люткенса депонирование желчи в желчный пузырь только с 26 минуты исследования. Желчный пузырь округлой формы. Концентрационно-депонирующая его функция сохранена. Из-за недостаточности сф. Одди с 22 минуты (задолго до желчегонного завтрака) отмечено подтекание желчи в просвет двенадцатиперстной кишки с кратковременной регургитацией дуоденального содержимого в желудок. Латентное время на желчегонный завтрак 17 минут (норма до 7 минут). Моторно-эвакуаторная функция желчного пузыря удовлетворительная (Т ½ = 80 минут). Отмечены явления дуоденостаза.

Заключение: Умеренное нарушение поглотительно-экскреторной функции печени. Дискинезия гладкой мускулатуры ЖКТ по типу спазма сфинктера Люткенса, недостаточности сфинктера Одди, дуодено-гастрального рефлюкса.

Таким образом, сочетанное применение УДХК и МВ «Увинская» в лечении больных холелитиазом с сопутствующими моторно-тоническими нарушениями ЖП, по данным ГБСГ приводит к значительному улучшению его сократительной способности, по сравнению с медикаментозной монотерапией УДХК.

У всех обследуемых при проведении многофракционного дуоденального зондирования проводилось микроскопическое исследование желчи. При этом у 78 (69,6%) обследованных в пузырной порции желчи обнаруживались микроскопические признаки воспаления: наличие в ней слизи, умеренного числа «лейкоцитов», эпителиальных клеток; у 63 (56,3%) находили кристаллы холестерина, а у 24 (21,4%) – кристаллы билирубината кальция. При микроскопическом исследовании печеночной порции желчи у 54 (48,0%) пациентов обнаружены кристаллы холестерина, у 2 (1,7%) – билирубината кальция, у 16 (14,3%) – «лейкоциты» в большом количестве в поле зрения (табл. 5.2.6.). После курсовой терапии УДХК и минеральной водой «Увинская» в пузырной порции желчи отмечалось исчезновение в ней признаков воспаления и билирубината кальция, а кристаллы холестерина выявлялись у 11 (17,5%) обследуемых.

Во 2 группе признаки воспаления в порции В отмечались у 9 (11,5%) пациентов, а кристаллы холестерина визуализировались у 15 (23,8%) больных, кристаллы билирубината кальция отсутствовали. В порции С пациентов 1 группы кристаллы холестерина обнаруживались только у 3 (5,6%) больных, кристаллы билирубината кальция отсутствовали, а у 1 больного были обнаружены «лейкоциты» в умеренном количестве.

При этом у больных 2 группы элементы воспаления в ней сохранялись у 3 обследуемых, а кристаллы холестерина отмечались у 11 (20,4%) пациентов. Билирубината кальция в порции С не обнаруживалось. В 3 группе признаки воспаления в порции В сохранялись у 29 больных (37,2%), а кристаллы холестерина отмечались у 18 (28,6%) пациентов. Явления воспаления в печеночной желчи обследуемых 3 группы сохранялись, но при этом отсутствовали кристаллы билирубината кальция в порциях В и С.

Таблица 5.2.6.

Изменения в желчи обследуемых,

выявленные при микроскопии

Результаты микроскопии желчи	Наличие кристаллов холестерина	Кристаллы билирубината кальция	Признаки воспаления в желчи
Исселдуемые порции желчи	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Порция В	1 группа	n=63	11	n=24	0	n=78	0
	2 группа		15		0		9
	3 группа		18		0		29
Порция С	1 группа	n=54	3	n=2	0	n=16	1
	2 группа		11		0		3
	3 группа		0		0		9

Примечание: n-число наблюдений.

Таким образом, лечение больных холелитиазом с исходной гипокинезией желчного пузыря урсодезоксихолевой кислотой + МВ «Увинская» приводит не только к достоверному улучшению сократительной способности желчного пузыря, но и к выраженному противовоспалительному эффекту в нем. Данное обстоятельство можно объяснить присутствием в МВ «Увинская» достаточно большого содержания сульфатного аниона (4,58 мг/л), который, соединяясь с катионами магния, натрия и кальция, значительно увеличивает сократительную функцию желчного пузыря и улучшает коллоидную стабильность желчи, так как минеральные соли после всасывания в желудочно-кишечном тракте поступают в печень и выделяются гепатоцитами в желчные капилляры, способствуя увеличению водной фазы желчи (Циммерман Я.С., 2003). Одновременно уменьшается обратное всасывание воды в желчных протоках, в связи с чем происходит разжижение желчи (Циммерман Я.С., 2003; Гуляева С.Ф., с соавт. 2004). При этом предполагается, что холекинетический эффект зависит от наличия в химическом составе МВ «Увинская» ионов сульфата и кальция (Горбунов Ю.В., с соавт., 2006). Минеральная вода, сочетающая в своем составе сульфат с магнием, также усиливает выброс желчи из пузыря, одновременно расслабляя сфинктер Одди. Ионы сульфата и кальция при этом оказывают и противовоспалительное действие (Коровина Н.А. с соавт., 2006).

Как было отмечено выше, перенасыщение желчи холестерином обязательное, но не единственное условие формирования желчных камней (Ильченко А.А., 2006). При этом нарушение коллоидных свойств желчи с повышенной выработкой слизи и осаждение кристаллов холестерина (ХС) — дополнительный, но не решающий фактор развития ЖКБ. Тем не менее, уровни холестерина, желчных кислот и холато-холестеринового коэффициента (ХХК) в желчи остаются важнейшими показателями литогенности желчи. При этом ХХК как показатель литогенности желчи, в отличие от абсолютных концентраций ХС и ЖК, где колебания велики, имеет очень большую стабильность (Вахрушев Я.М., 2006; Иванченкова Р.А., 2006). По данным ряда авторов, ХХК является высокочувствительной специфической функциональной пробой, отражающей состояние синтетической функции печени (Хохлачева Н.А., 1998; Тухтаева Н.С., 2006; Иванченкова Р.А., 2006).

В связи с этим, нами у 37 больных предкаменной стадией ЖКБ и 15 пациентов с холецистолитиазом (во время проведения холецистэктомии была взята и исследована пузырная и протоковая желчь) в желчи была изучена концентрация билирубина, холестерина и желчных кислот с вычислением ХХК. Вследствие того, что решающее значение для растворения холестерина имеет не столько абсолютная концентрация желчных кислот и холестерина в отдельности, сколько их соотношение, особое внимание уделялось подсчету холато-холестеринового коэффициента.

В результате исследований установлено, что уровень холестерина как в пузырной, так и в печеночной желчи у больных предкаменной стадией ЖКБ был выше по сравнению с его уровнем у пациентов контрольной группы (p>0,05). Вызывает интерес тот факт, что в группе больных предкаменной и каменной стадией ЖКБ уровень желчных кислот как в пузырной, так и в печеночной желчи был достоверно ниже значений группы контроля. При этом у 67,0% больных предкаменной стадией ЖКБ в обеих фракциях желчи холатохолестериновый коэффициент был снижен по сравнению с контрольной группой (табл. 5.2.7.). Интересные данные в группах были получены и при исследовании билирубина. Так, уровень билирубина в пузырной желчи у больных предкаменной стадией (в сравнении с группой контроля) был достоверно ниже (p<0,001), а в группе больных с каменной стадией показатели билирубина достоверно превышали значения группы контроля (p<0,001). В печеночной фракции желчи уровень билирубина достоверно превышал значения группы контроля (p<0,001) только в группе больных с каменной стадией ЖКБ.

При сравнении показателей желчи больных предкаменной и каменной стадией ЖКБ отмечено, что у пациентов предкаменной стадией в пузырной ее порции отмечалось достоверное снижение уровня ХС и билирубина и повышение ХХК. В печеночной порции желчи уровень ХС (p>0,05) и билирубина (p<0,05) в группе больных предкаменной стадией был снижен, а ХХК – повышен (p>0,05; табл. 5.2.7.).

Таблица 5.2.7.

Показатели биохимического исследования

желчи у обследуемых (M±m)

Показатели	Больные предкаменной стадией ЖКБ	Больные с каменной стадией ЖКБ	Контрольная группа
	Пузырная (n=37)	Печеночная (n=37)	Пузырная (n=15)	Печеночная (протоковая) (n=15)	Пузырная (n = 20)	Печеночная (n= 20)
Холестерин (ммоль/л)	*4,9 ± 1,1	3,3 ± 1,1	12,1 ± 1,9*	3,8 ± 0,9	4,5 ± 1,6	3,2 ± 0,4
Желчные кислоты (ммоль/л)	22,8 ± 2,2*	7,0 ± 1,4**	25,6 ± 2,3*	7,45 ± 1,3**	54,6 ± 5,4	14,4 ± 3,1
ХХК (ед)	4,6±0,1	2,2 ± 0,8	2,1 ± 1,5*	1,9 ± 1,2	12,1 ± 3,3	4,3 ± 1,1
Билирубин (ммоль/л)	603,3 ± 48,4	**128,3 ± 32,1	3410,5 ± 55,1*	622,0 ± 32,4**	965,7 ± 36,4	142,5 ± 34,5

Примечание: n - число наблюдений; * справа - достоверность различий по сравнению с показателями пузырной желчи контрольной группой; ** справа - достоверность различий по сравнению с показателями печеночной желчи контрольной группы; * слева – достоверность различий между показателями пузырной желчи в группах больных; ** слева – достоверность различий между показателями печеночной желчи в группах больных.

После проведенного курсового лечения в 1 группе уровень холестерина достоверно снижался как в пузырной (с 4,9 ± 1,1 до 2,3 ± 0,6 ммоль/л; p<0,05), так и в печеночной порциях желчи (с 3,3 ± 1,1 до 1,1 ± 0,14 ммоль/л; p<0,05). Содержание ЖК в пузырной желчи имело тенденцию к увеличению с 22,8 ± 2,2 до 28,9 ± 2,5 ммоль/л; p>0,05), а в печеночной желчи отмечалась тенденция к их снижению (с 7,0 ± 1,4 до 6,1 ± 1,1 ммоль/л; p>0,05). ХХК достоверно увеличивался в пузырной (с 4,6 ± 0,1 до 12,7 ± 1,3 ед; p<0,001) и в печеночной желчи с 2,2 ± 0,8 до 4,3 ± 0,2 ед (p<0,05; табл. 5.2.8.).

Во 2 группе в процессе лечения отмечена достоверная динамика снижения холестерина в пузырной порции (с 4,9 ± 1,1 до 2,6 ± 0,3; p<0,05) и желчных кислот в пузырной порции желчи (с 22,8 ± 2,2 до 14,0 ± 0,9; p<0,001), повышения ЖК в печеночной порции (с 7,0 ± 1,4 до 13,5 ± 2,2; p<0,05), а также повышения ХХК в печеночной фракции желчи (с 2,2 ± 0,8 до 6,2 ± 1,7 ед; p<0,05). В 3 группе больных положительная достоверная динамика (p<0,05) желчных кислот и ХХК отмечена в обеих порциях желчи, а холестерина только в порции С (табл. 5.2.8.).

Минеральная вода «Увинская», в свою очередь, будучи сложным солевым раствором, оказывает выраженное холекинетическое и противовоспалительное действие, так как минеральные соли после всасывания в желудочно-кишечном тракте поступают в печень и выделяются гепатоцитами в желчные капилляры, способствуя увеличению водной фазы желчи. Одновременно уменьшается обратное всасывание воды в желчных протоках, в связи, с чем происходит разжижение желчи. При этом уменьшается ее застой и улучшаются обменные процессы в клетках печени (Горбунов Ю.В., 1998; Абдуллина Г.И., 2002).

Таблица 5.2.8.

Динамика биохимического состава желчи

в процессе курсовой терапии (М ± m)

Показатели

1 группа больных

(n=17)

2 группа больных

(n=10)

3 группа больных

(n=10)

Контрольная группа

Пузырная желчь

Печеночная желчь

Пузырная желчь

Печеночная желчь

Пузырная желчь

Печеночная желчь

Пузырная

(n = 18)

Печеночная

(n= 18)

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

До лечения

После лечения

Холестерин (ммоль/)

4,9 ± 1,1

2,3± 0,6**

3,3 ± 1,4

**1,1 ± 0,14

4,9 ± 1,1

2,6 ± 0,3*

3,3 ± 1,4

2,2 ± 0,9

4,9 ± 1,1

4,8 ± 0,6

3,3 ±

1,4

**1,3 ± 0,1

4,5 ± 1,6

3,2 ±

0,43

Желчные кислоты (ммоль/)

22,8 ± 2,2*

28,8± 2,3

*7,0 ± 1,4

6,1 ±

1,1

22,8 ± 2,2*

14,0 ±

0,9

*7,0 ± 1,4

**13,5 ± 2,2

22,8 ± 2,2*

49,4 ± 1,1

*7,0 ± 1,4

**12,7 ± 1,3

54,6 ± 5,4

14,4 ±

3,1

ХХК (ед.)

4,6 ± 0,1*

12,7 ± 1,3**

2,2 ± 0,8

**4,3 ± 0,2

4,6 ± 0,1*

5,4 ± 1,7

2,2 ± 0,8

**6,2 ± 1,7

4,6 ±

0,1*

10,1 ± 2,1

2,2±

0,8

**9,8 ± 1,1

12,1 ±

3,3

4,3 ±

1,1

Примечание: n - число наблюдений;* справа - достоверность различий до лечения в пузырной желчи по сравнению с контролем; * слева - достоверность различий до лечения в печеночной желчи по сравнению с контролем; ** справа достоверность различий до и после лечения в пузырной желчи; ** слева – достоверность различий до и после лечения в печеночной желчи.

5.3. Динамика показателей функционального состояния печени.

Изучение лабораторных показателей до и после курсового лечения проводилось у 78 больных 1 группы, у 49 – 2 группы и у 86 – 3 группы. Исходный уровень исследованных параметров обсчитывался в целом у 213 человек, а после лечения – по каждой группе в отдельности.

Под влиянием проводимого лечения отмечалась положительная динамика показателей «красной крови». Так, уровень эритроцитов и гемоглобина у пациентов всех групп увеличивался, но недостоверно (p>0,05). Наряду с этим отмечалась тенденция к снижению СОЭ в 1 и 2 группах.

Особое внимание обращает на себя динамика уровней общего билирубина, где происходили существенные изменения в показателях всех групп обследуемых. При этом следует отметить увеличенный исходный уровень билирубина до лечения по сравнению с контрольной группой (24,9 ± 1,3 ммоль/л и 19,3 ± 2,2 ммоль/л соответственно, p>0,05). После проведенного курсового лечения уровень его достоверно снижался во всех группах обследуемых (p<0,01).

Содержание щелочной фосфатазы в 1 группе уменьшалось с 108,8 ± 8,4 до 101,0 ± 12,1 ед/л (р>0,05), во 2 группе – до 72,1 ± 3,9 ед/л (p<0,001), в 3 группе – до 95,7 ± 8,8 ед/л (p>0,05). Уровень аспарагиновой аминотрансферазы после курсового лечения понижался в 1 группе с 20,8 ± 1,03 до 13,0 ± 1,1 ед (p<0,05); аланиновой – с 17,3 ± 0,8 до 12,5 ± 0,9 ед/л (р<0,05). Во 2 группе содержание АСТ увеличивалось с 20,8 ± 1,03 до 25,4 ± 0,8 ед/л (p<0,001), а уровень АЛТ имел тенденцию к понижению с 17,3 ± 0,8 до 15,6 ± 0,8 ед/л (p>0,05). В 3 группе содержание АСТ уменьшалось с 20,8 ± 1,1 до 19,3 ± 0,7 ед/л (p>0,05), а уровень АЛТ – с 17,3 ± 0,8 до 13,4 ± 0,3 ед/л (p<0,05) соответственно.

Важнейшими факторами риска возникновения желчных камней многие авторы считают изменения липидного обмена (Сильвестрова С.Ю., Вихрова Т.В., 2000; Козлова Н.М. с соавт., 2005; Калинин А.В., Хазанов А.И., 2007; Власова Н.А., 2008; Кобылина Е.Ю., 2008; Григорьева И.Н. с соавт., 2010; Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2012; Хохлачева Н.А., 2012; Lammert F. еt al., 2001; Smelt A.H., 2010). При этом авторами определено, что ЖКБ, ассоциированная с гиперхолестеринемией, является более неблагоприятной по течению и прогнозу, чем холестериновый холелитиаз с нормальным липидным спектром крови.

По нашим наблюдениям, содержание холестерина, триглицеридов и β-липопротеидов в крови до лечения оставалось в пределах нормативных значений, а после лечения изменялось несущественно (p>0,05).

В то же время в 1 группе ХС ЛПНП до лечения составил 7,5 ± 0,7 ммоль/л, а коэффициент атерогенности (КА) – 6,2 ± 0,5 ед. После лечения отмечалось снижение ХС ЛПНП до 3,6 ± 0,4 ммоль/л (p<0,001), а КА – до 3,1 ± 0,4 ед (p<0,001). Данное обстоятельство, вероятно, может быть связано с более выраженным стимулирующим эффектом лечебного комплекса на рецептор-зависимый захват ЛПНП в печени (Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2006, 2012). При этом во 2 группе и 3 группе динамика данных показателей в процессе лечения была недостоверной.

При изучении показателей протеинограммы в процессе лечения отмечалось достоверное (p<0,001) увеличение содержания общего белка во всех группах обследуемых. В то же время уровень альбуминов у пациентов 1 группы достоверно возрастал с 44,0 ± 2,03% до 56,8 ± 1,9% (p<0,001), а у обследуемых 2 и 3 группы увеличивался недостоверно до 48,8 ± 1,1% (p>0,05) и до 44,9 ± 1,5% (p>0,05) соответственно. Динамика других показателей протеинограммы, как и показателей минерального обмена, во всех группах больных изменялась несущественно (p>0,05).

Таким образом, в процессе курсового лечения УДХК и МВ у больных холелитиазом выявляется положительная динамика ряда лабораторных показателей: улучшение белкового и липидного обменов; снижение ряда показателей ферментативной активности печени (аминотрансферазы, щелочная фосфатаза). Данное обстоятельство может свидетельствовать об улучшении основных функций печени, в частности, и пищеварительной системы в целом.

5.4. Влияние лечения на функциональное состояние поджелудочной железы.

Известно, что билиарная патология — наиболее частая причина развития острого и обострения хронического панкреатита (Логинов А.С., Матвеев Н.К., 1977; Аксенова Э.М., 1997; Лейшнер У., 2001; Минушкин О.Н. с соавт., 2002; Ильченко А.А., 2006; Вахрушев Я.М. с соавт., 2006; Васильев Ю.В., Живаева Н.С., 2008; Назаров В.Е. с соавт., 2009; Трухан Д.И., Тарасова Л.В., 2013). Считается, что постоянный пассаж билиарного «сладжа» по желчным путям приводит к повреждению их слизистой оболочки, главным образом в области сфинктера Одди. Травматизация слизистой оболочки происходит микролитами, составляющими основную часть БС. В результате этого вначале развивается вторичная дисфункция сфинктера Одди, а в последующем – стенозирующий папиллит. Функциональные и органические изменения в области большого дуоденального сосочка нарушают желчеотток, что вызывает развитие билиопанкреатического рефлюкса. Именно желчный рефлюктант является основным патогенетическим фактором возникновения острого и рецидива хронического панкреатита (Симаненков В.И., Кнорринг Г.Ю., 2001; Ильченко А.А., 2005; 2006; Трухан Д.И., Тарасова Л.В., 2013).

Одной из причин развития холелитиаза и вторичных панкреатитов ряд авторов считают наличие дивертикулов в двенадцатиперстной кишке. Так, Ю.Г. Старков с соавторами (1996, 2000) в 11% наблюдений обнаруживали дивертикулы двенадцатиперстной кишки у больных с калькулезным холециститом. Авторы считают, что пара-и перипапиллярные дивертикулы нарушают функцию желчных и панкреатических протоков вследствие изменения терминальных отделов холедоха и панкреатического протока с формированием стриктур, тем самым вызывая нарушение пассажа желчи и панкреатического сока. Застой желчи и нарушение пассажа панкреатического сока создают благоприятные условия для литогенеза и приводят к развитию механической желтухи, холангитов, а также хронических панкреатитов. По данным В.Е. Назарова с соавторами (2009), сохранение билиарного «сладжа» и микролитов в желчевыделительной системе после холецистэктомии по поводу холецистолитиаза приводило к развитию выраженного фиброза в структуре паренхимы поджелудочной железы и прогрессированию билиарнозависимого панкреатита. О.Н. Минушкиным с соавторами (2002) установлено, что у 58% пациентов хроническим панкреатитом имеется патология желчевыводящей системы, а в дальнейшем у 32% больных данной группы выявляется желчнокаменная болезнь.

Как нами отмечалось ранее, у 72 (23,0%) обследованных с холелитиазом течение основного заболевания в анамнезе было отягощено сопутствующей патологией со стороны поджелудочной железы. Из них у 45 больных для уточнения формы и тяжести хронического панкреатита, наряду с тщательным сбором анамнеза и общеклиническим обследованием проводилось дополнительное ультразвуковое исследование, а в крови определялся уровень глюкозы, амилазы, α1-антитрипсина, инсулина и С-пептида.

Курсовое лечение у большинства больных приводило к исчезновению или ослаблению болевого синдрома. При этом у пациентов улучшался аппетит, устранялись тошнота и абдоминальный дискомфорт, что приводило к улучшению общего самочувствия и уменьшению неврастенических проявлений заболевания. При объективном исследовании органов брюшной полости отмечалось уменьшение болей в области зоны Шоффара.

Более выраженные положительные изменения наблюдались у больных, получивших лечебный комплекс УДХК + МВ «Увинская».

Столь благоприятные изменения общего состояния и объективного статуса больных сопровождались положительной динамикой лабораторных показателей функционального состояния поджелудочной железы (табл. 5.4.1.).

Таблица 5.4.1.

Динамика показателей внешне- и внутрисекреторной функции поджелудочной железы в процессе лечения (M±m)

Группы обследуемых	1 группа (n = 30)	3 группа (n = 15)	Контрольная группа (n = 15)
Исследуемые показатели	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Амилаза (ед/л)	65,2 ± 0,6*	52,0 ± 0,4**	66,4 ± 0,8*	60,1 ± 0,7	45,4 ± 0,6
α1-АТ (мг/дл)	189,1 ± 8,9*	96,3 ± 7,03 **	188,5 ± 8,9*	161,8 ± 14,1	96,7 ± 6,4
Глюкоза (ммоль/л)	4,5 ± 0,4	4,9 ± 0,14	4,4 ± 0,4	4,6 ± 0,4	4,9 ± 0,2
Инсулин (мкед/мл)	11,3 ± 2,9	15,7 ± 3,6	10,5 ± 2,8	13,3 ± 1,3	11,9 ± 1,3
С-пептид (нг/мл)	4,4 ± 1,3	4,5 ± 1,4	4,3 ± 1,4	5,4 ± 0,2	5,2 ± 1,6

Примечание: n – число наблюдений; * - достоверность различий по сравнению с контрольной группой; ** - достоверность различий в группах до и после лечения.

В процессе лечения выявлено достоверное снижение исходно повышенного уровня амилазы у больных 1 группы (p<0,05), а у пациентов 3 группы имелась тенденция к ее понижению (p>0,05). Содержание α1-антитрипсина в крови обследуемых до лечения значительно превышало показатели контрольной группы (p<0,001). В процессе проводимой курсовой терапии комплексом УДХК + МВ наблюдалось достоверное (p<0,001) снижение α1-антитрипсина, уровень которого достигал цифр контрольной группы. В 3 группе динамика уровня α1-антитрипсина была менее выражена.

В связи с полученной положительной динамикой изменения уровня α1-антитрипсина у обследуемых, считаем необходимым пояснить следующее обстоятельство: у здоровых лиц дигестивно-резорбционная функция тонкой кишки находится в прямой зависимости от гепатобилиарной системы и поджелудочной железы, так как желчь участвует в процессах растворения продуктов гидролиза жиров, транспорта их из кишечной эмульсии до мембран энтероцитов и активирует панкреатическую липазу (Лейшнер У., 2001; Циммерман Я.С., 1992, 2001; Вахрушев Я.М. с соавт., 2006). Ферментативная же теория патогенеза хронического панкреатита предполагает, что при данной нозологии возрастает содержание и активность протеиназ, которые приобретают «агрессивные» свойства. При этом наиболее информативным лабораторным показателем, отражающим состояние экзокринной функции поджелудочной железы, является определение в сыворотке трипсина и его ингибиторов, поскольку трипсин – это органоспецифичный фермент, вырабатывающийся только в pancreas (Циммерман Я.С., 2001). Вместе с тем активность процессов протеолиза в значительной степени зависит и от содержания в сыворотке крови ингибиторов протеиназ, связывающих протеолитические ферменты и ограничивающих тем самым их действие, тормозящих интенсивность процессов протеолиза. К настоящему времени в сыворотке крови обнаружено 8 ингибиторов протеиназ. Из этой группы ингибиторов протеиназ наиболее важное значение принадлежит альфа-1-антитрипсину (α-1-АТ) и альфа-2-макроглобулину (α-2-МГ), действующих на трипсин, химотрипсин, эластазу, калликреин, плазмин, тромбин и т.д. Столь широкий спектр действия α1-АТ и α-2-МГ обеспечивает им доминирующее положение среди других ингибиторов протеиназ (Циммерман Я.С., 2001). При этом трипсин ингибируется α1-АТ на 90 %. Помимо ингибирования протеолитических ферментов поджелудочной железы, α1-АТ оказывает тормозящее действие на процесс дегрануляции тучных клеток, развивающийся под влиянием лизосомальных протеаз и образующихся продуктов протеолиза. Вступая в комплекс с иммуноглобулинами, связываясь с лимфоцитами, α1-АТ выполняет важную функцию по защите сывороточных антител и иммунокомпетентных клеток от их разрушения микробными протеазами.

В островках Лангерганса, где также обнаружен α1-АТ, он обеспечивает защиту гормональных клеток эндокринной ткани поджелудочной железы и синтезируемых здесь пептидов (соматостатина, гастрина) от действия протеолитических ферментов (Вахрушев Я.М. с соавт., 2006). Следовательно, по уровню в крови α1-АТ мы можем косвенно судить и об активности протеиназ. При этом у больных холелитиазом повышение уровня α1-антитрипсина наблюдали Кононова Н.Ю. (2006) и Трусов В.В. с соавторами (2008).

Уровень инсулина у больных холелитиазом до лечения имел тенденцию к понижению по сравнению с контрольной группой (p>0,05). При этом, в процессе курсового лечения комплексом УДХК + МВ отмечалась тенденция к его повышению с 11,3 ± 2,9 до 15,7 ± 3,6 мкед/мл (p>0,05). В 3 группе уровень инсулина также повышался недостоверно (p>0,05). Исходный уровень С-пептида в обеих группах больных был ниже показателей контрольной группы (p>0,05). После лечения уровень его у больных в 1 группе повышался с 4,4 ± 1,3 до 4,5 ± 1,4 нг/мл (p>0,05), а в 3 группе – с 4,3 ± 1,4 до 5,4 ± 0,21 нг/мл (p>0,05). При этом содержание глюкозы у обследуемых обеих групп существенно не изменялось (p>0,05). По мнению сотрудников нашей кафедры Э.М. Аксеновой (1997) и Н.А. Хохлачевой (1998), снижение уровня инсулина и С-пептида у большинства больных ЖКБ связано с поражением поджелудочной железы.

Ю.М. Степановым и Н.Г. Заиченко (2012) было изучено влияние слабощелочной хлоридно-натриевой минеральной воды «Новомосковская» на течение хронического панкреатита билиарного генеза. Авторы считают, что наличие в МВ ионов кальция, магния, натрия, калия, брома, йода и метакремниевой кислоты благоприятно влияет на функцию поджелудочной железы и билиарной системы. Г.И. Абдуллиной (2002), наблюдавшей пациентов холецистолитиазом после холецистэктомии, отмечалось достоверное повышение уровня инсулина и С-пептида в крови обследуемых в процессе лечения МВ «Увинская». Данное обстоятельство автор объясняет активизирующим влиянием минеральной воды на энтероинсулярную ось и нормализующим ее действием на функциональное состояние печени и поджелудочной железы. Считаем необходимым отметить, что инсулин, оказывая влияние на все виды обмена веществ и функциональное состояние многих органов, обладает еще и холеретическим действием (Вахрушев Я.М., Иванов Л.А., 1998; Иванов Л.А., 2000; Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., 2003; Вахрушев Я.М., Хохлачева Н.А., 2011). По мнению Н.Д. Полушиной и В.К. Фролкова (1996), Б.П. Хинчагова с соавторами (1998) и В.А. Зориной (2000), увеличение секреции инсулина при внутреннем приеме минеральных вод принципиально важно, так как это предопределяет адаптацию и состояние повышенной резистентности организма.

Таким образом, у больных холелитиазом на предкаменной стадии его развития выявляется нарушение функционального состояния поджелудочной железы. В процессе курсового лечения комплексом УДХК + МВ наблюдается отчетливая положительная динамика как внешне- так и внутрисекреторной функции поджелудочной железы в виде достоверного снижения исходно повышенного уровня амилазы, α1-антитрипсина и тенденции к повышению уровня инсулина и С-пептида в сыворотке крови. Проведенное исследование показало, что лечебный комплекс УДХК + МВ «Увинская» способствует восстановлению функционального состояния поджелудочной железы.

5.5. Влияние консервативных методов лечения холелитиаза на функционально-морфологические состояние слизистой оболочки гастродуоденальной системы.

Если рассматривать ЖКБ как «системное заболевание» со сложным патогенезом, то возникает необходимость в объективной оценке состояния пищеварительной системы у больных холелитиазом как до, так и после проводимой консервативной терапии.

На сегодняшний день целым рядом исследований установлено, что заболевания верхних отделов пищеварительной системы обнаруживаются у каждого второго больного холелитиазом (Юпатов С.И. с соавт., 1990; Волкова С.В. с соавт., 1991; Абдуллина Г.И., 2002; Ильченко А.А., 2004; Селезнева Э.Я., 2006).

Так, Р.А. Иванченковой (2006) выделяется несколько факторов в патогенезе функциональных изменений желудка при ЖКБ. Во-первых, это существование нервно-рефлекторных связей между органами ЖКТ, по которым возможно вовлечение в патологический процесс смежных органов. Во-вторых, наличие сопутствующего гастрита с морфологической перестройкой слизистой оболочки желудка (СОЖ), о возможности первоначального развития которого свидетельствуют общие этиологические факторы этих заболеваний. Исследованиями автора установлено, что ЖКБ сопровождается снижением кислотообразующей функции желудка в 81% случаев. При этом, снижение кислотообразования сочетается с морфологическими изменениями СОЖ преимущественно атрофического характера и нарушениями нейрогуморальной регуляции кислотообразующей функции желудка. Т.Д. Большаковой с соавторами (1987) у 75% больных желчнокаменной болезнью также было выявлено снижение кислотообразующей функции желудка.

По данным ряда авторов, курсовое применение различных минеральных вод у больных ЖКБ не только приводит к активизации процессов желчеобразования и желчевыделения, препятствуя тем самым образованию камней, но и обеспечивает улучшение исходного патологического состояния разных функций (в том числе секреторной) слизистой оболочки верхних отделов пищеварительной трубки (Выгоднер Е.Б., 1987; Барановский А.Ю., 2001). Есть работы о положительном влиянии на слизистую оболочку желудка и УДХК (Ильченко А.А., 2006). Так, назначение УДХК является патогенетически обоснованным при лечении билиарного гастрита, поскольку УДХК является гидрофильной, не имеет токсических свойств, не оказывает негативного влияния на эпителий СОЖ, а при систематическом приеме вытесняет токсичные желчные кислоты (Лапина Т.Л., Картавенко И.М., 2007).

Исходя из вышеизложенного, у 43 больных холелитиазом в процессе лечения проводилось изучение кислотообразовательной, а у 55 – пепсинообразовательной функции желудка.

Исследованиями установлено увеличение исходного базального уровня рН тела желудка до лечения по сравнению с контролем, который составил 3,7 ± 0,1 (группа контроля – 1,7 ± 0,1, p<0,05). В процессе курсовой терапии лечебным комплексом УДХК + МВ уровень его достоверно понижался до 2,5 ± 0,1 (p<0,05). При этом в 3 группе, получавшей медикаментозную монотерапию, достоверного снижения рН не отмечалось (с 3,6 ± 0,1 до 2,9 ± 0,1, p>0,05).

Интересными оказались результаты исследования уровня пепсиногена (ПГ-1 и ПГ-2) в сыворотке крови больных холелитиазом при курсовой терапии УДХК + МВ «Увинская» в сравнении с группой, получившей монотерапию препаратом УДХК (табл. 5.5.1.). До лечения у обследуемых 1 группы по сравнению с контролем, выявлялось достоверное повышение уровня ПГ-1 до 92,3 ± 12,4 мкг/л (p<0,001) и тенденция к увеличению ПГ-2 до 21,2 ± 5,4 мкг/л (p>0,05). Исходное соотношение ПГ-1/ПГ-2 составило 4,3 : 1. У пациентов 3 группы, по сравнению с контрольной группой также отмечалось существенное повышение уровня ПГ-1 (соответственно 93,6 ± 12,5 мкг/л и 32,9 ± 6,4 мкг/л, p<0,001) и тенденция к увеличению ПГ-2 (соответственно 23,2 ± 5,4 мкг/л и 16,9 ± 2,7 мкг/л, p>0,05). Исходное соотношение ПГ-1/ПГ-2 также составило 4,3 : 1.

После курсовой терапии УДХК +МВ наблюдалось снижение уровня ПГ-1 с 92,3 ± 12,4 мкг/л до 64,7 ± 5,3 мкг/л (p<0,05) и ПГ-2 с 21,2 ± 5,4 до 17,1 ± 3,9 (p>0,05), которое свидетельствует, на наш взгляд, об уменьшении «напряженности» исходно повышенной пепсинообразовательной функции слизистой оболочки желудка. При этом в группе больных, получавших медикаментозную монотерапию, наблюдалось незначительное (p>0,05) увеличение уровней ПГ-1 и ПГ-2. Соотношение ПГ-1/ПГ-2 в 1 группе понижалось с 4,3 : 1 до 3,8 : 1, а в 3 группе соотношение ПГ-1/ПГ-2 после терапии оставалось неизмененным.

Таблица 5.5.1.

Уровень пепсиногена 1 и пепсиногена 2

в крови обследуемых в процессе терапии

Показатели	1 группа (n = 33)	3 группа (n = 22)	Контрольная группа (n = 14)
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
ПГ-1 (мкг/л)	92,3 ± 12,4*	64,7 ± 5,3**	93,6 ± 12,5*	104,8 ± 10,2	32,9 ± 6,4
ПГ-2 (мкг/л)	21,2 ± 5,4	17,1 ± 3,9	23,2 ± 5,4	24,4 ± 6,3	16,9 ± 2,7
ПГ-1/ПГ-2	4,3 : 1	3,8 : 1	4,3 : 1	4,3 : 1	2 : 1

Таким образом, течение холелитиаза на ранних стадиях его формирования сопровождается значительными нарушениями секреторной функции желудка у пациентов. При этом курсовая терапия лечебным комплексом УДХК + МВ «Увинская» оказывает более благоприятное влияние на кислотообразовательную и пепсинообразовательную функции желудка больных, чем монотерапия УДХК.

Данное обстоятельство послужило основанием для проведения углубленного морфологического исследования слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у обследуемых с целью выяснения механизмов реализации лечебного эффекта от проводимой терапии. Так, до лечения у 23 больных в биоптатах тела желудка регистрировались морфологические признаки хронического поверхностного (неатрофического) гастрита со слабой (14 пациентов), умеренной и выраженной инфильтрацией собственной пластинки слизистой мононуклеарами (9 больных). Воспалительная активность оценивалась в 14 случаях как слабая (рис. 5.5.1.), умеренная и выраженная отмечалась у 6 больных, а в 3 наблюдениях признаки активности в СОЖ отсутствовали. Клетки поверхностного и ямочного эпителия при хроническом поверхностном гастрите характеризовались дистрофическими, некробиотическими процессами с нарушением межклеточных коммуникаций. Деструктивных изменений в главных и обкладочных клетках не наблюдалось.

У 2 пациентов выявлялся хронический атрофический гастрит со слабой и умеренной очаговой толстокишечной метаплазией эпителия (стадии I-II), фиброзом собственной пластинки, пилоризацией фундальных желез с умеренным и выраженным клеточным инфильтратом (степень II-III; рис. 5.5.2.). Helicobacter pylori в биоптатах не выявлялась.

После проведенного лечения комплексом УДХК + МВ «Увинская» в основных структурных компонентах СОЖ наблюдалась положительная динамика. При этом не выявлялись нейтрофильные лейкоциты, а маркеры воспалительной активности в собственной пластинке слизистой отсутствовали. Клеточный инфильтрат, в основном, был представлен лимфоцитами и плазмоцитами (Рис. 5.5.3.). Сосуды были умеренно расширены, содержали эритроциты, без отека цитоплазмы эндотелиоцитов и базальной мембраны. У больных с хроническим поверхностным гастритом главные клетки, синтезирующие пепсиноген, имели довольно крупные ядра с хорошо выраженным гетерохроматином, который располагался вдоль нуклеолеммы. В базальной части клеток были видны цистерны и канальцы шероховатой эндоплазматической сети с большим количеством рибосом. Между канальцами контурировались вытянутые митохондрии с матриксом средней электронной плотности и длинными, перпендикулярно ориентированными кристами. Секреторные гранулы различной величины располагались как вокруг пластинчатого комплекса, так и в апикальных отделах клеток (рис. 5.5.4.).

Обкладочных клеток много. Они характеризовались типичной ультрастуктурной организацией и находились либо в состоянии нормо- или гиперсекреции. Об этом свидетельствовало наличие умеренно расширенных внутриклеточных канальцев с микроворсинками, вокруг которых локализовались овальные митохондрии с длинными кристами, а также тубулы и везикулы (рис. 5.5.5.). Такое состояние обкладочных клеток, как правило, обеспечивает более активную секрецию соляной кислоты в просвет желудка.

После лечения в поверхностных эпителиоцитах исчезал отек цитоплазмы, мукоидные гранулы располагались в надъядерной зоне плазмолеммы. Повреждений межклеточных контактов не выявлено.

В СОЖ больных с выявленным атрофическим гастритом положительная динамика была менее выражена. Распространенность соединительной ткани в собственной пластинке оставалась на прежнем уровне. Малочисленные бокаловидные клетки, как и до лечения, локализовались среди поверхностных и ямочных эпителиоцитов. Однако нейтрофилы в клеточном мононуклеарном инфильтрате не обнаруживались.

Специализированные гландулоциты определялись в небольшом количестве. Электронномикроскопически отчетливо дифференцировались главные и обкладочные клетки. Секреторных гранул в первых из них было очень мало. Отмечалось наличие незрелых гранул, которые по своей организации напоминали мукоидные (рис. 5.5.6.). Имела место редукция канальцев шероховатой эндоплазматической сети и разрушение цистерн пластинчатого комплекса.

В обкладочных клетках выявлялось атоническое расширение внутриклеточных канальцев и разрушение микроворсинок (рис. 5.5.7.). Тубулярно-вакуолярный аппарат был представлен, в основном, крупными овальными или округлыми вакуолями. Между вакуолями располагались митохондрии, а также аутфаголизосомы и образующиеся миелиноподобные структуры.

У больных хроническим поверхностным гастритом до лечения количество клеток в СОЖ с выраженной экспрессией маркеров р53 достигало 7,9 ± 1,1%, после лечения – 5,8 ± 1,2% (р>0,05; рис.5.5.8.; 5.5.9.). При хроническом атрофическом гастрите отмечалось увеличение экспрессии белка: количество меченых клеток р53 достигало 12,3 ± 3,3%, а после лечения выявлялось тенденция к их снижению до 10,4 ± 2,1% (р>0,05).

Число клеток в железистых структурах тела желудка, находящихся в S-фазе митотического цикла у больных с хроническим поверхностным гастритом составило до лечения – 28,2 ± 2,8%, а после – 27,7 ± 2,6% (р>0,05), а у пациентов с хроническим атрофическим гастритом – 30,5 ± 3,8% и 29,8 ± 3,3% соответственно (р>0,05; рис. 5.5.10.; 5.5.11.).

До лечения в биоптатах слизистой оболочки антрального отдела желудка регистрировались признаки хронического поверхностного гастрита со слабой (у 1 больного) и умеренной (у 2 больных) и выраженной (у 2 больных) инфильтрацией собственной пластинки СОЖ. Воспалительная активность при этом была слабой. После лечения морфологическая картина слизистой оболочки данного отдела желудка соответствовала тем же изменениям, которые наблюдались в слизистой оболочке тела желудка.

В слизистой двенадцатиперстной кишки преобладали явления умеренного диффузного дуоденита с выраженной (у 1 больного; рис. 5.5.12.), умеренной (у 2 пациентов) и слабой (у 2 больных) инфильтрацией собственной пластинки мононуклеарами. У 4 пациентов определялась слабая воспалительная активность, а у одного больного – она отсутствовала.

После проведенного лечения признаки воспалительной активности у данной группы больных во всех наблюдениях отсутствовали. В сосудах микроциркуляторного русла не наблюдалось реологических нарушений. Следует отметить уменьшение отека собственной пластинки слизистой и плотности в ней мононуклеарного инфильтрата. Последнее обусловливало изменение конфигурации ворсин ДПК. Они становились менее широкими (рис. 5.5.13.)

В биоптатах тела и антрального отдела желудка до лечения у 3 больных в 3 группе выявлялась морфологическая картина, характерная для хронического поверхностного гастрита со слабой воспалительной активностью, а также слабой и выраженной инфильтрацией собственной пластинки мононуклеарами (рис. 5.5.14.) В ДПК имел место слабо и умеренно выраженный диффузный дуоденит. Активность отсутствовала.

После лечения монотерапией УДХК нейтрофильные лейкоциты в строме слизистой тела и антрального отдела желудка не выявлялись. Мононуклеарный клеточный инфильтрат был менее плотным (рис. 5.5.15.; 5.5.16.). Также наблюдалось уменьшение количества лимфоцитов и плазмоцитов в собственной пластинке слизистой ДПК.

Таким образом, у пациентов с предкаменной стадией холелитиаза отмечаются воспалительные изменения в слизистой оболочке тела и антрального отдела желудка с развитием хронического поверхностного и атрофического гастрита. Следует отметить, что значительно чаще при этом встречается хронический поверхностный гастрит. Отсутствие в слизистой оболочке Helicobacter pylori свидетельствует, на наш взгляд, об отсутствии бактериального фактора в развитии гастрита. В слизистой двенадцатиперстной кишки преобладали явления умеренного диффузного дуоденита.

Комплексное лечение УДХК + МВ «Увинская» оказывает более благоприятное влияние (по сравнению с монотерапией УДХК) на структурные компоненты СОЖ и тонкой кишки, выражающееся в уменьшении воспалительной активности у всех больных, а у части – изменении пролиферативной активности клеток СОЖ и вероятном уменьшении явлений апоптоза. Кроме этого, в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки после проведенного лечения комплексом УДХК + МВ снижение воспалительной активности обусловило улучшение ее структурной организации.

Рисунок 5.5.1. Больная Ш., (№ истории болезни 4932/09) до лечения. Хронический поверхностный гастрит тела желудка с выраженной инфильтрацией собственной пластинки мононуклеарами и слабой воспалительной активностью. Окраска гематоксилином и эозином, х 560.

Рисунок 5.5.2. Больная М., (№ амб. карты 919) до лечения. Хронический атрофический гастрит тела желудка с умеренной толстокишечной метаплазией эпителия (II стадия) и III степенью. Окраска гематоксилином и эозином, х 150.

Рисунок 5.5.3. Больная Ш., после лечения. Хронический поверхностный гастрит без признаков воспалительной активности. Окраска гематоксилином и эозином, х560.

Рисунок 5.5.4. Больная Н., после лечения. Фрагмент главной клетки с хорошо выраженными канальцами эндоплазматической сети и типичными секреторными гранулами. Электроннограмма, х 12000.

Рисунок 5.5.5. Та же больная, после лечения. Обкладочная клетка в состоянии гиперсекреции. Электроннограмма, х 10000.

Рисунок 5.5.6. Больная В. (№ истории болезни 5443/06), после лечения. Незрелые гранулы в главной клетке. Электроннограмма, х 25000.

Рисунок 5.5.7. Та же больная, после лечения. Атоническое расширение внутриклеточного канальца в обкладочной клетке. Электроннограмма, х 12000.

Рис. 5.5.8. Больной Ш., (№ амб. карты 1039), до лечения. Иммуногистохимический анализ на маркеры р53: р53 в клетках фундальных желез, х 560.

Рис. 5.5.9. Тот же больной, после лечения. Иммуногистохимический анализ на маркеры р53. р53 в клетках желез тела желудка, х 560.

Рис. 5.5.10. Больная Т., (№ амб. карты 659) до лечения. Иммуногистохимический анализ на маркеры Ki-67. Экспрессия маркера Ki-67 в ядрах перешейка желез. Ув.560

Рис. 5.6.2.11. Та же больная. После лечения. Иммуногистохимический анализ на маркеры Ki-67. Ki-67 в клетках перешейка фундальных желез. Ув.560.

Рисунок 5.5.12. Больная Г., (№ истории болезни 2749/12). До лечения. Диффузный умеренный дуоденит со слабой воспалительной активностью. Окраска гематоксилином и эозином, х 150.

Рисунок 5.5.13. Та же больная (после лечения). Уменьшение плотности клеточного инфильтрата в собственной пластинке и изменение конфигурации ворсин. Окраска гематоксилином и эозином, х 150.

Рисунок 5.5.14. Больная Б., (№ истории болезни 302/11). До лечения. Хронический поверхностный гастрит антрального отдела желудка с выраженной инфильтрацией собственной пластинки слизистой мононуклеарами и слабой воспалительной активностью. Окраска гематоксилином и эозином, х 560.

Рисунок 5.5.15. Та же больная. После лечения. Умеренно выраженный мононуклеарный клеточный инфильтрат собственной пластинки антрального отдела без воспалительной активности. Окраска гематоксилином и эозином, х 150.

Рисунок 5.5.16. Та же больная. После лечения. Умеренно выраженный мононуклеарный клеточный инфильтрат собственной пластинки тела желудка без воспалительной активности. Окраска гематоксилином и эозином, х 150.

5.6. Клинико-функциональное состояние кишечника у обследуемых в процессе проводимого лечения.

Тонкая кишка является ключевым органом, участвующим в заключительных стадиях усвоения пищевых веществ организмом (Уголев А.М., 1986; Вахрушев Я.М., 1996; Шептулин А.А., 2001; Парфенов А.И., 2002), а одними из наиболее точных методов определения всасывающей (резорбтивной) и переваривающей функций являются пробы с различными видами сахаров (Фролькис А.В., 1989). Их последовательное применение позволяет оценить процессы гидролиза и абсорбцию (Виноградова Т.В., 2002; Марданов Д.Н., 2004; Загребина Е.А., 2010). При этом нужно учитывать, что уровень глюкозы в крови натощак и характер гликемических «кривых» зависит не только от состояния слизистой оболочки тонкой кишки, но и от скорости усвоения углеводов печенью, мышцами, центральной нервной системой. Непосредственное влияние на уровень глюкозы в крови оказывают ряд гастроинтестинальных гормонов (Уголев А.М., 1986; Вахрушев Я.М., 1996; Парфенов А.И., 2002; Марданов Д.Н., 2004; Загребина Е.А., 2010), а также состояние моторно-эвакуаторной функции желудка и кишечника (Кольцов П.А., Шатихин А.И., 1994).

По результатам нагрузочных проб, проведенных нами соответственно с водорастворимым крахмалом, сахарозой и глюкозой у 18 больных с предкаменной стадией ЖКБ, нарушение различных этапов пищеварения отмечалось у 12 обследуемых.

По данным А.В. Фролькиса (1989), нарушение процессов гидролиза в пищеварительной трубке может происходить вследствие снижения секреторной функции желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы и нарушений процессов желчеотделения. В связи с данными обстоятельствами мы решили провести пробу с нагрузкой с растворимым крахмалом, что позволило оценить состояние полостного пищеварения у больных холелитиазом. После приема водорастворимого крахмала прирост концентрации глюкозы в крови в 1 группе был достоверно ниже уровня контрольной группы (p<0,05). После лечения прирост уровня гликемии достоверно увеличивался с 0,4 ± 0,1 ммоль/л до 1,1 ± 0,1 ммоль/л (p<0,001).

Известно, что кишечные дисахаридазы синтезируются внутри энтероцита, располагаются на микроворсинках мембраны и участвуют в конечном гидролизе углеводов. Они являются структурным компонентом мембраны энтероцита, следовательно, заключительные этапы гидролиза пищевых веществ тесно связаны с морфологическими изменениями тонкой кишки. Уменьшение гидролиза дисахаридов на уровне щеточной каймы энтероцитов проявляется снижением в крови моносахаридов (Кольцов П.А., Шатихин А.И., 1994). Кроме этого, изменение усвоения сахарозы может быть связано не только с подавлением собственно кишечного пищеварения, но и с нарушением адсорбции панкреатических ферментов, принимающих участие в мембранном пищеварении (Вахрушев Я.М., 1996; Загребина Е.А., 2010).

Для определения состояния пристеночного (мембранного) пищеварения была использована сахароза. Прирост гликемии в крови после нагрузки сахарозой у 10 больных 1 группы до лечения составил 0,9 ± 0,2 ммоль/л и достоверно не отличался от значений контрольной группы (p>0,05). После лечения отмечалась тенденция к его увеличению (до 1,2 ± 0,3 ммоль/л; p>0,05; табл. 5.6.1.). В 3 группе достоверной динамики прироста гликемии мы не отметили.

Прирост гликемии в крови после нагрузки глюкозой у 10 больных 1 группы до лечения составил 1,8 ± 0,2 ммоль/л и был достоверно ниже, чем в контрольной группе (p<0,05). После лечения отмечалось его увеличение до 1,9 ± 0,2 ммоль/л (p>0,05), но уровень глюкозы не достигал значений группы контроля (p<0,05; табл. 5.6.1.). В 3 группе до лечения прирост уровня гликемии после нагрузки глюкозой также был достоверно ниже по сравнению с контрольной группой (p<0,05). После лечения уровень его увеличивался до 2,2 ± 0,3 ммоль/л (p>0,05), но не достигал значений группы контроля (табл. 5.6.1.).

Таблица 5.6.1.

Показатели прироста гликемии после нагрузки углеводами (M±m)

Период обследования	Прирост гликемии на нагрузку
	Крахмал, ммоль/л	Сахароза, ммоль/л	Глюкоза, ммоль/л
	1 группа (n = 10)	3 группа (n = 8)	1 группа (n = 10)	3 группа (n = 8)	1 группа (n = 10)	3 группа (n = 8)
До лечения	*0,4 ± 0,1	0,7 ± 0,2	0,9 ± 0,2	0,9 ± 0,3	*1,8 ± 0,2	*1,9 ± 0,23
После лечения	1,1 ± 0,1**	1,02 ± 0,7	1,2 ± 0,3	1,1 ± 0,3	1,9 ± 0, 2*	2,2 ± 0,3
Контрольная группа (n=5)	1,2 ± 0,2	1,1 ± 0,2	2,7 ± 0,2

Примечание: * слева - достоверность различий с контролем до лечения; * справа – достоверность различий с контролем после лечения; ** - достоверность различий в динамике.

Таким образом, проведенные исследования основных функций тонкой кишки у пациентов с предкаменной стадией холелитиаза показали наличие интолераности к углеводам, что указывает на снижение как всасывательной функции, так и на нарушение мембранного и полостного пищеварения в тонком кишечнике: полученные данные свидетельствуют об уплощенности гликемических «кривых» после проведения нагрузки. Проведенное курсовое лечение комплексом УДХК + МВ «Увинская» приводит к улучшению процессов мембранного и полостного пищеварения в тонкой кишке, по сравнению с медикаментозным лечением.

Как нами отмечено ранее, в последнее время важное значение в формировании холестеринового литогенеза придается нарушению энтерогепатической циркуляции желчных кислот, что наблюдается при различных функциональных или органических заболеваниях кишечника (Ильченко А.А., 2006; Иванченкова Р.А., 2006; Симаненков В.И. с соавт., 2012). При этом среди факторов риска холелитиаза особая роль отводится состоянию кишечной микрофлоры, способной существенно нарушить энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот. Это связано с изменением состава микрофлоры кишечника, заключающегося в увеличении активности анаэробных популяций микроорганизмов, которые принимают активное участие в гидроксилировании желчных кислот (Симаненков В.И. с соавт., 2012).

Нами было проведено изучение функционального состояния толстого кишечника у пациентов холелитиазом до и после консервативного лечения. Выявлено, что у 214 (67,5%) пациентов холелитиазом течение основного заболевания было отягощено сопутствующей патологией со стороны кишечника. У данной категории больных для уточнения и формы патологического процесса, наряду с тщательным сбором анамнеза и объективным исследованием, проводилось копрологическое исследование, которое позволило выяснить физиологическое состояние переваривающей функции тонкой и толстой кишок. По показаниям больным выполнялись ректороманоскопия или фиброколоноскопия.

При расспросе пациентов по поводу жалоб со стороны кишечника большинство из них 198 (92,5%) отмечали периодически возникающий болевой синдром в правой или левой подвздошной области умеренной интенсивности (62,3%), у 37,7% - слабой, возникающей, как правило, перед актом дефекации. Часть обследуемых (42,2%) определяли характер боли как ноющий, 27,6% - как тянущий, а в 30,2% случаев боль носила коликообразный характер. Уменьшение интенсивности боли все пациенты связывали с актом дефекации, а также (в 2,2%) с уменьшением тревожности и стрессовых воздействий. Среди диспепсических расстройств доминировали метеоризм и нарушение стула.

В объективном статусе у 214 обследованных пациентов выявлена та или иная степень болезненности при пальпации отделов толстой кишки:

болезненность при пальпации нисходящей и сигмовидной кишок - в 83,6% (у 179 больных);
болезненность при пальпации поперечно-ободочной кишки - в 48,6% случаев (у 104 пациентов);
болезненность при пальпации восходящей и слепой кишок - в 36,9% случаев (79 больных).

Урчание при пальпации отделов толстой кишки выявлено у 89,7% (192) обследованных, спазмированность — у 53,7% (115 больных).

Одним из методов диагностики нарушений функций пищеварения является копрологическое исследование. При исследовании кала пациентов отмечено, что у 94,0% больных выявлялось значительное увеличение жирных кислот, а у 70,0% пациентов обнаруживались мыла и нейтральный жир. При этом мышечные волокна, крахмал, остатки непереваренной пищи, непереваримая и переваримая клетчатка определялись в меньшей степени.

При проведении 17 пациентам как предкаменной, так и каменной стадией ЖКБ фиброколоноскопии было выявлено, что у 14 из них (82,3%) сосудистый рисунок слизистой оболочки толстой кишки был смазанный. При этом у 4 (24,0%) пациентов наблюдалась гиперемия слизистой оболочки толстой кишки, у 7 (41,0%) - бледно-розовая окраска слизистой оболочки толстой кишки, а у 3 (18,0%) - розовая окраска. У 6 (35,3%) пациентов был диагностирован дискинетический колит. При ректороманоскопии, проведенной у двух пациентов (11,7%), был выявлен гипотонус кишечника. При этом слизистая оболочка кишечника была гиперемирована и отечна, а сосудистый рисунок смазанным.

Применение МВ «Увинская» в комплексном патогенетическом лечении холелитиаза приводило у большинства больных к исчезновению или ослаблению болевого синдрома. Так, к 7-му дню лечения у 53,9% пациентов 1 группы болевой синдром был купирован полностью, 34,2% - значительно уменьшился.

К 24-му дню курсовой терапии полное исчезновение боли отмечали 89,4% обследованных, значительное уменьшение – 10,6% больных. В 3 группе изменение степени выраженности боли наступало достоверно позднее (таблица 5.6.2.).

Таблица 5.6.2.

Сроки купирования боли в кишечнике

у обследованных в процессе лечения (М±m)

Динамика боли

1 группа

3 группа

Уменьшение

(дни)

4,8 ± 0,2

6,2 ± 0,2*

Исчезновение

(дни)

8,9 ± 0,1

11,1 ± 0,2*

Примечание: * - достоверность различий между обследуемыми группами.

Отдельно были проанализированы сроки уменьшения и исчезновения боли у пациентов с обстипационным и диарейным синдромами (таблица 5.6.3.). Лечебный комплекс урсодезоксихолевой кислоты + МВ «Увинская» оказался достоверно более эффективным в сравнении с медикаментозной монотерапией при запорах.

При этом уменьшение и исчезновение боли у пациентов как 1 группы, так и 3 группы происходило достоверно раньше у больных с обстипационным синдромом. Очевидно, это связано с более выраженным «послабляющим» эффектом как МВ «Увинская», так и урсодезоксихолевой кислоты.

Таблица 5.6.3.

Динамика болевого синдрома у пациентов

холелитиазом с различными нарушениями стула (М±m)

Группы обследуемых	1 группа	3 группа
Динамика боли	Обстипация	Диарея	Обстипация	Диарея
Уменьшение (дни)	*3,8 ± 0,2	5,1 ± 0,2	5,9 ± 0,2*	6,8 ± 0,1*
Исчезновение (дни)	*7,7 ± 0,1	9,8 ± 0,1	9,9 ± 0,2*	10,03 ± 0,2*

Примечание: * справа – достоверность различий между обследуемыми группами; * слева – достоверность различий между пациентами с обстипацией и диареей.

С целью более объективной оценки клинической эффективности использовалась следующая градация динамики симптомов заболевания, проводимая в процессе лечения:

«отличный результат» - исчезновение клинических симптомов;

«хороший результат» - значительное снижение интенсивности симптомов;

«удовлетворительный результат» - незначительное снижение интенсивности симптомов;

«неудовлетворительный результат» - отсутствие положительной динамики клинических симптомов или их отрицательная динамика.

Оценка эффективности проводимого лечения представлена в таблице 5.6.4.

Таблица 5.6.4.

Эффективность купирования боли в кишечнике

у больных холелитиазом в процессе лечения

Группы обследуемых	Продолжительность и эффективность лечения
	7 день лечения	14 день лечения
	Неуд.	Удовл.	Хор.	Отл.	Неуд.	Удовл.	Хор.	Отл.
1 группа (n = 118)	0	22,8 %	57,6 %	20,3 %	0	0	22,6 %	77,1 %
3 группа (n = 96)	0	53,1 %	47 %	0	0	23,9 %	36,5 %	40 %

Большинство пациентов обеих групп сочли проводимую терапию эффективной в отношении выраженности боли в области кишечника. При этом на 7-й день лечения 78,0% больных 1 группы оценили эффект лечения как «хороший» и «отличный», а в 3 группе – 47,0%. На 14-й день таковых было 99,7% в первой и 77,0% в третьей.

При более углубленном анализе диспепсических проявлений со стороны кишечника можно отметить, что нормализация стула была достигнута у 84,6% пациентов 1 группы с имевшимися до лечения обстипационным или диарейным синдромами или их чередованием. В 3 группе подобный эффект был достигнут у 64,0% больных. Наиболее эффективно в обеих группах больных устранялись запоры, которые к 24-му дню лечения сохранялись лишь у 9,2% первой группы и 32,0% третьей группы. Следует отметить исчезновение чувства неполного опорожнения кишки после акта дефекации у 97,4% больных в 1 группе и у 71,4% пациентов в 3 группе. Проявления нарушений моторики отделов желудочно-кишечного тракта в обследованных группах устранялись с сопоставимой эффективностью. К окончанию курсовой терапии у всех пациентов 1 группы, имевших исходные нарушения аппетита, произошло его восстановление. Эффективность проведенного лечения в отношении устранения диспепсических проявлений заболевания показана в таблице 5.6.5.

Таблица 5.6.5.

Эффективность купирования кишечной диспепсии

у больных холелитиазом в процессе лечения

Диспепсические явления	Продолжительность и эффективность лечения
	7 день лечения	14 день лечения
Группы обследованных
	Неуд.	Удовл.	Хор.	Отл.	Неуд.	Удовл.	Хор.	Отл.
1 группа (n = 118)	Метеоризм (n = 42)	0	4,6 %	26,7 %	68,7 %	0	1,9 %	16,3 %	92,3 %
	Запоры (n = 60)	0	8,6 %	15,1 %	76,3 %	0	10 %	5,7 %	94,3 %
	Диарея (n = 16)	0,3 %	22,4 %	20,7 %	53,9 %	0	31,7 %	37,5 %	31,8 %
3 группа (n = 96)	Метеоризм (n = 39)	0	27,2 %	38,2 %	34,6 %	0	9,6 %	34,1 %	56,3 %
	Запоры (n = 49)	0	31,8 %	38,6 %	29,6 %	0	48,7 %	18,9 %	32,4 %
	Диарея (n = 8)	0,8 %	38,2 %	35 %	18,8 %	0	46,5 %	45,6 %	7,9 %

Примечание: n – число наблюдений.

Все пациенты обследованных групп сочли проводимую терапию эффективной в отношении уменьшения выраженности явлений диспепсии. На 7-й день лечения у большинства больных 1 группы значительно уменьшились явления метеоризма, в 3 группе – менее чем у половины. На 14-й день лечения «хорошая» и «отличная» эффективность терапии в 1 группе отмечалась у 90,0% пациентов с запорами и 51,3% с поносами, в 3 группе – у 51,3% и 53,5% соответственно.

Таким образом, сочетанное применение урсодезоксихолевой кислоты и МВ в лечении больных холелитиазом устраняет диспепсические явления со стороны кишечника эффективнее медикаментозной монотерапии, особенно при обстипационном синдроме. Положительная субъективная динамика со стороны кишечника у больных холелитиазом подтверждена и при объективном исследовании (табл. 5.6.6.).

Таблица 5.6.6.

Динамика пальпации «нижнего этажа»

брюшной полости в процессе лечения

Группы обследуемых	1 группа (n = 118)	3 группа (n = 96)
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
	абсолютное число	абсолютное число	%	абсолютное число	абсолютное число	%
Болезненность нисходящей и сигмовидной кишок	108	17	15,7	71	28	39,4
Болезненность поперечно-ободочной кишки	76	22	28,9	38	16	42,1
Болезненность слепой и восходящей кишок	52	2	3,8	27	6	22,2
Урчание при пальпации	106	18	16,9	86	24	27,9
Спазмированность отделов толстой кишки	72	16	22,2	43	17	39,5

Примечание: n – число наблюдений.

Болезненность при пальпации толстой кишки к окончанию курсовой терапии полностью исчезла у 77,8% пациентов в 1 группе и у 48,3% в 3 группе. После проведенного лечения болезненность при пальпации поперечно-ободочной кишки сохранилась у 22 из 76 пациентов 1 группы и у 16 из 38 больных 3 группы. Урчание и спазмированность отделов толстой кишки при пальпации более эффективно устранялись у пациентов, получавших комплекс УДХК + МВ. Средние сроки устранения пальпаторной болезненности у пациентов 1 группы были достоверно короче, чем в 3 группе (табл. 5.6.7.).

Таблица 5.6.7.

Динамика болезненности при пальпации кишечника

у обследуемых в процессе лечения (М±m)

Группы обследуемых	1 группа	3 группа
Динамика болезненности
Уменьшение (дни)	4,9 ± 0,2	6,2 ± 0,2*
Исчезновение (дни)	9,8 ± 0,1	12,04 ± 0,1*

Примечание: * - достоверность различий между обследуемыми группами.

Отдельно проанализированные сроки уменьшения и исчезновения болезненности при пальпации у пациентов с обстипационным и диарейным синдромами показали более выраженную эффективность в 1 группе больных (табл. 5.6.8.).

Таблица 5.6.8.

Динамика болезненности при пальпации

кишечника у обследуемых с различными нарушениями стула

(М±m)

Группы обследуемых	1 группа	3 группа
Динамика болезненности	Обстипация	Диарея	Обстипация	Диарея
Уменьшение (дни)	*4,9 ± 0,2	6,9 ± 0,2	6,8 ± 0,2*	8,2 ± 0,2*
Исчезновение (дни)	*9,6 ± 0,2	10,2 ± 0,12	11,1 ± 0,2*	12,1 ± 0,1*

Примечание: * справа – достоверность различий между обследуемыми группами; *слева – достоверность различий между пациентами с обстипацией и диареей.

После лечения в полном анализе кала уменьшалось количество жирных кислот и нейтрального жира, что свидетельствует не только об улучшении функционального состояния гепатобилиарной системы, но и косвенно, на наш взгляд, о нормализации в кишечнике «микробиологического пейзажа».

Таким образом, наши наблюдения показали, что у подавляющего числа больных холелитиазом под влиянием проводимой терапии наступали благоприятные сдвиги в клинической картине заболевания со стороны кишечника. При этом наиболее эффективным является комплекс УДХК + МВ, при использовании которого у пациентов данной группы значительно быстрее ликвидируются явления кишечной диспепсии, уменьшаются и исчезают боли.

5.7. Клиническая оценка эффективности консервативного лечения холелитиаза в отдаленные сроки.

Анализ отдаленных результатов лечения проводился в сравнительном плане между группами обследуемых через 12 и 24 месяца после окончания лечения. Для этой цели использовалась специально разработанная анкета, включавшая 12 детализированных и составленных в доступной форме вопросов, позволяющих получить интересующую нас информацию. Анкеты были разосланы 193 больным, ответили 67 человек из первой группы, 52 – из второй и 58 – из третьей. Кроме того, 32 пациентам из числа анкетированных проводилось углубленное амбулаторное медицинское обследование.

Всего в качестве обратной связи, было обследовано 177 больных. Ниже представлены результаты обработанных анкетных сведений (табл. 5.7.1.).

Таблица 5.7.1.

Распределение больных по срокам после окончания лечения

(данные анкетирования)

Группы больных	1 группа	2 группа	3 группа
Сроки анкетирования после лечения	Абсолютное число	%	Абсолютное число	%	Абсолютное число	%
Через 12 месяцев	20	29,8	16	30,8	23	39,7
От 12 до 24 месяцев	43	64,2	31	59,6	30	51,7
От 24 месяцев	4	6,0	5	9,6	5	8,6
n	67	100	52	100	58	100

Примечание: n – число наблюдений.

По сведениям, приведенным в таблице 5.7.1., можно видеть, что временной отрезок наблюдения от 12 до 24 месяцев вполне достаточен, чтобы составить представление об эффективности проводимого лечения.

Так, опрошенных за период через 12 месяцев оказалось 59 человек (33,3%), от 1 года до 2 лет – 104 пациента (58,8%) и более 2 лет – 14 (7,9%). Причем наибольшее количество пациентов, откликнувшихся на вопросы анкеты, во всех группах пришлось на период от 12 до 24 месяцев.

Результаты проведенного опроса показывают, что 89,3% пациентов лечение переносили хорошо и только 10,7% удовлетворительно. Побочных эффектов в группах не наблюдалось (табл. 5.7.2.). Однако, у 2 больных второй группы и у 9 – третьей после лечения отмечались боли в правом подреберье, которые периодически появлялись и в течение года.

Синдром желудочной и кишечной диспепсии в отдаленные сроки отмечался у большинства больных, получивших монотерапию УДХК. При объективном исследовании 32 пациентов (12 – 1 группы, по 10 – второй и третьей) положительные пузырный симптомы выявлены у 7 из третьей группы, у 5 - второй, и у 2 - первой.

Таблица 5.7.2.

Распределение ответов на вопросы анкеты в группах

№ п/п

Группа обследуемых

1 группа

(n=67)

2 группа (n=52)

3 группа (n=58)

Всего

Вопросы анкеты

абс. число

Переносили лечение:

- хорошо

- удовлетворительно

- плохо

32,8

5,2

27,7

1,8

28,8

3,9

158

89,3

10,7

Были ли побочные эффекты:

- да

- нет

37,8

29,4

32,8

177

100

После лечения чувствовали себя:

- с улучшением

- без динамики

- появились боли

36,7

1,1

25,4

2,8

1,1

23,8

4,0

5,1

152

85,9

7,9

6,2

Боли:

- исчезли и не повторялись

- периодически появлялись

37,9

28,8

0,5

27,7

5,1

167

94,4

5,6

Тошнота:

- исчезла и не появлялась

- периодически беспокоила

34,4

3,4

29,4

31,1

1,7

168

95,0

5,1

Стул:

- нормализовался

- появились запоры или поносы

32,8

5,1

26,6

2,8

23,7

9,0

147

83,1

16,9

Примечание: n – число наблюдений.

Проведенная динамическая гепатобилисцинтиграфия показала наличие стойкой нормализации сократительной функции ЖП в 1 группе обследованных (табл. 5.7.3.).

Таблица 5.7.3.

Показатели динамической гепатобилисцинтиграфии

у обследуемых в отдаленные сроки

Группы обследуемых

Период исследования

Т max ld

(мин)

T max ls

(мин)

Т1/2 ld

(мин)

Т1/2 ls

(мин)

Тmax ЖП

(мин)

Т1/2ЖП

(мин)

ЛВЖЗ

(мин)

1 группа

(n=5)

До лечения

10,0 ±

2,2

15,5±

3,9

17,5±

1,2

23,5± 2,6

46,0±

3,5*

45,5±

2,8*

15,3 ±

2,2*

Через 24 дня после окончания

лечения

11,1±

1,7

14,0±

3,9

19,2±

1,3

20,4±

1,2

50,0±

4,7

23,0±

4,7*

7,0 ±

2,3

В сроки от 12 до 24 месяцев после лечения

12,4 ±

2,1

15,7 ±

2,5

18,8 ±

3,1

21,5±

1,8

51,3±

3,9

27,4±

3,8*

9,4±

2,2

3 группа

(n=5)

До лечения

11,9±

1,1

18,6±

1,5

22,7±

1,1

24,0±

1,9

55,3±

4,7

58,6±

6,8

10,7±

1,9

Через 24 дня после окончания лечения

14,6 ±1,9

18,3±

1,3

20,4±

1,2

22,4±

1,4

50,1±

4,5

55,0 ±

5,6

8,4±

1,43

В сроки от 12 до 24 месяцев после лечения

12,5±

2,3

17,4±

2,5

23,2±

1,3

23,5±

1,5

57,6±

5,2

56,4±

4,6

12,6±

1,8

Контрольная

группа (n=11)

10,4±

2,8

10,4±

2,8

24,2±

5,7

24,2±

5,7

66,0±

6,4

72,2±

4,7

7,9 ±

0,1

Примечание: n – число наблюдений; * - достоверность различий по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, сочетанное применение УДХК и МВ «Увинская» в лечении больных холелитиазом с сопутствующими моторно-тоническими нарушениями ЖП, приводит к значительному улучшению его сократительной способности по сравнению с медикаментозной монотерапией УДХК не только в ближайшие, но и в отдаленные сроки после лечения.

Данное обстоятельство подтверждается отсутствием у обследованных болевого и диспепсического синдромов, данными их объективного и инструментального обследований. При этом у пациентов по данным ультразвуковой эхографии в ЖП отсутствовали признаки билиарного «сладжа».

Глава 6. НЕКОТОРЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕАЛИЗАЦИИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА

ПРОВОДИМОГО ЛЕЧЕНИЯ

6.1. Динамика холецистокинина-панкреозимина и гастрина у обследуемых в процессе терапии.

На протяжении более чем трех десятилетий изучается влияние гастроинтестинальных гормонов и гормонов желез внутренней секреции на основные физиологические и патогенетические процессы системы пищеварения (Вахрушев Я.М., 1984; Аруин Л.И. с соавт., 1993; Уголев А.М., Радбиль О.С., 1995; Иванченкова Р.А., 2006). Интерес этот вполне обоснован, так как в патогенезе многих заболеваний органов пищеварительной системы особую роль играют нарушения гормонального гомеостаза (Вахрушев Я.М., 1993; Свиридов О.В., 1994; Халмуратова Р.А. с соавт., 1994; Михайлова О.Д., 2000; Минушкин О.Н., 2004; Никитин Ю.П., Григорьева И.Н., 2005; Маев И.В. с соавторами, 2011; Григорьева И.Н., Ямлиханова А.Ю., 2012; Grosa P., 1984; Tsurada S. et al., 1994;).

В последние годы активно изучаются гормоны, принимающие участие на разных этапах холереза и холекинеза желчи (Вахрушев Я.М., 1996; Дадвани Р.А., 2000; Иванченкова Р.А., 2006; Ильченко А.А., 2006; Вахрушев Я.М., Хохлачева Н.А., 2011; Kaminski D.L., Deschpande Y.G., 1984; Diehl A.K., 2000; Cirillo D.J. et al., 2005). Так, установлено, что изменение гормонов щитовидной железы в крови влияет на билиарную секрецию: при гипотиреозе отмечается развитие холестаза, при гипертиреозе – увеличение тока желчи в 1,3-1,4 раза (Вахрушев Я.М. с соавт., 1992; Хохлачева Н.А., 1998; Барышникова О.В., 2008). Выявлены эффекты секретина, способные улучшать гастродуоденальную моторику и двигательную функцию желчного пузыря, увеличивать рН в двенадцатиперстной кишке (Циммерман Я.С., 2001; Вахрушев Я.М. с соавт., 2006). Выяснено, что холерез, вызываемый инсулином, осуществляется, в основном, при участии вагуса и обусловлен повышением секреторной активности эпителия желчных протоков (Вахрушев Я.М., с соавт., 1992).

На сегодняшний день научно обосновано, что холецистокинин и гастрин являются ключевыми гормонами, принимающими участие в регуляции функций пищеварительного тракта (Данилаш М.М., 1990; Яременко Д.М. с соавт., 1990; Полушина Н.Д., 1991; Шварц В.Я., 1991; Шманько В.И. с соавт., 1991; Полушина Н.Д. с соавт., 1994; Полушина Н.Д., Фролков В.К., 1996; Вахрушев Я.М., Иванов Л.А., 1998; Зорина В.А., 2000; Маев И.В. с соавт., 2011; Slingh P., Thompson J.C., 1987; Lichtenberger I.M., 1991).

Гастроинтестинальный гормон холецистокинин открыли в 1928 году Ivy A.C. и Oldberg E. В 1943 году в слизистой оболочке верхнего отдела тонкой кишки Harper A.A. и Raper H.S. обнаружили гормон – панкреозимин (Вахрушев Я.М., 1992). Интересно отметить, что в процессе очистки этих двух субстанций (холецистокинина и панкреозимина) стало ясно, что они представляют собой один и тот же гормон – «холецистокинин-панкреозимин» (Jorpes J.E., Mutt V., 1961 (цит. по Вахрушеву Я.М., 1992); Walsh J.H., 1987 (цит. по Вахрушеву Я.М. с соавт., 2006)).

Данный гормон, подобно секретину и гастрину, имеет широкий спектр физиологического действия (Ильченко А.А., 2002; Селезнева Э.Я., Ильченко А.А., 2011; Konturek S.J. et al., 1987; Sitzmann J.V. et al., 1990). Основные физиологические эффекты ХЦК – его способность вызывать опорожнение желчного пузыря и стимулировать секрецию ферментов, белка и, в меньшей степени, объем панкреатического сока поджелудочной железы (Климов П.К., 1983; Уголев А.М., Радбиль О.С., 1995; Calvo J.J., 1996).

Так, холецистокинин-панкреозимин (ХЦК-ПЗ) у здорового человека приводит к уменьшению объема желчного пузыря от 30 % до 80 % его первоначального объема и расслаблению сфинктера Одди, что является исключительным свойством этого гормона, так как аналогичное одновременное действие не наблюдается ни у одного фармакологического препарата (Вахрушев Я.М. с соавт., 1992; Ильченко А.А., 2002; Немцов Л.М., 2003; Sitzmann J.V. et al., 1990).

При этом, Ю.И. Рафес (1973), Н.Е. Федоров с соавторами (2003) и А.А. Ильченко (2006) считают, что ведущая роль в развитии дисфункции желчного пузыря и желчных путей принадлежит именно недостаточности гастроинтестинальных гормонов, в первую очередь холецистокинина, в реализации действия которого на желчный пузырь определенную медиаторную роль играют простагландины, особенно группа F2a (Высоцкая Р.А. с соавт., 1990).

Э.Я. Селезневой и А.А. Ильченко (2011) изучались уровни гастрина, холецистокинина и секретина у больных холелитиазом с сопутствующей язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. У данной группы больных с бессимптомным «камненосительством» и пониженной сократительной функцией ЖП отмечались достоверно низкие концентрации гормонов.

Интересные данные концентрации холецистокинина у больных холелитиазом до и после холецистэктомии были получены Быстровской Е.В. с соавторами (2010). Установлено, что после холецистэктомии в течение первого года наблюдается повышение уровня холецистокинина. Данное обстоятельство авторы объясняют адаптацией сфинктерного аппарата билиарного тракта к условиям после удаления желчного пузыря. При этом, средние значения концентрации гормона у больных ЖКБ до холецистэктомии понижаются, но достоверно не отличаются от показателей контрольной группы.

Как известно, ХЦК-ПЗ и гастрин, происходят из одного семейства пептидов (церулеинов) и являются гормонами, часто действующими параллельно и однонаправленно (Вахрушев Я.М., 1992; Циммерман Я.С., 2001; Порядин Г.В. с соавт., 2004; Ильченко А.А., 2006). Так, гастрин, усиливая кислото- и пепсинообразование, стимулирует выделение секретина, усиливая желчеобразование и желчевыделение в просвет кишечника (Выгоднер Е.Б., 1987; Уголев А.М., Радбиль О.С., 1995). Отделение желчи увеличивается под действием гастрина в результате активации внутриклеточной фосфоэстеразы и снижения уровня цАМФ (Иванченкова Р.А., 1986; 2006; Маев И.В., 2011).

Как нами было отмечено выше, при сочетании ЖКБ и атрофического гастрита наблюдается снижение кислотообразующей функции желудка. При этом, изменение кислотообразования сопровождается нарушением нейрогуморальной регуляции кислотообразующей функции желудка, связанной с повышением уровня гастрина в сыворотке крови (Иванченкова Р.А., 2006). Достоверное повышение уровня гастрина в крови при предкаменной стадии ЖКБ наблюдала Хохлачева Н.А. (2012), а при каменной стадии отмечали Большакова Т.Д. с соавторами (1987)

Научными исследованиями Э.А. Аксеновой (1997) и Н.А. Хохлачевой (1998; 2012) установлена корреляционная зависимость между содержанием гастрина и уровнем желчных кислот, ХХК и билирубином у больных ЖКБ: при пониженном содержании гастрина снижалась концентрация желчных кислот и билирубина, уменьшался холато-холестериновый коэффициент.

Анализируя данные литературы, необходимо отметить, что изучение уровня ХЦК-ПЗ у больных предкаменной стадией ЖКБ и изменение его концентрации в процессе различных методов лечения на сегодняшний день остается малоизученным направлением в гастроэнтерологии.

Учитывая особую роль гастрина и, особенно холецистокинина, в формировании моторно-тонических нарушений билиарного тракта (Вахрушев Я.М. с соавт., 1992; Зорина В.А., 2000; Циммерман Я.С., 2001; Хохлачева Н.А., 2012; Feldman M. et al., 1980; Bienenstock J., Befus A.D., 1983; Ruhl A. et al., 1993), мы сочли целесообразным более подробно рассмотреть механизмы секреции гастрина.

Научно доказано, что стимуляторами секреции гастрина являются различные химические вещества, действующие из просвета желудка (Уголев А.М., Радбиль О.С., 1995; Циммерман Я.С., 1992; Вахрушев Я.М., 1996). Стимуляторами секреции гастрина могут являться компоненты пищи, аминокислоты, белки, дипептиды, а также соединения кальция (Мыш В.Г., 1987; Аруин Л.И. с соавт., 1993).

В прошлом веке появились методы, позволяющие изучать процесс кислотообразования на клеточном уровне (Johnson L.R., 1980; Slingh P., Thompson J.C., 1987). Было выяснено, что на мембране париетальной клетки имеются рецепторы к различным медиаторам – гистамину, ацетилхолину, соматостатину. Один из рецепторов получил обозначение как Н2-рецептор. Стимуляция секреции гистамином не требует наличия ионов кальция экстрацеллюлярно. Напротив, при стимуляции изолированной париетальной клетки гастрином, необходимо наличие ингибитора фосфодиэстеразы и обязательно ионов кальция вне клетки. Более того, отмечено, что при стимуляции гастрином в этом процессе обязательно участвует гистамин (Аруин Л.И. с соавт., 1993). Регуляция стимулированной гистамином секреции париетальной клетки осуществляется различными путями. Непосредственно в париетальной клетке влияние гистамина регулирует соматостатиновый рецептор, который сопряжен с Н2-рецептором. Обнаружено, что связывание с ним соматостатина вызывает подавление секреции (Lewin M.J.M. et al., 1987). Так осуществляется секреторный процесс на уровне клетки.

Выделение гастрина в кровь начинает стимулировать тучные клетки и гистаминоциты, расположенные вокруг париетальных клеток, к выделению ими гистамина, который, в свою очередь, связывается с Н2-рецептором и запускает всю внутриклеточную биохимическую цепь, результатом действия которой является выделение в просвет желез и желудок соляной кислоты.

В крови человека доминируют крупные молекулярные формы гастрина, имеющие более продолжительный период полураспада и более устойчивые к процессам катаболизма: Г-34, К-1, ВВд. При воздействии на слизистую оболочку антрального отдела желудка в крови появляются формы гастрина с меньшим размером молекул: Г-17, Г-14, П-17, которые являются одной из наиболее биологически активных форм гастрина, вырабатываемого гастринпродуцирующими клетками.

На сегодняшний день интересными продолжают оставаться исследования, с помощью которых устанавливается стимулирующее влияние минеральных вод на выработку интестинальных (гастрина, секретина, холецистокинина) гормонов, влиянием которых объясняются многие стороны лечебного действия питьевых минеральных вод (Полушина Н.Д. с соавт., 1997; Хинчагов Б.П. с соавт., 1998; Зорина В.А., 2000; Абдуллина Г.И., 2002; Фролков В.К., Пугина Е.А., 2002; Вологжанина Л.Г., Владимирский Е.В., 2005).

Необходимо отметить, что по литературным данным, при курсовом применении минеральных вод изучалось, в основном, содержание гастрина. Так, С.В. Ивасивка (1986) и И.А. Бутусова с соавторами (1988), исследуя влияние минеральной воды «Нафтуся» на секрецию гастрина, показали роль осмотического фактора в секреции этого гормона. Представленные авторами результаты достаточно определенно свидетельствуют о том, что активными факторами «Нафтуси» являются компоненты ее солевого состава. А.Ю. Барановский (2001) относит к таким компонентам минеральных вод магний и кальций.

По данным Г.И. Абдуллиной (2002), базальный уровень гастрина у больных ЖКБ, перенесших холецистэктомию, был несколько снижен, но достоверно не отличался от показателей здоровых лиц. При этом в ходе бальнеотерапии МВ «Увинская» наблюдалось достоверное повышение содержания данного гастроинтестинального гормона. По мнению автора, прием слабощелочной минеральной воды вызывал повышение рН желудочного сока, что приводило к освобождению гастрина клетками антрального отдела желудка. Подтверждением увеличения секреции гастрина являлась положительная динамика морфологической картины СОЖ.

Повышение уровня гастрина, а также инсулина на фоне приема минеральной воды «Увинская» у больных хроническим гастритом с сопутствующей билиарной патологией наблюдали Горбунов Ю.В. (1998) и Субботин С.П. (2002). Однонаправленное достоверное повышение гастрина и инсулина при курсовом приеме МВ «Варзи-Ятчи» у больных хроническим бескаменным холециститом отмечала и Зорина В.А. (2000). В механизме лечебного действия минеральной воды «Карловы Вары» решающее значение имеет холеретический и холекинетический эффект, обусловленный высвобождением и активизацией холецистокинина и секретина (Kolomisku J., 1971).

В связи с вышеуказанным проведено изучение содержания в крови исходного уровня ХЦК-ПЗ и его динамики в процессе проводимого курсового лечения у больных холелитиазом. Анализ проводился у 46 больных: у 34 пациентов проведено исследование гормона до и после курсовой терапии (1 группа), а у 12 – в «острых» клинических наблюдениях (табл. 6.1.1.). По данным таблицы можно заключить, что исходное содержание ХЦК у больных предкаменной стадией ЖКБ было достоверно ниже, чем в контрольной группе (p<0,05).

В процессе курсового лечения комплексом УДХК + МВ «Увинская» отмечено достоверное повышение ХЦК с 1,7 ± 0,6 до 4,4 ± 1,2 нг/мл (p<0,05). Данный эффект как кратковременного повышения ХЦК, так и сохранения его высокой концентрации в процессе курсового лечения мы связываем с непосредственным влиянием химического состава МВ на APUD-систему верхних отделов ЖКТ, что подтверждается «острыми» клиническими наблюдениями (табл. 6.1.1.). При этом необходимо отметить, что в 3 группе в процессе лечения наблюдалась лишь тенденция к увеличению уровня изучаемого гормона (p>0,05). На наш взгляд, именно сочетание УДХК и МВ в 1 группе определяет улучшение сократительной функции ЖП. Кроме этого, установлена прямая корреляционная зависимость между сократительной функцией желчного пузыря и уровнем ХЦК как до (r = + 0,46, p<0,05), так и после (r = + 0,58, p<0,05) проведенной курсовой терапии комплексом УДХК + МВ.

У 55 обследуемых в крови изучалось содержание гастрина. При этом у 47 пациентов проведен анализ динамики уровня гормона в процессе терапии, а у 8 – при проведении «острых» клинических наблюдений (табл. 6.1.1.).

Из данных таблицы 6.1.1. видно, что исходное содержание гастрина у пациентов всех групп было достоверно ниже, чем в контрольной группе (p<0,001). В процессе лечения во всех группах наблюдалось недостоверное (p>0,05) его увеличение у всех обследуемых.

Таблица 6.1.1.

Уровень гормонов у обследуемых

в процессе курсовой терапии (M±m)

Группы

обследуемых

1 группа

2 группа

3 группа

Контро льная

группа

(n = 10)

Гормоны

До лечения

(n = 19)

После лечения

(n = 12)

До лечения

(n = 13)

После

лечения

(n = 11)

До лечения

(n = 15)

После

лечения

(n = 12)

ХЦК-ПЗ

(нг/мл)

1,7 ± 0,6*

4,4 ± 1,2**

1,9±0,6*

2,4 ±0,8

6,5 ±2,1

«Острые»

клинические

наблюдения

(n = 12)

До приема МВ

1,7 ± 0,6

После приема МВ

4,3 ± 1,2**

Гастрин

(пмоль/л)

4,1 ± 1,5*

5,3 ± 1,8

4,0 ± 1,4*

4,3 ± 1,6

4,2 ± 1,5*

4,4 ± 1,4

13,2 ± 2,4

«Острые»

наблюдения

(n = 8)

До приема МВ

3,7 ± 1,1

После приема МВ

5,7 ± 1,5

Примечание: n – число наблюдений; * - достоверность различий по сравнению с контрольной группой; ** - достоверность различий до и после лечения в группах; «-» - исследование не проводилось.

Таким образом, терапевтическое действие лечебного комплекса УДХК + МВ «Увинская» на сократительную способность ЖП у больных предкаменной стадией ЖКБ происходит, по-видимому, через включение холецистокининового и, частично, гастринового механизма стимуляции сократительной способности желчного пузыря с одновременным расслаблением сфинктера большого дуоденального сосочка.

Но для более углубленного изучения механизмов реализации терапевтического эффекта лечения мы решили подробно рассмотреть те конкретные внутриклеточные метаболические эволюции, которые индуцируются универсальными посредниками – циклическим аденозинмонофосфатом и циклическим гуанозинмонофосфатом.

6.2. Динамика уровня циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ) в процессе курсовой терапии.

В настоящее время учение о регуляции различных видов секреции получило новое развитие благодаря усилиям в изучении механизмов влияния гормонов и нейротрансмиттеров на клетки (Ивашкин В.Т. с соавт., 1990; Циммерман Я.С., 1992; Аруин Л.И. с соавт., 1993; Вахрушев Я.М., 2004). Гормоны, представляющие собой «first messenger» (первый посредник), высвобождаются из образующих их клеток и, перемещаясь с током крови, достигают тканей, на которые они оказывают специфическое действие. В этих тканях-мишенях на внутриклеточном уровне гормоны вызывают изменения концентрации «second messenger» – второго посредника, который, в свою очередь, индуцирует или ингибирует изменения обмена веществ, характерные для данной ткани. Роль второго посредника могут выполнять различные вещества, однако, с большей или меньшей уверенностью к ним можно отнести: циклический аденозин-3´-5´-монофосфат (цАМФ) и циклический гуанозин-3´-5´-монофосфат (цГМФ) (Циммерман Я.С., 1992; Порядин Г.В. с соавт, 2004).

Биохимические эффекты цАМФ и цГМФ являются противоположно направленными на разные ферменты многостадийных процессов (Федоров Н.А. с соавт., 1990; Порядин Г.В. с соавт., 2004). Реакция синтеза цАМФ катализируется аденилатциклазой, активность которой повышается под действием гистамина, гастрина и ряда негормональных факторов, в особенности, под действием Cа2+, аденозина, адениловых нуклеотидов, катионов Мg2+, Мn2+ (Мосин В.И., 1984).

Вероятно, последовательность событий может выглядеть следующим образом: гормон оказывает воздействие на рецептор мембраны клетки-мишени таким образом, что активизируется аденилатциклаза, являясь компонентом клеточных мембран, стимулирующая превращение АТФ в цАМФ. При этом, цАМФ влияет на обмен веществ внутри клетки, активирует и тормозит ряд ферментов. Таким образом, цАМФ в качестве второго посредника устанавливает связь между гормональным рецептором и регулированием внутриклеточных процессов. Гормональный рецептор и аденилатциклазу можно рассматривать как ферментативный комплекс, необходимый для быстрой реализации действия гормонов (Порядин Г.В. с соавт., 2004).

Рецепторы, на которые действуют гормоны, лишь находясь в комплексе с аденилатциклазой, оказываются в состоянии сигнализировать о реакции путем образования циклических нуклеотидов. Циклические нуклеотиды воспринимающие гормональные влияния, изменяют структуру клеточных белков с помощью протеинкиназ. В то же время, цАМФ-зависимые протеинкиназы для своей же активности нуждаются в источниках ионов магния, кобальта, марганца; они могут активироваться или ингибироваться кальцием (Мосин В.И., 1984; Федоров Н.А. с соавт., 1990). Внутриклеточные эффекты цАМФ проявляются также во влиянии на процессы пролиферации, дифференцировки, на доступность мембранных рецепторных белков молекулам гормонов (Порядин Г.В., 2004).

В основе механизма действия ХЦК-ПЗ и его дериватов лежат значительная активация внутриклеточной фософодиэстеразы (ФДЭ) и снижение уровня цАМФ (Максимов В.А. с соавт., 1998). Считается, что ХЦК-ПЗ влияет непосредственно и на мышечную ткань сфинктера БДС, но в данном случае играет роль высокий уровень цАМФ. Расслаблению сфинктера предшествуют значительное увеличение уровня цАМФ (на 89%) и небольшое изменение активности ФДЭ (Иванченкова Р.А., 2006).

Относительно другого естественного циклического нуклеотида – цГМФ известно меньше. Некоторые авторы полагают, что цГМФ способен осуществлять внутриклеточную регуляцию по типу обратной связи, которая направлена на уменьшение концентрации кальция (Федоров Н.А. с соавт., 1990). Хотя многие физиологические функции цГМФ еще не полностью понятны, но уже доказано, что во многих клетках он играет такую же важную роль, как и цАМФ. При этом влияние обоих нуклеотидов оказывается обычно сбалансированным, в большинстве случаев противоположным (Порядин Г.В. с соавт., 2004).

Выяснено, что цГМФ также является вторым посредником в клеточном метаболизме кальция. Кальций обладает противовоспалительным действием, оказывает влияние на проницаемость клеточных мембран, регулирует множество клеточных процессов, включая транспорт ионов, эндо- и экзоцитоз. Кальций повышает чувствительность клетки к стимулирующему пролиферацию агенту, а также входит в комплекс факторов, обеспечивающих синтез ДНК. Поэтому следует согласиться с мнением ряда авторов, что кальций может выполнять функцию внутриклеточного «вторичного мессенджера» (Ивашкин В.Т. с соавт., 1990; Федоров Н.А. с соавт., 1990; Фомина Л.А., 2001; Барановский А.Ю., 2001). При этом накопление цГМФ в клетке прекращает прекращает аккумуляцию Cа2+, выключая кальциевый насос (Мосин В.И., 1981).

У 47 обследуемых в сыворотке крови изучено содержание цАМФ и цГМФ. При этом у 39 пациентов исследовалось их содержание при курсовой терапии, а у 8 – в процессе «острых» клинических наблюдениях (табл. 6.2.1.).

Таблица 6.2.1.

Содержание циклических нуклеотидов

у обследуемых в процессе курсовой терапии (M±m)

Группы обследуемых	1 группа	2 группа	3 группа	Контро льная группа (n = 7)
Показатели	До лечения (n = 19)	После лечения (n = 10)	До лечения (n = 10)	После лечения (n = 5)	До лечения (n = 10)	После лечения (n = 6)
цАМФ (нг/мл)	6,5 ± 0,8	8,9± 0,9*	6,6 ± 0,9	6,7 ± 1,1	6,3 ± 0,8	6,6± 0,9	6,9 ± 0,6
«Острые» Наблюдения (n = 8)	6,8 ± 1,2	6,81 ± 1,2	-	-	-	-
цГМФ (нг/мл)	0,6±0,1	0,7±0,1	0,6±0,1	0,61±0,04	0,6± 0,1	0,5±0,05	0,7 ±0,1
«Острые» наблюдения (n = 8)	0,63±0,1	0,62±0,1	-	-	-	-

Примечание: n – число наблюдений; * - достоверность различий в группах до и после лечения; «-» - исследование не проводилось.

По результатам исследования достоверных изменений между группами больных и контрольной группой не отмечалось. В процессе курсовой терапии выраженная динамика изменения циклаз наблюдалась только в 1 группе. Установлено однонаправленное увеличение как цАМФ (с 6,5 ± 0,8 до 8,9 ± 0,9 нг/мл; p<0,05), так и цГМФ (с 0,6 ± 0,1 до 0,7 ± 0,1 нг/мл; p>0,05). Выявленное нами однонаправленное повышение циклических нуклеотидов несколько расходится с мнением ряда авторов в отношении антагонистического характера их взаимоотношений (Максимов В.А. с соавт., 1998; Порядин Г.В. с соавт., 2004). Однако, по мнению Федорова Н.А. (1979), при выполнении сложных клеточных программ уровень цАМФ и цГМФ в клетке может изменяться и координировано (цит. по Мосину В.И., 1981). При «острых» клинических наблюдениях достоверной динамики циклаз нами выявлено не было.

В качестве иллюстрации приводим выписку из амбулаторной карты № 345:

Больной Ш., 60 лет, находился на амбулаторном лечении с 02.08.11 г. по 30.08.11 г. с диагнозом: ЖКБ, 1Б стадия (с наличием билиарного сладжа: эховзвесь). ДЖВП по гипотоническому типу. Хронический панкреатит, средней степени тяжести, вне обострения. ГЭРБ. Хронический поверхностный гастрит в фазе неполной клинической ремиссии.

При обращении предъявлял жалобы на горечь во рту, изжогу, тяжесть в правом подреберье, периодически возникающий кожный зуд, повышенную раздражительность.

Питание регулярное, 3-4 раза в день, в рационе – часто жареная, острая пища. Стул ежедневный, 1 р/день, кал кашицеобразный

Считает себя больным в течение нескольких лет, когда начал отмечать горечь во рту, изжогу. Лечился амбулаторно и в стационаре без выраженного улучшения.

Объективно: Общее состояние удовлетворительное. Гиперстеник. ИМТ = 33,4 кг/м².

Кожные покровы физиологической окраски. Со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем патологии не обнаружено. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот правильной формы, участвует в акте дыхания. При пальпации мягкий, умеренно болезненный в эпигастральной области. Симптомы Менделя, Поргеса слабоположительные. Печень пальпируется на 3,0 см ниже края реберной дуги, край мягкий, безболезненный. Размеры печени по Курлову 14–10–9 см. Желчный пузырь не пальпируется, «пузырные» симптомы Ортнера, Лепене слабоположительные.

Лабораторно-инструментальные исследования:

Анализ крови: эритроциты: 4,62 х 1012/л, гемоглобин – 144 г/л,

СОЭ = 11 мм/час.

Биохимия крови: общий ХС – 6,5 ммоль/л, α-ХС – 0,9 ммоль/л; триглицериды – 1,4 ммоль/л.

ХС ЛПНП – 7,5 ммоль/л., коэффициент атерогенности (КА) – 6,2 ед.

АЛТ – 47 ед/л, АСТ – 29 ед/л, глюкоза крови – 4,36 ммоль/л.

Заключение ФГС: Поверхностный гастробульбит.

УЗИ (при обращении): Размеры печени: левая доля 5,5 см, правая доля – 15,7 см, контуры ровные, структура однородная, эхогенность незначительно повышена, внутрипеченочные протоки не расширены, лежа – выступает из-под края реберной дуги на 3см. Воротная вена 0,9 см.

Желчный пузырь расположен обычно, размеры – 8,3 х 2,8 см, стенка утолщена до 0,4 см, в просвете – эховзвесь.

Поджелудочная железа 2,1х1,9х2,2 см, контуры неровные, структура паренхимы диффузно неоднородная, эхогенность паренхимы повышена.

Заключение: УЗИ признаки хронического холецистита с наличием эховзвеси. Признаки диффузных изменений печени и поджелудочной железы. Не исключается хронический панкреатит.

В течение 24 дней на фоне диеты №5 по М.И. Певзнеру получил лечение урсодезоксихолевой кислотой (3 капсулы на ночь) и МВ «Увинская» 200 мл 3 раза в день, температурой 450С. На 7-й день от начала лечения отметил уменьшение тяжести в правом подреберье, исчезла изжога; на 16-й – исчезли жалобы на боли и абдоминальный дискомфорт.

После лечения:

Биохимия крови (от 03.06.11 г.) ХС – 5,4 ммоль/л, α-ХС – 1,3 ммоль/л; ЛПНП – 1,4 ммоль/л, триглицериды – 1,0 ммоль/л.

ХС ЛПНП – 3,6 ммоль/л,

КА – 3,1 ед.

УЗИ (контроль): Размер желчного пузыря до пробного завтрака = 6,3 х 2,1 см. Форма овоидная – небольшой изгиб в теле. Стенка несколько уплотнена. Контур ровный. В просвете желчного пузыря камни не лоцируются. Просвет эхонегативен.

Размер ж/пузыря через 40 минут после пробного завтрака (20 г сорбита) = 5,3 х 1,9 см.

До лечения: После лечения:

рН-метрия: рН-метрия:

рН тела желудка = 4,5; рН тела желудка = 2,4;

Закл.: Выраженная гипоацидность. Закл.: Нормацидность.

Гормоны (до лечения): Гормоны (после лечения):

Холецистокинин – 0,3 нг/мл Холецистокинин – 1,3 нг/мл

Гастрин – 1,2 пмоль/л Гастрин – 7,0 пмоль/л

ФГС (после лечения):

Пищевод свободно проходим, кардиальный жом зияет, слизистая пищевода в н/3 с гиперемией, в желудке слизь, стенки эластичные, складки средние, перистальтика умеренная. Слизистая гиперемирована умеренно. Угол желудка типичный, привратник свободно проходим, расположен центрично. Луковица 12-перстной кишки правильной формы, слизистая ее и постбульбарного отдела розовая, фатеров сосок – б/о. Заключение: Хронический гастрит. Рефлюкс-эзофагит. Недостаточность кардии.

При обследовании через 12 месяцев после курсового лечения у больного жалоб нет, но сохраняется периодически возникающая изжога после погрешности в диете.

Таким образом, у пациентов предкаменной стадией ЖКБ, по сравнению со здоровыми, выявляются существенные изменения в системе «гормоны-циклазы»: достоверное уменьшение уровня холецистокинина, гастрина и тенденция к снижению цАМФ и цГМФ.

После курсового лечения наблюдается достоверное повышение ХЦК (p<0,05) только в первой группе больных и тенденция к увеличению гастрина (p>0,05) во всех группах пациентов. Важным следствием повышения уровня гормонов являлось увеличение концентрации циклических нуклеотидов (особенно цАМФ), что, на наш взгляд, приводит к опосредованному влиянию гормонов на клеточные структуры желчного пузыря, сфинктерного аппарата БДС, желудка и двенадцатиперстной кишки.

6.3. Данные исследования желчных кислот и микроэлементов.

В настоящее время появляется определенный интерес к поиску взаимосвязи между развитием холелитиаза и изменением содержания ЖК в крови, результаты которого показали разнонаправленные изменения их концентраций у больных ЖКБ (Ганиткевич Я.В., 1980; Николаева Н.Н., Левитан Б.Н., 2001; Сайфудинов А.К., 2004; Ильченко А.А., 2010; Han T.Q. et al., 1998; Rao A.S. et al., 2010; Odunsi-Shiyanbade S.T. et al., 2010). С учетом того, что подобные исследования носят малочисленный характер, в которых изучается в основном общее содержание желчных кислот в сыворотке крови больных холелитиазом, а не оценивается их спектр, мы сочли целесообразным изучить спектры ЖК у больных холелитиазом на предкаменной его стадии и сопоставить полученные результаты в желчи и крови.

Определение спектров желчных кислот в желчи и сыворотке крови (качественный анализ) пациентов проводилось с помощью масс-спектрометрии методом MALDI на масс-спектрометре ULTRAFLEX III фирмы «Bruker» (Германия).

Результаты исследования желчи пациентов показали наличие во всех ее порциях 4 фракций желчных кислот – первичной (свободной) холевой, гликодеоксихолевой, гликохолевой и таурохолевой. При этом, наиболее интенсивные линии в масс-спектрах соответствовали m/z холевой кислоте. В желчи здоровых выявлялись линии m/z, соответствующие гликохолевой и таурохолевой кислотам, а холевая кислота обнаруживалась не у всех обследуемых, что согласуется с данными ряда авторов (Сайфудинов А.К., 2004; Дорофеенков М.Е., 2006; Максименко В.Б., 2006; Куперштейн Е.Ю. с соавт., 2006), исследованиями которых показано, что уровень свободных желчных кислот значительно увеличивается при желчнокаменной болезни.

С учетом высокой чувствительности метода масс-спектрометрии можно предположить, что не всегда при предкаменной стадии желчнокаменной болезни обнаруживаются желчные кислоты в сыворотке крови. При этом достаточно сложная пробоподготовка и дорогостоящая методика проведения данного метода, по нашему мнению, представляет собой лишь научный интерес и будет иметь ограниченное прикладное применение в экспресс-диагностике предкаменной стадии ЖКБ.

Наиболее перспективными с точки зрения раскрытия механизмов патогенеза холелитиаза многие исследователи склонны считать изучение химического строения желчных камней (Голованова О.А. с соавт., 2006; Иванченкова Р.А., 2006; Neubrand M., Sauerbruch T.T., 2001). Установлено, что в большинстве случаев (80%-85%) в желчном пузыре при холецистэктомии обнаруживаются холестериновые желчные камни, содержащие более 60 % холестерина моногидрата. На долю коричневых пигментных желчных камней, в составе которых преобладает билирубинат кальция, приходится 15%-20% и даже 32,5% (Галеев М.А. с соавт., 2001; Лейшнер У., 2001; Мараховский Ю.Х., 2003; Циммерман Я.С., 2010).

При этом роль микроэлементов в развитии ЖКБ в настоящее время до конца не изучена, хотя известно, что в организме человека многие из них играют важную роль в обмене веществ, а также поддерживают постоянство внутренней осмотической стабильности тканевых жидкостей (Авцын А.П. с соавт., 1991; Исаев М.А. с соавт., 2004; Скальный А.В., 2004; Лысиков Ю.А., 2009). Изучение патологии, связанной с действием микроэлементов, ведется уже более 30 лет, и рядом авторов сделаны обобщения о заболеваниях биогеохимической природы (Юргенсон Г.А., Мироненко Г.А., 1979; Авцын А.П. с соавт., 1991; Запруднов А.М. с соавт., 2002; Матаев С.И. с соавт., 2004; Скальный А.В., 2004; Голованова О.А. с соавт., 2006; Громова О.А., 2006; Лысиков Ю.А., 2009; Усманова А.Р., Галлямов А.Б., 2009; Хохлова Е.А., Тарасова Л.В., 2010).

Есть мнение, что недостаточность тех или иных микроэлементов в организме человека зависит как от проживания его в так называемых биогеохимических провинциях конкретного региона, так и от употребляемых продуктов питания (Никитин Е.Н., 2000; Хохлова Е.А., Тарасова Л.В., 2010). Значительные колебания частоты заболеваний желчевыводящих путей связывают как с влиянием генетических факторов, так и с действием экологических факторов, обусловливающих клинические проявления дефицита микроэлементов, что ведет к нарушению липидного обмена (Горьковская И.А., Гаркун О.Л., 1999).

Ряд авторов полагает, что различные микроэлементозы у детей, проявляющиеся в виде дефицита селена, дисбаланса цинка, меди и железа, в сочетании с другими факторами (наследственная отягощенность, преимущественно по линии матери, вегетативные дисфункции, сочетанные заболевания ЖКТ, аномалии развития желчевыводящих путей) могут способствовать формированию желчных камней (Авцын А.П. с соавт., 1991; Запруднов А.М. с соавт., 2002, 2006; Авдошина С.П. с соавт., 2006; Григорьева И.Н. с соавт., 2006). Имеются научные данные, что среди взрослого населения у больных холелитиазом в крови увеличивается содержание меди, кальция, кремния и резко снижается уровень молибдена (Галеев М.А. с соавт., 2001).

Однако в плане выяснения механизмов патогенеза холецистолитиаза на его ранних стадиях более интересными являются исследования по микроэлементному составу не столько желчных камней, сколько в желчи пациентов. В определении органических и неорганических компонентов желчи и желчных камней используются методы отраженного СВЧ-сигнала и кристаллографии, инфракрасной спектроскопии (ИКС), количественной тонкослойной хроматографии, дериватографии, атомно-эмиссионной спектроскопии (Юргенсон Г.А., Мироненко Г.А., 1979; Котельникова Л.П., 1996; Максименко, В.Б., 2000; Голованова О.А. с соавт., 2006; Нейман К.П. с соавт., 2011).

В настоящее время с помощью современных технологий, в том числе таких, как атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (АЭС–ИСП), электротермической спектрометрии атомного поглощения и ряда других, интересными представляются исследования микроэлементного состава как желчных камней и желчи, так и других биологических образцов и их молекулярных и атомных взаимодействий (Chassaigne H., Lobinski R., 1998; Taylor A. et al., 2004).

Так, О.А. Головановой с соавторами (2006) методами АЭС-ИСП, РФА, ИК-спектроскопии были представлены результаты содержания микроэлементов в интраоперационной желчи у больных ЖКБ, проживающих в Новосибирской и Омской областях. В составе желчи обследуемых было определено 9 элементов с массовой долей 10-4 %. Процентное соотношение элементов представлено следующим убывающим по концентрации рядом: натрий, кальций, фосфор, калий, магний, железо, цинк, медь, марганец. В.И. Русиным с соавторами (2003) при изучении желчи больных с ЖКБ и хроническим бескаменным холециститом с помощью рентгенфлюоресцентной спектроскопии микроэлементного ее состава выявлены различия в их концентрациях. Всего удалось идентифицировать 8 известных микроэлементов, а в единичных случаях были выявлены: ниобий – 3,89 мг% у больной с ЖКБ, сурьма – 4,389 мг% и кадмий – 1,71 мг% в двух случаях хронического холецистита.

М.А. Галеевым с соавторами (2001) методом количественного спектрохимического анализа в желчных камнях было обнаружено наличие хрома в 93,2% случаях, свинца – в 92,6% и никеля – в 74,5%. При рассмотрении количественного соотношения накопления микроэлементов в различных видах желчных камней авторами наблюдалась определенная закономерность: в пигментных камнях были обнаружены наиболее высокие концентрации железа, меди, марганца и далее в убывающем порядке титана, свинца, хрома, никеля.

В холестериновых камнях расположение микроэлементов имело несколько иное соотношение: в них больше содержалось марганца> меди> железа> хрома> никеля> свинца> титана. В комбинационных камнях обнаруживались наиболее высокие концентрации меди> железа> марганца> хрома> никеля> титана> свинца.

Эти же авторы с помощью эмиссионного спектрального анализа исследовали содержание микроэлементов в печеночной порции желчи у больных ЖКБ, концентрация которых была повышенной по отношению к показателям их содержания в желчи здоровых людей (Галеев М.А. с соавт., 2001).

Е.В. Лузина с соавторами (2000) считает, что дефицит селена в крови обследуемых может приводить к ослаблению антирадикальной защиты и быть одной из причин нарушений в желчевыделительной системе. Авторами выявлено, что у больных ЖКБ без признаков воспаления происходит повышение содержания промежуточных продуктов ПОЛ. При этом концентрация конъюгатов у больных ЖКБ была значительно ниже, чем у пациентов с хроническим некалькулезным холециститом.

О.А. Головановой с соавторами (2006) зафиксировано у пациентов ЖКБ содержание таких элементов, как фосфор и калий, уровень которых в 1,5 раза превышал норму, кальция – в 2,5 раза, магния – в 4,5 раза, а железа – в 3,5 раза.

Н.С. Тухтаевой (2006) при исследовании больных с патологией печении и желчных путей в Республике Таджикистан выявлено повышенное содержание кальция в желчи больных с билиарным «сладжем». Помимо кальция в желчи обследуемых зафиксированы значительные концентрации меди, марганца, железа, магния, калия. При этом содержание всех микроэлементов в желчи больных ЖКБ в хирургической ее стадии оказалось гораздо меньшим, чем у лиц физико-химическими нарушениями и билиарным «сладжем».

Р.А. Иванченковой (2006) проведено изучение качественного состава желчных камней методом инфракрасной спектрометрии (ИКС), спектрального анализа и дериватографии с последующим сравнением результатов исследования с качественным и количественным составом пузырной и печеночной желчи, полученной во время операции. Исследование молекулярного состава желчи больных холелитиазом позволило выявить различия в порциях В и С. Изменения микроэлементного состава желчи, а также крови и состава волос отмечены в своих исследованиях Запрудновым А.М. с соавторами (2002), где было отмечено повышение содержания в организме детей, страдающих ЖКБ, меди и железа во всех без исключения исследуемых биологических объектах (в 7-8 раз по сравнению с нормой).

Таким образом, анализируя данные современной литературы можно заключить, что большинством авторов представлены научные данные, касающиеся содержания микроэлементного состава в желчи и желчных камнях. При этом нам не встречались результаты по исследованию динамики микроэлементного состава желчи и крови при различных методах лечения ЖКБ, особенно при лечении на ранних стадиях формирования холецистолитиаза.

В связи с вышеизложенным, нами у 33 пациентов холелитиазом с сопутствующей гипокинезией желчного пузыря методом АЭС-ИСП проведено качественное исследование на присутствие микроэлементов в пузырной желчи, полученной методом трехфазного дуоденального зондирования.

Так, было обнаружено 12 микроэлементов: кальция, калия, магния, натрия, алюминия, титана, марганца, меди, кремния, бария и молибдена. В желчи обследуемых контрольной группы было установлено присутствие только 8 следующих микроэлементов: калия, магния, натрия, кальция, железа, титана, бария и кремния. При этом не обнаруживалось молибдена, меди, алюминия и марганца.

При количественной оценке в группе больных наибольшее значение составили концентрации натрия, марганца, калия, кальция, кремния, железа и титана (рис. 6.3.1.).

Так, концентрация натрия составила 0,186 ± 0,012 м%, магния – 0,106 ± 0,011 м%; марганца – 0,0874 ± 0,003 м%, калия – 0,0174 ± 0,0026 м%, кальция – 0,00272 ± 0,0013 м%, кремния – 0, 00019 ± 0,0002 м%, железа – 0,000155 ± 0,00002 м% и титана – 0,0000096 м%. Содержание меди и алюминия определялось в незначительных концентрациях. В сравнении с контрольной группой, у больных ЖКБ в желчи отмечалось достоверное уменьшение содержания кальция (у больных 0,00272 ± 0,0013 м%, в контрольной группе 0,04 ± 0,0023 м%; p<0,05), уменьшение калия (у больных 0,0174 ± 0,0026 м%, в группе контроля 0,021 ± 0,0011 м%; p>0,05) и железа (у больных 0,000155 ± 0,00002 м%, в группе контроля 0,009 ± 0,0007м%; p>0,05).

Концентрация кремния и титана у больных холелитиазом, по сравнению с контрольной группой, достоверно не отличалась (табл. 6.3.1.).

Рис. 6.3.1. Концентрация микроэлементов в желчи у больных

предкаменной стадией ЖКБ.

Таблица 6.3.1.

Содержание микроэлементов

в желчи обследуемых

Микроэлементы (м%)	Больные холелитиазом (n= 33)	Контрольная группа (n= 12)
Кальций	0,00272 ± 0,0013*	0,04 ± 0,0023
Калий	0,0174 ± 0,0026	0,021 ± 0,0011
Железо	0,000155 ± 0,00002	0,009 ± 0,0007
Натрий	0,186 ± 0,012	0,178 ± 0,02
Марганец	0,084 ± 0,003	0,067 ± 0,003
Магний	0,106 ± 0,011	0,12 ± 0,031
Кремний	0, 00019 ± 0,0002	0, 00016 ± 0,00014
Титан	0,0000096	0,0000088

Примечание: n – число наблюдений; * - достоверность различий по сравнению с контрольной группой.

После курсового лечения в 1 группе отмечалась следующая динамика содержания в пузырной желчи микроэлементов: значительно увеличивалось содержание магния с 0,106 ± 0,011 м% до 0,38 ± 0,027 м% (p<0,001), железа с 0,000155 ± 0,00002 м% до 0,0022 ± 0,0007 м% (p<0,001) и калия с 0,0174 ± 0,0021 м% до 0,038 ± 0,003 м% (p<0,001; табл. 6.3.2). При этом незначительно увеличивалась концентрация кальция и натрия. В концентрации алюминия, меди, бария, марганца и молибдена существенных изменений не отмечалось, а присутствие бора, кремния и титана не найдено. При этом во 2 группе происходило достоверное увеличение кальция (с 0,00272 ± 0,0013 м% до 0,007 ± 0,0015 м%, p<0,05). В 3 группе происходило достоверное увеличение магния (с 0,106 ± 0,011 м% до 0,39 ± 0,012 м%, p<0,001).

Со стороны других микроэлементов достоверных изменений в процессе лечения в группах не обнаруживалось (табл.6.3.2.).

Методом АЭС-ИСП в составе желчных камней установлено наличие 13 следующих микроэлементов: алюминий, хром, железо, марганец, медь, кремний, свинец, цинк, кальций, бериллий, сурьма, титан, висмут.

В сравнении с микроэлементным составом пузырной порции желчи больных предкаменной стадией, в сформировавшихся желчных камнях выявлялись такие микроэлементы, как свинец, хром, бериллий, а отсутствовали – калий, натрий, магний барий и молибден.

При количественном анализе в камнях была установлена наиболее высокая концентрация железа, алюминия, марганца, меди, цинка, а также титана (рис. 6.3.2.). Остальные микроэлементы определялись в незначительных концентрациях.

Таблица 6.3.2.

Содержание микроэлементов

в пузырной желчи и желчных камнях

Микроэлементы	Концентрация микроэлементов в желчи (масс.%)	Концентрация микроэлементов в желчных камнях (масс.%)
	До лечения (n=30)	После лечения (1 группа) (n=10)	После лечения (2 группа) (n=10)	После лечения (3 группа) (n=10)	n=15
Магний	0,106 ± 0,011	0,38 ± 0,027*	0,094 ± 0,02	0,39 ± 0,012***	нпо
Железо	0,000155 ± 0,00002	0,0022 ± 0,0007*	0,00013 ± 0,00002	0,00017 ± 0,00002	0,018
Калий	0,0174 ± 0,0021	0,038 ± 0,003*	0,018 ± 0,0013	0,0136 ±0,003	нпо
Кальций	0,00272 ± 0,0013	0,0029 ± 0,009	0,007±0,006**	0,0021± 0,009	0,011
Натрий	0,186 ± 0,012	0,191 ± 0,01	0,23± 0,01	0,21 ± 0,01	нпо
Кремний	0, 00019 ± 0,0002	нпо	нпо	нпо	0,0002
Титан	0,0000096	0,0000033	нпо	нпо	0,00001
Алюминий	0,00032± 0,000025	0,00027	0,0004 ± 0,000001	нпо	0,01
Марганец	0,084 ± 0,003	0,072 ± 0,002	0,064 ± 0,003	0,089 ± 0,003	0,0032
Медь	0,000015	нпо	нпо	нпо	0,0026
Цинк	0,0000042	нпо	нпо	нпо	0,0024
Бериллий	нпо	нпо	нпо	нпо	0,003
Сурьма	нпо	нпо	нпо	нпо	0,000016
Хром	нпо	нпо	нпо	нпо	0,0012
Свинец	нпо	нпо	нпо	нпо	0,0011
Барий	0,000014	0,000012	нпо	нпо	нпо
Молибден	0,000043	нпо	нпо	нпо	нпо
Висмут	0,000006	нпо	нпо	нпо	0,00003

Примечание: n — число наблюдений; * - достоверность различий до и после лечения в 1 группе; ** - достоверность различий до и после лечения во 2 группе; *** - достоверность различий до и после лечения в 3 группе; нпо – ниже предела обнаружения микроэлемента.

Рис. 6.3.2. Микроэлементный состав желчных камней у больных каменной стадией ЖКБ.

Таким образом, исследование микроэлементного состава желчи больных холелитиазом показало существенное содержание в ней магния, калия, натрия, а в желчных камнях содержалось достаточно большое количество железа, алюминия, кальция, марганца, меди. Данное обстоятельство свидетельствует, на наш взгляд, о том, что по мере разнасыщения растворенных в желчи минеральных веществ, в ней ускоряются процессы нуклеации и кристаллизации (Абдуллина Г.И., 2002; Иванченкова Р.А., 2006), что приводит к более быстрому формированию желчных камней. Проведенное комплексное лечение УДХК + МВ приводило к достоверному увеличению в желчи больных таких микроэлементов, как магний, калий и железо.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема желчнокаменной болезни во многих странах на сегодня приобрела не только медицинское, но и социально-экономическое значение (Мараховский Ю.Х., 1997; Дадвани С.А. с соавт., 2000; Лейшнер У., 2001; Лазебник Л.Б. с соавт., 2006; Дорофеенков М.Е., Сухарева Г.В., 2006; Ильченко А.А., 2011; Лазебник Л.Б., Ильченко А.А., 2011; Schreurs W.H. et al., 2004; Shaffer E.A., 2006). Так, среди взрослого населения Европы частота обнаружения ЖКБ составляет от 5,9% до 21,9% (Jorgensen T., 1987; Sauerbruch T., 1989; Berr F., Paumgarthner G., 1994; Aerts R., Penninckz F., 2003). В Северной Америке ЖКБ встречается у 20-25 миллионов человек (Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; Russo M.W. et al., 2004). В Германии в общей популяции желчные камни встречаются у 8-12 миллионов человек (Лейшнер У., 2001; Lammert F. еt al., 2001). Распространенность патологии среди взрослой популяции очень велика и в Китае (Nakayama F. et al., 1986; Everhart J.E. et al., 1999) и остается достаточно высокой в Российской Федерации (Максимов В.А. с соавт., 1997; Галеев М.А. с соавт., 2001; Куделькина Н.А., Елисеенко А.В., 2003; Дорофеенков М.Е., Сухарева Г.В., 2008).

Распространенность болезней ЖП и ЖВП в Удмуртской Республике составляет в среднем 1788,4 ± 10,6 на 100 тыс. населения. Относительные темпы прироста заболеваемости за 15-летний период (с 1996 по 2010 гг.) составили от 3,5% до 13,1% в год (в среднем – 6,7%). В 2010 г. по сравнению с 1996 г. темп роста патологии составил 105,9 %. При этом уровень заболеваемости городского населения, по сравнению с проживающими в сельских районах республики, за анализируемый период был выше. Необходимо отметить, что распространенность болезней ЖП и ЖВП у жителей городов республики в 2015 г. по сравнению с 1996 г. ориентировочно может увеличиться в 2,9 раза, а в сельских районах – в 2,3 раза. Прогнозирование заболеваемости на ближайшие 5 лет подтвердило повышение уровня распространенности патологии ЖП и ЖВП у взрослого населения, который ориентировочно может увеличиться в 1,2 раза.

При сравнительной оценке распространенности болезней ЖП и ЖВП в Удмуртской Республике и Российской Федерации за период 2000-2010 гг. установлено, что средний уровень заболеваемости в республике был статистически значимо выше, чем федеративный показатель (2015,5 ± 43,5 против 1860,2 ± 53,3 на 100 тыс. населения). Среднегодовой темп прироста составил в УР 0,3%, в РФ – 0,2%. Данные оперативных вмешательств (холецистэктомий при остром и хроническом калькулезном холецистите), проведенных в стационарах Удмуртской Республики в период с 2006 по 2010 гг., позволяют сделать вывод о том, что операционная активность при ЖКБ в УР имеет тенденцию к увеличению. При этом число плановых холецистэктомий превышало показатели число операций, проведенных по экстренным показаниям.

Таким образом, в Удмуртской Республике наблюдается многолетняя тенденция к увеличению заболеваемости патологией ЖП и ЖВП, что приводит к повышению числа больных ЖКБ и свидетельствует о необходимости совершенствования консервативных лечебных мероприятий на ранних стадиях ее формирования у данной категории пациентов.

На современном этапе консервативная терапия ЖКБ основана на применении препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), влияющих на основные звенья патогенеза заболевания (Дрожжина Ю.В., 2006; Ильченко А.А., Дрожжина Ю.В., 2007, 2009; Мехтиев С.Н. с соавт., 2007; Ильченко А.А., 2012; Симаненков В.И. с соавт., 2012; Ikergami T., Matsuzaki Y., 2008). Тем не менее, несмотря на определенный положительный эффект применения желчных кислот в терапии больных ЖКБ, они не всегда оказывают достаточный терапевтический эффект (Ильченко А.А., 2010).

Данное обстоятельство свидетельствует о необходимости изыскания дополнительных методов для патогенетического лечения желчнокаменной болезни.

С учетом растущей аллергизации населения и неблагоприятного влияния длительной лекарственной терапии на организм особую актуальность приобретает разработка и дальнейшее совершенствование немедикаментозных способов терапевтической коррекции при заболеваниях органов пищеварения (Барановский А.Ю., 2001; Давыдова О.Б. с соавт., 2002; Циммерман Я.С., 2003; Гирса В.Н. с соавт., 2006; Филимонов Р.М., Дивнич Н.С., 2006; Пальцев А.И., Борисов В.И., 2006; Кононова Н.Ю., 2006; Куликов А.Г., 2006; Мальцева И.Я., 2007; Чернышев А.Л. с соавт., 2012; Разумов А.Н., 2013), на первое место среди которых с уверенностью можно поставить использование питьевых минеральных вод (Выгоднер Е.Б., 1987; Полушина Н.Д. с соавт., 1997; Бабов К.Д. с соавт., 1999; Григоренко И.Н., 2001; Петракова В.С., Угольникова О.И., 2002; Ваганова В.С., Кнышова В.В., 2003; Вологжанина Л.Г., Владимирский Е.В., 2005; Минеева Л.С., 2008; Никитин А.В. с соавт., 2008; Циммерман Я.С., 2008; Prevorchnic A. et al., 1991).

При патологии печени и желчных путей наиболее эффективными считаются минеральные воды, содержащие гидрокарбонаты, хлориды, натрий, сульфаты магния и кальция (Барановский А.Ю., 2001; Коровина Н.А. с соавт., 2006; Зорина В.А. с соавт., 2006).

На территории Удмуртии в поселке Ува выведена питьевая слабощелочная сульфатная натриево-кальциевая минеральная вода со стабильным химическим составом и большим суточным дебитом. На базе источника функционирует санаторий.

На протяжении более чем 20 лет сотрудниками нашей академии изучается эффективность применения МВ «Увинская» при болезнях пищеварительной системы. При этом получены и научно обоснованы ее лечебные эффекты при различных патологиях. Данное обстоятельство послужило основанием для применения лечебного комплекса МВ «Увинская» + УДХК в лечении больных предкаменной стадией ЖКБ. В использовании такой терапии было стремление не только дополнить терапевтические эффекты УДХК лечебными свойствами минеральной воды, но и оценить системный эффект данной комплексной терапии на органы пищеварения у больных на предкаменной стадии ЖКБ и научно обосновать ее применение в консервативном лечении холелитиаза.

Для решения поставленных в работе задач было проведено всестороннее, целенаправленное обследование 317 больных желчнокаменной болезнью на предкаменной ее стадии согласно классификации, принятой на III съезде Научного общества гастроэнтерологов России (2002).

Для более углубленного изучения эффективности проводимого лечения пациенты были подразделены на 3 группы, сопоставимые по возрасту, полу и выраженности клинических проявлений:

1 группа (118 человек), пациенты которой получали одновременно препарат урсодезоксихолевой кислоты и минеральную воду «Увинская». УДХК больные принимали в дозе из расчета 10-15 мг/кг массы тела внутрь на ночь в течение 24 дней. МВ назначалась для приема внутрь с учетом кислотопродуцирующей функции желудка по следующей методике: при пониженной кислотности за 30 мин до еды, а при нормальной и повышенной – за 1-1,5 часа до приема пищи, температурой 45° С. Курс лечения составлял 24 дня. Урсодезоксихолевую кислоту пациенты продолжали принимать после окончания водолечения еще в течение 2-х месяцев.

- 2 группа (103 человека) пациенты которой начинали лечение с приема только МВ «Увинская» по вышеописанной методике в течение 24 дней, а в последующем 3 месяца получали урсодезоксихолевую кислоту в дозе из расчета 10-15 мг/кг массы тела 1 раз в сутки (на ночь).

При анализе эффективности проводимой курсовой терапии уделялось внимание динамике общеклинических симптомов заболевания. Основными проявлениями предкаменной стадии ЖКБ были боли в правом подреберье, которые часто сочетались с болями в эпигастральной области. У большинства больных боли в правом подреберье отличались значительной интенсивностью и были доминирующими в клинической симптоматике заболевания. Из диспепсических жалоб наиболее частыми были ощущения горечи во рту, отрыжка, тошнота, склонность к задержке стула и метеоризм.

В процессе курсового лечения УДХК и минеральной водой «Увинская» удалось добиться исчезновения и уменьшения болевого синдрома у 83,9% больных. Следует отметить, что уменьшение боли у большинства пациентов данной группы (97,6%) происходило уже на 4-6 (4,9 ± 0,2) день от начала лечения, а исчезновение — на 7-10 (9,5 ± 0,4). При этом в процессе терапии у пациентов 1 группы полностью удалось добиться исчезновения боли у 56,8% больных, у 27,1% - наблюдалось ее уменьшение, а у 16,1% - боли сохранились. Диспепсические жалобы в процессе лечения комплексом УДХК + МВ устранялись на 7-8 (в среднем 7,3 ± 0,3) день. При этом наиболее быстро в 1 группе у больных устранялись тошнота и отрыжка. Лечение сопровождалось выраженным уменьшением метеоризма и нормализацией стула. У подавляющего большинства больных улучшился аппетит. Во 2 и 3 группах болевой и диспепический синдром купировался несколько позднее.

Положительная динамика в клинической картине заболевания в процессе курсового лечения получена и при объективном исследовании. Так, при пальпации живота боль в собственно эпигастральной области и области правого подреберья сохранилась только у 24 пациентов 1 группы, у 44 – 2 группы и у 33 – 3 группы. «Пузырные» симптомы оставались положительными у 23,7% больных первой группы, у 23,3% пациентов второй группы и у 32,3% - третьей.

Результаты ультразвукового исследования и многофракционного дуоденального зондирования позволили объективно оценить исходное состояние моторной функции желчного пузыря: в 100% случаев у обследуемых диагностирован исходный гипотонический-гипокинетический тип дисфункции ЖП (Циммерман Я.С., 1992).

По данным МФДЗ, в структуре дискинезий преобладал изолированный тип гипокинезии ЖП, который отмечался у 61 пациента и составил 54,5 %, гипокинез ЖП в сочетании с диссинергией сфинктерного аппарата отмечался у 39 пациентов (34,8%), а гипокинез ЖП в сочетании с гипертонусом сфинктера Одди – у 12 больных (10,7%).

Параллельно с этим проводилось микроскопическое исследование желчи. При этом у 78 (69,6%) обследованных в пузырной порции желчи обнаруживались микроскопические признаки воспаления: наличие в ней слизи, умеренного числа «лейкоцитов», эпителиальных клеток; у 63 (56,3%) находили кристаллы холестерина, а у 24 (21,4%) – кристаллы билирубината кальция. При микроскопическом исследовании печеночной порции желчи у 54 (48,0%) пациентов обнаружены кристаллы холестерина, у 2 (1,7%) – билирубината кальция, у 16 (14,3%) – «лейкоциты» в большом количестве в поле зрения.

В процессе курсового лечения больных УДХК в сочетании с МВ «Увинская» выявлена положительная динамика объемно-временных показателей МФДЗ при всех видах моторно-тонических нарушений желчевыделительной системы. При этом наибольшая эффективность наблюдалась у пациентов с изолированным гипокинезом желчного пузыря. Это проявлялось достоверным уменьшением количества желчи в III и IV фазу (p<0,001) и уменьшением времени ее истечения в IV фазу (p<0,001) исследования при МФДЗ, что свидетельствует об эффективном улучшении сократительной способности ЖП у данной категории больных. У пациентов с гипокинезией желчного пузыря в сочетании с гипертонусом сфинктера Одди в процессе лечения отмечено достоверное снижение объема желчи в I и III фазах (p<0,05), а также уменьшение времени ее истечения в IV фазу (p<0,05). Под влиянием курсового лечения комплексом УДХК + МВ при диссинергии сфинктерного аппарата отмечалось достоверное уменьшение времени истечения желчи в IV фазу (p<0,05) и ее количества в V фазу (p<0,05). Положительная динамика по холерезу и холекинезу показателей МФДЗ у больных, получавших монотерапию МВ и медикаментозную монотерапию, была менее выражена.

После курсовой терапии УДХК и минеральной водой «Увинская» в пузырной и печеночной порциях желчи отмечалось исчезновение в ней признаков воспаления и наличия билирубината кальция, а кристаллы холестерина выявлялись в незначительном количестве.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости, в зависимости от эхографической картины пузырной желчи, выделялось три основные формы билиарного «сладжа» (Ильченко А.А., 2006; Лазебник Л.Б., Ильченко А.А., 2011). Из 273 (86,1%) больных с выявленным билиарным «сладжем» у 140 (51,3%) пациентов обнаруживалась взвесь гиперэхогенных частиц, эхонеоднородная желчь с наличием сгустков диагностирована у 88 (32,2%) обследуемых, а замазкообразная желчь – у 45 (16,5%). У остальных 44 (13,9%) обследованных на УЗИ билиарного «сладжа» выявлено не было, а при биохимическом исследовании желчи, полученной у этих пациентов при дуоденальном зондировании, отмечались изменения ее литогенности, характерные для предкаменной стадии ЖКБ.

В процессе лечения больных холелитиазом комплексом урсодезоксихолевой кислоты + МВ «Увинская» при ультразвуковом исследовании желчного пузыря отмечалось достоверное (p<0,001) увеличение сократительной способности желчного пузыря и исчезновение билиарного «сладжа» у 81,4% пациентов. Следует отметить, что и при бальнеотерапии динамика СФЖП была достоверной, но менее выраженной (p<0,01), а при медикаментозной монотерапии – недостоверной (p>0,05). При этом во 2 группе билиарный «сладж» сохранялся у 34,0% больных, а в 3 группе – у 12,5%.

Определяющим фактором купирования клинических проявлений болезни при курсовом лечении больных холелитиазом является не только нормализация моторно-тонических нарушений желчного пузыря у пациентов, но и улучшение процессов желчеобразования и желчеотделения клетками печени, что подтверждалось анализом результатов динамической гепатобилисцинтиграфии, где нарушения поглотительно-экскреторной функции печени и гипокинезия желчного пузыря были отмечены до лечения у всех обследуемых. В процессе лечения комплексом УДХК + МВ «Увинская» наблюдалось достоверное сокращение среднего времени полувыведения РФП из ЖП (р<0,05) и снижение ЛВЖЗ (р<0,05), тогда как достоверных изменений показателей ГБСГ при монотерапии УДХК в процессе лечения отмечено не было.

Лечение больных холелитиазом с исходной гипокинезией желчного пузыря урсодезоксихолевой кислотой + МВ «Увинская» приводило не только к достоверному улучшению сократительной способности желчного пузыря, но и к выраженному противовоспалительному эффекту в нем. По мнению Я.С. Циммермана (2003), достаточное содержание в минеральных водах сульфатного аниона, который, соединяясь с катионами магния, натрия и кальция, приводит к значительному увеличению сократительной функции желчного пузыря и улучшению коллоидной стабильности желчи, так как минеральные соли после всасывания в желудочно-кишечном тракте поступают в печень и выделяются гепатоцитами в желчные капилляры, способствуя увеличению водной фазы желчи. Одновременно уменьшается обратное всасывание воды в желчных протоках, в связи с чем происходит разжижение желчи (Циммерман Я.С., 2003; Гуляева С.Ф., с соавт., 2004). Мы считаем, что полученный выраженный холекинетический эффект комплекса УДХК + МВ обусловлен наличием в химическом составе минеральной воды «Увинская» ионов сульфата и кальция, которые оказывают при этом и противовоспалительное действие. Н.А. Коровина с соавторами (2006) считают, что минеральные воды, имеющие в своем составе сочетание сульфата с магнием, также усиливают выброс желчи из пузыря, одновременно расслабляя сфинктер Одди.

Известно, что перенасыщение желчи холестерином обязательное, но не единственное условие формирования желчных камней (Ильченко А.А., 2006). При этом нарушение коллоидных свойств желчи с повышенной выработкой слизи и осаждение кристаллов холестерина — дополнительный, но не решающий фактор развития ЖКБ. Тем не менее, показатели холестерина, желчных кислот в желчи и холато-холестеринового коэффициента остаются важнейшими маркерами литогенности желчи (Хохлачева Н.А., 1998; Вахрушев Я.М., 2006; Иванченкова Р.А., 2006; Тухтаева Н.С., 2006; Циммерман Я.С., 2010).

У 37 больных докаменной стадией ЖКБ и 15 пациентов с холецистолитиазом (во время проведения холецистэктомии нами была взята и исследована пузырная и протоковая желчь) в желчи была изучена концентрация билирубина, холестерина и желчных кислот с вычислением ХХК. Вследствие того, что решающее значение для растворения холестерина имеет не столько абсолютная концентрация желчных кислот и холестерина в отдельности, сколько их соотношение, особое внимание уделялось подсчету холатохолестеринового коэффициента.

Интересные данные в группах были получены и при исследовании билирубина. Так, уровень билирубина в пузырной желчи у больных предкаменной стадией (в сравнении с группой контроля) был достоверно ниже (p<0,001), а в группе больных с каменной стадией показатели билирубина достоверно превышали значения группы контроля (p<0,001). В печеночной фракции желчи уровень билирубина достоверно превышал значения группы контроля (p<0,001) только в группе больных с каменной стадией ЖКБ.

После проведенного курсового лечения комплексом УДХК + МВ «Увинская» уровень холестерина достоверно (p<0,05) снижался как в пузырной (с 4,9 ± 1,1 до 2,3 ± 0,6 ммоль/л), так и в печеночной порциях желчи (с 3,3 ± 1,4 до 1,1 ± 0,14 ммоль/л). Содержание ЖК в пузырной желчи имело тенденцию к увеличению, а в печеночной желчи к их снижению (p>0,05). ХХК достоверно увеличивался в пузырной (с 4,6 ± 0,1 до 12,7 ± 1,3 ед; p<0,001) и в печеночной желчи с 2,2 ± 0,8 до 4,3 ± 0,2 ед; p<0,05).

В пузырной желчи больных 2 группы в процессе лечения отмечена достоверная динамика снижения холестерина (с 4,9 ± 1,1 до 2,6 ± 0,3 ммоль/л; p<0,05) и желчных кислот (с 22,8 ± 2,2 до 14,0 ± 0,9 ммоль/л; p<0,001), а в печеночной порции – повышения ЖК (с 7,0 ± 1,4 до 13,5 ± 2,2 ммоль/л; p<0,05) и ХХК (с 2,2 ± 0,8 до 6,2 ± 1,7 ед; p<0,05). В 3 группе положительная достоверная динамика (p<0,05) желчных кислот и ХХК отмечена в обеих порциях желчи, а холестерина только в порции С.

Таким образом, сочетанное применение УДХК и минеральной воды «Увинская» при лечении холелитиаза на предкаменной его стадии не только улучшает функциональное состояние желчного пузыря, но и снижает литогенные свойства желчи преимущественно за счет нормализации в ней уровня холестерина и желчных кислот. При этом механизм терапевтического действия комплекса УДХК + МВ «Увинская» представляется следующим. Препарат урсодезоксихолевой кислоты тормозит всасывание холестерина в кишечнике, оказывает ингибирующее влияние на активность ГМГ-Коа-редуктазы и тем самым тормозит синтез холестерина, образует жидкие кристаллы с холестерином, содержащимся в перенасыщенной желчи (Лейшнер У., 2001). Минеральная вода «Увинская», в свою очередь, будучи сложным солевым раствором, оказывает выраженное холекинетическое и противовоспалительное действие, так как минеральные соли после всасывания в желудочно-кишечном тракте поступают в печень и выделяются гепатоцитами в желчные капилляры, способствуя увеличению водной фазы желчи. Одновременно уменьшается обратное всасывание воды в желчных протоках, в связи с чем и происходит разжижение желчи. При этом улучшаются обменные процессы в клетках печени (Циммерман Я.С., 2003; Гуляева С.Ф. с соавт., 2004).

При этом мы не исключаем положительного эффекта МВ на пищеварительную систему в целом, что приводит, в конечном итоге, к уменьшению образования токсичных (гидрофобных) желчных кислот и участия их в энтерогепатической циркуляции, защищая тем самым от их воздействия печень, слизистую желчного пузыря, желудка и кишечника (Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2006; 2012).

В настоящее время появляется определенный интерес к поиску взаимосвязи между развитием холелитиаза и изменением содержания ЖК в крови, результаты которого показали разнонаправленные изменения их концентраций у больных ЖКБ (Ганиткевич Я.В., 1990; Николаева Н.Н., 2003; Сайфудинов А.К., 2004; Ильченко А.А., 2010). С учетом того, что подобные исследования носят малочисленный характер, в которых изучается в основном общее содержание желчных кислот в сыворотке крови больных холелитиазом, а не оценивается их спектр, мы сочли целесообразным изучить спектры ЖК у больных холелитиазом на предкаменной его стадии и сопоставить полученные результаты в желчи и крови.

Результаты исследования желчи пациентов показали наличие во всех ее порциях 4 фракций желчных кислот — первичной (свободной) холевой, гликодезоксихолевой, гликохолевой и таурохолевой. При этом, наиболее интенсивные линии в масс-спектрах соответствовали m/z холевой кислоте. В желчи лиц контрольной группы выявлялись линии m/z, соответствующие гликохолевой и таурохолевой кислотам, а холевая кислота обнаруживалась не у всех обследуемых группы, что согласуется с данными ряда авторов (Сайфудинов А.К., 2004; Дорофеенков М.Е., 2006; Максименко В.Б., 2006; Куперштейн Е.Ю. с соавт., 2006), исследованиями которых показано, что уровень свободных желчных кислот значительно увеличивается при желчнокаменной болезни.

При исследовании сыворотки крови больных холелитиазом и здоровых обнаруживались спектры холестерина и триглицеридов, а спектров желчных кислот не находили ни в одной из групп. Это несколько расходится с данными Шустовой С.Г. (1995) и Сайфудинова А.К. (2004), которыми отмечено, что методом газожидкостной хроматографии были обнаружены желчные кислоты и оценено их соотношение при различных стадиях ЖКБ. С учетом высокой чувствительности метода масс-спектрометрии можно предположить, что не всегда при предкаменной стадии желчнокаменной болезни обнаруживаются желчные кислоты в сыворотке крови.

Наиболее перспективными с точки зрения раскрытия механизмов патогенеза холелитиаза многие исследователи склонны считать изучение химического строения желчных камней (Голованова О.А. с соавт., 2006; Иванченкова Р.А., 2006; Neubrand M., Sauerbruch T.T., 2001). При этом, в плане выяснения механизмов патогенеза холецистолитиаза на его ранних стадиях более интересными являются исследования по микроэлементному составу не столько желчных камней, сколько желчи пациентов (Котельникова, Л.П., 1996; Максименко, В.Б., 2000; Голованова О.А. с соавт., 2006; Нейман К.П. с соавт., 2011). Однако, нам не встречались результаты по исследованию динамики микроэлементного состава желчи и крови при различных методах лечения ЖКБ, особенно при лечении на ранних стадиях формирования холецистолитиаза.

При изучении пузырной желчи пациентов холелитиазом с сопутствующей гипокинезией желчного пузыря методом АЭС-ИСП обнаружено присутствие 12 следующих микроэлементов: кальция, калия, магния, натрия, алюминия, титана, железа, марганца, меди, кремния, бария, молибдена. В желчи обследуемых контрольной группы установлено присутствие только 8 микроэлементов: калия, марганца, натрия, кальция, железа, титана, бария, кремния. При этом не обнаруживалось молибдена, меди, алюминия и марганца.

При количественной оценке в группе больных наибольшее значение составили концентрации натрия, марганца, калия, кальция, кремния, железа и титана. Так, концентрация натрия составила 0,186 ± 0,012 м%, магния – 0,106 ± 0,011 м%, марганца – 0,0874 ± 0,003 м%, калия - 0,0174 ± 0,0026 м%, кальция – 0,00272 ± 0,0013 м%, кремния – 0, 00019 ± 0,0002 м%, железа – 0,000155 ± 0,00002 м% и титана – 0,0000096 м%. Содержание меди и алюминия определялось в незначительных концентрациях.

В сравнении с контрольной группой, у пациентов в желчи отмечалось достоверное уменьшение содержания кальция (p<0,05) и тенденция к уменьшению калия и железа (p>0,05). Концентрация кремния и титана у больных холелитиазом, по сравнению с контрольной группой, была недостоверной.

После курсового лечения в 1 группе отмечалась следующая динамика содержания микроэлементов в пузырной желчи: достоверно увеличивалась концентрация магния, железа, калия (p<0,001). В концентрации кальция, натрия, алюминия, меди, бария, марганца и молибдена существенных изменений не отмечалось, а присутствие бора, кремния и титана не найдено. При этом во 2 группе происходило достоверное увеличение кальция (p<0,05), а в 3 группе – магния (p<0,001). Со стороны других микроэлементов достоверных изменений в процессе лечения в данных группах не обнаруживалось.

В составе желчных камней, полученных в результате проведенных холецистэктомий, методом АЭС-ИСП установлено наличие 13 следующих микроэлементов: алюминия, хрома, железа, марганца, меди, кремния, свинца, цинка, кальция, бериллия, титана, сурьмы и висмута. В сравнении с микроэлементным составом пузырной порции желчи больных предкаменной стадией, в сформировавшихся желчных камнях дополнительно выявлялись такие микроэлементы, как свинец, хром, бериллий, а отсутствовали – калий, натрий, магний, барий и молибден. При количественном анализе в камнях установлена наиболее высокая концентрация железа, алюминия, марганца, меди, цинка и титана. Остальные микроэлементы определялись в незначительных концентрациях.

Таким образом, исследование микроэлементного состава желчи больных холелитиазом показало существенное содержание в ней магния, калия, натрия, а в желчных камнях содержалось достаточно большое количество железа, алюминия, кальция, марганца, меди. Данное обстоятельство свидетельствует, на наш взгляд, о том, что по мере разнасыщения растворенных в желчи минеральных веществ в ней ускоряются процессы нуклеации и кристаллизации (Иванченкова Р.А., 2006), что приводит к более быстрому формированию желчных камней. Проведенное комплексное лечение УДХК + МВ приводило к достоверному увеличению в желчи больных таких микроэлементов, как магний, калий и железо.

Благоприятная динамика клинико-функциональных проявлений болезни у пациентов холелитиазом в процессе лечения сопровождалась и положительными изменениями лабораторных данных. Под влиянием проводимого лечения отмечалась положительная динамика показателей «красной крови». Так, уровень эритроцитов и гемоглобина у пациентов всех групп имел тенденцию к увеличению. Наряду с этим отмечалась тенденция к снижению СОЭ в 1 и 2 группах.

После проведенного курсового лечения отмечено достоверное снижение общего билирубина во всех группах обследуемых по сравнению с исходным уровнем. Содержание щелочной фосфатазы в 1 группе и 3 группе уменьшалось недостоверно (р>0,05), а во 2 группе достоверно (со 108,8 ± 8,4 до 72,1 ± 3,9 ед/л; p<0,001). Обращает на себя внимание достоверное снижение уровня аспарагиновой и аланиновой аминотрансфераз в 1 группе (p<0,05). При этом во 2 группе содержание АСТ увеличивалось (p<0,001), а уровень АЛТ имел лишь тенденцию к понижению. В 3 группе содержание АСТ уменьшалось недостоверно, а АЛТ достоверно – с 17,3 ± 0,8 до 13,4 ± 0,3 ед/л (p<0,05).

Важнейшими факторами риска возникновения холестериновых желчных камней многие авторы считают изменения липидного обмена (Сильвестрова С.Ю., Вихрова Т.В., 2000; Козлова Н.М. с соавт., 2005; Калинин А.В., Хазанов А.И., 2007; Власова Н.А., 2008; Кобылина Е.Ю., 2008; Григорьева И.Н. с соавт., 2010; Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2012; Хохлачева Н.А., 2012; Lammert F. еt al., 2001; Smelt A.H., 2010).

По нашим наблюдениям, содержание в крови обследуемых холестерина, триглицеридов и β-липопротеидов до лечения оставалось в пределах нормативных значений, а после лечения изменялось несущественно (p>0,05). В то же время в 1 группе после лечения отмечалось достоверное снижение ХС ЛПНП и КА (p<0,001). Данное обстоятельство, вероятно, может быть связано с более выраженным стимулирующим эффектом лечебного комплекса на рецептор-зависимый захват ЛПНП в печени (Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2012). Во 2 и 3 группе динамика данных показателей в процессе лечения была недостоверной.

При изучении показателей протеинограммы в процессе лечения отмечалось достоверное (p<0,001) увеличение содержания общего белка во всех группах обследуемых, а у пациентов 1 группы достоверно возрастал уровень альбуминов (p<0,001). Динамика других показателей протеинограммы, как и показателей минерального обмена, во всех группах больных изменялась несущественно (p>0,05).

Известно, что заболевания верхних отделов, в частности желудка, пищеварительной системы обнаруживаются у каждого второго больного холелитиазом (Юпатова С.И. с соавт., 1990; Волкова С.В. с соавт., 1991; Абдуллина Г.И., 2002; Ильченко А.А., 2004; Селезнева Э.Я., 2006). При этом выделяется несколько факторов в патогенезе изменений желудка при ЖКБ (Иванченкова Р.А., 2006). Во-первых, это существование нервно-рефлекторных связей между органами ЖКТ, по которым возможно вовлечение в патологический процесс смежных органов. Во-вторых, наличие сопутствующего гастрита с морфологической перестройкой слизистой оболочки желудка, которая сопровождается снижением кислотообразующей функции желудка. По мнению Я.Л. Тюрюмина с соавторами (2012), воспаление СОЖ может быть связано с увеличением гидрофобной гепатотоксичной дезоксихолевой желчной кислоты вследствие увеличения пузырно-независимой энтерогепатической циркуляции желчных кислот.

По данным ряда авторов, курсовое применение различных минеральных вод у больных ЖКБ не только приводит к активизации процессов желчеобразования и желчевыделения, но и обеспечивает улучшение функций различного исходного патологического состояния слизистой оболочки верхних отделов пищеварительной трубки (Выгоднер Е.Б., 1987; Барановский А.Ю., 2001). Есть работы о положительном влиянии на слизистую оболочку желудка и УДХК (Ильченко А.А., 2006; Лапина Т.Л., Картавенко И.М., 2007).

Исходя из вышеизложенного, нами у 102 больных холелитиазом в процессе лечения проводилось углубленное изучение кислотообразовательной и пепсинообразовательной функции желудка.

У всех обследованных до лечения установлено достоверное повышение базального уровня рН тела желудка по сравнению с контролем (p<0,05). В процессе курсовой терапии лечебным комплексом УДХК + МВ уровень его достоверно понижался (p<0,05), а в группе, получавшей медикаментозную монотерапию, достоверного снижения рН не отмечалось (p>0,05). Результаты исследования уровня пепсиногена в сыворотке крови изучались у пациентов, получивших курсовую терапию УДХК + МВ «Увинская» и монотерапию УДХК. По сравнению с контролем у обследованных обеих групп до лечения выявлялось достоверное повышение уровня ПГ-1 (p<0,001). После курсовой терапии УДХК + МВ отмечалось достоверное снижение уровня ПГ-1 с 92,3 ± 12,4 мкг/л до 64,7 ± 5,3 мкг/л (p<0,05) и тенденция к снижению ПГ-2 с 21,2 ± 5,4 до 17,1 ± 3,9 (p>0,05). В группе больных, получавших медикаментозную монотерапию, уровень ПГ-1 и ПГ-2 незначительно увеличивался (p>0,05).

Таким образом, проведенные исследования пищеварительной системы на ранних стадиях формирования холелитиаза показали наличие нарушений секреторной функции желудка у пациентов. При этом, курсовая терапия лечебным комплексом УДХК + МВ «Увинская» оказывает более благоприятное влияние на кислотообразовательную и пепсинообразовательную функции желудка больных, чем монотерапия УДХК. Данное обстоятельство послужило основанием для проведения углубленного морфологического исследования слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки обследуемых с целью выяснения механизмов реализации лечебного эффекта от проводимого лечения.

Так, у пациентов с предкаменной стадией холелитиаза отмечались воспалительные изменения в слизистой оболочке тела и антрального отдела желудка с развитием хронического поверхностного и атрофического гастрита. Следует отметить, что значительно чаще при этом встречается хронический поверхностный гастрит. В слизистой двенадцатиперстной кишки преобладали явления умеренного диффузного дуоденита.

Комплексное лечение УДХК + МВ оказывало более благоприятное влияние (по сравнению с монотерапией УДХК) на структурные компоненты СОЖ и тонкого кишечника, уменьшая воспалительную активность у всех больных, а у части изменяя пролиферативную активность клеток СОЖ. При этом в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки после проведенного лечения снижение воспалительной активности обусловило улучшение структурной организации слизистой ДПК.

После лечения у большинства обследованных данной группы происходило исчезновение или ослабление болевого синдрома, у них улучшался аппетит, устранялись тошнота и абдоминальный дискомфорт, что приводило к улучшению общего самочувствия и уменьшению неврастенических проявлений заболевания. Более выраженные положительные изменения при этом наблюдались у больных, получивших лечебный комплекс УДХК + МВ «Увинская».

Благоприятные изменения общего состояния и объективного статуса обследуемых сопровождались положительной динамикой лабораторных показателей функционального состояния поджелудочной железы. Так, у больных 1 группы происходило достоверное снижение исходно повышенного уровня амилазы (p<0,05), а у пациентов 3 группы отмечалась тенденция к ее понижению (p>0,05). Содержание α1-антитрипсина в крови обследуемых до лечения значительно превышало показатели контрольной группы (p<0,001). В процессе проводимой курсовой терапии комплексом УДХК + МВ наблюдалось достоверное (p<0,001) снижение α1-антитрипсина, уровень которого достигал цифр контрольной группы. В 3 группе динамика уровня α1-антитрипсина была менее выражена (p>0,05). При этом содержание глюкозы у обследуемых существенно не изменялось (p>0,05). Однако, уровень инсулина и С-пептида у больных до лечения, по сравнению с контрольной группой, имел тенденцию к понижению (p>0,05). По мнению Э.М. Аксеновой (1997) и Н.А. Хохлачевой (1998), снижение уровня инсулина и С-пептида у большинства больных ЖКБ связано с поражением поджелудочной железы. После лечения уровень инсулина и С-пептида увеличивался недостоверно (p>0,05).

Тонкая кишка является ключевым органом, участвующим в заключительных стадиях усвоения пищевых веществ организмом (Уголев А.М., 1986; Вахрушев Я.М., 1996; Шептулин А.А., 2001; Парфенов А.И., 2002), а одними из наиболее точных методов определения всасывающей (резорбтивной) и переваривающей функций являются пробы с различными видами сахаров (Фролькис А.В., 1989). Их последовательное применение позволяет оценить процессы гидролиза и абсорбцию (Виноградова Т.В., 2002; Марданов Д.Н., 2004; Загребина Е.А., 2010). По данным А.В. Фролькиса (1989), нарушение процессов гидролиза в пищеварительной трубке может происходить вследствие снижения секреторной функции желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы, а также нарушений процессов желчеотделения.

Проведенные исследования основных функций тонкой кишки с помощью нагрузочных проб с водорастворимым крахмалом, сахарозой и глюкозой показали наличие уплощенных гликемических «кривых», что указывает как на нарушение мембранного и полостного пищеварения, так и снижение всасывательной функции в кишечнике. Курсовое лечение комплексом УДХК + МВ приводит к улучшению основных физиологических функций в тонкой кишке по сравнению с медикаментозным лечением.

В последнее время важное значение в формировании холестеринового литогенеза придается именно нарушению энтерогепатической циркуляции желчных кислот, что наблюдается при различных функциональных или органических заболеваниях кишечника (Ильченко А.А., 2006; Иванченкова Р.А., 2006; Тюрюмин Я.Л. с соавт., 2011; Симаненков В.И. с соавт., 2012). При этом, среди факторов риска холелитиаза особое значение придается состоянию кишечной микрофлоры, способной существенно нарушить энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот. Это связано с изменением состава микрофлоры кишечника, заключающегося в увеличении активности анаэробных популяций микроорганизмов, которые принимают активное участие в гидроксилировании желчных кислот (Симаненков В.И. с соавт., 2012). Клинические проявления дисбиоза кишечника часто сопровождаются не только диспепсией, но и болью.

Проведенными исследованиями выявлено, что у 214 (67,5%) пациентов холелитиазом течение основного заболевания было отягощено сопутствующей патологией со стороны кишечника. При расспросе пациентов по поводу жалоб со стороны кишечника большинство из них (92,5%) отмечали периодически возникающий болевой синдром в правой или левой подвздошной области. Среди диспепсических расстройств доминировали метеоризм и нарушение стула. В объективном статусе у всех 214 обследованных пациентов в 100% случаев выявлена та или иная степень болезненности при пальпации отделов толстой кишки. При исследовании кала пациентов отмечено, что у 94,0% больных выявлялось значительное увеличение жирных кислот, а у 70,0% пациентов обнаруживались мыла и нейтральный жир.

Применение комплекса УДХК + МВ «Увинская» в патогенетическом лечении холелитиаза приводило у большинства больных к исчезновению или ослаблению болевого синдрома. Так, к окончанию курсовой терапии полное исчезновение боли отмечали 89,4%, а значительное уменьшение – 10,6% обследованных. В 3 группе изменение степени выраженности боли наступало достоверно позднее. При этом лечебный комплекс урсодезоксихолевой кислоты + МВ «Увинская» оказался достоверно более эффективным при обстипационном синдроме. После лечения в полном анализе кала уменьшалось количество жирных кислот и нейтрального жира, что свидетельствует не только об улучшении функционального состояния гепатобилиарной системы, но и косвенно, на наш взгляд, о нормализации в кишечнике «микробиологического пейзажа».

На протяжении более чем трех десятилетий многие исследователи изучают влияние гастроинтестинальных гормонов и гормонов желез внутренней секреции на основные физиологические и патогенетические процессы системы пищеварения (Вахрушев Я.М., 1984; Аруин Л.И. с соавт., 1993; Уголев А.М., Радбиль О.С., 1995; Иванченкова Р.А., 2006). Интерес этот вполне обоснован, так как в патогенезе целого ряда заболеваний органов пищеварительной системы особая роль отводится нарушениям гормонального гомеостаза (Вахрушев Я.М., 1996; Халмуратова Р.А. с соавт., 1994; Михайлова О.Д., 2000; Минушкин О.Н., 2004; Никитин Ю.П., Григорьева И.Н., 2005; Маев И.В. с соавторами, 2011; Grosa P., 1984; Tsurada S. et al., 1994).

На сегодняшний день научно обосновано, что холецистокинин и гастрин являются одними из ключевых гормонов, принимающих участие в регуляции функций пищеварительного тракта (Данилаш М.М., 1990; Яременко Д.М. с соавт., 1990; Шварц В.Я., 1991; Шманько В.И. с соавт., 1991; Полушина Н.Д., Фролков В.К., 1996; Вахрушев Я.М., Иванов Л.А., 1998; Зорина В.А., 2000; Ильченко А.А., 2006; Быстровская Е.В. с соавт., 2010; Маев И.В. с соавт., 2011).

Тем не менее, необходимо отметить, что изучение изменения динамики уровня ХЦК-ПЗ у больных предкаменной стадией ЖКБ в процессе лечения на сегодняшний день остается малоизученным направлением в гастроэнтерологии. В связи с этим нами проведено исследование исходного уровня ХЦК-ПЗ в процессе проводимого курсового лечения у больных холелитиазом. Так, исходное содержание ХЦК у больных предкаменной стадией ЖКБ было достоверно ниже, чем в контрольной группе (p<0,05). В процессе курсового лечения комплексом УДХК + МВ «Увинская» отмечалось достоверное повышение ХЦК с 1,7 ± 0,6 до 4,3 ± 1,2 нг/мл (p<0,05). Данный эффект как кратковременного повышения ХЦК («острые» клинические наблюдения), так и сохранения его высокой концентрации в процессе курсового лечения мы связываем с непосредственным влиянием химического состава МВ на APUD-систему ЖКТ, важным следствием которого является достоверное улучшение сократительной способности желчного пузыря. Считаем необходимым отметить, что в 3 группе в процессе лечения наблюдалась лишь тенденция к увеличению гормона (p>0,05). Данное обстоятельство свидетельствует, на наш взгляд, что именно наличие МВ в лечебном комплексе пациентов 1 группы вызывает значительное улучшение сократительной способности ЖП. Установлена прямая корреляционная зависимость между сократительной функцией желчного пузыря и уровнем ХЦК как до (r = + 0,46, p<0,05), так и после (r = + 0,58, p<0,05) проведенной курсовой терапии комплексом УДХК + МВ.

При изучении динамики гастрина установлено, что его содержание до лечения у пациентов было достоверно ниже, чем в контрольной группе (p<0,001). В процессе курсового лечения наблюдалось недостоверное его увеличение во всех группах обследуемых (p>0,05).

У больных холелитиазом на предкаменной его стадии имелась общая тенденция к понижению уровня циклических нуклеотидов в крови по сравнению со здоровыми (p>0,05). В процессе терапии интересным наблюдением явилось однонаправленное достоверное увеличение цАМФ (с 6,5 ± 0,8 до 8,9 ± 0,9 нг/мл; p<0,05) и тенденция к повышению цГМФ (с 0,6 ± 0,1 до 0,7 ± 0,1 нг/мл; p>0,05) в 1 группе больных.

Таким образом, у пациентов предкаменной стадией ЖКБ выявлены изменения в концентрации некоторых гормонов APUD-системы и циклаз. В процессе курсовой терапии УДХК + МВ «Увинская» происходило однонаправленное достоверное повышение ХЦК, тенденция к повышению гастрина и достоверное увеличение цАМФ. При этом, важным, на наш взгляд является тот факт, что в процессе разового приема МВ происходит достоверное повышение ХЦК-ПЗ, что, по нашему мнению, свидетельствует о положительном влиянии компонентов МВ через систему «гормоны-циклазы» на сократительную способность желчного пузыря и сфинктерного аппарата БДС.

В целом, предложенный и апробированный метод лечения больных предкаменной стадией ЖКБ комплексом УДХК в сочетании с сульфатной натриево-кальциевой минеральной водой «Увинская» (Удмуртская Республика) оказывает благоприятное системное действие на пищеварительную систему пациентов. При этом не только снижаются литогенные свойства желчи, но и улучшается сократительная способность желчного пузыря, что подтверждается данными МФДЗ, ультразвукового исследования и гепатобилисцинтиграфией.

Очень важно подчеркнуть выявленные в процессе лечения положительные структурно-функциональные сдвиги со стороны слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, которые свидетельствуют о том, что курсовая терапия оказывает противовоспалительный эффект на слизистую оболочку, одновременно улучшая микроциркуляцию и в некоторой степени моторику желудка и кишечника. С уменьшением воспалительных проявлений, улучшением микроциркуляции и моторики желчного пузыря и гастродуоденальной зоны связано, вероятно, уменьшение эпигастралгий и диспепсических жалоб. Эффект этот обусловлен, на наш взгляд, с достаточным содержанием в минеральной воде ионизированного кальция. Как уже отмечалось выше, уменьшение или исчезновение болевого и диспепсического синдрома оказывает положительное влияние на психо-эмоциональный статус больных. Клиническое значение наступивших изменений заключается не только в положительной динамике клинико-функциональных показателей, но и в нормализации эндокринной регуляции координированной деятельности желчного пузыря, желудка, тонкой кишки и поджелудочной железы (схема 1).

Итоги проведенной работы позволили рекомендовать комплекс УДХК + минеральная вода «Увинская» для лечения больных предкаменной стадией ЖКБ. При курсовой терапии нами апробирован оптимальный медикаментозный и питьевой режим лечения, определены показания для их проведения.

Схема 1. Допускаемый патогенетический механизм действия лечебного комплекса УДХК + МВ «Увинская».

ВЫВОДЫ

1. Распространенность болезней ЖП и ЖВП в Удмуртской Республике составляет 1788,4 ± 10,6 на 100 тыс. населения, что превышает федеративные показатели. Относительные темпы прироста заболеваемости за 15-летний период составили в среднем 6,7% в год. Уровень заболеваемости городского населения выше по сравнению с проживающими в сельской местности. Использование в прогнозировании метода экспоненциального сглаживания позволяет в ближайшие 5 лет ожидать рост патологии ЖП и ЖВП в 1,2 раза.

2. Течение предкаменной стадии ЖКБ у 96,0% больных характеризуется болевым синдромом в области правого подреберья, а у 80,0% пациентов – с сочетанием болей в эпигастральной области. Синдром желудочно-кишечной диспепсии у 58,0% обследованных проявляется ощущением горечи во рту, у 46,0% - отрыжкой, у 39,0% - метеоризмом, у 28,7% - нарушением стула. Болезненность при пальпации в проекции желчного пузыря отмечается в 68,5% случаев, а в эпигастральной области – в 38,2%. У 91,3% больных выявлялись положительные «пузырные» симптомы.

3. В 100% случаев у обследованных диагностирован исходный гипокинез желчного пузыря. При этом в структуре дисфункций желчевыводящих путей у 54,5% преобладал изолированный его тип, гипокинез ЖП в сочетании с диссинергией сфинктерного аппарата отмечался у 34,8% больных, а гипокинез ЖП в сочетании с гипертонусом сфинктера Одди – у 10,7% пациентов.

4. При ультразвуковом исследовании желчного пузыря у 86,1% больных выявлялось наличие билиарного «сладжа», из них у 51,3% пациентов в желчи присутствовала взвесь гиперэхогенных частиц, у 32,2% - эхонеоднородная желчь с наличием сгустков, у 16,5% - замазкообразная желчь. У 13,9% больных «сладж» не выявлялся, хотя при биохимическом исследовании желчь была литогенной.

5. Уровень холестерина как в пузырной, так и в печеночной желчи у больных предкаменной стадией ЖКБ был выше по сравнению c контролем и пациентами с холецистолитиазом. Уровень желчных кислот в группе больных предкаменной и каменной стадией ЖКБ в обеих фракциях желчи был достоверно снижен. При этом у 67,0% больных предкаменной стадией ЖКБ в пузырной (p<0,05) и в печеночной (p>0,05) порциях желчи холатохолестериновый коэффициент был снижен. Уровень билирубина в пузырной желчи у больных предкаменной стадией был достоверно ниже, а в группе больных с каменной стадией показатели билирубина достоверно превышали значения группы контроля. В печеночной фракции желчи уровень билирубина достоверно был повышен только в группе больных с каменной стадией ЖКБ.

6. У больных в желчи обнаружено 4 фракции желчных кислот – первичная (свободная) холевая, гликодезоксихолевая, гликохолевая, таурохолевая, а у лиц контрольной группы 2 фракции желчных кислот – гликохолевая и таурохолевая кислоты. У здоровых в желчи определялись 8 микроэлементов (калий, магний, натрий, кальций, железо, титан, барий, кремний), а у больных ранней стадией холелитиаза микроэлементный состав характеризовался дополнительным появлением в желчи 4 микроэлементов (алюминия, марганца, меди и молибдена). Эти сведения могут иметь существенное значение в понимании формирования литогенной желчи.

7. В процессе курсового лечения УДХК и минеральной водой «Увинская» удалось добиться исчезновения и уменьшения болевого синдрома у 83,9% больных. При этом полностью удалось снять боль у 56,8% больных, у 27,1% - наблюдалось ее уменьшение, а у 16,1% - боли сохранились. Из диспепсических жалоб в процессе лечения наиболее быстро устранялись тошнота и отрыжка. При пальпации живота боль в собственно эпигастральной области и области правого подреберья исчезла у 79,7% пациентов.

8. Курсовое лечение комплексом УДХК + МВ «Увинская» приводило к достоверному увеличению сократительной способности желчного пузыря и исчезновению билиарного «сладжа» у 81,4% пациентов. Динамика СФЖП также была достоверной при бальнеотерапии, а при медикаментозной монотерапии – несущественной. При этом во 2 группе билиарный «сладж» сохранялся у 34,0% больных, а в 3 группе – у 12,5%. Положительная динамика объемно-временных показателей МФДЗ выявлялась при всех видах моторно-тонических нарушений желчевыделительной системы, но наиболее выраженная – у пациентов с изолированным гипокинезом желчного пузыря.

9. В процессе курсового лечения комплексом УДХК + МВ «Увинская» уровень холестерина как в пузырной, так и в печеночной порциях желчи достоверно снижался. Содержание ЖК в пузырной желчи имело тенденцию к увеличению, а в печеночной – к снижению. ХХК достоверно увеличивался в пузырной и в печеночной желчи. Возможно, что снижение литогенности желчи связано с увеличением концентрации магния, железа и калия в желчи в динамике. У больных 2 группы в процессе лечения (в пузырной желчи) отмечалась достоверная динамика снижения холестерина и желчных кислот, а в печеночной порции – повышения ЖК и ХХК. В 3 группе положительная достоверная динамика желчных кислот и ХХК отмечена в обеих порциях желчи, а холестерина только в порции С.

10. Важным следствием терапии больных ЖКБ явилась благоприятная динамика структурно-функционального состояния со стороны других органов пищеварения. В ходе лечения констатированы снижение уровня амилазы и α1-антитрипсина, повышение инсулина и С-пептида; положительные сдвиги в ультраструктурной организации слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, интрагастральной рН-среде и секреции пепсиногена-1 и пепсиногена-2; улучшение полостного и пристеночного пищеварения в тонкой кишке.

11. Использование комплекса УДХК + МВ «Увинская» при ЖКБ приводит к нормализации системы «гормоны-циклазы», регулирующей функциональное состояние желчевыводящих путей. В динамике лечения больных установлено увеличение секреции ХЦК и гастрина, а также однонаправленное повышение уровней цАМФ и цГМФ.

12. По отдаленным результатам наблюдений у обследуемых 1 группы отмечается стойкая клиническая ремиссия заболевания, проявляющаяся отсутствием жалоб, положительной объективной симптоматикой и сохранением основных физиологических функций со стороны гепатобилиарной и пищеварительной системы в целом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Клиническая картина больных предкаменной стадией ЖКБ характеризуется болевым и диспепсическим синдромами. При объективном исследовании у 91,3% больных выявляются положительные «пузырные» симптомы. При ультразвуковом исследовании в 100% случаев выявляется гипокинезия желчного пузыря с наличием билиарного «сладжа» или без него.

2. Больным предкаменной стадией ЖКБ необходимо проводить комплексное биохимическое исследование желчи, так как эхографическое исследование позволяет выявлять раннюю стадию в 86,1% случаев.

3. Лечебный комплекс УДХК + МВ «Увинская» назначается следующим образом (патент на изобретение № 2490017): УДХК больные принимают в дозе из расчета 10-15 мг/кг массы тела внутрь на ночь в течение 24 дней. Минеральная вода «Увинская» назначается для приема внутрь с учетом кислотопродуцирующей функции желудка по следующей методике: при пониженной кислотности за 30 мин до еды, а при нормальной и повышенной – за 1-1,5 часа до приема пищи, температурой 45°С. Начальная доза минеральной воды составляет 50 мл 3 раза в день в течение 2-3 дней (во избежание бальнеологической реакции), в последующем доза увеличивается до 200 мл 3 раза в день. Курс лечения составляет 24 дня. Урсодезоксихолевую кислоту пациенты продолжают принимать после окончания водолечения еще в течение 2-х месяцев.

4. Больным назначается повторное обследование через 6 месяцев. При возникновении у них жалоб со стороны пищеварительной системы и/или наличии при УЗИ билиарного «сладжа» - рекомендуются повторные курсы комплексной терапии УДХК + МВ «Увинская».

Список сокращений и условных обозначений

АЭС-ИСП – атомно-эмиссионная спектроскопия с индуктивно-связанной плазмой;

БДС – большой дуоденальный сосочек;

БС – билиарный сладж;

ДГБСГ – динамическая гепатобилисцинтиграфия;

ДО – длительность периода опорожнения желчного пузыря до достижения минимального объема;

ЖВП – желчевыводящие пути;

ЖК – желчные кислоты;

ЖКБ – желчнокаменная болезнь;

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт;

ЖП – желчный пузырь;

ИМТ – индекс массы тела;

КА – коэффициент атерогенности;

КО – коэффициент опорожнения желчного пузыря;

ЛВЖЗ – латентное время желчегонного завтрака;

«Лейкоциты» - лейкоцитоиды (эпителиальные клетки тонкого кишечника, обнаруживаемые в желчи);

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности;

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности;

МВ – минеральная вода;

МФДЗ – многофракционное дуоденальное зондирование;

ПГ-1 – пепсиноген-1;

ПГ-2 – пепсиноген-2;

РФП – радиофармпрепарат;

СО ДПК – слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки;

СОЖ – слизистая оболочка желудка;

СО (мл/мин) – объемная скорость опорожнения желчного пузыря;

СО (%/мин) – относительная скорость опорожнения желчного пузыря;

СФЖП – сократительная функция желчного пузыря;

Тmax печени – время в минутах достижения максимума накопления радиофармпрепарата в печени;

Т 1/2 – снижение уровня кривой сцинтиграммы на 50 % относительно максимума;

УДХК – урсодезоксихолевая кислота;

ХС – холестерин;

ХЦК-ПЗ – холецистокинин-панкреозимин;

цАМФ – аденозин 3' 5' (циклический) – монофосфат;

цГМФ – гуанозин 3' 5' (циклический) – монофосфат;

t ЖП – время сокращения желчного пузыря;

V ЖП – объем желчного пузыря.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

Отечественная:

Абдуллина, Г. И. Постхолецистэктомический синдром у пациентов в аспекте активного динамического наблюдения : дис. … канд. мед. наук : 14.00.05, 14.00.51 / Абдуллина Гузяль Илгизовна. – Ижевск, 2002. – 146 с.
Аксенова, Э. М. Особенности изменений поглотительно-экскреторной функции печени у больных, перенесших холецистэктомию и значение их в оценке постхолецистэктомического синдрома и эффективности его лечения : автореф. дис. …канд. мед. наук : 14.00.05 / Аксенова Эльвира Михайловна. – Ижевск, 1997. – 20 с.
Активация гастринового аппарата у крыс водой «Нафтуся» и ее отдельными компонентами / И. А. Бутусова [и др.] // Физиологический журнал. – Т. 34, № 3. – 1988. – С. 38-43.
Ассоциация жирнокислотного состава сыворотки крови с липидным составом желчи у больных холелитиазом / В. В. Цуканов [и др.] // Терапевтический архив. – 2008. – № 2. – С. 71-75.
Арипова, Н. У. Динамика химического состава желчи при желчнокаменной болезни / Н. У. Арипова, У. С. Исмаилов, С. К. Матмуратова // Актуальные проблемы хирургической гепатологии : материалы XVI междунар. конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ, 16-18 сент. 2009 г. – Екатеринбург, 2009. – С. 4.
Аруин, Л. И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л. И. Аруин, Л. Л. Капуллер, В. А. Исаков. – Москва : Триада – Х, 1998. – 484 с.
Аруин, Л. И. Международная классификация хронического гастрита: что следует принять и что вызывает сомнение / Л. И. Аруин, А. В. Кононов, С. И. Мозговой // Архив патологии. – 2009. – Т. 71, № 4. – С. 11-18.
Арнольд, А. П. К вопросу о сравнительном действии шерских минеральных вод на внешнесекреторную функцию печени : автореф. дис. … канд. мед. наук : 03.00.13 / Арнольд Артур Петрович. – Красноярск, 1972. – 23 с.
Бабов, К. Д. Влияние внутреннего применения минеральных вод на активность NO-синтазы в тканях печени и желудка экспериментальных животных / К. Д. Бабов, Т. А. Золотарева, Б. А. Насибуллин // Вопросы курортологии, физиотерапии и ЛФК. – 2006. – № 4. – С. 21-22.
Бактериологическое исследование интраоперационной желчи у больных желчнокаменной болезнью / А. А. Ильченко [и др.] // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С. 224-225.
Балаболкин, М. И. Гормональная функция желудочно-кишечного тракта / М. И. Балаболкин // Терапевтический архив. – 1987. – № 7. – С.135-139.
Балуцкий, В. В. Частота поражений желчного пузыря у больных язвенной болезнью в зависимости от длительности ее течения и предшествующих операций на желудке / В. В. Балуцкий // Патогенетические, диагностические и лечебные аспекты поражений билиарной системы и поджелудочной железы. Казуистика : сб. науч. тр. – Смоленск, 1998. – С. 222-227.
Бальнеотерапия – важный фактор курортного лечения / О. Б. Давыдова [и др.] // Физические факторы и здоровье человека : сб. науч. тр. V Всерос. съезда физиотерапевтов и курортологов и Рос. науч. форума. – Москва, 2002. – С. 404-407.
Барановский, А. Ю. Реабилитация гастроэнтерологических больных в работе терапевта и семейного врача / А. Ю. Барановский. – Санкт-Петербург : ООО «Издательство Фолиант», 2001. – 416 с.
Билиарная недостаточность в патогенезе холелитиаза / В. А. Максимов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 1994. – № 4. – С. 48-51.
Билиарный сладж: нерешенные вопросы / С. Н. Мехтиев [и др.] // Лечащий врач. – 2007. – № 6 – С. 24-28.
Богдарин, Ю. А. Эффективность галенового препарата «Эквален» для лечения желчнокаменной болезни / Ю. А. Богдарин, Д. В. Бундин, Е. В. Чернов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2003. – № 2-3 : Материалы 5-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро 2003». – С. 22.
Богдарин, Ю. А. Желчные спирты при экспериментальном калькулезном холецистите / Ю. А. Богдарин // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. – № 5. – С. 126.
Богдарин, Ю. А. Метаболизм липидов при холецистите / Ю. А. Богдарин, Е. В. Чернова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. – № 5. – С. 56-60.
Бокша, В. Г. О системном подходе в исследованиях по курортологии и физиотерапии / В. Г. Бокша // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 1996. – № 2. – С. 53-55.
Бондарь, О. Д. Диагностическое значение состава пузырной желчи у больных холециститом / О. Д. Бондарь, З. А. Титлянова, А. П. Малыгина // Клиническая медицина. – 1989. – № 3. – С.79-82.
Буеверов, А. О. Алкогольная болезнь печени / А. О. Буеверов, М. В. Маевская, В. Т. Ивашкин // Русский медицинский журнал. – 2001. – № 2. – С. 61-65.
Бурдули, Н. М. Влияние лазерной рефлексотерапии на моторную функцию желчного пузыря и физические свойства желчи у больных хроническим бескаменным холециститом / Н. М. Бурдули, Л. Г. Ранюк // Терапевтический архив. – 2009. – № 2 – С. 57-61.
Бурдина, Е. Г. Длительное наблюдение за больными с патологией желчного пузыря и другими факторами риска ЖКБ (диагностика, критерии оценки, течение, прогноз) : дис. … канд. мед. наук : 14.00.05 / Бурдина Елена Григорьевна. – Москва, 1995. – 162 с.
Бурков, С. Г. Желчнокаменная болезнь (эпидемиология, патогенез, клиника) : рук. по гастроэнтерологии / С. Г. Бурков, А. Л. Гребнев ; под ред. Ф. И. Комарова, А. Л. Гребнева, А. И. Хазанова. – Медицина : Медицина, 1995. – Т.2. – С. 417-442.
Бышевский, А. Ш. Биохимия для врача / А. Ш. Бышевский, О.А. Терсенов. – Екатеринбург : Издательско-полиграфическое предприятие «Уральский рабочий», 1994. – 384 с.
Ваганова, В. С. Влияние комплексного лечения с использованием гидрокарбонатной магниево-кальциевой минеральной воды на липидный гомеостаз при хроническом гастрите / В. С. Ваганова, В. В. Кнышова // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 2003. – № 2. – С. 32-35.
Васильев, Ю. В. ЖКБ и билиарный панкреатит: патогенетические и клинические аспекты / Ю. В. Васильев, Н. С. Живаева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2008. – № 2. – С. 9-17.
Вахрушев, Я. М. Исследование функционального состояния гепатобилиарной системы в динамике лечения больных язвенной болезнью / Я. М. Вахрушев, И. В. Муфаздалова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2005. – № 2. – С. 44-48.
Вахрушев, Я. М. Оценка функционального состояния гепатобилиарной системы у больных с дискинезиями желчевыводящих путей / Я. М. Вахрушев, И. А. Пенкина // Терапевтический архив. – 2007. – Т. 79, № 2. – С. 41-44.
Вахрушев, Я. М. Специфическое динамическое действие пищи / Я. М. Вахрушев. – Ижевск, 1996. – 116 с.
Вахрушев, Я. М. К вопросу профилактики холелитиаза при жировом гепатозе / Я. М. Вахрушев, Е. В. Сучкова, Н. А. Хохлачева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2003. – Т. XIII, № 1 : прил. № 18. – С. 39.
Вахрушев, Я. М. Печень и гормоны / Я. М. Вахрушев, В. В. Трусов, Н. А. Виноградов. – Ижевск, 1992. – 112 с.
Вахрушев, Я. М. Постгастрорезекционные синдромы. / Я. М. Вахрушев, Л. А. Иванов. – Ижевск : Издательство «Экспертиза», 1998. – 140 с.
Вахрушев, Я. М. Желчнокаменная болезнь / Я. М. Вахрушев. – Ижевск : Экспертиза, 2004. – 76 с.
Вахрушев, Я. М. Опыт консервативного лечения пациентов с желчнокаменной болезнью / Я. М. Вахрушев, Н. А. Хохлачева. – Ижевск, 2011. – 144 с.
Вахрушев, Я. М. Применение эссенциале и холагогума в профилактике холелитиаза при жировом гепатозе с сопутствующим холециститом / Я. М. Вахрушев, Е. В. Сучкова // Терапевтический архив. – 2005. – № 2. – С. 21-25.
Вахрушев, Я. М. О возможности использования кристаллооптических свойств желчи в ранней диагностике желчнокаменной болезни / Я. М. Вахрушев, Н. А. Хохлачева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2011. – № 4. – С. 40-48.
Верткин, А. Н. Применение эссенциальных фосфолипидов в современной клинике : метод. рекомендации / А. Н. Верткин. – Москва, 2000. – С. 21.
Виноградова, Т. В. Обоснование и оценка клинической эффективности сочетанного применения мезим-форте и рибоксина у больных хроническим энтеритом : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Виноградова Татьяна Валентиновна. – Ижевск, 2002. – 22 с.
Вихрова, Т. В. Билиарный сладж и его клиническое значение : дис. … канд. мед. наук : 14.00.05 / Вихрова Татьяна Викторовна. – Москва, 2003. – 115 с.
Власова, Н. А. Особенности клинического течения, патогенеза, профилактики и лечения желчнокаменной болезни на фоне гиперхолестеринемии : дис. … д-ра мед. наук : 14.00.05 / Власова Наталья Александровна. – Уфа, 2008. – 232 с.
Влияние минеральной воды «Савлах-Здоровье» на сократительную функцию желчного пузыря / Л. В. Тарасова [и др.] // Материалы 10-го юбилейного съезда научного общества гастроэнтерологов России. – Москва, 2010. – С. 89.
Влияние лечения на систему глутатиона в крови при заболеваниях желчевыводящих путей (ЖВП) / Н. М. Козлова [и др.] // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2003. – № 2-3 : Материалы 5-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро 2003». – С. 76.
Влияние холецистэктомии на литогенность желчи и морфологические изменения поджелудочной железы у больных хроническим билиарным панкреатитом / В. Е. Назаров [и др.] // Клиническая медицина. – 2009. – № 6. – С. 39-41 .
Влияние Helicobacter pylori инфекции на частоту диспепсических расстройств у больных желчнокаменной болезнью / Н. А. Агафонова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2006. – № 5. – С. 92.
Возможности применения урсодезоксихолевой кислоты (Урдокса) при дискинезиях желчевыводящих путей / В. И. Симаненков [и др.] // Практическая медицина. – 2012. – № 3 (58). – С. 167-170.
Возможности физиобальнеотерапевтических факторов в лечении больных желчнокаменной болезнью (ЖКБ) / В. С. Петракова [и др.] // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. – 2002. – № 14-15. – С. 185-186.
Возрастные особенности функционирования гепатобилиарной системы по данным гепатосцинтиграфии / В. И. Педь [и др.] // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2003. – № 2-3 : Материалы 5-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро 2003». – С. [М131].
Волкова, Г. А. Частота билиарной патологии и липидный состав желчи у детей в семьях родителей с холециститом и холелитиазом / Г. А. Волкова, В. В. Цуканов // Материалы VII выездного научного съезда гастроэнтерологов России. – Ижевск, 2006. – С. 210-211.
Волков, С. В. Показатели эзофагогастродуоденоскопии у больных калькулезным холециститом / С. В. Волков, Л. Г. Еремеев, Л. В. Попова // Врачебное дело. – 1991. – № 6. – С. 8-10.
Вологжанина, Л. Г. Эффективность применения питьевой сульфатной магниево-кальциевой минеральной воды в комплексном лечении больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / Л. Г. Вологжанина, Е. В. Владимирский // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 2005. – № 6. – С. 17-19.
Выгоднер, Е. Б. Физические факторы в гастроэнтерологии / Е. Б. Выгоднер. – Москва : Медицина, 1987. – 303 с.
Высоцкая, Р. А. Роль простагландинов в механизме действия холецистокинина на желчный пузырь / Р. А. Высоцкая, А. С. Логинов, Е. В. Ткаченко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1990. – № 8. – С. 117-119.
Выявление образования свободных радикалов в желчи у больных с хроническим холециститом / О. В. Галимов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. – № 5. – С. 93.
Галкин, В. А. Дискинезии желчного пузыря. Принципы диагностики и лечения / В. А. Галкин // Терапевтический архив. – 2005. – № 8, Т. 77. – С. 55-57.
Галкин, В. А. Желчно-каменная болезнь (дискуссия за круглым столом) / В. А. Галкин // Терапевтический архив. – 1993. – № 2. – С. 77.
Галкин, В. А. Лечение хронического холецистита / В. А. Галкин // Клиническая медицина. – 1999. – № 3. – С. 107-111.
Галкин, В. А. Профилактика холелитиаза в практике терапевта поликлиники / В. А. Галкин // Терапевтический архив. – 2007. – № 1. – С. 6-12.
Галкин, В. А. Современные методы диагностики и лечения некалькулезного холецистита / В. А. Галкин // Терапевтический архив. – 1997. – № 10. – С. 110-115.
Галкин, В. А. Холелитиаз. Новое в профилактике / В. А. Галкин // Терапевтический архив. – 1996. – № 1. – С. 6-7.
Галлингер, Ю. И. Лапароскопическая холецистэктомия / Ю. И. Галлингер // Российский медицинский журнал. – 1996. – № 3. – С. 161-163.
Ганиткевич, Я. В. Лабораторная диагностика желчнокаменной болезни (обзор литературы) / Я. В. Ганиткевич // Лабораторное дело. – 1999. – № 2. – С. 16-18.
Ганиткевич, Я. В. Роль желчи в физиологии и патологии организма / Я. В. Ганиткевич. – Киев : Наукова думка, 1980. – 178 с.
Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение : рук. для врачей / под ред. А. В. Калинина, А. И. Хазанова. – Москва, 2007. – 599 с.
Гепатобилисцинтиграфия в хирургии желчнокаменной болезни / В. Е. Васильев [и др.] // Анналы хирургии. – 2000. – № 1. – С. 48-52.
Гирса, В. Н. Возможности коррекции дисмоторики желчного пузыря с помощью вегетропной и адаптационной терапии / В. Н. Гирса, А. Г. Николаева, Л. М. Немцов // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С. 210-211.
Гланц, С. Медико-биологическая статистика : пер. с англ. / С. Гланц. – Москва : Практика, 1998. – 459 с.
Голофеевский, В. Ю. Дистрофия гепатоцитов и фиброз портальных трактов как важнейший фактор морфогенеза желчнокаменной болезни / В. Ю. Голофеевский, В. Т. Парфенов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2001. – Т. ХI, № 5 : прил. № 15 : Материалы Седьмой Российской гастроэнтерологической недели 23 октября – 2 ноября 2001 года, г. Москва. – С. 91.
Горбунов, Ю. В. Бальнеотерапия минеральной водой «Увинская» при хроническом бескаменном холецистите с гипомоторной дискинезией желчного пузыря / Ю. В. Горбунов, А. М. Корепанов, А. Е. Шкляев // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С. 19-20.
Горбунов, Ю. В. Эффективность СМТ-электрофореза торфяной грязи при первичном хроническом дуодените / Ю. В. Горбунов, С. П. Субботин, А. Е. Шкляев // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 2006. – № 4. – С. 25-27.
Гормональная регуляция основных физиологических функций организма и механизмы ее нарушения / под ред. проф. Г. В. Порядина. – Москва : ГОУ ВУНМЦ, 2004. – 64 с.
Горьковская, И. А. Особенности заболеваний желчевыводящих путей у различных этнических групп монголоидов в южных регионах Восточной Сибири / И. А. Горьковская, О. Л. Гаркун // Российский гастроэнтерологический журнал. – 1999. – № 4. – С. 106.
Григоренко, И. Н. Эффекты приема минеральной воды «Горноводное» Приморского края при заболеваниях желчевыводящих путей / И. Н. Григоренко, Ю. В. Каминский, Г. И. Суханова // Достижения современной гастроэнтерологии : материалы 9-й науч.-практ. конф. – Томск, 2001. – С. 139-140.
Григорьева, И. Н. Роль гиперлипидемии при желчнокаменной болезни / И. Н. Григорьева, С. К. Малютина, М. И. Воевода // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2010. – № 4. – С. 64-68.
Григорьева, И. Н. Роль гормонов пищевого поведения в развитии желчнокаменной болезни / И. Н. Григорьева, А. Ю. Ямлиханова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2012. – № 4. – С. 43-47.
Громова, О. А. Магний и пиридоксин: основы знаний / О. А. Громова. – Москва, 2006. – 176 с.
Делюкина, О. В. Содержание метаболитов оксида азота при билиарном сладже / О. В. Делюкина, Т. В. Нилова // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С. 214-215.
Дзвонковский, Т. М. Дифференцированное применение хлоридно-сульфатной калиево-магниево-натриевой минеральной воды в комплексном курортном лечении больных хроническим гастродуоденитом : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.00.34, 14.00.05 / Дзвонковский Тарас Михайлович. – Ивано-Франковск, 1987. – 17 с.
Дивертикулы папиллярной области 12-перстной кишки и их роль в развитии холедохолитиаза, стриктур желчного и панкреатического протоков / Ю. Г. Старков [и др.] // Хирургия. – 2000. – № 3. – С. 10-13.
Дивнич, Н. С. Применение грязевых аппликаций низкой температуры и хофитолом в комплексном санаторно-курортном лечении больных с дискинезией желчевыводящих путей : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.00.51 / Дивнич Наталья Сергеевна. – Москва, 2007. – 19 с.
Дисбаланс эссенциальных микроэлементов у больных с заболеваниями органов пищеварения // К. П. Нейман [и др.] // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2011. – № 4 : Материалы 8-й Северо-Западной научной гастроэнтерологической сессии, 24-25 ноября 2011 года, Санкт-Петербург. – С. [М22].
Дорофеенков, М. Е. Выявляемость ЖКБ в зависимости от наследственной отягощенности в сопоставлении с ИМТ у женщин / М. Е. Дорофеенков, Г. В. Сухарева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2006. – № 1-2 : Материалы 8-го Славяно-Балтийского форума «Санкт-Петербург – Гастро-2006». – С. [М46].
Дорофеенков, М. Е. Распространенность и стадии желчнокаменной болезни у жителей Москвы / М. Е. Дорофеенков, Г. В. Сухарева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2006. – № 1-2 : Материалы 8-го Славяно-Балтийского форума «Санкт-Петербург – Гастро-2006». – С. [М47].
Дорофеенков, М. Е. Распространенность стадий желчнокаменной болезни у жителей Москвы / М. Е. Дорофеенков, Г.В. Сухарева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2008. – № 2-3 : Материалы 8-го Славяно-Балтийского форума «Санкт-Петербург – Гастро-2008». – С. [М32].
Доценко, А. П. Бескаменный холецистит / А. П. Доценко, Е. И. Чинченко, Д. В. Квелашвили. – Киев : Здоровья, 1990. – 112 с.
Дрожжина, Ю. В. Динамика клинической картины у больных с заболеваниями желчного пузыря до и после проведения курса урсотерапии / Ю. В. Дрожжина // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С. 217-218.
Елисеенко, А. В. Желчнокаменная болезнь и факторы риска (клинико-эпидемиологическое исследование) / А. В. Елисеенко, Н. А. Куделькина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии – 2002. – № 5 : Материалы Восьмой Российской гастроэнтерологической недели, 18-21 ноября 2002 года, Москва. – С. 366.
Еремина, Ю. Ю. ЛИВ-52 в лечении хронического бескаменного холецистита / Ю. Ю. Еремина, М. А. Бутов // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С. 218-219.
Есипенко, Б. Е. Физиологическое действие минеральной воды «Нафтуся» / Б. Е. Есипенко. – Киев : Наукова думка, 1981. – 216 с.
Ефименко, Н. В. Применение питьевых минеральных вод у детей с бронхиальной астмой с сопутствующими заболеваниями желчевыводящих путей / Н. В. Ефименко, Е. Н. Чалая, С. В. Демина // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 2008. – № 5. – С. 23-26.
Данилаш, М. М. Влияние минеральной воды «Поляна купель» на экзокринную функцию поджелудочной железы у больных с постхолецистэктомическим синдромом / М. М. Данилаш // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 1990. – № 5. – С. 26.
Дорофеенков, М. Е. Распространенность и особенности клинической картины желчнокаменной болезни у населения г. Москвы : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Дорофеенков Михаил Евгеньевич. – Москва, 2006. – 28 с.
Желчнокаменная болезнь и холецистит / М. А. Галеев [и др.]. – Москва : Медпресс-информ, 2001. – 280 с.
Жданкова, Л. М. Дисфункции желчевыводящих путей у детей и подростков: пути повышения эффективности терапии / Л. М. Жданкова // Ремедиум Приволжье. – 2006. – Спец. вып. : Гастроэнтерология. – С. 88-90.
Жданов, К. В. Сопутствующие патологические изменения желчевыводящих путей при хроническом гепатите С у лиц молодого возраста / К. В. Жданов, Д. А. Гусев, М. В. Яременко // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2003. – № 2-3 : Материалы 5-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро 2003». – С. 58.
Желчнокаменная болезнь / С. А. Дадвани [и др.]. – Москва : Издательский дом Видар-М, 2000. – 144 с.
Желчнокаменная болезнь у больных с первичной внепеченочной портальной гипертензией / П. С. Гордеев [и др.] // Клиническая хирургия. – 1990. – № 9. – С. 5-7
Загребина, Е. А. Клинико-функциональная характеристика энтеропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.04 / Загребина Екатерина Александровна. – Ижевск, 2010. – 223 с.
Зайцев, В. М. Прикладная медицинская статистика / В. М. Зайцев, В. Г. Лифляндский, В. И. Маринкин. – Санкт-Петербург : ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2003. – 432 с.
Запруднов, А. М. Клинико-патогенетическое значение определения некоторых минеральных элементов в биологических объектах у детей с желчнокаменной болезнью / А. М. Запруднов, О. Н. Царькова, Л. А. Харитонова // Ремедиум Приволжье. – 2006. – Спец. вып. : Гастроэнтерология. – С. 96-98.
Запруднов, А. М. Желчнокаменная болезнь у детей – новая проблема современной гастроэнтерологии / А. М. Запруднов, Л. А. Харитонова, Л. В. Богомаз // Российский гастроэнтерологический журнал. – 1998. – № 4. – С. 87.
Звягинцева, Т. Д. Критерии развития холелитиаза / Т. Д. Звягинцева, О. Ю. Бычкова, А. В. Дергачева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2003. – № 2-3 : Материалы 5-го Славяно-Балтийского форума «Санкт-Петербург – Гастро-2003». – С. [М63].
Зеленская, Л. М. Хроническая сердечная недостаточность и гипомоторная дискинезия желчного пузыря / Л. М. Зеленская, А. В. Заика, И. В. Заика // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2003. – № 2-3 : Материалы 5-го Славяно-Балтийского форума «Санкт-Петербург – Гастро-2003». – С. [М63].
Значение дискинезии желчевыводящих путей в литогенезе при патологии гепатобилиарной системы / Я. М. Вахрушев [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2002. – № 1. – С. 122.
Значение различных методов оценки распространенности желчно-каменной болезни в популяции: патолого-анатомическая и прижизненная ультразвуковая диагностика / О. В. Решетников [и др.] // Терапевтический архив. – 2004. – № 1. – С. 45-48.
Зорина, В. А. Лечебный эффект и влияние на функциональное состояние гепатобилиарной системы минеральной воды курорта «Варзи-Ятчи» у больных хроническим холециститом : автореф. … дис. канд. мед. наук : 14.00.05, 14.00.51 / Зорина Вера Александровна. – Ижевск, 2000. – 19 с.
Зорина, В. А. Эффективность применения минеральной воды «Варзи-Ятчи» у больных хроническим бескаменным холециститом / В. А. Зорина, В. В. Трусов, Л. В. Голубева // Материалы республиканской научно-практической конференции хирургов, травматологов-ортопедов : сб. науч. работ. – Ижевск, 2002. – С. 190-199.
Иванченкова, Р. А. Нейрогуморальная регуляция процессов желчеобразования и желчевыделения / Р. А. Иванченкова // Клиническая медицина. – 1986. – № 4. – С. 24-32.
Иванченкова, Р. А. Некоторые аспекты желчеобразования / Р.А. Иванченкова // Клиническая медицина. – 1999. – № 7. – С. 18-22.
Иванченкова, Р. А. Современный взгляд на патогенез желчнокаменной болезни / Р. А. Иванченкова, А. В. Свиридов // Клиническая медицина. – 1999. – № 5. – С. 8-12.
Иванченкова, Р. А. Значение перенасыщения желчи холестерином в развитии желчнокаменной болезни / Р. А. Иванченкова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 1998. – № 5. – С. 178.
Иванченкова, Р. А. Хронические заболевания желчевыводящих путей / Р. А. Иванченкова. – Москва : Издательство «Атмосфера», 2006. – 416 с.
Ивашкин, В. Т. Лечение циррозов печени : метод. рекомендации / В. Т. Ивашкин. – Москва, 2003. – 48 с.
Изменение концентрации холецистокинин-панкреозимина у больных желчнокаменной болезнью до и после холецистэктомии / Е. В. Быстровская [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2010. – № 4. – С. 28-32.
Изменение литогенности желчи при билиарной патологии / Ф. Н. Назиров [и др.] // Актуальные проблемы хирургической гепатологии : материалы XVI междунар. Конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ, 16-18 сентября 2009 года. – Екатеринбург, 2009. – С. 26.
Ильченко, А. А. Билиарный панкреатит / А. А. Ильченко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2005. – № 5. – С. 10-16.
Ильченко, А. А. Болезни желчного пузыря и желчных путей : рук. для врачей / А. А. Ильченко. – Москва : МИА, 2011. – 880 с.
Ильченко, А. А. Дисфункции билиарного тракта: диагностика и коррекция / А. А. Ильченко // Consilium-Medicum. Гастроэнтерология. – 2011. – № 1. - С. 28-33.
Ильченко, А. А. Дисфункции билиарного тракта и их медикаментозная коррекция / А. А. Ильченко // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2002. – № 5. – С. 25-29.
Ильченко, А. А. Дифференцированный подход к выявлению и лечению больных желчнокаменной болезнью в амбулаторных условиях / А. А. Ильченко // Терапевтический архив. – 2005. – № 1. – С. 21-24.
Ильченко, А. А. Достижения, спорные и нерешенные вопросы билиарной патологии / А. А. Ильченко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2008. – № 5. – С. 4-10.
Ильченко, А. А. Влияние урсодезоксихолевой кислоты на показатели липидного обмена при желчнокаменной болезни и холестерозе желчного пузыря / А. А. Ильченко, Ю. В. Дрожжина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2007. – № 5. – С. 29-34.
Ильченко, А. А. Эффективность урсотерапии при холестеринассоциированной патологии желчного пузыря / А. А. Ильченко, Ю. В. Дрожжина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2009. – № 8. – С. 96-101.
Ильченко, А. А. Желчнокаменная болезнь / А. А. Ильченко – Москва : Анахарсис, 2004. – 200 с.
Ильченко, А. А. Желчные кислоты в норме и патологии / А. А. Ильченко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2010. – № 4. – С. 3-13.
Ильченко, А. А. Заболевания желчного пузыря и желчных путей : рук. для врачей / А. А. Ильченко. – Москва : Анахарсис, 2006. – 448 с.
Ильченко, А. А. Классификация желчнокаменной болезни / А. А. Ильченко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2002. – № 1. – С. 131.
Ильченко, А. А. Клинические аспекты билиарного сладжа / А. А. Ильченко, О. В. Делюкина // Consilium medicum. – 2007. – № 7. – С.13-17.
Ильченко, А. А. Применение Гепабене у больных хроническим холециститом / А. А. Ильченко, Ю. Н. Орлова // Гастробюллетень. – 2001. – № 2-3 : Материалы 3-го Российского Научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2001». – С. 39.
Ильченко, А. А. Состояние проблемы желчнокаменной болезни в Москве: распространенность, диагностика, лечение и профилактика / А. А. Ильченко // Тезисы докладов Первой Московской ассамблеи «Здоровье столицы» 15 – 16 декабря 2002 г. – Москва, 2002. – С. 23-24.
Ильченко, А. А. Helicobacter Spp и билиарная патология / А. А. Ильченко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2008. – № 8. – С. 19-27.
Ильченко, Л. Ю. Повреждение клеточных мембран при алкогольном и неалкогольном стеатогепатите / Л. Ю. Ильченко, Е. В. Винницкая // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2002. – № 1. – С. 64-65.
Инновации в диагностике и лечении желчнокаменной болезни / Р. А. Иванченкова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2012 . – № 4. – С. 66-73.
Инсулинорезистентность у больных метаболическим синдромом и желчно-каменной болезнью / Х. Х. Мансуров [и др.] // Клиническая медицина. – 2005. – № 7. – С. 48-51.
Инюткина, Н. В. Диагностическое значение зональных структур желчи / Н. В. Инюткина, С. Н. Шатохина, В. Н. Шабалин // Кристаллографические методы исследования в медицине : сб. научн. трудов 1-й Всерос. научн.-практич. конф., 14-15 октября 1997 года, Москва. – Москва : МОНИКИ, 1997. – С. 127-129.
Иммунонормализующее и холесекреторное действие хлоридно-сульфатной калиево-магниево-натриевой минеральной воды при хронических холецистите и гепатите / Н. Н. Середюк [и др.] // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. – 1983. – № 4. – С. 32-35.
Иммуноферментный анализ на пепсиноген I, гастрин-17 и антитела к Helicobacter pylori в неинвазивной диагностике атрофического гастрита / П. Сиппонен [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2002. – № 3. – С. 46-51.
Исследование органических веществ минеральных вод Юго-Запада России / В. Н. Бехтерев [и др.] // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 2007. – № 4. – С. 47-50.
Карбач, Я. И. Желчные кислоты у больных калькулезным холециститом / Я. И. Карбач [и др.] // Клиническая медицина. – 1973. – № 12. – С. 61-65.
Климов, П. К. Пептиды и пищеварительная система: гормональная регуляция функции органов пищеварительной системы / П. К. Климов. – Ленинград : Наука, 1983. – 272 с.
Клинические, анамнестические и ультрасонографические особенности желчнокаменной болезни у детей / В. П. Булатов [и др.] // Ремедиум Приволжье. – 2006. – Спец. вып. : Гастроэнтерология. – С. 98-99.
Кобылина, Е. Ю. Применение симвастатина в сочетании с хофитолом на ранней стадии ЖКБ у пожилых / Е. Ю. Кобылина, Я. М. Вахрушев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2008. – № 5. – С. 11-15.
Кобылина, Е. Ю. Оценка роли дис- и гиперлипидемии в развитии холелитиаза в пожилом возрасте : автореф. … дис. канд. мед. наук : 14.00.05 / Кобылина Елена Юрьевна. – Ижевск, 2008. – 24 с.
Козлова, И. В. Клиническое значение функциональных и структурных изменений кишечника при хроническом холецистите / И. В. Козлова, С. В. Волков // Клиническая медицина. – 2007. – № 10. – С. 52-55.
Кокуева, О. В. Тактика ведения больных желчнокаменной болезнью с дисфункцией сфинктера Одди / О. В. Кокуева, Е. В. Тегай, Н. В. Новоселя // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С. 228-229.
Колесова, Т. А. Метаболические предпосылки развития заболеваний билиарной системы и поджелудочной железы (клинико-биохимическое исследование) : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.01.04, 03.01.04 / Колесова Татьяна Александровна. – Самара, 2010. – 24 с.
Кольцов, П. А. Практическая гастроэнтерология / П. А. Кольцов, А. И. Шатихин. – Москва, 1994. – 343 с.
Кононова, Н. Ю. Клинико-экономическая эффективность ранней курортной реабилитации в санатории Металлург больных после холецистэктомии : дис. … канд. мед. наук : 14.00.05, 14.00.51 / Кононова Наталья Юрьевна. – Ижевск, 2006. – 151 с.
Коровина, Н. А. Холепатии у детей и подростков. Руководство для врача / Н. А. Коровина, И. Н. Захарова, М. С. Хинтинская. – Москва : ИД МЕДПРАКТИКА – М, 2006. – 68 с.
Коротько, Г. Ф. Эвакуаторная деятельность гастродуоденального комплекса и ее энзимокоррекция при желчнокаменной болезни и после холецистэктомии / Г. Ф. Коротько, Е. Г. Пылева // Российский Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2003. – Т. XIII, № 6. – С. 38-43.
Коротько, Г. Ф. Секреция поджелудочной железы / Г. Ф. Коротько. – Москва : Триада Х, 2002. – 223 с.
Коррекция нарушений липидно-минерального состава желчи как метод профилактики желчнокаменной болезни / И. В. Лукаш [и др.] // Врачебное дело. – 1990. – № 1. – С. 14-17.
Косилко, С. А. Иммунологические нарушения в сыворотке крови у больных с заболеваниями желчевыводящих путей / С. А. Косилко, Н. М. Козлова, Я. Л. Тюрюмин // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С. 229-230.
Котельникова, Л. П. Инфракрасная спектроскопия печеночной желчи у больных желчнокаменной болезнью / Л. П. Котельникова // Российский журнал гастроэнетрологии, гепатологии, колопроктологии. – 1996. – № 3 : Материалы Второй Российской Гастроэнтерологической Недели 7-13 декабря 1996 года, Москва. – С. 222.
Крикштопайтис, М. И. Литогенные свойства желчи при бескаменном и калькулёзном холецистите / М. И. Крикштопайтис, И. А. Валантайтис // Клиническая медицина. – 1980. – № 9. – С. 80-83.
Куделькина, Н. А. Ассоциируемые с желчнокаменной болезнью факторы риска (клинико-эпидемиологическое исследование) / Н. А. Куделькина, А. В. Елисеенко // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2003. – № 2-3 : Материалы 5-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро 2003». – С. [М87].
Куделькина, Н. А. Желчнокаменная болезнь и дисфункциональные расстройства билиарного тракта среди железнодорожников Западной Сибири / Н. А. Куделькина, А. В. Елисеенко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. – № 5 : Материалы 12 Российской Гастронедели. – С. 96.
Кузнецов, В. И. Состояние структурных и функциональных показателей биомембран у реконвалесцентов с острым гепатитом В / В. И. Кузнецов, Н. Д. Ющук, В. В. Моррисон // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. – № 5. – С. 20-25.
Кузьмичев, В. Л. Использование бускопана в коррекции дисфункциональных нарушений желчевыводящей системы / В. Л. Кузьмичев, А. Н. Козлов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2008. – № 2-3 : Материалы 10-го Славяно-Балтийского форума «Санкт-Петербург–Гастро 2008». – С. [М60].
Кузьмичев, В. Л. Перспективы консервативной литотриптической терапии желчнокаменной болезни при снижении сократительной способности желчного пузыря / В. Л. Кузьмичев, В. И. Педь // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. – № 5. – С. 150.
Куликов, А. Г. Роль методов физической терапии в коррекции билиарной недостаточности / А. Г. Куликов // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С. 151-152.
Кунтс, Е. Эссенциальные фосфолипиды в гастроэнтерологии / Е. Кунтс // Терапевтический архив. – 1994. – № 66(2). – С. 66-72.
Лазебник, Л. Б. Желчнокаменная болезнь. Пути решения проблемы / Л. Б. Лазебник, А. А. Ильченко // Терапевтический архив. – 2005. – № 2. – С. 5-10.
Лазебник, Л. Б. Насколько реальна и эффективна первичная профилактика холецистолитиаза? / Л. Б. Лазебник, А. А. Ильченко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2011. – № 4. – С. 3-6.
Лазебник, Л. Б. Сравнительное исследование качества жизни у больных желчнокаменной болезнью и постхолецистэктомическим синдромом / Л. Б. Лазебник, М. И. Копанева, Т. Б. Ежова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2003. – № 2-3 : Материалы 5-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро -2003». – С. [М93].
Лапина, Т. Л. Урсодезоксихолевая кислота: влияние на слизистую оболочку верхних отделов желудочно-кишечного тракта / Т. Л. Лапина, И. М. Картавенко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2007. – № 6. – С. 51-57.
Лейшнер, У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей / У. Лейшнер. – Москва : ГЭОТАР-МЕД, 2001. – 264 с.
Ледовская, А. А. Состояние тонуса вегетативной нервной системы при нарушении моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря у больных с билиарной патологией и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки : автореф. дис…. канд. мед. наук : 14.00.05 / Ледовская Анна Алексеевна. – Санкт-Петербург, 2009. – 20 с.
Лемешко, З. А. Частота желчнокаменной болезни у лиц, занятых умственным и творческим трудом. / З. А. Лемешко, Т. П. Турок, Н. В. Аванесова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2002. – № 5 : Материалы Восьмой Российской гастроэнтерологической недели, 18-21 ноября 2002 года, Москва. – С. 378.
Лея, Ю. Я. рН-метрия желудка / Ю. Я. Лея // Материалы симпозиума. – Душанбе, 1988. – С. 74-76.
Лея, Ю. Я. Современная оценка кислотообразования желудка / Ю. Я. Лея // Клиническая медицина. – 1996. – № 3. – С. 13-16.
Лисицын, Ю. П. Общественное здоровье и здравоохранение / Ю. П. Лисицын. – Москва, 2010. – 512 с.
Логинов, А. С. Современный подход к проблеме терапии желчнокаменной болезни / А. С. Логинов, А. А. Ильченко, Л. О. Шибаева // Российский гастроэнтерологический журнал. – 1997. – № 4. – С. 29-34.
Логинов, А. С. Современный подход к проблеме терапии желчнокаменной болезни / А. С. Логинов, А. А. Ильченко, Л. О. Шибаева // Урсосан - новые возможности в лечении заболевания печени и желчевыводящих путей. – Москва, 2002. – С. 89-94.
Логинов, А. С. К вопросу о патогенезе холецистопанкреатитов / А. С. Логинов, Н. К. Матвеев // Актуальные вопросы гастроэнтерологии. – 1977. – Т. 1. – С. 71-76.
Логинов, А. С. Клеточные мембраны и их повреждение при заболеваниях печени / А. С. Логинов, В. И. Решетняк // Российский гастроэнтерологический журнал. – 1999. – № 2. – С. 5-12.
Лузина, Е. В. Состояние системы «ПОЛ-антиоксиданты» при хроническом бескаменном холецистите / Е. В. Лузина, Ю. И. Алексеенко, Е. С. Стовба // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2003. – № 2-3 : Материалы 5-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро 2003». – С. [М98].
Лузина, Е. В. Возможные механизмы развития заболеваний желчевыводящих путей в условиях Забайкалья / Е. В. Лузина, В. Н. Иванов, Ю. В. Пархоменко // Клиническая медицина. – 2000. – № 4. – С. 34-36.
Лысиков, Ю. А. Роль и физиологические основы обмена макро- и микроэлементов в питании человека / Ю. А. Лысиков // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2009. – № 2. – С. 120-131.
Лященко, П. С. О влиянии инсулина и гистамина на секрецию желчи в эксперименте / П. С. Лященко, В. Ф. Затоковенко, К. П. Лященко // Гастроэнтерология. – Киев, 1987. – № 19. – С. 63-64.
Маев, И. В. Диагностика и лечение билиарного сладжа у больных язвенной болезнью / И. В. Маев, Д. Т. Дичева, Т. А. Бурагина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатолологии, колопроктологии. – 2007. – № 4. – С. 68-72.
Маев, И. В. Дисфункция билиарного тракта: от патогенеза к выбору оптимальной терапии / И. В. Маев, Е. С. Вьюнова, О. Б. Левченко // Русский медицинский журнал. Болезни органов пищеварения. – 2011. – № 28. – С.1736-1740.
Маев, И. В. Патогенетические механизмы формирования патологии гепатобилиарной системы у больных с метаболическим синдромом и пути их коррекции / И. В. Маев, Д. Т. Дичева // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. – 2008. – № 2 – С. 33-36.
Мальцева, И.Я. Эффективность бальнеогрязевых факторов курорта «Ключи» и транскраниальной электростимуляции при хронической вертеброгенной боли в нижней части спины : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.00.13 / Мальцева Ирина Ярославовна. – Пермь, 2007. – 21 с.
Марданов, Д. Н. Характеристика функционального состояния тонкой кишки у больных язвенной болезнью в ранние и отдаленные сроки после резекции желудка : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Марданов Дмитрий Нургаянович. – Ижевск, 2004. – 231 с.
Майорова, Е. М. Встречаемость аномалий желчного пузыря у больных холециститом и желчнокаменной болезнью / Е. М. Майорова, Р. Г. Сайфутдинов // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С. 232.
Максименко, В. Б. Нарушения функции желчного пузыря при холе-цистолитиазе / В. Б. Максименко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2002. – Т. XII, № 1. – С. 53.
Максименко, В. Б. Нарушения концентрационной и моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря при холецистолитиазе / В.Б.Максименко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. – № 4. – С. 24-28.
Максименко, В. Б. Способ диагностики литогенности желчи / В. Б. Максименко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2000. – № 5 : Материалы Шестой Гастроэнтерологической Недели, 2000 года. – С. 353.
Максимов, В. А. Дуоденальное исследование / В. А. Максимов, А. Л. Чернышев, К. М. Тарасов. – Москва : ЗАО «Медицинская газета», 1998. – 192 с.
Мараховский, Ю. Х. Желчнокаменная болезнь: на пути к диагностике ранних стадий патологического процесса в желчном пузыре / Ю. Х. Мараховский // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 1994. – Т. IV, № 4. – С. 6-19.
Мараховский, Ю. Х. Желчнокаменная болезнь: современное состояние проблемы / Ю. Х. Мараховский // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2003. – № 1. – С. 81-92.
Мараховский, Ю. Х. Профилактика и ранняя диагностика желчнокаменной болезни / Ю. Х. Мараховский // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 1997. – № 1. – С.62-72.
Махов, В. М. Терапевтические аспекты желчнокаменной болезни / В. М. Махов, М. Б. Гапеева // Российский медицинский журнал. – 2010. – Т. 18, № 13. – С. 806-810.
Медведев, М. А. Роль опиоидных рецепторов печени в регуляции желчеотделения / М. А. Медведев, И. В. Рудин, А. Ф. Гараева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2006. – Т. 142, № 11. – С. 494-496.
Меньшиков, В. В. Лабораторные методы исследования в клинике / В. В. Меньшиков. – Москва, 1987. – С. 174-276.
Микроскопическая картина желчи у больных хроническими гепатитами / В. А. Неронов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2008. – № 1 : Материалы Тринадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня». – С. 34.
Микроэлементозы человека (этиология, классификация, органопатология) / А. П. Авцын [и др.]. – Москва : Медицина, 1991. – 496 с.
Минеева, Л. С. Оптимизация санаторного лечения больных, оперированных по поводу желчнокаменной болезни : дис. … канд. мед. наук : 14.00.51 / Минеева Люция Салаватовна. – Москва, 2008. – 138 с.
Минушкин, О. Н. Дисфункциональные расстройства билиарного тракта: патофизиология, диагностика и лечебные подходы : учеб. пособие / О. Н. Минушкин. – Москва, 2004. – 23 с.
Минушкин, О. Н. Резекция желудка и камни желчного пузыря / О. Н. Минушкин, Л. В. Масловский // Материалы 1-й Российской гастроэнтерологической недели. – Санкт-Петербург, 1995. – С. 155-156.
Минушкин, О. Н. Состояние желчевыводящей системы у больных с дистальной резекцией желудка. / О. Н. Минушкин, С. Ю. Хохлова // Патогенетические, диагностические и лечебные аспекты поражений билиарной системы и поджелудочной железы. Казуистика : тр. 26 конф. – Смоленск, 1998. – С. 69-73.
Михайлова, А. Х. Роль патологии желчевыделительной системы в развитии ишемической болезни сердца у населения Бурятского округа : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.00.05 / Михайлова Ааюна Хабинична. – Москва, 2009. – 24 с.
Мосин, В. И. Циклические нуклеотиды, простагландины и патология желудка / В. И. Мосин. – Ставрополь : Ставропольское книжное изд-во, 1984. – 169 с.
Мосин, В. И. Язвенная болезнь (гормональные аспекты патогенеза) / В. И. Мосин. – Ставрополь : Ставропольское книжное изд-во, 1981. – 181 с.
Морозов, И. А. Метаболические аспекты морфогенеза липидных включений (приглашение к дискуссии) / И. А. Морозов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. – № 1. – С. 60-64.
Мыш, В. Г. Секреторная функция желудка и язвенная болезнь / В. Г. Мыш. – Новосибирск : Наука, 1987. – 166 с.
Нарушения моторики двенадцатиперстной кишки при калькулезном холецистите // Б. М. Доценко [и др.] // Клиническая хирургия. – 1990. – № 9. – С. 32-35.
Некоторые гастроинтестинальные гормоны и кислотообразующая функция желудка у больных желчнокаменной болезнью / Т. Д. Большакова [и др.] // Терапевтический архив. – 1987. – № 2. – С. 126-129.
Немцов, Л. М. Секреция холецистокинина при нарушениях моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря / Л. М. Немцов // Здравоохранение. – 2003. – № 3. – С. 53-56.
Никитин, А. В. Оценка эффективности различных режимов приема минеральной воды «Икорецкая» по данным компьютерной рН-метрии / А. В. Никитин, Н. В. Ищенко, В. И. Мордасова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2008. – № 2-3 : Материалы 10-го Славяно-Балтийского форума «Санкт-Петербург – Гастро-2008». – С. [М102- М 103].
Никитин, Е. Н. Железодефицитные состояния у населения в регионе Среднего Предуралья : дис. … д-ра мед. наук : 14.00.29 / Никитин Евгений Николаевич. – Ижевск, 2000. – 222 с.
Никитин, Ю. П. Женские половые гормоны и некоторые другие факторы в патогенезе желчно-каменной болезни / Ю. П. Никитин, И. Н. Григорьева // Терапевтический архив. – 2005. – № 2. – С. 89-92.
Николаева, Н. Н. Зависимость уровня холестерина от содержания сывороточных желчных кислот при циррозе печени / Н. Н. Николаева, Б. Н. Левитан // Гастробюллетень. – 2001. – № 2-3 : Материалы Третьего Российского форума. – С. 59.
Новые подходы в оценке состояния внепеченочных желчных протоков у больных хроническим калькулезным холециститом / С. Г. Шаповалъянц [и др.] // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С. 250-251.
Новые подходы к профилактике желчнокаменной болезни в молодом возрасте / Л. В. Волевач [и др.] // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. – 2006. – № 20. – С. 52-54.
Новые подходы к ранней диагностике, патогенезу и лечению холестеринового холелитиаза / С. П. Чупин [и др.]. – Москва, 1994. – 174 с.
Об оценке состояния печени при желчнокаменной болезни / Н. В. Эльштейн [и др.] // Клиническая медицина. – 1987. – № 2. – С. 90-94.
Овсянникова, О. Н. Холестероз желчного пузыря и атерогенная дислипидемия: патогенез, клиника, лечение : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.00.47., 14.00.05 / Овсянникова Ольга Николаевна. – Москва, 2007. – 23с.
Определение содержания желчных кислот и холестерина в желчи / В. П. Мирошниченко [и др.] // Лабораторное дело. – 1978. – № 3. – С. 149-153.
Оптимизация реабилитации детей с наследственной предрасположенностью к холелитиазу / С. П. Авдошина [и др.] // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2006. – № 1-2 : Материалы 8-го Славяно-Балтийского форума «Санкт-Петербург – Гастро-2006». – С. 3.
Опыт и перспективы использования озона в лечении хронических вирусных гепатитов / А. Л. Чернышев и [и др.] // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. – 2012. – № 3. – С. 22-26.
О роли инфекции H. Pylori в диагностике и лечении желчнокаменной болезни (ЖКБ) / Х. Х. Мансуров [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. – № 5 : Материалы Двенадцатой Российской гастронедели. – С. 98.
Основные достижения ЦНИИ Гастроэнтерологии за 2004-2005 гг. / Л. Б. Лазебник [и др.] // Терапевтическая гастроэнтерология. – 2006. – № 5. – С. 5-13.
Основные показатели желчеотделения при первичных дисфункциональных расстройствах билиарного тракта / В. А. Неронов [и др.] // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С. 233-234.
Особенности и частота поражения желчного пузыря и поджелудочной железы при гипотиреозе / О. В. Барышникова [и др.] // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2008. – № 2-3 : Материалы 8-го Славяно-Балтийского форума «Санкт-Петербург – Гастро-2008». – С. [М9].
Особенности состояния желчевыводящей системы у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С / В. Л. Останко [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2008. – № 1 : Материалы Тринадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня». – С. 35.
Особенности использования минеральных вод с повышенным содержанием бора при реабилитации больных с гепатобилиарной патологией / В. И. Шманько [и др.] // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. –1991. – № 3. – С. 38-40.
Особенности применения маломинерализованной хлоридной натриевой минеральной воды в восстановительном лечении больных с наиболее распространенными заболеваниями внутренних органов / К. Д. Бабов [и др.] // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 1999. – № 1. – С. 27-30.
Охлобыстин, А. В. Использование внутрижелудочной рН-метрии в клинической практике : метод. рекомендации для врачей / А. В. Охлобыстин. – Москва, 1996. – 31 с.
Оценка функционального состояния желчевыводящей системы у больных вирусными гепатитами / В. И. Педь [и др.] // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2003. – № 2-3 : Материалы 5-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро 2003». – С. 131.
Пальцев, А. И. Вегетативные нарушения у больных с дисфункциональными расстройствами желчевыводящих путей. Значение радонотерапии в комплексном лечении / А. И. Пальцев, В. И. Борисов // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С. 228-229.
Пальцев, А. М. Состояние билиарного тракта у больных хроническими вирусными гепатитами / А. М. Пальцев, М. Ф. Осипенко, Н.Б. Волошина // Терапевтический архив. – 2005. – № 1. – С. 72-76.
Парфенов, А. И. Энтерология / А. И. Парфенов. – Москва : Триада-Х, 2002. – 744 с.
Патогенетические аспекты литогенеза при хроническом холецистите / О. В. Галимов [и др.] // Актуальные проблемы хирургической гепатологии : материалы XVI междунар. Конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ, 16-18 сентября 2009 года. – Екатеринбург, 2009. – С. 10.
Пенкина, И. А. Механизмы формирования билиарно-печеночной дисфункции у пациентов с дискинезиями желчевыводящих путей / И. А. Пенкина // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск. – 2006. – С. 238-239.
Петракова, В. С. Лечебное применение минеральных вод, содержащих метакремниевую кислоту либо бром при заболеваниях органов пищеварения / В. С. Петракова, О. И. Угольникова // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. – 2002. – № 14-15. – С. 186.
Петропавловская, Л. В. Роль курортных факторов в восстановительном лечении больных после холецистэктомии / Л. В. Петропавловская, Е. Б. Выгоднер // Вопросы курортологии. – 1985. – № 2. – С. 26-31.
Пиманов, С. И. Измерение объема желчного пузыря при ультразвуковой холецистографии / С. И. Пиманов // Здравоохранение Белоруссии. –1987. – № 5. – С. 12-15.
Пиманов, С. И. Римский III консенсус: избранные разделы и комментарии: пособие для врачей / С. И. Пиманов, Н. Н. Силивончик. – Витебск, 2006. – 160 с.
Пирзуян, Г. М. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и адаптационные возможности у больных калькулезным холециститом / Г. М. Пирзуян // Клиническая медицина. – 2005. – № 3. – С. 38-42.
Повышение уровня липидов в сыворотке крови и снижение портального кровотока у больных с заболеваниями желчевыводящих путей / Н. М. Козлова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 2005. – № 5. – С. 328.
Повышенный уровень экспрессии ЦОГ-2 в стенке желчных пузырей у больных хроническим калькулезным холециститом / Н. М. Козлова [и др.] // Сибирский медицинский журнал. – 2010. – № 5. – С. 66-69.
Подымова, С. Д. Болезни печени / С. Д. Подымова. – 3-е изд., перераб. и доп. – Москва : Медицина, 1998. – 704 с.
Показатели литогенности желчи у лиц с и без наследственной отягощенности по желчнокаменной болезни / И. Н. Григорьева [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. – № 5 : Материалы 12 Российской Гастронедели. – С. 94.
Показатели секреции холецистокинина, вегетативной регуляции сердечного ритма и уровень тревожности у больных с моторной дисфункцией желчного пузыря / Н. Е. Федоров [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. – № 1. – С. 53-56.
Показатели секреции холецистокинина и вегетативной регуляции сердечного ритма у больных с различной моторно-эвакуаторной функцией желчного пузыря / Л. М. Немцов [и др.] // Вестник ВГМУ. – 2003. – Т. 2, № 1. – С. 17-25.
Полушина, Н. Д. Адаптационные реакции в гормональных системах при внутреннем применении минеральных вод / Н. Д. Полушина // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 1991. – № 6. – С. 26.
Полушина, Н.Д. Влияние питьевых минеральных вод на гормональный и психологический статусы (экспериментально-клиническое исследование) / Н. Д. Полушина, Л. М. Бабина, Л. Н. Шведунова // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 1994. – № 2. – С. 4-6.
Полушина, Н. Д. Экспериментально-клинические параллели гормономодулирующего действия питьевых минеральных вод / Н. Д. Полушина, В. К. Фролков // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 1996. – № 6. – С. 28-31.
Полушина, Н. Д. Превентивная курортология (достижения и перспективы) / Н. Д. Полушина, В. К. Фролков, Л. А. Ботвинова. – Пятигорск, 1997. – 225 с.
Поляризационная микроскопия желчи в диагностике и лечении постхолецистэктомического синдрома / В. А. Ступин [и др.] // Актуальные проблемы хирургической гепатологии : материалы XVI междунар. конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ, 16-18 сентября 2009 года. – Екатеринбург, 2009. – С. 40.
Постовит, Н. В. Ультразвуковая диагностика при хроническом гепатите и циррозе печени / Н. В. Постовит, Б. А. Тарасюк, В. Е. Медведев // Клиническая медицина. – 1986. – № 2. – С.122-125.
Потехина, Ю. П. Вязкость и морфологическая картина слюны у больных калькулезным холециститом / Ю. П. Потехина, Е. В. Агапова, А. В. Страхов // Ремедиум Приволжье. – 2006. – Спец. вып. : Гастроэнтерология. – С. 88-90.
Потехина, Ю. П. Значение исследования дегидратированной желчи у людей пожилого и старческого возраста / Ю. П. Потехина, П. С. Зубеев, А. В. Страхов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. – № 5. – С. 164.
Потехина, Ю. П. Исследование дегидратированной желчи в диагностике заболеваний желчевыводящих путей / Ю. П. Потехина, П. С. Зубеев, А. В. Страхов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2003. – № 2-3 : Материалы 5-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро 2003». – С. 137.
Поштарь, Т. Я. Влияние сульфатно-натриево-магниево-кальциевой воды на желчевыделение и желчеобразование у больных хроническим холециститом / Т. Я. Поштарь, А. С. Поштарь // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 1990. – № 1. – С. 54-56.
Приваротский, В. Ф. Некоторые вопросы желчнокаменной болезни у детей / В. Ф. Приваротский, И. В. Румянцева, М. А. Красновская // Материалы 1-й Российской гастроэнтерологической недели. Санкт-Петербург, 27 ноября-2 декабря. – Санкт-Петербург, 1995. – С. 194.
Применение методов статистического анализа для изучения общественного здоровья и здравоохранения : учеб. пособие / под ред. член-корр. РАМН, проф. В. З. Кучеренко. – Москва : ГЭОТАР-МЕД. – 2004. – 192 с.
Применение минеральных вод ООО «САНАТОРИЙ ВАРЗИ-ЯТЧИ» в лечении детей : информ. письмо / М. Б. Колесникова [и др.]. – Ижевск, 2003. – 23 с.
Пулатов, Д. И. Моторно-эвакуаторная функция желчного пузыря у больных с билиарным сладжем / Д. И. Пулатов, М. М. Гиясов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2009. – № 5. : Материалы 15 Российской Гастронедели. – С. 113.
Разумов, А. Н. Концептуальное обоснование места и роли нового научно-практического направления восстановительной медицины в системной организационной структуре здравоохранения Российской Федерации / А. Н. Разумов // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 2013. – № 1. – С. 10-19.
Рафес, Ю. И. Холецитокинин-панкреозиминовая недостаточность / Ю. И. Рафес // Врачебное дело. – 1973. – № 8. – С. 26-31.
Распространенность холелитиаза по данным вскрытия / В. А. Максимов [и др.] // Практикующий врач. – 1997. – № 10 (3). – С. 12-13.
Растворение камней общего желчного протока и желчного пузыря / И. А. Чекмазов, Б. Д. Комаров, С. Г. Гришин // Российский гастроэнтерологический журнал. – 1996. – №4. – С. 45-48.
Русин, В. И. Сравнительная характеристика микроэлементного состава желчи у больных хроническим бескаменным холециститом и желчнокаменной болезнью / В. И. Русин, А. Ю. Бандурин, Л. Т. Сиксай // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. – № 5. – С. 167.
Рыжкова, О. В. Клинико-патогенетические особенности, распространенность и лечение желчнокаменной болезни у работников нефтяной промышленности Татарстана с позиции системного подхода : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.25 / Рыжкова Ольга Владимировна. – Казань, 2007. – 224 с.
Рыжкова, О. В. Влияние контактного химического литолиза желчных конкрементов с метилтретбутиловым эфиром на моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта. / О. В. Рыжкова, Р. Г. Сайфутдинов // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С.241-242.
Рыжкова, О. В. Эффективность растворения метил-третбутиловым эфиром камней желчного пузыря. / О. В. Рыжкова, Р. Г. Сайфутдинов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2003. – № 5 : Материалы девятой Российской гастроэнтерологической недели. 20-23 октября 2003, Москва. – С. 108.
Сазонова, И. И. Нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот в патогенезе холестеринового камнеобразования : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.00.05 / Сазонова Ирина Игоревна. – Москва, 2004. – 27 с.
Сайфудинов, А. К. Исследование содержания желчных кислот в желчи и сыворотке крови методом газожидкостной хроматографии : автореф. дис. … канд. биол. наук : 03.00.04 / Сайфудинов Ахлиддин Киемович. – Душанбе, 2004. – 22 с.
Сафроненкова, И. Г. Влияние состава желчи на состояние слизистой оболочки кишечника / И. Г. Сафроненкова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2008. – № 2-3 : Материалы 10-го Славяно-Балтийского форума «Санкт-Петербург – Гастро-2008». – С. [М102- М103] .
Селезнева, Э. Я. Проблема желчнокаменной болезни, сочетающейся с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, в возрастном аспекте / Э. Я.Селезнева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2006. – № 1-2 : Материалы 8-го Славяно-Балтийского форума «Санкт-Петербург – Гастро-2006». – С. 139.
Селезнева, Э. Я. Взаимоотношение ДГР и НР-инфекции в этиологии эрозивно-язвенных поражений у больных с сочетанием желчнокаменной язвенной болезни / Э. Я. Селезнева // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С. 55-56.
Селезнева, Э. Я. Желчнокаменная болезнь, сочетающаяся с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (обзор литературы) / Э. Я. Селезнева, А. А. Ильченко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2008. – № 5. – С. 48-55.
Селезнева, Э. Я. Клинические особенности течения желчнокаменной болезни, сочетающейся с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и патогенетические особенности их развития / Э. Я. Селезнева, А. А. Ильченко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2011. – № 4. – С. 31-36.
Серебрина, Л. А. Немедикаментозное лечение в клинике внутренних болезней / Л. А. Серебрина, Н. Н. Середюк, Л. Е. Михно. – Киев : Медицина, 1995. – 526 с.
Сильвестрова, С. Ю. Особенности липидного обмена у больных с билиарным «сладжем» / С. Ю. Сильвестрова, Т. В. Вихрова // Российский гастроэнтерологический журнал. – 2000. – № 4. – С. 146.
Симаненков, В. И. Возвращаясь к проблеме хронического панкреатита / В. И. Симаненков, Г. Ю. Кнорринг // Клиническая медицина. – 2001. – № 10. – С. 54-59.
Скальный, А. В. Химические элементы в физиологии и экологии человека / А. В. Скальный. – Москва: Издательский дом «ОНИКС 21 век»: Мир, 2004. – 216 с.
Скрыпник, И. Н. Кишечный дисбиоз и холестериновый калькулез: патогенетические взаимосвязи и подходы к лечению / И. Н. Скрыпник, С. В. Скопиченко // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С. 242-243.
Современные подходы в лечении заболеваний билиарной патологии у лиц молодого возраста с ожирением / Г. Я. Хисматуллина [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2012. – № 4. – С. 60-65.
Содержание магния в питьевой воде – значение для здоровья населения / М. А. Исаев [и др.] // Медико-социальные проблемы демографии : сб. ст. – Ижевск, 2004. – С. 150-153.
Содержание цитокинов при желчнокаменной болезни / Т. М. Царегородцева [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2004. – № 1. – С. 67.
Состояние иммунной системы у больных после холецистэктомии с разной продолжительностью желчнокаменной болезни / В. Б. Ягмур [и др.] // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С. 254-255.
Сочетанные заболевания органов дуоденохоледохопанкреатической зоны / Ф. И. Комаров [и др.]. – Москва : Медицина, 1983. – 256 с.
Спектр жирных кислот в сыворотке крови и липидный состав желчи у больных холелитиазом / Е. Ю. Куперштейн [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. – № 5 : Материалы 12 Российской Гастронедели. – С. 96.
Сравнительная оценка секреторной функции желудка, изучаемой зондовым методом и интрагастральной рН – метрией / В. Н. Медведев [и др.] // Клиническая медицина. – 1990. – № 3. – С. 89-92.
Сравнительная характеристика минерального и микроэлементного состава желчных камней, удаленных у пациентов в Новосибирской и Омской областях / О. А. Голованова [и др.] // Химия в интересах устойчивого развития. – 2006. – № 14. – С. 125-131.
Сравнительная характеристика содержания микроэлементов в пузырной желчи больных хроническим описторхозом (ХО), гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) и их сочетанием / С. И. Матаев [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2004. – № 5. – С. 104.
Старков, Ю. Г. Дивертикулиты двенадцатиперстной кишки как причина желчной гипертензии и холедохолитиаза / Ю. Г. Старков, М. П. Горев, К. С. Ризаев // Новое в гастроэнтерологии : тез. конф., 31 мая-1 июня 1996 года, г. Москва. – 1996. – № 2. – С. 107-108.
Статистическая оценка достоверности результатов научных исследований: учебное пособие / Л.Ф. Молчанова [и др.] // Ижевск, 2004. – 96 с.
Степанов, Ю. М. Использование хлоридно-натиевой минеральной воды «Новомосковская» в комплексном лечении хронического панкреатита билиарного генеза на этапе реабилитации больных в условиях санатория / Ю. М. Степанов, Н. Г. Заиченко // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2012. – № 5. – С. 66.
Сторожук, В. Т. Кампилобактериоз как причина заболеваний желчевыводящих путей / В. Т. Сторожук, И. И. Воронцов, Э. Р. Сутюшева // Клиническая хирургия. – 1990. – № 9. – С. 71-72.
Субботин, С. П. Опыт лечения больных хроническим гастродуоденитом сульфатной натриево-кальциевой минеральной водой «Увинская» (Удмуртская Республика) : дис. … канд. мед. наук : 14.00.05, 14.00.51 / Субботин Сергей Петрович. – Ижевск, 2002. – 112 с.
Сучкова, Е. В. Применение эссенциале и холагогума в профилактике холелитиаза при жировом гепатозе с сопутствующим холециститом : дис. … канд. мед. наук : 14.00.05 / Сучкова Елена Владимировна. – Ижевск, 2003. – 145 с.
Ткаченко, Е. В. Гормональная регуляция процессов формирования и выделения желчи / Е. В. Ткаченко, Г. Г. Варварина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2003. – № 5. – С. 176.
Трусов, В. В. Клинико-экономическая эффективность курортного этапа реабилитации пациентов, перенесших холецистэктомию / В. В. Трусов, В. А. Зорина, Н. Ю. Кононова // Современные аспекты восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии. – Ижевск, 2008. – С. 71-77.
Трухан, Д. И. Коррекция нарушений пищеварения при хроническом билиарном панкреатите / Д. И. Трухан, Л. В. Тарасова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2013. – № 4. – С. 74 – 80.
Тудакова, В. Г. Эффективность сульфатной магниево-кальциевой минеральной воды в лечении больных хроническим холециститом / В. Г. Тудакова, Е. В. Владимирский, Т. Г. Кунстман // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 2013. – № 3. – С. 41 – 44.
Тухтаева, Н. С. Биохимия билиарного сладжа : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.00.47 / Тухтаева Назира Сангиновна. – Душанбе, 2006. – 28 с.
Тухтаева, Н. С. О молекулярном механизме формирования билиарного сладжа / Н. С. Тухтаева, Х. Х. Мансуров, Ф. Х. Мансурова // Проблемы ГАЭЛ. – 2006. – № 1-2. – С. 40-47.
Тюрюмин, Я. Л. Патогенез и лечение холестеринового холецистолитиаза (обзор) / Я. Л. Тюрюмин, В. А. Шантуров, Е. Э. Тюрюмина // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – 2012. – № 2 (84), ч. 2. – С. 174-179.
Тюрюмин, Я. Л. Уровень липидов в сыворотке крови у больных с заболеваниями желчевыводящих путей / Я. Л. Тюрюмин, Н. М. Козлова, Е. Б. Утяшева // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С. 244-245.
Тюрюмин, Я. Л. Физиология желчи / Я. Л. Тюрюмин, В. А. Шантуров, Е. Э. Тюрюмина // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – 2011. – № 4 (80), ч. 2. – С. 341-346.
Уголев, А. М. Мембранный гидролиз и транспорт: новые данные и гипотезы / А. М. Уголев. – Ленинград, 1986. – 240 с.
Уголев, А. М. Гормоны пищеварительной системы: Физиология, патология, теория функциональных блоков / А. М. Уголев, О. С. Радбиль. – Москва : Наука, 1995. – 283 с.
Усманова, А. Р. Содержание макро- и микроэлементов в сыворотке крови детей младшего школьного возраста, проживающих в районах с различной антропогенной нагрузкой / А. Р. Усманова, А. Б. Галлямов // Казанский медицинский журнал. – 2009. – № 4. – С. 494-496.
Федоров, Н. А. Циклические нуклеотиды и их аналоги в медицине. / Н. А. Федоров, М. Г. Родуловацкий, Г. Е. Чехович. – Москва : «Медицина», 1990. – 192 с.
Физико-коллоидные свойства желчи у больных хроническими гепатитами / В. А.Неронов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2008. – № 1 : Материалы Тринадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня». – С. 34.
Филимонов, А. М. Клинико-функциональная характеристика хронического бескаменного холецистита в аспекте динамического наблюдения : дис. … канд. мед. наук : 14.00.05, 14.00.51 / Филимонов Александр Михайлович. – Ижевск, 2004. – 139 с.
Филимонов, Р. М. Применение лечебной грязи низких температур при дискинезии желчевыводящих путей в санаторно-курортных условиях / Р. М. Филимонов, Н. С. Дивнич // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 2006. – № 4. – С. 22-25.
Фролков, В. К. Влияние питьевых минеральных вод на метаболический синдром (клинико-экспериментальное исследование) / В. К. Фролков, Д. А. Еделев // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 2006. – № 3. – С. 26-28.
Фролков, В. К. Лечебные и профилактические эффекты минеральной воды «Donat Mg»: учебно-методическое пособие для врачей / В. К. Фролков, Е. А. Пугина. – Москва : ООО «Стелмас-Д», 2002. – 23 с.
Фролькис, А. В. Энтеральная недостаточность / А. В. Фролькис. – Ленинград : Наука, 1989. – 207 с.
Функциональное состояние гепатобилиарной системы у больных с заболеваниями желчевыводящих путей / Н. М. Козлова [и др.] // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С. 226-227.
Хавкин, А. И. Дисфункция билиарного тракта с билиарным сладжем у детей и их коррекция препаратом Хофитол / А. И. Хавкин, Г. В. Волынец // Российский вестник перинатологии, педиатрии. – 2006. – Т.51. – № 3. – С.29-33.
Харитонова, Л. А. Терапевтическая тактика при холелитиазе у детей раннего возраста / Л. А. Харитонова, Н. Г. Лупаш, Н. Т. Рубцова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2004. – № 1. – С. 67.
Хохлачева, Н. А. Применение хенофалька и полифепана в профилактике желчно-каменной болезни у больных хроническим холециститом и дискинезией желчевыводящих путей : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.00.05 / Хохлачева Наталья Александровна. – Ижевск, 1998. – 20 с.
Хохлачева, Н. А. Клинико-патогенетическое обоснование консервативной терапии больных ранней стадией желчнокаменной болезни : автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.01.04 / Хохлачева Наталья Александровна. – Москва, 2012. – 44 с.
Хохлова, Е. А. Природный дефицит микроэлементов как одна из причин особенностей течения заболеваний органов пищеварения в Чувашии / Е. А. Хохлова, Л. В. Тарасова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2010. – № 4. – С. 93-99.
Хронический гастрит / Л. И. Аруин [и др.]. – Амстердам, 1993. – 362 с.
Хронический панкреатит / Я. М. Вахрушев [и др]. – Ижевск, 2006. – 220 с.
Хронический панкреатит как фактор риска желчнокаменной болезни / О. Н. Минушкин [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2002. – № 1. – С. 147.
Циммерман, Я. С. Диагностика и комплексное лечение основных гастроэнтерологических заболеваний / Я. С. Циммерман. – Пермь : ПГМА, 2003. – 288 с.
Циммерман, Я. С. Очерки клинической гастроэнтерологии. / Я. С. Циммерман. – Пермь, 1992. – 336 с.
Циммерман, Я. С. Природные (естественные) лечебные факторы, применяемые в гастроэнтерологии (курортная терапия) / Я. С. Циммерман // Современные аспекты восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии : материалы межрегион. науч.-практ. конф., посвящ. 50-летию санаторию «Металлург» и 450-летию добровольного вхождения Удмуртской Республики в состав Рос. гос-ва. – Ижевск, 2008. – С. 77-89.
Циммерман, Я. С. Современные представления о механизмах камнеобразования в желчном пузыре и место билиарного сладжа в этом процессе / Я. С. Циммерман // Клиническая медицина. – 2010. – № 5. – С. 13-19.
Циммерман, Я. С. Хронический холецистит и хронический панкреатит (Очерки клинической гастроэнтерологии). Выпуск второй / Я. С. Циммерман. – Пермь : ПГМА, 2001. – 252 с.
Чубенко, С. С. Микрохолелитиаз / С. С. Чубенко // Doсtor. – 2004. – № 3. – С.23-24.
Чубенко, С. С. Клиническая значимость методов диагностики микрохолелитиаза / С. С. Чубенко, А. А. Супрун, В. О. Габдулов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2004. – Т. XIV, № 5. – C. 106.
Шабалин, В. Н. Морфология биологических жидкостей организма / В. Н. Шабалин, С. Н. Шатохина. – Москва : Хризостом, 2001. – 304 с.
Шаляпина, В. Г. Реактивность гипофизарно-адренокортикальной системы на стресс у крыс с активной и пассивной стратегиями поведения / В. Г. Шаляпина, В. В. Ракицкая // Российский физиологический журнал. – 2003. – Т. 89, № 5. – С. 585-590.
Шептулин, А. А. Синдром мальабсорбции: клиника, диагностика и лечение / А. А. Шептулин // Consilium medicum. – 2001. – Т. 3, № 6. – С. 267-269.
Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей: практическое руководство / Ш. Шерлок, Дж. Дули. – Москва : ГЭОТАР - Медицина, 1999. – 864 с.
Шварц, В. Я. Некоторые аспекты изучения лечебного действия минеральных вод при заболеваниях органов пищеварения / В. Я. Шварц, В. К. Фролков // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 1990. – № 1. – С. 20-24.
Шкляев, А. Е. Сравнительная оценка эффективности медикаментозного и немедикаментозного лечения гастроэнтерологических больных : автореф. дис. … д-ра мед. наук : 14.00.05, 14.00.51 / Шкляев Алексей Евгеньевич. – Москва, 2007. – 42 с.
Шустова, С. Г. Особенности спектра желчных кислот при физиологических условиях, развитии холелитиаза и желчнокаменной болезни : автореф. дис. …канд. мед. наук : 14.00.16 / Шустова Светлана Григорьевна. – Москва, 1995. – 33 с.
Щербинина, М. Б. Желчнокаменная болезнь, холестероз желчного пузыря, ксантогранулематозный холецистит: клинико-морфологические параллели / М. Б. Щербинина, Е. В. Закревская // Терапевтический архив. – 2008. – № 2. – С. 66-71.
Экспрессия циклооксигеназы-2 в стенке желчного пузыря у больных хроническим калькулезным холециститом / С. С. Голубев [и др.] // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С. 212-213.
Эссенциальные микроэлементы и желчнокаменная болезнь в детском возрасте / А. М. Запруднов [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2002. – № 4. – С. 63-66.
Эффективность лечения больных хроническим бескаменным холециститом питьевой минеральной водой курорта «Ключи» / В. Г. Тудакова [и др.] // Современные аспекты восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии : материалы межрегион. науч.-практ. конф., посвящ. 50-летию санаторию «Металлург» и 450-летию добровольного вхождения Удмуртской Республики в состав Рос. гос-ва. – Ижевск, 2008. – С. 236-238.
Эффективность ранней бальнеотерапии в коррекции нарушений гепатобилиарной системы / В. А. Зорина [и др.] // Актуальные вопросы билиарной патологии : школа для врачей заболевания желчного пузыря и желчных путей : материалы пленума науч. общества гастроэнтерологов России, 12-13 октября 2006 года, г. Ижевск. – Ижевск, 2006. – С. 222-223.
Эффективность сульфатной кальциевой минеральной воды при нарушении моторно-эвакуаторной функции желудка и желчного пузыря / С. Ф. Гуляева [и др.] // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 2004. – № 5. – С. 20-22.
Юнусов, М. С. Применение мотилиума в терапии постгастрорезекционной гипокинезии желчного пузыря и желудочно-кишечного тракта / М. С. Юнусов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2002. – № 5 : Материалы Восьмой Российской Гастроэнтерологической Недели. – С. 43.
Юнусов, М. С. Влияние ваготомии и резекции желудка на химизм желчи и кинетику желчного пузыря у больных осложненной формой язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / М. С. Юнусов, С. А. Авезов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 1999. – Т. 9, № 5 : Материалы 5-й Российской гастроэнтерологической недели. – С. 110.
Юпатов, С. И. Моторно-эвакуаторная функция двенадцатиперстной кишки у больных хроническим калькулезным холециститом / С. И. Юпатов, Г. Г. Божко, В. В. Лазарук // Здравоохранение Белоруссии. – 1990. – № 1. – С.7-8.
Юргенсон, Г. А. Состав и строение желчных камней человека / Г. А. Юргенсон, Г. А. Мироненко // Клиническая медицина. – 1979. – № 3. – С. 73-79.
Яковлева, Л. М. Уровень и динамика желчных кислот у экспериментальных животных с холелитиазом. / Л. М. Яковлева, Л. Н. Иванов // Новое в гастроэнтерологии. – 1996.– Т. 11. – С. 158-159.
Яременко, Д. М. Влияние битумов и органических кислот воды «Нафтуся» на секрецию гастрина у крыс (экспериментальное исследование) / Д. М. Яременко, И. А. Бутусова, А. П. Ясевич // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. – 1990. – № 6. – С. 57-58.

Иностранная:

Acalovschi, M. Cholesterol gallstones: from epidemiology to prevention / М. Acalovschi // Postgrad Med. J. – 2001. – Vol. 77. – P. 221-229.
Acalovschi, M. Increasing gallstone prevalence and cholecystectomy rate in a Romanian town. A necropsy study. / М. Acalovschi, M. Pascu, S. Iobagiu // Ibid. – 1995. – Vol.40. – P. 2582-2586.
A critical evaluation of real-time ultrasonography for the study of gallbladder volume and contraction / G. T. Everson [et al.] // Gastroenterol. –1980. – Vol. 79, № 1. – P. 40-46.
Aerts, R. The burden of gallstone disease in Europe / R. Aerts R, F. Penninckz // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 18 (suppl. 3). – P. 49-53.
Affects of pravastatin and ursodeoxycholic acid on cholesterol and bile acid metabolism in patients with cholesterol gallstones / S. Okamoto [et al.] // J. Gastroenterol. – 1994. – Vol. 29, № 1. – P. 47-55.
Akerlund, J.-E. Effect of colectomy on bile composition, cholesterol saturation and cholesterol crystal formation in humans / J.-E. Akerlund, C. Einarsson // Int. J. Colоrectal Dis. – 2000. – № 15. – P. 248-252.
Analytical methodologies for aluminium speсiation in environmental and biological samples – a review / Bi Shu-ping [et al.] // Fresenius J. Anal. Chem. – 2001. – Vol. 370. – P. 984-996.
Antioxidative effects of sulfurous mineral water: protection against lipid and protein oxidation // S. Benedetti [et al.] / Eur. J. Clin. Nutr. – 2009. – Vol. 63. – P. 106-112.
Apestin, M. F. Bilirubin is a competitive inhibitor of biliary cholesterol and phospholipid secretion / M. F. Apestin, W. Roxbury // Gastroenterology. – 1985. – V. 88, № 5. – P. 1647.
A sodium-rich carbonated mineral water reduces cardiovascular risk in postmenopausal women / S. Schoppen [et al.] // J. Nutr. – 2004. – Vol. 134. – P. 1058-1063.
Atomic spectrometry update. Clinical and biological materials, foods and beverages / A. Taylor [et al.] // J. Anal. At. Spectrom. – 2004. – № 19. – Р. 505-556.
Bacteria closely resembling Helicobacter pylori detected immunohistologically and genetically in resected gallbladder mucosa / M. Kawaguchi [et al.] // J. Gastroenterol. – 1996. – Vol. 31, № 1. – P. 294-298.
Bateson, M. C. Gallstones and cholecystectomy in modern Britain / M. C. Bateson // Postgrad Med. J. – 2000. – Vol. 76. – P. 700-703.
Bear, C. E. Techniques for studying beliary secretion: electrolytes in bile / C. E. Bear, S. M. Strasberg // Hepatology. – 1994. – Vol. 4, № 5. – P. 25-30.
Benefical effect of sulphate-bicarbonate-calcium water on gallstone risk and weight control // S. G. Corradini [et al.] // World J. Gastroenterol. – 2012. – Vol. 18 (9). – P. 930-937.
Bergan, T. Bacterial isolates in cholecystitis and cholelithiasis / T. Bergan, J. Doblong, I. Liavag // Scand. J. Gastroent. – 1989. – Vol.14, № 5. – P. 625-631.
Berr, F. Pathogenese von gallenblasensteinen / F. Berr, G. Paumgarthner // Verdaungksheiten. – 1994. – Vol. 12. – P. 2-19.
Bienenstock, J. Some thoghts on the biologic role of immunoglobulin A / J. Bienenstock, A.D. Befus // Gastroenterolgy. – 1983. – Vol. 84. – № 1. – P. 178-185.
Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation / M. Watanabe [et al.] // Nature. – 2006. – Vol. 439. – P. 484-489.
Bile acids in serum and bile of patients with cholesterol gallstone / T. Q. Han [et al.] // World. J. Gastroenterol. – 1998. – Vol. 4. – P. 82-84.
Biliary sludge and gallstones in pregnancy: incidence, risk factors, and natural history / A. Marinhini [et al.] // Ann. Intern. Med. – 1993. – Vol. 119. – P. 116-120.
Buchner, A.M. Factors influencing the prevalence of gallstones in liver disease: the beneficial and harmful influences of alcohol / A.M. Buchner // Am. J.Gastroenterol. – 2002. – Vol. 97. – № 4. – P. 905-909.
Calvo, J. J. Nuerohormonal control of the exocrine pancreatic secretion: Role of intraduodenal stimulants / J. J. Calvo // J. Phisiol. Proc. – 1996. – № 493. – Р. 96-97.
Carey, M. C. Pathogenesis of gallstones / M. C. Carey // Rec. Reg. Med. – 1992. – Vol. 83, № 7-8. – P. 379-391.
Carey, M. C. Epidemiology of the American Indians, burden and its likely genetic origins. / M. C. Carey, B. Paigen // Hepatology. – 2002. – Vol. 36. – P. 781-791.
Chassaigne, H. Speciation of metal complexes with biomolecules by reserved-phase HPLC with ion-spray and inductively coupled plasma mass-spectrometric detection / H. Chassaigne, R. Lobinski // Fresenius J. Anal. Chem. – 1998. – Vol.361. – P. 267-273.
Chenodeoxycholate in females with irritable bowel syndrome-constipation: a pharmacodynamic and pharmacogenetic analysis. / A. S. Rao [et al.] // Gastroenterology. – 2010. – Vol. 139. – P. 1549-1558.
Cholecystokinin prevents parenteral nutrition induced biliary sludge humans // J. V. Sitzmann [et al.] // Surg. Gynec. Obstet. – 1990. – Vol. 170 – P. 25-31.
Cirillo, D. J. Effect of estrogen therapy on gallbladder disease / D. J. Cirillo, R. Wallace, R. Rodabough // JAMA. – 2005. – Vol. 293. – P. 330-339.
Comparison of Inductively Coupled Plasma Atomic Emission Spectrometry and Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry With Quantitаtive Neutron Capture Radiography for the Determination of Boron in Biological Samples From Cancer Therapy / T. U. Probst [et al.] // Journal of Analytical Atomic Spectrometry. – 1997. – Vol.12. – P. 1115 - 1122.
Corradini, S.G. The human gallbladder increases cholesterol solubility in bile by differential lipid absorption: A study using a new in vitro model of isolated intra-arterially perfused gallbladder / S. G. Corradini [et al.] // Hepatology. – 1998. – Vol. 28, № 2. – P. 314-322.
Detection and partial seguence analysis of Helicobacter pylori DNA in the bile samples / T. T. Lin [et al.] // Dig. Dis. Sci. – 1995. – Vol. 40, № 3. – P. 2214-2219.
Determination of molecular association of some hydrophobic and hydrophilic bile acids by infrared and Raman spectroscopy / E. Lamcharfi [et al.] // Eur. Biophys. J. – 1997. – № 25. – P. 285-291.
Diehl, A. K. Cholelithiasis and the insulin resistance syndrome / A. K. Diehl // Hepatology. – 2000. – Vol. 31. – P. 528-530.
Diehl, A. K. Special health problems of Mexican – Americans: obesity, gallbladder disease, diabetes mellitus, and cardiovascular disease. / A. K. Diehl, M. P. Stern // Adv. Intern. Med. – 1989. – Vol. 34. – P. 73-96.
Dietary antioxidant lack, impaired hepatic glutathione reserve, and cholesterol gallstones / H. V. Worthington [et al.] // Clin. Chim. Acta. – 2004. – Vol. 349. – P. 157-165.
Dissolution of gallbladder stones with methyl-butyl ether and stone reccurence (a european survey) / A. Hellstern [et al.] // Dig. Dis. Sci. – 1998. – Vol. 43 (5). – P. 911-920.
Effects of chenodeoxycholate and a bile acid sequestrant, colesevelam, on intestinal transit and bowel function / S. T. Odunsi-Shiyanbade [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2010. – Vol. 8. – P. 159-165.
Effekt of chenodeoxycholate and ursodeoxycholate on nucleation time in human gallbladder bile / I. Hirota [et al.] // Gastroenterology. – 1992. – Vol. 102. – P. 1668-1674.
Effect of ursodeoxycholic acid on hepatic LDL binding and uptake in dietary hypercholesterolemic hamsters / S. Cyrak [et al.] // Aterosclerosis. – 2000. – Vol. 153, № 1. – P. 59-67.
Effect ursodeoxycholic acid administration in patients with primary hypercholesterinemia / C. Cicognani [et al.] // Clin. Drug. Invest. – 1999. –Vol. 18, № 4. – P. 263-269.
Endoscopic Management of Common Bile Duct Stones Leaving the Gallbladder in situ / W. H. Schreurs [et al.] // Digestive Surgery. – 2004. – Vol. 21, № 1. – P. 60-65.
Elkins, R. P. Simple gene method for the assay of free hormones and drugs: its applications to the measurement of serum free thyroxine levels and the bearing of assay results on the “free thyroxine” concepts / R. P. Elkins [et al.] // J.Encpihol. – 1980. – Vol. 85. – P. 29-30.
Epidemiology of gallstones in a German industrial town (Essen) from 1940 – 1975. / K. Balzer [et al.] // Digestion. – 1986. – Vol. 33. – P. 189-197.
Eriinger, S. Do intracellular organelles have any role in transport of bile acids by the hepatocytes / S. Eriinger // Hepatology. – 1996. – Vol. 24. – P.88-93.
Feldman, M. Effect of sham feeding on gastrin secretion in the healthy subjects and duodenal ulcer patients: Evidence for increased basal vagal tone in some ulcer patients / M. Feldman, C. T. Richardson, J. S. Fordan // Gastroenterol. – 1980. – Vol. 79. – P. 796-811.
Friedman, G. D. The epidemiology of gallbladder disease: observations in the Framingham study / G. D. Friedman, W. B. Kamel, T. R. Dawber // J. Chronic Dis. – 1996. – № 19. – P. 273-292.
Fromenti, B. Microvesicular steatosis and steatohepatitis; Rule of mitochondrial Dysfunction and Lipid Peroxidation / B. Fromenti, A. Berson, O. Pessayre // Hepatol. – 1997. – Vol. 25, suppl. 1. – P. 13-23.
Fracchia, M. Biliary lipid composition in cholesterol microlithiasis / M. Fracchia, P. Secreto, S. Pellegrinoetal // Gut. – 1999. – Vol. 45. – P. 10-13.
Gallbladder disease / E. A. Shaffer [et al.] // Pediatric gastrointestinal disease, 2000. – pp. 1291-1311.
Gallblader emptying and gallstone formation: a prospective study on gallstone recurrence / J. Pauletzki [et al.] // Gastroenterology. – 1996. – Vol. 111. – P.765-771.
Gallbladder motility and cholesterol crystallisation in bile from patients with pigment and cholesterol gallstones / P. Portincasa [et al.] // European Journal of Clinical Investigation. – 2000. – Vol.30. – P. 317-324.
Gallbladder Volume in Adults and Its Relationship to Age, Sex, Body Mass Index, Body Surface Area and Gallstones / F. X. Caroli-Bosc [et al.] / Digestion. – 1999. – Vol. 60, № 4. – P. 344-348.
Glucocorticoids inhibits the proliferacion of mucosal cells and enhance the expression of a gene for pepsinogen and other markers of differentiation in the stomach mucosa of the adult rat / S. Tsurada [et al.] // Biochem. and Biophic. Res. Commun. – 1994. – Vol. 202 – P. 1-9.
Grosa, P. Les hormones non digestives et la secretion gastrique. Litterature et experience personnelle / P. Grosa // Rev. roum. morphol. embryol. et physiol. – 1984. – Vol. 21, № 1. – Р. 49-70.
Gurants, D. Influence of bile acid structure on bile flow and biliary lipid secretion in the hamster / D. Gurants // Am.J.Physiol. – 1984. – Vol. 247 (6Pt1). – P. 736-748.
Heaton, K. W. Why do men get gallstones? Roles of abdominal fat and hyperinsulinemia. / K. W. Heaton [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 1991. – № 3. – P. 745-751.
Heller, J. Cholelitiasis / J. Heller, T. Sauerbruch // Chirurgische Gastroenterologie. – 2002. – Vol. 18, № 3. – P. 208-214.
Hulley, S. Randomized trial of estrogen plus progestin for prevention of coronary heart disease in postmenopausal women / S. Hulley, D. Grady, T. Bush // JAMA. – 1998. – Vol. 280. – P.605-613.
Ikergami, T. Ursodeoxycholic acid: Mechanism of action and novel clinical applications / T. Ikergami, Y. Matsuzaki // Hepatol. Res. – 2008. – Vol. 38, № 2. – P. 123-131.
Increased bile acid excretion and reduction of serum cholesterol after crenotherapy with saltrich mineral water / A. Capurso [et al.] // Aging (Milano). – 1999. – Vol. 11. – P. 273-276.
In vitro studied of the mechanism of gastrin release: comparison of the results between isolated G-cell and organ culture preparations // Cellular Basis of Chemical Mesengers in Digestive System / Lichtenberger I. M. [et al.] – New York : Acad, 1991. – P. 329-337.
Impaired human gallbladder lipid absorption in cholesterol gallstone disease and its effect on cholesterol solubility inbile / S. G. Corradini [et al.] // Gastroenterology. – 2000. – Vol. 118 (5). – P. 912 – 920.
Johnson, L. R. The trophic action of gastrointestinal hormones / L. R. Johnson // Gastroenterol. – 1980. – Vol. 70, № 2. – P. 278-288.
Jorgensen, T. Prevalence of gallstones in a Danish population / T. Jorgensen // Am. J. Epidemiol. – 1987. – Vol. 126. – P. 912-921.
Jungst, C. Gallstone disease: Microlithiasis and sludge / C. Jungst [et al.] // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 20, № 6. – P. 1053-1062.
Kachele, V. Cholecystolithiasis in children and adolescents – influence of obesity and other factors / V. Kachele, M. Wabitsch, B. Hay // Monatsschrift Kinderheilkunde. – 2000. – Vol. 148 (6). – P. 600-604.
Koischwitz, D. Die Bedeutung der Sonographie bei der Leber und der Gallenwege / D. Koischwitz, H. Hausen // Therapiewoche. – 1982. – Bd. 32, H.22. – S. 2962-2972.
Kaminski, D. L. Effect of theophylline on glucagon and secretin stimulated by flow / D. L. Kaminski, Y. G. Deschpande // Dig. Dis. Sci. – 1984. – Vol. 29, № 3. – P. 261-267.
Kang, J-Y. Gallstones – an increasing problem: a study of hospital admissions in England between 1989/1990 and 1999/2000. / J-Y. Kang [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2003. – № 17. – P. 561- 569.
Kawai, M. Gram-positive cocci are associated with formation of complelety hure cholesterol stones / M. Kawai [et al.] // Amer. J. Gastroenterol. – 2002. – Vol. 97, № 1. – Р. 83-88.
Kline, M. M. Effect of gastric alkalinisation on lower esophageal sphincter pressure and serum gastrin / M. M. Kline, H. W. McCallum // Gastroenterology. – 1985. – Vol. 68, № 5 (1). – P. 1137-1139.
Kolomisku, J. Die Balneotherapie der gallen Krankheiten / J. Kolomisku // Therapiewoche. – 1971. – Bd. 21. – № 35. – S. 230-232.
Konturek, S. J. Role of secretin and CCK in the stimulation of pancreatic secretion in coscious dogs. Effects of atropine and somatostatin. / S. J. Konturek, J. W. Konturek, C. B. Lamers // Int. J. Pancreatol. – 1987. – Vol. 2, № 4. – P. 223-235.
Kornilovska, I. Helicobacter pylori and Helicobacter pullorum in patients with cholelithiasis / I. Kornilovska [et al.] // Gut. 2001. – Vol. 49 (suppl. 11). – P. A 205.
Kratzer, W. Gallstone prevalence in Germany: the Ulm Gallbladder Stone Study. / W. Kratzer [et al.] // Dig. Dis. Sci. – 1998. – Vol.43. – P. 1285-1291.
Kuntz, E. Hepatology and practice: history, morphology, biochemistry, diagnostics, clinic, therapy / E. Kuntz, H. D. Kuntz. – Berlin ; Heidelberg ; New York : Springer – Verlag, 2000. – 825 p.
Lee, S. P. Biliary sludge curiosity or culprit? / S. P. Lee, A. Hayashi, Y. S. Kim // Hepatology. – 1994. – Vol. 20. – P. 523.
Legoretta, A. P. Increased cholecystectomy rate after the introduction of laparoscopic cholecystectomy / A. P. Legoretta, J. H. Silber, G. Constantino // JAMA. – 1993. – Vol. 270. – P. 1429-1432.
Lewin M. J. M. A molecular model to explain somatostatin inhibition of histamine-stimulated acid secretion / M. J. M. Lewin, C. Laboisse, F. Reyl-Desmars // Hepatogastroenterol. – 1987. – Vol. 34. – P. 48-49.
Marschall H.-U. Gallstone disease / H.-U. Marschall, C. Einarsson // J. Int. Med. – 2007. – Vol. 261. – P. 529-542.
Miloschevski, M. Effect of bile acid dissolution therapy on gallbladder motility / M. Miloschevski // Falk symposium. – San Diego. – 1994. – № 80 (II). – P. 127.
Most Helicobacter Pylori-infected patients have specific antibodes and some also have H. Pylori antigenes and genomic material in bile: is it risk factor for gallstone formation? / N. Figura [et al.] // Dig. Dis. Sci. – 1998. – Vol. 43, № 4. – P. 854-862.
Nabetani, T. Proteomic analysis of livers of patients with primary hepatolithiasis / T. Nabetani [et al.] // Proteomics. – 2005. – № 5. – P. 1043-1061.
Nakayama, F. Hepatolithiasis in East Asia. Retrospective study. / F. Nakayama [et al.] // Dig. Dis. Sci. – 1986. – Vol. 31. – P. 21-26.
Nakano, I. Gasrin releasing peptide stimulates cholecystokinin secretion in perfused rat duodenum / I. Nakano, K. Miyazaki, A. Funakoshi // Regil.Peptides. – 1988. – Vol. 23. – P. 153-156.
Nakayama, F. Hepatolithiasis in East Asia: comparison between Japan and China / F. Nakayama, A. Kodaet // J. Gastroenterol, Hepatol. – 1991. – Vol. 6, № 2. – P. 155-158.
Neubrand, M. Pathogenese der Choledocholithiasis / M. Neubrand, T. Sauerbruch // Chirurgische Gastroenterologie. – 2001. – Vol. 17, № 2. – P.119-122.
Novacek, G. Gender and gallstone disease. / G. Novacek // Wien Med. Wochenschr. – 2006. – Vol. 156. – P. 527-533.
Pathogenese der Cholezystolithiasis – neue molekulare Konzepte / F. Lammert [et al.] // Chirurgische Gastroenterologie. – 2001. – № 2. – Vol.17. – P. 108-113.
Pedersen, G. Influence of laparoscopic cholecystectomy on the prevalence of operations for gallstones in Norway / G. Pedersen, D. Hoem, A. Andren-Sandberg // Eur. J. Surg. – 2002. – Vol. 168. – P. 464-469.
Plant, J. C. Incidence of gallbladder disease in Canada, England and France / J. C. Plant [et al.] // Lancet. – 1973. – № 2. – P. 249-251.
Postprandiel gallblader motor function: refilling and turnover of bile in health and cholelitiasis / R. P. Fazzawi [et al.] // Gastroenterology. – 1995. – Vol. 109. – P. 582.
Prevalence and ethnic differences in gallbladder disease in the United States / J. E. Everhart [et al.] // Gastroenterology. – 1999. – Vol. 117. – P. 632-639.
Prevalence of Helicobacter pylori in patients with gallstones before and after cholecystectomy / N. A. Farsak [et al.] // Gut. – 1995. – Vol. 36, № 5. – P. 676- 678.
Prevalence of Gallstone Diseasein Hemodialysis Patients / S. Dumlu [et al.] // Nephron. – 1998. – Vol. 78, № 3. – P. 347-348.
Rosmorduc, O. ABCB4 gene mutation-associated cholelithiasis in adults / O. Rosmorduc [et al.] // Gastroenterology. – 2003. – Vol. 125. – P. 1043-1061.
Ruhl, A. Immunomodulation der gastrointestinalen motilitat / A. Ruhl, S. M. Collins // Verdanungskrankheiten. – 1993. – Vol. 11, № 2. – S. 79-90.
Digestive and liver diseases statistics / M. W. Russo [et al.] // Gastroenterology. – 2004. – Vol. 126. – P. 1448-1453.
Sakuta, H. Plasma total homocysteine and gallstone in middle-aged Japanese men. / H. Sakuta, T. Suzuki // J. Gastroenterol. – 2005. – Vol. 40. – P. 1061-1064.
Sauerbruch, T. Nonsurgial treatment of gallstones. Where do we go from here? / T. Sauerbruch // Hepatogastroenterology. – 1989. – Vol. 36, № 5. – Р. 307-308.
Shaffer, E. A. Epidemiology and risk factors for gallstone disease: has the paradigm changed in the 21st Century? / E. A. Shaffer // Gurr. Gastroenterol. Rep. – 2005. – № 7. – P. 132-140.
Shaffer, E. A. Epidemiology of gallbladder stone disease / E. A. Shaffer // Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. – 2006. – Vol. 20, № 6. – P.981-996.
Shoda, J. Hepatolithiasis – epidemiology and pathogenesis update / J. Shoda, N. Tanaka, T. Osuga // Front Biosci. – 2003. – № 8. – P. 398-409.
Schersten, T. Liver pathology and bile pathology / T. Schersten // News in gastroenterology. Symposiums and conferences the round table on 10th international congress of gastroenterology. Budapesht. – 1996. – Vol. 2. – P. 271-274.
Schirmer, B. D. Cholelithiasis and cholecystitis. / B. D. Schirmer, K. L. Winters, R. F. Edlich // J. Long. Term. Eff. Med. Umplants. – 2005. – №15 (3). – P. 329-338.
Schweizer, P. Pathogenesis and symptomatology of cholelithiasis in childhood / P. Schweizer, P. Lenz Mona, H. J. Kirschner // Dig. Surg. – 2000. – № 17. – P.459 – 467.
Serum pepsinogen I and serum atrophic corpus gastritis / M. Kekki [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. – 1991. – Vol. 186. – P. 109-116.
Simultaneos determination of conjugated bile acid in human bile / C.-P. Pang [et al.] // Clin. Biochem. – 1990. – Vol. 23. – P. 85-90.
Slingh, P. Receptores for gastrin and cholecystokinin / Gastrointestinal endocrinology / P. Slingh, J. C. Thompson // New York etc., 1987. – Р. 69 – 82.
Small, D. M. The enterohepatic circulation of bile salts / D. M. Small, R. H. Dowling, R. N. Redinger // Arch. Internal. Med. – 1992. – Vol. 130, № 4. – P. 553-574.
Smelt, A. H. Triglycerides and gallstone formation / A. H. Smelt // Clin. Chim. Acta. – 2010. – Vol. 411. – P. 1625-1631.
Stein, C. J. The epidemic of obesity / C. J. Stein, G. A. Colditz // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 89. – P. 2522-2525.
Stone, B. G. Gallebladder emptying stimulinum in obese and normalweight subject / B. G. Stone, H. J. Ansel, F. J. Peterson // Hepatology. – 1992. – Vol. 15. – № 5. – P. 795-798.
Su, C. Relative prevalence of gallstones in Taiwan / C. Su, W. Lui, F. Peng // Dig. Dis. Sci. – 1992. – Vol. 37. – P. 764-768.
Telium, D. The prevalence of gallstones in autopsies from Danish urban area. Frederissberg 1914 – 1955. / D. Telium // Acta Chir. Scand. – 1989. – Vol. 155. – P. 103-106.
The genetic background of gallstone formation: an update / H.-U. Marschall [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2010. – Vol. 396. – P. 58-62.
Thijs, C. Oral contraceptives and the risk of gallbladder disease: a meta-analysis / C. Thijs, P. Knipschild // Am. J. Public Health. – 1993. – Vol. 83. – P. 1113-1120.
Thijs, C. Serum lipids and gallstones: a case-control study / C. Thijs, P. Knipschild, P. Brombacher // Gastroenterology. – 1990. – Vol.99. – P. 843-849.
Toftdahl, D. Dynamic cholescintigraphy induction and description of gallbladder emptying / D. Toftdahl // J. Nucl. Med. – 1996. – Vol. 37. – P. 261-266.
Tsai, C-J. Prospective study of abdominal adiposity and gallstones in US men / C-J. Tsai [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. – 2002. – Vol. 40. – P. 130-134.
Unusual case of severe cholestasis of pregnancy with early onset, improved by ursodeoxycholic acid administration / D. Brites [et al.] // European Journal of Obsterics & Gynecology and Reproductive Biology. – 1998. – Vol. 76. – P.165- 168.
Ursodeoxycholic acid alone or with chenodeoxycholic acid for dissolution of cholesterol gallstones: a randomized multicentre trial. / M. L. Petroni [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2001. – № 15. – P.123-128.
Ursodeoxycholic acid improves gastrointestinal motolity defects in gallstone patients. / A. Colecchia [et al.] // World. J. Gastroenterol. – 2006. – Vol.12. – P. 5336-5343.
Use of Donat Mg in the prophylaxis of urolithiasis – theoretical and practical considerations / A. Prevorchnic [et al.] // Zdravstveni Vestnic. – 1991. – Vol. 60. – P. 223-226.
Pregnancy and cholelithiasis: pathogenesis and natural course of gallstones diagnosed in early pregnancy / V. Valdivieso [et al.] // Hepatology. – 1993. – № 17. – P. 1-4.
Vallenzuela, J. Effect of gastrin on pancreatic secretion and gallbladder emptying in man / J. Vallenzuela, J. Walsh, J. Isenberg // Gastroenterology. – 1996. – Vol. 71. – P. 409-411.
Whitеhead, R. Mucosal biopsy of the gastrointestinal tract. / R. Whithead. – 4th ed. – Saunders, Philadelphia, 1990. – 455 p.

1. Обробка зображень у додрукарських процесах
2. 1 Организация условий и охраны труда в землеустроительных организациях В соответствии с Трудовым кодексом
3. підприємство як первинна ланка ринкової економіки Підприємство це господарська одиниця яка спеціалізу.html
4. Роль географии в изучении миграции населени
5. Эффективность использования материальных ресурсов
6. Дата воспользуйтесь автопродолжением; С помощью функции Фильтр найдите все туры цена которых больше
7. Индикативное планирование в экономике
8. Тюлени
9. Розробка Штормового родовища
10. Сердце человека и структура души.html
11. тема одержала в зброї ближнього бою револьверах чия назва походить від латинського слова ldquo;револьвоrdquo; п.
12. табачні руди Керченського басейну
13. финансовые отношения Международные кредитнофинансовые отношения охватывают систему отношений связан
14. Социальная поддержка населения на 20142018 годы ПАСПОРТ ПОДПРОГРАММЫ 2 ОБЕСПЕЧЕНИЕ УСЛОВИЙ ДЕЯТЕЛЬНО
15. История России- 1861-1995 гг
16. Вариант 1 Закончить уравнения реакций- Mg HCl ’ Cu H2SO4 конц
17. Лекция 1 1.Общие положения о стандартах
18. Патентный поверенный в РФ
19. Реферат- Маркетинговый механизм управления охраной окружающей среды
20. Тема- Товарознавча характеристика м~яса забійних тварин

Материалы собраны группой SamZan и находятся в свободном доступе

Заболеваемость холелитиазом в Удмуртской Республике и клинико-патогенетическое обоснование консервативного лечения

Глава 2. Клиническая характеристика предкаменной стадии желчнокаменной болезни и методы, используемые в работе…………..

2.2. Методы лабораторно-инструментального исследования………..

Глава 4. Обоснование применения немедикаментозного лечения при холелитиазе…………………………………………………….

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕДКАМЕННОЙ СТАДИИ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ И МЕТОДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В РАБОТЕ

2.1. Клиническая характеристика больных.

Критериями исключения больных из исследования являлись:

2.2. Методы лабораторно-инструментального исследования.

2.2.1. Общеклинические и биохимические методы исследования.

Ранг

ЗАКЛЮЧЕНИЕ